TW202317095A

TW202317095A - ２－氧代－３－氮雜雙環［３．１．０］己烷衍生物

Info

Publication number: TW202317095A
Application number: TW111139135A
Authority: TW
Inventors: 陳力; 洪斌李; 李進; 姜佩佩
Original assignee: 大陸商華領醫藥技術（上海）有限公司
Priority date: 2021-10-14
Filing date: 2022-10-14
Publication date: 2023-05-01

Abstract

本發明提供一種式(I)化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、或同位素標記物；含有式(I)化合物的藥物組成物；以及式(I)化合物或其藥物組成物在治療KHK介導的疾病中的用途。

Description

2-氧代-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷衍生物

本發明涉及醫藥技術領域，具體提供了作為己酮糖激酶抑制劑的新化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、或同位素標記物；涉及包含所述化合物的藥物組成物，以及所述化合物在製備治療和/或預防KHK介導的疾病的藥物中的用途。

非酒精性脂肪肝病（NAFLD, Nonalcoholic fatty liver disease）是一類包含單純性脂肪肝（SFL, simple fatty liver）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH, non-alcoholic steatohepatitis）等疾病的臨床病理綜合症，並可能進一步進展為纖維化、肝硬化、肝衰竭和肝癌，嚴重威脅人類健康。NAFLD與體重增長過快、超重、肥胖、高血脂、高血壓、高血糖、糖尿病等代謝綜合症密切相關。

大量的研究表明，NAFLD的發生與人體內過量的果糖有密切的聯繫 (Xiaosen Ouyang, et al. Journal of Hepatology 48 (2008) 993–999；Kaiyin He, et al. Br J Nutr. 2020;124(1):1-13.) 。果糖廣泛存在於水果、蜂蜜、各種含糖飲料中，大量外源性果糖的攝入導致人體果糖過量。而在高血糖患者中，可通過山梨糖醇作為中間體將葡萄糖轉化為果糖，從而產生內源性果糖。體內過多的果糖需要經過肝臟代謝。果糖激酶（又稱己酮糖激酶，KHK, ketohexokinase）為果糖在體內代謝中的基本酶，其可催化果糖與ATP反應，磷酸化為果糖-1-磷酸酯（FIP, Fructose-1-phosphate），FIP進一步代謝的產物可作為底物啟動肝細胞內的脂肪從頭合成機制，生成飽和脂肪酸和甘油三酯，增加膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇，增加患NAFLD的風險或加劇NAFLD。另外，果糖代謝還會增加肝臟炎症反應、加速肝細胞衰老、導致肝臟胰島素敏感性降低。

US 20170183328 A1公開了作為己酮糖激酶抑制劑的化合物，並公開了其在製備用於治療有需要的哺乳動物針對KHK抑制劑的適應症的疾病的藥物中的用途。

因此，通過抑制KHK活性從而抑制果糖轉化為果糖-1-磷酸酯，可以用於治療和/或預防KHK介導的疾病，例如肥胖或代謝疾病。

本發明的目的在於提供作為己酮糖激酶抑制劑的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、或同位素標記物。

