CN102659562A - 一种米格列奈钙中间体的合成方法 - Google Patents

一种米格列奈钙中间体的合成方法 Download PDF

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赵孝杰
闫兴蓬
王超
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Abstract

本发明公开的一种米格列奈钙中间体苄基琥珀酸的合成方法。该方法在现有合成方法的基础上，开发了一种制备苄基琥珀酸的优化路线：丁二酸二乙酯或丁二酸二甲酯中的一种或者两种和卤化苄在NaOR（R=CnH2n+1 n≥1）的作用下，生成苄基琥珀酸二乙酯，然后在强碱作用下水解生成米格列奈钙中间体苄基琥珀酸。本发明的一种合成米格列奈钙中间体的方法，是一种节省原料，反应步骤简单、易行，副反应少，产品收率高的制备方法。

Description

一种米格列奈钙中间体的合成方法
技术领域
    本发明涉及一种米格列奈钙中间体的合成方法。
背景技术
    米格列奈钙属于一种糖尿病用药，是早期及轻度糖尿病患者的一线治疗药物，有“体外胰腺”之美称，具有疗效强、起效快、持续作用时间短、给药灵活的特点。
米格列奈钙中间体苄基琥珀酸的制备已在现有专利（CN1844096、CN101270074等）中描述。
但是，若产业化生产米格列奈钙需要详细地研究所有反应步骤，比如中间体苄基琥珀酸的制备、S-苄基琥珀酸的制备，以及对原料、试剂和溶剂的选择以便获得最佳的产率。
申请人已经开发了一种制备米格列奈钙中间体苄基琥珀酸的方法，其中已经组合了这些条件，使用了一组特别有价值的方法和工艺。
专利CN1844096、CN101270074等说明书中已经描述了合成米格列奈钙中间体苄基琥珀酸的具体工艺方法：
第一步 缩合
    以丁二酸二甲酯和苯甲醛在甲醇钠的作用下，缩合生成亚苄基琥珀酸二甲酯，二甲酯经过水解、中和后得亚苄基琥珀酸。
     
Figure 2012101419583100002DEST_PATH_IMAGE001
第二步 氢化
    在0.1MP以下Pd/C为催化剂进行加氢反应，得消旋的苄基琥珀酸。
 
