CN109111380B - 一种合成手性胺的方法 - Google Patents
一种合成手性胺的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109111380B CN109111380B CN201811283097.6A CN201811283097A CN109111380B CN 109111380 B CN109111380 B CN 109111380B CN 201811283097 A CN201811283097 A CN 201811283097A CN 109111380 B CN109111380 B CN 109111380B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- tert
- chiral
- butylsulfinamide
- reaction
- synthesizing chiral
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C313/00—Sulfinic acids; Sulfenic acids; Halides, esters or anhydrides thereof; Amides of sulfinic or sulfenic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfinic or sulfenic groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C313/02—Sulfinic acids; Derivatives thereof
- C07C313/06—Sulfinamides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F17/00—Metallocenes
- C07F17/02—Metallocenes of metals of Groups 8, 9 or 10 of the Periodic System
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种合成手性胺的方法，该方法以催化量的酮为自催化剂，以廉价易得的碱为协同催化剂，以1‑芳基乙醇类化合物为底物，手性叔丁基亚磺酰胺作为胺源，在惰气氛围中实现了醇的不对称胺化反应，一锅法得到手性胺。本发明反应体系简单、操作简便、经济效益高，不需要过渡金属催化剂和其他辅助添加剂，手性产物中无过渡金属残留，是一种清洁、安全、高效的合成手性胺的方法。此外，本发明目标产物收率较高(41％～82％)，立体选择性好(dr 99:1)，弥补了传统的原料试剂昂贵、反应体系复杂、合成步骤冗长、氘代率低、立体选择性不高等不足，尤其是在药物合成中有着非常重要的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于合成手性胺的技术领域，具体涉及到1-芳基乙醇在催化量的酮和碱协同作用下，对手性叔丁基亚磺酰胺的不对称N烷基化合成手性胺的方法。
背景技术
手性胺是一类重要的胺类化合物，它广泛存在于药物、农药、合成中间体、天然产物和具有生物活性的化合物中，尤其是在手性药物领域占有极其重要地位。手性药物的对映体有着非常相似的物理性质，然而它们在生物体类内代谢、转化或活化的途径不同导致药效大相径庭，因此获得具有高对映选择性或高非对映选择性的单一异构体具有重要的意义。
传统的化学合成方法是通过加入手性试剂对消旋体进行拆分，此方法需要当量的手性试剂，最高产率只有50％，原子经济性不高。手性胺也可以通过不对称合成来获得。目前已报道合成手性胺的反应主要包含以下几大类：(1)亚胺的不对称加成反应(Acc.Chem.Res.2008,41,831-840；Org.Lett.2015,17,2420-2423)(2)不对称氢胺化反应(Adv.Synth.Catal.2006,348,2051-2056；Science.2015,349,62-66)(3)烯胺、亚胺的不对称催化氢化反应(Chem.Sci.2017,8,6419-6422；Eur.J.Org.Chem.2015,46,7034-7038)(4)醛、酮的不对称还原胺化反应(Org.Lett.2005,7,4967-4970；Angew.Chem.,Int.Ed.2016,55,5309-5312)(5)醇和胺的不对称借氢反应。醇和胺的不对称借氢反应中水是唯一副产物，不需要当量的还原剂，是一个绿色、原子利用率高的合成手性胺的方法。醇和胺借氢反应一般需要过渡金属催化，按如下所示历程进行：