本發明的技術方案如下：式(I)所示化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、或同位素標記物：

(I) 其中， X為N、CH或C-CN； Y為N或CH； R ₁選自H、鹵素、-CN、-C _1-6烷基、-OC _1-6烷基、-SC _1-6烷基、-C _1-6鹵代烷基、-O-C _1-6鹵代烷基、-C _3-7環烷基或4-7員雜環基； R ₂選自H、鹵素、-CN、-C _1-6烷基、-OC _1-6烷基、-SC _1-6烷基、-C _1-6鹵代烷基、-O-C _1-6鹵代烷基、-C _3-7環烷基或4-7員雜環基；或者R ₁和R ₂與它們連接的原子一起形成-C _3-7環烷基、4-7員雜環基、C _6-10芳基或5-10員雜芳基，其任選地被1、2或3個R ₇取代；其中R ₇選自H、鹵素、-CN、-NH ₂、-OH、-C _1-6烷基、-OC _1-6烷基或-C _1-6鹵代烷基； R ₃選自H、鹵素、-C _1-6烷基、-C _3-7環烷基、4-7員雜環基、C _6-10芳基或5-10員雜芳基，其中所述-C _1-6烷基、-C _3-7環烷基、4-7員雜環基、C _6-10芳基或5-10員雜芳基任選地被0至5個鹵素原子取代； R ₄選自H、鹵素、-C _1-6烷基、-C _3-7環烷基、4-7員雜環基、C _6-10芳基或5-10員雜芳基，其中所述-C _1-6烷基、-C _3-7環烷基、4-7員雜環基、C _6-10芳基或5-10員雜芳基任選地被0至5個鹵素原子取代； R ₅選自-(L) _m-CON(R ^a) ₂、-(L) _m-SO ₂R ^b、-L-(CH ₂) _nSO ₂R ^b、-L-(CH ₂) _nCO ₂H、-L-(CH ₂) _nC(O)R ^c、-L-(CH ₂) _nCONHSO ₂R ^b、-L-(CH ₂) _nSO ₂NHCOR ^b、-L-(CH ₂) _nSO ₂NHCONH ₂或-L-(CH ₂) _n四唑-5-基； m選自0或1； n選自0或1; R ^a選自H或-C _1-6烷基； R ^b選自H或-C _1-6烷基； R ^c選自-C _1-6烷氧基、-C _1-6烷氧基羰基氧基-C _1-6烷氧基或-C _1-6烷基羰基氧基-C _1-6烷氧基； L選自CH ₂、CHF或CF ₂；且 R ₆選自： (1) -C _3-7環烷基或4-7員雜環基，其中所述雜環基含有1至2個獨立地選自N、O或S的雜原子，其中所述環烷基或雜環基任選地被0至3個選自鹵素、-OH、-C _1-6烷基、-C _1-6鹵代烷基、-O-C _1-6烷基或-O-C _1-6鹵代烷基的取代基取代；或 (2) -N(C _1-6烷基) ₂、-NH(C _1-6烷基)或-NH(C _3-7環烷基)，其中C _1-6烷基被0至1個-OH取代。

本發明還提供了所述化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、或同位素標記物，或藥物組成物在製備用於治療和/或預防KHK介導的疾病的藥物中的用途。

在本發明的優選方案中，所述用於治療KHK介導的疾病的藥物是用於治療和或預防非酒精性脂肪肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪肝炎（NASH）的藥物。

定義化學定義下面更詳細地描述具體官能團和化學術語的定義。

當列出數值範圍時，既定包括每個值和在所述範圍內的子範圍。例如「C _1-6烷基」包括C ₁、C ₂、C ₃、C ₄、C ₅、C ₆、C _1-6、C _1-5、C _1-4、C _1-3、C _1-2、C _2-6、C _2-5、C _2-4、C _2-3、C _3-6、C _3-5、C _3-4、C _4-6、C _4-5和C _5-6烷基。

「C _1-6烷基」是指具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基團。在一些實施方案中，C _1-3烷基是優選的。在一些實施方案中，C _1-2烷基是優選的。C _1-6烷基的例子包括：甲基(C ₁)、乙基(C ₂)、正丙基(C ₃)、異丙基(C ₃)、正丁基(C ₄)、叔丁基(C ₄)、仲丁基(C ₄)、異丁基(C ₄)、正戊基(C ₅)、3-戊基(C ₅)、戊基(C ₅)、新戊基(C ₅)、3-甲基-2-丁基(C ₅)、叔戊基(C ₅)和正己基(C ₆)。術語「C _1-6烷基」更包括雜烷基，其中一或多個(例如，1、2、3或4個)碳原子被雜原子(例如，氧(O)、硫(S)、氮(N)、硼(B)、矽(Si)、磷(P))替代。烷基基團可以被一或多個取代基任選取代，例如，被1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基取代。常規烷基縮寫包括：Me(-CH ₃)、Et(-CH ₂CH ₃)、iPr(-CH(CH ₃) ₂)、nPr(-CH ₂CH ₂CH ₃)、n-Bu(-CH ₂CH ₂CH ₂CH ₃)或i-Bu(-CH ₂CH(CH ₃) ₂)。

「鹵代」或「鹵素」是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。

因此，「C _1-6鹵代烷基」是指上述「C _1-6烷基」，其被一個或多個鹵素基團取代。在一些實施方案中，C _1-3鹵代烷基是特別優選的，更優選C _1-2鹵代烷基。示例性的所述鹵代烷基包括但不限於：-CF ₃、-CH ₂F、-CHF ₂、-CHFCH ₂F、-CH ₂CHF ₂、-CF ₂CF ₃、-CCl ₃、-CH ₂Cl、-CHCl ₂、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基，等等。鹵代烷基基團可以在任何可用的連接點上被取代，例如，被1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基取代。

