CN109180515B - 一种n-[2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙基]肉桂酰胺的合成方法 - Google Patents

一种n-[2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙基]肉桂酰胺的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种N‑[2‑羟基‑2‑(4‑甲氧基苯基)乙基]肉桂酰胺的合成方法，所述方法是以对甲氧基苯乙酮为起始原料，经过氯代反应、叠氮化反应、还原缩合反应反应制得。本发明反应原料易得，反应过程操作简单，反应设备要求低，反应条件相对温和，收率、含量高，最终所得N‑[2‑羟基‑2‑(4‑甲氧基苯基)乙基]肉桂酰胺的HPLC液相纯度大于99%。

Description

一种N-[2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙基]肉桂酰胺的合成 方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及涉及一种N-[2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙基]肉桂酰胺的合成方法。
背景技术
N-[2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙基]肉桂酰胺是从芸香科植物木橘的叶中分离得到的一种α-羟基酰胺类化合物,具有很好的降血糖及调血脂作用。
常用的合成方法分四步，具体如下：
(一)、用对甲氧基苯乙酮为原料，NBS溴代合成2-溴-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮；
(二)、将2-溴-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮和乌洛托品在碘化钾作用下反应生成2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮；2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮再和盐酸成2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮盐酸盐；
(三)、将2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮盐酸盐与肉桂酰氯反应得到N-〔2-(4-羟基苯基)-2-氧乙基〕-3-苯基丙烯酰胺。
(四)、将N-〔2-(4-羟基苯基)-2-氧乙基〕-3-苯基丙烯酰胺与硼氢化钠反应得到N-[2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙基]肉桂酰胺。
该方法后三步的产物需经精制纯化后进入下一步反应。操作复杂，且得到的产品收率低，四步反应的总摩尔收率约37％。
发明内容
本发明的目的在于提供一种操作简便，产品收率高，成本低的N-[2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙基]肉桂酰胺的合成方法。
为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
一种N-[2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙基]肉桂酰胺的合成方法，其特征在于：所述方法是以对甲氧基苯乙酮为起始原料，经过氯代反应、叠氮化反应、还原缩合反应反应制得；所述方法包括如下步骤：
步骤一、氯代反应
以对甲氧基苯乙酮为原料，用N-氯代丁二酰亚胺和对甲苯磺酸氯代反应生成2-氯-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮；
步骤二、叠氮化反应
将2-氯-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮和叠氮化钠叠氮化反应生成2-氯-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮叠氮化生成2-叠氮基-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮；
步骤三、还原缩合反应
先将2-叠氮基-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮用硼氢化钠还原生成2-叠氮基-1-(4-甲氧基苯基)-乙醇，然后加氢还原成2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)-乙醇，最后和肉桂酰氯缩合反应得到N-[2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙基]肉桂酰胺。
进一步地，所述步骤一中，对甲氧基苯乙酮、N-氯代丁二酰亚胺和对甲苯磺酸的摩尔比为1：1-1.1：0.05-0.15。
进一步地，所述步骤二中，2-氯-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮和叠氮化钠的摩尔比为1：1-1.3。
进一步地，所述步骤三中，2-叠氮基-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮、硼氢化钠和肉桂酰氯的摩尔比为1：0.3-0.5：0.85～1.15。
进一步地，所述步骤一中将对甲氧基苯乙酮、对甲苯磺酸加入到有机溶剂1中，控制温度35-55℃，加入N-氯代丁二酰亚胺，反应生成2-氯-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮，反应后体系减压蒸馏除去溶剂，加入水打浆，离心得到2-氯-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮湿品，湿品直接投下一步；所述有机溶剂1是甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮中的一种。
