ES2615304T3 - Método para producir el ácido 5-(difluorometil)pirazin-2-carboxílico y un intermedio de la producción de este - Google Patents
Método para producir el ácido 5-(difluorometil)pirazin-2-carboxílico y un intermedio de la producción de este Download PDFInfo
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Abstract
Un método para producir el ácido 5-(difluorometil)pirazin-2-carboxílico representado por la fórmula (V):**Fórmula** o un hidrato de este, o una sal del ácido 5-(difluorometil)pirazin-2-carboxílico o un hidrato de esta, que comprende un paso de descarboxilación de un compuesto representado por la fórmula (IV):**Fórmula** o una de sal de este.
Description
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DESCRIPCION
Metodo para producir el acido 5-(difluorometil)pirazin-2-carboxflico y un intermedio de la produccion de este Campo tecnico
La presente invencion se refiere a un metodo para producir el acido 5-(difluorometil)pirazin-2-carboxiftco, que es un intermedio importante para la smtesis de un compuesto util para obtener la accion inhibidora de la produccion de amiloide p o como inhibidor de una enzima que escinde la protema precursora de amiloide por el sitio beta (denominada APP en lo sucesivo en la presente) y un intermedio de la produccion de este.
Tecnica anterior
La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad caracterizada por la formacion de placas seniles y ovillos neurofibrilares asociados con la degeneracion de las neuronas y la perdida de neuronas. En la actualidad, el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer se limita al tratamiento sintomatico con agentes que mejoran los smtomas representados por un inhibidor de la acetilcolinesterasa y no se ha desarrollado ningun agente terapeutico innovador para suprimir el avance de la enfermedad. Se necesita desarrollar un metodo para controlar la etiologfa de la afeccion patologica con el fin de crear un agente terapeutico innovador para la enfermedad de Alzheimer.
Se considera que la protema amiloide p (denominada Ap en lo sucesivo en la presente), que es un metabolito de APP, esta estrechamente relacionada con la degeneracion de las neuronas y la perdida de neuronas, y ademas con la expresion de smtomas de demencia (remftase, por ejemplo, a las referencias 1 y 2 de la bibliograffa no relacionada con patentes). La protema Ap esta constituida principalmente por Ap40, que esta constituida por 40 aminoacidos, y Ap42, que esta constituida por 40 aminoacidos mas dos aminoacidos adicionales en el extremo C. La Ap40 y la Ap42 tienen una gran tendencia a agregarse (remftase, por ejemplo, a la referencia 3 de la bibliograffa no relacionada con patentes) y son los componentes principales de las placas seniles (remftase, por ejemplo, a las referencias 3, 4 y 5 de la bibliograffa no relacionada con patentes). Es mas, se sabe que una mutacion en la APP y los genes de las presenilinas observada en la enfermedad de Alzheimer familiar incrementa Ap40 y Ap42 (remftase, por ejemplo, a las referencias 6, 7 y 8 de la bibliograffa no relacionada con patentes). Por consiguiente, cabe esperar que un compuesto capaz de reducir la produccion de Ap40 y Ap42 actue como inhibidor o farmaco preventivo para el avance de la enfermedad de Alzheimer.
Ap se produce por escision de APP con una enzima 1 que escinde la protema precursora de amiloide en el sitio p (denominada BACE1 o beta-secretasa en lo sucesivo en la presente), seguida por otra escision con gamma- secretasa. En vista de lo anterior, con el fin de inhibir la produccion de Ap, se ha intentado crear un inhibidor de la gamma-secretasa y un inhibidor de la beta-secretasa. Se han descrito compuestos anulares condensados con accion inhibidora de la beta-secretasa en la bibliograffa, tal como en las referencias 1-9 de la bibliograffa de patentes que se muestra mas adelante, y especialmente las referencias 1-6 de la bibliograffa de patentes describen derivados de aminodihidrotiazina condensados y compuestos con actividad inhibidora de BACE1.
Las referencias 1-5 y 7-8 de la bibliograffa de patentes mencionadas anteriormente describen varios compuestos airffdicos representados por las siguientes formulas, que son compuestos importantes en la produccion de productos farmaceuticos.
[Formula 1]
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En las formulas anteriores, R representa hidrogeno, fluor, metilo, etilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, etoxilo, metoximetilo y similares.
Los compuestos mencionados anteriormente comparten, como motivo estructural parcial comun, 5- (difluorometil)pirazin-2-carboxamida, y estos compuestos se producen a partir del intermedio del acido 5- (difluorometil)pirazin-2-carbox^lico. En lo que respecta al metodo para producir el acido 5-(difluorometil)pirazin-2- carbox^lico (Numero de registro CAS: 1174321-06-2), el Ejemplo de produccion 17 de la referencia 1 de la bibliograffa de patentes describe que se puede producir el acido 5-(difluorometil)pirazin-2-carboxflico mediante pasos de produccion tales como los que se ilustran en el siguiente esquema utilizando el acido 5-metilpirazin-2-carboxflico como material de partida.
[Formula 2]
(1)
(2)
(3)
O
N
N
O
(4)
(5)
F
F
Lista de citas Bibliograffa de patentes
[Referencia 1 de la bibliograffa de patentes] WO 2009/091016
[Referencia 2 de la bibliograffa de patentes] Publicacion de Patente de EE. UU. N.° 2009-0209755
[Referencia 3 de la bibliograffa de patentes] Patente japonesa N^ 4520533
[Referencia 4 de la bibliograffa de patentes] Publicacion de Patente de EE. UU. N^ 2010-0093999
[Referencia 5 de la bibliograffa de patentes] WO 2010/038686
[Referencia 6 de la bibliograffa de patentes] WO 2011/005738
[Referencia 7 de la bibliograffa de patentes] WO 2011/009897
[Referencia 8 de la bibliograffa de patentes] WO 2011/009898
[Referencia 9 de la bibliograffa de patentes] WO 2011/138293
[Bibliograffa no relacionada con patentes]
[Referencia 1 de la bibliograffa no relacionada con patentes] Klein WL y siete colaboradores mas, Alzheimer's disease-affected brain: Presence of oligomeric Ap ligands (ADDLs) suggests a molecular basis for reversible memory loss, Proceeding National Academy of Science USA, 2 de septiembre de 2003; 100 (18), pags. 10417-10422.
[Referencia 2 de la bibliograffa no relacionada con patentes] Nitsch RM y 16 colaboradores mas, Antibodies against p-amyloid slow cognitive decline in Alzheimer's disease, Neuron, 22 de mayo de 2003; 38, pags. 547-554.
[Referencia 3 de la bibliograffa no relacionada con patentes] Jarrett JT y dos colaboradores mas, The carboxy terminus of the p amyloid protein is critical for the seeding of amyloid formation: Implications for the pathogenesis of Alzheimers' disease, Biochemistry, 1993, 32 (18), pags. 4693-4697.
[Referencia 4 de la bibliograffa no relacionada con patentes] Glenner GG y un colaborador mas, Alzheimer's disease: initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein, Biochemical and biophysical research communications, 16 de mayo de 1984, 120 (3), pags. 885-890.
[Referencia 5 de la bibliograffa no relacionada con patentes] Masters CL y cinco colaboradores mas, Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and Down syndrome, Proceding National Academy of Science USA, junio de 1985, 82 (12), pags. 4245-4249.
[Referencia 6 de la bibliograffa no relacionada con patentes] Gouras GK y 11 colaboradores mas, Intraneuronal Ap42 accumulation in human brain, American Journal of Pathology, enero de 2000, 156 (1), pags. 15-20.
