CN1740145A - 一种合成肉桂酰胺类化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开的合成肉桂酰胺类化合物的方法，是在水相中三苯基膦、无机碱和无机盐存在条件下，由－溴代乙酰胺与芳香醛于室温至回流温度下反应合成，是一种在有机合成中使用的收敛式合成方法，在反应中－溴代乙酰胺先与三苯基膦反应生成季鏻盐中间体，该盐紧接着与碱作用生成相应的叶立德，叶立德再与芳香醛反应生成产物肉桂酰胺。该合成方法中其两步反应的中间体无需分离，减少了反应工序，既节省了时间，也节省了能源，而且收率高，还大大减少了废物排放。本发明方法把反应置于水相体系中进行，避免了传统合成方法使用苯、甲苯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺等有毒有害或价格昂贵的有机溶剂。
Description
技术领域
本发明涉及合成肉桂酰胺类化合物的方法。尤其是在水相中三苯基膦、无机碱和无机盐存在条件下，α-溴代乙酰胺与芳香醛反应合成肉桂酰胺类化合物的方法。
背景技术
肉桂酰胺类化合物作为药物在临床上得到应用已有很久的历史。桂哌丙胺(cinpropazide)具有阻滞Ca2+载体作用，用于冠心病及支气管痉挛性哮喘，也可阻止肥大细胞膜的Ca2+载体，防止脱粒过敏。桂哌酯(cinepazet)具有抗心绞痛作用，桂哌齐特(cinepazide)具有扩张血管作用，用于治疗高血压。桂溴酰胺(cinromide)类化合物具有抗惊厥作用，可用于治疗癫涧。而桂美辛(cinmetacin)则具有很好的消炎功效。
近年来在一些具有药用作用的植物中发现都含有肉桂酰胺类化合物。一些有抗氧化作用的化合物具有保护生物膜，防止衰老、心脏病、癌症等作用。很久以前，人们认识到燕麦是一个很好的抗氧化源，最近的研究发现燕麦中除有丰富的维生素C和维生素E外还含有其独有的具有强抗氧化作用的名为avenanthramide的肉桂酰胺类化合物。大蒜皮提取物有很强的DPPH自由基清除作用，其中有两个肉桂酰胺类化合物(N-trans-coumaroyloctopamine和N-trans-feruloyloctopamine)是其主要活性化合物。
白细胞功能性抗原(LFA-1)和胞间粘连分子(ICAM-1)之间的作用在炎症和免疫反应中起着非常重要的作用。对-芳硫基肉桂酰胺类化合物是一类新发现的LFA-1/ICFA-1作用的结抗剂，经老鼠模型研究发现可以减少心肌梗阻范围。
临床用于止痛治疗的一些结抗剂药(如capsaicin和RTX)由于结抗作用，大量使用会产生累积性神经毒的副作用，而新发现的N-芳基对叔丁基肉桂酰胺类化合物则有较强的止痛作用却可以明显减少神经毒作用。
综上所述，肉桂酰胺类化合物不仅作为药物在临床上得到了应用，而且很多是存在于植物和食物中的具有药用功能的化合物，在最近新药开发研究中肉桂酰胺类化合物也扮演着非常活跃的角色。
已有肉桂酰胺类化合物的合成方法有：
1)芳香醛类化合物先与丙二酸缩合并脱羧生成肉桂酸类化合物(Knoevenagel反应)，然后与亚硫酰氯或草酰氯反应生成肉桂酰氯，再在碱的存在下与胺作用生成肉桂酰胺类化合物(式A)。
式A
2)芳香醛类化合物先与叶立德进行Wittig反应或与烷氧羰基亚甲基亚膦酸酯进行Horner-Emmons-Wittig反应生成肉桂酸酯类化合物，然后经碱性条件水解生成相应的肉桂酸类化合物，再与亚硫酰氯或草酰氯反应生成肉桂酰氯，最后在碱的存在下与胺作用生成肉桂酰胺类化合物(式B)。或者某些肉桂酰胺类化合物可以通过肉桂酸酯与胺进行胺解得到。
式B
3)芳香醛类化合物与丙二酸单酯缩合并脱羧生成肉桂酸酯类化合物，再通过肉桂酸酯与胺进行胺解得到肉桂酰胺类化合物，或通过水解、酰氯化，最后在碱的存在下与胺作用生成肉桂酰胺类化合物。
