CN104245680B - 用于生产5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸的方法及其生产中间体 - Google Patents
用于生产5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸的方法及其生产中间体 Download PDFInfo
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Abstract
作为用于构建5‑(二氟甲基)吡嗪‑2‑甲酰胺的原料的5‑(二氟甲基)吡嗪‑2‑甲酸可以通过脱羧化5‑[羧基(二氟)甲基]吡嗪‑2‑羧酸而工业有利地生产，5‑(二氟甲基)吡嗪‑2‑甲酰胺是具有Aβ产生抑制作用或BACE1抑制作用的化合物的常见的局部结构模体，5‑[羧基(二氟)甲基]吡嗪‑2‑羧酸获得自5‑氯吡嗪‑2‑羧酸酯。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于生产5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸的方法及其生产中间体，5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸是用于合成一种用于获得淀粉状蛋白β产生-抑制作用或作为β-位点淀粉状前体蛋白(在下文称为APP)切割酶的抑制剂而有用的化合物的重要中间体。
背景技术
阿尔茨海默病是一种表征为老年斑形成和与神经细胞变性和神经细胞丧失相关的神经原纤维缠结的疾病。目前，阿尔茨海默病的治疗局限于用由乙酰胆碱酯酶抑制剂为代表的症状改善剂的症状治疗，并且还未研发出用于抑制疾病进展的根本治疗剂。研发一种用于控制病理性病症的病因的方法对于创造一种用于阿尔茨海默病的根本治疗剂而言是必须的。
作为APP的代谢物的淀粉状β(在下文称为Aβ)蛋白被假定为在很大程度上与神经细胞变性和神经细胞丧失相关，并且进一步与痴呆的症状的表现相关(参见例如非专利文献1和2)。Aβ蛋白主要由Aβ40(由40个氨基酸构成)和Aβ42(由40个氨基酸加在C端处的两个另外的氨基酸构成)构成。Aβ40和Aβ42非常可能聚集(参见例如非专利文献3)，并且是老年斑的主要组分(参见例如非专利文献3、4和5)。此外，已知在家族性阿尔茨海默病中观察到的APP和早老蛋白基因中的突变增加Aβ40和Aβ42(参见例如非专利文献6、7和8)。因此，期望一种能够减少Aβ40和Aβ42的产生的化合物充当用于阿尔茨海默病的进展的抑制剂或预防性药物。
Aβ由β-位点淀粉状β前体蛋白切割酶1(在下文称为BACE1或β-分泌酶)切割APP、随后进一步被γ-分泌酶切割而产生。鉴于上文，旨在抑制Aβ的产生，已经尝试创造一种γ-分泌酶抑制剂和β-分泌酶抑制剂。在文献中已经报道具有β-分泌酶抑制作用的稠环化合物，例如下面所示的专利文献1至9，并且尤其是专利文献1至6描述了具有BACE1抑制活性的稠合氨基二氢噻嗪衍生物及化合物。
上述专利文献1至5和7至8描述了许多由以下化学式表示的酰胺化合物，它们是药物产品的生产中的重要化合物。
[化学式1]
在以上化学式中，R表示氢、氟、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基等。
上述化合物共有作为常见的局部结构模体的5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺，并且这些化合物产生自5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸的中间体。至于用于生产5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸(CAS登录号：1174321-06-2)的方法，专利文献1的生产实例17描述可以通过例如示意于以下方案中的方案使用5-甲基吡嗪-2-羧酸作为起始材料来生产5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸。
[化学式2]
引用清单
专利文献
[专利文献1]WO2009/091016
[专利文献2]美国专利公开号2009-0209755
[专利文献3]日本专利号4520533
[专利文献4]美国专利公开号2010-0093999
[专利文献5]WO2010/038686
[专利文献6]WO2011/005738
[专利文献7]WO2011/009897
[专利文献8]WO2011/009898
[专利文献9]WO2011/138293
[非专利文献]
[非专利文献1]Klein(克莱因)WL和其他七人，Alzheimer'sdisease-affected brain:Presence of oligomeric Aβligands(ADDLs)suggestsa molecular basis for reversible memory loss(影响脑的阿尔茨海默病：低聚Aβ配体(ADDL)的存在表明可逆的记忆丧失的分子基础)，ProceedingNational Academy of Science USA(美国国家科学研究院汇编汇编)2003，9月2日；100(18)，第10417至10422页。
[非专利文献2]Nitsch(尼奇)RM和其他16人，Antibodies againstβ-amyloid slow cognitive decline in Alzheimer's disease(抵抗β-淀粉状蛋白的抗体减缓阿尔茨海默病中的认知降低)，Neuron(神经元)，2003，5月22日；38，第547至554页。
[非专利文献3]Jarrett(贾勒特)JT和其他两人，The carboxy terminus of theβamyloid protein is critical for the seeding of amyloid formation:Implications for the pathogenesis of Alzheimers'disease(β淀粉状蛋白的羧基端对于淀粉状蛋白形成是至关重要的：阿尔茨海默病的发病机制的启示)，Biochemistry(生物化学)，1993,32(18)，第4693至4697页。
