CN103601687A - 一种瑞舒伐他汀钠的制备方法 - Google Patents

一种瑞舒伐他汀钠的制备方法 Download PDF

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熊方均
詹平平
许灵君
吴妍
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陈文学
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom

Abstract

本发明属于有机化学技术领域，具体涉及一种瑞舒伐他汀钠的制备方法。本发明方法包括：由(S)-反式-4,5-二羟基戊-2-烯酸酯与糠醛经立体选择性Michael加成反应制备2-((4R,6S)-2-(呋喃-2-基)-6-羟甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯(IV)；由化合物IV经氧化反应制备2-((4R,6S)-2-(呋喃-2-基)-6-甲酰基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯(V)；由化合物V与(4-对氟苯基-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶-5-基)-甲基三苯基取代鏻盐或磷酸酯经烯化反应制备2-((4R,6S)-6-(反式-2-(4-对氟苯基-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶-5-基)乙烯基)-2-(呋喃-2-基)-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯(VII)；由化合物VII经脱保护和成钠盐制备瑞舒伐他汀钠。该方法原料易得，操作简单，适合工业化生产。

Description

一种瑞舒伐他汀钠的制备方法
技术领域
本发明属于有机化学技术领域，具体涉及一种瑞舒伐他汀钠的制备方法。 
背景技术
瑞舒伐他汀钙是一种强效治疗高胆固醇血症的降血脂药物，由于其副作用小，且可逆转已硬化的动脉血管，在国际上被誉为“超级他汀”，而瑞舒伐他汀钠是合成瑞舒伐他汀钙的前体。瑞舒伐他汀钠的结构式如(I)所示：
Figure 146496DEST_PATH_IMAGE001
。
欧洲专利EP0521471披露了全取代嘧啶醛与手性C6侧链Wittig试剂进行Wittig烯化反应、脱保护、非对映选择性还原，水解成盐制备瑞舒伐他汀钠(I)的方法。
Figure 918143DEST_PATH_IMAGE002
 。
此方法中侧链以价昂的3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸酐为原料与化学计量的手性辅助剂(-)-扁桃酸苄酯建立(3R)-立体中心，而且在羰基还原步骤使用易燃易爆的甲氧基二乙基硼，给工业生产带来不便，成本也高。
专利WO0049014叙述了全取代的Wittig-Horner与手性C6侧链醛酯通过Wittig-Horner反应、脱保护基，水解成盐制备瑞舒伐他汀钠(I)的制备方法。
Figure 9727DEST_PATH_IMAGE004
。
该法在制备手性C6侧链醛酯过程中，使用大量剧毒氰化钠，以及易燃易爆的甲氧基二乙基硼。而且在Wittig-Horner工序中，须在-75℃进行反应，反应条件苛刻，不利于大规模生产。
专利WO2004052867披露了以全取代嘧啶醛与手性C6氰基侧链Wittig试剂进行Wittig烯化反应、脱保护、非对映选择性还原，水解成盐制备瑞舒伐他汀钠(I)的方法。
Figure 846227DEST_PATH_IMAGE006
。
该方法手性C6氰基侧链路线长，反应条件苛刻，原料成本高，无实用意义。
专利WO2006067456描述了以全取代嘧啶溴代物与手性C7烯酯通过钯催化偶联反应、脱保护水解成盐制备瑞舒伐他汀钠(I)的方法。
  
