CN105017099A - 一种西他列汀手性中间体及不对称合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种西他列汀手性中间体及不对称合成方法，以2,4,5-三氟苯乙酸为起始原料，经还原反应得到2-(2,4,5-三氟苯基)乙醇，再与氧化剂反应，不经分离就与(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺缩合得到对应的缩醛，得到的产物通过和丙二酸二烷基酯反应得到关键手性中间体，然后水解得到对应的有机胺，该胺与苛性碱反应再酸化得到对应的羧酸，再和3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐缩合得到西他列汀的叔丁氧酰胺，最后用盐酸脱保护得到西他列汀。本发明各步骤收率都较高，所用试剂均为常规廉价试剂，不使用昂贵的手性催化剂，反应条件非常温和，很适合的工业化。
Description
技术领域
本发明涉及药物制备领域，具体地，涉及一种西他列汀手性中间体及不对称合成方法。
背景技术
西他列汀是用于治疗II型糖尿病的二肽基肽酶-IV抑制剂药物。它通过提高糖尿病患者自身胰岛β细胞产生胰岛素的能力，在血糖升高时增加胰岛素的分泌，从而控制糖尿病患者的血糖水平。DPP-IV抑制剂的不良反应较低，既不增加体重，也不引起低血糖。2006年10月磷酸西他列汀(sitagliptin phosphate)正式在美国上市。
目前国内外的合成西他列汀的方法不少，包括手性诱导和不对称氢化。在所有西他列汀的合成中，手性中心的建立方法是合成工艺的关键所在。目前，现有的西他列汀合成技术的主要问题是常常需要用到非常昂贵的贵金属催化剂，以及高压氢化条件，成本很高，并且在合成手性中心的过程中会制备不稳定的中间物质，导致合成的手性中心的反应收率低，而化学拆分法也收率低，即使回避了上述贵金属催化剂和高压氢化条件的不对称合成，也还是有其他苛刻反应条件如高危试剂氢化钠的使用，以及原料难得，金属试剂的使用等不利于实现工业化的障碍。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种原料易得、反应条件温和、安全性好、立体选择性较高、收率高、成本低、适合工业化生产的西他列汀的不对称合成方法。
此外，发明还提供一种西他列汀手性中间体及不对称合成方法。
本发明解决上述问题所采用的技术方案是：本发明解决上述问题所采用的技术方案是：一种西他列汀手性中间体，手性中间体为(R)-烷基-2-甲氧酰基-3-((R)-叔丁基亚磺酰胺-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸酯，结构式为：
上述手性中间体为一种新的手性化合物，其中，R是含1至6个碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙基、特丁基等。
其中，上述手性中间体中的R为甲基时，其核磁图谱为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12–6.98(m,1H),6.90(td,J＝9.6,6.6Hz,1H),4.60(d,J＝10.1Hz,1H),3.82(d,J＝2.1Hz,6H),3.76(s,1H),2.98–2.88(m,2H),1.08(s,9H)；HPLC:97％(254nM,dr>92：7)；LCMS：m/z＝410[MH]+。
一种西他列汀手性中间体的不对称合成方法，包括以下步骤：
步骤1：以2,4,5-三氟苯乙酸为起始原料，经还原反应得到2-(2,4,5-三氟苯基)乙醇；
步骤2：将步骤1中得到的2-(2,4,5-三氟苯基)乙醇与氧化剂反应，不经分离就与(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺缩合得到对应的缩醛；
步骤3：将步骤2中得到的缩醛与丙二酸二烷基酯混合后加入弱碱或碘盐反应得到(R)-烷基-2-甲氧酰基-3-((R)-叔丁基亚磺酰胺-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸酯。
进一步地，步骤1中所述还原剂为NaBH4、CH3SO3H，采用四氢呋喃作为溶剂；步骤1中所述2,4,5-三氟苯乙酸、NaBH4、CH3SO3H的摩尔比为1:1～1.2:1～6。
进一步地，步骤2中选用二氯甲烷作为有机溶剂，无水MgSO4或无水NaSO4作为脱水剂；步骤2中所述的氧化剂为IBX、NaClO,高碘酸，高碘酸钠Dess-Martin试剂，swern’s试剂，过氧化氢。