[非专利文献4]Glenner(格伦)GG和其他一人，Alzheimer's disease:initialreport of the purification and characterization of a novel cerebrovascularamyloid protein(阿尔茨海默病：新的脑血管淀粉状蛋白的纯化和表征的初始报告)，Biochemical and biophysical research communications(生物化学和生物物理研究通讯)，1984，5月16日，120(3)，第885至890页。
[非专利文献5]Masters(马斯特斯)CL和其他五人，Amyloid plaque coreprotein in Alzheimer disease and Down syndrome(阿尔茨海默病和唐氏综合征中的淀粉样斑块核心蛋白)，Proceding National Academy of ScienceUSA((美国国家科学研究院汇编汇编))，1985，6月，82(12)，第4245至4249页。
[非专利文献6]Gouras(格拉斯)GK和其他11人，Intraneuronal Aβ42accumulation in human brain(人脑中的神经元内Aβ42积累)，AmericanJournal of Pathology(美国病理学杂志)，2000，1月，156(1)，第15至20页。
[非专利文献7]Scheuner(斯科尼尔)D和其他20人，Secreted amyloidβ-protein similar to that in the senile plaques of Alzheimer's disease isincreased in vivo by the presenilin 1and 2and APP mutations linked tofamilial Alzheimer's disease(通过体内突变与家族性阿尔茨海默病有关的早老蛋白1和2以及APP增加类似于阿尔茨海默病的老年斑中的分泌的类淀粉β-蛋白)，Nature Medicine(自然医学)，1996，8月，2(8)，第864至870页。
[非专利文献8]Forman(福尔曼)MS和其他四人，Differential effects of theSwedish mutant amyloid precursor protein onβ-amyloid accumulation andsecretion in neurons and nonneuronal cells(瑞典突变型淀粉状前体蛋白对神经元和非神经细胞中的β-淀粉状蛋白的积累和分泌的不同效应)，TheJournal of Biological Chemistry(生物化学杂志)，1997，12月19日，272(51)，第32247至32253页。
发明概述
技术问题
根据如描述于专利文献1的生产实例17中的示意于以上所述的方案中的使用5-甲基吡嗪-2-甲酸作为起始材料的方法，脱氧氟化(deoxofluorination)对于步骤4中将醛转化为二氟甲基而言是必须的(Singh(辛格)，R.P.；Sheeve(施伍)，J.M.,Synthesis(合成)(2002)2561；Kirk(柯克)，K.L.,Org.Process Res.Dev.(有机工艺研究与开发)(2008),12,305，等)。将DAST：N,N-二乙氨基三氟化硫、Deoxo-Fluor：[双(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫、TFEDMA：1,1,2,2-四氟-N,N-二甲基乙胺、XtalFluor等用作脱氧氟化剂。这些试剂可以容易地购得并且被广泛用于涉及羰基或羟基的氟化的小规模合成中。然而，这些试剂与水反应产生致命剧毒的腐蚀玻璃的氟化氢；因此，准备并且后处理该反应需要谨慎。此外，这些试剂是昂贵的并且具有与操作安全性相关的问题。如上所述，从这些试剂的稳定性、腐蚀性等方面，在工业化生产中采用这些试剂需要特殊的设施。此外，这些试剂还具有与价格、操作安全性等相关的问题。鉴于以上，在常规的生产方法中仍存在一些有待解决的问题。
鉴于上文，本发明的一个目的是提供一种用于生产5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸的工业上有利的方法，5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸是用于构建5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺的原料，5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺是具有Aβ产生抑制作用或BACE1抑制作用的化合物的常见的局部结构模体，如文献例如专利文献1中所述。
问题的解决方案
本发明是一种用于通过脱羧化5-[羧基(二氟)甲基]吡嗪-2-甲酸而引入二氟甲基的方法，通过使二氟溴乙酸酯与5-溴吡嗪-2-甲酸酯反应获得5-[羧基(二氟)甲基]吡嗪-2-甲酸，如示意于以下方案中。根据这一方法，在生产步骤中未产生有毒的氟化氢，并且不需要特殊的设施。此外，在这一反应中使用的试剂是廉价的并且不具有与操作安全性相关的问题。
[化学式3]
因此，本发明涉及：
[1]一种用于生产由化学式(V)表示的5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸：
[化学式5]
或其水合物，或5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸的盐或其水合物的方法，该方法包括脱羧化一种由化学式(IV)表示的化合物：
[化学式4]
或其盐的步骤；
[2]一种由化学式(IV)表示的化合物：
[化学式6]
及其盐；
[3]一种用于生产由以下化学式(IV)表示的5-[羧基(二氟)甲基]吡嗪-2-甲酸：
[化学式8]
或其盐的方法，该方法包括水解一种由化学式(III)表示的化合物：
[化学式7]
其中R1和R2各自独立地表示一个直链或支链C1-6烷基，
或其盐的步骤；
[4]根据上述[3]所述的生产方法，其中通过使用一种碱金属氢氧化物进行该水解；
[5]一种由化学式(III)表示的化合物：
[化学式9]
其中R1和R2各自独立地表示一个直链或支链C1-6烷基，
或其盐；
[6]一种用于生产由化学式(III)表示的化合物：
[化学式11]
