CN103145584B - 一种合成(3r,5r)-3,5-二羟基-6-氰基己酸酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机化学技术领域，具体涉及 (3R,5R)-3,5-二羟基-6-氰基己酸酯的合成方法。其步骤包括：3-羟基戊二酸二乙酯与三氯乙酰亚胺苄酯(或三氯乙酰亚胺取代苄酯进行苄基化制备3-苄氧基戊二酸二乙酯；再经酯水解、脱水制备3-苄氧基环戊酸酐；经催化不对称醇解制备(R)-3-苄氧基-5-烷氧基-5-氧代戊酸；再与氰乙酸酯经缩合制备(R)-2-氰基-3-氧代-5-苄氧基庚二酸二酯；经脱酯化制备(R)-3-苄氧基-5-氧代-6-氰基己酸酯；经脱保护制备(R)-3-羟基-5-氧代-6-氰基己酸酯；经不对称还原制备(3R,5R)-3,5-二羟基-6-氰基己酸酯。本发明方法反应条件温和，操作简便，原料价廉易得，所得产物具有高收率，高立体选择性，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机化学技术领域，具体涉及一种(3R, 5R)-3, 5-二羟基-6-氰基己酸酯的制备方法。
背景技术
化合物(3R, 5R)-3, 5-二羟基-6-氰基己酸酯的结构式如下()式所示：
式中R1为C1~C4烷基。
(3R,
5R)-3, 5-二羟基-6-氰基己酸酯()是制备降血脂药物阿托伐他汀钙的关键中间体。阿托伐他汀钙 (商品名：Lipitor®)
是一种羟甲基戊二酰辅酶A (HMG-CoA)还原酶抑制剂，2011年，其市场销售额达到119亿美元，是当年的最畅销药物。
世界专利WO 2003053950通过手性环氧丁酸酯与格氏试剂开环，Boc保护，溴化碘加成水解，消除环合，氰化钾开环合成了中间体()。世界专利WO 2003106415通过氰化钾对环氧氯丙烷开环，氰基水解酶不对称催化水解构建手性仲醇片段。美国专利US
5155251A报道了以手性环氧丁酸酯为起始原料，经过金属氰化物开环，Claisen酯缩合，不对称还原获得中间体()的方法。Greenberg W. A.等
(P.N.A.S., 2004, 110, 5788-5793.) 通过酶deoxyribose
phosphate aldolase (DERA) 催化氯乙醛的多步不对称羟醛缩合反应获得手性二醇片段，再与氰化钠反应获得中间体()。该路线产率较高，但羟醛缩合酶获得困难。蒋成君等（中国医药工业杂志, 2009, 40, 486.）利用手性环氧氯丙烷为原料，氰化钠开环，醇解，TMS保护，氰化钠取代，脱保护，Claisen酯缩合，不对称还原获得中间体()。以上合成路线均需使用剧毒的氰化物，反应条件苛刻，对设备和劳动保护要求高，操作复杂。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术的不足，提供一种避免使用剧毒氰化物、路线短、操作简单、反应条件温和、产率高、对环境友好的(3R,
5R)-3, 5-二羟基-6-氰基己酸酯制备方法。
本发明提出的(3R, 5R)-3, 5-二羟基-6-氰基己酸酯制备方法，具体步骤为：
（1）在有机酸催化下，3-羟基戊二酸二乙酯( )与三氯乙酰亚胺苄酯()或三氯乙酰亚胺取代苄酯()在有机溶剂中进行苄基化，制备得3-苄氧基戊二酸二乙酯()；
（2）3-苄氧基戊二酸二乙酯()在碱作用下经酯水解，在脱水试剂或共沸带水溶剂作用下经脱水制备得3-苄氧基环戊酸酐( )；
（3）3-苄氧基环戊酸酐( )与醇经奎宁磺酰胺类催化剂(A)催化的不对称醇解反应，制备得(R)-3-苄氧基-5-烷氧基-5-氧代戊酸( )；
（4）(R)-3-苄氧基-5-烷氧基-5-氧代戊酸( )与氰乙酸酯()在缩合试剂和碱的作用下经缩合反应制备得(R)-2-氰基-3-氧代-5-苄氧基庚二酸二酯( )；
（5）(R)-2-氰基-3-氧代-5-苄氧基庚二酸二酯( )与碱金属卤化物在非质子性高沸点有机溶剂和水中经Krapcho脱酯化反应，制备得(R)-3-苄氧基-5-氧代-6-氰基己酸酯( )，然后与脱苄基试剂经脱除苄基保护基，制备得(R)-3-羟基-5-氧代-6-氰基己酸酯()；
（6）(R)-3-羟基-5-氧代-6-氰基己酸酯()与硼氢化物在手性控制剂作用下经不对称还原，制备得(3R, 5R)-3, 5-二羟基-6-氰基己酸酯()；
其合成路线如下：
式中，R1、R3为C1~C4烷基，R2为氢，(邻，间，对)-甲基，氯，氟，或甲氧基。
本发明的起始原料3-羟基戊二酸二乙酯(II)可由价廉易得的柠檬酸按已知的方法方便制备（浙江科技学院学报，2008，20（2），107. 精细化工中间体，2008，38（3），37.）。
本发明在由化合物(II)制备化合物()过程中，可参照类似的已知方法方便制备(J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1981,
1240-1241.; Can. J. Chem. 1988, 66 , 1422.)。所用的苄基化试剂为三氯乙酰亚胺苄酯()或三氯乙酰亚胺取代苄酯()，
式中R2为氢，(邻、间、对)-甲基，氯，氟，甲氧基。试剂()可方便的通过三氯乙腈与苄醇或取代苄醇经加成反应制备（类似反应参考：合成化学，2010,18
(3)，375.），所用的有机酸为三卤乙酸，如：三氟乙酸或三氯乙酸，三氟化硼乙醚络合物和三氟甲磺酸中的任意一种，(II)与()及有机酸的投料摩尔比为1: 2~3: 0.01~0.2。所用的有机溶剂为C1~C4氯代烷烃，C5~C7烷烃，乙酸乙酯，可以是单一溶剂，也可以是混合溶剂，这些溶剂来源广泛，价廉易得，方便回收。合适的反应温度和反应时间分别为-20 ℃~20 ℃和1 h~36 h。
本发明在由化合物()制备化合物()过程中，所用的碱为价廉易得的碱金属氢氧化物，如：氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂中的任意一种，()与碱的投料摩尔比为1: 2~1: 5。合适的反应温度和反应时间分别为0 ℃~50 ℃和12 h~36 h。
本发明在由化合物()制备化合物()过程中，所用的乙酸酐、乙酰氯、氯化亚砜中的任意一种均可作为脱水试剂，()与脱水试剂的投料摩尔比为1: 2~1: 10。合适的反应温度和反应时间分别为0 ℃~20 ℃和12 h~36 h。
本发明在由化合物()制备化合物()过程中，所用的苯、甲苯、二甲苯、正己烷中的任意一种作为共沸带水溶剂也可使反应顺利进行，合适的反应温度和反应时间分别为80 ℃~150 ℃和4 h~12 h。
本发明在由化合物()制备化合物()过程中，所用的醇为C1~C4脂肪醇如甲醇、乙醇、正丙醇中的任意一种，所用的催化剂为奎宁磺酰胺类催化剂(A)，
式中R4为甲基，三氟甲基，苯基，(邻、间、对)-甲基苯基，(邻、间、对)-双三氟甲基苯基。这些催化剂用量小，催化对映选择性高，方便快速的定量回收，()与醇及催化剂(A)的投料摩尔比为1:
5~20: 0.01~0.5。
本发明在由化合物()制备化合物()过程中，所用的有机溶剂为C2~C6直链醚，如：乙醚、甲基叔丁基醚或C5~C8环醚，如：四氢呋喃、二氧六环中的任意一种，这些溶剂来源广泛，价廉易得且可回收。()在该溶剂中的物质的量浓度为0.01 mol/L~0.2 mol/L。反应温度和时间分别为-20 ℃~20 ℃和12 h~120 h均合适。
本发明在由化合物()与化合物()制备化合物()过程中，所用的化合物()为：
式中R3为C1~C4烷基。所用的缩合试剂为氯化亚砜、草酰氯、焦炭酸二乙酯、二环己基碳二亚胺中的任意一种均可用于该缩合反应，反应结果优秀。碱金属氢氧化物如氢氧化钾、氢氧化钠，碱金属碳酸盐如碳酸钾中的任意一种作为无机碱或有机叔胺如三乙胺、二异丙基乙基胺中的任意一种作为有机碱均可使此缩合反应顺利进行，()与()及缩合试剂和碱的投料摩尔比为1: 1~ 1.5: 1~ 3: 1~ 5。合适的反应温度和时间分别为-20 ℃~20 ℃和12 h~36 h可使反应顺利进行。
本发明在由化合物()制备化合物()过程中，所用的碱金属卤化物为氯化锂、溴化锂、氯化钠、溴化钠、氯化钾、溴化钾中的任意一种，化合物()与碱金属卤化物的投料摩尔比为1: 1~10。非质子性高沸点有机溶剂如N, N-二甲基甲酰胺、N, N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、二甲苯中的任意一种均可作为该反应的溶剂使用，这些溶剂来源广泛，价廉易得。合适的反应温度和时间分别为80 ℃~180 ℃和0.5 h~12 h。
本发明在由化合物()制备化合物()过程中，所用的脱苄基试剂为钯炭或氢氧化钯催化氢解，氢气的压强为1 atm~50 atm均可使反应顺利进行，化合物()与钯炭或氢氧化钯的投料摩尔比为1:0.1~1。所用的溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃，可以是单一溶剂，也可以是混合溶剂，这些溶剂来源广泛，价廉易得且可回收。合适的反应温度和时间分别为0 ℃~50 ℃和1 h~36 h。
本发明在由化合物()制备化合物()过程中，三卤化硼如三氟化硼、三氯化硼、三溴化硼，三氯化铝、三氯化铁、四氯化锡、四氯化钛、三甲基碘硅烷中的任意一种作为脱苄基试剂，均可使反应顺利进行，()与脱苄基试剂的投料摩尔比为1:1~10。所用的溶剂为C1~C4氯代烷烃如二氯甲烷、氯仿，甲苯，二甲苯，可以是单一溶剂，也可以是混合溶剂，这些溶剂来源广泛，价廉易得且可回收。所用的反应温度为0 ℃~20 ℃，反应时间为12 h~120 h。
本发明在由化合物()制备化合物()过程中，碱金属硼氢化物如硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾，硼氢化钙、硼氢化锌中的任意一种作为还原剂，均可使反应顺利进行，所用的手性控制剂为甲氧基二乙基硼烷或三乙基硼烷中的任意一种，反应的非对映选择性皆高于90%，化合物()与还原剂及手性控制剂的投料摩尔比为1: 1~5: 1~2。所用的反应温度为-80 ℃~20 ℃。反应时间为2 h~12 h。
本发明较佳条件为：
本发明由化合物(II)制备()过程中，所用的苄基化试剂为三氯乙酰亚胺苄酯()时效果最佳且成本低廉，(II)与()的投料摩尔比优选为1: 2。
本发明由化合物(II)制备()过程中，所用的有机酸为三氟甲磺酸效果最佳。(II)与三氟甲磺酸的投料摩尔比优选为1: 0.2。