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[Referencia 7 de la bibliograffa no relacionada con patentes] Scheuner D y 20 colaboradores mas, Secreted amyloid P-protein similar to that in the senile plaques of Alzheimer's disease is increased in vivo by the presenilin 1 and 2 and APP mutations linked to familial Alzheimer's disease, Nature Medicine, agosto de 1996, 2 (8), pags. 864-870.
[Referencia 8 de la bibliograffa no relacionada con patentes] Forman MS y cuatro colaboradores mas, Differential effects of the Swedish mutant amyloid precursor protein on p-amyloid accumulation and secretion in neurons and nonneuronal cells, The Journal of Biological Chemistry, 19 de diciembre de 1997, 272 (51), pags. 32247-32253.
Compendio de la invencion
Problema tecnico
De acuerdo con el metodo en el que se utiliza 5-metilpirazin-2-carboxflico como material de partida que se ilustra en el esquema que se muestra anteriormente tal como se describe en el Ejemplo de produccion 17 de la referencia 1 de la bibliograffa de patentes, la desoxofluoracion es necesaria para convertir el aldetffdo en difluorometilo en el Paso 4 (Singh, R. P.; Sheeve, J. M., Synthesis (2002) 2561: Kirk, K. L., Org. Process Res. Dev. (2008), 12, 305 y similares). Como agentes desoxofluorantes se utilizan DAST: trifluoruro de N,N-dietilaminoazufre, Deoxo-Fluor: trifluoruro de [bis(2-metoxietil)amino]azufre, TFEDMA: 1,1,2,2-tetrafluoro-N,N-dimetiletilamina, XtalFluor y similares. Estos reactivos se pueden adquirir facilmente y se utilizan extensamente para smtesis a pequena escala que incluyen la fluoracion de un grupo carbonilo o un grupo hidroxilo. Sin embargo, estos reactivos reaccionan con agua para producir fluoruro de hidrogeno que es corrosivo para el vidrio y toxico mortal; por lo tanto, se requiere extremar las precauciones para la preparacion y el tratamiento posterior de la reaccion. Ademas, estos reactivos son costosos y presentan problemas asociados con la seguridad de su manipulacion. Tal como se ha descrito anteriormente, teniendo en cuenta los aspectos de estabilidad, corrosividad y similares de los reactivos, se requieren instalaciones especiales para utilizar estos reactivos en la produccion industrial. Ademas, estos reactivos tambien presentan problemas asociados con el precio, la seguridad de manipulacion y similares. En vista de lo anterior, siguen habiendo varios problemas que se han de resolver en el metodo de produccion convencional.
En virtud de lo anterior, un objeto de la presente invencion es proporcionar un metodo conveniente desde un punto de vista industrial para producir el acido 5-(difluorometil)pirazin-2-carboxflico, que es una materia prima para la construccion de 5-(difluorometil)pirazin-2-carboxamida, que es un motivo estructural parcial comun del compuesto que tiene accion inhibidora de la produccion de Ap o accion inhibidora de BACE1 que se describe en la bibliograffa tal como en la referencia 1 de la bibliograffa de patentes.
Solucion al problema
La presente invencion consiste en un metodo para producir un grupo difluorometilo mediante la descarboxilacion del acido 5-[carboxi(difluoro)metil]pirazin-2-carboxflico, que se puede obtener haciendo reaccionar difluorobromoacetato con 5-bromopirazin-2-carboxilato, tal como se ilustra en el siguiente esquema. De acuerdo con este metodo, no se produce fluoruro de hidrogeno toxico en los pasos de produccion y ademas no se requieren instalaciones especiales. Ademas, los reactivos utilizados en esta reaccion no son costosos y no presentan problemas asociados con la seguridad de su manipulacion. 1
[Formula 3]
[1] Un metodo para producir el acido 5-(difluorometil)pirazin-2-carboxflico representado por la formula (V):
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F
° (V)
o un hidrato de este, o una sal del acido 5-(difluorometil)pirazin-2-carbox^lico o un hidrato de esta, que comprende un paso de descarboxilacion de un compuesto representado por la formula (IV):
HO
OH
(IV)
o una de sal de este;
[2] Un compuesto representado por la formula (IV):
HO
OH
(IV)
y una sal de este;
[3] Un metodo para producir el acido 5-[carboxi(difluoro)metil]pirazin-2-carboxflico representado por la siguiente formula (IV):
HO
OH
(IV)
o una sal de este, que comprende un paso de hidrolisis de un compuesto representado por la formula (III):
donde R1 y R2 representan cada uno independientemente un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, o una de sal de este;
[4] El metodo de produccion de acuerdo con el apartado [3] mencionado anteriormente, donde la hidrolisis se lleva a cabo utilizando un hidroxido de un metal alcalino;
[5] Un compuesto representado por la formula (III):
donde R1 y R2 representan cada uno independientemente un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, o una de sal de este;
[6] Un metodo para producir un compuesto representado por la formula (III):
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RzO.
OR1
° (III)
donde R1 y R2tienen el mismo significado que se ha definido en el apartado [3] mencionado anteriormente, o una sal de este, que comprende un paso de acoplamiento de un compuesto representado por la formula (II): Brs. ,N.
OR1
° (II)
donde R1 representa un grupo alquilo Ci-6 lineal o ramificado, o una sal de este con BrZnCF2COOR2 en presencia de una sal de cobre;
[7] Un metodo para producir un compuesto representado por la siguiente formula (II): Brs. ,N.
OR1
° (II)
donde R1 tiene el mismo significado que se ha definido en el apartado [6] mencionado anteriormente, o una sal de este, que comprende un paso de sometimiento de un compuesto representado por la formula (I):
° (I)
donde R1 tiene el mismo significado que se ha definido en el apartado [6] mencionado anteriormente, o una sal de este a una reaccion de intercambio de cloro-bromo; y
[8] Un metodo para producir el acido 5-(difluorometil)pirazin-2-carboxflico representado por la formula (V):
F
° (V)
o un hidrato de este, o una sal del acido 5-(difluorometil)pirazin-2-carboxflico o un hidrato de esta, que comprende los pasos de
i) smtesis de un compuesto representado por la formula (II):
Brs.
.OR1
° (II)
donde R1 tiene el mismo significado que se ha definido en el apartado [4] mencionado anteriormente, o una sal de este sometiendo un compuesto representado por la formula (I):
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donde R1 tiene el mismo significado que se ha definido en el apartado [4] mencionado anteriormente, o una sal de este a una reaccion de intercambio de cloro-bromo;
ii) smtesis de un compuesto representado por la formula (III):
donde R1 y R2tienen el mismo significado que se ha definido en el apartado [3] mencionado anteriormente,
o una sal de este acoplando el compuesto representado por la formula (II) o una sal de esta con un compuesto representado por la formula BrZnCF2CoOR2 o una sal de este en presencia de una sal de cobre;
iii) smtesis posterior de un compuesto representado por la formula (IV):
HO
OH
(IV)
o una sal de este hidrolizando el compuesto representado por la formula (III) o una sal de este; y
iv) descarboxilacion del compuesto representado por la formula (IV) o una sal de este.
Mas adelante en la presente, se describira la presente invencion detalladamente con una explicacion del significado de los sfmbolos, terminos y similares descritos en la memoria descriptiva de la presente solicitud.
En la memoria descriptiva de la presente solicitud, la formula estructural del compuesto no se limita a la formula que se muestra por comodidad, sino que el compuesto tambien puede formar una sal. Ademas, aunque pueda existir polimorfismo cristalino, de forma analoga, el compuesto no se limita a ninguna forma cristalina sino que puede estar presente en forma de cualquier forma cristalina independiente o una mezcla de multiples formas cristalinas, y ademas el compuesto puede estar presente tanto en forma de un anlddrido como de un hidrato. Todas las formas mencionadas anteriormente del compuesto quedan contempladas por el alcance de las reivindicaciones en la memoria descriptiva de la presente solicitud.