「C _3-7環烷基」是指具有3至7個環碳原子和零個雜原子的非芳香環烴基團。在一些實施方案中，C _3-6環烷基是特別優選的，更優選C _5-6環烷基。環烷基更包括其中上述環烷基環與一個或多個芳基或雜芳基稠合的環體系，其中連接點在環烷基環上，且在這樣的情況中，碳的數目繼續表示環體系中的碳的數目。示例性的所述環烷基包括但不限於：環丙基(C ₃)、環丙烯基(C ₃)、環丁基(C ₄)、環丁烯基(C ₄)、環戊基(C ₅)、環戊烯基(C ₅)、環己基(C ₆)、環己烯基(C ₆)、環已二烯基(C ₆)、環庚基(C ₇)、環庚烯基(C ₇)、環庚二烯基(C ₇)、環庚三烯基(C ₇)，等等。環烷基基團可以被一或多個取代基任選取代，例如，被1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基取代。

「4-7員雜環基」是指具有環碳原子和1至3個、優選1至2個環雜原子的4至7員非芳香環系，所述環雜原子選自N、O和S。優選地，4-7員雜環基含有1至2個選自N、O或S的原子。更優選地為5-6員雜環基，其為具有環碳原子和1至3個、優選1至2個環雜原子的5至6員非芳香環系，所述環雜原子選自N、O和S。優選地，5-6員雜環基含有1至2個選自N、O或S的原子。雜環基更包括其中上述雜環基環與一個或多個環烷基稠合的環體系，其中連接點在環烷基環上，或其中上述雜環基環與一個或多個芳基或雜芳基稠合的環體系，其中連接點在雜環基環上；且在這樣的情況下，環成員的數目繼續表示在雜環體系中環成員的數目。示例性的包含一個雜原子的3員雜環基包括但不限於：氮雜環丙烷基、氧雜環丙烷基、硫雜環丙烷基。示例性的含有一個雜原子的4員雜環基包括但不限於：氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基和硫雜環丁烷基。示例性的含有一個雜原子的5員雜環基包括但不限於：四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、吡咯烷基、二氫吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。示例性的包含兩個雜原子的5員雜環基包括但不限於：二氧雜環戊烷基、氧硫雜環戊烷基(oxasulfuranyl)、二硫雜環戊烷基(disulfuranyl)和噁唑烷-2-酮。示例性的包含三個雜原子的5員雜環基包括但不限於：三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。示例性的包含一個雜原子的6員雜環基包括但不限於：呱啶基、四氫吡喃基、二氫吡啶基和硫雜環己烷基(thianyl)。示例性的包含兩個雜原子的6員雜環基包括但不限於：呱嗪基、嗎啉基、二硫雜環己烷基、二噁烷基。示例性的包含三個雜原子的6員雜環基包括但不限於：六氫三嗪基(triazinanyl)。示例性的含有一個雜原子的7員雜環基包括但不限於：氮雜環庚烷基、氧雜環庚烷基和硫雜環庚烷基。示例性的與C ₆芳基環稠合的5員雜環基(在本文中也稱作5,6-雙環雜環基)包括但不限於：二氫吲哚基、異二氫吲哚基、二氫苯並呋喃基、二氫苯並噻吩基、苯並噁唑啉酮基，等等。示例性的與C ₆芳基環稠合的6員雜環基(本文還指的是6,6-雙環雜環基)包括但不限於：四氫喹啉基、四氫異喹啉基，等等。示例性的含有雜原子的7員雜環基包括但不限於：氮雜環庚基、氧雜環庚基、硫雜環庚基、氧氮雜環庚基、氧硫雜環庚基、硫氮雜環庚基、氮雜環庚三烯基、氧雜環庚三烯基和硫雜環庚三烯基。雜環基基團可以被一或多個取代基任選取代，例如，被1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基取代。

「C _6-10芳基」是指具有6-10個環碳原子和零個雜原子的單環或多環的(例如，雙環) 4n+2芳族環體系(例如，具有以環狀排列共享的6或10個π電子)的基團。在一些實施方案中，芳基具有六個環碳原子(「C ₆芳基」；例如，苯基)。在一些實施方案中，芳基具有十個環碳原子(「C ₁₀芳基」；例如，萘基，例如，1-萘基和2-萘基)。芳基更包括其中上述芳基環與一個或多個環烷基或雜環基稠合的環系統，而且連接點在所述芳基環上，在這種情況下，碳原子的數目繼續表示所述芳基環系統中的碳原子數目。芳基基團可以被一或多個取代基任選取代，例如，被1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基取代。