本发明由化合物(II)制备()过程中，所用的有机溶剂优选为二氯甲烷和正己烷的混合溶剂。所用的反应温度优选为20 ℃。反应时间优选为24 h。
本发明由化合物()制备()过程中，氢氧化锂水解二酯的效果最佳，()与氢氧化锂的投料摩尔比优选为1: 4。
本发明由化合物()制备()过程中，酯水解反应的最优条件为反应温度20 ℃，反应时间36 h。
本发明由化合物()制备()过程中，乙酰氯作为脱水试剂的反应结果最好，()与乙酰氯的投料摩尔比优选为1: 10。
本发明由化合物()制备()过程中，脱水试剂存在下的反应温度优选为20 ℃，反应时间优选为24 h。
本发明由化合物()制备()过程中，最好的共沸带水溶剂为甲苯。
本发明由化合物()制备()过程中，共沸带水溶剂存在下的反应温度优选为110 ℃，反应时间优选为6 h。
本发明由化合物()制备()过程中，所用的醇优选为甲醇，()与甲醇的投料摩尔比优选为1: 10。
本发明由化合物()制备()过程中，所用的奎宁磺酰胺类催化剂(A)优选为
式中R4=3,5-双三氟甲基苯基，该催化剂催化效果最好，对映选择性最高，反应条件温和，反应时间最短，反应后可方便快速的定量回收，()与催化剂(A)的投料摩尔比优选为1:
0.2。
本发明由化合物()制备()过程中，有机溶剂为甲基叔丁基醚时反应效果最好，()在甲基叔丁基醚中的物质的量浓度为0.1 mol/L时对映选择性最好。
本发明由化合物()制备()过程中，所用的反应温度和时间分别为0 ℃和48 h时效果最好。
本发明由化合物()制备()过程中，所用的化合物()优选为氰乙酸甲酯，该试剂价廉易得，反应效果最佳。()与()的投料摩尔比优选为1: 1.2。
本发明由化合物()制备()过程中，氯化亚砜为最优的缩合试剂，()与氯化亚砜的投料摩尔比优选为1: 1.5。
本发明由化合物()制备()过程中，价廉易得的三乙胺为反应的有机碱效果最佳，()与三乙胺的投料摩尔比优选为1: 5。
本发明由化合物()制备()过程中，反应温度和时间为20 ℃和24 h时，反应进行完全。
本发明由化合物()制备()过程中，碱金属卤化物优选为氯化钠，()与氯化钠的投料摩尔比为1: 5时反应结果最佳。
本发明由化合物()制备()过程中，非质子性高沸点有机溶剂为价廉易得的N, N-二甲基甲酰胺或N, N-二甲基乙酰胺中的任意一种，反应结果优秀。
本发明由化合物()制备()过程中，反应温度和时间优选为150 ℃和4 h。
本发明由化合物()制备()过程中，钯炭作为催化剂催化氢解脱苄效果极佳，氢气的压强优选为1 atm，()与钯炭的投料摩尔比优选为1: 0.5，反应溶剂、温度、时间分别为甲醇、20 ℃和24 h时反应进行完全。
本发明由化合物()制备()过程中，三氯化硼或三溴化硼中的任意一种作为脱苄基试剂皆能使反应进行完全，()与三氯化硼或三溴化硼的投料摩尔比优选为1: 3，反应溶剂、温度、时间分别为二氯甲烷、20 ℃和24 h时反应进行完全。
本发明由化合物()制备()过程中，所用的还原剂优选为硼氢化钠，()与还原剂的投料摩尔比优选为1: 1.5。
本发明由化合物()制备()过程中，手性控制剂优选为甲氧基二乙基硼烷，()与甲氧基二乙基硼烷的投料摩尔比优选为1: 1.5。
本发明由化合物()制备()过程中，所用的反应温度优选为-40 ℃，反应时间优选为6 h。
本发明克服了现有技术的诸多不足，反应条件温和，操作简便，原料价廉易得，所得产物具有高收率，高立体选择性，尤其是避免使用剧毒氰化物，对环境友好，具有良好的工业化前景。
具体实施方式
下述实施方式更好地说明本发明内容。但本发明不限于下述实施例。
实施例1：
步骤1：3-苄氧基戊二酸二乙酯()
3-羟基戊二酸二乙酯( )
13.2 g (65 mmol, 1.0 eq)与三氯乙酰亚胺苄酯()
24 mL (130 mmol, 2.0 eq) 溶于65 mL二氯甲烷和260 mL正己烷中，滴加入三氟甲磺酸0.5 mL (6.5
mmol, 0.1 eq)，室温反应24小时，过滤，减压浓缩，柱层析纯化，得无色油状物3-苄氧基戊二酸二乙酯()
(14.9 g, 50.7 mmol)，产率78%。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 2.60 (dd, J =
5.6, 15.6 Hz, 2H), 2.67 (dd, J = 7.2, 15.6 Hz, 2H), 4.14 (q, J =
7.2 Hz, 4H), 4.31-4.37 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 7.24-7.34 (m, 5H). 13C-NMR
(100 MHz, CDCl3) δ 14.11, 39.69,
60.53, 72.08, 72.82, 127.60, 127.69, 128.25, 138.00, 170.88. IR (film): υ = 2980, 2935, 1732, 1453, 1374, 1269, 1190, 1148, 1028,
822, 742, 697 cm-1. EI (MS): m/z =294。
步骤2：3-苄氧基环戊酸酐()
3-苄氧基戊二酸二乙酯()14.9
g (50.7 mmol, 1.0 eq)，氢氧化锂8.5 g (203 mmol,
4.0 eq)溶于100 mL四氢呋喃和20 mL水中，室温反应72小时，减压浓缩，加入20 mL浓盐酸酸化，300 mL × 4乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，50 mL × 2饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，滤去干燥剂，减压浓缩，得棕黄色固体，加入300
mL 二氯甲烷，滴加30 mL 乙酰氯，室温反应18小时，减压浓缩，柱层析纯化，得白色固体3-苄氧基环戊酸酐()
(9.1 g, 41.5 mmol)，产率82%。mp = 77 oC (CHCl3); 1H-NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 2.74 (dd, 2H, J
= 16.6, 3.0 Hz), 3.11 (dd, 2H, J = 16.6, 3.6 Hz), 4.08 (dddd, 1H, J
= 3.4, 3.4, 3.4, 3.4 Hz), 4.58 (s, 2H), 7.39-7.28 (m, 5H); 13C-NMR
(100 MHz, CDCl3) δ 35.8, 66.8,
70.9, 127.7, 128.3, 128.7, 136.4, 164.6. IR (KBr): υ = 2943, 2908, 1813, 1778, 1759, 1346, 1250; ESI (MS):
m/z = 221 (M+H+)。
步骤3：(R)-3-苄氧基-5-烷氧基-5-氧代戊酸( )
3-苄氧基环戊酸酐()
(9.1 g, 41.5 mmol)，甲醇16.6 mL (415
mmol, 10 eq)，3, 5-双三氟甲基苯基奎宁磺酰胺2.48
g (4.15 mmol 0.1 eq) 溶于2100 mL四氢呋喃中，氮气氛下室温反应12小时，减压浓缩，柱层析纯化，得无色油状物(R)-3-苄氧基-5-甲氧基-5-氧代戊酸( )
(9.9 g, 39.4 mmol)，产率95%。[α]D 12.3
= 2.3 (c=1.0, CHCl3). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.62-2.76 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 4.30-4.36 (m, 1H), 4.61
(s, 2H), 7.26-7.35 (m, 5H), 10.80 (br s, 1H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3)
δ 39.20, 39.26, 51.76, 72.11, 72.28,
127.75, 127.80, 128.33, 137.66, 171.31, 176.87. IR (film): υ = 3530, 3033, 2958, 1732, 1712, 1495, 1442, 1209, 1069,
746, 693, 610 cm-1. ESI (MS): m/z = 251 (M-H+)。
步骤4：(R)-2-氰基-3-氧代-5-苄氧基庚二酸二酯( )
(R)-3-苄氧基-5-甲氧基-5-氧代戊酸( )
9.9 g(39.4 mmol, 1.0 eq)溶于200 mL二氯甲烷中，滴加氯化亚砜3.5 mL (47.3 mmol, 1.2 eq)，室温反应5小时，减压浓缩，得淡黄色油状物，加入200
mL四氢呋喃溶解，滴加三乙胺 10.9 mL (78.8 mmol, 2.0 eq)，氰乙酸甲酯( )
4.3 mL (47.3 mmol, 1.2 eq)，加毕室温反应24小时，减压浓缩，得棕红色油状物，柱层析纯化，得棕黄色油状物(R)-2-氰基-3-氧代-5-苄氧基庚二酸二酯( )
(10.3 g, 31.1 mmol)，产率79%。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.61 (dd, J = 5.6, 15.6 Hz, 1H), 2.74 (dd, J
= 7.2, 15.6 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 5.6, 14.0 Hz, 1H), 2.97 (dd, J
= 6.4, 14.0 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.30-4.36 (m, 1H), 4.59 (s,
2H), 7.27-7.34 (m, 5H), 13.56 (br s, 1H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3)
δ 39.39, 39.46, 51.82, 53.03, 72.12,
72.92, 82.60, 114.44, 127.78, 127.86, 128.32, 137.43, 170.17, 170.93, 187.23.