进一步地，2-(2,4,5-三氟苯基)乙醇、氧化剂、(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺的摩尔比为1:1～3:1.1。
进一步地，步骤3的反应温度为-20度至室温。
进一步地，步骤3中所述的弱碱为KHCO3、NaHCO3、Na2CO3、K2CO3；碘盐为NaI、KI。
进一步地，缩醛、丙二酸二烷基酯、弱碱或碘盐的摩尔比为1:1～2.6:1.5～4。
dr值是评价手性反应选择性的重要指标，在现有技术中，为了得到手性中间体的高dr比值，通常会采用价格昂贵的贵金属作为催化剂，且在合成手性中间体的过程中反应条件苛刻，虽然获得的手性中间体的dr值较理想，但是成本也是成倍的增加，无法实现工业化生产，本发明的制备的手性中间体不仅dr比值较高，而且反应条件相当温和，不使用昂贵的手性催化剂，成本低，适合工业化生产。
一种西他列汀的不对称合成方法，以(R)-烷基-2-甲氧酰基-3-((R)-叔丁基亚磺酰胺-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸酯为起始原料，依次经水解脱羧反应、皂化反应、缩合反应、脱保护反应得到西他列汀。
进一步地，所述水解脱羧反应为：(R)-烷基-2-甲氧酰基-3-((R)-叔丁基亚磺酰胺-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸酯在酸性条件下水解脱羧得到对应的有机胺；
所述皂化反应为：将水解脱羧反应得到的有机胺苛性碱反应再酸化得到对应的羧酸；
所述缩合反应为：将皂化反应得到的羧酸与3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐缩合得到西他列汀的叔丁氧酰胺；
所述脱保护反应为：将缩合反应得到的西他列汀的叔丁氧酰胺用盐酸脱保护得到西他列汀。
西他列汀的合成关键在于手性中间体的合成，在现有合成西他列汀的技术中，或收率低、或安全系数差、或采用重金属或是贵金属作为手性中间体合成的催化剂，例如：
在现有技术中，申请号为2013103204275的专利申请文件公开了以一种西他列汀的合成方法，该方法以2,4,5-三氟苯甲醛为起始原料，与甲氧基甲基三苯基氯化膦反应生成1,2,4-三氟-5-(2-甲氧乙烯基)苯，1,2,4-三氟-5-(2-甲氧乙烯基)苯在酸性条件下得到2-(2,4,5-三氟苯基)乙醛，得到的2-(2,4,5-三氟苯基)乙醛分离出来再与(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺缩合得到对应的缩醛，缩醛和溴乙酸乙酯的Reformatsky反应分离纯化后得到(R)-乙基-3-(R)-叔丁基亚磺酰胺-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸酯，再水解得到(R)-乙基-3-(R)-叔丁基亚磺酰胺-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸，再使(R)-乙基-3-(R)-叔丁基亚磺酰胺-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸与3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐缩合得到西他列汀的叔丁基亚磺酰胺的缩醛，在上述合成方法中：以2,4,5-三氟苯甲醛为起始原料制备1,2,4-三氟-5-(2-甲氧乙烯基)苯的步骤中采用NaH作为催化剂，NaH在使用过程中存在爆炸的危险，使得西他列汀合成工艺的安全系数低，不利于工业化生产，并且，2,4,5-三氟苯甲醛不稳定，需要特殊储存，导致本方法的原料不易保存；在制备手性中间体(R)-乙基-3-(R)-叔丁基亚磺酰胺-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸酯的步骤中，是将2-(2,4,5-三氟苯基)乙醛分离出来再与(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺缩合得到对应的缩醛，缩醛和溴乙酸乙酯的Reformatsky反应分离纯化后得到(R)-乙基-3-(R)-叔丁基亚磺酰胺-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸酯，2-(2,4,5-三氟苯基)乙醛是一种不稳定物质，易被氧化成2-(2,4,5-三氟苯基)乙酸，导致手性中间体(R)-乙基-3-(R)-叔丁基亚磺酰胺-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸酯的收率降低，且在Reformatsky反应步骤中采用了Zn、Cu作为催化剂，Zn、Cu为重金属，会部分残留在西他列汀中，长期服用含有重金属的药物，会导致重金属在体内富集引起重金属中毒现象，因而通过重金属作为催化剂合成的手性中间体不仅会导致成本的增加而且会降低药物的安全性；