以上合成反应方法在有机合成中称之为线型合成方法，其反应通过逐渐加入分子片断合成最终产物，与另一种在有机合成中被称之为收敛型合成方法(式C)相比较，其总收率比较低，合成效率也低下。而且上述合成方法中的所有反应都需要在有机溶剂中进行，几乎每步反应产物都需要分离提纯，因此存在工序复杂，能源消耗大及环境污染大的问题。
式C
发明内容
本发明旨在提供一种合成肉桂酰胺类化合物的方法，以实现简化工艺，提高合成效率和合成收率，减少环境污染之目的。
本发明合成肉桂酰胺类化合物(式I)的方法，
ArCH＝CHCONR1R2 I)
式中，Ar为取代在不同位置的单烷基苯基、二烷基苯基、多烷基苯基、单羟基苯基、二羟基苯基、多羟基苯基、单烷氧基苯基、二烷氧基苯基、多烷氧基苯基、烷氧基羟基苯基、二烷氧基羟基苯基、单个或多个相同或不同卤素取代的苯基、单硝基苯基、二硝基苯基、N-烷基取代的单氨基苯基、N-烷基取代的二氨基苯基、N，N-二烷基取代的单氨基苯基或N，N-二烷基取代的二氨基苯基，或为取代或未取代的呋喃-2-基、噻酚-2-基或噻唑-2-基；R1为氢，R2为甲基、乙基、正丙基、正丁基或少于8个碳原子的正烷基、芳基、芳基甲基或2-芳基乙基；其中的芳基为取代在不同位置的单羟基苯基、二羟基苯基、多羟基苯基、单烷氧基苯基、二烷氧基苯基、多烷氧基苯基、烷氧基羟基苯基、二烷氧基羟基苯基、单个或多个相同或不同卤素取代的苯基、单硝基苯基或二硝基苯基、N-烷基取代的单氨基苯基、N-烷基取代的二氨基苯基、N，N-二烷基取代的单氨基苯基或N，N-二烷基取代的二氨基苯基；或者R1、R2都为甲基、乙基、正丙基、正丁基或少于8个碳原子的正烷基；或者R1、R2分别为甲基乙基、甲基正丙基、甲基正丁基、乙基正丙基、乙基正丁基或正丙基正丁基；其特征是将α-溴代乙酰胺(式II)与芳香醛(式III)在水相中三苯基膦、无机碱和无机盐存在条件下，于室温至回流温度下进行反应，
BrCH2CONR1R2 II)
式中R1、R2的定义同式I)
ArCHO III)
式中Ar的定义同式I)
三苯基膦∶α-溴代乙酰胺∶芳香醛∶无机碱的当量比为1∶1∶1∶1～3∶3∶1∶3，芳香醛的当量浓度为0.05～1.0，无机盐的摩尔浓度为0.5～4.0，反应时间为5分钟至2小时；将所得反应液先用与反应液等体积量的乙酸乙酯提取，提取的有机相用1/2体积量的饱和食盐水和1/2体积量的水洗涤后，再用无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂，提纯。
本发明方法可以用如下反应式表示：
本发明中，所用的α-溴代乙酰胺的表达式为BrCH2CONR1R2，式中，R1为氢，R2为甲基、乙基、正丙基、正丁基或少于8个碳原子的正烷基、芳基、芳基甲基或2-芳基乙基；其中的芳基为取代在不同位置的单羟基苯基、二羟基苯基或多羟基苯基、单烷氧基苯基、二烷氧基苯基、多烷氧基苯基、烷氧基羟基苯基、二烷氧基羟基苯基、单个或多个相同或不同卤素取代的苯基、单硝基苯基或二硝基苯基、N-烷基取代的单氨基苯基、N-烷基取代的二氨基苯基、N，N-二烷基取代的单氨基苯基或N，N-二烷基取代的二氨基苯基；或者R1、R2都为甲基、乙基、正丙基、正丁基或少于8个碳原子的正烷基；或者R1、R2分别为甲基乙基、甲基正丙基、甲基正丁基、乙基正丙基、乙基正丁基或正丙基正丁基。
α-溴代乙酰胺氮原子上取代基的不同会显示出不同的反应活性，一般单脂肪基取代的酰胺其反应活性最强，然后是二脂肪基取代的酰胺，较差的是单芳香基取代的酰胺。
本发明中，所用的芳香醛可以是在市售的普通化学品或是一些通过经典的反应就可合成的化合物。其表达式为ArCHO，式中，Ar为取代在不同位置的单烷基苯基、二烷基苯基、多烷基苯基、单羟基苯基、二羟基苯基、多羟基苯基、单烷氧基苯基、二烷氧基苯基、多烷氧基苯基、烷氧基羟基苯基、二烷氧基羟基苯基、单个或多个相同或不同卤素取代的苯基、单硝基苯基、二硝基苯基、N-烷基取代的单氨基苯基、N-烷基取代的二氨基苯基、N，N-二烷基取代的单氨基苯基或N，N-二烷基取代的二氨基苯基，或为取代或未取代的呋喃-2-基、噻酚-2-基或噻唑-2-基。
