CN101293841B - (1r,2r)-(-)-2-苯甲氧基环己胺的合成方法 - Google Patents

(1r,2r)-(-)-2-苯甲氧基环己胺的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种(1R，2R)-(-)-2-苯甲氧基环己胺的合成方法，包括(1R，2R)-(-)-2-氨基环环己醇的合成、(1R，2R)-(-)-2-氨基环环己醇的氨基保护、(1R，2R)-(-)-2-氨基环环己醇环上羟基的苯甲氧基化反应、苯甲氧基化反应产物与碱反应脱掉保护基团等步骤。本发明采用独特的化学拆分技术获得了高纯度的(1R，2R)-(-)-2-氨基环环己醇，拆分试剂易得、可回收，解决了(1R，2R)-(-)-2-苯甲氧基环己胺的全合成中的关键技术难题；采用了苯甲氧化合成技术，使得(1R，2R)-(-)-2-氨基环环己醇环上的羟基与苄基能高效地结合，整个合成过程中不需要高温、高压及深度低温，操作简单，污染小，成本低，适合工业化生产。

Description

(1R,2R)-(-)-2-苯甲氧基环己胺的合成方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种(1R，2R)-(-)-2-苯甲氧基环己胺的合成方法。
背景技术
β-氨基醇类有机骨架因具有生物活性而广泛存在各种药物中，是一种重要的药效官能团，而(1R，2R)-(-)-苯甲氧基环己胺属于β-氨基醇类化合物中重要的一种，是治疗心血管，肿瘤和神经系统等多种新型药物合成所需的关键中间体，是当今化工医药业研究与开发的热点。
通过最新文献检索，未发现(1R，2R)-(-)-2-苯甲氧基环己胺的合成方法技术报道，现有的相关报道主要集中在关于氨基环己醇的合成。
(1R，2R)-(-)-2-氨基环己醇的合成是整个目标产物合成的关键，国内相关技术报道较少，根据近年国外文献报道，(1R，2R)-(-)-2-氨基环环己醇的获得主要采用化学和酶拆分法以及不对称合成法获得。
现有的化学拆分法采用酒石酸拆分，可获得高纯度的(1R，2R)-(-)-2-氨基环环己醇，但是酒石酸拆分效率低，而且不能回收，造成生产成本提高；酶拆分法得到的产物纯度高，但容易伴随微量的酶残留而且生产成本高；不对称合成法得到的目标产物光学纯度低，使用的催化剂价格昂贵难以制备，同时必须经过叠氮化步骤，易爆炸，不适合工业化生产。
综上所述，现有的(1R，2R)-(-)-2-氨基环己醇的合成是(1R，2R)-(-)-2-苯甲氧基环己胺合成的关键，但目前缺乏操作简单安全、成本较低的(1R，2R)-(-)-2-氨基环己醇的合成方法，同时没有实现(1R，2R)-(-)-2-苯甲氧基环己胺的全合成，尤其是适合工业化生产的(1R，2R)-(-)-2-苯甲氧基环己胺的全合成方法。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种(1R，2R)-(-)-2-苯甲氧基环己胺的合成方法。
本发明的目的通过以下技术方案来予以实现：
提供一种(1R，2R)-(-)-2-苯甲氧基环己胺的合成方法，包括以下步骤：
(1)合成(1R，2R)-(-)-2-氨基环己醇；
(2)将(1R，2R)-(-)-2-氨基环己醇的氨基保护；
(3)将已保护氨基的(1R，2R)-(-)-2-氨基环己醇与氯化苄在催化剂的作用下完成(1R，2R)-(-)-2-氨基环己醇环上羟基的苯甲氧基化反应；产物重结晶处理；
(4)步骤(3)产物与碱反应脱掉保护基团，溶剂萃取，溶剂层用水洗涤后合并有机相，干燥，抽干溶剂，减压蒸馏，在0.08mmHg下收集79～80℃馏分，得(1R，2R)-(-)-2-苯甲氧基环己胺产物。
步骤(1)所述(1R，2R)-(-)-2-氨基环环己醇的合成包括以下步骤：
(a)环氧环己烷与苄胺反应生成2-苄基氨基环己醇，产物重结晶处理；
(b)利用s-扁桃酸与消旋2-苄基氨基环己醇结合变成非对映异构体，然后利用非对映异构体之间的物理性质差别，将其分开，再用碱将其还原成(1R，2R)-(-)-2-苄基氨基环己醇。具体是采用s-扁桃酸与2-苄基氨基环己醇在溶剂中结合反应；产物重结晶得到2-苄基氨基环己醇的扁桃酸盐；用碱将其还原成(1R，2R)-(-)-2-苄基氨基环己醇；溶剂萃取得到(1R，2R)-(-)-2-苄基氨基环己醇；