进一步地，所述步骤二中将2-氯-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮湿品加入到有机溶剂1中，升温至40-55℃,控温40-55℃滴加叠氮化钠的水溶液,滴毕40-55℃反应24h，将2-氯-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮叠氮化生成2-叠氮基-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮，反应后冷却离心得到2-叠氮基-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮湿品，湿品直接投下一步；所述有机溶剂1是甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮中的一种。
进一步地，所述步骤三中将2-叠氮基-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮湿品加入到有机溶剂1中，控制温度0-35℃，投入硼氢化钠，将2-叠氮基-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮还原生成2-叠氮基-1-(4-甲氧基苯基)-乙醇；反应完后向体系内加入钯碳，控制温度5-40℃通氢气将2-叠氮基-1-(4-甲氧基苯基)-乙醇加氢还原成2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)-乙醇，反应完后压滤除去钯碳，减压浓缩除去溶剂，再加入有机溶剂2，控制温度0-30℃滴加碳酸钠溶液，在滴加肉桂酰氯的有机溶剂2溶液，滴完后在0-30℃继续搅拌1-2小时，离心、干燥即得N-[2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙基]肉桂酰胺；所述有机溶剂1是甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮中的一种；所述有机溶剂2是乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、甲苯中的一种。
本发明的有益效果在于：本发明的合成方法，操作简便，产品收率高，成本低。本发明反应原料易得，反应过程操作简单，反应设备要求低，反应条件温和，收率、含量高，适用于工业化生产，最终所得N-[2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙基]肉桂酰胺的HPLC液相纯度大于99％。
附图说明
图1为本发明N-[2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙基]肉桂酰胺的合成方法的第一步反应流程图；
图2为本发明N-[2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙基]肉桂酰胺的合成方法的第二步反应流程图；
图3为本发明N-[2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙基]肉桂酰胺的合成方法的第三步反应流程图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明，而不用于限制本发明的范围。在不背离本发明的技术解决方案的前提下，对本发明所作的本领域普通技术人员容易实现的任何改动都将落入本发明的权利要求范围之内。
本发明涉及的N-[2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙基]肉桂酰胺的合成方法，其特征在于所述方法是以对甲氧基苯乙酮为起始原料，经过氯代反应、叠氮化反应、还原缩合反应反应制得。所述方法包括如下工艺步骤：
步骤一、氯代反应
将对甲氧基苯乙酮、对甲苯磺酸加入到有机溶剂1中，控制温度35-55℃，加入N-氯代丁二酰亚胺，反应生成2-氯-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮，反应后体系减压蒸馏除去溶剂，加入水打浆，离心得到2-氯-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮湿品，湿品直接投下一步。对甲氧基苯乙酮、N-氯代丁二酰亚胺和对甲苯磺酸的摩尔比为1：1-1.1：0.05～0.15。所述有机溶剂1是甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮中的一种。
其反应式为：
Figure BDA0001768412490000051
步骤二、叠氮化反应
将2-氯-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮湿品加入到有机溶剂1中，升温至40-55℃,控温40-55℃滴加叠氮化钠的水溶液,滴毕40-55℃反应24h，将2-氯-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮叠氮化生成2-叠氮基-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮，反应后冷却离心得到2-叠氮基-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮湿品，湿品直接投下一步。2-氯-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮和叠氮化钠的摩尔比为1：1-1.3。所述有机溶剂1是甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮中的一种。
其反应式为：
Figure BDA0001768412490000061
步骤三、还原缩合反应
将2-叠氮基-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮湿品加入到有机溶剂1中，控制温度0-35℃，投入硼氢化钠，将2-叠氮基-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮还原生成2-叠氮基-1-(4-甲氧基苯基)-乙醇；反应完后向体系内加入钯碳，控制温度5-40℃通氢气将2-叠氮基-1-(4-甲氧基苯基)-乙醇加氢还原成2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)-乙醇，反应完后压滤除去钯碳，减压浓缩除去溶剂，再加入有机溶剂2，控制温度0-30℃滴加碳酸钠溶液，在滴加肉桂酰氯的有机溶剂2溶液，滴完后在0-30℃继续搅拌1-2小时，离心、干燥即得N-[2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙基]肉桂酰胺。所述有机溶剂1是甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮中的一种。所述有机溶剂2是乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、甲苯中的一种。