2004年，Fujita使用[Cp*IrCl2]2作为催化剂，醋酸钾作为碱，以R-(+)-1-苯基乙醇(99％ee)和1-苯基-1,5戊二醇为底物，得到手性的杂环化合物，获得了76％收率、92％的非对映选择性以86％对映选择性的主要产物，得到的产物可以Pd/C还原脱苄基，得到手性α-苯基哌啶(Org.Lett.2004,6,3525-3528)。这是首例通过底物控制手性来得到的产物。2009年，Trudell以相同的铱催化体系，催化二醇与手性胺的反应，合成了药物分子Noranabasamine(Org.Lett.2009,11,1579-1582)。同年，Willianms报道的[Ru(p-cymene)Cl2]2和双膦配体为催化体系，催化手性胺(R)-1和苯乙醇的反应，得到R构型产物的收率为70％、ee值为98％；当以(S)-1和丁二醇为底物时，得到构型保持的N环化产物，其收率为82％、ee值为98％(J.Am.Chem.Soc.2009,131,1766-1774)。2014年，Guan和Dong报道了以手性叔丁基亚磺酰胺和消旋的二醇为底物，在Ru-PNP络合物2的催化下，得到很高的非对映选择性的手性胺类物质(dr>95:5)(J.Am.Chem.Soc.2014,136,12548-12551)。此催化体系的底物的范围比较广，对于脂肪族的二级醇也有着中等收率，尽管在立体选择性上有所下降。
2013年，Zhao等首次报道了手性铱催化剂3和手性磷酸4体系，催化消旋体二级醇和芳胺的反应，得到收率为71％-98％、ee为80％-97％的手性胺产物(Angew.Chem.,Int.Ed.2014,53,1399-1403)。2015年，Zhao课题组基于前期工作，以手性铱催化剂3和手性磷酸5为催化体系，通过动态动力学拆分的方法从具有两个手性中心的醇(4个立体异构体)出发得到了单一立体异构体的手性胺，得到的手性二胺(具有两个手性中心)具有较高的收率和较好的立体选择性选择性(J.Am.Chem.Soc.2015,137,4944-4947)。
2016年，Beller课题组报道的Ru3(CO)12与(R)-(+)-MeO-BIPHEP催化脲和二醇的借氢反应，合成具有中等收率、较高立体选择性的手性2-恶唑烷酮(Angew.Chem.,Int.Ed.2016,55,7826-7830)。2017年，Steve Zhou课题组报道了Ni(OTf)2和(S)-binapine共同催化酰肼和消旋二级醇的反应，得到了手性胺产物，其收率为60％-88％、ee值为88％-96％(Angew.Chem.,Int.Ed.2017,56,14702-14706)。手性胺产物经SmI2和Pd/C还原可得到手性伯胺。
通过以上分析可知，醇和胺的不对称借氢反应是合成手性胺的理想途径。但目前已报道的体系均需要过渡金属催化剂的参与。但是对于制药工业而言，过渡金属残留是一个需要避免但难于解决的问题。因此发展无需过渡金属参与基于借氢机理的醇不对称胺化反应具有重要的应用价值。目前还未见文献报道基于借氢机理无需过渡金属参与的醇的不对称胺化反应。
另一方面，氘代化合物应用于许多领域，例如具有生物活性化合物的新陈代谢路径的分析、化学反应和酶反应的反应机理研究、各类核磁试剂的合成等方面。此外，在药物化学领域，由于同位素效应，氘代药物可以延长药效时间，增强治疗效果。伯胺单元结构是药物的重要官能团，通过伯胺氮原子相邻C-H键的氘化，可以减慢C-H键的新陈代谢氧化速度，从而延长药物药效时间。氘元素标记的各类药物合成步骤较长、手性胺的分离非常困难、氘元素标记试剂昂贵等因素使得合成氘代手性胺具有重要意义。
早在1961年，Belleau等就使用LiAlD4还原吲哚乙酰胺得到氘代的色胺(Science.1961,133,102-104)。之后的几十年里，氘代手性胺的合成方法得到了很大发展。合成方法可以分为以下几类：催化氘化反应、H-D交换反应、不对称氘转移反应等。
(1)催化氘化反应
2003年，Yamada报道了5mol％的手性钴催化剂6作为催化剂，以1.5当量的氘代硼氢化钠为氘源，对膦酰亚胺进行还原后经过盐酸甲醇溶液脱保护基得到氘代手性胺(Org.Lett.2004,35,3555-3558)。当底物对位取代基是吸电子基团或者供电子基团时，氘代手性胺有着高于90％的收率和高于90％的ee值。但是该方法的反应温度很低，对于实验设备要求较高，需要大量的还原剂，并且底物范围只限于芳香族，不能应用于脂肪族。
(2)H-D交换反应
用于催化H-D交换反应的催化剂很多，从贵金属钌、铑、铱、铂、钯到廉价金属镍、钴、铜等均相催化或非均相催化剂，以D2O、D2、DCl、NaOD等作为氘源，对各类化合物进行H-D交换反应。2016年，Szymczak等报道了钌配合物7作为催化剂、D2O作为氘源，对手性苄胺进行氘化，得到中等收率、光学纯度的氘代手性苄胺(J.Am.Chem.Soc.2016,138,13489-13492)。该方法催化剂用量为2mol％，使用价格比较便宜的D2O作为氘源，110℃条件下反应20h，但是该方法的氘代位置不唯一，氘代率不高。
(3)不对称氘转移反应
2012年，Takahiko等报道了以氘代苯并噻唑啉为氘源，在2mol％的手性磷酸8催化作用下，酮亚胺被还原得到氘代手性胺(Org.Lett.2012,14,3312-3315)。对于不同取代基的底物，得到的产物具有较高收率和高于95％的ee值，其中属于强吸电子基的硝基也有着84％的收率和97％的ee值。氘代苯并噻唑啉由2-氨基苯硫酚和氘代苯甲醛反应合成的，而氘代醛还需要用醛与氘代试剂反应得到，氘源合成步骤长。此外，氘代苯并噻唑啉被氧化生成的苯并噻唑后处理复杂，对环境有害，因此发展清洁、廉价的氘源试剂也具有重要意义。