其中R1和R2具有如上述[3]中所定义的相同含义，
或其盐的方法，该方法包括将一种由化学式(II)表示的化合物：
[化学式10]
其中R1表示一个直链或支链C1-6烷基，
或其盐与BrZnCF2COOR2在一种铜盐的存在下进行偶联的步骤；
[7]一种用于生产由以下化学式(II)表示的化合物：
[化学式13]
其中R1具有如上述[6]中所定义的相同含义，
或其盐的方法，该方法包括使一种由化学式(I)表示的化合物：
[化学式12]
其中R1具有如上述[6]中所定义的相同含义，
或其盐经受氯-溴交换反应的步骤；以及
[8]一种用于生产由化学式(V)表示的5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸：
[化学式18]
或其水合物，或5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸的盐或其水合物的方法，该方法包括以下步骤
i)合成一种由化学式(II)表示的化合物：
[化学式15]
其中R1具有如上述[4]中所定义的相同含义，
或其盐，该合成是通过使一种由化学式(I)表示的化合物：
[化学式14]
其中R1具有如上述[4]中所定义的相同含义，
或其盐经受氯-溴交换反应；
ii)合成一种由化学式(III)表示的化合物：
[化学式16]
其中R1和R2具有如上述[3]中所定义的相同含义，
或其盐，该合成是通过将该化学式(II)表示的化合物或其盐与一种由化学式BrZnCF2COOR2表示的化合物或其盐在一种铜盐的存在下进行偶联；
iii)随后，合成一种由化学式(IV)表示的化合物：
[化学式17]
或其盐，该合成是通过水解该化学式(III)表示的化合物或其盐；并且
iv)脱羧化该化学式(IV)表示的化合物或其盐。
在下文，将详细地描述本发明,伴随解释描述于本申请的说明书中的符号、术语等的含义。
在本申请的说明书中，化合物的结构式不局限于为方便起见示出的化学式，而是该化合物还可以形成盐。进一步地，尽管可以存在结晶多晶型现象，但是类似地，化合物不局限于任何晶形，而是能以任何单一的晶形或多个晶形的混合物存在，并且，该化合物能以酐以及水合物的形式存在。化合物的所有上述形式都被本申请的说明书中的权利要求范围所涵盖。
在本申请的说明书中，除非另外特别说明，否则盐的具体实例包括氢卤酸盐，例如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐以及氢碘酸盐；无机酸盐，例如硫酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、碳酸盐以及碳酸氢盐；有机羧酸盐，例如乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐，富马酸盐以及柠檬酸盐；有机磺酸盐，例如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐以及樟脑磺酸盐；氨基酸盐，例如天冬氨酸盐和谷氨酸盐；季铵盐，例如铵盐、乙基铵盐以及苄基铵盐；碱金属盐，例如钠盐和钾盐；以及碱土金属盐，例如镁盐和钙盐。
本发明还涵盖描述于说明书中的用同位素标记的化合物。同位素标记的化合物与由化学式(I)表示的化合物相同，除了一个或多个原子被一个或多个具有与常见天然发生的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子取代之外。可以被掺入本发明的化合物中的同位素是作为该化合物的组成元素的氢、碳、氮、氧以及氟的同位素，并且这样的同位素包括2H、3H、11C、13C、14C、13N、15O、18F等。
在本说明书中，术语“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等，优选氟原子和氯原子。
术语“直链或支链C1-6烷基”是指具有1个至6个碳原子的烷基，并且优选基团的实例包括直链或支链C1-6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、1-甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1-甲基-2-乙基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,3-二甲基丁基、2-甲基戊基以及3-甲基戊基。更优选的实例包括甲基、乙基以及正丙基。
使用术语“直链或支链C1-6烷氧基”意指结合至上述“C1-6烷基”的氧基，并且优选基团的实例包括直链或支链C1-6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、正己氧基、1-甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、1-甲基-2-乙基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、1,1-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2-甲基戊氧基以及3-甲基戊氧基。更优选的实例包括甲氧基、乙氧基以及正丙氧基。
本发明的生产方法示意于以下反应方案中。
[化学式19]
在以上反应方案中，R1和R2各自独立地表示一个直链或支链C1-6烷基，并且R3和R4各自独立地表示一个氢原子、直链或支链C1-6烷基或可以具有一个取代基(例如氢原子、直链或支链C1-6烷基以及直链或支链C1-6烷氧基)的苄基。
本发明的生产方法是一种用于通过多个步骤(包括步骤1至4)，使用化合物(I)作为原料生产5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸(V)的方法。
一种可商购的产品可以被直接用作化合物(I)。可替代地，也可以通过本领域的普通技术人员公知的方法从一种可商购化合物生产化合物(I)。在下文，将详细描述步骤1至4。
步骤1：
这一步骤是用于通过化合物(I)的氯-溴交换反应而获得化合物(II)的步骤。
可以在类似于如描述于文献中的正常用于芳香族的杂环的卤代化合物的卤素-卤素交换反应的那些条件下进行这一步骤中的该反应(例如，T.Yajima(矢岛)和K.Munakata(宗像)，Chem.Lett.(化学快报)，1977,891)。
