CN102070497A

CN102070497A - 氟甲砜霉素的合成方法

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Publication number: CN102070497A
Application number: CN2011100015516A
Authority: CN
Inventors: 陈芬儿; 汪忠华; 李峰
Original assignee: Fudan University
Current assignee: Fudan University
Priority date: 2011-01-06
Filing date: 2011-01-06
Publication date: 2011-05-25
Anticipated expiration: 2031-01-06
Also published as: CN102070497B

Abstract

本发明属于化学药物技术领域，具体为一种氟甲砜霉素（I）的合成方法。该方法包括：1.化合物（II）经过氟代制得化合物（III）；2.化合物（III）在对甲苯磺酸的作用下，开环得到化合物（IV）；3.化合物（IV）在有机溶剂中，酸性条件下钯碳加氢脱保护得到化合物（V）；4.化合物（V）在有机溶剂中，在碱的作用下，经过二氯乙酰化，制得氟甲砜霉素（I）。本发明方法设计新颖，条件温和，操作简便，收率较高，具有工业化生产前景。

Description

氟甲砜霉素的合成方法

技术领域

本发明属于化学药物技术领域，具体涉及一种氟甲砜霉素（I）的合成方法。

背景技术

氟甲砜霉素（I）化学名为2,2- 二氯-N-[ (1S,2R)-1- 氟甲基-2- 羟基-2-[4-( 甲磺酰基) 苯基] 乙基] 乙酰胺，具有广谱抗菌活性，可用于治疗革兰阳性菌、阴性菌和立克次体等感染，且对氯霉素、甲砜霉素的耐药菌也有较强抑制作用，并且在动物体内残留少，较氯霉素更安全，现已广泛使用。其结构式如下式(Ⅰ)所示：

(Ⅰ)

美国专利（US5382673）报道以甲砜霉素的中间体(1R,2R)-1-对甲砜基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇为起始原料，经过噁唑啉化、异构化、氟代、水解开环得到氟甲砜霉素（I）。其起始原料是通过拆分制备，因此会造成较大的浪费和污染，成本也较高。

中国专利（CN1743308）披露了以对甲巯基苯甲醛为原料，经过不对称羟氰化、羟基保护、氰基还原亚胺化、苄胺置换、氰基加成、脱保护、恶唑烷酮化、氰基醇解、还原、氧化、氟代、开环、加氢脱苄、二氯乙酰化，得到所需的I。该法采用不对称羟氰化和不对称诱导，先后构建两个手性中心，而且反应温度适宜，收率和选择性高；但该法步骤冗长，多次使用剧毒和昂贵的试剂，且用量较大。

中国专利（CN101265220）报道了以L-苏式-[对-(甲砜基)苯基]丝氨酸乙酯为原料，经过保护、构型转换、水解、二氯乙酰化、再保护、还原、氟代、再水解，从而得到氟甲砜霉素。该发明所用原料为制备甲砜霉素过程中的一种副产物，有一定的工业意义。

。

发明内容

本发明目的在于克服现有技术的不足，提供一种便于工业化生产的(1R,2R)-1-对甲砜基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇（I）的合成方法。

本发明合成方法的路线如下：

本发明以对甲砜基苯甲醛为原料，合成的具体步骤如下；

（1）在氟代试剂的作用下，化合物（II）在有机溶剂中经过氟代制得化合物（III）；

（2）化合物（III）在酸的作用下，开环得到化合物（IV）；

（3）化合物（IV）在有机溶剂中，酸性条件下，经过钯碳加氢脱保护得到化合物（V）；

（4）化合物（V）在有机溶剂中，在碱的作用下，经过二氯乙酰化，制得氟甲砜霉素（I）。

步骤1中，化合物（II）在氟代试剂的作用下，在有机溶剂中经过氟代制得化合物（III），氟代试剂为DAST、BAST或Ishikawa试剂，所用的氟代试剂与化合物（II）的摩尔比为0.01~100：1；有机溶剂为卤代烷烃类或醚类；反应温度为-100℃~110℃，反应时间为0.5~48小时。

该步骤中，优选条件为：氟代试剂为DAST、BAST、Ishikawa试剂，所用的氟代试剂与化合物（II）的摩尔比为1~4：1；有机溶剂为卤代烷烃类或醚类；反应温度为-80℃~100℃，反应时间为1~24小时。

步骤2中，化合物（III）在酸的作用下，开环得到化合物（IV），所用的酸为对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸或三氟甲磺酸，酸与化合物（III）的摩尔比为0.1-30:1；所用的有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、二氧六环、乙腈或甲苯；有机溶剂与水的比例为0.01-100:1；反应温度为0~100℃，反应时间为1~100小时。