现有技术中，申请号为201210150725X专利申请文件公开了以一种西他列汀的制备方法，该方法以2,4,5-三氟苯乙酸为起始原料，与丙二酸环(亚)异内酯反应，得到3-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯，3-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯与醋酸胺反应得到3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁烯酸甲酯，3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁烯酸甲酯与与氢气反应得到(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸，(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸与3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐反应得到西他列汀，在上述合成方法中：在制备3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁烯酸甲酯的步骤中须要用到[(R)-(-)-2,2‘-双(3,5-二甲基苯基膦)-1,1’-联萘]二乙酸钌(Ⅱ)，[(R)-(-)-2,2‘-双(3,5-二甲基苯基膦)-1,1’-联萘]二乙酸钌(Ⅱ)是一种非常昂贵的手性催化剂，导致西他列汀的合成成本很高，不适合工业化生产，并且，该步骤须要对碳碳双键进行加氢还原，该过程反应条件非常苛刻，须要在高压釜中抽真空充氢气，反应须要较高的压力，不仅导致成本的很高，而且苛刻的反应条件不利于工业化生产；
本发明与现有技术相比，具备如下优势：首先，本发明的原料采用性质稳定且价格便宜易得的2,4,5-三氟苯乙酸，其次，本发明的步骤2中：2-(2,4,5-三氟苯基)乙醇与氧化剂反应，不经分离就与(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺缩合得到对应的缩醛，避免了现有技术中将2-(2,4,5-三氟苯基)乙醛分离出来再与(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺缩合得到对应的缩醛，进而避免了2-(2,4,5-三氟苯基)乙醛的不稳定性导致的手性中间体合成收率低的问题，再次，本发明在制备关键手性中间体(R)-烷基-2-甲氧酰基-3-((R)-叔丁基亚磺酰胺-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸酯的步骤中，直接将步骤2中得到的缩醛与丙二酸二烷基酯混合后加入弱碱或碘盐反应得到，反应条件温和，避免了现有技术中手性中间物质制备需要高温高压等苛刻条件、以及昂贵的贵金属作为催化剂，不仅降低了合成西他列汀的的成本，而且安全系数高，反应条件温和，适合工业化生产；然后，本发明的关键手性中间体R)-烷基-2-甲氧酰基-3-((R)-叔丁基亚磺酰胺-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸酯为一种全新结构，在常温下比较稳定。
综上，本发明的有益效果是：
1、本发明2-(2,4,5-三氟苯基)乙醇被氧化得到2-(2,4,5-三氟苯基)乙醛，不经分离就与(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺缩合得到对应的缩醛，避免了现有技术中将2-(2,4,5-三氟苯基)乙醛分离出来再与(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺缩合得到对应的缩醛，进而避免了2-(2,4,5-三氟苯基)乙醛的不稳定性导致的手性中间体合成收率低的问题，简化了反应操作，提高了手性中间体的收率，进而提高了西他列汀的合成收率。
2、本发明制备手性中间体(R)-烷基-2-甲氧酰基-3-((R)-叔丁基亚磺酰胺-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸酯的步骤中反应条件温和，原料、试剂均是价廉易得，且安全系数高，适合工业化生产。
