CN102659561A - 一种s-苄基琥珀酸的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开的一种S-苄基琥珀酸的制备方法。包括如下步骤：以丁二酸二甲酯和苯甲醛在甲醇钠的作用下，经缩合反应生成亚苄基琥珀酸二甲酯，二甲酯经过水解、中和后得亚苄基琥珀酸，亚苄基琥珀酸在一定压力下催化加氢，直接得到S-苄基琥珀酸。本发明的一种S-苄基琥珀酸的制备方法，是从缩合反应生成的亚苄基琥珀酸开始做了优化，是一种反应步骤少，简单易行，副反应少，产品收率高的制备方法。

Description

一种S-苄基琥珀酸的制备方法

技术领域

    本发明涉及化合物合成领域，具体涉及S-苄基琥珀酸的制备方法。

背景技术

S-苄基琥珀酸是制备米格列奈钙最重要的中间体之一，米格列奈钙（mitiglinide calcium）,化学名为(2S)-2-苄基-3-（顺-六氢-2-异二氢吲哚基羰基）丙酸钙二水合物，是由日本Kissei制药公司研制的ATP依赖型钾离子通道阻滞剂，是继瑞格列奈、那格列奈第3个美格列脲类药物，是苯丙氨酸的衍生物，属于一种糖尿病用药，该药具用起效快，持续作用时间短有利于降低糖尿病患者的餐后血糖，又可避免持续降糖引发的血糖过低，具有“体外胰腺”的美称。

近年来米格列奈钙中间体S-苄基琥珀酸合成方法如专利CN1844096、CN101270074等，具体的合成路线为：

第一步  缩合

以丁二酸二甲酯和苯甲醛在甲醇钠的作用下，缩合生成亚苄基琥珀酸二甲酯，二甲酯经过水解、中和后得亚苄基琥珀酸。

     

第二步 氢化

    在0.1MP以下Pd/C为催化剂进行加氢反应，得消旋的苄基琥珀酸。

 

第三步  拆分

通过生成手性铵盐进行拆分。在消旋的苄基琥珀酸中加入L-(-)-α-苯乙胺，得到L-苄基琥珀酸 L--(-)-α苯乙胺盐。

 

第四步  游离L-苄基琥珀酸

用氢氧化钠水溶液溶解S-苄基琥珀酸L-（-）-α-苯乙胺盐，用二氯甲烷萃取，保留水相。水相用盐酸调PH至1-2。离心然后烘干得S-苄基琥珀酸，白色固体。

 

合成反应过程中先发生缩合反应得亚苄基琥珀酸，然后再加压催化剂条件下进行加氢反应，得消旋的苄基琥珀酸，而后通过生成手性铵盐进行拆分得到L-苄基琥珀酸 L--(-)-α苯乙胺盐，最后游离L-苄基琥珀酸烘干得S-苄基琥珀酸。整个合成过程分为四步反应，不仅浪费原材料，而且由于反应步骤多，势必影响产品的收率。

发明内容

本发明所要解决的问题是提供一条既简单收率又高的制备米格列奈钙中间体S-苄基琥珀酸的方法。

为解决上述技术问题，本发明是从缩合反应生成的亚苄基琥珀酸开始做了优化，具体优化路线如下：

在0.01MPa-25.00MPa.的压力下采用催化剂(s)-BINAP-RU(II)加氢，直接得到S-苄基琥珀酸。

 

本发明解决了原有米格列奈钙中间体S-苄基琥珀酸专利中反应步骤多，浪费能源，产品的收率低的问题，提供了一条节约原材料，减少能源浪费，减少生产成本，手性分离度高，提高产品收率的可规模化生产的路线。

具体实施方式

为了进一步了解本发明，下面结合实例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的物征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。

    实施例一

步骤1.亚苄基琥珀酸的合成

室温，将甲醇钠、无水甲醇加入1000ml三口瓶中搅拌溶解，放热（放热剧烈至甲醇沸腾）。待全溶后，加入丁二酸二乙酯，加热升温使混合物回流（80℃），慢慢滴加苯甲醛，三小时内加完。加完后保持回流一小时，然后蒸除160g甲醇，降温至60℃,加入250g水稀释,然后慢慢加入250g40%氢氧化钠溶液，继续蒸馏至内温108℃.冷至室温，加入250g饮用水稀释并加入277g二氯甲烷搅拌30分钟，静止分出二氯甲烷层，留水层降温至10℃以下慢慢滴加浓盐酸调节PH至2~3,控温25~30℃，沉淀出产品。15分钟后抽滤，然后用45g二氯甲烷洗，45g水洗，然后用热风循环烘箱于50~60 ℃下烘干，得71g白色固体（纯度99.4%，收率73%）亚苄基琥珀酸。

