KR101354255B1 - 케톤의 비대칭 수소화규소첨가 방법 - Google Patents

케톤의 비대칭 수소화규소첨가 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 전이 금속과 함께 하기 화학식 (I) 화합물의 리간드, 그의 거울이성질체 또는 그의 거울이성질체 혼합물을 갖는 촉매를 사용하여 기질을 비대칭 수소화규소첨가시키는 방법에 관한 것이다:
<화학식 I>
Figure 112007059432824-pct00010
상기 식에서,
R은 임의로 치환된 알킬, 싸이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R'는 수소, 임의로 치환된 저급 알킬이며;
R"는 수소, 할로겐, 임의로 치환된 알킬, 하이드록실, 아미노(예컨대, 1급, 2급 또는 3급) 또는 알케닐이다. 특히 적합한 반응에는 케톤의 비대칭 수소화규소첨가가 포함된다.
케톤, 비대칭 수소화규소첨가

Description

케톤의 비대칭 수소화규소첨가 방법 {METHOD FOR ASYMMETRIC HYDROSILYLATION OF KETONES}
본 발명은 비대칭 수소화규소첨가를 이용하여 케톤을 알콜로, 예컨대 2급 알콜로 전환하는 방법에 관한 것이다.
거울이성질상으로 순수한 2급 알콜을 제조하기 위한 효과적인 방법을 개발하기 위하여 적지않은 노력이 기울여져 왔는데, 이는 이 중간물의, 예컨대 의약품 제조에 있어서의 중요성 때문이다. 거울이성질상 알콜로의 직접적 경로로서 프로키랄(prochiral) 케톤의 촉매적 비대칭 환원이, 그 중에서도 가장 많이 연구되고 개발된 방법이다. 광범위한 단순 케톤에 대하여 탁월한 거울이성질선택성을 보이는 비대칭 수소화에 집중적인 연구에 촛점이 맞추어져 왔는데, 사용되는 반응 조건의 온화함과 기술적인 간편성 때문에 비대칭 수소화규소첨가 역시 많은 주목을 받아 왔다.
로듐(I), 루테늄(II), 티타늄, 아연, 주석 및 구리(I) 촉매의 매개에 의한 프로키랄 단순 케톤의 비대칭 수소화규소첨가가 광범위하게 탐구되었다. 불행하게도, 많은 이러한 반응들이 언제나 50 내지 500의 낮은 기질-대-리간드 비(S/L)로 수행되었다. 고비용의 촉매와 낮은 기질-대-촉매 비는 지금까지의 수소화규소첨가 연구를 상업적으로 매력적이지 못한 것으로 만들었다.
최근에는, 라이프슈츠(Lipshutz) 등이 t-BuONa와 함께 CuCl 및 비라세믹 이배위 포스파인(예, 3,5-xyl-MeO-BIPHEP 또는 DTBM-SEGPHOS)으로부터 동일계 내에서 형성되는 촉매 시스템을 개발하였다. [Lipshutz et al, Ligand-accelerated, copper-catalyzed asymmetric hydrosilylations of aryl ketones, 123 J. AM. CHEM. SOC. 12917-18 (2001)] 참조. 이 시스템은 저렴한 화학량론적 환원제인 폴리메틸하이드로실옥산(PMHS)의 존재 하에 아릴 알킬과 헤테로방향족 케톤 양자에 대하여 높은 활성과 거울이성질선택성을 갖는 수소화규소첨가를, 심지어 100,000까지의 S/L로 가능케 하였는데, 이는 유사한 루테늄-기재 비대칭 수소화에 의해 달성되는 수준에 근접하는 것이다. 그러나, 상기 반응이 최대한의 거울이성질상 과량(ee)을 달성하기 위해서는 표준 쉴렝크 기술(standard Schlink techniques)을 사용하여 저온(예를 들면, -50℃ 내지-78℃)에서 수행되어야만 한다. 또한, 활성 촉매의 생성을 위해서는 t-BuONa와 같은 염기의 존재가 필수적이었다.
또한, 올리비어 리안트(Olivier Riant) 등은 최근 상기 전환을 위한 염기-무함유 및 공기 촉진(air-accelerated) CuF2/BINAP/PhSiH3 시스템에 대해 보고한 바 있는데, 이는 주변 온도에서 100-200의 낮은 S/L 비로 어느 정도 훌륭한 거울이성질선택성을 갖는 2급 알콜을 제공하였다. [Sabine Sirol et al., Efficient enantioselective hydrosilylation of ketones catalyzed by air stable copper fluoride- phosphine complexes, 3 ORG. LETT. 4111-13 (2001)] 참조. 리안트의 시 스템이 공기-안정성이 있고 온화한 반응 온도에서 수행되지만, 활성도, 거울이성질선택성 및 기질 범위에서 라이프슈츠에 기재된 것에 비교되지 못한다.