IR (film): υ = 2956, 2869, 2228, 1737, 1660, 1596,
1451, 1280, 1070, 879, 750, 696, 598 cm-1. ESI (MS): m/z = 332 (M-H+)。
步骤5：(R)-3-苄氧基-5-氧代-6-氰基己酸酯( )
(R)-2-氰基-3-氧代-5-苄氧基庚二酸二酯( )
(10.3 g, 31.1 mmol)，氯化钠 9.1 g (155.5
mmol, 5.0 eq) 溶于100 mL DMF，20 mL水中，加热回流反应4小时， 100 mL乙酸乙酯萃取，50 mL × 4饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，滤去干燥剂，减压浓缩，柱层析纯化，得棕黄色油状物(R)-3-苄氧基-5-氧代-6-氰基己酸甲酯( )
(6.7 g, 24.3 mmol)，产率78%。[α]D 14.7
= 27.7 (c=1.0, CHCl3). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 2.59 (dd, J = 6.4, 15.6 Hz, 1H),
2.67 (dd, J = 5.6, 15.6 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 4.8, 16.4 Hz, 1H),
2.90 (dd, J = 7.2, 16.4 Hz, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 4.29-4.35
(m, 1H), 4.49 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 11.2 Hz, 1H),
7.27-7.36 (m, 5H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 33.03, 38.40, 46.65, 51.81, 71.81, 72.13, 113.48,
127.89, 127.98, 128.47, 137.34, 170.95, 195.85. IR (film): υ = 3033, 2954, 2913, 2262, 1732, 1627, 1498, 1442, 1360,
1198, 1069, 885, 770, 742, 600 cm-1. ESI (MS): m/z = 298 (M+Na+)。
步骤6：(R)-3-羟基-5-氧代-6-氰基己酸甲酯()
(R)-3-苄氧基-5-氧代-6-氰基己酸甲酯( )
(6.7 g, 24.3 mmol) 溶于100 mL甲醇中，加入10%钯炭5 g，通入1个大气压的氢气，室温反应24小时，过滤，减压浓缩，柱层析纯化得淡黄色油状物(R)-3-羟基-5-氧代-6-氰基己酸甲酯()
(4.1 g, 22.4 mmol)，产率92%。[α]D 25.8
= 8.4 (c=1.0, CHCl3). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.55 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.75 (dd, J =
4.0, 16.0 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 8.0, 16.0 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.72
(s, 3H), 4.46-4.52 (m, 1H). 13C-NMR (cxf916-20) (100 MHz, CDCl3)
δ 33.11, 40.18, 47.78, 51.98, 64.20,
113.54, 172.20, 196.85 ppm. IR (film): υ =
3442, 2962, 2917, 2852, 2263, 1730, 1442, 1382, 1268, 1065, 742 cm-1.
ESI (MS): m/z =184 (M-H+)。
步骤7：(3R,
5R)-3, 5-二羟基-6-氰基己酸甲酯()
(R)-3-羟基-5-氧代-6-氰基己酸甲酯()
(4.1 g, 22.4 mmol)溶于224 mL四氢呋喃和50 mL甲醇中，-78 ℃滴加二乙基甲氧基硼烷26.9 mL (1.0 M in THF, 1.2 eq)，加毕，反应1小时，加入硼氢化钠1.02 g (26.9
mmol, 1.2 eq)，加毕，反应5小时，加入15 mL冰醋酸和15 mL甲醇的混合液淬灭反应，加入100 mL 30%双氧水，升至室温反应2小时，加入1000 mL乙酸乙酯，依次用200 mL × 2的5%碳酸氢钠溶液，200 mL × 3饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得棕色油状物(3R,
5R)-3, 5-二羟基-6-氰基己酸甲酯()，产率77%。1H-NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 1.74 (m, 2H),
2.53-2.62 (m, 4H), 4.20-4.27 (m, 1H), 4.33-4.38 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 7.36 (m,
5H). MS (ESI): 186 (M-H+)。
实施例2：
步骤1：3-苄氧基戊二酸二乙酯()
3-羟基戊二酸二乙酯( )
1.32 g (6.5 mmol, 1.0 eq)与三氯乙酰亚胺苄酯()
2.4 mL (13 mmol, 2.0 eq) 溶于6 mL二氯乙烷和26 mL环己烷中，滴加入三氟甲磺酸0.05 mL (0.65
mmol, 0.1 eq)，室温反应24小时，过滤，减压浓缩，柱层析纯化，得无色油状物3-苄氧基戊二酸二乙酯()
(1.49 g, 5 mmol)，产率76%。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 2.60 (dd, J =
5.6, 15.6 Hz, 2H), 2.67 (dd, J = 7.2, 15.6 Hz, 2H), 4.14 (q, J =
7.2 Hz, 4H), 4.31-4.37 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 7.24-7.34 (m, 5H). 13C-NMR
(100 MHz, CDCl3) δ 14.11, 39.69,
60.53, 72.08, 72.82, 127.60, 127.69, 128.25, 138.00, 170.88. IR (film): υ = 2980, 2935, 1732, 1453, 1374, 1269, 1190, 1148, 1028,
822, 742, 697 cm-1. EI (MS): m/z =294。
步骤2：3-苄氧基环戊酸酐()
3-苄氧基戊二酸二乙酯()14.9
g (50.7 mmol, 1.0 eq)，氢氧化钠8.12 g (203
mmol, 4.0 eq)溶于100 mL二氧六环和20 mL水中，室温反应72小时，减压浓缩，加入20 mL浓盐酸酸化，300 mL × 4乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，50 mL × 2饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，滤去干燥剂，减压浓缩，得棕黄色固体，加入300
mL 二氯甲烷，滴加30 mL 氯化亚砜，室温反应18小时，减压浓缩，柱层析纯化，得白色固体3-苄氧基环戊酸酐()
(9.1 g, 41.5 mmol)，产率82%。
步骤3：(R)-3-苄氧基-5-正丙氧基-5-氧代戊酸( )
3-苄氧基环戊酸酐()
(9.1 g, 41.5 mmol)，正丙醇 30 mL (415
mmol, 10 eq)，对甲苯基奎宁磺酰胺1.98 g (4.15 mmol, 0.1 eq) 溶于2100 mL甲基叔丁基醚中，氮气氛下室温反应12小时，减压浓缩，柱层析纯化，得无色油状物(R)-3-苄氧基-5-正丙氧基-5-氧代戊酸( )
(10.9 g, 39.2 mmol)，产率94%。IR (film): υ =
3530, 3033, 2958, 1732, 1712, 1495, 1442, 1209, 1069, 746, 693, 610 cm-1.