(c)(1R，2R)-(-)-2-苄基氨基环己醇在反应溶剂中经Pd/C催化和氢气存在下脱苄反应生成(1R，2R)-(-)-2-氨基环环己醇。
步骤(a)所述环氧己烷与苄胺的摩尔比为1∶1～1∶10；反应时间为1～20小时；反应温度为30～300℃；重结晶所用溶剂为环己烷、正己烷、石油醚、苯或甲苯的一种或几种的混合物。
步骤(b)所述s-扁桃酸与消旋2-苄基氨基环己醇的摩尔比为1∶1～10∶1；结合条件为在有机溶剂中加热回流；所述非对映异构体的分开条件为用碱还原、萃取；反应所用溶剂为乙酸乙酯、乙醇或甲醇的一种或几种的混合物；冷冻温度为0～-20℃，所述还原碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或乙酸钠的一种或几种的混合物，其用量为2-苄基氨基环己醇的扁桃酸盐的1～10倍当量。
步骤(c)所述催化脱苄是将(1R，2R)-(-)-2-苄基氨基环己醇在有机溶剂中溶解后通氢气还原；所述Pd/C(10％)用量为1～1000g/摩尔底物；所用溶剂为甲醇、乙醇、甲苯、苯或乙酸乙酯的一种或几种的混合物；所述反应温度为0～100℃。
步骤(2)所述(1R，2R)-(-)-2-氨基环环己醇的氨基保护的方法是通过氨基的乙酰化实现。
步骤(3)中氯化苄的用量是底物的1～10倍；催化剂可采用氢氧化钡、四丁基溴化铵或四丁基碘化铵的一种或几种的混合物；用量为底物的1～10倍；反应温度为0～200℃；反应时间为1～20小时；重结晶所用溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、异丙醚中的一种或几种的混合物。
步骤(4)所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、乙酸钠、三乙胺或苯胺的一种或几种的混合物；所述反应温度为10～200℃，所述反应时间为1～24小时；所用萃取溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷或异丙醚的一种或几种的混合物。
本发明的有益效果是：
1、采用独特的化学拆分技术获得了高纯度的(1R，2R)-(-)-2-氨基环环己醇，拆分试剂易得而且90％可回收，大大降低生产成本，操作简单安全，适合规模化的工业化生产，解决了(1R，2R)-(-)-2-苯甲氧基环己胺的全合成中的关键技术难题；
2、采用了特殊的苯甲氧化合成技术，使得(1R，2R)-(-)-2-氨基环环己醇环上的羟基与苄基能高效地结合，有效地实现(1R，2R)-(-)-2-苯甲氧基环己胺的高效合成；
3、本发明整个合成过程中不需要高温、高压及深度低温，操作简单，污染小，成本低，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步详细说明本发明。本发明实施例中采用的主要实验仪器有DF-101B集热式恒温加热磁力搅拌器，实验试剂主要有：扁桃酸99～101％，上海瀚鸿化工科技有限公司出品；苄氯98％，国药集团化学试剂有限公司出品；其他试剂，广州化学试剂厂出品。实施例中所列仪器和试剂为本领域实验室常规使用的仪器和试剂，所列试剂的用量、反应温度等数据没有在实施例中一一赘述，实施例为了进一步详细说明本发明的合成思想，但并不因为本实施例的例举限定本发明的范围。
实施例1(1R，2R)-(-)-2-苯甲氧基环己胺的合成
(1)合成(1R，2R)-(-)-2-氨基环环己醇；
(a)苄胺基环己醇(I)的制备
向反应器中加入100g环氧环己烷，218g苄胺，100℃加热回流。反应10小时后，室温冷却，晶体析出。用石油醚重结晶两次，得产物(I)170.56g，mp：69～72℃，收率81.61％。
(b)(1R，2R)-(-)-2-苄基氨基环环己醇(II)的制备