其反应式为：
Figure BDA0001768412490000062
Figure BDA0001768412490000071
本发明的合成方法，工艺简便，原料易得，产品的总摩尔收率80％以上，产品HPLC液相纯度达到99％以上。
实施例1
步骤一、氯代反应
将对甲氧基苯乙酮500g、对甲苯磺酸56.8g加入到2kg甲醇中，控制温度35～55℃，加入N-氯代丁二酰亚胺467.3g，反应生成2-氯-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮，反应后体系减压蒸馏除去甲醇，加入水2.5kg打浆，抽滤得到2-氯-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮湿品697g，HPLC液相纯度95.91％。
步骤二、叠氮化反应
将2-氯-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮湿品697g加入到2kg甲醇中，升温至40～55℃,控温40～55℃滴加2576g10％的叠氮化钠溶液,滴毕40～55℃反应24h，将2-氯-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮叠氮化生成2-叠氮基-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮，反应后冷却离心得到2-叠氮基-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮湿品750g，HPLC液相纯度98.23％。
步骤三、还原缩合反应
将2-叠氮基-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮湿品750g加入到2.5kg甲醇中，控制温度0～35℃，投入硼氢化钠43.3g，将2-叠氮基-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮还原生成2-叠氮基-1-(4-甲氧基苯基)-乙醇；反应完后向体系内加入钯碳6g，控制温度5～40℃通氢气将2-叠氮基-1-(4-甲氧基苯基)-乙醇加氢还原成2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)-乙醇，反应完后压滤除去钯碳，减压浓缩除去溶剂，再加入二氯甲烷1.25kg，控制温度0～30℃滴加碳酸钠溶液(205g碳酸钠+2kg水)，在滴加肉桂酰氯的二氯甲烷溶液(500g肉桂酰氯+1.25kg二氯甲烷)，滴完后在0～30℃继续搅拌1～2小时，离心、干燥即得N-[2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙基]肉桂酰胺。
得到813.6gN-[2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙基]肉桂酰胺，HPLC液相纯度99.70％，三步反应总摩尔收率82.18％。
实施例2
步骤一、氯代反应
将对甲氧基苯乙酮30kg、对甲苯磺酸3.4kg加入到120kg甲醇中，控制温度35～55℃，加入N-氯代丁二酰亚胺28kg，反应生成2-氯-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮，反应后体系减压蒸馏除去甲醇，加入水150kg打浆，离心得到2-氯-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮湿品39.5kg，HPLC液相纯度94.45％。
步骤二、叠氮化反应
将2-氯-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮湿品39.5kg加入到120kg甲醇中，升温至40～55℃,控温40～55℃滴加156kg10％的叠氮化钠溶液,滴毕40～55℃反应24h，将2-氯-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮叠氮化生成2-叠氮基-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮，反应后冷却离心得到2-叠氮基-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮湿品56.4kg，HPLC液相纯度97.5％。
步骤三、还原缩合反应
将2-叠氮基-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮湿品56.4kg加入到150kg甲醇中，控制温度0～35℃，投入硼氢化钠2.6kg，将2-叠氮基-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮还原生成2-叠氮基-1-(4-甲氧基苯基)-乙醇；反应完后向体系内加入钯碳0.4kg，控制温度5～40℃通氢气将2-叠氮基-1-(4-甲氧基苯基)-乙醇加氢还原成2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)-乙醇，反应完后压滤除去钯碳，减压浓缩除去溶剂，再加入二氯甲烷75kg，控制温度0～30℃滴加碳酸钠溶液(12.3kg碳酸钠+120kg水)，在滴加肉桂酰氯的二氯甲烷溶液(30kg肉桂酰氯+75kg二氯甲烷)，滴完后在0～30℃继续搅拌1～2小时，离心、干燥即得N-[2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙基]肉桂酰胺。
得到47.5kgN-[2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙基]肉桂酰胺，HPLC液相纯度99.56％，三步反应总摩尔收率79.96％。
实施例3
步骤一、氯代反应
将对甲氧基苯乙酮45kg、对甲苯磺酸5.1kg加入到180kg甲醇中，控制温度35～55℃，加入N-氯代丁二酰亚胺42kg，反应生成2-氯-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮，反应后体系减压蒸馏除去甲醇，加入水225kg打浆，离心得到2-氯-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮湿品60kg，HPLC液相纯度98.97％。
步骤二、叠氮化反应