该步骤中，优选条件为：所用的酸为对甲苯磺酸或苯磺酸；酸与化合物（III）的摩尔比为1-10:1；所用的有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、二氧六环、乙腈或甲苯；有机溶剂与水的比例为0.1-10:1；反应温度为0~80℃，反应时间为2~80小时。

步骤3中，化合物（IV）在有机溶剂中，酸性条件下，经过钯碳加氢脱保护得到化合物（V），所用钯碳为5％或10％含量；氢源为氢气、甲酸或甲酸铵；有机溶剂为醇类或醚类溶剂，酸为盐酸、硫酸、磷酸、甲酸或乙酸；酸和化合物（IV）的摩尔比为0.01-10:1；反应温度为-20~120℃，反应时间为0.1~48小时。

该步骤中，优选条件为：所用钯碳为5％或10％含量；氢源为氢气、甲酸或甲酸铵；有机溶剂为醇类、醚类溶剂，酸为盐酸、硫酸、磷酸、甲酸或乙酸；酸和化合物（IV）的摩尔比为0.1-5:1；反应温度为0~100℃，反应时间为0.5~24小时。

步骤4中，化合物（V）在有机溶剂中，在碱的作用下，经过二氯乙酰化，制得氟甲砜霉素（I），所用碱为三甲胺、三乙胺、三丁胺或三辛胺；二氯乙酰化试剂为：二氯乙酸甲酯、二氯乙酸乙酯、二氯乙酸丙酯、二氯乙酸异丙酯或二氯乙酸丁酯；碱和化合物（IV）的摩尔比为0.01-10:1；二氯乙酰化试剂和化合物（IV）的摩尔比为0.01-10:1；有机溶剂为醇类、醚类或卤代烃；反应温度为0~100℃，反应时间为0.1~12小时。

该步骤中，优选条件为：所用碱为三甲胺、三乙胺、三丁胺、三辛胺；二氯乙酰化试剂为：二氯乙酸甲酯、二氯乙酸乙酯、二氯乙酸丙酯、二氯乙酸异丙酯或二氯乙酸丁酯；碱和化合物（IV）的摩尔比为0. 1-5:1；二氯乙酰化试剂和化合物（IV）的摩尔比为1-10:1；有机溶剂为醇类、醚类或卤代烃；反应温度为0~100℃，反应时间为1~12小时。

本发明克服了现有技术的诸多不足，条件温和，操作简便，收率高，具有一定的工业化生产前景。

具体实施方式

一、(2S,3S)-1-二苯甲基-2-(氟甲基)-3-[4-(甲砜基)-苯基]吖啶（III）

实施例11 在氮气保护下，向干燥反应瓶中依次加入(2S,3S)-1-二苯甲基-2-(氟甲基)-3-[4-(甲砜基)-苯基] 吖啶（II）（3.93 g， 10 mmol）、无水二氯甲烷（30 mL）、DAST（3.0 g，18 mmol）,室温下反应12小时，用1N NaOH（30 mL）淬灭反应，乙酸乙酯萃取3遍，合并、干燥、过滤、浓缩、柱层析，得白色固体即为化合物（III）（3.80 g，96%）, mp：166~168℃，旋光[α]²⁵ _D = 101.7°（0.52， CHCl₃）。

¹H NMR （CDCl₃, ppm）:δ＝2.40-2.47 (m, 2H, NCH), 3.03 (s, 3H, SO₂CH₃), 3.10 (d, J = 6.0 Hz, 1H, ArCHN), 3.96 (s, 1H, PhCHPh), 3.98-4.12 (m, 1H, CH₂F), 4.25-4.41 (m, 1H, CH₂F), 7.17-7.50 (m, 10H, ArH), 7.56 (d, J = 8.4Hz, ArH), 7.86 (d, J = 8.4Hz, ArH).

ESI-MS：（m/z）= 396.1（M⁺-+H）.

实施例12 在氮气保护下，向干燥反应瓶中依次加入(2S,3S)-1-二苯甲基-2-(氟甲基)-3-[4-(甲砜基)-苯基] 吖啶（II）（3.93 g， 10 mmol）、无水二氯甲烷（30 mL）、BAST（3.97 g，18 mmol）,室温下反应12小时，用1N NaOH（30 mL）淬灭反应，乙酸乙酯萃取3遍，合并、干燥、过滤、浓缩、柱层析，得白色固体即为化合物（III）（3.83 g，97%），熔点、旋光、¹H NMR和MS与实例11一致。