芳香醛芳环上取代基的不同及取代位置的不同对反应活性也显示出不同的反应活性。一般吸电子基团的存在反应活性高，而推电子基团的存在反应活性就低。含有活性氢基团(如羟基)则会降低反应活性。邻羟基取代反应活性高，而对羟基取代反应活性就低。
本发明中，无机盐的加入对反应有着明显的加速作用。无机盐可以是氯化锂、氯化钠或氯化钾，而以氯化锂的效果为最佳。其优选摩尔浓度为1.0～3.0。
本发明中，所用的无机碱为为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢锂、碳酸氢钠或碳酸氢钾，尤以氢氧化锂为优先。
本发明中，芳香醛在反应液中的优选当量浓度为0.07～0.12。
本发明中，三苯基膦∶α-溴代乙酰胺∶芳香醛∶无机碱的优选当量比为1.8∶1.8∶1.0∶2.1。
本发明中，采用的反应温度为室温至回流温度，尤以回流温度为优先。反应时间一般在数分钟到20分钟内即可完成，即使对一些含有活性氢基团的芳香醛底物也可以在2小时内完成，具有很高的反应效率。
本发明采用由α-溴代乙酰胺与芳香醛化合物在三苯基膦、无机碱和无机盐作用下，直接合成肉桂酰胺的方法，在反应中α-溴代乙酰胺先与三苯基膦反应生成季鳞盐中间体，该盐紧接着与碱作用生成相应的叶立德，叶立德再与芳香醛反应生成产物肉桂酰胺(如式C)。该合成方法中其两步反应的中间体无需分离，减少了反应工序，既节省了时间，也节省了能源，而且收率高，还大大减少了废物排放。本发明方法把反应置于水相体系中进行，避免了传统合成方法使用苯、甲苯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺等有毒有害或价格昂贵的有机溶剂。
具体实施方式
实施例1
把N-正丁基α-溴代乙酰胺104.7毫克(0.54mmol，1.5当量)和苯甲醛37毫克(0.35mmol，1.0当量)、三苯基膦142毫克(0.54mmol，1.5当量)悬浮在含有氢氧化锂26毫克(0.65mmol，1.8当量)和1.2摩尔浓度的氯化锂水(5ml)溶液中，回流反应10分钟，然后把反应液冷却到室温，用乙酸乙酯提取(10ml×3)，合并后的有机相用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥后，经过滤并减压浓缩得到粗产物。该粗产物经硅胶柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)分离提纯得到一黄色油状物，N-正丁基肉桂酰胺69毫克，产率为96％，E/Z比例为86/14。
(E-isomer)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.61(d，J＝15.6Hz，1H)，7.48-7.46(m，2H)，7.34-7.30(m，3H)，6.45(d，J＝15.6Hz，1H)，6.09(bs，1H)，3.38(q，J＝6.4Hz，2H)，1.59-1.51(m，2H)，1.42-1.35(m，2H)，0.92(t，J＝6.4Hz，3H).(Z-isomer)1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.41(m，2H)，7.34-7.30(m，3H)，6.75(d，J＝12.4Hz，1H)，5.99(d，J＝12.8Hz，1H)，5.69(bs，1H)，3.22(q，J＝6.4Hz，2H)，1.42-1.35(m，2H)，1.15-1.25(m，2H)，0.84(t，J＝6.4Hz，3H).