Figure 198711DEST_PATH_IMAGE008
。
 此方法使用价格昂贵的重金属钯催化剂，成本高，重金属易残留。
世界专利WO2006076845公开了一种以全取代嘧啶醛与氰甲基磷酸二乙酯进行Horner-Wadsworth-Emmons烯化反应，再经还原，催化不对称Mukaiyama- Aldol缩合，非对映选择性羰基还原，水解成盐制备瑞舒伐他汀钠(I)的方法。
Figure 141259DEST_PATH_IMAGE010
。
此法两步还原工序分别使用国内不易得且价格昂贵的二异丁基铝氢和易燃易爆的甲氧基二乙基硼。此外双烯醇二硅醚制备反应条件苛刻，不适合工业化生产。 
中国专利CN102219780采用全取代嘧啶醛于手性C6四氮唑砜酯通过Julia- Kocienski烯化反应，芳核亲核取代胺化反应，脱保护基成盐制备瑞舒伐他汀钠(I)。
Figure 48035DEST_PATH_IMAGE012
。
此法制备手性C6四氮唑砜酯侧链反应路线长，成本高，原子经济性差，且Julia-Kocienski反应须在-60℃进行反应，反应条件苛刻。
发明内容
为克服现有技术的不足，本发明提供一种瑞舒伐他汀钠(I)的高效制备方法，适用于工业化生产。
本发明提供的瑞舒伐他汀钠的制备方法，具体步骤为：
（1）是在碱存在下，化合物(S)-反式-4,5-二羟基戊-2-烯酸酯(II)与糠醛(III)经立体选择性Michael加成反应，制备得化合物2-((4R, 6S)-2-(呋喃-2-基)-6-羟甲基-1, 3-二氧六环-4-基)乙酸酯(IV)；
（2）在2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物催化下，化合物（IV）在碳酸氢钠和溴化钾/钠存下于有机溶剂中经次氯酸钠氧化，制得化合物2-((4R, 6S)-2-(呋喃-2-基)-6-甲酰基-1, 3-二氧六环-4-基)乙酸酯(V)；
（3）在碱存在下，化合物（V）与化合物(4-对氟苯基-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶-5-基)-甲基取代鏻盐或磷酸酯(VI)经烯化反应制得2-((4R,6S)-6-(反式-2-(4-对氟苯基-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶-5-基)乙烯基)-2-(呋喃-2-基)-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯(VII)；
（4）化合物（VII）经酸水解脱保护后与碱成钠盐，制得目标产物瑞舒伐他汀钠(I)。
其合成路线如下：
Figure 468652DEST_PATH_IMAGE013
式中R为C1-C4直链或支链烷基，Y为-PPh3Br或-PO(OEt)2。
本发明步骤（1）中，由化合物II及化合物III 经立体选择性Michael加成制备化合物IV时，所使用的碱为碱金属的C1-C4烷氧化物，如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾，或为碱金属的六甲基二硅胺化物，如六甲基二硅胺基钾、六甲基二硅胺基钾等中的任意一种。化合物II、化合物III及碱的摩尔比为1： 1~3：0.1~1.2。反应所使用的有机溶剂为C1-C4烷对称或非对称醚（如乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚）、四氢呋喃或二氧六环，可以是单一溶剂，或者是任意比例的混合溶剂。反应温度为-40~20℃。
本发明步骤（2）中，在2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物催化下，化合物IV在碳酸氢钠和溴化钾/钠存下于有机溶剂中经次氯酸钠氧化制备化合物V时。化合物IV与催化剂2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物摩尔比为1：0.001~0.05。所使用的有机溶剂为C5-C10烷烃或环烷烃（如石油醚、正己烷、环己烷），卤代烷烃（如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷），或芳烃如（甲苯、二甲苯），可以是单一溶剂，或者是任意比例的混合溶剂。反应温度为-15~10℃。
本发明步骤（3）中，在由化合物 V与取代鏻盐或磷酸酯VI烯化反应制备化合物VII时，所使用的碱为碱金属的氢氧化物（如氢氧化钠、氢氧化钾），或碱金属的碳酸盐（如碳酸钾），或碱金属的C1-C4烷氧化物（如甲醇钠、叔丁醇钾），或碱金属的氢化物（如氢化钠）之任意一种。化合物V、化合物V与碱的摩尔比为1：0.8~1.2：1~3。反应所使用的有机溶剂为四氢呋喃，二氧六环，卤代烷烃（如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷），芳烃（如甲苯、二甲苯），乙腈，二甲基亚砜，N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮，可以是单一溶剂，或者是任意比例的混合溶剂。反应温度为-80~100℃。
本发明步骤（4）中，由化合物VII经酸水解脱保护再与碱成钠盐制备化合物I时，所使用的酸为硫酸、盐酸、三氟乙酸、甲基磺酸、对甲苯磺酸中的任意一种。所使用的碱为氢氧化钠、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠中的任意一种。所使用的溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、四氢呋喃或水，可以是单一溶剂，或者是任意比例的混合溶剂。反应温度为0~50℃。
本发明的最佳条件为：
制备化合物IV时，所使用的碱为叔丁醇钾或六甲基二硅胺基钠。化合物II、化合物III及碱的摩尔比为1：1~2：0.3~1.2。有机溶剂为四氢呋喃或乙醚。反应温度为-40~0℃。
制备化合物V时，化合物IV与2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物摩尔比为1：0.001~0.01。所使用的有机溶剂为二氯甲烷。反应温度为-10~5℃。
制备化合物VII时，所使用的碱为碳酸钾，叔丁醇钾或氢化钠。化合物V、化合物VI与碱的摩尔比为1：0.9~1.1：1~2。所使用的有机溶剂为四氢呋喃，乙腈，甲苯或二甲基亚砜。反应温度为50~80℃。
制备化合物I时，所使用的酸为盐酸。所使用的碱为氢氧化钠。所使用的溶剂为甲醇，乙醇或水。反应温度为20~40℃。