向反应器中加入30.8g化合物(I)和22.86g s-扁桃酸，500ml乙酸乙酯，加热回流，室温冷却，-5℃冷冻过夜。抽滤，烘干，经重结晶两次得到2-苄基氨基环己醇的扁桃酸盐。然后加入0.3mol/L的氢氧化钠200ml，搅拌30min后，用500ml的乙酸乙酯分两次萃取，合并乙酸乙酯层，干燥，过滤，抽干得化合物产物(II)9.53g，收率61.42％。
(c)(1R，2R)-(-)-2-氨基环环己醇(III)的制备
向反应器中加入Pd/C(10％)50g，加入无水乙醇100ml，化合物(II)30g，搅拌，常温，通入氢气，氢气流量与流速无特殊要求，按照实验室常规即可，待氢气消耗为0.2～0.5ml/min即停止反应。过滤，抽干溶剂，得化合物(III)15.05g，mp87.65～90.35℃，收率89.6％。
(2)将(1R，2R)-(-)-2-氨基环己醇的氨基保护，制备得到(1R，2R)-(-)-2-乙酰胺基环己醇(IV)
向反应器中加入12g化合物(III)，100ml无水乙醇。将22g醋酐慢慢滴加进去，滴加完毕，回流30min，减压抽干溶剂，得化合物(IV)15.04g，mp155.7～156.7℃，收率92％。
(3)将已保护氨基的(1R，2R)-(-)-2-氨基环环己醇与氯化苄在催化剂的作用下完成(1R，2R)-(-)-2-氨基环环己醇环上羟基的苯甲氧基化反应；产物重结晶处理得到(1R，2R)-(-)-2-(N-乙酰基)苯甲氧基环己胺(V)；
向反应器中加入2.3g化合物(IV)，溶于50ml N，N-二甲基甲酰胺，加入氧化钡5g，八水氢氧化钡1.2g，将2.33g的苄氯慢慢滴加进去，室温搅拌反应4h。冷却，400ml二氯甲烷稀释，有机相分别用60％乙酸水溶液、饱和碳酸钠水溶液、水洗涤，无水氯化钙干燥，过滤，抽干，重结晶得化合物(V)2.53g，收率70％。
(4)步骤(3)产物与碱反应脱掉保护基团，溶剂萃取，合并有机相，干燥，减压蒸馏获得(1R，2R)-(-)-2-苯甲氧基环己胺(VI)。
向反应器中加入化合物(V)12.74g，氢氧化钠19g，水13.65ml。于100℃搅拌回流10h后，抽干溶剂，加水30ml，二氯甲烷150ml(分3次，每次50ml)，二氯甲烷层用水洗涤3次，合并有机相，采用无水硫酸钠干燥，抽干溶剂，减压蒸馏，0.08mmHg下收集79～80℃馏分，得产物(VI)7.61g，收率72％。
实施例2(1R，2R)-(-)-2-苯甲氧基环己胺的合成
(1)合成(1R，2R)-(-)-2-氨基环环己醇；
(a)苄胺基环己醇(I)的制备
向反应器中加入200g环氧环己烷，327g苄胺，200℃加热回流。反应5小时后，室温冷却，晶体析出。用环己烷重结晶两次，得产物(I)347.28g，mp：69～72℃，收率83％。
(b)(1R，2R)-(-)-2-苄基氨基环环己醇(II)的制备
向反应器中加入123.2g化合物(I)和45.72g s-扁桃酸，2000ml乙酸乙酯，加热回流，室温冷却，-5℃冷冻过夜。抽滤，烘干，经重结晶两次得到2-苄基氨基环己醇的扁桃酸盐。然后加入0.3mol/L的氢氧化钾800ml，搅拌30min后，用1000ml的乙酸乙酯分两次萃取，合并乙酸乙酯层，干燥，过滤，抽干得化合物产物(II)38.48g，收率62％。
(c)(1R，2R)-(-)-2-氨基环环己醇(III)的制备
向反应器中加入Pd/C(10％)25g，加入甲醇100ml，化合物(II)30g，搅拌，加热到30℃，通入氢气，待氢气消耗为0.2～0.5ml/min即停止反应。过滤，抽干溶剂，得化合物(III)15.17g，mp87.65～90.35℃，收率90.3％。
(2)将(1R，2R)-(-)-2-氨基环环己醇的氨基保护，制备得到(1R，2R)-(-)-2-乙酰胺基环己醇(IV)
向反应器中加入20g化合物(III)，100ml无水乙醇。将50g醋酐慢慢滴加进去，滴加完毕，回流30min，常规方法操作减压抽干溶剂，得化合物(IV)24.53g，mp155.7～156.7℃，收率90％。
(3)将已保护氨基的(1R，2R)-(-)-2-氨基环环己醇与氯化苄在催化剂的作用下完成(1R，2R)-(-)-2-氨基环环己醇环上羟基的苯甲氧基化反应；产物重结晶处理得到(1R，2R)-(-)-2-(N-乙酰基)苯甲氧基环己胺(V)；