同时，在描述于Schlosser(施洛瑟)，M.和Cottet(科特)，F.,Eur.J.Org.Chem.(欧洲有机化学杂志)，2002,4181中的使用三甲基溴硅烷(TMSBr)的方法中通过连续蒸馏掉由卤素-卤素交换反应产生的三甲基氯硅烷(TMSCl)而扰乱平衡来有效进行该反应，由此可以获得具有良好收率的化合物(II)。
具体地，将化合物(I)溶解于其中添加了两当量的TMSBr的有机溶剂(例如乙腈)中。允许反应在80℃下进行并且在减压下蒸馏掉作为副产物而产生的TMSCl，以扰乱平衡。尽管未给反应时间强加具体限制，但是正常是五分钟至24小时，优选五分钟至12小时。反应温度正常是室温至100℃，更优选是室温至80℃。
步骤2：
这一步骤是用于通过将BrZnCF2COOR2与化合物(II)偶联而获得化合物(III)的步骤，BrZnCF2COOR2是通过使BrCF2COOR2与锌反应而产生的一种有机锌化合物。
在该反应中使用的化合物(II)可以是在步骤1中分离的化合物，或后处理后其中的溶剂被替换的反应溶液或溶液可以被直接使用而无需分离化合物(II)。
可以在类似于正常用于通过使α-溴乙酸酯与锌进行反应而产生有机锌化合物(瑞福马斯基(Reformatsky)试剂)的那些条件下进行这一步骤中用于获得该有机锌化合物的反应，如描述于文献(例如，S.Reformatsky(瑞福马斯基)，Ber.,20,1210(1887)，S.M.Hannick(汉尼克)，Y.Kishi.(岸)，J.Org.chem.(有机化学杂志)，48,3833(1983)，K.Tanaka(田中)，S.Kishigami(岸上)，F.Toda(户田)，J.Org.Chem.(有机化学杂志)，56,4333(1991))中。可以在类似于描述于文献(P.W.Konas(克纳斯)，J.J.Pankuch(番库克)，J.K.Coward(科沃德)，Synthesis(合成)，2002,2616)中的条件下进行BrCF2COOR2与锌的反应。进一步地，描述于文献(D.J.BURTON(伯顿)和J.C.EASDON(伊斯登)，J.Fluorine Chem.(氟化学杂志)，1988,25)中，可以将BrZnCF2COOR2稳定于三乙二醇二甲醚中。在进行上面的反应中用于活化锌，使用TMSCl、TMSBr、三氟乙酸等。尽管在这一反应中使用的溶剂不受具体限制，只要它不干扰该反应即可，但是其优选实例包括二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、甲苯、二甲苯、1-甲基-2-吡咯烷酮、四氢呋喃以及1,4-二噁烷。尽管未给反应温度强加具体限制，但是正常是冰冷至溶剂回流温度，优选是例如10℃至40℃。尽管未给反应时间强加具体限制，但是正常是0.5至24小时，优选0.5至6小时。
可以在类似于描述于说明铜试剂的使用的文献中的那些条件下进行BrZnCF2COOR2与化合物(II)的偶联反应(Y.Pan(番)，C.P.Holmes(Holmes)，D.Tumelty(图梅尔蒂)，J.Org.Chem.(有机化学杂志)，2005,4897)。在这一反应中使用的铜试剂不受具体限制，只要它是单价铜试剂即可，并且其优选实例包括溴化亚铜(I)(CuBr)。以相对于原料一至三当量的量使用该有机锌化合物。以相对于原料一至三当量的量使用该铜试剂。在这一反应中使用的溶剂不受具体限制，只要它不干扰反应且能够溶解该铜试剂即可，并且其优选实例包括N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亚砜、四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙腈以及丙腈。尽管未给反应温度强加具体限制，但是正常是冰冷至溶剂回流温度，优选是例如10℃至40℃。尽管未给反应时间强加具体限制，但是正常是0.5至24小时，优选0.5至4小时。
在该反应过程中化合物(III)可以经历酯交换，并且该化合物可以作为化合物的混合物(其中R1和R2被交换)存在。
具体地，例如，可以将TMSBr添加至在三乙二醇二甲醚中的锌粉的悬浮液中，随后在70℃下搅拌一小时或更久以活化锌粉。然后，在10℃至30℃下，向锌粉的悬浮液中滴加BrCF2COOR2，在0℃下向其中添加在N,N-二甲基乙酰胺中的通过步骤1获得的化合物(II)的溶液。将所得溶液加温至20℃并且分小部分地添加CuBr。当反应完成后，将反应溶液用甲苯稀释并且用盐酸和氯化钠水溶液洗涤。将因此获得的甲苯溶液直接用于步骤3中。
并且，可以在类似于用于使卤代吡啶或卤代苯在铜的存在下直接与BrCF2COOR2反应而无需使用BrZnCF2COOR2的那些条件下进行步骤2中的反应，如描述于文献例如(M.S.Ashwood(Ashwood)等人，Tetrahedron Lett.(四面体快报)，43(2002)9271，Y.Kobayashi(小林)等人，Tetrahedron Lett.(四面体快报)，27(1986)6103，I.Kumadaki(库玛达科)等人，J.Fluorine Chem.(氟化学杂志)，125(2004)509)中。然而，如将在稍后描述的参考实例中所展示的，在化合物(II)与BrCF2COOR2的铜-催化偶联中观察到剧烈的降解，导致化合物(III)的收率低至17％，从而揭示出这一反应是不实用的。
步骤2a：
这一步骤是用于通过使化合物(III)与一种具有HNR3R4的胺化合物进行反应而获得化合物(VI)的步骤。
在该反应中使用的化合物(III)可以是酯-交换的化合物的混合物。可替代地，它还可以是一种分离的化合物，或后处理后的溶液也可以被直接使用而无需分离化合物(III)。
作为反应条件，可以使用例如氨、甲胺、乙胺、1-丙胺或苄胺，并且如果需要的话，可以使用有机溶剂，例如甲醇、乙醇以及异丙醇。尽管未给反应温度强加具体限制，但是正常是0℃至溶剂回流温度，优选是室温至50℃。尽管未给反应时间强加具体限制，但是正常是5分钟至48小时。
步骤3：
这一步骤是用于通过水解化合物(III)或化合物(VI)而获得化合物(IV)的步骤。
在该反应中使用的化合物(III)可以是酯-交换的化合物的混合物。可替代地，它还可以是一种分离的化合物，或后处理后的溶液也可以被直接使用而无需分离化合物(III)。在该反应中使用的化合物(VI)可以是一种分离的化合物，或后处理后的溶液也可以被直接使用而无需分离化合物(VI)。