3、本发明通过温和的反应条件制备的手性中间体(R)-烷基-2-甲氧酰基-3-((R)-叔丁基亚磺酰胺-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸酯为全新结构，具有较高的dr比值，在确保不使用昂贵手性催化剂、且反应条件温和的前提下，同样满足手性中间体高的立体选择性的要求。
附图说明
图1是本发明从中间体D制备得到的H在手性色谱柱上的检测图谱；
图2是磷酸西他列汀市售品在手性色谱柱上的检测图谱；
图3是本发明从中间体D制备得到的H的纯度(HPLC)检测图谱；
图4是磷酸西他列汀市售品的纯度(HPLC)检测图谱。
具体实施方式
下面结合实施例及附图，对发明作进一步地的详细说明，但本发明的实施方式不限于此。
为了更清楚的表述，将2,4,5-三氟苯乙酸标记为A；2-(2,4,5-三氟苯基)乙醇标记为B；缩醛标记为C；(R)-烷基-2-甲氧酰基-3-((R)-叔丁基亚磺酰胺-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸酯标记为D；有机胺标记为E；羧酸标记为F；3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐标记为J；西他列汀的叔丁氧酰胺标记为G；西他列汀标记为H。
本发明的西他列汀的合成路线为：
D中的R是含1至6个碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙基和特丁基等，由于乙基、丙基和特丁基等丙二酸酯均有类似甲基丙二酸酯的反应特性，与缩醛反应即产生相对应的手型产物，本发明以下的实施例中D物质的R以甲基为例，即丙二酸二烷基酯具体选用丙二酸二甲酯。
实施例1：
一种西他列汀手性中间体的不对称合成方法，包括以下步骤：
步骤1：以2,4,5-三氟苯乙酸为起始原料，经还原反应得到2-(2,4,5-三氟苯基)乙醇，反应式为：
本步骤中的还原剂选用NaBH4、CH3SO3H；
具体操作步骤：
向250ml三口瓶中加入NaBH4(12克)、THF(四氢呋喃)160ml，冰浴，当温度降至-15～5℃后，缓慢滴加用10ml THF稀释的CH3SO3H，控制滴加速度使温度在-15-10℃以下，40min加入完全。在-15-10℃以下搅拌20分钟至200分钟以后，滴加用25min溶解的A，控制滴加速度，使温度在-15～10℃以下，30分钟到90分钟内加完，将反应升至室温，1小时到5小时后反应完全；本步骤中A与NaBH4、CH3SO3H的摩尔比为：1:1.2:3，向反应液中缓慢滴加40ml甲醇，产生大量气泡，注意控制滴加速度使气泡不溢出，加入完全后搅拌20分钟到90分钟，浓缩除去溶剂后，加入水100ml，乙酸乙酯150ml，搅拌均匀后分液，水层用50ml乙酸乙酯萃取一次，合并有机层，100ml水洗一次，浓缩有机层得无色液体B 17.1g，收率98％。
B的HPLC检测含量为95％；核磁检测1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.09(ddd,J＝10.4,8.8,6.9Hz,1H),6.99–6.81(m,1H),3.85(t,J＝6.5Hz,2H),3.44(dt,J＝10.5,5.6Hz,1H),2.93–2.77(m,2H)。
步骤2：将步骤1中得到的2-(2,4,5-三氟苯基)乙醇与IBX反应，不经分离就与(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺缩合得到对应的缩醛，反应式为：
本步骤中脱水剂选用MgSO4，有机溶剂选用二氯甲烷；氧化剂选用IBX，脱水剂还可以选用NaSO4，氧化剂还可以选用NaClO,高碘酸，高碘酸钠Dess-Martin试剂，swern’s试剂，过氧化氢；
具体操作步骤：
在-20度至室温下，向250ml单口瓶中依次加入步骤1制备的B(15克)；200ml二氯甲烷；无水MgSO4(41克)；IBX(35.7克)；R(+)-叔丁基亚磺酰胺(11.37克)，室温搅拌1天后反应完全，过滤滤饼用100ml二氯甲烷分三次洗涤滤饼，收集滤液，加入100ml×2水洗，收集有机层，浓缩得油状物C 22g，摩尔收率93％，本步骤中B与IBX、(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺的摩尔比为1:1.5:1.1，其中，制备的C为现有物质。
步骤3：将步骤2中得到的出品C与丙二酸二甲酯混合后加入NaHCO3反应得到(R)-甲基-2-甲氧酰基-3-((R)-叔丁基亚磺酰胺-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸酯，反应式为：