ESI (MS): m/z = 281 (M+H+)。
步骤4：(R)-2-氰基-3-氧代-5-苄氧基庚二酸二酯( )
(R)-3-苄氧基-5-正丙氧基-5-氧代戊酸( )
10.9 g(39.2 mmol, 1.0 eq)，溶于200 mL二氯乙烷中，滴加草酰氯4.5 mL (47.0 mmol, 1.2 eq)，室温反应5小时，减压浓缩，得淡黄色油状物，加入200
mL二氯甲烷溶解，滴加三乙胺 10.9 mL (78.8 mmol, 2.0 eq)，氰乙酸甲酯( )
4.3 mL (47.0 mmol, 1.2 eq)，加毕反应24小时，减压浓缩，得棕红色油状物，柱层析纯化，得棕黄色油状物(R)-2-氰基-3-氧代-5-苄氧基庚二酸二酯( )
(11.2 g, 31.1 mmol)，产率76%。IR (film): υ =
2956, 2869, 2228, 1737, 1660, 1596, 1451, 1280, 1070, 879, 750, 696, 598 cm-1.
ESI (MS): m/z = 359 (M-H+)。
步骤5：(R)-3-苄氧基-5-氧代-6-氰基己酸酯( )
(R)-2-氰基-3-氧代-5-苄氧基庚二酸二酯( )
(11.2 g, 31.1 mmol)，氯化锂 6.6 g (155.5
mmol, 5.0 eq) 溶于100 mL DMA，20 mL
水中，加热回流反应4小时， 100
mL乙酸乙酯萃取，50 mL × 4饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，滤去干燥剂，减压浓缩，柱层析纯化，得棕黄色油状物(R)-3-苄氧基-5-氧代-6-氰基己酸酯( )
(7.4 g, 24.3 mmol)，产率76%。[α]D 14.7
= 27.7 (c=1.0, CHCl3). IR (film): υ =
3033, 2954, 2913, 2262, 1732, 1627, 1498, 1442, 1360, 1198, 1069, 885, 770,
742, 600 cm-1. ESI (MS): m/z = 326 (M+Na+)。
步骤6：(3R)-3-羟基-5-氧代-6-氰基己酸正丙酯()
(R)-3-苄氧基-5-氧代-6-氰基己酸正丙酯( )
(7.4 g, 24.3 mmol) 溶于100 mL乙酸乙酯中，加入20%氢氧化钯5 g，通入1个大气压的氢气，室温反应24小时，过滤，减压浓缩，柱层析纯化得淡黄色油状物(R)-3-羟基-5-氧代-6-氰基己酸酯()
(4.7 g, 22.2 mmol)，产率91%。[α]D 25.8
= 8.4 (c=1.0, CHCl3). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.60-1.68 (m, 2H),
2.51-2.57 (m, 2H), 2.72 (dd, J = 4.0, 16.0 Hz, 1H), 2.80 (dd, J =
8.0, 16.0 Hz, 1H), 3.62 (s, 2H), 4.05 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.41-4.50 (m,
1H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 10.24, 21.77, 33.08, 40.37, 47.79, 64.26, 66.57, 113.58,
171.91, 196.89 ppm. IR (film): υ = 3442, 2962,
2917, 2852, 2263, 1730, 1442, 1382, 1268, 1065, 742 cm-1. ESI (MS):
m/z =212 (M-H+)。
步骤7：(3R, 5R)-3,
5-二羟基-6-氰基己酸正丙酯()
(R)-3-羟基-5-氧代-6-氰基己酸正丙酯()
(4.8 g, 22.4 mmol)溶于224 mL乙醚和50 mL甲醇中，-78 ℃滴加二乙基甲氧基硼烷26.9 mL (1.0 M in THF, 1.2 eq)，加毕，反应1小时，加入硼氢化钠1.28 g (33.6
mmol, 1.5 eq)，加毕，反应5小时，加入15 mL冰醋酸和15 mL甲醇的混合液淬灭反应，加入100 mL 30%双氧水，升至室温反应2小时，加入1000 mL乙酸乙酯，依次用200 mL × 2的5%碳酸氢钠溶液，200 mL × 3饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得棕色油状物(3R,
5R)-3, 5-二羟基-6-氰基己酸正丙酯()，产率77%。1H-NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 1.74 (m, 2H),
2.53-2.62 (m, 4H), 4.20-4.27 (m, 1H), 4.33-4.38 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 7.36 (m,
5H). MS (ESI): m/z =214 (M-H+)。
实施例3：
步骤1：3-(4’-甲氧苄氧基)-戊二酸二乙酯()
3-羟基戊二酸二乙酯( )
2.0 g (10 mmol, 1.0 eq)与三氯乙酰亚胺-4-甲氧苄酯()
5.2 mL (20 mmol, 2.0 eq) 溶于20 mL三氯甲烷和100 mL正戊烷中，滴加入三氟乙酸0.1 mL (1.0
mmol, 0.1 eq)，室温反应24小时，过滤，减压浓缩，柱层析纯化，得无色油状物3-(4’-甲氧苄氧基)-戊二酸二乙酯()
(2.4 g, 7.5 mmol)，产率75%。IR (film): υ =
2982, 2937, 1734, 1453, 1375, 1269, 1192, 1148, 1024, 822, 746, 697 cm-1.
EI (MS): m/z =324。
步骤2：3-(4’-甲氧苄氧基)-环戊酸酐()
3-(4’-甲氧苄氧基)-戊二酸二乙酯()2.4
g (7.5 mmol, 1.0 eq)，氢氧化钾1.7 g (30 mmol,
4.0 eq)溶于50 mL甲醇和10 mL水中，室温反应12小时，减压浓缩，加入3 mL浓盐酸酸化，100 mL × 4乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，50 mL × 2饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，滤去干燥剂，减压浓缩，得棕黄色固体，加入50 mL
甲苯，10 mL 乙酸酐，加热回流分水，减压浓缩，柱层析纯化，得白色固体3-(4’-甲氧苄氧基)-环戊酸酐()
(1.5 g, 6.0 mmol)，产率80%。EI (MS): m/z =250。
步骤3：(R)-3-(4’-甲氧苄氧基)-5-烷氧基-5-氧代戊酸( )
3-(4’-甲氧苄氧基)-环戊酸酐()
(1.5 g, 6.0 mmol)，甲醇 2.4 mL (60
mmol, 10 eq)，3, 5-双三氟甲基苯基奎宁磺酰胺0.36
g (0.6 mmol 0.1 eq) 溶于120 mL四氢呋喃中，氮气氛下室温反应12小时，减压浓缩，柱层析纯化，得无色油状物(R)-3-(4’-甲氧苄氧基)-5-甲氧基-5-氧代戊酸( )
(1.6 g, 5.7 mmol)，产率95%。IR (film): υ =
3536, 3036, 2959, 1738, 1713, 1494, 1445, 1213, 1064, 740, 697, 613 cm-1.
ESI (MS): m/z = 283 (M+H+)。
步骤4：(R)-2-氰基-3-氧代-5-(4’-甲氧苄氧基)-庚二酸二酯( )
(R)-3-(4’-甲氧苄氧基)-5-甲氧基-5-氧代戊酸( )
1.6 g (5.7 mmol, 1.0 eq)，草酰氯0.82 mL (8.55
mmol, 1.5 eq)，2滴DMF溶于15 mL二氯乙烷中，室温反应5小时，减压浓缩，得淡黄色油状物，加入2 mL乙腈溶解，滴加三乙胺 1.6
mL (11.4 mmol, 2.0 eq)，氰乙酸叔丁酯 0.9 mL (6.8
mmol, 1.2 eq)，加毕反应24小时，减压浓缩，得棕红色油状物，柱层析纯化，得棕黄色油状物(R)-2-氰基-3-氧代-5-(4’-甲氧苄氧基)-庚二酸二酯( )
(1.6 g, 3.9 mmol)，产率68%。IR (film): υ =
2956, 2869, 2228, 1737, 1660, 1596, 1451, 1280, 1070, 879, 750, 696, 598 cm-1.