En la memoria descriptiva de la presente solicitud, a menos que se indique espedficamente lo contrario, los ejemplos espedficos de la sal incluyen una sal halogenada tal como fluorhidrato, clorhidrato, bromhidrato y yodhidrato; una del de un acido organico tal como sulfato, nitrato, perclorato, fosfato, carbonato y bicarbonato; un carboxilato organico tal como acetato, oxalato, maleato, tartrato, fumarato y citrato; un sulfonato organico tal como metanosulfonato, trifluorometanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, toluenosulfonato y camforsulfonato; una sal aminoaddica tal como aspartato y glutamato; una sal de amonio cuaternario tal como una sal de amonio, una sal de etilamonio y una sal de bencilamonio; una sal de un metal alcalino tal como una sal sodica y una sal potasica; y una sal de un metal alcalinoterreo tal como una sal de magnesio y una sal de calcio.
La presente invencion tambien abarca los compuestos que se describen en la memoria descriptiva que estan marcados con isotopos. Un compuesto marcado isotopicamente es lo mismo que un compuesto representado por la formula (I) salvo que uno o mas de sus atomos se han reemplazado con uno o mas atomos que tienen una masa atomica o un numero masico que es diferente a una masa atomica o un numero masico de origen natural habitual. Un isotopo que se puede incorporar en el compuesto de la presente invencion es un isotopo de hidrogeno, carbono, nitrogeno oxfgeno y fluor, que son los elementos constituyentes del compuesto, y un isotopo de este tipo incluye 2H, 3H, "c, 13C, 14C, 13N, 15O, i8F y similares.
En la presente memoria descriptiva, la expresion "atomo halogeno" se refiere a un atomo de fluor, un atomo de cloro, un atomo de bromo, un atomo de yodo y similar, preferentemente un atomo de fluor y un atomo de cloro.
La expresion "grupo alquilo Ci-6 lineal o ramificado" se refiere a un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 atomos de carbono, y los ejemplos de un grupo preferible incluyen un grupo alquilo Ci-6 lineal o ramificado tal como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo f-butilo, un grupo n-pentilo, un grupo isopentilo, un grupo neopentilo, un grupo n-hexilo, un grupo 1 -metilpropilo, un grupo 1,2-dimetilpropilo, un grupo 1 -etilpropilo, un grupo 1 -metil-2-etilpropilo, un grupo 1 -etil-2-metilpropilo, un grupo 1,1,2- trimetilpropilo, un grupo 1 -metilbutilo, un grupo 2-metilbutilo, un grupo 1,1-dimetilbutilo, un grupo 2,2-dimetilbutilo, un
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grupo 2-etilbutilo, un grupo 1,3-dimetilbutilo, un grupo 2-metilpentilo y un grupo 3-metilpentilo. Mas preferentemente, los ejemplos incluyen un grupo metilo, un grupo etilo y un grupo n-propilo.
La expresion "grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado" se utiliza para hacer referencia a un grupo oxi unido al "grupo alquilo Ci-6" mencionado anteriormente, y los ejemplos de un grupo preferible incluyen un grupo alcoxi Ci-6 lineal o ramificado tal como un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo n-butoxi, un grupo isobutoxi, un grupo t-butoxi, un grupo n-pentiloxi, un grupo isopentiloxi, un grupo neopentiloxi, un grupo n- hexiloxi, un grupo 1-metilpropoxi, un grupo 1,2-dimetilpropiloxi, un grupo 1 -etilpropiloxi, un grupo 1-metil-2- etilpropiloxi, un grupo 1 -etil-2-metilpropiloxi, un grupo 1,1,2-trimetilpropiloxi, un grupo 1-metilbutiloxi, un grupo 2- metilbutiloxi, un grupo 1,1 -dimetilbutiloxi, un grupo 2,2-dimetilbutiloxi, un grupo 2-etilbutiloxi, un grupo 1,3- dimetilbutiloxi, un grupo 2-metilpentiloxi y un grupo 3-metilpentiloxi. Mas preferentemente, los ejemplos incluyen un grupo metoxi, un grupo etoxi y un grupo n-propoxi.
El metodo de produccion de la presente invencion se ilustra en el siguiente esquema de reaccion.
[Formula 19]
grupo bencilo que puede tener un sustituyente tal como un atomo halogeno, un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado y un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado.
El metodo de produccion de la presente invencion es un metodo para producir el acido 5-(difluorometil)pirazin-2- carboxflico (V) mediante varios pasos que incluyen los Pasos 1-4 utilizando el compuesto (I) como materia prima.
Como compuesto (I) se puede utilizar directamente un producto comercializado. Como alternativa, el compuesto (I) tambien se puede producir mediante un metodo de dominio publico para los expertos en la tecnica a partir de un compuesto comercializado. A continuacion en la presente, se describen los Pasos 1-4 detalladamente.
Paso 1:
Este paso es un paso para obtener el compuesto (II) mediante la reaccion de intercambio de cloro-bromo del compuesto (I).
La reaccion en este paso se puede llevar a cabo en condiciones similares a aquellas utilizadas normalmente para la reaccion de intercambio de halogeno-halogeno de compuestos halogenados heterodclicos aromaticos como se describe en referencias de la bibliograffa (por ejemplo, T. Yajima y K. Munakata, Chem. Lett., 1977, 891).
En cambio, la reaccion se lleva a cabo de forma eficiente alterando el equilibrio mediante la eliminacion por destilacion continua del cloruro de trimetilsililo (TMSCl) producido por la reaccion de intercambio de halogeno- halogeno en un metodo en el que se emplea bromuro de trimetilsililo (TMSBr) descrito en Schlosser, M. y Cottet, F., Eur. J. Org. Chem., 2002, 4181), y de este modo se puede obtener el compuesto (II) con un buen rendimiento.
Espedficamente, se disuelve el compuesto (I) en un disolvente organico tal como acetonitrilo, al cual se anaden dos equivalentes de TMSBr. Se deja que las reacciones tengan lugar a 80°C y el TMSCl producido como subproducto se elimina por destilacion a presion reducida para alterar el equilibrio. Aunque no se imponga ninguna limitacion particular al tiempo de reaccion, este suele estar comprendido entre cinco minutos y 24 horas, preferentemente entre
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cinco minutos y 12 horas. La temperatura de reaccion suele estar comprendida entre temperature ambiente y 100°C, mas preferentemente entre temperatura ambiente y 80°C.
Paso 2:
Este paso es un paso para obtener el compuesto (III) por acoplamiento de BrZnCF2COOR2, que es un compuesto de zinc organico producido por reaccion de BrCF2COoR2 con zinc, con el compuesto (II).
El compuesto (II) utilizado en la reaccion puede ser uno aislado en el Paso 1, o se puede utilizar directamente una solucion de reaccion o una solucion en la que el disolvente se reemplaza despues del tratamiento posterior sin aislar el compuesto (II).