至于反应条件，例如，可以使用氢氧化钠水溶液、氢氧化锂水溶液以及氢氧化钾水溶液，并且需要时使用有机溶剂，例如甲醇和乙醇。尽管未给反应温度强加具体限制，但是正常是0℃至溶剂回流温度，优选是室温至50℃。尽管未给反应时间强加具体限制，但是正常是五分钟至48小时。
化合物(IV)可以处于游离态或处于盐或水合物的形式。例如，当它处于盐形式时，该盐不受具体限制，只要它是一种碱金属盐或有机胺盐即可，其优选实例包括锂盐、钾盐、钠盐、苄胺盐、吡啶盐以及异丙胺盐。
步骤4：
这一步骤是用于通过脱羧反应将化合物(IV)转化为化合物(V)的步骤。在这一步骤中使用的化合物(IV)可以处于游离态或处于盐形式。
在这一步骤中的反应也可以在类似于正常用于羧酸的脱羧的那些条件下进行。特别地，也可以在类似于描述于文献(H.Amii(艾米)等人，Org.Lett.(有机快报)，13(2011)5560)中的用于2-烯丙基-2,2-二氟乙酸的脱羧的那些条件下进行该反应。
在这一步骤中，优选在酸性条件下通过直接使用作为酸性化合物、处于游离态的化合物(IV)，或分开地添加一种酸来进行该反应。有待使用的酸的实例包括磷酸、盐酸、硫酸以及三氟乙酸。
化合物(V)可以处于游离态或处于盐形式，并且当它处于游离态时，它可以是一种酐或水合物。
化合物(V)的生产方法的代表性实例如以上所述。化合物(V)的生产方法中的原料化合物以及多种试剂可以形成盐或水合物，并且它们取决于起始材料、使用的溶剂等而变化，并且不受具体限制，只要它们不干扰反应即可。使用的溶剂也取决于起始材料、试剂等而变化，并且无需赘言，它们不受具体限制，只要它们不干扰反应且可以溶解一定量的起始材料即可。当获得处于游离态的化合物(V)时，化合物(V)可以被转化为盐的状态，其可以如上所述根据常规方法由化合物(V)形成。类似地，当获得作为化合物(V)的盐的化合物(V)时，可以根据常规方法将其转化为化合物(V)的游离态。
在下文，将参照实例和参考实例详细地描述本发明；然而，本发明并不局限于此。并且，在实例中使用的缩写是本领域的普通技术人员熟知的常规缩写，下面示出了其中的一些。
DMA；N,N-二甲基乙酰胺
DMF；N,N-二甲基甲酰胺
TFA；三氟乙酸
NMP；1-甲基-2-吡咯烷酮
TMSCl；三甲基氯硅烷
TMSBr；三甲基溴硅烷
溴化亚铜(I)；CuBr
质子核磁共振谱中的化学位移以相对于四甲基硅烷的δ单位(ppm)记录，并且耦合常数以赫兹(Hz)记录。模式是：s；单峰，d；双重峰，t；三重峰，q；四重峰，并且br；宽峰。
HPLC：岛津公司(Shimadzu Corporation)，Prominence(R)
NMR：JEOL有限公司，JNM-AL400-型核磁共振装置(400MHz)
在下文，实例和参考实例中的“室温”正常地是指约10℃至约35℃。除非另外特别说明，％指示重量百分数。
实例1
5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸(V)的制备
[化学式20]
在以上反应方案中，R1是甲基、乙基或异丙基，并且R3是甲基。
(1-1)5-溴吡嗪-2-甲酸甲酯(II)的制备
(1-1)-A：
在氮气氛下，向在乙腈(690mL)中的5-氯吡嗪-2-甲酸甲酯(I，138.0g，0.800mol)的溶液中添加TMSBr(207.6mL，1.600mol)，并且将所得混合物在80℃下搅拌20min。在减压(大气压至940hPa)下通过蒸馏除去约138mL的挥发性组分以后，向该混合物中添加乙腈(138mL)并且在80℃下，在减压(大气压至875hPa)下再蒸馏走138mL的挥发性组分。在将该反应冷却至大约室温后，向该反应中添加碳酸氢钠水溶液(6.3％，1104g)和乙酸乙酯(340mL)。在该混合物的相分离后，用乙酸乙酯(690mL)再萃取水层。合并有机层并且用氯化钠水溶液(5％，363g)洗涤。在60℃下，在减压下浓缩有机层，并且向残余物中添加DMA并且将该混合物在60℃下，在减压下再次浓缩，以给出1827.0g的标题化合物(II)的DMA溶液(标题化合物(II)，145.3g，84％收率)。通过HPLC确定标题化合物(II)的含量，并且通过HPLC分析示出I和II的比率为3.9:96.1。
以下是标题化合物的1H NMR数据：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.91(s,3H),9.01(s,3H),9.01(m,2H)。
在以下条件下进行HPLC。
HPLC参数：
(1-1)-B：
在氮气氛下，向在乙腈(120mL)中的5-氯吡嗪-2-甲酸甲酯(I，30.0g，0.174mol)的溶液中添加TMSBr(45.1mL，0.348mol)。将该混合物在80℃下搅拌并加热5h，同时在减压(大气压至800hPa)下蒸馏走挥发性组分(105mL)。在将该混合物冷却至0℃后，添加水(150mL)，同时将内部温度保持在0℃至8℃，并且将该混合物在0℃下搅拌1h。通过过滤收集沉淀的固体，用水(120mL)洗涤，并且在50℃下、在减压下干燥，以提供35.0g呈棕色固体的标题化合物(II)(93％收率)。通过其HPLC分析I和II的比例为1.1:98.9。
(1-2)5-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-氧代乙基)吡嗪-2-甲酸甲酯(III)的制备
在氮下，向锌粉(46.0g，0.703mol)和三乙二醇二甲醚(352mL)的混合物中添加TMSBr(9.12mL，0.070mol)，并且将该混合物在70℃下搅拌1.5h。将该混合物冷却至室温后，添加溴代二氟乙酸乙酯(108.6mL，0.847mol)，同时将内部温度保持在18℃至31℃，并且将该混合物在20℃下搅拌30min，并且然后冷却至10℃。向该混合物中添加5-溴吡嗪-2-甲酸甲酯(II，粗重914g，净重72.7g，0.335mol)的DMA溶液并用DMA(166mL)冲洗导管后，将该混合物加温至20℃。经1h以五部分添加溴化亚铜(CuBr，100.9g，0.703mol)，随后将该混合物搅拌30min。将该反应混合物转移至氯化钠水溶液(10％，705g)、盐酸(5M，705mL)以及甲苯(1409mL)的预冷(10℃)混合物，并且将所得混合物剧烈搅拌。相分离后，用氯化钠水溶液(5.7％，705g和2.9％，705g)将有机层洗涤两次，以给出1378g的标题化合物(III)的甲苯溶液。化合物(III)作为甲酯和乙酯的四种衍生物的混合物而获得，并且以100％收率直接用于下一步骤中。