本步骤中丙二酸二烷基酯具体选用丙二酸二甲酯，得到的D中的R具体为甲基，NaHCO3也可替换成KHCO3，Na2CO3，K2CO3，NaI，KI；
具体操作步骤：
在-30至5度条件下，向50ml单口瓶中加入步骤2制备的C(9克)、丙二酸二甲酯(10ml)、NaHCO3(5.4克)，室温搅拌1至5天后反应完全，加入水和乙酸乙酯各50ml，搅拌均匀后分液，水层用50ml乙酸乙酯萃取一次，合并有机层，用1M HCl 50ml洗涤一次和50ml水洗一次，浓缩有机层得褐色油状物D 13g，本步骤中C与丙二酸二甲酯、NaHCO3的摩尔比为1:2.6:2，
D为一种新的手性化合物，其核磁图谱为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12–6.98(m,1H),6.90(td,J＝9.6,6.6Hz,1H),4.60(d,J＝10.1Hz,1H),3.82(d,J＝2.1Hz,6H),3.76(s,1H),2.98–2.88(m,2H),1.08(s,9H)；LCMS:m/z＝410[MH]+；HPLC:92％(268nm,dr>92.3:7.7)。
实施例2：
本实施例基于实施例1，将实施例1中步骤1中A与NaBH4、CH3SO3H的摩尔比设置为：1:1:6，即加入NaBH4(12g)、THF(四氢呋喃)(160ml)、CH3SO3H(16ml)；将步骤2中B与IBX、(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺的摩尔比设置为1:3:1.1，即加入B(7.5克)、IBX(71克)、(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺(22.7克)；将步骤3中C与丙二酸二甲酯、NaHCO3的摩尔比设置为1:1.3:4，即C(4.5克)、丙二酸二甲酯(2.5ml)、NaHCO3(10.8克)。
实施例3：
本实施例基于实施例1，将实施例1中步骤1中A与NaBH4、CH3SO3H的摩尔比设置为：1:1:1，即加入NaBH4(10克)、THF(四氢呋喃)(80ml)、CH3SO3H(2.65ml)；将步骤2中B与IBX、(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺的摩尔比设置为1:1:1.1，即加入B(7.5克)、IBX(6.1克)、(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺(5.6克)；将步骤3中C与丙二酸二甲酯、NaHCO3的摩尔比设置为1:1:1.5，即C(9克)、丙二酸二甲酯(4.1ml)、NaHCO3(4.05克)。
实施例4：
本实施例以实施例1或实施例2或实施例3制备的D为起始原料，依次经水解脱羧反应、皂化反应、缩合反应、脱保护反应得到西他列汀；
其中，水解脱羧反应的反应式为：
具体操作步骤为：
向100ml单口瓶中加入实施例1制备的D(19.7克)、6M HCl(40ml)，将反应升温至50-115℃反应，搅拌1-3小时后，降至室温后加入甲醇(40ml)，室温搅拌过夜；浓缩除去甲醇后加入乙酸乙酯和水各50ml，搅拌均匀后，分液收集水层，用Na2CO3调节pH至8-9，加入乙酸乙酯50ml搅拌30min后分液，水层用50ml萃取一次，合并有机层，50ml水洗一次，浓缩有机层获得3.1g；
E的核磁图谱为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.14–7.00(m,1H),6.98–6.85(m,1H),3.78–3.63(m,3H),3.54–3.37(m,1H),2.70(ddd,J＝21.5,13.6,6.7Hz,2H),2.50(dd,J＝16.0,4.1Hz,1H),2.34(dd,J＝16.0,8.7Hz,1H)；HPLC:98％(210nm,dr>98.2:1.8)；
其中，皂化反应的反应式为
具体操作步骤：
向100ml三口瓶中加入水解反应制备的E(3克)、THF(15ml)、水7.5ml，冷却至0℃以下，向混合液中滴加用7.5ml水溶解的NaOH(1.5克)，室温搅拌1小时后加入(BOC)2O(3.4克)，继续室温搅拌0.5至5小时，浓缩除去THF后加入乙酸乙酯和水各50ml，用1mol/LHCl调节pH＝6-7，搅拌均匀后分液，50ml乙酸乙酯萃取水层，合并有机层，用50ml水洗一次，真空浓缩除去溶剂得灰褐色固体3.69g，收率91.3％，