向反应器中加入4.6g化合物(IV)，溶于100ml N，N-二甲基甲酰胺，加入四丁基溴化铵8g将4.66g的苄氯慢慢滴加进去，室温搅拌反应4h。冷却，800ml二氯甲烷稀释，有机相分别用60％乙酸水溶液、饱和碳酸钠水溶液、水洗涤，无水氯化钙干燥，过滤，抽干，重结晶得化合物(V)4.92g，收率68％。
(4)步骤(3)产物与碱反应脱掉保护基团，溶剂萃取，合并有机相，干燥，减压蒸馏获得(1R，2R)-(-)-2-苯甲氧基环己胺(VI)。
向反应器中加入化合物(V)25.48g，氢氧化钠57g，水27.3ml。于100℃搅拌回流15小时后，抽干溶剂，加水60ml，二氯甲烷300ml(分3次，每次100ml)，二氯甲烷层用水洗涤3次，合并有机相，采用无水硫酸钠干燥，抽干溶剂，减压蒸馏，在0.08mmHg下收集79～80℃馏分，得产物(VI)14.80g，收率70％。

Claims (3)

1.一种(1R，2R)-(-)-2-苯甲氧基环己胺的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)合成(1R，2R)-(-)-2-氨基环己醇：
(a)环氧环己烷与苄胺反应生成2-苄基氨基环己醇，产物重结晶处理；所述环氧环己烷与苄胺的摩尔比为1∶1～1∶10；反应时间为1～20小时；反应温度为30～300℃；重结晶所用溶剂为环己烷、正己烷、石油醚、苯或甲苯的一种或几种的混合物；
(b)将s-扁桃酸与2-苄基氨基环己醇在溶剂中加热回流结合反应，产物重结晶得到2-苄基氨基环己醇的扁桃酸盐；用碱将其还原成
(1R，2R)-(-)-2-苄基氨基环己醇；溶剂萃取得到(1R，2R)-(-)-2-苄基氨基环己醇；所述s-扁桃酸与2-苄基氨基环己醇的摩尔比为1∶1～10∶1；反应所用溶剂为乙酸乙酯或乙醇的一种或几种的混合物；所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或乙酸钠的一种或几种的混合物；所述碱的用量为2-苄基氨基环己醇的扁桃酸盐的1～10倍当量；
(c)(1R，2R)-(-)-2-苄基氨基环己醇在有机溶剂中经Pd/C催化和氢气存在下脱苄反应生成(1R，2R)-(-)-2-氨基环环己醇；所述Pd/C用量为1～1000g/摩尔底物；所述反应温度为0～100℃；所用溶剂为乙醇、甲苯、苯或乙酸乙酯的一种或几种的混合物；
(2)通过氨基的乙酰化将(1R，2R)-(-)-2-氨基环己醇的氨基进行保护；
(3)将已保护氨基的(1R，2R)-(-)-2-氨基环己醇与氯化苄在催化剂的作用下完成(1R，2R)-(-)-2-氨基环己醇环上羟基的苯甲氧基化反应；产物重结晶处理；所述氯化苄的用量是底物的1～10倍；催化剂可为氢氧化钡、四丁基溴化铵或四丁基碘化铵的一种或几种的混合物，用量为底物的1～10倍；反应温度为0～200℃；反应时间为1～20小时；重结晶所用溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、异丙醚的一种或几种的混合物；
(4)步骤(3)产物与碱反应脱掉保护基团，溶剂萃取，合并有机相，干燥，减压蒸馏后获得(1R，2R)-(-)-2-苯甲氧基环己胺。
2.根据权利要求1所述(1R，2R)-(-)-2-苯甲氧基环己胺的合成方法，其特征在于步骤(4)所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、乙酸钠、三乙胺或苯胺的一种或几种的混合物；所述反应温度为10～200℃，所述反应时间为1～24小时；所用萃取溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷或异丙醚的一种或几种的混合物。
3.根据权利要求1所述(1R，2R)-(-)-2-苯甲氧基环己胺的合成方法，其特征在于步骤(4)所述减压蒸馏是在0.08mmHg下收集79～80℃馏分。
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