以下是每种酯化合物的1H NMR数据：
5-(1,1-二氟-2-甲氧基-2-氧代乙基)吡嗪-2-甲酸甲酯
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.88(s,3H),3.95(s,3H),9.29(m,2H)。
5-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-氧代乙基)吡嗪-2-甲酸甲酯
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.22(t,J＝7.2Hz,2H),3.95(s,3H),4.34(q,J＝7.2Hz,2H),9.29(m,2H)。
(5-乙氧基羰基吡嗪-2-基)-二氟乙酸甲酯
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.35(t,J＝7.2Hz,3H),3.88(s,3H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H),9.29(m,2H)。
5-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-氧代乙基)吡嗪-2-甲酸乙酯
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.22(t,J＝7.2Hz,2H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H),4.34(q,J＝7.2Hz,2H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H),9.29(m,2H)。
(1-3)-A5-[羧基(二氟)甲基]吡嗪-2-甲酸(IV)的苄胺盐的制备
向5-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-氧代乙基)吡嗪-2-甲酸甲酯(III，粗重1378g，0.335mol，在上一步骤实例(1-2)中作为100％收率)的甲苯溶液中添加氢氧化钠水溶液(5M，268mL，1.34mol)，并且将该混合物在室温下搅拌15h。向该混合物中添加浓盐酸(32mL)并相分离后，用水(44mL)再萃取有机层。合并水层，并且然后添加乙酸异丙酯(732mL)和浓盐酸(32mL)。相分离后，用乙酸异丙酯(366mL)再萃取水层。合并有机层后，添加2-丙醇(1098mL)、随后添加苄胺(109.7mL，1.00mol)，同时将内部温度维持在16℃至20℃，并且将该悬浮液在室温下搅拌2h。通过过滤收集沉淀的固体，用2-丙醇(174mL)洗涤，并且在60℃下、在减压下干燥，以提供115.6g呈浅棕色固体的标题化合物(IV的二苄胺盐，80％收率，基于甲酯(II))。
以下是标题化合物的1H NMR数据。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:4.02(s,4H),7.38(m,10H),8.72(s,1H),8.98(s,1H)。
(1-3)-B5-[羧基(二氟)甲基]吡嗪-2-甲酸(IV)的钾盐的制备
在氮下，向锌粉(4.58g，0.070mol)和三乙二醇二甲醚(35mL)的混合物中添加TMSBr(0.91mL，0.007mol)，并且将该混合物在70℃下搅拌1.5h。将该混合物冷却至室温后，添加溴代二氟乙酸乙酯(10.8mL，0.084mol)，同时将内部温度维持在22℃至27℃，并且将该混合物在20℃下搅拌30min，并且然后冷却至0℃。向该混合物中添加在DMA(106mL)中的5-溴吡嗪-2-甲酸甲酯(II，7.23g，0.033mol)的溶液后，将所得混合物加温至20℃。经1h以五部分添加溴化亚铜(CuBr，10.0g，0.070mol)，随后将该混合物搅拌30min。将该反应混合物转移至氯化钠水溶液(6.3％，111g)、浓盐酸(29.4mL)以及甲苯(140mL)的预冷(冰浴)混合物，并且将所得混合物剧烈搅拌。分离有机层并且用氯化钠水溶液(5.7％，70g和2.9％，70g)洗涤两次，以给出136g的5-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-氧代乙基)吡嗪-2-甲酸甲酯(III)的甲苯溶液。
向获得的5-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-氧代乙基)吡嗪-2-甲酸甲酯(III，粗重34.0g，8.33mmol，以100％收率)的甲苯溶液中添加水(3mL)和氢氧化钾水溶液(48％，4.87g，41.7mmol)，并且将该混合物在室温下搅拌14h。相分离后，用水(1mL)再萃取有机层。合并获得的两个水层后，向水层中添加甲醇(20mL)，并且将所得悬浮液在冰冷却的同时搅拌1h。通过过滤收集沉淀的固体，用甲醇(5mL)洗涤，并且在50℃下、在减压下干燥，以给出1.83g呈赭色固体的标题化合物(IV的钾盐)。获得的标题化合物的含水量是5.93％，并且基于通过HPLC制备的校准曲线确定作为游离态的含量为72.5％(化学收率是73％来自甲酯(II))。
以下是1H NMR数据。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.63(d,J＝1.6Hz,1H),8.90(d,J＝1.6Hz,1H)。
通过卡尔-费歇尔滴定(Karl Fischer titration)测量含水量。应用如描述于实例(1-1)中的针对HPLC的相同参数(IV的保留时间为7.0min)。
(1-3)-C5-[羧基(二氟)甲基]吡嗪-2-甲酸(IV)的钾盐的制备