综上所述，由于氘代试剂昂贵、合成氘代手性胺的反应体系复杂、所得氘代产物收率不高、氘代率不高等因素，使得发展反应体系简单、氘源廉价、收率高、氘代率高、立体选择性好的合成氘代手性胺的方法成为现在比较具有挑战性的研究方向。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种反应体系简单、操作简便、合成步骤短、立体选择性好的合成手性胺和氘代手性胺的方法。
解决上述技术问题所采用的技术方案是：在惰性气体氛围下，将式I所示1-芳基乙醇类化合物、式II所示(R)-叔丁基亚磺酰胺或式III所示(S)-叔丁基亚磺酰胺、式IV所示1-芳基乙酮、碱在有机溶剂中回流反应2～24小时，分离纯化得到式V所示R,R构型手性胺或式VI所示S,S构型手性胺；
式中Ar代表芳基、取代芳基、杂环芳基、取代杂环芳基中任意一种，R代表H或D。其中，Ar具体可以是苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、萘基、二茂铁基中任意一种，或者硝基、卤素、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、C2～C8烯基、C2～C8炔基、羟基、羧基、醛基、卤素取代烷基、卤素取代烷氧基中一至三种取代的苯基或噻吩基或呋喃基或吡啶基或萘基。
上述合成方法中，所述1-芳基乙醇类化合物的用量为(R)-叔丁基亚磺酰胺或者(S)-叔丁基亚磺酰胺摩尔量的1～5倍，优选1-芳基乙醇类化合物的用量为(R)-叔丁基亚磺酰胺或者(S)-叔丁基亚磺酰胺摩尔量的2～4倍。
上述合成方法中，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸钠、碳酸铯、碳酸钾、醋酸钠、三乙胺、二异丙基乙胺中任意一种，碱的用量为(R)-叔丁基亚磺酰胺或者(S)-叔丁基亚磺酰胺摩尔量的0.3～1倍，优选碱的用量为(R)-叔丁基亚磺酰胺或者(S)-叔丁基亚磺酰胺摩尔量的0.5～1.5倍。
上述合成方法中，所述1-芳基乙酮的用量为(R)-叔丁基亚磺酰胺或者(S)-叔丁基亚磺酰胺摩尔量的0.1～1倍，优选1-芳基乙酮的用量为(R)-叔丁基亚磺酰胺或者(S)-叔丁基亚磺酰胺摩尔量的0.1～0.2倍。
上述合成方法中，所述的有机溶剂为甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、四氢呋喃、异丙醇、甲醇中任意一种。
本发明合成方法中，所用原料1-芳基乙醇类化合物的合成方法为：以甲醇为溶剂，在冰浴和惰气保护条件下，将1-芳基乙酮与硼氢化钠或氘代硼氢化钠按照摩尔比1：1.5加入反应装置中，硼氢化钠或氘代硼氢化钠分批次加入，在室温条件下反应3小时，薄层色谱分析法监测反应，待反应结束后，用饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，除去溶剂后柱层析法分离提纯，得到1-芳基乙醇类化合物。
本发明方法与现有技术相比，具如下有益效果：
1、本发明反应体系简单，加入反应物、催化量的碱、酮、溶剂可一锅法得到手性胺或氘代手性胺，不需要加入过渡金属催化剂与其他辅助添加剂，反应经济效益较高、对环境无害，反应后处理简单。此外，得到的手性胺具有收率较好、立体选择性高等特点，并且氘代手性胺的氘代率也很高。
2、本发明还克服了传统的原料试剂昂贵、合成步骤冗长、反应体系复杂、氘代率不高等问题，减少了原料浪费、原子利用率高，与目前追求环保、经济、绿色的化学概念相符合，并且氘代手性胺在药物领域有着非常重要的应用前景。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进一步详细说明，但本发明的保护范围并不仅限于这些实施例。
实施例1
在手套箱中，将1-苯基乙醇183mg(1.5mmol)、R-(+)-叔丁基亚磺酰胺60.5mg(0.5mmol)、苯乙酮9mg(0.075mmol)、氢氧化钠10mg(0.25mmol)、甲苯2mL加入反应管中，密封反应管将其带出手套箱，将密封管放置在设置温度为120℃、水冷凝回流的平行反应器上反应12h。待反应结束后，硅藻土滤去碱，减压蒸馏除去溶剂，柱层析分离得到结构式如下的淡黄色油状液体：
其产率为72％，高效液相色谱测得dr值为98.5:1.5。其波谱数据为：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.36-7.27(m,1H),4.58-4.52(m,1H),3.41(brs,1H),1.51(d,J＝6.4Hz,3H),1.24(s,9H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm):144.1,128.8,127.8,126.6,55.5,53.9,22.8,22.6；HRMS(ESI)m/z理论值C12H19NOS[M+Na]+248.1080,实测值248.1083。
实施例2