实施例2
把N-正丁基α-溴代乙酰胺194毫克(1.00mmol，1.8当量)和4-氯苯甲醛78毫克(0.56mmol，1.0当量)、三苯基膦262毫克(1.00mmol，1.8当量)悬浮在含有氢氧化锂52毫克(1.23mmol，2.1当量)和1.2摩尔浓度的氯化锂水(5ml)溶液中，回流反应10分钟。后处理同实施例1。粗产物经硅胶柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)分离提纯得到白色固体(mp.118-120℃)，N-正丁基-3-苯基丙烯酰胺132毫克，产率为100％，E/Z比例为86/14。
(E-isomer)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57(d，J＝16.0Hz，1H)，7.41(d，J＝7.6Hz，2H)，7.32(d，J＝7.6Hz，2H)，6.37(d，J＝16.0Hz，1H)，5.77(bs，1H)，3.41-3.36(m，2H)，1.59-1.51(m，2H)，1.43-1.34(m，2H)，0.96-0.92(t，J＝7.2Hz，3H).(Z-isomer)1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.41(d，J＝8.4Hz，2H)，7.29(d，J＝8.4Hz，2H)，6.65(d，J＝12.4Hz，1H)，5.97(d，J＝12.4Hz，1H)，5.77(bs，1H)，3.23(q，J＝6.4Hz，2H)，1.42-1.37(m，2H)，1.27-1.20(m，2H)，0.89-0.85(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例3
把N-正丁基α-溴代乙酰胺194毫克(1.00mmol，1.8当量)和4-硝基苯甲醛84毫克(0.56mmol，1.0当量)、三苯基膦262毫克(1.00mmol，1.8当量)悬浮在含有氢氧化锂52毫克(1.23mmol，2.1当量)和1.2摩尔浓度的氯化锂水(5ml)溶液中，回流反应5分钟。后处理同实施例1。粗产物经硅胶柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)分离提纯得到黄色固体(mp.126-128℃)，N-正丁基-3-(4-硝基苯基)丙烯酰胺112毫克，产率为80.5％，E/Z比例为95/5。
(E-isomer)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.19(d，J＝8.4Hz，2H)，7.65(d，J＝15.6Hz，1H)，7.63(d，J＝8.4Hz，1H)，6.55(d，J＝15.6Hz，1H)，5.98(bs，1H)，3.42-3.37(m，2H)，1.58-1.52(m，2H)，1.41-1.36(m，2H)，0.96-0.91(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例4
把N-正丁基α-溴代乙酰胺194毫克(1.00mmol，1.8当量)和4-甲氧基苯甲醛76毫克(0.56mmol，1.0当量)、三苯基膦262毫克(1.00mmol，1.8当量)悬浮在含有氢氧化锂52毫克(1.23mmol，2.1当量)和1.2摩尔浓度的氯化锂水(5m1)溶液中，回流反应20分钟。后处理同实施例1。粗产物经硅胶柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)分离提纯得到白色固体(mp.78-80℃)，N-正丁基-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰胺125毫克，产率为96％，E/Z比例为82/18。
(E-isomer)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56(d，J＝15.2Hz，1H)，7.41(d，J＝8.6Hz，2H)，6.84(d，J＝8.6Hz，2H)，6.31(d，J＝15.2Hz，1H)，6.02(bs，1H)，3.79(s，3H)，3.39-3.34(m，2H)，1.56-1.50(m，2H)，1.41-1.34(m，2H)，0.95-0.85(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例5
把N-正丁基α-溴代乙酰胺194毫克(1.00mmol，1.8当量)和2-羟基苯甲醛68毫克(0.56mmol，1.0当量)、三苯基膦262毫克(1.00mmol，1.8当量)悬浮在含有氢氧化锂52毫克(1.23mmol，2.1当量)和1.2摩尔浓度的氯化锂水(5ml)溶液中，回流反应80分钟。后处理同实施例1。粗产物经硅胶柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)分离提纯得到黄色油状物，N-正丁基-3-(2-羟基苯基)丙烯酰胺85毫克，产率为70％，E/Z比例为99/1。
(E-isomer)1H NMR(400MHz，Acetone)δ9.38(bs，1H)，7.96(d，J＝15.6Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.48(d，J＝7.2Hz，1H)，7.20-7.16(m，1H)，6.99(d，J＝8.0Hz，1H)，6.85-6.81(m，1H)，6.81(d，J＝15.6Hz，1H)，3.36(q，J＝6.4Hz，2H)，1.59-1.51(m，2H)，1.42-1.33(m，2H)，0.91(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例6
把N-正丁基α-溴代乙酰胺194毫克(1.00mmol，1.8当量)和3-羟基苯甲醛68毫克(0.56mmol，1.0当量)、三苯基膦262毫克(1.00mmol，1.8当量)悬浮在含有氢氧化锂52毫克(1.23mmol，2.1当量)和1.2摩尔浓度的氯化锂水(5ml)溶液中，回流反应65分钟。后处理同实施例1。粗产物经硅胶柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)分离提纯得到黄色油状物，N-正丁基-3-(3-羟基苯基)丙烯酰胺86毫克，产率为71％，E/Z比例为75/25。
(E-isomer)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52(d，J＝15.2Hz，1H)，7.12-7.08(m，1H)，7.03(s，1H)，6.91-6.81(m，3H)，6.53(bs，1H)，6.38(d，J＝15.2Hz，1H)，3.32-3.27(m，2H)，1.50-1.35(m，2H)，1.35-1.25(m，2H)，0.84(t，J＝7.2Hz，4H)(Z-isomer)1H NMR(400MHz，CDCl3)(selected peaks)δ6.96(s，1H)，6.66(d，J＝12.4Hz，1H)，6.02(bs，1H)，5.93(d，J＝12.4Hz，1H)，3.21-3.16(m，2H)，1.15-1.10(m，2H)，0.78(t，J＝7.2Hz，4H)E/Z＝1∶0.34
实施例7
把N-正丁基α-溴代乙酰胺194毫克(1.00mmol，1.8当量)和2-呋喃甲醛55毫克(0.56mmol，1.0当量)、三苯基膦262毫克(1.00mmol，1.8当量)悬浮在含有氢氧化锂52毫克(1.23mmol，2.1当量)和1.2摩尔浓度的氯化锂水(5ml)溶液中，回流反应10分钟。后处理同实施例1。粗产物经硅胶柱色谱分离(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)提纯得到黄色油状物，N-正丁基-3-(2-呋喃基)丙烯酰胺110毫克，产率为99％，E/Z比例为30/70。
(E-isomer)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40(s，1H)，7.38(d，J＝15.2Hz，1H)，6.50(d，J＝3.2Hz，1H)，6.43-6.41(m，1H)，6.31(d，J＝15.2Hz，1H)，5.89(bs，1H)，3.36(q，J＝6.4Hz，2H)，1.57-1.49(m，2H)，1.41-1.32(m，2H)，0.92(t，J＝7.2Hz，3H).
