CN110627673B - 一种福莫特罗关键中间体的制备方法 - Google Patents

一种福莫特罗关键中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种如式I所示福莫特罗关键中间体(R)‑N‑(2‑(苄氧基)‑5‑(2‑溴‑1‑羟基乙基)苯基)甲酰胺的制备方法。利用1‑(4‑(苄氧基)‑3‑硝基苯基)‑2‑溴乙酮(II)为原料，以(3aS‑顺)‑(‑)‑3,3a,8,8a‑四氢‑2H‑茚并[1,2‑d]噁唑‑2‑异丙基硼烷(IV)为催化剂，经过不对称还原,得到高对映选择性的手性醇中间体(R)‑1‑(4‑(苄氧基)‑3‑硝基苯基)‑2‑溴乙醇(III)，然后再经过硝基还原，甲酰化一锅法反应得到目标产物式I化合物。该方法与传统拆分方法相比，具有手性纯度高，生产周期短、操作简单、条件温和、后处理方便、收率高的优点，适宜工业化大生产。

Description

一种福莫特罗关键中间体的制备方法
技术领域
本发明属于医药化学领域，具体涉及一种如式I所示福莫特罗关键中间体的制备方法。
背景技术
(R)-N-(2-(苄氧基)-5-(2-溴-1-羟基乙基)苯基)甲酰胺具有式(I)的结构：
Figure BDA0001704839790000011
以下都称做式(I)化合物。式(I)化合物为合成富马酸福莫特罗(Formoterolfumarate)的关键中间体。
富马酸福莫特罗是β2拟交感神经药，具有所有拟交感神经药的典型基本结构，为肾上腺素衍生物。其通过与气道内的β2肾上腺素受体结合，兴奋β2受体使气管平滑肌松弛，达到扩张气管的作用，从而解除喘息等症状。福莫特罗是由日本Astellas公司研制开发的一种用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)的药物，是目前市场上治疗此类疾病常用的药物之一。
目前已知的式(I)化合物的制备关键点在于手性醇中间体的合成，如何高收率高选择性的得到目标产物是评价一条合成工艺的重点，目前合成手性醇中间体的方法主要有以下三类：
方法一：以消旋体为原料通过手性柱制备分离得到单一构型的目标产物。这种方法本身成本高昂，且无法大规模生产，同时还有一半无效的对映异构体产生，因而仅适用于研发初期使用，不适应工业化大生产。
方法二：同样以消旋体为原料，采用动力学拆分的方法得到单一构型的目标产物。(Tetrahedron：Asymmetry，2000，11，2705-2717)该方法与方法一类似，虽然的成本有所降低，但是生产工艺更为复杂，同样已存在一半无效的对映异构体产生，不符合原子经济性。
方法三：利用手性催化，不对称还原α-溴代酮得到目标产物(Org.ProcessRes.Dev.1998，2，96-99；。该方法可以选择性的还原得到产物，相较于前两种方法，避免了大量无效对映异构体的产生，生产成本有所降低，且可以进行工业化生产。但根据文献报道：该方法还原得到的手性醇中间体手性纯度只有97％左右，即使经过硝基还原、甲酰化反应及精制纯化也手性纯度也只有99％左右，相较于目前制药行业普遍要求，该方法不能满足目前的新标准。
综上所述，本领域迫切需要开发一种具有高手性纯度并满足制药行业要求的莫特罗关键中间体的制备方法，且该方法原子经济性高工艺简单。
发明内容
本发明提供了一种高效高选择性的福莫特罗中间体(R)-N-(2-(苄氧基)-5-(2-溴-1-羟基乙基)苯基)甲酰胺制备方法。
在本发明的第一方面，提供了一种如式I所示福莫特罗关键中间体(即(R)-N-(2-(苄氧基)-5-(2-溴-1-羟基乙基)苯基)甲酰胺)的制备方法，所述方法包括步骤：
Figure BDA0001704839790000021
(1)在第一有机溶剂中，在式IV化合物(即(3aS-顺)-(-)-3,3a,8,8a-四氢-2H-茚并[1,2-d]噁唑-2-异丙基硼烷)及硼烷二甲硫醚(BH3Me2S)的存在下，式II化合物(即1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙酮)发生羰基还原反应，得到式III化合物(即(R)-1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙醇)；
(2)在第二有机溶剂中，式III化合物依次经过硝基还原反应及甲酰化反应，得到式I化合物。
在另一优选例中，步骤(1)中，式II化合物与式IV化合物与的用量比(kg：kg)为1:0.01～1:1；优选地，为1:0.01～1:0.5；更优选地，为1:0.02～1:0.2。