La reaccion para obtener el compuesto de zinc organico en este paso se puede llevar a cabo en condiciones similares a aquellas que se utilizan normalmente para producir un compuesto de zinc organico (el reactivo de Reformatsky) haciendo reaccionar a-bromoacetato con zinc tal como se describe en referencias de la bibliograffa (por ejemplo, S. Reformatsky, Ber., 20, 1210 (1887), S. M. Hannick, Y. Kishi., , J. Org. Chem., 48, 3833 (1983), K. Tanaka, S. Kishigami, F. Toda, J. Org. Chem., 56, 4333 (1991)). La reaccion de BrCF2COOR2 con zinc se puede llevar a cabo en condiciones similares a aquellas que se describen en una referencia de la bibliograffa (P. W. Konas, J. J. Pankuch, J. K. Coward, Synthesis, 2002, 2616). Ademas, BrZnCF2COOR2 se puede estabilizar en triglima como se describe en una referencia de la bibliograffa (D. J. BURTON y J. C. EASDON, J. Fluorine Chem., 1988, 38, 125). Para activar el zinc al llevar a cabo la reaccion anterior, se utilizan TMSCl, TMSBr, acido trifluoroacetico y similares. Aunque el disolvente utilizado en esta reaccion no este particularmente limitado, siempre que no interfiera en la reaccion, los ejemplos preferibles de este incluyen diglima, triglima, tolueno, xileno, 1 -metil-2-pirrolidona, tetrahidrofurano y 1,4-dioxano. Aunque no se imponga ninguna limitacion particular a la reaccion a 24 horas, preferentemente entre 0.5 y 6 horas.
La reaccion de acoplamiento de BrZnCF2COOR2 con el compuesto (II) se puede llevar a cabo en condiciones similares a aquellas descritas en la referencia de la bibliograffa que describe el uso de un reactivo de cobre (Y. Pan, C. P. Holmes, D. Tumelty, J. Org. Chem., 2005, 4897). El reactivo de cobre utilizado en esta reaccion no esta limitado particularmente, siempre que sea un reactivo de cobre monovalente, y los ejemplos preferibles de este incluyen bromuro de cobre (I) (CuBr). El compuesto de zinc organico se utiliza en una cantidad comprendida entre uno y tres equivalentes respecto a la materia prima. El reactivo de cobre se utiliza en una cantidad comprendida entre uno y tres equivalentes respecto a la materia prima. El disolvente utilizado en esta reaccion no esta limitado particularmente, siempre que no interfiera en la reaccion y sea capaz de disolver el reactivo de cobre, y los ejemplos preferibles de este incluyen W,W-dimetilformamida, W,W-dimetilacetamida, 1 -metil-2-pirrolidona, sulfoxido de dimetilo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo y propionitrilo. Aunque no se imponga ninguna limitacion particular a la temperatura de reaccion, esta suele estar comprendida entre el enfriamiento con hielo y la temperatura de reflujo del disolvente, preferentemente, por ejemplo, 10-40°C. Aunque no se imponga ninguna limitacion particular al tiempo de reaccion, este suele estar comprendido entre 0.5 y 24 horas, preferentemente entre 0.5 y 4 horas.
El compuesto (III) puede experimentar un intercambio de esteres durante la reaccion, y el compuesto puede estar presente como una mezcla de compuestos en los que R1 y R2 se intercambian.
Espedficamente, por ejemplo, se anade TMSBr a una suspension de zinc en polvo en triglima y a continuacion se agita a 70°C durante una hora o mas tiempo para activar el zinc en polvo.. A continuacion, se anade BrCF2COOR2 gota a gota a la suspension de zinc en polvo a 10-30°C, a la cual se anade una solucion del compuesto (II) obtenido en el Paso 1 en W,W-dimetilacetamida a 0°C. La solucion resultante se calento hasta 20°C y se anadio CuBr en pequenas porciones. Una vez finalizada la reaccion, la solucion de reaccion se diluyo con tolueno, y se lavo con acido clortffdrico y cloruro sodico acuoso. La solucion en tolueno obtenida de este modo se utiliza directamente en el Paso 3.
Ademas, la reaccion en este Paso 2 se puede llevar a cabo en condiciones similares a aquellas utilizadas para la reaccion directa de halopiridina o halobenceno con BrCF2COOR2 en presencia de cobre como se describe en referencias de la bibliograffa (tales como M. S. Ashwood et al., Tetrahedron Lett., 43 (2002) 9271, Y. Kobayashi et al., Tetrahedron Lett., 27 (1986) 6103, I. Kumadaki et al., J. Fluorine Chem., 125 (2004) 509) sin utilizar BrZnCF2COOR2. Sin embargo, como se demostrara en el Ejemplo de referencia que se describira mas adelante se observo una degradacion drastica en el acoplamiento catalizado por cobre del compuesto (II) con BrCF2COOR2, lo cual dio como resultado un rendimiento del compuesto (III) bajo de hasta un 17%, lo cual indica que esta reaccion no es practica.
Paso 2a:
Este paso es un paso para obtener el compuesto (VI) por reaccion del compuesto (III) con un compuesto ammico de HNR3R4.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
El compuesto (III) utilizado en la reaccion puede ser una mezcla de compuestos con esteres intercambiados. Como alternativa, tambien puede ser un compuesto aislado o tambien se puede utilizar directamente una solucion despues del tratamiento posterior sin aislar el compuesto (III).
Como condicion de reaccion, se puede utilizar, por ejemplo, amomaco, metilamina, etilamina, 1-propilamina o bencilamina, y se puede utilizar un disolvente organico tal como metanol, etanol e isopropanol en caso necesario. Aunque no se imponga ninguna limitacion particular a la temperatura de reaccion, esta suele estar comprendida entre 0 °C y la temperatura de reflujo del disolvente, preferentemente entre temperatura ambiente y 50 °C. Aunque no se imponga ninguna limitacion particular al tiempo de reaccion, este suele estar comprendido entre 5 minutos y 48 horas.
Paso 3:
Este paso es un paso para obtener el compuesto (IV) por hidrolisis del compuesto (III) o el compuesto (VI).
El compuesto (III) utilizado en la reaccion puede ser una mezcla de compuestos con esteres intercambiados. Como alternativa, tambien puede ser un compuesto aislado o tambien se puede utilizar directamente una solucion despues del tratamiento posterior sin aislar el compuesto (III). El compuesto (VI) utilizado en la reaccion puede ser un compuesto aislado o tambien se puede utilizar directamente una solucion despues del tratamiento posterior sin aislar el compuesto (VI).
Como condiciones de reaccion, por ejemplo, se puede utilizar una solucion acuosa de hidroxido de sodio, una solucion acuosa de hidroxido de litio y una solucion acuosa de hidroxido de potasio, y se utiliza un disolvente organico tal como metanol y etanol segun se necesite. Aunque no se imponga ninguna limitacion particular a la temperatura de reaccion, esta suele estar comprendida entre 0 °C y la temperatura de reflujo del disolvente, preferentemente entre temperatura ambiente y 50 °C. Aunque no se imponga ninguna limitacion particular al tiempo de reaccion, este suele estar comprendido entre cinco minutos y 48 horas.
El compuesto (IV) puede estar en forma libre o en forma de una sal o un hidrato.
Por ejemplo, cuando esta en forma de una sal, la sal no esta limitada particularmente, siempre que sea una sal de un metal alcalino o una sal de una amina organica, los ejemplos preferibles de esta incluyen una sal de litio, una sal de potasio, una sal de sodio, un sal de bencilamina, una sal de piridina y una sal de isopropilamina.
Paso 4:
Este paso es un paso para convertir el compuesto (IV) en el compuesto (V) mediante la reaccion de descarboxilacion. El compuesto (IV) utilizado en este paso puede estar en forma libre o en forma de una sal.
La reaccion en este paso tambien se puede llevar a cabo en condiciones similares a aquellas que se utilizan normalmente para la descarboxilacion de un acido carboxflico. En particular, la reaccion tambien se puede llevar a cabo en condiciones similares a aquellas que se utilizan para la descarboxilacion del acido 2-alil-2,2-difluoroacetico descrita en una referencia de la bibliograffa (H. Amii et al., Org. Lett., 13 (2011) 5560).