在手套箱中，将1-(4-溴苯基)乙醇302mg(1.5mmol)、R-(+)-叔丁基亚磺酰胺60.5mg(0.5mmol)、4-溴苯乙酮15mg(0.075mmol)、氢氧化钠10mg(0.25mmol)、甲苯2mL加入反应管中，密封反应管将其带出手套箱，将密封管放置在设置温度为120℃、水冷凝回流的平行反应器上反应6h。待反应结束后，硅藻土滤去碱，减压蒸馏除去溶剂，柱层析分离得到结构式如下的白色固体：
其产率为78％，高效液相色谱测得dr值为98.7:1.3。其波谱数据为：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.47(d,J＝8.4Hz,2H),7.23(d,J＝8.4Hz,2H),4.53-4.48(m,1H),3.37(brd,J＝2.0Hz,1H),1.49(d,J＝6.4Hz,3H),1.23(s,9H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm):143.1,131.8,128.4,121.6,55.6,53.5,22.6；HRMS(ESI)m/z理论值C12H18BrNOS[M+H]+304.0365,实测值304.0370。
实施例3
在手套箱中，将1-(4-甲氧基苯基)乙醇228mg(1.5mmol)、R-(+)-叔丁基亚磺酰胺60.5mg(0.5mmol)、4-甲氧基苯乙酮11.3mg(0.075mmol)、氢氧化钠10mg(0.25mmol)、甲苯2mL加入反应管中，密封反应管将其带出手套箱，将密封管放置在设置温度为120℃、水冷凝回流的平行反应器上反应12h。待反应结束后，硅藻土滤去碱，减压蒸馏除去溶剂，柱层析分离得到结构式如下的淡黄色油状液体：
其产率为75％，高效液相色谱测得dr值为98.5:1.5。其波谱数据为：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.27(dt,J＝8.8,2.4Hz,2H),6.88(dt,J＝8.8,2.6Hz,2H),4.53-4.48(m,1H),3.8(s,1H),3.33(brs,1H),1.48(d,J＝6.4Hz,3H),1.22(s,9H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm):159.1,136.2,127.7,114.0,55.4,55.2,53.3,22.7,22.6；HRMS(ESI)m/z理论值C13H21NO2S[M+Na]+278.1185,实测值278.1191。
实施例4
在手套箱中，将1-(3-氟苯基)乙醇211mg(1.5mmol)、R-(+)-叔丁基亚磺酰胺60.5mg(0.5mmol)、4-甲氧基苯乙酮11.3mg(0.075mmol)、氢氧化钠10mg(0.25mmol)、甲苯2mL加入反应管中，密封反应管将其带出手套箱，将密封管放置在设置温度为120℃、水冷凝回流的平行反应器上反应6h。待反应结束后，硅藻土滤去碱，减压蒸馏除去溶剂，柱层析分离得到结构式如下的淡黄色油状液体：
其产率为82％，高效液相色谱测得dr值为98:2。其波谱数据为：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.34-7.28(m,1H),7.12(d,J＝7.6Hz,1H),7.06(dt,J＝10.0,2.0Hz,1H),6.97(td,J＝8.8,2.0Hz,1H),4.57-4.51(m,1H),3.41(brs,1H),1.50(d,J＝6.4Hz,3H),1.24(s,9H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm):163.1(d,1JC-F＝244.9Hz),146.7(d,3JC-F＝6.8Hz),130.4(d,3JC-F＝8.1Hz),122.4(d,4JC-F＝2.7Hz),114.8(d,2JC-F＝21.0Hz),113.5(d,2JC-F＝21.8Hz),55.7,53.7,22.9,22.7；HRMS(ESI)m/z理论值C12H18FNOS[M+Na]+266.0985,实测值266.0993。
实施例5
在手套箱中，将1-(3-噻吩)乙醇192mg(1.5mmol)、R-(+)-叔丁基亚磺酰胺60.5mg(0.5mmol)、3-乙酰基噻吩9.5mg(0.075mmol)、氢氧化钠10mg(0.25mmol)、甲苯2mL加入反应管中，密封反应管将其带出手套箱，将密封管放置在设置温度为120℃、水冷凝回流的平行反应器上反应6h。待反应结束后，硅藻土滤去碱，减压蒸馏除去溶剂，柱层析分离得到结构式如下的淡黄色油状液体：
其产率为77％，高效液相色谱测得dr值为96.9:3.1。其波谱数据为：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.30(dd,J＝4.8,2.8Hz,1H),7.22-7.21(m,1H),7.10(dd,J＝4.8,2.8Hz,1H),4.68-4.62(m,1H),3.38(brd,J＝2.4Hz,1H),1.53(d,J＝6.4Hz,3H),1.22(s,9H)；13CNMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm):145.2,126.4,121.4,55.5,50.3,22.7,22.6；HRMS(ESI)m/z理论值C10H17NOS2[M+Na]+254.0644,实测值254.0650。