实施例13 在氮气保护下，向干燥反应瓶中依次加入(2S,3S)-1-二苯甲基-2-(氟甲基)-3-[4-(甲砜基)-苯基] 吖啶（II）（3.93 g， 10 mmol）、无水二氯甲烷（30 mL）、Ishikawa 试剂（4.46 g，20 mmol），封管100℃反应6小时后，冷至室温，用1N NaOH（30 mL）淬灭反应，乙酸乙酯萃取3遍，合并、干燥、过滤、浓缩、柱层析，得白色固体即为化合物（III）（2.89 g，73%）, 熔点、旋光、¹H NMR和MS与实例11一致。

二、(1R,2S)-2-二苯甲胺基-3-氟-1-[4-(甲砜基)-苯基]丙醇（IV）的制备

实施例21 将化合物（III）（0.79 g，2.0 mmol）溶于10 mL乙腈和10 mL水组成的混合溶剂，再加一水合对甲苯磺酸（0.76 g，4.0 mmol），在40^oC下反应48小时，冷却至室温，加20 mL饱和NaHCO₃，用20 mL乙酸乙酯萃取3遍，合并干燥、过滤、浓缩、柱层析，得白色固体即为化合物（IV）（0.72 g，87%），mp：142~143℃，旋光[α]²⁵ _D = 70.6°（1.05，CHCl₃）。

¹H NMR （CDCl₃, ppm）:δ＝2.70-2.83 (m, 1H, NCH), 3.04 (s, 3H, SO₂CH₃), 4.11-4.26 (m, 1H, CH₂F), 4.48-4.68 (m, 1H, CH₂F), 4.74 (d, J = 7.6 Hz, ArCHN), 4.92 (s, 1H, PhCHPh), 7.22-7.36 (m, 10H, ArH), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, ArH), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, ArH).

ESI-MS：（m/z）= 414.1（M⁺-+H）.

实施例22 将化合物（III）（0.79 g，2.0 mmol）溶于10 mL二氯甲烷和1 mL水组成的混合溶剂，再加0.5 mL三氟乙酸，在25^oC下反应48小时，冷却至室温，加20 mL饱和NaHCO₃，用20 mL乙酸乙酯萃取3遍，合并干燥、过滤、浓缩、柱层析，得白色固体即为化合物（IV）（0.65 g，78%），熔点、旋光、¹H NMR和MS与实例21一致。

三、(1R,2S)-2-胺基-3-氟-1-[4-(甲砜基)-苯基]丙醇（V）的制备

实施例31 将化合物（IV）（413 mg，1.0 mmol）溶于3 mL甲醇，加0.1 6N HCl，再加100 mg 10％ Pd/C，反应体系经过氮气置换后再用氢气置换，室温反应12小时，过滤，加入20 mL 5% NaHCO₃，用15 mL 乙酸乙酯萃取3遍，合并干燥、过滤、浓缩、柱层析，得白色固体即为化合物（V）（242 mg，98%），mp:110-112℃，旋光[α]²⁵ _D = -37.1°（1.01，MeOH）。

¹H NMR （d₆-DMSO, ppm）:δ＝1.43 (br s, 2H, NH₂), 2.9-3.1 (m, 1H, NCH), 3.18 (s, 3H, SO₂CH₃), 4.10-4.43 (m, 2H, CH₂F), 4.68 (d, J = 3.6Hz, 1H, ArCH), 5.68 (br s, 1H, OH), 7.60 (d, J =8.4Hz, 2H, ArH), 7.87 (d, J =8.4Hz, 2H, ArH).

ESI-MS：（m/z）= 248.1（M⁺-+H）.

实施例32 将化合物（IV）（413 mg，1.0 mmol）溶于3 mL甲醇，加0.1 6N HCl，再加100 mg 10％ Pd/C，反应体系经过氮气置换后再用氢气置换，室温反应12小时，过滤，加入20 mL 5% NaHCO₃，用15 mL 乙酸乙酯萃取3遍，合并干燥、过滤、浓缩、柱层析，得白色固体即为化合物（V）（242 mg，98%），mp:110-112℃，旋光[α]²⁵ _D = -37.1°（1.01，MeOH）。

四、氟甲砜霉素（I）的制备

实施例41 将化合物（V）（247 mg，1 mmol）溶于2 mL甲醇，加二氯乙酸甲酯（286 mg，2 mmol），三乙胺（101 mg，1 mmol），30℃搅拌6小时，经浓缩、柱层析，得白色固体即为化合物（I）（347 mg，97％），mp:153-154℃，旋光[α]²⁰ _D = -18.4°（0.5，DMF）。

¹H NMR （d₆-DMSO, ppm）:δ＝3.20 (s, 3H, SO₂CH₃), 4.26-4.78 (m, 3H, CH₂F/NCH), 5.03 (m, 1H, ArCH), 6.19 (d, J = 4.4Hz, 1H, OH), 6.50 (s, 1H, CHCl₂), 7.66 (d, J =8.4Hz, 2H, ArH), 7.90 (d, J =8.4Hz, 2H, ArH), 8.64 (d, J =8.8Hz, 1H, NH).