따라서, 높은 활성도와 거울이성질선택성을 가져오며, 온화한 조건, 정상 대기 하에서 염기의 첨가 없이 수행되는 2급 알콜의 제조 방법이 요구된다. 본 발명은 이러한 요구에 촛점을 맞춘다.
<발명의 개요>
본 발명은 예를 들어 케톤과 같은 기질을 촉매 존재 하에서 거울이성질상 알콜로 전환하는 방법에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명의 방법은 하기 화학식 (I)의 화합물, 그의 거울이성질체 또는 그의 거울이성질체 혼합물에 결합된 전이 금속을 갖는 전이 금속 촉매를 이용한다:
Figure 112007059432824-pct00001
상기 식에서,
R은 임의로 치환된 알킬, 싸이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R'는 수소, 임의로 치환된 저급 알킬이며;
R"는 수소, 할로겐, 임의로 치환된 알킬, 하이드록실, 아미노(예컨대, 1급, 2급 또는 3급) 또는 알케닐이다.
본 발명의 방법은 예컨대 정상 대기와 같은 공기 존재 하에, 예컨대 실온 내지 -20℃와 같은 온화한 온도에서 수행될 수 있다. 또한, 본 발명의 방법은 반응에 유기 또는 무기 염의 사용을 필요로 하지 않는다. 부가적으로, 상기 방법은 예컨대 20,000-500,000, 예컨대 30,000-250,000, 예컨대 50,000-100,000의 S/L 몰비를 이용한다.
구체적인 구현예로써, 전이 금속 촉매는 리간드 (S)-2,2',6,6'-테트라메톡시-4,4'-비스-(디페닐포스피노)-3,3'-비피리딘 또는 그의 거울이성질체 및 그의 거울이성질체 혼합물에 결합된 구리이다. 다른 구현예로써, 리간드는 2,2',6,6'-테트라메톡시-4,4'-비스[디(3,5-디메틸페닐)포스피노]-3,3'-비피리딘 또는 그의 거울이성질체 및 그의 거울이성질체 혼합물이다.
다른 구체적인 구현예로써, 반응은 케톤에서 알콜로의 비대칭 수소화규소첨가이다. 또 다른 구현예로써, 반응은 디아릴 케톤에서 알콜로의 비대칭 수소화규소첨가이다.
본 발명은 예컨대 케톤과 같은 프로키랄 기질을, 촉매 존재하에 비대칭 반응시킴으로써 거울이성질상의 알콜로 전환하는 방법에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명은 공기 대기 또는 정상 대기, 및 온화한 온도에서 유기 또는 무기 염기의 첨가 없이 수행되는 반응의 촉매작용을 위한 것으로서 전이 금속 촉매에 결합된 키랄 디피리딜포스파인 리간드를 사용하는 것에 관한 것이다. 이러한 키랄 리간드는 예컨대 공기-촉진 구리(II)가 매개하는 비대칭 수소화규소첨가 반응에 특히 유용하다.
본원에 사용된 디피리딜포스파인 리간드에는 하기 화학식 (I)의 화합물, 그의 거울이성질체 또는 그의 거울이성질체 혼합물이 포함된다:
<화학식 I>
Figure 112007059432824-pct00002
상기 식에서,
R은 임의로 치환된 알킬, 싸이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R'는 수소, 임의로 치환된 저급 알킬이며;
R"는 수소, 할로겐, 임의로 치환된 알킬, 하이드록실, 아미노(예컨대, 1급, 2급 또는 3급) 또는 알케닐이다.
본원에 사용된 "임의로 치환된 알킬"이라는 용어는 1 내지 20개의 탄소 원자, 예컨대 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 비치환된 또는 치환된, 직선형- 또는 분지형-사슬의 탄화수소 기를 말한다. 비치환 알킬 기의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 옥틸 등이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 치환된 알킬 기에는 하기 기 하나 이상으로 치환된 알킬 기가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다: 하이드록실, 알킬아미노, 디알틸아미노, 싸이클로알킬, 알케닐 또는 알콕시.
본원에 사용된 "저급 알킬"이라는 용어는 상기한 바와 같이 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기로 임의로 치환된 것들을 말한다.
본원에 사용된 "알케닐"이라는 용어는 둘 이상의 탄소 원자를 가지며 결합 위치에 탄소 대 탄소 이중 결합을 갖는 상기 알킬 기 중 어느 것을 말한다. 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기가 유용하다.
본원에 사용된 "할로겐", "할라이드" 또는 "할로"라는 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
본원에 사용된 "알콕시"이라는 용어는 "알킬-O-"를 의미한다.
본원에 사용된 "싸이클로알킬"이라는 용어는 알킬 또는 알콕시와 같은 하나 이상의 치환기로 치환되었을 수 있는, 3 내지 6개의 탄소 원자의 임의로 치환된 모노싸이클릭 지방족 탄화수소 기를 말한다.