将2-氯-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮湿品60kg加入到180kg甲醇中，升温至40～55℃,控温40～55℃滴加234kg10％的叠氮化钠溶液,滴毕40～55℃反应24h，将2-氯-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮叠氮化生成2-叠氮基-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮，反应后冷却离心得到2-叠氮基-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮湿品90kg，HPLC液相纯度99.12％。
步骤三、还原缩合反应
将2-叠氮基-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮湿品90kg加入到225kg甲醇中，控制温度0～35℃，投入硼氢化钠3.9kg，将2-叠氮基-1-(4-甲氧基苯基)-乙酮还原生成2-叠氮基-1-(4-甲氧基苯基)-乙醇；反应完后向体系内加入钯碳0.6kg，控制温度5～40℃通氢气将2-叠氮基-1-(4-甲氧基苯基)-乙醇加氢还原成2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)-乙醇，反应完后压滤除去钯碳，减压浓缩除去溶剂，再加入二氯甲烷120kg，控制温度0～30℃滴加碳酸钠溶液(18.4kg碳酸钠+180kg水)，在滴加肉桂酰氯的二氯甲烷溶液(45kg肉桂酰氯+120kg二氯甲烷)，滴完后在0～30℃继续搅拌1～2小时，离心、干燥即得N-[2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙基]肉桂酰胺。
得到72.2kgN-[2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙基]肉桂酰胺，HPLC液相纯度99.56％，三步反应总摩尔收率81.02％。
三个实施例中都能得到纯度大于99％的N-[2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙基]肉桂酰胺，且收率比较稳定，比之前提到的四步法收率要高的多。

Claims (5)

1.一种N-[2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙基]肉桂酰胺的合成方法，其特征在于：所述方法是以对甲氧基苯乙酮为起始原料，经过氯代反应、叠氮化反应、还原缩合反应反应制得；所述方法包括如下步骤：
步骤一、氯代反应
以对甲氧基苯乙酮为原料，用N-氯代丁二酰亚胺和对甲苯磺酸氯代反应生成2-氯-1-（4-甲氧基苯基）-乙酮；
步骤二、叠氮化反应
将2-氯-1-（4-甲氧基苯基）-乙酮和叠氮化钠叠氮化反应生成2-氯-1-（4-甲氧基苯基）-乙酮叠氮化生成2-叠氮基-1-（4-甲氧基苯基）-乙酮；
步骤三、还原缩合反应
先将2-叠氮基-1-（4-甲氧基苯基）-乙酮用硼氢化钠还原生成2-叠氮基-1-（4-甲氧基苯基）-乙醇，然后加氢还原成2-氨基-1-（4-甲氧基苯基）-乙醇，最后和肉桂酰氯缩合反应得到N-[2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙基]肉桂酰胺；
其中，所述步骤一中将对甲氧基苯乙酮、对甲苯磺酸加入到有机溶剂1中，控制温度35-55℃，加入N-氯代丁二酰亚胺，反应生成2-氯-1-（4-甲氧基苯基）-乙酮，反应后体系减压蒸馏除去溶剂，加入水打浆，离心得到2-氯-1-（4-甲氧基苯基）-乙酮湿品，湿品直接投下一步；所述有机溶剂1是甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮中的一种；
所述步骤二中将2-氯-1-（4-甲氧基苯基）-乙酮湿品加入到有机溶剂1中，升温至40-55℃ ,控温40-55℃滴加叠氮化钠的水溶液,滴毕40-55℃反应24h，将2-氯-1-（4-甲氧基苯基）-乙酮叠氮化生成2-叠氮基-1-（4-甲氧基苯基）-乙酮，反应后冷却离心得到2-叠氮基-1-（4-甲氧基苯基）-乙酮湿品，湿品直接投下一步；所述有机溶剂1是甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮中的一种。
2.根据权利要求1所述的N-[2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙基]肉桂酰胺的合成方法，其特征在于：所述步骤一中，对甲氧基苯乙酮、N-氯代丁二酰亚胺和对甲苯磺酸的摩尔比为1：1-1.1：0.05-0.15。
3.根据权利要求1所述的N-[2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙基]肉桂酰胺的合成方法，其特征在于：所述步骤二中，2-氯-1-（4-甲氧基苯基）-乙酮和叠氮化钠的摩尔比为1：1-1.3。
4.根据权利要求1所述的N-[2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙基]肉桂酰胺的合成方法，其特征在于：所述步骤三中，2-叠氮基-1-（4-甲氧基苯基）-乙酮、硼氢化钠和肉桂酰氯的摩尔比为1：0.3-0.5：0.85～1.15。
5.根据权利要求1所述的N-[2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙基]肉桂酰胺的合成方法，其特征在于：所述步骤三中将2-叠氮基-1-（4-甲氧基苯基）-乙酮湿品加入到有机溶剂1中，控制温度0-35℃，投入硼氢化钠，将2-叠氮基-1-（4-甲氧基苯基）-乙酮还原生成2-叠氮基-1-（4-甲氧基苯基）-乙醇；反应完后向体系内加入钯碳，控制温度5-40℃通氢气将2-叠氮基-1-（4-甲氧基苯基）-乙醇加氢还原成2-氨基-1-（4-甲氧基苯基）-乙醇，反应完后压滤除去钯碳，减压浓缩除去溶剂，再加入有机溶剂2，控制温度0-30℃滴加碳酸钠溶液，在滴加肉桂酰氯的有机溶剂2溶液，滴完后在0-30℃继续搅拌1-2小时，离心、干燥即得N-[2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙基]肉桂酰胺；所述有机溶剂1是甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮中的一种；所述有机溶剂2是乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、甲苯中的一种。
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