在氮下，向锌粉(2.29g，0.035mol)和三乙二醇二甲醚(17.5mL)的混合物中添加TMSBr(0.45mL，0.004mol)，并且将该混合物在70℃下搅拌1.5h。将该反应混合物冷却至室温后，添加溴代二氟乙酸乙酯(5.41mL，0.042mol)，同时将内部温度维持在22℃至27℃，并且将该混合物在20℃下搅拌30min，并且然后冷却至0℃。向该反应混合物中添加在DMA(51mL)中的5-溴吡嗪-2-甲酸异丙酯(II，4.48g，0.017mol)的溶液后，将所得混合物加温至20℃。经1h以五部分添加溴化亚铜(CuBr，5.02g，0.035mol)，随后将该混合物搅拌30min。将所得混合物转移至氯化钠水溶液(6.3％，55.5g)、浓盐酸(14.7mL)以及甲苯(70mL)的预冷(冰浴)混合物，并且将所得混合物剧烈搅拌。相分离后，用氯化钠水溶液(5.7％，35g和2.9％，35g)将有机层洗涤两次，以给出74.2g的5-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-氧代乙基)吡嗪-2-甲酸异丙酯(III)的甲苯溶液。
向获得的5-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-氧代乙基)吡嗪-2-甲酸异丙酯(III，粗重37.1g，8.33mmol，以100％收率)的甲苯溶液中添加水(3mL)和氢氧化钾水溶液(48％，4.87g，41.7mmol)，并且将该混合物在室温下搅拌14h。用水(1mL)萃取后，用水(1mL)再萃取有机层。合并获得的两个水层后，添加甲醇(25mL)，并且将该悬浮液在冰冷却的同时搅拌1h。通过过滤收集沉淀的固体，用甲醇(5mL)洗涤，并且在50℃下、在减压下干燥，以给出1.99g呈赭色固体的标题化合物(IV的钾盐)。获得的标题化合物(IV的钾盐)的含水量是5.96％，并且基于通过HPLC制备的校准曲线确定作为游离态的含量为70.8％(化学收率是78％来自异丙酯(II))。
(1-3)-D5-[1,1-二氟-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]-N-甲基吡嗪-2-甲酰胺 (VI)的制备
向获得自实例(1-3)-B的5-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-氧代乙基)吡嗪-2-甲酸甲酯(III，粗重6.80g，1.67mmol，以100％收率)的甲苯溶液中添加甲胺的甲醇溶液(9.8M，0.52mL，5.0mmol)，并且将该混合物在室温下搅拌45h。向该反应混合物中添加甲胺的甲醇溶液(9.8M，0.52mL，5.0mmol)和2-丙醇(1mL)，并且将所得混合物搅拌24h。添加水(2mL)并在冰冷却的同时将该悬浮液搅拌3.5h后，通过过滤收集沉淀的固体并且分别用甲苯(0.5mL)和水(0.5mL)洗涤。将获得的固体在室温下、在减压下干燥，以给出呈白色固体的标题化合物(VI，224mg，55％收率)。
以下是获得的标题化合物的1H NMR数据。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.70(d,J＝4.8Hz,3H),2.83(d,J＝4.8Hz,3H),9.02-9.09(m,2H),9.05(m,1H),9.24(m,1H)。
(1-4)-A5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸(V)的制备
向5-[羧基(二氟)甲基]吡嗪-2-甲酸(IV，110g，0.245mol)的苄胺盐和水(460mL)的混合物中添加甲苯(550mL)和氢氧化钠水溶液(5M，127mL)，并且分离水层。向获得的水层中添加磷酸(85％，121mL，1.78mol)并将该混合物在110℃下搅拌24h后，并且将该反应冷却至室温。添加氢氧化钠水溶液(48％，140mL)，并且将所得混合物在110℃下搅拌22h，并且然后冷却至室温。添加乙酸异丙酯(412mL)和浓盐酸(210mL)后，使该混合物通过过滤器并且将该过滤器用乙酸异丙酯(137mL)冲洗。在获得的混合物的相分离后，用乙酸异丙酯(550mL)再萃取水层。合并获得的两个有机层并且用水洗涤六次(每次165mL)，并且将六次洗涤物合并并且用乙酸异丙酯(550mL)再萃取。合并获得的两个有机层后，在50℃下、在减压下浓缩，并将残余物(约93mL)冷却至20℃，随后经1h添加正庚烷(155mL)，将该混合物冷却至-10℃。通过过滤收集沉淀的固体，用正庚烷(53mL)洗涤，并且在50℃下、在减压下干燥，以给出呈黄色固体的标题化合物(V，29.1g，66％收率)。
以下是标题化合物(V)的1H NMR数据。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.20(t,J＝54Hz,1H),9.07(s,1H),9.27(s,1H),14.0(br,1H)。
(1-4)-B5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸(V)的制备
向5-[羧基(二氟)甲基]吡嗪-2-羧酸(IV，214g，0.495mol)的苄胺盐的湿固体(235g，包括2-丙醇)和甲苯(1070mL)的混合物中添加水(303mL)和氢氧化钠水溶液(48％，68.3mL)，并且分离水层。用水(107mL)再萃取有机层后，合并水层。向水层中添加环戊基甲醚(2141mL)和浓盐酸(165mL)，并且分离有机层。
用环戊基甲醚(963mL)再萃取水层，并且用环戊基甲醚(107mL)冲洗容器，随后合并获得的三个有机层。将该混合物在90℃下搅拌30h并冷却至室温后，向该混合物中添加水(828mL)和氢氧化钠溶液(48％，54.6mL)。相分离后，用水(107mL)再萃取有机层，并且合并获得的两个水层。添加乙酸异丙酯(2141mL)和浓盐酸(86.6mL)后进行相分离，并且用乙酸异丙酯(1070mL)再萃取水层。合并获得的两个有机层后，用水(321mL)洗涤有机层。通过经由一个过滤器精细过滤(polish filtration)除去有机层中的不溶性材料，并且用乙酸异丙酯(107mL)冲洗该过滤器。将获得的有机层在50℃下、在减压下浓缩，并且将残余物(约188mL)用乙酸异丙酯(46mL)稀释，随后冷却至30℃。经1h添加正庚烷(640mL)后，将该混合物冷却至-10℃。通过过滤收集沉淀的固体，用正庚烷(117mL)洗涤，并且在50℃下、在减压下干燥，以给出呈肉色固体的标题化合物(V，68.2g，79％收率)。
(1-4)-C5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸(V)的制备