En este paso, la reaccion se lleva a cabo preferentemente en condiciones acidas utilizando directamente el compuesto (IV), que es un compuesto acido, en forma libre, o anadiendo por separado un acido. Los ejemplos de acidos que se pueden utilizar incluyen el acido fosforico, acido clortndrico, acido sulfurico y acido trifluoroacetico.
El compuesto (V) puede estar en forma libre o en forma de una sal y, cuando esta en forma libre, puede ser un antndrido o un hidrato.
Algunos ejemplos representativos del metodo de produccion del compuesto (V) son como los que se han descrito anteriormente. Los compuestos que constituyen la materia prima y diversos reactivos del metodo de produccion del compuesto (V) pueden formar una sal o un hidrato, y estos vanan dependiendo de los materiales de partida, los disolventes utilizados y similares, y no estan particularmente limitados, siempre que no interfieran en la reaccion. Los disolventes utilizados tambien vanan dependiendo de los materiales de partida, reactivos y similares, y evidentemente no estan limitados particularmente, siempre que no interfieran con la reaccion y puedan disolver una cantidad determinada de materiales de partida. Cuando el compuesto (V) se obtiene en forma libre, el compuesto (V) se puede convertir en el estado de una sal que puede ser formada por el compuesto (V) tal como se ha descrito anteriormente de acuerdo con un metodo rutinario. De forma analoga, cuando el compuesto (V) se obtiene como una sal del compuesto (V), se puede convertir en la forma libre del compuesto (V) de acuerdo con un metodo rutinario.
Mas adelante en la presente se describira la presente invencion detalladamente haciendo referencia a los Ejemplos y al Ejemplo de referencia; sin embargo, la presente invencion no se limita a estos. Ademas, las abreviaturas utilizadas en los Ejemplos son abreviaturas convencionales con las que estaran familiarizados los expertos en la tecnica, muchas de las cuales se muestran a continuacion.
DMA; W,A/-dimetilacetamida
5
10
15
20
25
30
35
DMF; W,A/-dimetilformamida TFA; acido trifluoroacetico NMP; 1-metil-2- pirrolidona TMSCl; cloruro de trimetilsililo TMSBr; bromuro de trimetilsililo CuBr; bromuro de cobre (I)
El desplazamiento qmmico en el espectro de resonancia magnetica nuclear de proton se registra en la unidad 8 respecto al tetrametilsilano (ppm) y la constante de acoplamiento se registra en hercios (Hz). Los patrones son: s; singlete, d; doblete, t; triplete, c; cuadruplete y s; ancho.
HPLC: Shimadzu Corporation, Prominence (R)
RMN: aparato de resonancia magnetica nuclear de tipo JNM-AL400 (400 MHz), JEOL Ltd.
A continuacion en la presente, la expresion "temperatura ambiente" en los Ejemplos y el Ejemplo de referencia se refiere normalmente a entre aproximadamente 10°C y aproximadamente 35°C. A menos que se indique espedficamente lo contrario, el % indica el porcentaje en peso.
Ejemplo 1
Preparacion del acido 5-(difluorometil)pirazin-2-carboxilico (V)
[Formula 20]
En el esquema de reaccion anterior, R1 es un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo isopropilo, y R3 es un grupo metilo.
(1-1) Preparacion de 5-bromopirazin-2-carboxilato de metilo (II)
(1-1)-A:
A una solucion de 5-cloropirazin-2-carboxilato de metilo (I, 138.0 g, 0.800 mol) en acetonitrilo (690 mL) se anadio TMSBr (207.6 mL, 1.600 mol) en atmosfera de nitrogeno y la mezcla resultante se agito a 80 °C durante 20 min. Despues de eliminar aproximadamente 138 mL del componente volatil por destilacion a presion reducida (de presion atmosferica a 940 hPa), se anadio acetonitrilo (138 mL) a la mezcla y se volvieron a eliminar por destilacion 138 mL del componente volatil a presion reducida (de presion atmosferica a 875 hPa) a 80 °C. Una vez que la reaccion se enfrio hasta aproximadamente temperatura ambiente, se anadieron una solucion acuosa de bicarbonato de sodio (6.3%, 1104 g) y acetato de etilo (340 mL) a la reaccion. Tras separar las fases de la mezcla, la capa acuosa se volvio a extraer con acetato de etilo (690 mL). Las capas organicas se combinaron y se lavaron con solucion acuosa de cloruro sodico (5%, 363 g). La capa organica se concentro a 60 °C a presion reducida, se anadio DMA al residuo y la mezcla de concentro de nuevo a 60 °C a presion reducida para obtener 1827.0 g de una solucion en DMA del compuesto del tftulo (II) (compuesto del titulo (II), 145.3 g, 84% de rendimiento). El contenido del compuesto del tftulo (II) se determino por HPLC y se comprobo que la proporcion de I y II era de 3.9:96.1 mediante un analisis por HPLC.
Los datos de 1H RMN del compuesto del tftulo son los siguientes:
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8: 3.91 (s, 3H), 9.01 (s, 3H), 9.01 (m, 2H).
La HPLC se realizo en las siguientes condiciones.
Parametros de HPLC:
5
10
15
20
25
- Columna de HPLC:
- Sunniest RP-AQUA, 4.6 x 150 mm
- Temperatura:
- 4^ cn o O
- Tasa de flujo:
- 1 mL/min.
- Fase movil (disolvente A)
- Acetonitrilo/ agua/ TFA= 10 mL/ 990 mL/ 1 mL
- Fase movil (disolvente B)
- Acetonitrilo/ agua/ TFA= 900 mL/ 100 mL/ 1 mL
- Gradiente:
- Tiempo, min % del disolvente A % del disolvente B
- Inicial
- 100 0
- 30
- 70
- 30
- 35
- 0 100
- 45
- 0 100
- 45.01
- 100 0
- 55
- 100 0
- Deteccion:
- 270 nm UV
- Tiempo de analisis:
- 55 min
- I Tiempo de retencion:
- 17.8 min
- II Tiempo de retencion:
- 20.0 min
(1-1)-B:
A una solucion de 5-cloropirazin-2-carboxilato de metilo (I, 30.0 g, 0.174 mol) en acetonitrilo (120 mL) se anadio TMSBr (45.1 mL, 0.348 mol) en atmosfera de nitrogeno. La mezcla se agito y se calento a 80 °C durante 5 h mientras se eliminaba el componente volatil (105 mL) por destilacion a presion reducida (de presion atmosferica a 800 hPa). Despues de enfriar la mezcla hasta 0 °C, se anadio agua (150 mL) mientras se mantema la temperatura interna a 0-8 °C y la mezcla se agito a 0 °C durante 1 h. Los solidos precipitados se recogieron por filtracion, se lavaron con agua (120 mL) y se secaron a presion reducida a 50 °C para proporcionar 35.0 g del compuesto del tftulo (II) (93% de rendimiento) como solidos pardos. La proporcion de I y lI era de 1.1:98.9 segun su analisis por HPLC.