实施例6
在手套箱中，将1-二茂铁基乙醇345mg(1.5mmol)、R-(+)-叔丁基亚磺酰胺60.5mg(0.5mmol)、乙酰基二茂铁17mg(0.075mmol)、氢氧化钠10mg(0.25mmol)、甲苯2mL加入反应管中，密封反应管将其带出手套箱，将密封管放置在设置温度为120℃、水冷凝回流的平行反应器上反应12h。待反应结束后，硅藻土滤去碱，减压蒸馏除去溶剂，柱层析分离得到结构式如下的红棕色固体：
其产率为68％，高效液相色谱测得dr值为98.7:1.3。其波谱数据为：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):4.27(s,1H),4.24-4.21(m,1H),4.18-4.14(m,8H),3.76(brs,1H),1.39(d,J＝6.4Hz,3H),1.26(s,9H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm):93.1,68.6,68.1,68.0,67.0,66.1,55.4,49.1,22.9,22.7；HRMS(ESI)m/z理论值C16H23FeNOS[M+Na]+356.0742,实测值356.0747。
实施例7
在手套箱中，将1-苯基乙醇183mg(1.5mmol)、S-(+)-叔丁基亚磺酰胺60.5mg(0.5mmol)、苯乙酮9mg(0.075mmol)、氢氧化钠10mg(0.25mmol)、甲苯2mL加入反应管中，密封反应管将其带出手套箱，将密封管放置在设置温度为120℃、水冷凝回流的平行反应器上反应12h。待反应结束后，硅藻土滤去碱，减压蒸馏除去溶剂，柱层析分离得到结构式如下的淡黄色油状液体：
其产率为77％，高效液相色谱测得dr值为98:2。其波谱数据为：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.36-7.27(m,1H),4.58-4.52(m,1H),3.41(brs,1H),1.51(d,J＝6.4Hz,3H),1.24(s,9H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm):144.1,128.8,127.8,126.6,55.5,53.9,22.8,22.6；HRMS(ESI)m/z理论值C12H19NOS[M+Na]+248.1080,实测值248.1083。
实施例8
在手套箱中，将1-氘-1-苯基乙醇185mg(1.5mmol)、R-(+)-叔丁基亚磺酰胺60.5mg(0.5mmol)、苯乙酮9mg(0.075mmol)、氢氧化钠10mg(0.25mmol)、甲苯2mL加入反应管中，密封反应管将其带出手套箱，将密封管放置在设置温度为120℃、水冷凝回流的平行反应器上反应12h。待反应结束后，硅藻土滤去碱，减压蒸馏除去溶剂，柱层析分离得到结构式如下的淡黄色油状液体：
其产率为63％，氘代率为95％，高效液相色谱测得dr值为97.9:2.1。其波谱数据为：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.36-7.27(m,5H),3.40(br,s,1H),1.50(s,3H),1.24(s,9H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm):144.1,128.9,127.9,126.7,55.5,53.6(t,JC-D＝21.2Hz),22.8,22.7；HRMS(ESI)m/z理论值C12H18DNOS[M+Na]+249.1148,实测值249.1148。
实施例9
在手套箱中，将1-氘-1-(4-氟苯基)乙醇212mg(1.5mmol)、R-(+)-叔丁基亚磺酰胺60.5mg(0.5mmol)、4-氟苯乙酮10.4mg(0.075mmol)、氢氧化钠10mg(0.25mmol)、甲苯2mL加入反应管中，密封反应管将其带出手套箱，将密封管放置在设置温度为120℃、水冷凝回流的平行反应器上反应12h。待反应结束后，硅藻土滤去碱，减压蒸馏除去溶剂，柱层析分离得到结构式如下的淡黄色油状液体：
其产率为43％，氘代率为96％，高效液相色谱测得dr值为98.3:1.7，波谱数据为：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.34-7.30(m,2H),7.03(t,J＝8.6Hz,2H),3.34(brs,1H),1.49(s,3H),1.23(s,9H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm):162.3(d,1JC-F＝244.6Hz),139.9(d,4JC-F＝3.0Hz),128.4(d,3JC-F＝8.1Hz),115.7(d,2JC-F＝21.2Hz),55.9,53.1(t,JC-D＝21.3Hz),22.9,22.7；HRMS(ESI)m/z理论值C12H17DFNOS[M+Na]+267.1048,实测值267.1052。