向获得自实例(1-3)-B的5-[羧基(二氟)甲基]吡嗪-2-羧酸(IV，1.00g，3.32mmol)的钾盐、乙酸异丙酯(4mL)和水(2mL)的混合物中添加浓硫酸(0.60mL，10.8mmol)，并且分离有机层。用乙酸异丙酯(4mL)再萃取水层，随后合并获得的两个有机层。在将该混合物在75℃下搅拌16.5h后，将该混合物在80℃下搅拌6h并且冷却至室温。将该混合物通过过滤器精细过滤并且将该过滤器用乙酸异丙酯(1mL)冲洗后，向滤液中添加水(4mL)和氢氧化钠水溶液(48％，973mg，8.33mmol)，并且然后分离水层。向水层中添加浓盐酸(0.83mL，10.0mmol)，并且在冰冷却的同时将所得混合物搅拌17h。通过过滤收集沉淀的固体，用水(0.5mL)洗涤，并且在50℃下、在减压下干燥，以给出呈浅棕色固体的标题化合物(V，371mg，64％收率)。
(1-4)-D5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸(V)的钾盐的制备
向获得自实例(1-3)-C的5-[羧基(二氟)甲基]吡嗪-2-甲酸(IV，1.00g，3.24mmol)的钾盐、乙酸异丙酯(4mL)和水(2mL)的混合物中添加浓硫酸(0.60mL，10.8mmol)，并且分离有机层。用乙酸异丙酯(4mL)再萃取水层，随后合并两个有机层。将获得的乙酸异丙酯溶液混合物在75℃下搅拌16.5h后，并且将该溶液在80℃下搅拌6h，随后冷却至室温。使该反应混合物通过一个过滤器，并且用乙酸异丙酯(1mL)冲洗该过滤器。向滤液中添加甲醇(4mL)和氢氧化钾水溶液(48％，973mg，8.33mmol)，随后在冰冷却的同时将该混合物搅拌17h。通过过滤收集沉淀的固体，用乙酸异丙酯(1mL)洗涤，并且在50℃下、在减压下干燥，以给出呈浅棕色固体的标题化合物(V的钾盐，433mg，63％收率)。
以下是标题化合物的1H NMR数据。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.07(t,J＝54Hz,1H),8.76(s,1H),8.97(s,1H)。
参考实例
[化学式21]
5-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-氧代乙基)吡嗪-2-甲酸乙酯(VIII)和[5-(乙氧羰
基)吡嗪-2-基](二氟)乙酸(IX)的混合物的制备
向铜粉(286mg，4.50mmol)和DMF(3.5mL)的混合物中添加TFA(11μL，0.15mmol)，并且将所得混合物在室温下搅拌30min。向该混合物中添加5-溴吡嗪-2-甲酸乙酯(VII，347mg，1.50mmol)和溴代二氟乙酸乙酯(289μL，2.25mmol)，并且将该混合物在50℃下搅拌2h。向该反应混合物中添加饱和的碳酸氢钠水溶液(10mL)和乙酸乙酯(15mL)，并且分离有机层。将有机层用氯化钠水溶液洗涤两次(5％，每次20mL)。用硫酸钠干燥有机层后，在40℃下、在减压下浓缩并且通过硅胶层析法(乙酸乙酯和正己烷)纯化残余物，给出标题化合物(VIII，30.9mg，8％收率和IX，34.9mg，9％收率)。
以下是标题化合物(IX)的1H NMR数据。
[5-(乙氧羰基)吡嗪-2-基](二氟)乙酸(IX)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.49(t,J＝6.8Hz,3H),4.55(q,J＝6.8Hz,2H),9.40(s,1H),9.76(s,1H)。
工业实用性
根据本发明的生产方法，作为用于构建5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺的原料的5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸可以被工业有利地生产，5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺是具有Aβ产生抑制作用或BACE1抑制作用的化合物的常见的局部结构模体。
Claims (7)
1.一种用于生产由化学式(V)表示的5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸：
或5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸的盐的方法，该方法包括脱羧化一种由化学式(IV)表示的化合物：
或其盐的步骤。
2.一种由化学式(IV)表示的化合物：
及其盐。
3.一种用于生产由以下化学式(IV)表示的5-[羧基(二氟)甲基]吡嗪-2-甲酸：
或其盐的方法，该方法包括水解一种由化学式(III)表示的化合物：
其中R1和R2各自独立地表示一个直链或支链C1-6烷基，或其盐的步骤。
4.根据权利要求3所述的生产方法，其中通过使用一种碱金属氢氧化物进行该水解。
5.一种由化学式(III)表示的化合物：
其中R1和R2各自独立地表示一个直链或支链C1-6烷基，或其盐。
6.一种用于生产由化学式(III)表示的化合物：
其中R1和R2具有如在权利要求3中所定义的相同含义，或其盐的方法，该方法包括将一种由化学式(II)表示的化合物：
其中R1表示一个直链或支链C1-6烷基，
或其盐与BrZnCF2COOR2在一种铜盐的存在下进行偶联的步骤。
7.一种用于生产由化学式(V)表示的5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸：
或5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸的盐的方法，该方法包括以下步骤
i)合成一种由化学式(II)表示的化合物：
其中R1具有如在权利要求6中所定义的相同含义，或其盐，该合成是通过使一种由化学式(I)表示的化合物：
其中R1具有如在权利要求6中所定义的相同含义，或其盐经受氯-溴交换反应；
ii)合成一种由化学式(III)表示的化合物：
其中R1和R2具有如在权利要求3中所定义的相同含义，或其盐，该合成是通过将该化学式(II)表示的化合物或其盐与一种由化学式BrZnCF2COOR2表示的化合物或其盐在一种铜盐的存在下进行偶联；
iii)合成一种由化学式(IV)表示的化合物：
或其盐，该合成通过水解该化学式(III)表示的化合物或其盐；并且
iv)脱羧化该化学式(IV)表示的化合物或其盐。
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