在另一优选例中，步骤(1)中，式II化合物与硼烷二甲硫醚与的用量比(kg：L)为1:0.1-1:1；优选地，为1:0.1-1:0.5；更优选地，为1:0.2-1:0.4。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述羰基还原反应的反应温度为-25～30℃；优选地，为-10～30℃；更优选地，为-5～25℃。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述羰基还原反应的反应时间为0.1～2h；优选地，为0.5～1h。
在另一优选例中，第一有机溶剂选自下组：四氢呋喃、甲苯或其组合；和/或，第二有机溶剂选自下组：四氢呋喃、甲苯或其组合。
在另一优选例中，第二有机溶剂为四氢呋喃。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述第一有机溶剂与式II化合物的用量比(L：kg)为1:1～15:1。
在另一优选例中，步骤(2)中，第二有机溶剂与式III化合物的用量比(L：kg)为1:1～15:1。
在另一优选例中，步骤(2)包括步骤：
(2.1)在第二有机溶剂中，在硝基还原催化剂存在下，在氢气氛围下，式III化合物经过硝基还原反应，得到含硝基被还原的化合物的混合体系；
(2.2)向所述含硝基被还原的化合物的混合体系中加入甲酸及乙酸酐，进行甲酰化反应，得到式I化合物。
在另一优选例中，步骤(2.1)和步骤(2.2)之间不包括从所述含硝基被还原的化合物的混合体系中分离硝基被还原的化合物的步骤。
在另一优选例中，步骤(2.1)和步骤(2.2)之间仅仅包括过滤除去含硝基被还原的化合物的混合体系中的所述硝基还原催化剂的步骤。
在另一优选例中，步骤(2.1)中，所述硝基还原催化剂选自下组：二氧化铂、铂碳或其组合。
在另一优选例中，步骤(2.1)中，所述硝基还原催化剂与式III化合物的用量比(g：kg)为1:0.01～1:1；优选地，为1:0.01～1:0.5；更优选地，为1:0.025～1:0.2；最优选地，为1:0.05～1:0.1。
在另一优选例中，步骤(2.1)中，所述硝基还原反应具有下述一个或多个特征：
反应氢气压力为0.1～2MPa；
反应温度为0～50℃；和/或
反应时间为3～12h。
在另一优选例中，步骤(2.1)中，所述硝基还原反应的反应温度为10～50℃；更优选地，为15～50℃。
在另一优选例中，步骤(2.2)中，式III化合物与乙酸酐的用量比(kg：kg)为1:0.2～1:1；优选地，为1:0.2～1:0.8；更优选地，为1:0.2～1:0.6。
在另一优选例中，步骤(2.2)中，式III化合物与甲酸的用量比(kg：kg)为1:0.2-1:1；优选地，为1:0.2～1:0.8；更优选地，为1:0.2～1:0.6。
在另一优选例中，步骤(2.2)中，所述甲酰化反应的反应温度为0～50℃；优选地，为5～30℃；优选地，为10～25℃。
在另一优选例中，步骤(2.2)中，所述甲酰化反应的反应时间为0.5～2h。
在另一优选例中，步骤(1)还包括第一后处理步骤，所述的第一后处理步骤用于分离式III化合物。
在另一优选例中，所述第一后处理步骤包括：淬灭(优选地，淬灭后除去溶剂)、萃取、和/或旋干有机相。
在另一优选例中，步骤(2)还包括第二后处理步骤，所述第二后处理步骤用于提纯式I化合物。
在另一优选例中，所述第二后处理步骤包括：除溶剂、加入甲苯打桨、过滤和/或干燥。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1为通过本发明方法的制备的福莫特罗关键中间体的手性纯度HPLC检测谱图。
图2为对比例1制得的福莫特罗关键中间体的手性纯度HPLC检测谱图。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入的研究，从大量的不对称还原条件中筛选出适用于式II化合物的还原的反应条件，成功地还原得到手性纯度大于99.5％的式III化合物，并进一步采用一锅法处理，最终得到手性纯度大于99.8％的福莫特罗关键中间体(R)-N-(2-(苄氧基)-5-(2-溴-1-羟基乙基)苯基)甲酰胺。基于此完成了本发明。
术语
如本文所用“适当的后处理”是指常规的后处理，例如：可以根据需要加入水；根据需要调节PH值至1-13(取决于产物的构成)；混合物用乙酸乙酯、氯仿或者二氯甲烷等萃取来将各相分离；有机相用无水硫酸钠或者无水硫酸镁等常见的干燥剂进行干燥；可以通过减压蒸馏的方法来处理得到产物，产物可以通过硅胶色谱法和/或重结晶提纯，Rf值在硅胶上获得。