F的核磁图谱为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.09(dd,J＝17.0,8.8Hz,1H),6.90(td,J＝15.6,9.7Hz,1H),5.29(s,1H),2.92(dd,J＝39.4,15.5Hz,2H),2.70(dt,J＝16.3,11.1Hz,2H),1.37(s,9H),1.27(s,1H)；其中，缩合反应的反应式为：
具体操作步骤为：
在室温下，向50ml三口瓶中加入氧化反应制备的F(2.6克)、J(1.9克)、DMF(20ml)、HOBT(0.22克)、N,N-二异丙基乙胺(2.6ml)，反应液降至-15-15℃后，加入EDC(3.0克)，继续-10-5℃搅拌30分钟至120分钟后，反应液升至室温反应继续搅拌1至5小时，然后加入乙酸乙酯和水各50ml搅拌均匀后分液，用30ml乙酸乙酯萃取水层一次，合并有机层，用30ml×2水洗，浓缩，获得灰白色固体G3.41g，摩尔收率84.2％，
G的核磁图谱为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.07(dt,J＝21.3,10.6Hz,1H),6.93(td,J＝9.7,6.7Hz,1H),5.08(s,2H),4.17(s,4H),3.51(s,1H),2.90(d,J＝7.7Hz,2H),2.67(dd,J＝16.7,5.3Hz,2H),1.35(d,J＝39.7Hz,9H)，LCMS：m/z＝508[MH]+；
其中，脱保护的反应式为：
具体操作为：
向50ml单口瓶中加入缩合反应制备的G(3.4克)、甲醇(13ml)、浓盐酸(6.8ml)，混合物在室温下搅拌1至3小时，然后浓缩除去甲醇，加入水和乙酸乙酯各30ml，搅拌均匀后分液，取水层，碳酸钠调节pH＝8-9，加入乙酸乙酯30ml，搅拌均匀后分液，水层用30ml乙酸乙酯再萃取一遍，合并有机层，用30ml水洗一次浓缩得黄色油状物2g，加入甲基叔丁基醚15ml，室温搅拌约1至50分钟后出现白色固体，室温搅拌1-6小时后过滤，得类白色固体H 2.2g，摩尔收率82％，H即西他列汀，为现有物质，其应用与制备糖尿病，H的核磁图谱：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.06(dt,J＝22.2,11.1Hz,1H),6.93(td,J＝9.6,6.7Hz,1H),5.21–4.83(m,2H),4.31–3.85(m,4H),3.59(s,1H),2.74(ddd,J＝21.2,13.6,6.8Hz,2H),2.49(ddd,J＝24.8,16.1,6.1Hz,2H)；LCMS:m/z＝408[MH]+；HPLC:98％(268nm,dr>97.8:2.2)
HPLC检测含量为99.7％。
图1、图2分别是本发明从中间体D制备得到的H在手性色谱柱上的检测图谱、磷酸西他列汀市售品在手性色谱柱上的检测图谱；图3、图4分别是本发明从中间体D制备得到的H的纯度(HPLC)检测图谱、磷酸西他列汀市售品的纯度(HPLC)检测图谱。
其中，图1的数据如表1所示：
表1
色谱条件：大赛璐AD-H流速：0.8ml/min；柱温：35度；检测波长：268nm；流动相组成：正己烷：乙醇：二乙胺＝30:70:0.15；
图2的数据如表2所示：
表2
色谱条件：大赛璐AD-H流速：0.8ml/min；柱温：35度；检测波长：268nm；流动相组成：正己烷：乙醇：二乙胺＝30:70:0.15；
图3的数据如表3所示：
表3
色谱条件：岛津Inertsil CN-34.6*250mm 5um流速：0.8ml/min；柱温：30度；检测波长：205nm；流动相组成：A(乙腈)-B(1.36g/L磷酸二氢钾，用磷酸调至pH2.0)＝10:90；
图4的数据如表4所示：
表4
色谱条件：岛津Inertsil CN-34.6*250mm 5um流速：0.8ml/min；柱温：30度；检测波长：205nm；流动相组成：A(乙腈)-B(1.36g/L磷酸二氢钾，用磷酸调至pH2.0)＝10:90；
通过图1、图2对比；表1、表2对比可以得出：本发明中从D所制备的H与市售的磷酸西他列汀手性一致，通过图3、图4对比；表3、表4对比可以得出：本发明所制备的H与市售的磷酸西他列汀的纯度相当。
如上所述，可较好的实现本发明。
Claims (10)
1.一种西他列汀手性中间体，其特征在于，手性中间体为(R)-烷基-2-甲氧酰基-3-((R)-叔丁基亚磺酰胺-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸酯，结构式为：
2.一种如权利要求1所述的西他列汀手性中间体的不对称合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：以2,4,5-三氟苯乙酸为起始原料，经还原反应得到2-(2,4,5-三氟苯基)乙醇；
步骤2：将步骤1中得到的2-(2,4,5-三氟苯基)乙醇与氧化剂反应，不经分离就与(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺缩合得到对应的缩醛；
步骤3：将步骤2中得到的缩醛与丙二酸二烷基酯混合后加入弱碱或碘盐反应得到(R)-烷基-2-甲氧酰基-3-((R)-叔丁基亚磺酰胺-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸酯。
3.根据权利要求2所述的一种西他列汀手性中间体的不对称合成方法，其特征在于，步骤1中所述还原剂为NaBH4、CH3SO3H，采用四氢呋喃作为溶剂；步骤1中所述2,4,5-三氟苯乙酸、NaBH4、CH3SO3H的摩尔比为1:1～1.2:1～6。
4.根据权利要求2所述的一种西他列汀手性中间体的不对称合成方法，其特征在于，所述步骤2中选用二氯甲烷作为有机溶剂，无水MgSO4或无水NaSO4作为脱水剂；步骤2中所述的氧化剂为IBX、NaClO,高碘酸，高碘酸钠Dess-Martin试剂，swern’s试剂，过氧化氢。
5.根据权利要求2所述的一种西他列汀手性中间体的不对称合成方法，其特征在于，所述2-(2,4,5-三氟苯基)乙醇、氧化剂、(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺的摩尔比为1:1～3:1.1。
6.根据权利要求2所述的一种西他列汀手性中间体的不对称合成方法，其特征在于，所述步骤3的反应温度为-20度至室温。
7.根据权利要求2所述的一种西他列汀的不对称合成方法，其特征在于，步骤3中所述的弱碱为KHCO3、NaHCO3、Na2CO3、K2CO3；碘盐为NaI、KI。
8.根据权利要求2所述的一种西他列汀的不对称合成方法，其特征在于，步骤3中所述缩醛、丙二酸二烷基酯、弱碱或碘盐的摩尔比为1:1～2.6:1.5～4。
9.一种西他列汀的不对称合成方法，其特征在于，以(R)-烷基-2-甲氧基酰基-3-((R)-叔丁基亚磺酰胺-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸酯为起始原料，依次经水解脱羧反应、皂化反应、缩合反应、脱保护反应得到西他列汀。
10.根据权利要求9所述的西他列汀的不对称合成方法，其特征在于，所述水解脱羧反应为：(R)-烷基-2-甲氧酰基-3-((R)-叔丁基亚磺酰胺-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸酯在酸性条件下水解得到对应的有机胺；
所述皂化反应为：将水解脱羧反应得到的有机胺与苛性碱反应再酸化得到对应的羧酸；
所述缩合反应为：将皂化反应得到的羧酸与3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐缩合得到西他列汀的叔丁氧酰胺；
所述脱保护反应为：将缩合反应得到的西他列汀的叔丁氧酰胺用盐酸脱保护得到西他列汀。
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107501112A (zh) * | 2017-09-15 | 2017-12-22 | 苏州爱玛特生物科技有限公司 | 一种手性β‑氨基酸的手性合成方法及医药中间体的合成方法 |
| CN108314688A (zh) * | 2018-04-28 | 2018-07-24 | 安徽海康药业有限责任公司 | 一种西他列汀的合成方法 |
| CN109111380A (zh) * | 2018-10-31 | 2019-01-01 | 陕西师范大学 | 一种合成手性胺的方法 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007011910A2 (en) * | 2005-07-19 | 2007-01-25 | Trustees Of Boston University | Chiral amine-catalyzed asymmetric addition of carbon-centered nucleophiles to imines |
| WO2011049344A2 (en) * | 2009-10-21 | 2011-04-28 | Hanmi Holdings Co., Ltd. | Method of preparing sitagliptin and intermediates used therein |