本发明方法，原料易得，条件温和，操作简便，具有工业价值。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明内容。但本发明不限于下述实施例。
实施例1
2-((4R, 6S)-2-(呋喃-2-基)-6-羟甲基-1, 3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯(IV)的制备（R= t-Bu）。
将(S)-反式-4,5-二羟基戊-2-烯酸叔丁酯（2.02 g）和四氢呋喃（40 mL）置干燥反应瓶中，冷至-20℃，加入糠醛（2.00 g ），再分三批加入叔丁醇钾（0.4 g*3），加毕，保温搅拌30min，反应毕，加入饱和氯化铵溶液（50 mL），用水蒸气蒸馏，剩余物用乙酸乙酯提取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂后，得浅黄色油状液体IV（2.59g，87%，R= t-Bu），含量94%（GC），dr=97:3（GC）。
实施例2
2-((4R, 6S)-2-(呋喃-2-基)-6-羟甲基-1, 3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯(IV)的制备（R= Et）。
将(S)-反式-4,5-二羟基戊-2-烯酸乙酯（1.74 g）和四氢呋喃（40 mL）置干燥反应瓶中，冷至-40℃，加入糠醛（1.50 g ），再分三批加入六甲基二硅胺基钠（1 mL*3，1M四氢呋喃溶液），加毕，保温搅拌30min，反应毕，加入饱和氯化铵溶液（50 mL），用水蒸气蒸馏，剩余物用乙酸乙酯提取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂后，得浅黄色油状液体IV（2.21 g，82%，R= Et），含量95%（GC）， dr=95:5（GC）。
实施例3
2-((4R, 6S)-2-(呋喃-2-基)-6-羟甲基-1, 3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯(IV)的制备（R= t-Bu）。
将(S)-反式-4,5-二羟基戊-2-烯酸叔丁酯（2.02 g）和乙醚（40 mL）置干燥反应瓶中，冷至-40℃，加入糠醛（1.20 g ），再分三批加入叔丁醇钾（0.4 g*3），加毕，保温搅拌30min，反应毕，加入饱和氯化铵溶液（50 mL），用水蒸气蒸馏，剩余物用乙酸乙酯提取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂后，得浅黄色油状液体IV（2.30 g，77%，R= t-Bu），含量96%（GC），dr=98:2（GC）。
实施例4
2-((4R, 6S)-2-(呋喃-2-基)-6-甲酰基-1, 3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯(V)的制备（R= t-Bu）。
将2-((4R, 6S)-2-(呋喃-2-基)-6-羟甲基-1, 3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯（1.49 g）、2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物（10 mg）、溴化钾（60 mg）、碳酸氢钠（4 g）和二氯甲烷（30 mL）置反应瓶中，冷至-5℃，缓慢滴加次氯酸钠溶液（10 mL， 6%有效氯），滴毕，保温搅拌2 h，反应毕，加入连二亚硫酸钠（2 g），搅拌30 min，用二氯甲烷提取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，得黄色油状物V（1.38 g，92%，R= t-Bu），含量93%（GC）。
实施例5
2-((4R, 6S)-2-(呋喃-2-基)-6-甲酰基-1, 3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯(V)的制备（R= Et）。
将2-((4R, 6S)-2-(呋喃-2-基)-6-羟甲基-1, 3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯（1.35 g）、2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物（2 mg）、溴化钠（50 mg）、饱和碳酸氢钠溶液（30 mL）和二氯甲烷（30 mL）置反应瓶中，冷至0℃，缓慢滴加次氯酸钠溶液（10 mL，6%有效氯），滴毕，保温搅拌3 h，反应毕，加入连二亚硫酸钠（2 g），搅拌30 min，用二氯甲烷提取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，得黄色油状物V（1.27 g，94%，R=Et），含量90%（GC）。
实施例6
2-((4R, 6S)-2-(呋喃-2-基)-6-甲酰基-1, 3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯(V)的制备（R= t-Bu）。
将2-((4R, 6S)-2-(呋喃-2-基)-6-羟甲基-1, 3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯（1.49 g）、2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物（1 mg）、溴化钾（60 mg）、碳酸氢钠（4 g）和二氯甲烷（30 mL）置反应瓶中，冷至-5℃，缓慢滴加次氯酸钠溶液（10 mL， 6%有效氯），滴毕，保温搅拌3 h，反应毕，加入连二亚硫酸钠（2 g），搅拌30 min，用二氯甲烷提取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，得黄色油状物V（1.29 g，87%，R= t-Bu），含量95%（GC）。
实施例7
2-((4R,6S)-6-(反式-2-(4-对氟苯基-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶-5-基)乙烯基)-2-(呋喃-2-基)-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯的制备（R= t-Bu，Y= PPh3Br）。