制备方法
为了克服现有技术中的缺陷，本发明提供了一种高效高选择性合成福莫特罗中间体(R)-N-(2-(苄氧基)-5-(2-溴-1-羟基乙基)苯基)甲酰胺的制备方法，使用1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙酮为起始原料；以(3aS-顺)-(-)-3,3a,8,8a-四氢-2H-茚并[1,2-d]噁唑-2-异丙基硼烷(IV)为催化剂，进行不对称还原，高选择性的合成了中间体(R)-1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙醇(III)手性纯度大于99.5％，再经过硝基还原甲酰化反应得到福莫特罗中间体(R)-N-(2-(苄氧基)-5-(2-溴-1-羟基乙基)苯基)甲酰胺手性纯度大于99.8％(参见图1)。反应总收率75％以上，优于文献报道收率。同时，本方法采用硝基还原、甲酰化反应一锅法处理，缩短了生产周期，提高了总收率，降低了生产成本。
具体地，本发明合成方法的过程可以概括如下：
Figure BDA0001704839790000061
本发明提供一种如式I所示福莫特罗中间体(即(R)-N-(2-(苄氧基)-5-(2-溴-1-羟基乙基)苯基)甲酰胺)的制备方法，包括以下步骤：
(1)(R)-1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙醇(III)的制备
将原料1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙酮(II)溶于第一有机溶剂中，加入(3aS-顺)-(-)-3,3a,8,8a-四氢-2H-茚并[1,2-d]噁唑-2-异丙基硼烷(IV)，加入硼烷二甲硫醚，加毕，在合适的温度下进行反应，待反应完全后，经适当的后处理，得到产物(R)-1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙醇(III)；
(2)(R)-N-(2-(苄氧基)-5-(2-溴-1-羟基乙基)苯基)甲酰胺(I)的制备
将步骤(1)中制得的(R)-1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙醇(III)溶于第二有机溶剂中，然后加入硝基还原催化剂，将该溶液置于高压釜中，在一定的硝基还原反应的反应温度下、一定氢气压力下进行硝基还原反应，待反应完全后，过滤去除催化剂；
滤液加入甲酸及乙酸酐，在一定的甲酰化反应的反应温度下进行甲酰化反应，待反应完全后，经适当的后处理，得到产物(R)-N-(2-(苄氧基)-5-(2-溴-1-羟基乙基)苯基)甲酰胺(I)。
优选地，步骤(1)中，所述1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙酮(式II)的用量(kg)与所述(3aS-顺)-(-)-3,3a,8,8a-四氢-2H-茚并[1,2-d]噁唑-2-异丙基硼烷(IV)的用量(kg)的比为1:0.01～1:1。
优选地，步骤(1)中，所述1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙酮(式II)的用量(Kg)与硼烷二甲硫醚的用量(L)的比为1:0.1～1:1。
优选地，步骤(1)中，所述的硝基还原反应的反应温度为-25～30℃。
优选地，步骤(1)中，所述的第一有机溶剂为四氢呋喃，甲苯的一种或其混合物。
优选地，步骤(1)中，所述第一溶剂的用量(L)与所述1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙酮的用量(kg)的比为1:1～15:1。
优选地，步骤(2)中，所述的硝基还原催化剂为二氧化铂，铂碳的一种或其混合物。
优选地，步骤(2)中，所述硝基还原催化剂的用量(g)与所述(R)-1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙醇(III)的用量(kg)的比为1:0.01～1:1。
优选地，步骤(2)中，所述(R)-1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙醇(III)的用量(kg)与所述乙酸酐的用量(kg)的比为1:0.2～1:1。
优选地，步骤(2)中，所述(R)-1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙醇(III)的用量(kg)与所述甲酸的用量(kg)的比为1:0.2～1:1。
优选地，步骤(2)中，所述的硝基还原反应的反应温度为0-50℃。
优选地，步骤(2)中，所述的甲酰化反应的反应温度为0-50℃。
优选地，步骤(2)中，所述的氢气压力为0.1-2MPa。
优选地，步骤(2)中，所述的第二有机溶剂为四氢呋喃，甲苯的一种或其混合物。
优选地，步骤(2)中，所述第二溶剂的用量(L)与所述(R)-1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙醇的用量(kg)的比为1:1～15:1。
本发明的主要优点包括：
(1)本发明的制备方法几乎没有无效对映异构体，原子经济性好。
(2)本发明的制备方法通过采用(3aS-顺)-(-)-3,3a,8,8a-四氢-2H-茚并[1,2-d]噁唑-2-异丙基硼烷式IV化合物作为催化剂的不对称还原，能够得到手性纯度大于99.8％的福莫特罗关键中间体。
(3)本发明的制备方法选具有高效高选择性的优势，且收率高；此外，制备方法操作简单、条件温和、后处理方便、总收率更高，适宜工业化生产。
(4)本发明的制备方法，采用一锅法进行硝基还原及甲酰化，缩短了生产周期、提高了总收率并减少了生产成本。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
实施例1
(R)-1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙醇(III)的制备。
向20L反应釜加入1kg1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙酮(II)，10L甲苯，100g(3aS-顺)-(-)-3,3a,8,8a-四氢-2H-茚并[1,2-d]噁唑-2-异丙基硼烷(IV)，滴加硼烷二甲硫醚200ml，控温20-25℃，滴毕，搅拌0.5h，滴加1L丙酮淬灭反应，减压旋干溶剂，加入甲苯5L，水4L，搅拌分液，有机相减压旋干得黄色油状物(R)-1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙醇955g，收率95％；手性纯度>99.5％。。
实施例2
(R)-1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙醇(III)的制备。
向20L反应釜加入1.5kg1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙酮(II),15L四氢呋喃，200g(3aS-顺)-(-)-3,3a,8,8a-四氢-2H-茚并[1,2-d]噁唑-2-异丙基硼烷(IV)，滴加硼烷二甲硫醚330ml，控温10-15℃，滴毕，搅拌0.5h，滴加1.5L丙酮淬灭反应，减压旋干溶剂，加入乙酸乙酯7.5L，水6L，搅拌分液，有机相减压旋干得黄色油状物(R)-1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙醇1402g，收率93％；手性纯度>99.5％。
实施例3
(R)-1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙醇(III)的制备。
向10L反应釜加入1kg1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙酮(II)，5L四氢呋喃，50g(3aS-顺)-(-)-3,3a,8,8a-四氢-2H-茚并[1,2-d]噁唑-2-异丙基硼烷(IV)，滴加硼烷二甲硫醚300ml，控温-5-5℃，滴毕，搅拌0.5h，滴加1L丙酮淬灭反应，减压旋干溶剂，加入二氯甲烷5L，水4L，搅拌分液，有机相减压旋干得黄色油状物(R)-1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙醇500g，收率99％；手性纯度>99.5％。
实施例4
(R)-1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙醇(III)的制备。
向10L反应釜加入500g1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙酮(II)，5L四氢呋喃，50g(3aS-顺)-(-)-3,3a,8,8a-四氢-2H-茚并[1,2-d]噁唑-2-异丙基硼烷(IV)，滴加硼烷二甲硫醚160ml，控温0-5℃，滴毕，搅拌0.5h，滴加500mL丙酮淬灭反应，减压旋干溶剂，加入二氯甲烷3L，水2L，搅拌分液，有机相减压旋干得黄色油状物(R)-1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙醇500g，收率99％；手性纯度>99.5％。
实施例5
(R)-N-(2-(苄氧基)-5-(2-溴-1-羟基乙基)苯基)甲酰胺(I)的制备。
向20L高压釜加入750g(R)-1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙醇(III),10L四氢呋喃，铂碳7.5g，氮气置换三次，氢气置换，加压至0.5-0.6MPa，控温30-40℃，反应8h，降温至20℃过滤，将滤液加入20L反应釜，加入甲酸300g，控温10-15℃加入乙酸酐300g，滴毕搅拌0.5h，减压蒸干溶剂，加入甲苯4L打浆4-6h，过滤干燥得白色固体615g即为目标产物(R)-N-(2-(苄氧基)-5-(2-溴-1-羟基乙基)苯基)甲酰胺(I)收率：82％；手性纯度>99.8％。
实施例6
(R)-N-(2-(苄氧基)-5-(2-溴-1-羟基乙基)苯基)甲酰胺(I)的制备。
向10L高压釜加入500g(R)-1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙醇(III),5L四氢呋喃，二氧化铂5g，氮气置换三次，氢气置换，加压至1.5-1.6MPa，控温40-50℃，反应4h，降温至20℃过滤，将滤液加入10L反应釜，加入甲酸250g，控温20-25℃加入乙酸酐250g，滴毕搅拌0.5h，减压蒸干溶剂，加入甲苯3L打浆4-6h，过滤干燥得白色固体375g即为目标产物(R)-N-(2-(苄氧基)-5-(2-溴-1-羟基乙基)苯基)甲酰胺(I)收率：76％；手性纯度>99.8％。
实施例7
(R)-N-(2-(苄氧基)-5-(2-溴-1-羟基乙基)苯基)甲酰胺(I)的制备。
向10L高压釜加入500g(R)-1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙醇(III)，5L四氢呋喃，铂碳10g，氮气置换三次，氢气置换，加压至1.0-1.1MPa，控温40-50℃，反应6h，降温至20℃过滤，将滤液加入10L反应釜，加入甲酸170g，控温20-25℃加入乙酸酐170g，滴毕搅拌0.5h，减压蒸干溶剂，加入甲苯3L打浆4-6h，过滤干燥得白色固体395g即为目标产物(R)-N-(2-(苄氧基)-5-(2-溴-1-羟基乙基)苯基)甲酰胺(I)收率：79％；手性纯度>99.8％。
实施例8
(R)-N-(2-(苄氧基)-5-(2-溴-1-羟基乙基)苯基)甲酰胺(I)的制备。
向10L高压釜加入500g(R)-1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙醇(III),5L四氢呋喃，二氧化铂5g，氮气置换三次，氢气置换，加压至1.5-1.6MPa，控温15-20℃，反应4h，过滤，将滤液加入10L反应釜，加入甲酸200g，控温15-20℃加入乙酸酐200g，滴毕搅拌0.5h，减压蒸干溶剂，加入甲苯3L打浆4-6h，过滤干燥得白色固体426g即为目标产物(R)-N-(2-(苄氧基)-5-(2-溴-1-羟基乙基)苯基)甲酰胺(I)收率：85％；手性纯度>99.8％。
对比例1
参照文献(Org.Process Res.Dev.1998，2，96-99；)条件和合成目标产物(R)-N-(2-(苄氧基)-5-(2-溴-1-羟基乙基)苯基)甲酰胺(I)
步骤一：(R)-1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙醇(III)制备
向2L反应瓶投入依照文献制备的催化剂((3aS-顺)-(-)-3,3a,8,8a-四氢-2H-茚并[1,2-d]噁唑-2-硼烷)，加入120g1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙酮(II)和950ml四氢呋喃配置好的溶液。滴加硼烷二甲硫醚24ml，控温20-25℃，3h滴完。滴毕搅拌15min。后处理精制得到98g(R)-1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙醇(III)收率81％
步骤二：(R)-N-(2-(苄氧基)-5-(2-溴-1-羟基乙基)苯基)甲酰胺(I)制备
向2L高压釜投入二氧化铂1g，98g(R)-1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙醇(III)和200ml四氢呋喃200ml甲苯混合液，加压氢化(压力45-55psi)6h，过滤，滤液加入21.5g甲酸，33g乙酸酐，控温小于15℃，反应20min，减压蒸至溶剂剩余300ml，过滤得到白色固体72g，收率72％，手性纯度98.76％(参见图2)
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种如式I所示福莫特罗关键中间体的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(1)在第一有机溶剂中，在式IV化合物及硼烷二甲硫醚的存在下，式II化合物发生羰基还原反应，得到式III化合物；
步骤(1)中，
式II化合物与式IV化合物的用量比kg：kg为1:0.01～1:0.5；
式II化合物与硼烷二甲硫醚与的用量比kg：L为1:0.1-1:0.5；
所述羰基还原反应的反应温度为-10～30℃；和
所述羰基还原反应的反应时间为0.1～2h；
(2)在第二有机溶剂中，式III化合物依次经过硝基还原反应及甲酰化反应，得到式I化合物。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)为：将式II化合物溶于第一有机溶剂中，加入式IV化合物，加入硼烷二甲硫醚，在所述的反应温度下进行羰基还原反应，经第一后处理步骤处理，得到式III化合物；其中，所述的第一后处理步骤用于分离式III化合物。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，步骤(1)中，式II化合物与式IV化合物与的用量比kg：kg为1:0.02～1:0.2；和/或，式II化合物与硼烷二甲硫醚与的用量比kg：L为1:0.2-1:0.4。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述羰基还原反应的反应温度为-5～25℃，和/或所述羰基还原反应的反应时间为0.5～1h。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，第一有机溶剂选自下组：四氢呋喃、甲苯或其组合；和/或
第二有机溶剂选自下组：四氢呋喃、甲苯或其组合。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)包括步骤：
(2.1)在第二有机溶剂中，在硝基还原催化剂存在下，在氢气氛围下，式III化合物经过硝基还原反应，得到含硝基被还原的化合物的混合体系；
步骤(2.1)中，
所述硝基还原催化剂选自下组：二氧化铂、铂碳或其组合；
所述硝基还原催化剂与式III化合物的用量比g：kg为1:0.01～1:1；
反应氢气压力为0.1～2MPa；
反应温度为0～50℃；和
反应时间为3～12h；
(2.2)向所述含硝基被还原的化合物的混合体系中加入甲酸及乙酸酐，进行甲酰化反应，得到式I化合物
步骤(2.2)中，
式III化合物与乙酸酐的用量比kg：kg为1:0.2～1:1；和/或
式III化合物与甲酸的用量比kg：kg为1:0.2～1:1；
所述甲酰化反应的反应温度为0～50℃；和
反应时间为0.5～2h。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(2.1)中，所述硝基还原催化剂与式III化合物的用量比g：kg为1:0.025～1:0.2。
8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(2.1)中，所述硝基还原反应的
反应温度为15～50℃。
9.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(2.2)中，式III化合物与乙酸酐的用量比kg：kg为1:0.2～1:0.6；和/或
式III化合物与甲酸的用量比kg：kg为1:0.2～1:0.6。
10.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(2.2)中，所述甲酰化反应的反应温度为5～30℃。
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