ESI (MS): m/z = 414 (M-H+)。
步骤5：(R)-3-(4’-甲氧苄氧基)-5-氧代-6-氰基己酸酯( )
(R)-2-氰基-3-氧代-5-(4’-甲氧苄氧基)-庚二酸二酯( )
(1.6 g, 3.9 mmol)，氯化钾 1.5 g (19.5
mmol, 5.0 eq) 溶于10 mL DMSO，2 mL 水中，加热回流反应4小时， 100 mL乙酸乙酯萃取，50 mL × 4饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，滤去干燥剂，减压浓缩，柱层析纯化，得棕黄色油状物(R)-3-(4’-甲氧苄氧基)-5-氧代-6-氰基己酸甲酯( )
(0.82 g, 2.7 mmol)，产率70%。IR (film): υ =
3036, 2956, 2917, 2264, 1731, 1629, 1493, 1448, 1360, 1192, 1069, 883, 770,
744, 600 cm-1. ESI (MS): m/z = 328 (M+Na+)。
步骤6：(R)-3-羟基-5-氧代-6-氰基己酸甲酯()
(R)-3-(4’-甲氧苄氧基)-5-氧代-6-氰基己酸甲酯( )
0.82 g(2.7 mmol, 1.0 eq) 溶于10 mL二氯乙烷中，加入无水三氯化铝3.6 g(27 mmol, 10.0 eq)，室温反应24小时，过滤，减压浓缩，柱层析纯化得淡黄色油状物(R)-3-羟基-5-氧代-6-氰基己酸甲酯()
(0.31 g, 1.7 mmol)，产率62%。[α]D 25.8
= 8.4 (c=1.0, CHCl3). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.55 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.75 (dd, J =
4.0, 16.0 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 8.0, 16.0 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.72
(s, 3H), 4.46-4.52 (m, 1H). 13C-NMR (cxf916-20) (100 MHz, CDCl3)
δ 33.11, 40.18, 47.78, 51.98, 64.20,
113.54, 172.20, 196.85 ppm. IR (film): υ =
3442, 2962, 2917, 2852, 2263, 1730, 1442, 1382, 1268, 1065, 742 cm-1.
ESI (MS): m/z =184 (M-H+)。
步骤7：(3R, 5R)-3,
5-二羟基-6-氰基己酸甲酯()
(R)-3-羟基-5-氧代-6-氰基己酸甲酯()
(4.1 g, 22.4 mmol)溶于224 mL甲基叔丁基醚和50 mL甲醇中，-78 ℃滴加二乙基甲氧基硼烷26.9 mL (1.0 M in THF, 1.2 eq)，加毕，反应1小时，加入硼氢化钾1.46 g (26.9
mmol, 1.2 eq)，加毕，反应5小时，加入15 mL冰醋酸和15 mL甲醇的混合液淬灭反应，加入100 mL 30%双氧水，升至室温反应2小时，加入1000 mL乙酸乙酯，依次用200 mL × 2的5%碳酸氢钠溶液，200 mL × 3饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得棕色油状物(3R,
5R)-3, 5-二羟基-6-氰基己酸甲酯()，产率74%。1H-NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 1.74 (m, 2H),
2.53-2.62 (m, 4H), 4.20-4.27 (m, 1H), 4.33-4.38 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 7.36 (m,
5H). MS (ESI): 186 (M-H+)。
实施例4：
步骤1：3-(4’-甲基苄氧基)-戊二酸二已酯()
3-羟基戊二酸二乙酯( )
2.0 g (10 mmol, 1.0 eq)与三氯乙酰亚胺-4-甲基苄酯()
5.0 mL (20 mmol, 2.0 eq) 溶于20 mL二氯乙烷和100 mL正庚烷中，滴加入三氟化硼乙醚络合物0.1
mL (1.0 mmol, 0.1 eq)，室温反应24小时，过滤，减压浓缩，柱层析纯化，得无色油状物3--(4-甲基苄氧基)-戊二酸二已酯()
(2.2 g, 7.5 mmol)，产率75%。IR (film): υ =
2984, 2935, 1733, 1452, 1378, 1266, 1195, 1148, 1023, 822, 748, 697 cm-1.
EI (MS): m/z =308。
步骤2：3-(4’-甲基苄氧基)-环戊酸酐()
3-(4’-甲基苄氧基)-戊二酸二已酯()2.2
g (7.5 mmol, 1.0 eq)，氢氧化钾1.7 g (30 mmol,
4.0 eq)溶于50 mL四氢呋喃和10 mL水中，室温反应12小时，减压浓缩，加入3 mL浓盐酸酸化，100 mL × 4乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，50 mL × 2饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，滤去干燥剂，减压浓缩，得棕黄色固体，加入50 mL苯，10 mL 乙酸酐，加热回流分水，减压浓缩，柱层析纯化，得白色固体3-(4’-甲基苄氧基)-环戊酸酐()
(1.4 g, 6.0 mmol)，产率80%。EI (MS): m/z =234。
步骤3：(R)-3-(4’-甲基苄氧基)-5-烷氧基-5-氧代戊酸( )
3-(4’-甲基苄氧基)-环戊酸酐()
(1.4 g, 6.0 mmol)，甲醇 2.4 mL (60
mmol, 10 eq)，三氟甲基奎宁磺酰胺0.24 g (0.6 mmol 0.1 eq) 溶于120 mL四氢呋喃中，氮气氛下室温反应12小时，减压浓缩，柱层析纯化，得无色油状物(R)-3-(4’-甲基苄氧基)-5-甲氧基-5-氧代戊酸( )
(1.5 g, 5.7 mmol)，产率95%。[α]D 12.3
= 3.3 (c=1.0, CHCl3). IR (film): υ =
3536, 3036, 2959, 1738, 1713, 1494, 1445, 1213, 1064, 740, 697, 613 cm-1.
ESI (MS): m/z = 267 (M+H+)。
步骤4：(R)-2-氰基-3-氧代-5-(4’-甲基苄氧基)-庚二酸二酯( )
(R)-3-(4’-甲基苄氧基)-5-甲氧基-5-氧代戊酸( )
1.5 g (5.7 mmol, 1.0 eq)，草酰氯0.82 mL (8.55
mmol, 1.5 eq)，2滴DMF溶于5 mL二氯甲烷中，室温反应5小时，减压浓缩，得淡黄色油状物，加入2 mL乙腈溶解，滴加三乙胺 1.6
mL (11.4 mmol, 2.0 eq)，氰乙酸甲酯 0.9 mL (6.8
mmol, 1.2 eq)，加毕反应24小时，减压浓缩，得棕红色油状物，柱层析纯化，得棕黄色油状物(R)-2-氰基-3-氧代-5-(4’-甲基苄氧基)-庚二酸二酯( )
(1.3 g, 3.9 mmol)，产率68%。IR (film): υ =
2953, 2862, 2222, 1735, 1664, 1595, 1456, 1287, 1078, 879, 750, 698, 598 cm-1.
ESI (MS): m/z = 346 (M-H+)。
步骤5：(R)-3-(4’-甲基苄氧基)-5-氧代-6-氰基己酸酯( )
(R)-2-氰基-3-氧代-5-(4’-甲基苄氧基)-庚二酸二酯( )
(1.3 g, 3.9 mmol)，氯化钾 1.5 g (19.5
mmol, 5.0 eq) 溶于10 mL DMA，2 mL 水中，加热回流反应4小时， 100 mL乙酸乙酯萃取，50 mL × 4饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，滤去干燥剂，减压浓缩，柱层析纯化，得棕黄色油状物(R)-3-(4’-甲基苄氧基)-5-氧代-6-氰基己酸甲酯( )
(0.84 g, 2.7 mmol)，产率70%。IR (film): υ =
3032, 2956, 2913, 2261, 1733, 1623, 1494, 1445, 1366, 1197, 1066, 886, 770,
744, 600 cm-1. ESI (MS): m/z = 312 (M+Na+)。
步骤6：(3R)-3-羟基-5-氧代-6-氰基己酸甲酯()
(R)-3-(4’-甲基苄氧基)-5-氧代-6-氰基己酸甲酯( )
0.84 g(2.7 mmol, 1.0 eq) 溶于10 mL三氯甲烷中，加入三氯化硼二甲硫醚络合物1.0 g(5.4 mmol, 2.0 eq)，室温反应4小时，过滤，减压浓缩，柱层析纯化得淡黄色油状物(R)-3-羟基-5-氧代-6-氰基己酸甲酯()
(0.31 g, 1.7 mmol)，产率62%。[α]D 25.8
= 8.4 (c=1.0, CHCl3). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.55 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.75 (dd, J =
4.0, 16.0 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 8.0, 16.0 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.72
(s, 3H), 4.46-4.52 (m, 1H). 13C-NMR (cxf916-20) (100 MHz, CDCl3)
δ 33.11, 40.18, 47.78, 51.98, 64.20,
113.54, 172.20, 196.85 ppm. IR (film): υ =
3442, 2962, 2917, 2852, 2263, 1730, 1442, 1382, 1268, 1065, 742 cm-1.