步骤2.S-苄基琥珀酸的合成

将亚苄基琥珀酸和无水乙醇加入到500ml反应瓶中搅拌溶解，然后过滤，加入高压釜中，加入(s)-BINAP-RU(II)，通入氮气，排尽空气，通入氢气至0.4MPa，升温到65℃，保温反应1小时，压力降为0.2MPa，再通入氢气至 0.4MPa，保温反应3小时，压力降为0.3MPa。然后过滤，减压蒸除乙醇，加入纯化水打浆，然后抽滤得白色固体（S-苄基琥珀酸）69.5g，含量为99.2%,R异构体含量为0.35%，熔点:162℃-165℃。

实施例二

步骤1.亚苄基琥珀酸的合成

    

室温下将甲醇钠、无水甲醇加入2000ml三口瓶中搅拌溶解，待全溶后，加入丁二酸二乙酯，加热升温使混合物回流（80℃），慢慢滴加苯甲醛，四小时内加完。加完后保持回流一小时，然后蒸除310g甲醇，降温至55℃,加入500g水稀释,然后慢慢加入500g40%氢氧化钠溶液，继续蒸馏至内温107℃.冷至室温，加入500g饮用水稀释并加入554g二氯甲烷搅拌30分钟，静止分出二氯甲烷层，留水层降温至10℃以下慢慢滴加浓盐酸调节PH至2~3,控温25~30℃，沉淀出产品。15分钟后抽滤，然后用90g二氯甲烷洗，90g水洗，然后用热风循环烘箱于50~60 ℃下烘干，得145g白色固体（纯度99.3%，收率74.6%）亚苄基琥珀酸。

步骤2.S-苄基琥珀酸的合成

将亚苄基琥珀酸和无水乙醇加入到1000ml反应瓶中搅拌溶解，然后过滤，加入高压釜中，加入(s)-BINAP-RU(II)，通入氮气，排尽空气，通入氢气至0.4MPa，升温到65℃，保温反应1小时，压力降为0.15MPa，再通入氢气至 0.4MPa，保温反应3小时，压力降为0.25MPa。然后过滤，减压蒸除乙醇，加入纯化水打浆，然后抽滤得白色固体（S-苄基琥珀酸）141g，含量为99.1%,R异构体含量为0.37%，熔点:161℃-164℃。

Claims (7)

1.一种S-苄基琥珀酸的制备方法，包括如下步骤：

步骤1.亚苄基琥珀酸的合成

室温，将甲醇钠、无水甲醇加入1000ml三口瓶中搅拌溶解，放热（放热剧烈至甲醇沸腾）。待全溶后，加入丁二酸二乙酯，加热升温使混合物回流，慢慢滴加苯甲醛，三小时内加完。加完后保持回流一小时，然后蒸除甲醇，降温后加入一定量的水稀释,然后慢慢加入氢氧化钠溶液，继续蒸馏至内温108℃.冷至室温，加入一定量饮用水稀释并加入二氯甲烷搅拌30分钟，静止分出二氯甲烷层，留水层降温至10℃以下慢慢滴加浓盐酸调节PH至2~3,控温25~30℃，沉淀出产品。15分钟后抽滤，然后用二氯甲烷洗，后用水洗，然后用热风循环烘箱于50~60℃下烘干，得白色固体亚苄基琥珀酸。

步骤2. S-苄基琥珀酸的合成

将亚苄基琥珀酸和无水乙醇加入到500ml反应瓶中搅拌溶解，然后过滤，加入高压釜中，加入(s)-BINAP-RU(II)，通入氮气，排尽空气，通入氢气至0.4MPa，升温到65℃，保温反应1小时，压力降为0.2MPa，再通入氢气至 0.4MPa，保温反应3小时，压力降为0.3MPa。然后过滤，减压蒸除乙醇，加入纯化水打浆，然后抽滤得白色固体（S-苄基琥珀酸）。

2.根据权利要求01所述的合成S-苄基琥珀酸的方法，其特征在于，步骤2中化合物亚苄基琥珀酸在催化剂(s)-BINAP-RU(II)作用下加氢得到S-苄基琥珀酸。

3.根据权利01所述的合成S-苄基琥珀酸的方法，其特征在于，步骤2反应压力0.1MPa-25.00Mpa，优选0.2 Mpa--5.0 Mpa。

4.根据权利01所述的合成S-苄基琥珀酸的方法，其特征在于，步骤2反应过程中所用的溶剂选自甲醇、乙醇、及其他醇类溶剂，烷烃类溶剂，酯类溶剂等有机溶剂中的一种或多种混合物，优选乙醇。

5.根据权利02所述的合成反应步骤2中，其特征在于，反应所用催化剂(s)-BINAP-RU(II)的用量为0.01%-10.00%(催化剂(s)-BINAP-RU(II)和S-苄基琥珀酸的质量比)，优选催化剂(s)-BINAP-RU(II)的用量为0.1%--0.8%。

6.根据权利01所述的合成S-苄基琥珀酸的方法，其特征在于，步骤2反应过程中的反应温度为0℃--100℃，优选-5℃--80℃。

7.根据权利01所述的合成S-苄基琥珀酸的方法，其特征在于，步骤2反应时间为1小时--20小时，优选4小时--10小时。