ESI-MS：（m/z）= 358.0（M⁺-+H）.

实施例42 将化合物（V）（247 mg，1 mmol）溶于2 mL甲醇，加二氯乙酸乙酯（314 mg，2 mmol），三正丁胺（185 mg，1 mmol），30℃搅拌6小时，经浓缩、柱层析，得白色固体即为化合物（I）（293 mg，82％），熔点、旋光、¹H NMR和MS与实例41一致。

本发明不限于上述实例。

Claims

1.一种氟甲砜霉素（I）的合成方法，其特征在于合成路线为：

具体步骤如下：

（2）化合物（III）在酸的作用下，在有机溶剂与水的混合溶剂中开环得到化合物（IV）；

（3）化合物（IV）在有机溶剂中，酸性条件下钯碳加氢脱保护，制得化合物（V）；

（4）化合物（V）在有机溶剂中，在碱的作用下经过二氯乙酰化，制得氟甲砜霉素（I）。

2.如权利要求1所述的氟甲砜霉素（I）合成方法，其特征在于反应步骤（1）中，氟代试剂为DAST、BAST或Ishikawa试剂，所用的氟代试剂与化合物（II）的摩尔比为0.01~100:1；有机溶剂为卤代烷烃类或醚类；反应温度为-100℃~110℃，反应时间为0.5~48小时。

3.如权利要求2所述的氟甲砜霉素（I）合成方法，其特征在于氟代试剂为DAST、BAST或Ishikawa试剂，所用的氟代试剂与化合物（II）的摩尔比为1~4：1；有机溶剂为卤代烷烃类或醚类；反应温度为-80℃~100℃，反应时间为1~24小时。

4.如权利要求1所述的氟甲砜霉素（I）合成方法，其特征在于反应步骤（2）中，所用的酸为对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸或三氟甲磺酸，酸与化合物（III）的摩尔比为0.1-30:1；所用的有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、二氧六环、乙腈或甲苯；有机溶剂与水的质量比例为0.01-100:1；反应温度为0~100℃，反应时间为1~100小时。

5.如权利要求4所述的氟甲砜霉素（I）合成方法，其特征在于所用的酸为对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸或三氟甲磺酸，酸与化合物（III）的摩尔比为1-10:1；所用的有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、二氧六环、乙腈或甲苯；有机溶剂与水的比例为0.1-10:1；反应温度为0~80℃，反应时间为2~80小时。

6.如权利要求1所述的氟甲砜霉素（I）方法，其特征在于反应步骤（3）中，所用钯碳为5％或10％含量；氢源为氢气、甲酸或甲酸铵；有机溶剂为醇类或醚类溶剂，酸为盐酸、硫酸、磷酸、甲酸或乙酸；酸和化合物（IV）的摩尔比为0.01-10:1；反应温度为-20~120℃，反应时间为0.1~48小时。

7.如权利要求6所述的氟甲砜霉素（I）方法，其特征在于所用钯碳为5％或10％含量；氢源为氢气、甲酸或甲酸铵；有机溶剂为醇类或醚类溶剂，酸为盐酸、硫酸、磷酸、甲酸或乙酸；酸和化合物（IV）的摩尔比为0.1-5:1；反应温度为0~100℃，反应时间为0.5~24小时。

8.如权利要求1所述的氟甲砜霉素（I）方法，其特征在于反应步骤（4）中，所用碱为三甲胺、三乙胺、三丁胺或三辛胺；二氯乙酰化试剂为：二氯乙酸甲酯、二氯乙酸乙酯、二氯乙酸丙酯、二氯乙酸异丙酯或二氯乙酸丁酯；碱和化合物（IV）的摩尔比为0.01-10:1；二氯乙酰化试剂和化合物（IV）的摩尔比为0.01-20:1；有机溶剂为醇类、醚类或卤代烃；反应温度为-20~120℃，反应时间为0.1~24小时。

9.如权利要求1所述的氟甲砜霉素（I）方法，其特征在于所用碱为三甲胺、三乙胺、三丁胺或三辛胺；二氯乙酰化试剂为：二氯乙酸甲酯、二氯乙酸乙酯、二氯乙酸丙酯、二氯乙酸异丙酯或二氯乙酸丁酯；碱和化合物（IV）的摩尔比为0. 1-5:1；二氯乙酰化试剂和化合物（IV）的摩尔比为1-10:1；有机溶剂为醇类、醚类或卤代烃；反应温度为0~100℃，反应时间为1~12小时。