ESI (MS): m/z =184 (M-H+)。
步骤7：(3R, 5R)-3,
5-二羟基-6-氰基己酸甲酯()
(R)-3-羟基-5-氧代-6-氰基己酸甲酯()
(4.1 g, 22.4 mmol)溶于224 mL乙醚和50 mL乙醇中，-40 ℃滴加三乙基硼烷33.7 mL (1.0 M in THF, 1.5 eq)，加毕，反应1小时，加入硼氢化钾1.46 g (26.9
mmol, 1.2 eq)，加毕，反应5小时，加入15 mL冰醋酸和15 mL甲醇的混合液淬灭反应，加入100 mL 30%双氧水，升至室温反应2小时，加入1000 mL乙酸乙酯，依次用200 mL × 2的5%碳酸氢钠溶液，200 mL × 3饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得棕色油状物(3R,
5R)-3, 5-二羟基-6-氰基己酸甲酯()，产率74%。1H-NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 1.74 (m, 2H),
2.53-2.62 (m, 4H), 4.20-4.27 (m, 1H), 4.33-4.38 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 7.36 (m,
5H). MS (ESI): 186 (M-H+)。
实施例5：
步骤1：3-苄氧基戊二酸二乙酯()
3-羟基戊二酸二乙酯( )
13.2 g (65 mmol, 1.0 eq)与三氯乙酰亚胺苄酯()
24 mL (130 mmol, 2.0 eq) 溶于65 mL三氯甲烷和260 mL正庚烷中，滴加入三氯乙酸0.5 mL (6.5
mmol, 0.1 eq)，室温反应24小时，过滤，减压浓缩，柱层析纯化，得无色油状物3-苄氧基戊二酸二乙酯()
(14.9 g, 50.7 mmol)，产率78%。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 2.60 (dd, J =
5.6, 15.6 Hz, 2H), 2.67 (dd, J = 7.2, 15.6 Hz, 2H), 4.14 (q, J =
7.2 Hz, 4H), 4.31-4.37 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 7.24-7.34 (m, 5H). 13C-NMR
(100 MHz, CDCl3) δ 14.11, 39.69,
60.53, 72.08, 72.82, 127.60, 127.69, 128.25, 138.00, 170.88. IR (film): υ = 2980, 2935, 1732, 1453, 1374, 1269, 1190, 1148, 1028,
822, 742, 697 cm-1. EI (MS): m/z =294。
步骤2：3-苄氧基环戊酸酐()
3-苄氧基戊二酸二乙酯()14.9
g (50.7 mmol, 1.0 eq)，氢氧化钠4.3 g (102 mmol,
2.0 eq)溶于100 mL二氧六环和20 mL水中，室温反应72小时，减压浓缩，加入20 mL浓盐酸酸化，300 mL × 4乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，50 mL × 2饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，滤去干燥剂，减压浓缩，得棕黄色固体，加入300
mL 二氯甲烷，滴加30 mL 乙酰氯，室温反应18小时，减压浓缩，柱层析纯化，得白色固体3-苄氧基环戊酸酐()
(9.1 g, 41.5 mmol)，产率82%。
步骤3：(R)-3-苄氧基-5-甲氧基-5-氧代戊酸( )
3-苄氧基环戊酸酐()
(9.1 g, 41.5 mmol)，甲醇 16.6 mL (415
mmol, 10 eq)，甲基奎宁磺酰胺1.66 g (4.15 mmol 0.1 eq) 溶于2100 mL乙醚中，氮气氛下室温反应12小时，减压浓缩，柱层析纯化，得无色油状物(R)-3-苄氧基-5-甲氧基-5-氧代戊酸( )
(9.9 g, 39.4 mmol)，产率95%。[α]D 12.3
= 2.3 (c=1.0, CHCl3). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.62-2.76 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 4.30-4.36 (m, 1H), 4.61
(s, 2H), 7.26-7.35 (m, 5H), 10.80 (br s, 1H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3)
δ 39.20, 39.26, 51.76, 72.11, 72.28,
127.75, 127.80, 128.33, 137.66, 171.31, 176.87. IR (film): υ = 3530, 3033, 2958, 1732, 1712, 1495, 1442, 1209, 1069,
746, 693, 610 cm-1. ESI (MS): m/z = 251 (M-H+)。
步骤4：(R)-2-氰基-3-氧代-5-苄氧基庚二酸二酯( )
(R)-3-苄氧基-5-甲氧基-5-氧代戊酸( )
9.9 g(39.4 mmol, 1.0 eq)，氰乙酸乙酯 6.1 mL (59.1
mmol, 1.5 eq) 溶于100 mL 四氢呋喃中，加入三乙胺14.5
mL (197 mmol, 5.0 eq)，焦碳酸二乙酯11.5 mL (78.8
mmol, 2.0 eq)，50 °C反应24小时，减压浓缩，得棕红色油状物，柱层析纯化，得棕黄色油状物(R)-2-氰基-3-氧代-5-苄氧基庚二酸二酯( )
(8.1 g, 23.2 mmol)，产率59%。IR (film): υ =
2953, 2864, 2225, 1735, 1663, 1592, 1456, 1280, 1074, 879, 755, 696, 596 cm-1.
ESI (MS): m/z = 346 (M-H+)。
步骤5：(R)-3-苄氧基-5-氧代-6-氰基己酸甲酯( )
(R)-2-氰基-3-氧代-5-苄氧基庚二酸二酯( )
(10.3 g, 31.1 mmol)，氯化钠 9.1 g (155.5
mmol, 5.0 eq) 溶于100 mL 二甲苯，20 mL
水中，加热回流反应4小时， 100
mL乙酸乙酯萃取，50 mL × 4饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，滤去干燥剂，减压浓缩，柱层析纯化，得棕黄色油状物(R)-3-苄氧基-5-氧代-6-氰基己酸甲酯( )
(6.7 g, 24.3 mmol)，产率78%。[α]D 14.7
= 27.7 (c=1.0, CHCl3). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 2.59 (dd, J = 6.4, 15.6 Hz, 1H),
2.67 (dd, J = 5.6, 15.6 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 4.8, 16.4 Hz, 1H),
2.90 (dd, J = 7.2, 16.4 Hz, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 4.29-4.35
(m, 1H), 4.49 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 11.2 Hz, 1H),
7.27-7.36 (m, 5H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 33.03, 38.40, 46.65, 51.81, 71.81, 72.13, 113.48,
127.89, 127.98, 128.47, 137.34, 170.95, 195.85. IR (film): υ = 3033, 2954, 2913, 2262, 1732, 1627, 1498, 1442, 1360,
1198, 1069, 885, 770, 742, 600 cm-1. ESI (MS): m/z = 298 (M+Na+)。
步骤6：(3R)-3-羟基-5-氧代-6-氰基己酸甲酯()
(R)-3-苄氧基-5-氧代-6-氰基己酸甲酯( )
(6.7 g, 24.3 mmol) 溶于100 mL四氢呋喃中，加入10%钯炭5 g，通入1个大气压的氢气，50 °C反应4小时，过滤，减压浓缩，柱层析纯化得淡黄色油状物(R)-3-羟基-5-氧代-6-氰基己酸甲酯()
(4.1 g, 22.4 mmol)，产率92%。[α]D 25.8
= 8.4 (c=1.0, CHCl3). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.55 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.75 (dd, J =
4.0, 16.0 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 8.0, 16.0 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.72
(s, 3H), 4.46-4.52 (m, 1H). 13C-NMR (cxf916-20) (100 MHz, CDCl3)
δ 33.11, 40.18, 47.78, 51.98, 64.20,
113.54, 172.20, 196.85 ppm. IR (film): υ =
3442, 2962, 2917, 2852, 2263, 1730, 1442, 1382, 1268, 1065, 742 cm-1.
ESI (MS): m/z =184 (M-H+)。
步骤7：(3R, 5R)-3,
5-二羟基-6-氰基己酸甲酯()
(R)-3-羟基-5-氧代-6-氰基己酸甲酯()
(4.1 g, 22.4 mmol)溶于224 mL四氢呋喃中，-20 ℃滴加三乙基硼烷33.7 mL (1.0 M
in THF, 1.5 eq)，加毕，反应1小时，加入硼氢化锌1.42 g (26.9 mmol, 1.2 eq)，加毕，反应5小时，加入15 mL冰醋酸和15 mL甲醇的混合液淬灭反应，加入100 mL 30%双氧水，升至室温反应2小时，加入1000 mL乙酸乙酯，依次用200 mL × 2的5%碳酸氢钠溶液，200 mL × 3饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得棕色油状物(3R, 5R)-3, 5-二羟基-6-氰基己酸甲酯()，产率77%。1H-NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 1.74 (m, 2H),
2.53-2.62 (m, 4H), 4.20-4.27 (m, 1H), 4.33-4.38 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 7.36 (m,
5H). MS (ESI): 186 (M-H+)。
实施例6：
步骤1：3-(4’-氟苄氧基)-戊二酸二乙酯()
3-羟基戊二酸二乙酯( )
2.0 g (10 mmol, 1.0 eq)与三氯乙酰亚胺-4-氟苄酯()
5.0 mL (20 mmol, 2.0 eq) 溶于20 mL二氯乙烷和100 mL环己烷中，滴加入三氟化硼乙醚络合物0.1
mL (1.0 mmol, 0.1 eq)，室温反应24小时，过滤，减压浓缩，柱层析纯化，得无色油状物3-(4’-氟苄氧基)-戊二酸二乙酯()
(2.2 g, 7.5 mmol)，产率75%。IR (film): υ =
2984, 2935, 1736, 1455, 1378, 1276, 1185, 1138, 1023, 822, 744, 697 cm-1.