| CN102126976A (zh) * | 2010-12-20 | 2011-07-20 | 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 | 西他列汀的中间体及制备方法 |
| WO2011142825A2 (en) * | 2010-05-12 | 2011-11-17 | Dissymmetrix (P) Ltd. | Novel sulfur containing compounds |
| CN102627648A (zh) * | 2012-04-14 | 2012-08-08 | 江苏施美康药业有限公司 | 一种西他列汀的制备方法 |
| CN103483340A (zh) * | 2013-07-29 | 2014-01-01 | 无锡佰翱得生物科学有限公司 | 一种西他列汀的合成方法 |
-
2015
- 2015-07-15 CN CN201510415132.5A patent/CN105017099B/zh active Active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007011910A2 (en) * | 2005-07-19 | 2007-01-25 | Trustees Of Boston University | Chiral amine-catalyzed asymmetric addition of carbon-centered nucleophiles to imines |
| WO2011049344A2 (en) * | 2009-10-21 | 2011-04-28 | Hanmi Holdings Co., Ltd. | Method of preparing sitagliptin and intermediates used therein |
| WO2011142825A2 (en) * | 2010-05-12 | 2011-11-17 | Dissymmetrix (P) Ltd. | Novel sulfur containing compounds |
| CN102126976A (zh) * | 2010-12-20 | 2011-07-20 | 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 | 西他列汀的中间体及制备方法 |
| CN102627648A (zh) * | 2012-04-14 | 2012-08-08 | 江苏施美康药业有限公司 | 一种西他列汀的制备方法 |
| CN103483340A (zh) * | 2013-07-29 | 2014-01-01 | 无锡佰翱得生物科学有限公司 | 一种西他列汀的合成方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| HAYTHEM K. DEMA等: "Diastereoselective Coupling of N-(tert-Butyl)sulfinyl Imines and Dimethyl Malonate. Synthesis of Enantiomerically Enriched β-Amino Esters and β-Lactams", 《HELVETICA CHIMICA ACTA》 * |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107501112A (zh) * | 2017-09-15 | 2017-12-22 | 苏州爱玛特生物科技有限公司 | 一种手性β‑氨基酸的手性合成方法及医药中间体的合成方法 |
| CN107501112B (zh) * | 2017-09-15 | 2019-06-11 | 苏州爱玛特生物科技有限公司 | 一种手性β-氨基酸的手性合成方法及医药中间体的合成方法 |
| CN108314688A (zh) * | 2018-04-28 | 2018-07-24 | 安徽海康药业有限责任公司 | 一种西他列汀的合成方法 |
| CN108314688B (zh) * | 2018-04-28 | 2019-08-06 | 安徽海康药业有限责任公司 | 一种西他列汀的合成方法 |
| CN109111380A (zh) * | 2018-10-31 | 2019-01-01 | 陕西师范大学 | 一种合成手性胺的方法 |
| CN109111380B (zh) * | 2018-10-31 | 2020-11-17 | 陕西师范大学 | 一种合成手性胺的方法 |
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