(Z-isomer)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40(d，J＝1.6Hz，1H)，7.20(d，J＝3.2Hz，1H)，6.50(d，J＝12.8Hz，1H)，6.44-6.43(m，1H)，6.10(bs，1H)，5.70(d，J＝12.8Hz，1H)，3.35-3.30(m，2H)，1.54-1.48(m，2H)1.39-1.33(m，2H)，0.93(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例8
把N，N-二正丁基α-溴代乙酰胺135毫克(0.54mmol，1.8当量)和苯甲醛32毫克(0.30mmol，1.0当量)、三苯基膦142毫克(0.54mmol，1.8当量)悬浮在含有氢氧化锂26毫克(0.65mmol，2.1当量)和1.2摩尔浓度的氯化锂水(5ml)溶液中，回流反应8分钟。后处理同实施例1。粗产物经硅胶柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)分离提纯得到黄色油状物，N，N-二正丁基肉桂酰胺74毫克，产率为95％，E/Z比例为98/2。
(E-isomer)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69(d，J＝15.2Hz，1H)，7.50(d，J＝7.2Hz，1H)，7.37-7.30(m，3H)，6.82(d，J＝15.2Hz，1H)，3.43-3.35(m，4H)，1.65-1.53(m，4H)，1.41-1.29(m，4H)，0.98-0.91(m，6H).
实施例9
把N，N-二正丁基α-溴代乙酰胺135毫克(0.54mmol，1.8当量)和4-氯苯甲醛44毫克(0.30mmol，1.0当量)、三苯基膦142毫克(0.54mmol，1.8当量)悬浮在含有氢氧化锂26毫克(0.65mmol，2.1当量)和1.2摩尔浓度的氯化锂水(5ml)溶液中，回流反应10分钟。后处理同实施例1。粗产物经硅胶柱色谱分离(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)提纯得到黄色油状物，N，N-二正丁基-3-(4-氯苯基)丙烯酰胺90毫克，产率为98％，E/Z比例为96/4。
(E-isomer)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60(d，J＝15.6Hz，1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，2H)，7.29(d，J＝8.0Hz，2H)，6.77(d，J＝15.6Hz，1H)，3.41-3.33(m，4H)，1.60-1.50(m，4H)，1.37-1.26(m，4H)0.95-0.89(m，6H).
实施例10
把N，N-二正丁基α-溴代乙酰胺135毫克(0.54mmol，1.9当量)和4-硝基苯甲醛42毫克(0.28mmol，1.0当量)、三苯基膦142毫克(0.54mmol，1.9当量)悬浮在含有氢氧化锂26毫克(0.65mmol，2.3当量)和1.2摩尔浓度的氯化锂水(5ml)溶液中，回流反应5分钟。后处理同实施例1。粗产物经硅胶柱色谱分离(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)提纯得到灰色固体(72-74℃)，N，N-正丁基肉桂酰胺78毫克，产率为92％，E/Z比例为99/1。
(E-isomer)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.23(d，J＝8.8Hz，2H)，7.71(d，J＝15.6Hz，1H)，7.64(d，J＝8.8Hz，2H)，6.95(d，J＝15.6Hz，1H)，3.46-3.38(m，4H)，1.67-1.56(m，4H)1.41-1.32(m，4H)，1.00-0.93(m，6H).