EI (MS): m/z =312。
步骤2：3-(4’-氟苄氧基)-环戊酸酐()
3-(4’-氟苄氧基)-戊二酸二乙酯()2.2
g (7.5 mmol, 1.0 eq)，氢氧化钾1.7 g (30 mmol,
4.0 eq)溶于50 mL甲醇和10 mL水中，室温反应6小时，减压浓缩，加入3 mL浓盐酸酸化，100 mL × 4乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，50 mL × 2饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，滤去干燥剂，减压浓缩，得棕黄色固体，加入50 mL正己烷，10 mL乙酸酐，加热回流分水，减压浓缩，柱层析纯化，得白色固体3-(4’-氟苄氧基)-环戊酸酐()
(1.4 g, 6.0 mmol)，产率80%。EI (MS): m/z =238。
步骤3：(R)-3-(4’-氟苄氧基)-5-烷氧基-5-氧代戊酸( )
3-(4’-氟苄氧基)-环戊酸酐()
(1.4 g, 6.0 mmol)，甲醇 2.4 mL (60
mmol, 10 eq)，三氟甲基奎宁磺酰胺0.24 g (0.6 mmol 0.1 eq) 溶于120 mL四氢呋喃中，氮气氛下室温反应12小时，减压浓缩，柱层析纯化，得无色油状物(R)-3-(4’-氟苄氧基)-5-甲氧基-5-氧代戊酸( )
(1.5 g, 5.7 mmol)，产率95%。IR (film): υ =
3546, 3046, 2956, 1734, 1712, 1499, 1442, 1212, 1064, 743, 697, 617 cm-1.
ESI (MS): m/z = 271 (M+H+)。
步骤4：(R)-2-氰基-3-氧代-5-(4’-氟苄氧基)-庚二酸二酯( )
(R)-3-(4’-氟苄氧基)-5-甲氧基-5-氧代戊酸( )
1.5 g (5.7 mmol, 1.0 eq)，草酰氯0.82 mL (8.55
mmol, 1.5 eq)，2滴DMF溶于5 mL无水甲苯中，室温反应5小时，减压浓缩，得淡黄色油状物，加入2 mL四氢呋喃溶解，滴加三乙胺 1.6
mL (11.4 mmol, 2.0 eq)，氰乙酸甲酯 0.9 mL (6.8
mmol, 1.2 eq)，加毕反应24小时，减压浓缩，得棕红色油状物，柱层析纯化，得棕黄色油状物(R)-2-氰基-3-氧代-5-(4’-氟苄氧基)-庚二酸二酯( )
(1.3 g, 3.9 mmol)，产率68%。IR (film): υ =
2953, 2872, 2232, 1733, 1662, 1598, 1451, 1287, 1078, 879, 755, 698, 598 cm-1.
ESI (MS): m/z = 350 (M-H+)。
步骤5：(R)-3-(4’-氟苄氧基)-5-氧代-6-氰基己酸甲酯( )
(R)-2-氰基-3-氧代-5-(4’-氟苄氧基)-庚二酸二酯( )
(1.3 g, 3.9 mmol) 溶于10 mL DMA，2 mL 水中，加热回流反应4小时， 100 mL乙酸乙酯萃取，50 mL × 4饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，滤去干燥剂，减压浓缩，柱层析纯化，得棕黄色油状物(R)-3-(4’-氟苄氧基)-5-氧代-6-氰基己酸甲酯( )
(0.84 g, 2.7 mmol)，产率70%。IR (film): υ =
3036, 2954, 2911, 2266, 1734, 1628, 1492, 1445, 1366, 1197, 1069, 886, 774,
744, 606 cm-1. ESI (MS): m/z = 316 (M+Na+)。
步骤6：(3R)-3-羟基-5-氧代-6-氰基己酸甲酯()
(R)-3-(4’-氟苄氧基)-5-氧代-6-氰基己酸甲酯( )
0.84 g(2.7 mmol, 1.0 eq) 溶于10 mL三氯甲烷中，加入三甲基碘硅烷1.7 g(8.1 mmol, 3.0 eq)，室温反应24小时，过滤，减压浓缩，柱层析纯化得淡黄色油状物(R)-3-羟基-5-氧代-6-氰基己酸甲酯()
(0.31 g, 1.7 mmol)，产率62%。[α]D 25.8
= 8.6 (c=1.0, CHCl3). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.55 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.75 (dd, J =
4.0, 16.0 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 8.0, 16.0 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.72
(s, 3H), 4.46-4.52 (m, 1H). 13C-NMR (cxf916-20) (100 MHz, CDCl3)
δ 33.11, 40.18, 47.78, 51.98, 64.20,
113.54, 172.20, 196.85 ppm. IR (film): υ =
3442, 2962, 2917, 2852, 2263, 1730, 1442, 1382, 1268, 1065, 742 cm-1.
ESI (MS): m/z =184 (M-H+)。
步骤7：(3R, 5R)-3,
5-二羟基-6-氰基己酸甲酯()
(R)-3-羟基-5-氧代-6-氰基己酸甲酯()
(4.1 g, 22.4 mmol)溶于224 mL乙醚和50 mL甲醇中，-40 ℃滴加三乙基硼烷33.7 mL (1.0 M in THF, 1.5 eq)，加毕，反应1小时，加入硼氢化钾1.46 g (26.9
mmol, 1.2 eq)，加毕，反应5小时，加入15 mL冰醋酸和15 mL甲醇的混合溶于淬灭反应，加入100 mL 30%双氧水，升至室温反应2小时，加入1000 mL乙酸乙酯，依次用200 mL × 2的5%碳酸氢钠溶液，200 mL × 3饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得棕色油状物(3R,
5R)-3, 5-二羟基-6-氰基己酸甲酯()，产率74%。1H-NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 1.74 (m, 2H),
2.53-2.62 (m, 4H), 4.20-4.27 (m, 1H), 4.33-4.38 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 7.36 (m,
5H). MS (ESI): 186 (M-H+)。
Claims (9)
1.一种合成(3R, 5R)-3, 5-二羟基-6-氰基己酸酯的方法，(3R, 5R)-3,
5-二羟基-6-氰基己酸酯的具体结构式如(
)式所示：
式中R1为C1~C4烷基；合成的具体步骤为：
（1）在有机酸催化下，3-羟基戊二酸二乙酯( )与三氯乙酰亚胺苄酯()或三氯乙酰亚胺取代苄酯()在有机溶剂中进行苄基化，制备得3-苄氧基戊二酸二乙酯()；
（2）3-苄氧基戊二酸二乙酯()在碱作用下经酯水解，在脱水试剂或共沸带水溶剂作用下经脱水制备得3-苄氧基环戊酸酐( )；
（3）3-苄氧基环戊酸酐( )与醇经奎宁磺酰胺类催化剂(A)催化的不对称醇解反应，制备得(R)-3-苄氧基-5-烷氧基-5-氧代戊酸( )；
（4）(R)-3-苄氧基-5-烷氧基-5-氧代戊酸( )与氰乙酸酯()在缩合试剂和碱的作用下经缩合反应制备得(R)-2-氰基-3-氧代-5-苄氧基庚二酸二酯( )；
（5）(R)-2-氰基-3-氧代-5-苄氧基庚二酸二酯( )与碱金属卤化物在非质子性高沸点有机溶剂和水中经Krapcho脱酯化反应，制备得(R)-3-苄氧基-5-氧代-6-氰基己酸酯( )，然后与脱苄基试剂经脱除苄基保护基，制备得(R)-3-羟基-5-氧代-6-氰基己酸酯()；
（6）(R)-3-羟基-5-氧代-6-氰基己酸酯()与硼氢化物在手性控制剂作用下经不对称还原，制备得(3R, 5R)-3, 5-二羟基-6-氰基己酸酯()；
由化合物(II)制备化合物(IV)时，所用的苄基化试剂为三氯乙酰亚胺苄酯(III) 或三氯乙酰亚胺取代苄酯(III)，其结构式为：
式中，R2为氢，(邻、间、对)-甲基，氯，氟，或甲氧基；化合物(II)与化合物(III)的投料摩尔比为1: 1~1: 3；
所用的催化剂为奎宁磺酰胺类催化剂，其结构如下(A)式所示：
式中，R4为甲基，三氟甲基，苯基，(邻、间、对)-甲基苯基，或(邻、间、对)-双三氟甲基苯基；化合物(V)与催化剂(A)的投料摩尔比为1: 0.01~1: 0.5；