모노싸이클릭 탄화수소 기의 예에는 싸이클로프로필, 싸이클로부틸, 싸이클로펜틸, 싸이클로헥실 등이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 "아릴"이라는 용어는 페닐, 비페닐, 나프틸 및 테트라하이드로나프틸과 같이 고리 부분에 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 모노싸이클릭 또는 바이싸이클릭 방향족 탄화수소 기를 말하는 것으로서, 임의로 치환된 알킬, 싸이클로알킬 또는 알콕시와 같은 1 내지 4개의 치환기로 그 각각이 치환되었을 수 있다.
본원에 사용된 "모노싸이클릭 아릴"이라는 용어는 아릴 부분에 기재한 바와 같이 임의로 치환된 페닐을 말한다.
본원에 사용된 "헤테로아릴"이라는 용어는 방향족 헤테로싸이클, 예를 들어, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 퓨릴, 티에닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨릴 등과 같은 모노싸이클릭 또는 바이싸이클릭 아릴을 말하는 것으로서, 예컨대 저급 알킬 또는 저급 알콕시로 치환되었을 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 그들의 제조 방법은 미국 특허 5,886,182호에 개시되어 있으며, 본원에 그의 전문이 참고로 포함된다.
필요에 따라, 본 발명의 특정한 화학적 전환을 수행하기 위하여 사용되는 조건 하에서 반응 성분과의 원치 않는 반응으로부터 존재하는 작용기를 보호하기 위하여, 보호기가 도입될 수 있다. 특정 반응에 대한 보호기의 필요 여부와 그 선택은 업계 숙련자에게는 공지의 것이며, 보호되는 작용기(아미노, 하이드록시 등)의 특성, 치환기가 속하는 분자의 구조와 안정성 및 반응 조건에 달려 있다.
이러한 조건에 잘 맞는 널리 알려진 보호기, 그들의 도입 및 제거에 관한 것은 [McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London, NY (1973)]; 및 [Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., NY (1999)]에 기재되어 있다.
본 발명에 특히 유용한 것은 화학식 (I)의 디피리딜포스파인 화합물, 그의 거울이성질체 또는 그의 거울이성질체 혼합물로서, 여기서, R은 임의로 치환된 아릴이고, R'는 알킬이며, R"는 수소이다. 역시 본 발명에 특히 유용한 것은 R은 임의로 치환된 페닐이고, R'는 메틸이며, R"는 수소인 화학식 (I)의 화합물이다. 화학식 (I) 화합물의 대표적인 구현예는 (S)-P-Phos 또는 (S)-1a라고도 명명된 (S)-2,2',6,6'-테트라메톡시-4,4'-비스-(디페닐포스피노)-3,3'-비피리딘; 및 (S)-Xyl-P-Phos 또는 (S)-1b라고도 명명된 2,2',6,6'-테트라메톡시-4,4'-비스[디(3,5-디메틸페닐)포스피노]-3,3'-비피리딘이다.
본 발명에 사용되는 화학식 (I)의 디피리딜포스파인 화합물은, 예컨대 85％ ee 이상, 95％ ee 이상, 예를 들어 98％ ee의 광학적 순도를 갖는다.
본 발명에 사용되는 화학식 (I)의 화합물은, 상기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 거울이성질체, 또는 그의 거울이성질체 혼합물을, 적절한 전이 금속 염, 또는 그의 착물과 반응시켜 이후 본 발명에 사용할 수 있는 키랄 전이 금속 촉매를 생성시키는 것에 의해, 키랄 전이 금속 촉매로 전환될 수 있다. 본 발명의 촉매를 제조하기 위한 적절한 전이 금속 염, 또는 그의 착물의 선택은, 예를 들어 하기 예시적 실시예들에 기재된 것들로부터 선택될 수 있다. 이러한 전이 금속의 추가적인 예들은, 예를 들어 본원에 참고로 포함된 문헌 [Seyden-Penne, Chiral Auxiliaries and Ligands in Asymmetric Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., NY (1995)]에서 찾아볼 수 있다. 촉매는 동일계 내에서 생성될 수 있거나, 또는 사용에 앞서 단리될 수 있다.
키랄 전이 금속 촉매는 화학식 (I) 화합물에 결합된 적절한 전이 금속을 포함한다.
촉매 시스템을 위한 적절한 전이 금속에는 구리(Cu), 이리듐(Ir), 니켈(Ni), 팔라듐(Pd), 백금(Pt), 로듐(Rh) 및 루테늄(Ru) 및 그의 염이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 특히 유용한 것은 예컨대 구리 및 그의 염이다.