将2-((4R, 6S)-2-(呋喃-2-基)-6-甲酰基-1, 3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯（1.60 g）、(4-对氟苯基-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶-5-基)-甲基三苯基溴化鏻（3.39 g）、叔丁醇钾（1.7 g）和四氢呋喃（20 mL）置干燥反应瓶中，于氮气保护下，加热搅拌回流3 h，反应毕，冷至室温，减压浓缩溶剂后，加入水（50 mL），用甲苯提取，饱和氯化铵溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂至干，剩余物用甲醇重结晶，得类白色固体VII（2.39 g，78%，R= t-Bu），含量98%（HPLC）。
实施例8
2-((4R,6S)-6-(反式-2-(4-对氟苯基-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶-5-基)乙烯基)-2-(呋喃-2-基)-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯的制备（R= t-Bu，Y= PPh3Br）。
将2-((4R, 6S)-2-(呋喃-2-基)-6-甲酰基-1, 3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯（1.48 g）、(4-对氟苯基-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶-5-基)-甲基三苯基溴化鏻（3.39 g）、无水碳酸钾（1.38 g）和乙腈（20 mL）置干燥反应瓶中，于氮气保护下，加热搅拌回流12 h，反应毕，冷至室温，减压浓缩溶剂后，加入水（50 mL），用甲苯提取，饱和氯化铵溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂至干，剩余物用甲醇重结晶，得类白色固体VII（2.18 g，70%，R= t-Bu），含量99%（HPLC）。
实施例9
2-((4R,6S)-6-(反式-2-(4-对氟苯基-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶-5-基)乙烯基)-2-(呋喃-2-基)-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯的制备（R= Et，Y= PO(OEt)2）。
将2-((4R, 6S)-2-(呋喃-2-基)-6-甲酰基-1, 3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯（1.47 g）、(4-对氟苯基-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶-5-基)-甲基三苯基磷酸二乙酯（2.36 g）、无水碳酸钾（1.38 g）和二甲基亚砜（20 mL）置干燥反应瓶中，于氮气保护下，于80℃搅拌2 h，反应毕，冷至室温，加入水（50 mL），用甲苯提取，饱和氯化铵溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂至干，剩余物用甲醇重结晶，得类白色固体VII（2.38 g，81%，R= Et），含量99%（HPLC）。
实施例10
2-((4R,6S)-6-(反式-2-(4-对氟苯基-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶-5-基)乙烯基)-2-(呋喃-2-基)-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯的制备（R= t-Bu，Y= PO(OEt)2）。
将2-((4R, 6S)-2-(呋喃-2-基)-6-甲酰基-1, 3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯（1.60 g）、(4-对氟苯基-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶-5-基)-甲基三苯基磷酸二乙酯（2.36 g）、氢化钠（0.4 g，60%）和甲苯（20 mL）置干燥反应瓶中，于氮气保护下，于80℃搅拌2 h，反应毕，冷至0℃，缓慢饱和氯化铵溶液（20 mL），用甲苯提取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂至干，剩余物用甲醇重结晶，得类白色固体VII（2.28 g，74%，R= t-Bu），含量99%（HPLC）。
实施例11
瑞舒伐他汀钠的制备。
将2-((4R,6S)-6-(反式-2-(4-对氟苯基-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶-5-基)乙烯基)-2-(呋喃-2-基)-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯（3 g）和甲醇（30 mL）置反应瓶中，加入3M盐酸（2 mL），于35℃搅拌3h，反应毕，用饱和碳酸氢钠溶液调至pH7~8，减压回收溶剂后，加入水（20 mL），用乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂至干，再加入甲醇（50 mL）和氢氧化钠（0.19 g），于室温搅拌2 h，减压回收溶剂至干，向剩余物中加入乙醚（10 mL），搅拌，析出固体，过滤，干燥，得白色粉末状固体I（2.30 g，94%）。含量99%（HPLC），光学纯度>99%ee。
实施例12
瑞舒伐他汀钠的制备。
将2-((4R,6S)-6-(反式-2-(4-对氟苯基-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶-5-基)乙烯基)-2-(呋喃-2-基)-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯（3 g）和乙醇（30 mL）置反应瓶中，加入3M盐酸（2 mL），于35℃搅拌3h，反应毕，用饱和碳酸氢钠溶液调至pH7~8，减压回收溶剂后，加入水（20 mL），用乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂至干，再加入乙醇（50 mL）和氢氧化钠（0.20 g），于室温搅拌2 h，减压回收溶剂至干，向剩余物中加入乙醚（10 mL），搅拌，析出固体，过滤，干燥，得白色粉末状固体I（2.36 g，92%），含量99%（HPLC），光学纯度>99%ee。