由化合物(IV)制备化合物(V)时，所用的脱水试剂为乙酸酐、乙酰氯、氯化亚砜中的任意一种，化合物(IV)与脱水试剂的投料摩尔比为1: 2~1: 10；所用的共沸带水溶剂为苯、甲苯、二甲苯、正己烷中的任意一种；
由化合物(VI)与化合物(VII)制备化合物(VIII)时，所用的缩合试剂为氯化亚砜、草酰氯、焦炭酸二乙酯、二环己基碳二亚胺中的任意一种，化合物(VI)与缩合试剂的投料摩尔比为1: 1~1: 3；
由化合物()制备化合物()时，所用的手性控制剂为甲氧基二乙基硼烷或三乙基硼烷中的任意一种，化合物()与手性控制剂的投料摩尔比为1: 1~1: 2。
2.如权利要求1所述方法，其特征在于合成(3R, 5R)-3,
5-二羟基-6-氰基己酸酯的条件为：
(1) 由化合物(II)制备化合物()时，所用的苄基化试剂为三氯乙酰亚胺苄酯()
或三氯乙酰亚胺取代苄酯()，其结构式为：
式中，R2为氢，(邻、间、对)-甲基，氯，氟，或甲氧基；化合物(II)与化合物()的投料摩尔比为1: 1~1: 3；
(2) 由化合物(II)制备化合物()时，所用的有机酸为三氟乙酸、三氯乙酸、三氟化硼乙醚络合物和三氟甲磺酸中的任意一种，化合物(II)与有机酸的投料摩尔比为1: 0.01~0.2；
(3) 由化合物(II)制备化合物()时，所用的有机溶剂为C1~C4氯代烷烃，C5~C7烷烃，乙酸乙酯中的任一种，或其中几种的混合溶剂；反应温度为-20 ℃~20 ℃，反应时间为1 h~36 h；
(4) 由化合物()制备化合物()时，所用的碱为碱金属氢氧化物中的任意一种，化合物()与碱的投料摩尔比为1: 2~1: 5；
(5) 由化合物()制备化合物()时，所用的酯水解反应温度为0 ℃~50 ℃，反应时间为12 h~36 h；
(6) 由化合物()制备化合物()时，所用的脱水试剂为乙酸酐、乙酰氯、氯化亚砜中的任意一种，化合物()与脱水试剂的投料摩尔比为1: 2~1: 10；所用的共沸带水溶剂为苯、甲苯、二甲苯、正己烷中的任意一种；
(7) 由化合物()制备化合物()时，在脱水试剂存在下的反应温度为0 ℃~20 ℃，反应时间为12 h~36 h，在共沸带水溶剂存在下的反应温度为80 ℃~150 ℃，反应时间为4 h~12 h；
(8) 由化合物()制备化合物()时，所用的醇为C1~C4脂肪醇中的任意一种，化合物()与醇的投料摩尔比为1: 5~1: 20；
(9) 由化合物()制备化合物()时，所用的催化剂为奎宁磺酰胺类催化剂，其结构如下(A)式所示：
式中，R4为甲基，三氟甲基，苯基，(邻、间、对)-甲基苯基，或(邻、间、对)-双三氟甲基苯基；化合物()与催化剂(A)的投料摩尔比为1:
0.01~1: 0.5；
(10) 由化合物()制备化合物()时，所用的有机溶剂为C2~C6直链醚或C5~C8环醚中的任意一种，化合物()在有机溶剂中的物质的量浓度为0.01 mol/L~0.2 mol/L；
(11) 由化合物()制备化合物()时，反应温度为-20~20 ℃，时间为12 ~120 h；
(12) 由化合物()与化合物()制备化合物()时，所用的化合物()的结构式为：
式中，R3为C1~C4烷基，化合物()与化合物()的投料摩尔比为1: 1~1: 2；
(13) 由化合物()与化合物()制备化合物()时，所用的缩合试剂为氯化亚砜、草酰氯、焦炭酸二乙酯、二环己基碳二亚胺中的任意一种，化合物()与缩合试剂的投料摩尔比为1: 1~1: 3；
(14) 由化合物()与化合物()制备化合物()时，所用的碱为碱金属氢氧化物、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙基胺中的任意一种，化合物()与碱的投料摩尔比为1: 1~1: 5；
(15) 由化合物()与化合物()制备化合物()时，反应温度为0 ℃~50 ℃，反应时间为12 h~36 h；
(16) 由化合物()制备化合物()时，所用的碱金属卤化物为氯化锂、溴化锂、氯化钠、溴化钠、氯化钾、溴化钾中的任意一种，化合物()与碱金属卤化物的投料摩尔比为1: 1~1:10；
(17) 由化合物()制备化合物()时，所用的非质子性高沸点有机溶剂为N, N-二甲基甲酰胺、N, N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、二甲苯中的任意一种；
(18) 由化合物()制备化合物()时，反应温度为80~180 ℃，时间为1~12 h；
(19) 由化合物()制备化合物()时，所用的脱苄基试剂为钯炭或氢氧化钯催化氢解，氢气的压强为1 atm~50 atm，化合物()与钯炭或氢氧化钯的投料摩尔比为1:0.1~1: 1；所用的溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃中任一种，或其中的几种的混合溶剂，反应温度为0 ℃~50 ℃，反应时间为1 h~36 h；
(20) 由化合物()制备化合物()时，所用的脱苄基试剂为三氟化硼、三氯化硼、三溴化硼，三氯化铝、三氯化铁、四氯化锡、四氯化钛、三甲基碘硅烷中的任意一种，化合物()与脱苄基试剂的投料摩尔比为1: 1~1: 10；所用的溶剂为二氯甲烷、氯仿，乙腈，四氢呋喃，甲苯，二甲苯中任一种，或其中的几种的混合溶剂，反应温度为0 ℃~50 ℃，反应时间为12 h~120 h；
(21) 由化合物()制备化合物()时，所用的还原剂为硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾，硼氢化钙、硼氢化锌中的任意一种，化合物()与还原剂的投料摩尔比为1: 1~1: 5；
(22) 由化合物()制备化合物()时，所用的手性控制剂为甲氧基二乙基硼烷或三乙基硼烷中的任意一种，化合物()与手性控制剂的投料摩尔比为1: 1~1: 2；
(23) 由化合物()制备化合物()时，反应温度为-80 ~20 ℃，反应时间为2 ~12 h。
3.如权利要求2所述方法，其特征在于合成条件(1)中，所用的苄基化试剂为三氯乙酰亚胺苄酯()，化合物(II)与化合物()的投料摩尔比为1: 2；
合成条件(2)中，所用的有机酸为三氟甲磺酸，化合物(II)与三氟甲磺酸的投料摩尔比为1: 0.2；
合成条件(3)中，所用的有机溶剂为二氯甲烷和正己烷的混合溶剂，反应温度为20 ℃，反应时间为24 h；
合成条件(4)中，所用的碱为氢氧化锂，化合物()与碱的投料摩尔比为1:4。
4.如权利要求2所述方法，其特征在于合成条件(5)中，酯水解反应温度为20 ℃，反应时间为36 h；
合成条件(6)中，所用的脱水试剂为乙酰氯，化合物()与乙酰氯的投料摩尔比为1: 10，所用的共沸带水溶剂为甲苯；
合成条件(7)中，所用的脱水试剂存在下的反应温度为50 ℃，反应时间为24 h；共沸带水溶剂存在下的反应温度为110 ℃，反应时间为16 h；
合成条件(8)中，所用的醇为甲醇，化合物()与甲醇的投料摩尔比为1: 10；
合成条件(9)中， 所用的奎宁磺酰胺类催化剂(A)为
式中，R4= 3, 5-双三氟甲基苯基，化合物()与催化剂(A)的投料摩尔比优选为1:
0.2。
5.如权利要求2所述方法，其特征在于合成条件(10)中，所用的有机溶剂为甲基叔丁基醚，化合物()在溶剂中的物质的量浓度为0.1 mol/L；
合成条件(11)中， 反应温度为0 ℃，反应时间为48 h；
合成条件(12)中， 所用的化合物()为：
式中，R3为甲基，化合物()与()的投料摩尔比为1: 1。
6.如权利要求2所述方法，其特征在于合成条件(13)中，所用的缩合试剂为氯化亚砜，化合物()与氯化亚砜的投料摩尔比优选为1: 1.5；
合成条件(14)中，所用的碱为三乙胺，化合物()与三乙胺的投料摩尔比优选为1: 5；
合成条件(15)中，反应温度20 ℃，反应时间为224 h；
合成条件(16)中，所用的碱金属卤化物为氯化钠，化合物()与氯化钠的投料摩尔比优选为1: 5。
7.如权利要求2所述方法，其特征在于合成条件(17)中， 所用的非质子性高沸点有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺中的任意一种；
合成条件(18)中， 反应温度150 ℃，反应时间为4 h；
合成条件(19)中， 所用的脱苄基试剂为钯炭催化氢解，氢气的压强为1 atm，化合物()与钯炭的投料摩尔比为1: 0.5，有机溶剂为甲醇，反应温度为20 ℃，反应时间24 h。
8.如权利要求2所述方法，其特征在于条件(20)中，所用的脱苄基试剂为三氯化硼或三溴化硼中任意一种，化合物()与三氯化硼或三溴化硼的投料摩尔比为1: 3，有机溶剂为二氯甲烷，反应温度为20 ℃，反应时间为24 h；
合成条件(21)中， 所用的还原剂为硼氢化钠，化合物()与硼氢化钠的投料摩尔比为1: 1.5。
9.如权利要求2所述方法，其特征在于合成条件(22)中， 所用的手性控制剂为甲氧基二乙基硼烷，化合物()与甲氧基二乙基硼烷的投料摩尔比为1: 1.2；
合成条件(23)中， 反应温度-80 ℃，反应时间为6 h。
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