「5-10員雜芳基」是指具有環碳原子和1-4個、優選1至3個、更優選1至2個環雜原子的5-10員單環或雙環的4n+2芳族環體系，所述環雜原子選自N、O和S。優選地，5-10員雜芳基含有1至2個選自N、O或S的原子。在另一些實施方案中，5-6員雜芳基是特別優選的，其為具有環碳原子和1-4個、優選1至3個、更優選1至2個環雜原子的5-6員單環或雙環的4n+2芳族環體系，所述環雜原子選自N、O和S。優選地，5-6員雜芳基含有1至2個選自N、O或S的原子。示例性的含有一個雜原子的5員雜芳基包括但不限於：吡咯基、呋喃基和噻吩基。示例性的含有兩個雜原子的5員雜芳基包括但不限於：咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基和異噻唑基。示例性的含有三個雜原子的5員雜芳基包括但不限於：三唑基、噁二唑基(例如，1,2,4-噁二唑基)和噻二唑基。示例性的含有四個雜原子的5員雜芳基包括但不限於：四唑基。示例性的含有一個雜原子的6員雜芳基包括但不限於：吡啶基。示例性的含有兩個雜原子的6員雜芳基包括但不限於：噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基。示例性的含有三個或四個雜原子的6員雜芳基分別包括但不限於：三嗪基和四嗪基。示例性的5,6-雙環雜芳基包括但不限於：吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯並三唑基、苯並噻吩基、異苯並噻吩基、苯並呋喃基、苯並異呋喃基、苯並咪唑基、苯並噁唑基、苯並異噁唑基、苯並噁二唑基、苯並噻唑基、苯並異噻唑基、苯並噻二唑基、茚嗪基和嘌呤基。示例性的6,6-雙環雜芳基包括但不限於：萘啶基、喋啶基、喹啉基、異喹啉基、噌琳基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。雜芳基基團可以被一或多個取代基任選取代，例如，被1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基取代。

本文所用的術語「藥學上可接受的鹽」表示本發明化合物的酸加成鹽或鹼加成鹽，它們在可靠的醫學判斷範圍內適用於與患者組織接觸，不會產生不恰當的毒性、刺激作用、變態反應等，與合理的益處/風險比相稱，就它們的預期應用而言是有效的，包括(可能的話)本發明化合物的兩性離子形式。

藥學上可接受的鹽可以是從無機酸製備的硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽、硼酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物等。代表性鹽包括：氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、硼酸鹽和磷酸鹽等。鹽也可以是從有機酸製備的，例如脂肪族一員與二員羧酸、苯基取代的烷酸、羥基烷酸、烷二酸、芳香族酸、脂肪族與芳香族磺酸等。代表性鹽包括乙酸鹽、丙酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、辛酸鹽、異丁酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、扁桃酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸盆、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、萘甲酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基磺酸鹽和羥乙磺酸鹽等。藥學上可接受的鹽可以包括基於鹼金屬與鹼土金屬的陽離子，例如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等，以及無毒的銨、季銨和胺陽離子，包括但不限於銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。還涵蓋氨基酸的鹽，例如精氨酸鹽、葡糖酸鹽、半乳糖醛酸鹽等(例如參見Berge S. M. et al.，"Pharmaceutical Salts,”J. Pharm. Sci.，1977; 66: 1-19，引入此作為參考)。

本發明更包括同位素標記的化合物(同位素變體)，它們等同於本申請所述的那些通式或具體化合物，但一個或多個原子被原子質量或質量數不同於自然界常見的原子質量或質量數的原子所代替。可以引入本發明化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分別例如 ²H、 ³H、 ¹³C、 ¹¹C、 ¹⁴C、 ¹⁵N、 ¹⁸O、 ¹⁷O、 ³¹P、 ³²P、 ³⁵S、 ¹⁸F和 ³⁶Cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本發明化合物、其前體藥物和所述化合物或所述前體藥物的藥學上可接受的鹽都屬於本發明的範圍。某些同位素標記的本發明化合物、例如引入放射性同位素(例如 ³H和 ¹⁴C)的那些可用於藥物和/或底物組織分佈測定。氚、即 ³H和碳-14、即 ¹⁴C同位素是特別優選的，因為它們容易製備和檢測。另外，被較重的同位素例如氘(即 ²H)取代，由於代謝穩定性更高可以提供治療上的益處，例如延長體內半衰期或減少劑量需求，因而在有些情況下是優選的。同位素標記的本發明化合物及其前體藥物一般可以這樣製備，在進行下述流程和/或實施例與製備例所公開的製程時，用容易得到的同位素標記的試劑代替非同位素標記的試劑。

本發明化合物包括一個或多個不對稱中心，且因此可以存在多種立體異構體形式，例如，對映異構體和/或非對映異構體形式。例如，本發明化合物可為單獨的對映異構體、非對映異構體或幾何異構體(例如順式和反式異構體)，或者可為立體異構體的混合物的形式，包括外消旋體混合物和富含一種或多種立體異構體的混合物。異構體可通過本領域技術人員已知的方法從混合物中分離，所述方法包括：手性高壓液相色譜法(HPLC)以及手性鹽的形成和結晶；或者優選的異構體可通過不對稱合成來製備。