实施例10
在手套箱中，将1-氘-1-(4-三氟甲基苯基)乙醇287mg(1.5mmol)、R-(+)-叔丁基亚磺酰胺60.5mg(0.5mmol)、4-三氟甲基苯乙酮14.1mg(0.075mmol)、氢氧化钠10mg(0.25mmol)、甲苯2mL加入反应管中，密封反应管将其带出手套箱，将密封管放置在设置温度为120℃、水冷凝回流的平行反应器上反应12h。待反应结束后，硅藻土滤去碱，减压蒸馏除去溶剂，柱层析分离得到结构式如下的淡黄色油状液体：
其产率为41％，氘代率为87％，高效液相色谱测得dr值为98.1:1.9。其波谱数据为：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.61(d,J＝8.4Hz,2H),7.47(d,J＝8.0Hz,2H),3.41(brs,1H),1.52(s,3H),1.24(s,9H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm):148.1,129.4(q,2JC-F＝32.2Hz),127.1,125.9(q,3JC-F＝3.7Hz),124.1(q,1JC-F＝270.4Hz),55.8,53.6(t,JC-D＝21.2Hz),22.8,22.7；HRMS(ESI)m/z理论值C13H17DF3NOS[M+Na]+317.1016,实测值317.1020。
实施例11
在手套箱中，将1-氘-1-(3-甲氧基苯基)乙醇230mg(1.5mmol)、R-(+)-叔丁基亚磺酰胺60.5mg(0.5mmol)、3-甲氧基苯乙酮11.3mg(0.075mmol)、氢氧化钠10mg(0.25mmol)、甲苯2mL加入反应管中，密封反应管将其带出手套箱，将密封管放置在设置温度为120℃、水冷凝回流的平行反应器上反应12h。待反应结束后，硅藻土滤去碱，减压蒸馏除去溶剂，柱层析分离得到结构式如下的淡黄色油状液体：
其产率为79％，氘代率为96％，高效液相色谱测得dr值为98:2，波谱数据为：1HNMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.26(d,J＝8.0Hz,1H),6.94-6.90(m,2H),6.82(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),3.81(s,3H),3.40(brs,1H),1.49(s,3H),1.24(s,9H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm):159.9,145.8,129.9,118.9,113.0,112.5,55.5,55.3,53.6(t,JC-D＝20.7Hz),22.7；HRMS(ESI)m/z理论值C13H20DNO2S[M+Na]+279.1248,实测值279.1243。
实施例12
在手套箱中，将1-氘-1-萘乙醇260mg(1.5mmol)、R-(+)-叔丁基亚磺酰胺60.5mg(0.5mmol)、2-萘乙酮12.8mg(0.075mmol)、氢氧化钠10mg(0.25mmol)、甲苯2mL加入反应管中，密封反应管将其带出手套箱，将密封管放置在设置温度为120℃、水冷凝回流的平行反应器上反应12h。待反应结束后，硅藻土滤去碱，减压蒸馏除去溶剂，柱层析分离得到结构式如下的淡黄色固体：
其产率为51％，氘代率为95％，高效液相色谱测得dr值为97:3，波谱数据为：1HNMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.84-7.78(m,4H),7.51-7.46(m,3H),3.49(brs,1H),1.60(s,3H),1.25(s,9H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm):141.4,133.4,133.1,128.8,127.8,126.4,126.2,125.5,124.8,55.6,53.8(t,JC-D＝21.0Hz),22.8,22.6；HRMS(ESI)m/z理论值C16H20DNOS[M+Na]+299.1299,实测值299.1297。
Claims (9)
1.一种合成手性胺的方法，其特征在于：在惰性气体氛围下，将式I所示1-芳基乙醇类化合物、式II所示(R)-叔丁基亚磺酰胺或式III所示(S)-叔丁基亚磺酰胺、式IV所示1-芳基乙酮、碱在有机溶剂中回流反应2～24小时，分离纯化得到式V所示R,R构型手性胺或式VI所示S,S构型手性胺；
式中Ar代表苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、萘基、二茂铁基中任意一种，或者硝基、卤素、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、C2～C8烯基、C2～C8炔基、羟基、羧基、醛基、卤素取代烷基、卤素取代烷氧基中一至三种取代的苯基或噻吩基或呋喃基或吡啶基或萘基。