上述专利中米格列奈钙的中间体苄基琥珀酸的制备方法，包括缩合、氢化、拆分、提纯等四步反应，原料容易获得，能够实现工业化生产。
本申请人在现有米格列奈钙的中间体苄基琥珀酸的制备方法的基础上，优化反应路线，克服现有米格列奈钙的中间体苄基琥珀酸专利中合成方法路线长，原材料浪费，增加工业化的生产成本等问题。开发了一种更有效、更经济可行的合成苄基琥珀酸的路线，该路线缩短了反应步骤，减少生产成本，提高了产品收率。
发明内容
本发明目的是提供一条简单有效、易于操作、更经济的一种米格列奈钙中间体苄基琥珀酸的合成方法。
本发明提供的米格列奈钙中间体苄基琥珀酸的合成方法如下：
Figure 2012101419583100002DEST_PATH_IMAGE003
Figure 367088DEST_PATH_IMAGE004
本发明所述的米格列奈钙的中间体苄基琥珀酸的合成工艺中，化合物I可选用丁二酸二乙酯或丁二酸二甲酯中的一种或者两种，化合物II可选用卤化苄中的一种或者多种，反应物NaOR其中R为CnH2n+1（n≥1），反应温度控制在50℃--150℃之间，优选50℃--80℃℃，反应时间控制在2--24小时。
化合物III至化合物Ⅳ的反应过程中，水解所用化合物可选用NaOH、KOH或LiOH中的一种或几种，且化合物溶液的浓度为1%--40%，水解温度控制在100℃--200℃，水解反应时间为1--10小时。
具体实施方式
以下实施例是对本发明的进一步说明，但本发明并不局限于此。
实施例一：
以丁二酸二乙酯，乙醇钠，溴苄为主要原料反应生成米格列奈钙的中间体苄基琥珀酸。
量取丁二酸二乙酯340ml加入1000ml三口瓶中，向瓶中溶液加入乙醇钠40g，搅拌并升温，温度控制在55℃，在55℃时开始滴加溴苄100g，滴加完后温度升至60℃保温12小时，降至室温，加入300ml纯化水，搅拌30分钟，然后分出水层，有机层减压蒸镏，温度控制在180℃得158g油状物，油状物中加入30%NaOH 120ml加热至85℃反应5小时，蒸出反应产生的乙醇，然后降至室温，加入110ml浓盐酸搅拌3小时，过滤用纯化水洗至中性，得白色固体99.7g，纯度为98.6%，收率为82%。
实施例二：
以丁二酸二甲酯，乙醇钠，溴苄为主要原料反应生成米格列奈钙的中间体苄基琥珀酸。
量取丁二酸二甲酯340ml加入1000ml三口瓶中，向溶液中加入乙醇钠40g，搅拌并升温，温度控制在70℃，在70℃时开始滴加溴苄100g，滴加完后温度升至80℃保温12小时，降温至室温，加入300ml纯化水，搅拌30分钟，然后分出水层，有机层减压蒸镏，温度控制在180℃得152g油状物，油状物中加入30%NaOH 120ml加热至80℃反应5小时，蒸出反应产生的甲醇，然后降至室温，加入110ml浓盐酸搅拌3小时，过滤用纯化水洗至中性，得白色固体97.3g，纯度为99.1%，收率为80%。
实施例三：
以丁二酸二乙酯，甲醇钠，溴苄为主要原料反应生成米格列奈钙的中间体苄基琥珀酸。
量取丁二酸二乙酯340ml加入1000ml三口瓶中，向溶液中加入甲醇钠32g，搅拌并升温，温度控制在70℃，在70℃时开始滴加溴苄100g，滴加完后温度升至80℃保温12小时，降温至室温，加入300ml纯化水，搅拌30分钟，然后分出水层，有机层减压蒸镏，温度控制在180℃得150g油状物，油状物中加入30%NaOH 120ml加热至80℃反应5小时，蒸出反应产生的乙醇，然后降至室温，加入110ml浓盐酸搅拌3小时，过滤用纯化水洗至中性，得白色固体94.8g，纯度为98.9%，收率为78%。
实施例四：
以丁二酸二乙酯，乙醇钠，氯苄为主要原料反应生成米格列奈钙的中间体苄基琥珀酸。
量取丁二酸二乙酯340ml加入1000ml三口瓶中，向溶液中加入乙醇钠40g，搅拌并升温，温度控制在55℃，在55℃时开始滴加氯苄74g，滴加完后温度升至60℃保温12小时，降温至室温，加入300ml纯化水，搅拌30分钟，然后分出水层，有机层减压蒸镏，温度控制在180℃得149g油状物，油状物中加入30%NaOH 120ml加热至85℃反应5小时，蒸出反应产生的乙醇，然后降至室温，加入110ml浓盐酸搅拌3小时，过滤用纯化水洗至中性，得白色固体89.9g，纯度为99.2%，收率为74%。

Claims (10)

1.本发明涉及一种米格列奈钙中间体的合成方法。包括以下步骤：
Figure FDA0000161949171
a）在一定温度下，式Ⅰ化合物与式Ⅱ化合物、NaOR反应生成式Ⅲ化合物。
b）上述反应得到的油状物不经处理，先后滴加一定量NaOH、HCL得式Ⅴ化合物。
Figure FDA0000161949173
2.根据权利要求01所述的合成工艺，其特征在于，式I化合物可选自丁二酸二乙酯或丁二酸二甲酯中的一种或者两种。
3.根据权利要求01所述的合成工艺，其特征在于，式II化合物可选自卤化苄中的一种或者多种，优选溴化卞或氯化苄。
4.根据权利01所述的合成工艺，其特征在于，反应物NaOR（R=CnH2n+1 n≥1）优选甲醇钠或乙醇钠。
5.根据权利01所述的合成工艺，其特征在于，生成的式Ⅲ化合物反应过程
中，反应温度控制在50℃--150℃之间，优选50℃--80℃。
6.根据权利01所述的合成工艺，其特征在于，生成的式Ⅲ化合物反应过程
中，反应时间控制在2 --24小时。
7.根据权利01所述的合成工艺，其特征在于，步骤b）中式III化合物水解所用化合物选自NaOH、KOH或LiOH中的一种或几种混合物。
8.根据权利01所述的合成工艺，其特征在于，式 III化合物水解所用化合物溶液的浓度为1%--40%，优选30%。
9.根据权利01所述的合成工艺，其特征在于，式 III化合物水解温度控制在100℃--200℃。
10.根据权利01所述的合成工艺，其特征在于，式 III化合物水解反应时
间为1--10小时。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1844096A (zh) * 2006-05-24 2006-10-11 严洁 一种米格列奈钙的制备及质量控制方法
CN102101838A (zh) * 2010-12-06 2011-06-22 张家港田由新材料科技有限公司 一种米格列奈钙的制备方法

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