(1-2) Preparacion de 5-(2-etoxi-1.1-difluoro-2-oxoetil)pirazin-2-carboxilato de metilo (III)
A una mezcla de zinc en polvo (46.0 g, 0.703 mol) y triglima (352 mL) se anadio TMSBr (9.12 mL, 0.070 mol) en atmosfera de nitrogeno y la mezcla se agito a 70 °C durante 1.5 h. Despues de enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, se anadio bromodifluoroacetato de etilo (108.6 mL, 0.847 mol) mientras se mantema la temperatura interna a 18-31 °C, y la mezcla se agito a 20 °C durante 30 min y despues se enfrio hasta 10 oC. A continuacion, se anadio una solucion en DMA de 5-bromopirazin-2-carboxilato de metilo (II, 914 g brutos, 72.7 g netos, 0.335 mol) a la mezcla y se lavo el matraz con DMA (166 mL), y la mezcla se calento hasta 20 °C. Se anadio bromuro de cobre (CuBr, 100.9 g, 0.703 mol) en cinco porciones en 1 h y a continuacion se agito la mezcla durante 30 min. La mezcla de reaccion se transfirio a una mezcla enfriada previamente (10 °C) de una solucion acuosa de cloruro sodico (10%, 705 g), acido clorlmdrico (5 M, 705 mL) y tolueno (1409 mL), y la mezcla resultante se agito vigorosamente. Tras separar las fases, la capa organica se lavo dos veces con solucion acuosa de cloruro sodico (5.7%, 705 g y 2.9%, 705 g) para obtener 1378 g de una solucion en tolueno del compuesto del tftulo (III). El compuesto (III) se obtuvo como una mezcla de cuatro derivados de esteres metflicos y etflicos, y se utilizo directamente como un 100% de rendimiento en el siguiente paso.
Los datos de 1H RMN para cada compuesto correspondiente a un ester son los siguientes: 5-(1,1-Difluoro-2-metoxi-2-oxoetil)pirazin-2-carboxilato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8: 3.88 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 9.29 (m, 2H). 5-(2-Etoxi-1,1-difluoro-2-oxoetil)pirazin-2-carboxilato de metilo
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8: 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.34 (c, J = 7.2 Hz, 2H), 9.29 (m, 2H).
(5-Etoxicarbonilpirazin-2-il)difluoroacetato de metilo
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8: 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.41 (c, J = 7.2 Hz, 2H), 9.29 (m, 2H). 5-(2-Etoxi-1.1-difluoro-2-oxoetil)pirazin-2-carboxilato de etilo
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8: 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.34 (c, J = 7.2 Hz, 2H), 4.41 (c, J = 5 7.2 Hz, 2H), 9.29 (m, 2H).
(1 -3)-A Preparacion de la sal bencilammica del acido 5-rcarboxi(difluoro)metil1pirazin-2-carboxilico (IV)
A una solucion en tolueno de 5-(2-etoxi-1,1-difluoro-2-oxoetil)pirazin-2-carboxilato de metilo (III, 1378 g brutos, 0.335 mol como un 100% de rendimiento en el paso anterior, Ejemplo (1-2)) se anadio una solucion acuosa de hidroxido de sodio (5 M, 268 mL, 1.34 mol) y la mezcla se agito a temperature ambiente durante 15 h. Tras la adicion de acido 10 clorhndrico concentrado (32 mL) a la mezcla y separar las fases, la capa organica se volvio a extraer con agua (44
mL). Las capas acuosas se combinaron, y a continuacion se anadieron acetato de isopropilo (732 mL) y acido clorhndrico conc. (32 mL). Tras separar las fases, la capa acuosa se volvio a extraer con acetato de isopropilo (366 mL). Despues de combinar las capas organicas, se anadio 2-propanol (1098 mL) seguido de la adicion de bencilamina (109.7 mL, 1.00 mol) mientras se mantema la temperatura interna a 16-20 °C, y la suspension se agito a 15 temperatura ambiente durante 2 h. Los solidos precipitados se recogieron por filtracion, se lavaron con 2-propanol
(174 mL) y se secaron a 60 °C a presion reducida para proporcionar 115.6 g del compuesto del tttulo (sal
dibencilammica de IV, 80% de rendimiento en funcion del ester metflico (II)) como solidos de color pardo palido.
Los datos de 1H RMN del compuesto del tttulo son los siguientes.
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8: 4.02 (s, 4H), 7.38 (m, 10H), 8.72 (s, 1H) , 8.98 (s, 1H).
20 (1-3)-B Preparacion de la sal potasica del acido 5-rcarboxi(difluoro)metil1pirazin-2-carboxilico (IV)
A una mezcla de zinc en polvo (4.58 g, 0.070 mol) y triglima (35 mL) se anadio TMSBr (0.91 mL, 0.007 mol) en atmosfera de nitrogeno y la mezcla se agito a 70 °C durante 1.5 h. Despues de enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, se anadio bromodifluoroacetato de etilo (10.8 mL, 0.084 mol) mientras se mantema la temperatura interna a 22-27 °C, y la mezcla se agito a 20 °C durante 30 min y despues se enfrio hasta 0 oC. Despues de anadir la
25 solucion de 5-bromopirazin-2-carboxilato de metilo (II, 7.23 g, 0.033 mol) en DMA (106 mL) a la mezcla, la mezcla
resultante se calento hasta 20 °C. Se anadio bromuro de cobre (CuBr, 10.0 g, 0.070 mol) en cinco porciones en 1 h y a continuacion se agito la mezcla durante 30 min. La mezcla de reaccion se transfirio a una mezcla enfriada previamente (bano de hielo) de una solucion acuosa de cloruro sodico (6.3%, 111 g), acido clorlmdrico concentrado (29.4 mL) y tolueno (140 mL), y la mezcla resultante se agito vigorosamente. La capa organica se separo y se lavo 30 dos veces con soluciones acuosas de cloruro de sodio (5.7%, 70 g y 2.9%, 70 g) para obtener 136 g de una solucion en tolueno de 5-(2-etoxi-1,1-difluoro-2-oxoetil)pirazin-2-carboxilato de metilo (III).
A la solucion obtenida en tolueno de 5-(2-etoxi-1,1-difluoro-2-oxoetil)pirazin-2-carboxilato de metilo (III, 34.0 g brutos, 8.33 mmol como un 100% de rendimiento) se anadieron agua (3 mL) y una solucion acuosa de hidroxido de potasio (48%, 4.87 g, 41.7 mmol), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 14 h. Tras separar las fases, la capa 35 organica se volvio a extraer con agua (1 mL). Despues de combinar las dos capas acuosas obtenidas, se anadio metanol (20 mL) a la capa acuosa y la suspension resultante se agito durante 1 h mientras se enfriaba con hielo. Los solidos precipitados se recogieron por filtracion, se lavaron con metanol (5 mL) y se secaron a 50 °C a presion reducida para proporcionar 1.83 g del compuesto del tttulo (sal potasica de IV) como solidos de color ocre. El contenido de agua del compuesto del tftulo obtenido fue de un 5.93% y el contenido como forma libre se determino 40 como un 72.5% en funcion de una curva de calibracion preparada por HPLC (el rendimiento qmmico fue del 73% a partir del ester metflico (II)).
Los datos de 1H RMN son los siguientes.
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8: 8.63 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H).
El contenido de agua se midio mediante una titulacion de Karl Fischer. Se aplicaron los mismos parametros para 45 HPLC (el tiempo de retencion de IV fue de 7.0 min) que se han descrito en el Ejemplo (1-1).
(1 -3)-C Preparacion de la sal potasica del acido 5-rcarboxi(difluoro)metil1pirazin-2-carboxilico (IV)
A una mezcla de zinc en polvo (2.29 g, 0.035 mol) y triglima (17.5 mL) se anadio TMSBr (0.45 mL, 0.004 mol) en atmosfera de nitrogeno y la mezcla se agito a 70 °C durante 1.5 h. Despues de enfriar la mezcla de reaccion hasta temperatura ambiente, se anadio bromodifluoroacetato de etilo (5.41 mL, 0.042 mol) mientras se mantema la 50 temperatura interna a 22-27 °C, y la mezcla se agito a 20 °C durante 30 min y despues se enfrio hasta 0 oC. Despues de anadir una solucion de 5-bromopirazin-2-carboxilato de isopropilo (II, 4.48 g, 0.017 mol) en DMA (51 mL) a la mezcla de reaccion, la mezcla resultante se calento hasta 20 °C. Se anadio bromuro de cobre (CuBr, 5.02 g, 0.035 mol) en cinco porciones en 1 h y a continuacion se agito la mezcla durante 30 min. La mezcla resultante se transfirio a una mezcla enfriada previamente (bano de hielo) de una solucion acuosa de cloruro sodico (6.3%, 55.5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
g), acido clorhndrico concentrado (14.7 mL) y tolueno (70 mL), y la mezcla resultante se agito vigorosamente. Tras separar las fases, la capa organica se lavo dos veces con una solucion acuosa de cloruro sodico (5.7%, 35 g y 2.9%, 35 g) para obtener 74.2 g de una solucion en tolueno de 5-(2-etoxi-1,1-difluoro-2-oxoetil)pirazin-2-carboxilato de isopropilo (III).
A la solucion obtenida en tolueno de 5-(2-etoxi-1,1-difluoro-2-oxoetil)pirazin-2-carboxilato de isopropilo (III, 37.1 g brutos, 8.33 mmol como un 100% de rendimiento) se anadieron agua (3 mL) y una solucion acuosa de hidroxido de potasio (48%, 4.87 g, 41.7 mmol), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 14 h. Tras extraer con agua (1 mL), la capa organica se volvio a extraer con agua (1 mL). Despues de combinar las dos capas acuosas obtenidas, se anadio metanol (25 mL) y la suspension se agito durante 1 h mientras se enfriaba con hielo. Los solidos precipitados se recogieron por filtracion, se lavaron con metanol (5 mL) y se secaron a 50 °C a presion reducida para proporcionar 1.99 g del compuesto del tftulo (sal potasica de IV) como solidos de color ocre. El contenido de agua del compuesto del tftulo obtenido (sal potasica de IV) fue de un 5.96% y el contenido como forma libre se determino como un 70.8% en funcion de una curva de calibracion preparada por HPLC (el rendimiento qrnmico fue del 78% a partir del ester isopropflico (II)).
(1-3)-D Preparacion de 5-[1,1-difluoro-2-(metilamino)-2-oxoetill-N-metilpirazin-2-carboxamida (VI)
A una solucion en tolueno de 5-(2-etoxi-1,1-difluoro-2-oxoetil)pirazin-2-carboxilato de metilo (III, 6.80 g brutos, 1.67 mmol como un 100% de rendimiento), que se obtuvo en el Ejemplo (1-3)-B, se anadio una solucion en metanol de metilamina (9.8 M, 0.52 mL, 5.0 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 45 h. A la mezcla de reaccion se anadio una solucion en metanol de metilamina (9.8 M, 0.52 mL, 5.0 mmol) y 2-propanol (1 mL), y la mezcla resultante se agito durante 24 h. Tras anadir agua (2 mL) y agitar la suspension durante 3.5 h mientras se enfriaba con hielo, se recogieron los solidos precipitados por filtracion y se lavaron con tolueno (0.5 mL) y agua (0.5 mL), respectivamente. Los solidos obtenidos se secaron a temperatura ambiente a presion reducida para obtener el compuesto del tftulo (VI, 224 mg, 55% de rendimiento) como solidos blancos.
Los datos de 1H RMN del compuesto del tftulo obtenido son los siguientes.
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8: 2.70 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.83 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 9.02-9.09 (m, 2H), 9.05 (m, 1H), 9.24 (m, 1H).
(1 -4)-A Preparacion del acido 5-(difluorometil)pirazin-2-carboxilico (V)
A una mezcla de la sal bencilammica del acido 5-[carboxi(difluoro)metil]pirazin-2-carboxflico (IV, 110 g, 0.245 mol) y agua (460 mL) se anadieron tolueno (550 mL) y una solucion acuosa de hidroxido de sodio (5 M, 127 mL), y se separo la capa acuosa. Tras la adicion de acido fosforico (85%, 121 mL, 1.78 mol) a la capa acuosa obtenida y agitar la mezcla a 110 °C durante 24 h, la reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente. Se anadio una solucion acuosa de hidroxido de sodio (48%, 140 mL) y la mezcla resultante se agito a 110 °C durante 22 h, y despues se enfrio hasta temperatura ambiente. Tras la adicion de acetato de isopropilo (412 mL) y acido clorhfdrico concentrado (210 mL), la mezcla se hizo pasar a traves de un filtro y el filtro se lavo con acetato de isopropilo (137 mL). Tras separar las fases de la mezcla obtenida, la capa acuosa se volvio a extraer con acetato de isopropilo (550 mL). Las dos capas organicas obtenidas se combinaron y se lavaron seis veces con agua (165 mL cada una), y las seis fases acuosas de lavado se combinaron y volvieron a extraer con acetato de isopropilo (550 mL). Tras combinar las dos capas organicas obtenidas, concentrar a 50 °C a presion reducida y enfriar el residuo (aproximadamente 93 mL) hasta 20 °C y a continuacion anadir n-heptano (155 mL) en 1 h, la mezcla se enfrio hasta -10 °C. Los solidos precipitados se recogieron por filtracion, se lavaron con n-heptano (53 mL) y se secaron a 50 °C a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo (V, 29.1 g, 66% de rendimiento) como solidos amarillos.
Los datos de 1H RMN para el compuesto del tftulo (V) son los siguientes.
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8: 7.20 (t, J = 54 Hz, 1H), 9.07 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 14.0 (a, 1H).
(1-4)-B Preparacion del acido 5-(difluorometil)pirazin-2-carboxilico (V)
A una mezcla de solidos humedos (235 g que inclrnan 2-propanol) de la sal bencilammica del acido 5- [carboxi(difluoro)metil]pirazin-2-carboxflico (IV, 214 g, 0.495 mol) y tolueno (1070 mL) se anadieron agua (303 mL) y una solucion acuosa de hidroxido de sodio (48%, 68.3 mL), y se separo la capa acuosa. Tras volver a extraer la capa organica con agua (107 mL), se combinaron las capas acuosas. A la capa acuosa se anadieron eter ciclopentil metilico (2141 mL) y acido clorhfdrico concentrado (165 mL), y se separo la capa organica.
La capa acuosa se volvio a extraer con eter ciclopentil metflico (963 mL) y el recipiente se lavo con eter ciclopentil metflico (107 mL), y a continuacion se combinaron las tres capas organicas obtenidas. Despues de agitar la mezcla a 90 °C durante 30 h y enfriar hasta temperatura ambiente, se anadieron agua (828 mL) y solucion de hidroxido de sodio (48%, 54.6 mL) a la mezcla. Tras separar las fases, se volvio a extraer la capa organica con agua (107 mL) y se combinaron las dos capas acuosas obtenidas. Se separaron las fases despues de anadir acetato de isopropilo (2141 mL) y acido clorhfdrico concentrado (86.6 mL), y la capa acuosa se volvio a extraer con acetato de isopropilo (1070 mL). Tras combinar las dos capas organicas obtenidas, se lavaron las capas organicas con agua (321 mL).
Los materiales insolubles en la capa organica se eliminaron mediante filtracion de refinamiento y el filtro se lavo con acetato de isopropilo (107 mL). La capa organica obtenida se concentro a 50 °C a presion reducida y el residuo (aproximadamente 188 mL) se diluyo con acetato de isopropilo (46 mL) y a continuacion se enfrio hasta 30 °C. Despues de anadir n-heptano (640 mL) en 1 h, la mezcla se enfrio hasta -10 °C. Los solidos precipitados se 5 recogieron por filtracion, se lavaron con n-heptano (117 mL) y se secaron a 50 °C a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo (V, 68.2 g, 79% de rendimiento) como solidos de color carne.
(1 -4)-C Preparacion del acido 5-(difluorometil)pirazin-2-carboxilico (V)
A una mezcla de la sal potasica del acido 5-[carboxi(difluoro)metil]pirazin-2-carboxflico (IV, 1.00 g, 3.32 mmol) que se obtuvo en el Ejemplo (1-3)-B, acetato de isopropilo (4 mL) y agua (2 mL) se anadio acido sulfurico concentrado 10 (0.60 mL, 10.8 mmol), y se separo la capa organica. La capa acuosa se volvio a extraer con acetato de isopropilo (4
mL) y a continuacion se combinaron las dos capas organicas obtenidas. Tras agitar la mezcla a 75 °C durante 16.5 h, la mezcla se agito a 80 °C durante 6 h y se enfrio hasta temperatura ambiente. Despues de someter la mezcla a filtracion de refinado a traves de un filtro y lavar el filtro con acetato de isopropilo (1 mL), se anadieron agua (4 mL) y solucion acuosa de hidroxido de sodio (48%, 973 mg, 8.33 mmol) al filtrado, y despues se separo la capa acuosa. A 15 la capa acuosa se anadio acido clorhudrico concentrado (0.83 mL, 10.0 mmol) y la mezcla resultante se agito mientras se enfriaba con hielo durante 17 h. Los solidos precipitados se recogieron por filtracion, se lavaron con agua (0.5 mL) y se secaron a 50 °C a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo (V, 371 mg, 64% de rendimiento) como solidos de color pardo palido.
(1-4)-D Preparacion de la sal potasica del acido 5-(difluorometil)pirazin-2-carboxilico (V)
20 A una mezcla de la sal potasica del acido 5-[carboxi(difluoro)metil]pirazin-2-carboxflico (IV, 1.00 g, 3.24 mmol) que se obtuvo en el Ejemplo (1-3)-C, acetato de isopropilo (4 mL) y agua (2 mL) se anadio acido sulfurico concentrado (0.60 mL, 10.8 mmol), y se separo la capa organica. La capa acuosa se volvio a extraer con acetato de isopropilo (4 mL) y a continuacion se combinaron las dos capas organicas. Tras agitar la mezcla de la solucion de acetato de isopropilo obtenida a 75 °C durante 16.5 h, la solucion se agito a 80 °C durante 6 h y a continuacion se enfrio hasta 25 temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se hizo pasar a traves de un filtro y el filtro se lavo con acetato de isopropilo (1 mL). Al filtrado se anadieron metanol (4 mL) y una solucion acuosa de hidroxido de potasio (48%, 973 mg, 8.33 mmol), y a continuacion se agito la mezcla mientras se enfriaba con hielo durante 17 h. Los solidos precipitados se recogieron por filtracion, se lavaron con acetato de isopropilo (1 mL) y se secaron a 50 °C a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo (sal potasica de V, 433 mg, 63% de rendimiento) como solidos de 30 color pardo palido.
Los datos de 1H RMN para el compuesto del tftulo son los siguientes.
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8: 7.07 (t, J = 54 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.97 (s, 1H).
Ejemplo de referencia [Formula 21]
35
BXv
BrCF2C02Et
Cu
O
(VII)
Preparacion de la mezcla de 5-(2-etoxi-1,1-difluoro-2-oxoetil)pirazin-2-carboxilato de etilo (VIII) y acido [5- (etoxicarbonil)pirazin-2-il](difluoro)acetico (IX)
A una mezcla de cobre en polvo (286 mg, 4.50 mmol) y DMF (3.5 mL) se anadio TFA (11 |jL, 0.15 mmol), y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 30 min. A la mezcla se anadieron 5-bromopirazin-2- 40 carboxilato de etilo (VII, 347 mg, 1.50 mmol) y bromodifluoroacetato de etilo (289 jL, 2.25 mmol), y la mezcla se agito a 50 °C durante 2 h. A la mezcla de reaccion se anadieron una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 mL) y acetato de etilo (15 mL), y se separo la capa organica. Las capas organicas se lavaron dos veces con una solucion acuosa de cloruro de sodio (5%, 20 mL cada vez). Despues de secar la capa organica con sulfato de sodio, concentrar a 40 °C a presion reducida y purificar el residuo mediante cromatograffa en gel de sflice 45 (acetato de etilo y n-hexano), se obtuvo el compuesto del tftulo (VIII, 30.9 mg, 8% de rendimiento y IX, 34.9 mg, 9% de rendimiento).
Los datos de 1H RMN para el compuesto del tftulo (IX) son los siguientes.
Acido [5-(etoxicarbonil)pirazin-2-il](difluoro)acetico (IX)
1H RMN (400 MHz, CDCla) 8: 1.49 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 4.55 (c, J = 6.8 Hz, 2H), 9.40 (s, 1H), 9.76 (s, 1H).
Aplicabilidad industrial
De acuerdo con el metodo de produccion de la presente invencion, se puede producir el acido 5- (difluorolTletil)pirazin-2-carbox^lico, que es una materia prima para la construccion de 5-(difluorometil)pirazin-2- carboxamida, que es un motivo estructural parcial comun del compuesto que tiene accion inhibidora de la produccion 5 de Ap o accion inhibidora de BACE1, de forma conveniente desde un punto de vista industrial.
Claims (7)
- 5101520REIVINDICACIONES1. Un metodo para producir el acido 5-(difluorometil)pirazin-2-carbox^lico representado por la formula (V):F
imagen1 ° (V)o un hidrato de este, o una sal del acido 5-(difluorometil)pirazin-2-carboxflico o un hidrato de esta, que comprende un paso de descarboxilacion de un compuesto representado por la formula (IV):HOimagen2 OH(IV)o una de sal de este. - 2. Un compuesto representado por la formula (IV):HO
imagen3 OH(IV)y una sal de este. - 3. El metodo de la reivindicacion 1, que comprende ademas un paso de hidrolisis de un compuesto representado por la formula (III):
imagen4 donde R1 y R2 representan cada uno independientemente un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, o una de sal de este,para producir el acido 5-[carboxi(difluoro)metil]pirazin-2-carboxflico representado por la siguiente formula (IV):HOimagen5 OH(IV)o una sal de este. - 4. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 3, donde la hidrolisis se leva a cabo utilizando un hidroxido de un metal alcalino.
- 5. Un compuesto representado por la formula (III):r2o.
imagen6 OR1° (III)donde R1 y R2 representan cada uno independientemente un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado,5101520o una de sal de este. - 6. El metodo de la reivindicacion 3, que comprende ademas un paso de acoplamiento de un compuesto representado por la formula (II):
imagen7 donde R1 representa un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, o una sal de este con BrZnCF2COOR2 en presencia de una sal de cobrepara producir un compuesto representado por la formula (III):imagen8 o una sal de este. - 7. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 1, que comprende los pasos dei) smtesis de un compuesto representado por la formula (II):
imagen9 imagen10 OR1° (II)donde R1 tiene el mismo significado que se ha definido en la reivindicacion 6, o una sal de este sometiendo un compuesto representado por la formula (I):imagen11 ° (I)donde R1 tiene el mismo significado que se ha definido en la reivindicacion 6, o una sal de este a una reaccion de intercambio de cloro-bromo;ii) smtesis de un compuesto representado por la formula (III):imagen12 donde R1 y R2tienen el mismo significado que se ha definido en la reivindicacion 3,o una sal de este acoplando el compuesto representado por la formula (II) o una sal de esta con un compuesto representado por la formula BrZnCF2CoOR2 o una sal de este en presencia de una sal de cobre;iii) smtesis de un compuesto representado por la formula (IV):HOimagen13 OH(IV)o una sal de este hidrolizando el compuesto representado por la formula (III) o una sal de este;yiv) descarboxilacion del compuesto representado por la formula (IV) o una sal de este.
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