2.根据权利要求1所述的合成手性胺的方法，其特征在于：所述1-芳基乙醇类化合物的用量为(R)-叔丁基亚磺酰胺或者(S)-叔丁基亚磺酰胺摩尔量的1～5倍。
3.根据权利要求2所述的合成手性胺的方法，其特征在于：所述1-芳基乙醇类化合物的用量为(R)-叔丁基亚磺酰胺或者(S)-叔丁基亚磺酰胺摩尔量的2～4倍。
4.根据权利要求1所述的合成手性胺的方法，其特征在于：所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸钠、碳酸铯、碳酸钾、醋酸钠、三乙胺、二异丙基乙胺中任意一种。
5.根据权利要求4所述的合成手性胺的方法，其特征在于：所述碱的用量为(R)-叔丁基亚磺酰胺或者(S)-叔丁基亚磺酰胺摩尔量的0.3～1倍。
6.根据权利要求5所述的合成手性胺的方法，其特征在于：所述碱的用量为(R)-叔丁基亚磺酰胺或者(S)-叔丁基亚磺酰胺摩尔量的0.5～1.5倍。
7.根据权利要求1所述的合成手性胺的方法，其特征在于：所述1-芳基乙酮的用量为(R)-叔丁基亚磺酰胺或者(S)-叔丁基亚磺酰胺摩尔量的0.1～1倍。
8.根据权利要求7所述的合成手性胺的方法，其特征在于：所述1-芳基乙酮的用量为(R)-叔丁基亚磺酰胺或者(S)-叔丁基亚磺酰胺摩尔量的0.1～0.2倍。
9.根据权利要求1所述的合成手性胺的方法，其特征在于：所述的有机溶剂为甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、四氢呋喃、异丙醇、甲醇中任意一种。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811283097.6A CN109111380B (zh) | 2018-10-31 | 2018-10-31 | 一种合成手性胺的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811283097.6A CN109111380B (zh) | 2018-10-31 | 2018-10-31 | 一种合成手性胺的方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN109111380A CN109111380A (zh) | 2019-01-01 |
| CN109111380B true CN109111380B (zh) | 2020-11-17 |
Family
ID=64854345
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201811283097.6A Active CN109111380B (zh) | 2018-10-31 | 2018-10-31 | 一种合成手性胺的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN109111380B (zh) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103709195A (zh) * | 2013-12-11 | 2014-04-09 | 华东师范大学 | 手性亚磺酰胺类单膦配体、其全构型制备方法及应用 |
| CN105017099A (zh) * | 2015-07-15 | 2015-11-04 | 成都千禧莱医药科技有限公司 | 一种西他列汀手性中间体及不对称合成方法 |
-
2018
- 2018-10-31 CN CN201811283097.6A patent/CN109111380B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103709195A (zh) * | 2013-12-11 | 2014-04-09 | 华东师范大学 | 手性亚磺酰胺类单膦配体、其全构型制备方法及应用 |
| CN105017099A (zh) * | 2015-07-15 | 2015-11-04 | 成都千禧莱医药科技有限公司 | 一种西他列汀手性中间体及不对称合成方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| From Racemic Alcohols to Enantiopure Amines: Ru-Catalyzed Diastereoselective Amination;Nathan J. Oldenhuis等;《Journal of the American Chemical Society》;20140829;第136卷(第36期);12548-12551页 * |