实施例11
把N-苯基α-溴代乙酰胺116毫克(0.54mmol，1.8当量)和苯甲醛32毫克(0.30mmol，1.0当量)、三苯基膦142毫克(0.54mmol，1.8当量)悬浮在含有氢氧化锂26毫克(0.65mmol，2.1当量)和1.2摩尔浓度的氯化锂水(5ml)溶液中，回流反应10分钟。后处理同实施例1。粗产物经硅胶柱色谱分离(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)提纯得到白色固体(mp.142-146℃)，N-苯基肉桂酰胺64毫克，产率为96％，E/Z比例为87/13。
(E-isomer)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.09(bs，1H)，7.67(d，J＝15.6Hz，1H)，7.60(d，J＝7.2Hz，2H)，7.37(d，J＝7.2Hz，2H)，7.27-7.24(m，5H)，7.06-7.03(m，1H)，6.58(d，J＝15.6Hz，1H).E/Z＝1.00∶0.16
实施例12
把N-苯基α-溴代乙酰胺116毫克(0.54mmol，1.8当量)和4-氯苯甲醛42毫克(0.30mmol，1.0当量)、三苯基膦142毫克(0.54mmol，1.8当量)悬浮在含有氢氧化锂26毫克(0.65mmol，2.1当量)和1.2摩尔浓度的氯化锂水(5ml)溶液中，回流反应10分钟。后处理同实施例1。粗产物经硅胶柱色谱分离(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)提纯得到白色固体(161-165℃)，N-苯基-3-(4-氯苯基)丙烯酰胺75毫克，产率为97％，E/Z比例为99/1。
(E-isomer)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69(d，J＝15.6Hz，1H)，7.63(d，J＝7.6Hz，2H)，7.41(d，J＝8.0Hz，2H)，7.36-7.31(m，4H)，7.16-7.12(m，1H)，6.55(d，J＝15.6Hz，1H)
实施例13
把N-苯基α-溴代乙酰胺116毫克(0.54mmol，1.8当量)和4-硝基苯甲醛45毫克(0.30mmol，1.0当量)、三苯基膦142毫克(0.54mmol，1.8当量)悬浮在含有氢氧化锂26毫克(0.65mmol，2.1当量)和1.2摩尔浓度的氯化锂水(5ml)溶液中，回流反应10分钟。后处理同实施例1。粗产物经硅胶柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)分离提纯得到黄色固体(mp.119-123℃)，N-苯基-3-(4-硝基苯基)丙烯酰胺77毫克，产率为96％，E/Z比例为93/7。
(E-isomer)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.36(s，1H)，8.28(d，J＝8.8Hz，2H)，7.89(d，J＝8.8Hz，2H)，7.72-7.67(m，3H)，7.37-7.31(m，3H)，7.10-7.07(m，1H)，7.02(d，J＝16.0Hz，1H)
实施例14
把N-(2-苯基)乙基α-溴代乙酰胺218毫克(0.90mmol，1.8当量)和苯甲醛53毫克(0.50mmol，1.0当量)、三苯基膦236毫克(0.90mmol，1.8当量)悬浮在含有氢氧化锂44毫克(1.10mmol，2.2当量)和1.2摩尔浓度的氯化锂水(5ml)溶液中，回流反应10分钟。后处理同实施例1。粗产物经硅胶柱色谱分离(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)提纯得到白色固体(mp.93-95℃)，N-(2-苯基)乙基肉桂酰胺120毫克，产率为96％，E/Z比例为90/10。
(E-isomer)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.61(d，J＝15.6Hz，1H)，7.47-7.45(m，2H)，7.33-7.28(m，5H)，7.25-7.20(m，3H)，6.36(d，J＝15.6Hz，1H)，5.98(bs，1H)，3.67-3.62(m，2H)，2.88(t，J＝7.2Hz，2H)
实施例15
把N-(2-苯基)乙基α-溴代乙酰胺218毫克(0.90mmol，1.8当量)和2-羟基苯甲醛61毫克(0.50mmol，1.0当量)、三苯基膦236毫克(0.90mmol，1.8当量)悬浮在含有氢氧化锂44毫克(1.10mmol，2.2当量)和1.2摩尔浓度的氯化锂水(5ml)溶液中，回流反应5分钟。后处理同实施例1。粗产物经硅胶柱色谱分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)提纯得黄色油状物，N-(2-苯基)乙基-3-(2-羟基苯基)丙烯酰胺69毫克，产率为52％，E/Z比例为99/1。
(E-isomer)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.00(s，1H)，8.15-8.13(m，1H)，7.65(d，J＝16.0Hz，1H)，7.43(d，J＝7.2Hz，1H)，7.34-7.18(m，6H)，7.91(d，J＝8.4Hz，1H)，6.86-6.82(m，1H)，6.66(d，J＝16.0Hz，1H)，3.43-3.40(m，2H)，2.82-2.78(m，2H)。
实施例16
把N-正丁基α-溴代乙酰胺104.7毫克(0.54mmol，1.0当量)和苯甲醛57毫克(0.54mmol，1.0当量)、三苯基膦142毫克(0.54mmol，1.0当量)悬浮在含有氢氧化锂26毫克(0.65mmol，1.2当量)和1.2摩尔浓度的氯化锂水(5ml)溶液中，回流反应30分钟，后处理同实施例1，得N-正丁基肉桂酰胺47毫克，产率为65％，E/Z比例为87/13。
实施例17
把N-正丁基α-溴代乙酰胺209.4毫克(1.08mmol，3.0当量)和苯甲醛37毫克(0.35mmol，1.0当量)、三苯基膦284毫克(1.08mmol，3.0当量)悬浮在含有氢氧化锂52毫克(1.30mmol，3.7当量)和1.2摩尔浓度的氯化锂水(10ml)溶液中，回流反应5分钟，后处理同实施例1，得N-正丁基肉桂酰胺70毫克，产率为98％，E/Z比例为87/13。
实施例18
把N-正丁基α-溴代乙酰胺104.7毫克(0.54mmol，1.5当量)和苯甲醛37毫克(0.35mmol，1.0当量)、三苯基膦142毫克(0.54mmol，1.5当量)悬浮在含有氢氧化锂26毫克(0.65mmol，1.8当量)和1.2摩尔浓度的氯化锂水(5ml)溶液中，室温反应2小时，后处理同实施例1，得N-正丁基肉桂酰胺32毫克，产率为45％，E/Z比例为91/9。
实施例19
把N-正丁基α-溴代乙酰胺104.7毫克(0.54mmol，1.5当量)和苯甲醛37毫克(0.35mmol，1.0当量)、三苯基膦142毫克(0.54mmol，1.5当量)悬浮在含有氢氧化锂26毫克(0.65mmol，1.8当量)和1.2摩尔浓度的氯化锂水(5ml)溶液中，70℃反应45分钟，后处理同实施例1，得N-正丁基肉桂酰胺53毫克，产率为74％，E/Z比例为90/10。
实施例20
把N-正丁基α-溴代乙酰胺104.7毫克(0.54mmol，1.5当量)和苯甲醛37毫克(0.35mmol，1.0当量)、三苯基膦142毫克(0.54mmol，1.5当量)悬浮在含有氢氧化锂26毫克(0.65mmol，1.8当量)和2.5摩尔浓度的氯化锂水(5ml)溶液中，回流反应5分钟，后处理同实施例1，得N-正丁基肉桂酰胺69毫克，产率为96％，E/Z比例为86/14。
实施例21
在100ml的两颈瓶中，加入50ml干燥的CH2Cl2，然后加入1.9ml(24mmol，1.2当量)的吡啶和2ml(20mmol，1.0当量)的正丁胺，在0℃的时候加入2.1ml(24mmol，1.2当量)的溴乙酰溴，然后升至室温搅拌2h后，加入饱和的碳酸氢钠溶液终止反应，用2×20ml的CH2Cl2萃取.合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏，粗产物经硅胶柱色谱分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶3)得到一黄色油状物，N-正丁基α-溴代乙酰胺3.8克，产率99％.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.56(s，1H)，3.88(s，2H)，3.29(q，J＝5.2Hz，2H)，1.55-1.51(m，2H)，1.39-1.34(m，2H)，0.94(t，J＝6.0Hz，3H)
实施例22
在50ml的两颈瓶中，加入25ml干燥的CH2Cl2，然后加入0.95ml(12mmol，1.2当量)的吡啶和1.7ml(10mmol，1.0当量)的N，N-二丁胺，在0℃的时候加入1.05ml(12mmol，1.2当量)的溴乙酰溴，然后升至室温搅拌2h后，加入饱和的碳酸氢钠溶液终止反应，用2×20ml的CH2Cl2萃取.合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏，粗产物经硅胶柱色谱分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶3)得到黄色油状物，N，N-二正丁基α-溴代乙酰胺2.4克，产率96％.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.85(s，2H)，3.33-3.25(m，4H)，1.63-1.47(m，4H)，1.36-1.23(m，4H)，0.96-0.88(m，6H)
实施例23
在50ml的两颈瓶中，加入25ml干燥的CH2Cl2，然后加入0.95ml(12mmol，1.2当量)的吡啶和1.7ml(10mmol，1.0当量)的苯胺，在0℃的时候加入1.05ml(12mmol，1.2当量)的溴乙酰溴，然后升至室温搅拌3h后，加入饱和的碳酸氢钠溶液终止反应，用2×20ml的CH2Cl2萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏，粗产物重结晶后得到白色固体(mp.132-134℃)，N-苯基α-溴代乙酰胺1.9克，产率89％.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.64(s，1H)，6.84(d，J＝8.4Hz，2H)，6.60-6.56(m，2H)，6.35-6.32(m，1H)，3.29(s，2H)
实施例24
在50ml的两颈瓶中，加入25ml干燥的CH2Cl2，然后加入0.95ml(12mmol，1.2当量)的吡啶和1.25ml(10mmol，1.0当量)的2-苯基乙胺，在0℃的时候加入1.05ml(12mmol，1.2当量)的溴乙酰溴，然后升至室温搅拌2h后，加入饱和的碳酸氢钠溶液终止反应，用2×20ml的CH2Cl2萃取.合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏，粗产物经硅胶柱色谱分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶3)得到白色固体(mp.70-72℃)，N-(2-苯基)乙基α-溴代乙酰胺2.18克，产率90％.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35-7.31(m，2H)，7.26(d，J＝5.6Hz，1H)，7.21(d，J＝7.2Hz，2H)，6.54(bs，1H)，3.58-3.53(m，2H)，2.85(d，J＝7.2Hz，2H)。
Claims (6)
1.一种合成肉桂酰胺类化合物(式I)的方法，
ArCH＝CHCONR1R2 I)
式中，Ar为取代在不同位置的单烷基苯基、二烷基苯基、多烷基苯基、单羟基苯基、二羟基苯基、多羟基苯基、单烷氧基苯基、二烷氧基苯基、多烷氧基苯基、烷氧基羟基苯基、二烷氧基羟基苯基、单个或多个相同或不同卤素取代的苯基、单硝基苯基、二硝基苯基、N-烷基取代的单氨基苯基、N-烷基取代的二氨基苯基、N，N-二烷基取代的单氨基苯基或N，N-二烷基取代的二氨基苯基，或为取代或未取代的呋喃-2-基、噻酚-2-基或噻唑-2-基；R1为氢，R2为甲基、乙基、正丙基、正丁基或少于8个碳原子的正烷基、芳基、芳基甲基或2-芳基乙基；其中的芳基为取代在不同位置的单羟基苯基、二羟基苯基、多羟基苯基、单烷氧基苯基、二烷氧基苯基、多烷氧基苯基、烷氧基羟基苯基、二烷氧基羟基苯基、单个或多个相同或不同卤素取代的苯基、单硝基苯基或二硝基苯基、N-烷基取代的单氨基苯基、N-烷基取代的二氨基苯基、N，N-二烷基取代的单氨基苯基或N，N-二烷基取代的二氨基苯基；或者R1、R2都为甲基、乙基、正丙基、正丁基或少于8个碳原子的正烷基；或者R1、R2分别为甲基乙基、甲基正丙基、甲基正丁基、乙基正丙基、乙基正丁基或正丙基正丁基；其特征是将α-溴代乙酰胺(式II)与芳香醛(式III)在水相中三苯基膦、无机碱和无机盐存在条件下，于室温至回流温度下进行反应，
BrCH2CONR1R2 II)
式中R1、R2的定义同式I)
ArCHO III)
式中Ar的定义同式I)
三苯基膦∶α-溴代乙酰胺∶芳香醛∶无机碱的当量比为1∶1∶1∶1～3∶3∶1∶3，芳香醛的当量浓度为0.05～1.0，无机盐的摩尔浓度为0.5～4.0，反应时间为5分钟至2小时；将所得反应液先用与反应液等体积量的乙酸乙酯提取，提取的有机相用1/2体积量的饱和食盐水和1/2体积量的水洗涤后，再用无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂，提纯。
2.根据权利要求1所述的合成肉桂酰胺类化合物的方法，其特征是无机盐为氯化锂、氯化钠或氯化钾。
3.根据权利要求1所述的合成肉桂酰胺类化合物的方法，其特征是无机碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢锂、碳酸氢钠或碳酸氢钾。
4.根据权利要求1所述的合成肉桂酰胺类化合物的方法，其特征是三苯基膦∶α-溴代乙酰胺∶芳香醛∶无机碱的当量比为1.8∶1.8∶1.0∶2.1。
5.根据权利要求1所述的合成肉桂酰胺类化合物的方法，其特征是无机盐的摩尔浓度为1.0～3.0。
6.根据权利要求1所述的合成肉桂酰胺类化合物的方法，其特征是芳香醛的当量浓度为0.07～0.12。
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