본 발명에 특히 유용한 것은, 전이 금속이 구리이며, 이 전이 금속이 R은 임의로 치환된 페닐이며, R'는 메틸이고, R"는 수소인 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울이성질체, 또는 그의 거울이성질체 혼합물에 결합된 촉매이다. 이와 같은 촉매의 예에는 (S)-P-Phos에 결합된 Cu(II) 및 (S)-Xyl-P-Phos에 결합된 Cu(II)가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 구리는, 예를 들어, 촉매 내에 염의 형태로 존재할 수 있다. 구리의 염에는 CuF2, CuCl2, CuCl, CuBr2, CuBr 및 CuI가 포함된다. 이러한 촉매는 공기 중에서 및 산소 존재하에서 안정하다는 것도 발견되었다. 더욱이, 본 발명의 촉매는, 예를 들어, 산화제의 존재 하에서도 안정하다.
상기 언급된 촉매 시스템은, 예를 들어, 비작용기 케톤의 수소화규소첨가에 특히 유용하다. 또한, 촉매 시스템은 유기 또는 무기 염을 첨가할 필요 없이 광범위한 계열의 아릴 알킬 케톤의 수소화규소첨가를 위한 매우 효과적인 시스템을 제공한다. 이러한 반응은 공기 대기 및 온화한 온도 하에서 수행될 수 있다. 본원에 사용된 "온화한 온도"라는 용어는 실온(RT) 내지 -20℃ 범위의 온도를 의미한다. 또한, 수소화물 공여체인 수소화규소첨가원은 예컨대 실란, 예컨대 페닐실란(PhSiH3), PMHS, 디페닐실란(Ph2SiH2), (PhMeSiH2) 및 (Et2SiH2)일 수 있다.
각각의 수소화규소첨가 반응(하기함)은 아래 표 1의 항목 번호 5로 대표되는 하기의 대표 실시예에 따라 수행된다.
CuF2(5.4mg, 0.054mmol) 및 (S)-Xyl-P-Phos(1b, 2.1mg, 2.72×10-3mmol)를 공기 하에서 무게를 달아 자석 교반기가 장착된 25mL 원형저 플라스크에 넣는다. 톨루엔(5.4mL)을 첨가하고 혼합물을 RT에서 10분 동안 교반한다. 페닐실란(800μL, 6.43 mmol) 및 아세토페논(2a, 640μL, 5.43 mmol)을 강한 교반 하에서 순차적으로 첨가하고, 플라스크를 마개로 막는다. 박막 크로마토그래피로 반응을 모니터한다. 완료 후, 반응 혼합물을 10％ HCl(3mL)로 처리하고, 유기 생성물을 에테르(3×20mL)로 추출한다. 합한 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조한 후, 실리카 플러그(plug)로 여과하고, 진공에서 농축하여 조생성물을 생성시킨다. NMR 및 키랄 가스 크로마토그래피 분석(컬럼, Chirasil-DEX CB; 25m×0.25mm, CHROMPACK, 캐리어 가스, N2)으로 생성물 (S)-1-페닐에탄올[(S)-3a]의 전환도와 ee를 확인한 결과 각각 99％ 및 77％ 이상이었다. 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산=1:4)로 순수한 생성물을 분리한다.
분석을 위하여, RT에서 Varian AS 500(각각 500, 202 및 125 MHz)를 이용하여 CDCl3에서 1H NMR, 13C NMR 및 31P NMR 스펙트럼을 기록한다. 화학적 이동(δ)은 ppm으로 주어지고, 잔류 용매 피크(1H NMR, 13C NMR) 또는 외부 표준(85％ H3PO4, 31P NMR)을 기준으로 한다. 비대칭 수소화규소첨가 생성물의 ee는 키랄 GC 및 HPLC를 사용하여 확인한다. 가스 크로마토그래피 분석은 FID 검출기가 구비된 HP4890A를 이용하여 수행한다. HPLC 분석은 Waters 486 UV 검출기가 구비된 Waters Model 600을 사용하여 수행된다. 광학 회전은 Perkin-Elmer Model 341 편광측정기로 10cm 셀에서 측정된다. 광학적으로 순수한 P-Phos(1a) 및 Xyl-P-Phos(1b)는 하기 문헌에 기술된 바와 같이 합성되며, 이들 모두는 그의 전문이 본원에 참고로 포함된다: [Cheng-Chao Pai et al., Highly effective chiral dipyridylphosphine ligands: synthesis, structural determination, and applications in the Ru-catalyzed asymmetric hydrogenation reactions, 122 J. AM. CHEM. SOC. 11513-514 (2000)] 및 [Jing Wu et al., A new chiral dipyridylphosphine ligand Xyl-P-Phos and its application in the Ru-catalyzed asymmetric hydrogenation of β-ketoesters, 43 TETRAHEDRON LETT. 1539-43 (2002)]. 불화 구리, 페닐실란, PMHS 및 케톤 기질은 Sigma-Aldrich Co. 사(St. Louis, Missouri) 또는 Fisher-Scientific(Acros Organics) 사(Hampton, New Hampshire)로부터 구입하였으며, 특별히 다르게 언급되지 않는 한 더 이상의 정제 없이 그대로 사용하였다.
일련의 구리(I) 및 구리(II) 할라이드에 대하여, 주변 온도에서 및 N2 대기하에서, (S)-1a 리간드와 수소화물 공여체로서의 PhSiH3을 사용하여, 톨루엔 내 아세토페논(2a)의 수소화규소첨가에 대하여 조사하였다. 반응식 1을 하기에 나타낸다.
Figure 112007059432824-pct00003
CuF2, >99％ 전환도:, 79％ ee
CuCl2, CuBr2, CuCl, CuBr 또는 CuI, <23％ 전환도.
반응 속도는 구리 염 내 할로겐의 선택에 크게 의존하며, 구리 전구체 내 불화물은 활성 촉매의 생성에 중요하다. CuF2는 24시간 후 원하는 생성물, 즉 (S)-3a를 79％ ee의 수율로 대량 제공한다. 반면, 다른 Cu(I) 및 Cu(II) 염들은 그 외 동일한 조건 하에서 더 작은 반응성(즉, 23％ 미만의 전환)을 나타낸다.
표 1에 나타낸 바와 같이, CuF2가 구비되고 리간드를 변화시키는 다양한 촉매 시스템에 대하여, 아세토페논 2a의 수소화규소첨가를 시험한다. 반응 조건은 120-700mg의 기질이 톨루엔 내 0.6-1M의 기질 농도에서 환원되도록 할 수 있는 것이다. 절대적 배열은 문헌 [Takeshi Ohkuma et al., Asymmetric hydrogenation ofalkenyl, cyclopropyl, and aryl ketones. RuCl2(xylbinap)(1 ,2-diamine) as a precatalyst exhibiting a wide scope, 120 J. AM. CHEM. Soc. 13529-30 (1998)](이후 "Ohkuma"라 함)의 데이터에서 찾을 수 있는 체류 시간과 비교하여 결 정된다.
Figure 112007059432824-pct00004
표 1은 반응 시스템 내 공기의 존재가 반응 속도를 현저하고도 놀랍게 향상시켰다는 것도 보여준다. 예를 들어, N2하 RT에서 3 mol％ CuF2 및 (S)-Xyl-P-Phos (1b)로 2a의 수소화규소첨가가 수행된 경우, 3시간 후에 63％의 전환도가 관찰되었다. 반면, 공기하에서는, 거울이성질선택성의 감소 없이 2,000의 S/L에서 단지 수분 만에 완전한 전환이 관찰되었다. 더욱이, 이것은 모 리간드인 P-Phos(1a)보다도 빨랐다. 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(BINAP)과 비교한 P-Phos(1a) 및 Xyl-P-Phos(1b) 촉매 활성의 직접 비교 결과, 1a 및 1b 시스템 모두가 BINAP의 시스템의 활성에 비해 월등하였다. (항목 7의 데이터는 [Sabine Sirol, et al., Efficient enantioselective hydrosilylation of ketones catalyzed by air stable copper fluoride-phosphine complexes, 3 ORG. LETT. 4111-13 (2001)]로부터 발췌한 것임.) 다른 시험들은 반응 온도를 실온에서부터 -20℃까지 낮출수록 거울이성질선택성이 향상된다는 것을 보여준다.
표 2는 공기 대기 하에서 Cu(II) 및 디피리딜포스파인 1의 촉매작용에 의한 아릴 알킬 케톤 2의 비대칭 수소화규소첨가를 나타낸다.
Figure 112007059432824-pct00005
1b를 사용할 때 대부분 기질의 완전한 수소화규소첨가는 수시간, 예를 들어 4-12시간 안에 실현된다. 아세토페논 방향족 고리 상의 치환기의 위치는 반응 산출물에 영향을 미친다. 예를 들어, 오르토-치환 아세토페논(2d-2f)은 중간 정도의 거울이성질선택성(70-77％ ee)의 원하는 알콜로 전환되며, 반면 메타- 및 파라-치환 아세토페논(2g-2o)은 일관되게 높은 거울이성질선택성(87-97％ ee)을 나타낸다.
본 발명 촉매의 활성 및 공기-안정성을 더 평가하기 위하여, 공기 하 RT에서 20,000의 S/L 비로 2o를 환원하는 실험을 수행한다. 단지 30분 만에 반응되지 않은 2o가 검출되지 않았다. 더욱이, 이러한 반응은 S/L 비를 100,000만큼 높게 증가시켰을 때조차도 마찬가지였다. 따라서, 단지 2mg의 (S)-1b이 존재하면, 2o 42g의 수소화규소첨가는 정상 대기 하 RT에서 무난하게 진행되며, 30시간 안에 100％ 전환되어 일관되게 높은 거울이성질선택성을 갖는 (S)-3o를 제공한다. 또한, -10℃에서 50,000의 S/L 비로 반응을 수행함으로써 (S)-1b/CuF2/PhSiH3의 촉매 효율을 확인한다. 2m 및 2o 모두의 수소화규소첨가에 대하여 순수 전환도 및 높은 거울이성질선택성이 유지된다. 이러한 결과는 디피리딜포스파인 리간드를 사용하는 본 발명의 공기-촉진 구리(II)-촉매시스템의 활성이 BINAP를 사용하는 것에 비해 현저하게 크다는 것을 나타낸다.
금속 포스파인 촉매를 사용하는 것과 관련한 지속적인 문제점이 특히 용액 내에서의 그들의 공기-민감성이라는 것과 반응 시스템 내의 미량의 공기도 종종 활성 촉매를 붕괴시키고 재생불가능한 결과를 초래한다는 것임이 알려져 있다. 본 발명의 반응에서는, 놀랍게도, 공기가 반응 속도를 향상시킨다.
표 1 및 2의 키랄 2급 알콜, 즉 3a-5h의 분석 조건들을 하기에 열거한다.
1- 페닐에탄올 (3a). 모세관 GC, Chirasil-DEX CB 컬럼; 120℃; 등온; tR(2a)=5.25분; tR(R)=10.36분; tR(S)=11.09분.
1- 페닐프로판올 (3b). 모세관 GC, Chirasil-DEX CB 컬럼; 122℃; 등온; tR(2b)=7.35 분; tR(R)=15.62분; tR(S)=16.12분.
1-(2'- 나프틸 )에탄올(3c). 모세관 GC, Chirasil-DEX CB 컬럼; 160℃; 등온; tR(2c)=13.40분; tR(R)=20.71분; tR(S)=21.65분.
1-(2- 메틸페닐 )에탄올(3d). 모세관 GC, Chirasil-DEX CB 컬럼; 140℃; 등온; tR(2d)=3.79분; tR(R)=7.78분; tR(S)= 8.90분.
1-(2- 클로로페닐 )에탄올(3e). 모세관 GC, Chirasil-DEX CB 컬럼; 145℃; 등온; tR(2e)=4.91분; tR(R)=9.40분; tR(S)=11.02분.
1-(2- 브로모페닐 )에탄올(3f). 모세관 GC, Chirasil-DEX CB 컬럼; 150℃; 등온; tR(2f)=5.21분; tR(R)=11.79분; tR(S)=14.48분.
1-(3- 메틸페닐 )에탄올(3g). 모세관 GC, Chirasil-DEX CB 컬럼; 122℃; 등온; tR(2g)=6.90분; tR(R)=14.02분; tR(S)=15.05분.
1-(3-메톡 시페닐 )에탄올(3h). 모세관 GC, Chirasil-DEX CB 컬럼; 135℃; 등온; tR(2h)=8.11분; tR(R)=16.50분; tR(S)=17.63분.
1-(3- 브로모페닐 )에탄올(3i). 모세관 GC, Chirasil-DEX CB 컬럼; 145℃; 등온; tR(2i)=6.65분; tR(R)=15.19 분; tR(S)=16.32분.
1-(3- 트리플루오로메틸페닐 )에탄올(3j). 모세관 GC, Chirasil-DEX CB 컬럼; 125℃; 등온; tR(2i)=3.82분; tR(R)=9.90분; tR(S)=11.06분.
1-(4- 메틸페닐 )에탄올(3k). 모세관 GC, Chirasil-DEX CB 컬럼; 125℃; 등온; tR(2k)=6.93분; tR(R)=10.78분; tR(S)=12.01 분.
1-(4- 클로로페닐 )에탄올(3l). 모세관 GC, Chirasil-DEX CB 컬럼; 144℃; 등온; tR(2I)=5.75분; tR(R)=10.89분; tR(S)=11.97분.
1-(4- 브로모페닐 )에탄올(3m). 모세관 GC, Chirasil-DEX CB 컬럼; 150℃; 등온; tR(2m)=6.87분; tR(R)=13.02분; tR(S)=14.15분.
1-(4- 트리플루오로메틸페닐 )에탄올(3n). 모세관 GC, Chirasil-DEX CB 컬럼; 125℃; 등온; tR(2n)=4.72분; tR(R)=12.38분; tR(S)=14.53분.
1-(4- 니트로페닐 )에탄올(3o). 모세관 GC, Chirasil-DEX CB 컬럼; 172℃; 등온; tR(2o)=5.86분; tR(R)=14.01분; tR(S)=15.30분.
o- 클로로벤즈하이드롤 (5a). 30m×0.25mm J & W Scientific INNOWAX 컬럼이 구비된 모세관 GC로 전환 확인; 232℃; 등온; tR(4a)=8.60분; tR(5a)=14.88분. 25cm×4.6mm Daicel Chiralcel OD 컬럼(용리액, 10:90 2-프로판알-헥산; 유속=1.0mL/분; 검출: 254nm 광)이 구비된 키랄 HPLC 분석에 의해 ee 값 확인; tR(R)=8.33분; tR(S)=10.33분.
o- 플루오로벤즈하이드롤 (5b). 30m×0.25mm J & W Scientific INNOWAX 컬럼이 구비된 모세관 GC로 전환 확인; 230℃; 등온; tR(4b)=6.23분; tR(5b)=9.95분. 25cm×4.6mm Daicel Chiralcel OD 컬럼(용리액, 4:96 2-프로판알-헥산; 유속=0.4mL/분; 검출: 254nm 광)이 구비된 키랄 HPLC 분석에 의해 ee 값 확인; tR(R)=29.96분; tR(S)=34.35분.
o- 메틸벤즈하이드롤 (5c). 30m×0.25mm J & W Scientific INNOWAX 컬럼이 구비된 모세관 GC로 전환 확인; 230℃; 등온; tR(4c)=6.18분; tR(5c)=11.76분. 25cm×4.6mm Daicel Chiralcel OB-H 컬럼(용리액, 10:90 2-프로판알-헥산; 유속=0.5mL/분; 검출: 254nm 광)이 구비된 키랄 HPLC 분석에 의해 ee 값 확인; tR(R)=19.96분; tR(S)=21.74분.
o- 트리플루오로메틸벤즈하이드롤 (5d). 30m×0.25mm J & W Scientific INNOWAX 컬럼이 구비된 모세관 GC로 전환 확인; 230℃; 등온; tR(4d)=5.06분; tR(5d)=6.96분. 25cm×4.6mm Daicel Chiralcel OD 컬럼(용리액, 10:90 2-프로판알-헥산; 유속=0.9mL/분; 검출: 254nm 광)이 구비된 키랄 HPLC 분석에 의해 ee 값 확인; tR(R)=6.39분; tR(S)=7.64분.
m- 메틸벤즈하이드롤 (5e). 30m×0.25mm J & W Scientific INNOWAX 컬럼이 구비된 모세관 GC로 전환 확인; 232℃; 등온; tR(4e)=6.90분; tR(5e)=10.73분. 25cm×4.6mm Daicel Chiralcel OB-H 컬럼(용리액, 10:90 2-프로판알-헥산; 유속=0.9mL/분; 검출: 254nm 광)이 구비된 키랄 HPLC 분석에 의해 ee 값 확인; tR=14.96분(부) 및 27.55분(주).
p- 클로로벤즈하이드롤 (5f). 30m×0.25mm J & W Scientific INNOWAX 컬럼이 구비된 모세관 GC로 전환 확인; 232℃; 등온; tR(4f)=9.20분; tR(5f)=19.93분. 25cm×4.6mm Daicel Chiralcel OB-H 컬럼(용리액, 10:90 2-프로판알-헥산; 유속=0.8mL/분; 검출: 254nm 광)이 구비된 키랄 HPLC 분석에 의해 ee 값 확인; tR(R)=19.98분; tR(S)=29.03분.
p- 메틸벤즈하이드롤 (5g). 30m×0.25mm J & W Scientific INNOWAX 컬럼이 구비된 모세관 GC로 전환 확인; 230℃; 등온; tR(4g)=8.13분; tR(5g)=12.28분. 25cm×4.6mm Daicel Chiralcel OB-H 컬럼(용리액, 10:90 2-프로판알-헥산; 유속=0.4mL/분; 검출: 254nm 광)이 구비된 키랄 HPLC 분석에 의해 ee 값 확인; tR(R)=28.90분; tR(S)=33.38분.
p- 트리플루오로메틸벤즈하이드롤 (5h). 30m×0.25mm J & W Scientific INNOWAX 컬럼이 구비된 모세관 GC로 전환 확인; 230℃; 등온; tR(4h)=4.67분; tR(5h)=9.62분. 25cm×4.6mm Daicel Chiralcel OB-H 컬럼(용리액, 10:90 2-프로판알-헥산; 유속=0.8mL/분; 검출: 254nm 광)이 구비된 키랄 HPLC 분석에 의해 ee 값 확인; tR(R)=9.17분; tR(S)=11.95분.
표 3은 공기 대기 하에서 Cu(II) 및 디피리딜포스파인 1의 촉매작용에 의한 치환 벤조페논 4의 비대칭 수소화규소첨가를 나타낸다.
Figure 112007059432824-pct00006
아릴 알킬 케톤과 유사하게,
반응 온도를 낮출수록 반응 속도는 떨어지는 대신 높은 거울이성질선택성이 주어진다. 오르토-치환 벤조페논(4a-4d)은 우수 내지 최상의 거울이성질선택성을 보이며 벤즈하이드롤로 환원된다. 4d의 경우, -100℃에서 (S)-1a 리간드로 가장 높은 98％ ee의 거울이성질선택성이 달성된다. 또한, 더 큰 오르토-치환기를 갖는 기질이 순조롭게 반응하여 높은 거울이성질순도의 생성물을 제공한다. 오르토 치환기의 입체적 효과가 전이 상태의 C=O 작용기를 갖는 벤젠 고리의 동일평면성 정도에 영향을 주고 이에 따라 비대칭의 성향을 생성시키는 것으로 사료되나, 어떤 특정 이론에 얽매이고자 하는 것은 아니다. 메타- 및 파라-치환 벤조페논(4e-4h)은 저조 내지 보통의 거울이성질선택성을 보이며 해당 알콜로 변환된다. 특이한 것은, (S)-1a 또는 (S)-1b는 (R)-배열의 오르토-치환 벤즈하이드롤을 제공하며, 이에 반해 파라-치환 생성물에 있어서는 그 절대적 배열이 반대로 된다는 것이다.
따라서, 본 발명은 탁월한 ee 값, 즉 특히 오르토-치환 벤조페논의 경우 98％까지의 ee를 나타내는, 비대칭 디아릴 케톤의 벤즈하이드롤로의 수소화규소첨가 방법을 제공한다.
본 발명이 그 상세한 설명으로써 기재되었으나, 전기한 설명은 예시를 위한 것일 뿐, 하기 청구범위의 영역에서 규정되는 본 발명의 범위를 제한하지는 않는 다는 것이 이해되어야 한다. 다른 양태, 장점 및 변형들은 청구항의 범위 내에 있다.

Claims (29)

  1. (S)-2,2',6,6'-테트라메톡시-4,4'-비스-(디페닐포스피노)-3,3'-비피리딘 또는 그의 거울이성질체 혼합물, 또는 (S)-2,2',6,6'-테트라메톡시-4,4'-비스[디(3,5-디메틸페닐)포스피노]-3,3'-비피리딘 또는 그의 거울이성질체 혼합물에 결합된 전이 금속인 구리 또는 그의 염을 포함하는 촉매의 존재 하에 비대칭 수소화규소첨가시킴으로써, 프로키랄 케톤인 프로키랄 기질을 알콜인 키랄 생성물로 전환시키는 방법.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 제1항에 있어서, 프로키랄 기질이 벤조페논이고, 키랄 생성물이 벤즈하이드롤인 방법.
  10. (S)-2,2',6,6'-테트라메톡시-4,4'-비스-(디페닐포스피노)-3,3'-비피리딘 또는 그의 거울이성질체 혼합물, 또는 (S)-2,2',6,6'-테트라메톡시-4,4'-비스[디(3,5-디메틸페닐)포스피노]-3,3'-비피리딘 또는 그의 거울이성질체 혼합물에 결합된 전이 금속인 구리 또는 그의 염을 포함하는 촉매의 존재 하에, 염기의 첨가 없이, 비대칭 수소화규소 첨가반응시킴으로써, 프로키랄 케톤인 프로키랄 기질을 알콜인 키랄 생성물로 전환시키는 방법.
  11. 삭제
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  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 제10항에 있어서, 프로키랄 기질이 벤조페논이고, 키랄 생성물이 벤즈하이드롤인 방법.
  17. 삭제
  18. 제10항에 있어서, 실온 내지 -20℃의 온도에서 수행되는 방법.
  19. 제10항에 있어서, 공기 존재 하에서 수행되는 방법.
  20. 삭제
  21. 제10항에 있어서, 기질-대-리간드 비(S/L 비)가 20,000 내지 500,000이고, 여기서 리간드는 (S)-2,2',6,6'-테트라메톡시-4,4'-비스-(디페닐포스피노)-3,3'-비피리딘 또는 그의 거울이성질체 혼합물, 또는 (S)-2,2',6,6'-테트라메톡시-4,4'-비스[디(3,5-디메틸페닐)포스피노]-3,3'-비피리딘 또는 그의 거울이성질체 혼합물인 방법.
  22. 제10항에 있어서, 상기 비대칭 수소화규소첨가 반응에 수소화물 공여체로서 실란이 포함되는 방법.
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 제1항에 있어서, 전이 금속이 CuF2인 방법.
  29. 제10항에 있어서, 전이 금속이 CuF2인 방법.
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Jing Wu, et al., "A new chiral dipyridylphophine ligand Xyl-P-Phos and its application in the Ru-catalyzed asymmetric hydrogenation of β-ketoesters", Tetrahedron Letters 43, pp. 1539-1543(2002)*

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