| Impregnated Ruthenium on Magnetite as a Recyclable Catalyst for the N-Alkylation of Amines, Sulfonamides, Sulfinamides, and Nitroarenes Using Alcohols as Electrophiles by a Hydrogen Autotransfer Process;Rafael Cano等;《The Journal of Organic Chemistry》;20110526;第76卷(第14期);5547-5557页 * |
| 均相催化的醇和胺借氢反应;王超;《大学化学》;20161231;第31卷(第10期);1-9页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN109111380A (zh) | 2019-01-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Cardellicchio et al. | The Betti base: the awakening of a sleeping beauty | |
| Schiffers et al. | Resolution of racemic 2-aminocyclohexanol derivatives and their application as ligands in asymmetric catalysis | |
| WO2012065571A1 (zh) | 手性螺环吡啶胺基膦配体化合物与合成方法及其应用 | |
| EP2855494B1 (en) | Iron catalysts with unsymmetrical pnn'p ligands | |
| JP5006059B2 (ja) | キラルなイリジウムアクア錯体およびそれを用いた光学活性ヒドロキシ化合物の製造方法 | |
| CN105712812A (zh) | 利用不对称还原胺化反应制备的手性β-芳基胺类化合物及其方法 | |
| Ruan et al. | Catalytic Asymmetric Alkynylation and Arylation of Aldehydes by an H8‐Binaphthyl‐Based Amino Alcohol Ligand | |
| CN102002065A (zh) | 他喷他多的制备方法及其中间体 | |
| CN106866574B (zh) | 一种钯催化不对称分子内还原胺化合成手性磺胺的方法 | |
| EP0763005B1 (en) | TETRAHYDROINDENO[1,2-d][1,3,2]OXAZABOROLES AND THEIR USE AS ENANTIOSELECTIVE CATALYSTS | |
| KR101354255B1 (ko) | 케톤의 비대칭 수소화규소첨가 방법 | |
| CN109111380B (zh) | 一种合成手性胺的方法 | |
| CN101260085B (zh) | 一种催化不对称氢化合成手性γ-磺内酰胺的方法 | |
| CN109809967B (zh) | 一种合成手性醇的方法 | |
| Nugent et al. | An Efficient Enantiopure Synthesis of a Pivotal Precursor to Substance P Antagonists1 | |
| CN108250086A (zh) | 一种(r)-1-芳基-2-丙胺的改进合成方法 | |
| JP2912572B2 (ja) | 光学活性アミン類の製造方法 | |
| WO2006030017A1 (en) | Synthesis of amine stereoisomers | |
| Zhou et al. | A series of new C2‐symmetric amino alcohols with multicoordination groups: Promising catalysts for synthesis of both enantiomers in the borane‐mediated reduction of prochiral ketones | |
| CN115160162B (zh) | 一种α氨基β酮酸酯的不对称氢化方法 | |
| Xiao et al. | An efficient and atom-economical route to N-aryl amino alcohols from primary amines | |
| CN111848412B (zh) | 环铱催化剂高效实现n-烷基化反应的方法 | |
| CN114539319B (zh) | 一种手性膦-双环亚磷酰胺酯配体及其制备方法与应用 | |
| CN113816865B (zh) | 手性α-胺基缩醛类化合物及其衍生物的制备方法 | |
| Taleb Sereshki | Rh-catalyzed asymmetric CH bond activation by chiral primary amine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |