CN112441995A - 一种盐酸普萘洛尔关键中间体的纯化方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种盐酸普萘洛尔关键中间体3‑(1‑萘氧基)‑1，2‑环氧丙烷的纯化方法。该方法采用低级脂肪酸酯和低极性溶剂，对以1‑萘酚和环氧氯丙烷为原料在N,N‑二异丙基乙胺催化作用下进行醚化反应得到关键中间体3‑(1‑萘氧基)‑1,2‑环氧丙烷。反应体系进行萃取洗涤及柱层析法纯化，对反应体系中含有的有机杂质、无机杂质进行脱除，该方法操作简单，利于回收，利于环保，克服了现有常规技术采用高真空、高温反复减压蒸馏的方法对仪器设备的严苛要求及高沸污染问题，并且显著提高了关键中间体的收率和质量。本发明所述纯化方法更有利于后续盐酸普萘洛尔的制备，适用于大规模产业化生产。

Description

一种盐酸普萘洛尔关键中间体的纯化方法
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种盐酸普萘洛尔关键中间体的纯化方法。
背景技术
盐酸普萘洛尔化学名称：1-异丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐。其左旋体活性较右旋要强，临床用其外消旋体。其结构式如下：
Figure BDA0002841872900000011
盐酸普萘洛尔是世界上第一个应用于临床的β受体阻断剂，对治疗高血压和心绞痛作出了巨大的贡献。科学家詹姆斯布莱克为此荣获1988年诺贝尔医学奖和英国女王奖。盐酸普萘洛尔是临床常用的β-肾上腺素受体阻滞剂，能竞争性抑制儿茶酚胺(catecholamine)的作用，常用于防治心律失常、心绞痛、高血压、心肌梗死、冠心病、甲状腺功能亢进等多种疾病，临床应用广泛。近年来发现，该药有不少新的用途，从而扩大了临床应用范围，主要用于治疗麻醉中出现的窦性心动过速、偏头痛、多动腿综合症、精神性疾病、预防食道静脉曲张破裂等。湖南工业职业技术学院学报(2003，3(3)：18-19)，和章思规，章伟.精细化学品及中间体手册·下卷.(化学工业出版社，1510)公开了盐酸普萘洛尔的最常用的制备方法，其中工艺路线如下：
Figure BDA0002841872900000012
1-萘酚和环氧氯丙烷发生醚化反应得到3-(1-萘氧基)-1，2-环氧丙烷；然后与异丙胺胺化反应得到普萘洛尔；最后与盐酸成盐反应，得到盐酸普萘洛尔。
3-(1-萘氧基)-1，2-环氧丙烷是制备盐酸普萘洛尔的关键中间体。
1-萘酚和环氧氯丙烷发生醚化反应时，除了得到3-(1-萘氧基)-1，2-环氧丙烷，同时还有部分1-萘酚氧化成1-萘醌，萘酚氧与环氧基团开环的副反应产生杂质3-(1-萘氧基)-1,2-丙二醇、1-氯-3-(1-萘氧基)-2-丙醇等其它未知杂质。由于一般条件下关键中间体最终状态为油状物，导致分离纯化方式方法受到极大限制，分离纯化困难，产品质量降低，收率降低。因此，开发3-(1-萘氧基)-1，2-环氧丙烷的纯化方法，提高产物质量和收率，降低成本对于盐酸普萘洛尔的工业化生产具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术关键中间体纯度和收率低及纯化设备要求严苛、后处理污染大等缺陷，提供一种显著提高盐酸普萘洛尔关键中间体纯度和收率的纯化方法，并且具有纯化方法简便，设备要求低，安全环保，适于工业化生产。
本发明的目的通过以下技术方案实现：
一种盐酸普萘洛尔关键中间体的纯化方法，
所述的盐酸普萘洛尔关键中间体是式(Ⅰ)标示的3-(1-萘氧基)-1，2-环氧丙烷，化学结构式如下：
Figure BDA0002841872900000021
具体包括以下步骤：
S1.将1-萘酚和环氧氯丙烷在N,N-二异丙基乙胺催化下，升温至90～100℃回流，进行醚化反应，TLC监控反应终点(体积比石油醚/乙酸乙酯＝5:1)，降温得反应液；
S2.将步骤S1所得反应液加碱水淬灭，加入低级脂肪酸酯，搅拌萃取并分液得到有机相，有机相经水洗涤，减压浓缩至无明显液滴，得关键中间体粗品，将关键中间体粗品装进硅胶层析柱，以不同比例低级脂肪酸酯和低极性溶剂组成的混合溶剂进行洗脱，TLC板层监控，分别收集小极性杂质洗脱液、关键中间体洗脱液、大极性杂质洗脱液以及杂质与关键中间体混合物的洗脱液，最后将关键中间体洗脱液收集合并减压浓缩至干，即得到纯化后的关键中间体。
优选的，S1所述1-萘酚、环氧氯丙烷和N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为1.0：1.0～5.0：0.01～3.0；更优选为1:3:0.05。
优选的，S1所述降温到30～60℃。
优选的，S2所述有机相经水洗涤的次数为2。
优选的，S2所述关键中间体粗品与硅胶层析柱里的硅胶的质量比为1:5～30；更优选的为1:5～25。
优选的，S2所述以不同比例低级脂肪酸酯和低极性溶剂组成的混合溶剂进行洗脱的方式为：洗脱小极性杂质，所用混合溶剂低级脂肪酸酯和低极性溶剂的体积比为1:15～25；洗脱关键中间体，所用混合溶剂低级脂肪酸酯和低极性溶剂的体积比为1:7～15；洗脱大极性杂质，所用混合溶剂低级脂肪酸酯和低极性溶剂的体积比为1:1～5。
优选的，S2所述碱水和反应液的质量比为1.0：1.25～1.0：2.5。
优选的，S2所述低级脂肪酸酯与反应液的质量比为1.0：1.0～3.0：1.0。
优选的，S2所述碱水为30wt％NaOH水溶液。
优选的，S2所述低级脂肪酸酯为甲酸乙酯、乙酸乙酯、丙酸乙酯、丁酸乙酯和戊酸乙酯中的至少一种；更优选的为乙酸乙酯。
优选的，S2所述低极性溶剂为正庚烷、正己烷、甲苯、苯、石油醚和正戊烷中的至少一种；更优选的为石油醚。
优选的，S2所述硅胶层析柱的硅胶的目数为60～400。
优选的，S2所述减压浓缩的温度为35～45℃。
与现有技术相比，本发明具有以下优点和有益效果：
本发明中，采用一定量特定的低级脂肪酸酯和低极性溶剂，对1-萘酚和环氧氯丙烷发生醚化反应得到3-(1-萘氧基)-1，2-环氧丙烷粗产品进行柱层析纯化，对粗产品中含有的各有机、无机杂质进行脱除，可以得到高纯度和高收率的3-(1-萘氧基)-1，2-环氧丙烷，并且操作简单，溶剂可回收循环利用，克服了现有常规技术采用高真空高温减压蒸馏的方法对仪器设备的严苛要求及高沸污染问题，降低生产成本，更有利于后续盐酸普萘洛尔的制备，适用于大规模产业化生产。现有方法制备得到关键中间体的摩尔收率为60～70％，其HPLC纯度为90～95％，本发明所述的纯化方法制备得到的关键中间体的摩尔收率为91.7～97.1％，其HPLC纯度为99.8～99.9％。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例和对比例涉及的药物如下：PE为石油醚，EA为乙酸乙酯。
实施例1
称取1-萘酚(144.1g，1.0mol，1.0eq)、N,N-二异丙基乙胺(6.5g，0.05mol，0.05eq)、环氧氯丙烷(277.5g，3.0mol，3.0eq)加入到1L的四口烧瓶中，搅拌升温95℃回流反应，TLC监控反应终点(V PE/EA＝5:1)反应达到终点后，降温至50℃，滴加30wt％NaOH水溶液(200g，1.5mol，1.5eq)，淬灭反应，将反应液降至室温，向其中加入500ml乙酸乙酯，搅拌5min，溶液分层分离，有机相分别用200ml的水洗涤2次，有机相经35～45℃减压浓缩至干，得到关键中间体粗品215.3g，将关键中间体粗品装样进硅胶层析柱(层析柱装硅胶重量为2.5kg)，用体积比PE/EA＝17:1的混合溶剂洗脱小极性杂质，TLC监控杂质点洗脱完毕，改用体积比PE/EA＝12:1的混合溶剂洗脱关键中间体，TLC监控关键中间体洗脱完毕，收集并合并关键中间体洗脱液，45℃减压浓缩至干，得到淡黄色油状物，即3-(1-萘氧基)-1,2-环氧丙烷194.4g，计算得到摩尔收率为97.1％，其HPLC纯度为99.8％。
实施例2
称取1-萘酚(144.1g，1.0mol，1.0eq)、N,N-二异丙基乙胺(6.5g，0.05mol，0.05eq)、环氧氯丙烷(277.5g，3.0mol，3.0eq)加入到1L的四口烧瓶中，搅拌升温95℃回流反应，TLC监控反应终点(V PE/EA＝5:1)。
反应达到终点后，降温至50℃，滴加30wt％NaOH水溶液(200g，1.5mol，1.5eq)，淬灭反应，将反应液降至室温，向其中加入500ml乙酸乙酯，搅拌5min，溶液分层分离，有机相分别用200ml水洗涤2次，有机相经35～45℃减压浓缩至干，得到关键中间体粗品208.1g，将关键中间体粗品装样进硅胶层析柱(层析柱装硅胶重量为2.0kg)，用体积比PE/EA＝15:1的混合溶剂洗脱小极性杂质，TLC监控有小极性的杂质与关键中间体交叉点，单独收集并浓缩至干，得淡黄色油状物8.1g，TLC监控直至小极性杂质点洗脱完毕，改用体积比PE/EA＝10:1的混合溶剂洗脱关键中间体，TLC监控关键中间体洗脱完毕，收集并合并关键中间体洗脱液，45℃减压浓缩至干，得淡黄色油状物，即3-(1-萘氧基)-1,2-环氧丙烷186.8g，计算得摩尔收率为93.3％，其HPLC纯度为99.8％。
实施例3
称取1-萘酚(144.1g，1.0mol，1.0eq)、N,N-二异丙基乙胺(6.5g，0.05mol，0.05eq)、环氧氯丙烷(277.5g，3.0mol，3.0eq)加入到1L的四口烧瓶中，搅拌升温95℃回流反应，TLC监控反应终点(V PE/EA＝5:1)。
反应达到终点后，降温至50℃，滴加30wt％NaOH水溶液(200g，1.5mol，1.5eq)，淬灭反应，将反应液降至室温，向其中加入500ml乙酸乙酯，搅拌5min，溶液分层分离，有机相用200ml水洗涤2次，有机相经35～45℃减压浓缩至干，得到关键中间体粗品210.0g，将关键中间体粗品装样进硅胶层析柱(层析柱装硅胶重量为1.5kg)，用体积比PE/EA＝18:1的混合溶剂洗脱小极性杂质，TLC监控有小极性杂质点与关键中间体交叉点，单独收集，TLC监控直至杂质点洗脱完毕，改用体积比PE/EA＝8:1的混合溶剂洗脱关键中间体，TLC监控关键中间体洗脱完毕，收集并合并关键中间体洗脱液，洗脱过程中关键中间体与大极性杂质交叉的洗脱液单独收集，将纯的关键中间体洗脱液及杂质与关键中间体交叉点的洗脱液分别于45℃减压浓缩至干，得到淡黄色油状物的关键中间体，即3-(1-萘氧基)-1,2-环氧丙烷183.6g，摩尔收率为91.7％，HPLC纯度为99.9％；杂质与关键中间体交叉点的洗脱液减压浓缩至干后得到黄色油状物18.3g。
实施例4
称取1-萘酚(144.1g，1.0mol，1.0eq)、N,N-二异丙基乙胺(6.5g，0.05mol，0.05eq)、环氧氯丙烷(277.5g，3.0mol，3.0eq)加入到1L的四口烧瓶中，搅拌升温95℃回流反应，TLC监控反应终点(V PE/EA＝5:1)。
反应达到终点后，降温至50℃，滴加30wt％NaOH水溶液(200g，1.5mol，1.5eq)，淬灭反应，将反应液降至室温，向其中加入500ml乙酸乙酯，搅拌5min，溶液分层分离，有机相用200ml水洗涤2次，有机相经35～45℃减压浓缩至干，得到关键中间体粗品215.3g，将关键中间体粗品装样进硅胶层析柱(层析柱装硅胶重量为2.5kg)，用体积比PE/EA＝15:1的混合溶剂洗脱小极性杂质，TLC监控直至杂质点洗脱完毕，改用体积比PE/EA＝8:1的混合溶剂洗脱关键中间体，TLC监控关键中间体洗脱完毕，收集并合并关键中间体洗脱液，洗脱过程中关键中间体与大极性杂质交叉的洗脱液单独收集，将纯的关键中间体洗脱液与带有杂质的洗脱液分别于45℃减压浓缩至干，得到带有杂质的产品，黄色油状物10.3g；纯的关键中间体洗脱液减压浓缩至干得到淡黄色油状物，即3-(1-萘氧基)-1,2-环氧丙烷188.4g，计算得摩尔收率为94.1％，HPLC纯度为99.9％。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (10)

1.一种盐酸普萘洛尔关键中间体的纯化方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1.将1-萘酚和环氧氯丙烷在N,N-二异丙基乙胺催化下，升温至90～100℃回流，进行醚化反应，TLC监控反应终点，降温得反应液；
S2.将步骤S1所得反应液加碱水淬灭，加入低级脂肪酸酯，搅拌萃取并分液得到有机相，有机相经水洗涤，减压浓缩至无明显液滴，得关键中间体粗品，将关键中间体粗品装进硅胶层析柱，以不同比例低级脂肪酸酯和低极性溶剂组成的混合溶剂进行洗脱，TLC板层监控，分别收集小极性杂质洗脱液、关键中间体洗脱液、大极性杂质洗脱液以及杂质与关键中间体混合物的洗脱液，最后将关键中间体洗脱液收集合并减压浓缩至干，即得到纯化后的关键中间体，即3-(1-萘氧基)-1，2-环氧丙烷。
2.根据权利要求1所述一种盐酸普萘洛尔关键中间体的纯化方法，其特征在于，S1所述1-萘酚、环氧氯丙烷和N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为1.0：1.0～5.0：0.01～3.0。
3.根据权利要求2所述一种盐酸普萘洛尔关键中间体的纯化方法，其特征在于，S2所述关键中间体粗品与硅胶层析柱里的硅胶的质量比为1:5～30。
4.根据权利要求3所述一种盐酸普萘洛尔关键中间体的纯化方法，其特征在于，S1所述1-萘酚、环氧氯丙烷和N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为1:3:0.05；S2所述关键中间体粗品与硅胶层析柱里的硅胶的质量比为1:5～25。
5.根据权利要求1～3任一项所述一种盐酸普萘洛尔关键中间体的纯化方法，其特征在于，S1所述降温到30～60℃；S2所述有机相经水洗涤的次数为2。
6.根据权利要求1～3任一项所述一种盐酸普萘洛尔关键中间体的纯化方法，其特征在于，S2所述以不同比例低级脂肪酸酯和低极性溶剂组成的混合溶剂进行洗脱的方式为：洗脱小极性杂质，所用混合溶剂低级脂肪酸酯和低极性溶剂的体积比为1:15～25；洗脱关键中间体，所用混合溶剂低级脂肪酸酯和低极性溶剂的体积比为1:7～15；洗脱大极性杂质，所用混合溶剂低级脂肪酸酯和低极性溶剂的体积比为1:1～5。
7.根据权利要求1所述一种盐酸普萘洛尔关键中间体的纯化方法，其特征在于，S2所述碱水和反应液的质量比为1.0：1.25～1.0：2.5。
8.根据权利要求1所述一种盐酸普萘洛尔关键中间体的纯化方法，其特征在于，S2所述低级脂肪酸酯与反应液的质量比为1.0：1.0～3.0：1.0。
9.根据权利要求1～3任一项所述一种盐酸普萘洛尔关键中间体的纯化方法，其特征在于，S2所述碱水为30wt％NaOH水溶液；
S2所述低级脂肪酸酯为甲酸乙酯、乙酸乙酯、丙酸乙酯、丁酸乙酯和戊酸乙酯中的至少一种；
S2所述低极性溶剂为正庚烷、正己烷、甲苯、苯、石油醚和正戊烷中的至少一种。
10.根据权利要求1～3任一项所述一种盐酸普萘洛尔关键中间体的纯化方法，其特征在于，S2所述硅胶层析柱的硅胶的目数为60～400；S2所述减压浓缩的温度为35～45℃。
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