Claims (9)

1.一种瑞舒伐他汀钠的制备方法，其特征在于具体步骤如下：
（1）是在碱存在下，化合物(S)-反式-4,5-二羟基戊-2-烯酸酯(II)与糠醛(III)经立体选择性Michael加成反应，制备得化合物2-((4R, 6S)-2-(呋喃-2-基)-6-羟甲基-1, 3-二氧六环-4-基)乙酸酯(IV)；
（2）在2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物催化下，化合物（IV）在碳酸氢钠和溴化钾/钠存下于有机溶剂中经次氯酸钠氧化，制得化合物2-((4R, 6S)-2-(呋喃-2-基)-6-甲酰基-1, 3-二氧六环-4-基)乙酸酯(V)；
（3）在碱存在下，化合物（V）与化合物(4-对氟苯基-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶-5-基)-甲基取代鏻盐或磷酸酯(VI)经烯化反应制得2-((4R,6S)-6-(反式-2-(4-对氟苯基-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶-5-基)乙烯基)-2-(呋喃-2-基)-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯(VII)；
（4）化合物（VII）经酸水解脱保护后与碱成钠盐，制得目标产物瑞舒伐他汀钠(I)；
    其合成路线为：
Figure 975125DEST_PATH_IMAGE002
式中R为C1-C4直链或支链烷基，Y为-PPh3Br或-PO(OEt)2 。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（1）中，所使用的碱为碱金属的C1-C4烷氧化物，或为碱金属的六甲基二硅胺化物，化合物II、化合物III及碱的摩尔比为1：1~3：0.1~1.2；所使用的有机溶剂为C1-C4烷对称或非对称醚，四氢呋喃或二氧六环，其中的单一溶剂，或者为其中几种的混合溶剂；反应温度为-40~20℃。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤（1）中，所使用的碱为叔丁醇钾或六甲基二硅胺基钠；化合物II、化合物III与碱的摩尔比为1：1~2：0.3~1.2；有机溶剂为四氢呋喃或乙醚；反应温度为-40~0℃。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（2）中，化合物IV与2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物摩尔比为1：0.001~0.05；所使用的有机溶剂为C5-C10烷烃或环烷烃，或为多卤代烷烃或芳烃，其中的单一溶剂，或者为其中几种的混合溶剂；反应温度为-15~10℃。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于步骤（2）中，化合物IV与2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物摩尔比为1：0.001~0.01；所使用的有机溶剂为二氯甲烷；反应温度为-10~5℃。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（3）中，所使用的碱为碱金属的氢氧化物，碱金属的碳酸盐，碱金属的C1-C4烷氧化物, 或碱金属的氢化物；化合物V、化合物VI和碱的摩尔比为1：0.8~1.2：1~3；所使用的有机溶剂为四氢呋喃，二氧六环，卤代烷烃，芳烃，乙腈，二甲基亚砜，N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮，是其中的单一溶剂，或者是其中几种的混合溶剂；反应温度为0~100℃。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于步骤（3）中，所使用的碱为碳酸钾，叔丁醇钾或氢化钠；化合物V、化合物VI和碱的摩尔比为1：0.9~1.1：1~2；所使用的有机溶剂为四氢呋喃，乙腈，甲苯或二甲基亚砜；反应温度为50~80℃。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（4）中，所使用的酸为硫酸、盐酸、三氟乙酸、甲基磺酸或对甲苯磺酸；所使用的碱为氢氧化钠、碳酸钠、甲醇钠或乙醇钠；所使用的溶剂为甲醇，乙醇，乙腈，丙酮，四氢呋喃，水，其中的单一溶剂，或者是其中几种的混合溶剂；反应温度为0~50℃。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于步骤（4）中，所使用的酸为盐酸，所使用的碱为氢氧化钠，所使用的溶剂为甲醇、乙醇或水；反应温度为20~40℃。
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