術語「患者」包括哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物的實例包括但不限於哺乳動物綱的任何成員：人、非人靈長類如黑猩猩及其它猿類和猴類；農場動物如牛、馬、綿羊、山羊、豬；家養動物如兔、狗和貓；實驗室動物，包括齧齒類動物如大鼠、小鼠和豚鼠等，且包含未出生(in utero)的哺乳動物。非哺乳動物的實例包括但不限於鳥、魚等。

術語「患者」包括確診患者，但所述「患者」並不需要對醫院、診所或研究設備具有任何特殊的身份（如作為確診的病人、研究參與者等）。具體實施方案

本發明涉及式(I)、式(I-1)或式(I-2)所示化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、或同位素標記物：

(I)

(I-1)

(I-2) 其中， X為N、CH或C-CN； Y為N或CH； R ₁選自H、鹵素、-CN、-C _1-6烷基、-OC _1-6烷基、-SC _1-6烷基、-C _1-6鹵代烷基、-O-C _1-6鹵代烷基、-C _3-7環烷基或4-7員雜環基； R ₂選自H、鹵素、-CN、-C _1-6烷基、-OC _1-6烷基、-SC _1-6烷基、-C _1-6鹵代烷基、-O-C _1-6鹵代烷基、-C _3-7環烷基或4-7員雜環基；或者R ₁和R ₂與它們連接的原子一起形成-C _3-7環烷基、4-7員雜環基、C _6-10芳基或5-10員雜芳基，其任選地被1、2或3個R ₇取代；其中R ₇選自H、鹵素、-CN、-NH ₂、-OH、-C _1-6烷基、-OC _1-6烷基或-C _1-6鹵代烷基； R ₃選自H、鹵素、-C _1-6烷基、-C _3-7環烷基、4-7員雜環基、C _6-10芳基或5-10員雜芳基，其中所述-C _1-6烷基、-C _3-7環烷基、4-7員雜環基、C _6-10芳基或5-10員雜芳基任選地被0至5個鹵素原子取代； R ₄選自H、鹵素、-C _1-6烷基、-C _3-7環烷基、4-7員雜環基、C _6-10芳基或5-10員雜芳基，其中所述-C _1-6烷基、-C _3-7環烷基、4-7員雜環基、C _6-10芳基或5-10員雜芳基任選地被0至5個鹵素原子取代； R ₅選自-(L) _m-CON(R ^a) ₂、-(L) _m-SO ₂R ^b、-L-(CH ₂) _nSO ₂R ^b、-L-(CH ₂) _nCO ₂H、-L-(CH ₂) _nC(O) R ^c、-L-(CH ₂) _nCONHSO ₂R ^b、-L-(CH ₂) _nSO ₂NHCOR ^b、-L-(CH ₂) _nSO ₂NHCONH ₂或-L-(CH ₂) _n四唑-5-基； m選自0或1； n選自0或1; R ^a選自H或-C _1-6烷基； R ^b選自H或-C _1-6烷基； R ^c選自-C _1-6烷氧基、-C _1-6烷氧基羰基氧基-C _1-6烷氧基或-C _1-6烷基羰基氧基-C _1-6烷氧基； L選自CH ₂、CHF或CF ₂； R ₆選自： (1) -C _3-7環烷基或4-7員雜環基，其中所述雜環基含有1至2個獨立地選自N、O或S的雜原子，其中所述環烷基或雜環基任選地被0至3個選自鹵素、-OH、-C _1-6烷基、-C _1-6鹵代烷基、-O-C _1-6烷基或-O-C _1-6鹵代烷基的取代基取代；或 (2) -N(C _1-6烷基) ₂、-NH(C _1-6烷基)或-NH(C _3-7環烷基)，其中C _1-6烷基被0至1個-OH取代。

另一方案涉及式(I)、式(I-1)或式(I-2)化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、或同位素標記物，其中R ₆選自氮雜環丁-1-基、吡咯烷-1-基或呱啶-1-基，其任選地被0至3個選自鹵素、-OH、-C _1-3烷基或-C _1-3鹵代烷基的取代基取代。

另一方案涉及式(I)化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、或同位素標記物，其具有式(II)、式(II-1)或式(II-2)結構：

(II)

(II-1)

(II-2) 其中， X為N、CH或C-CN； Y為N或CH； R ^’選自H或鹵素； R ^’’選自H或鹵素； R ₁選自H、鹵素、-CN、-C _1-6烷基、-OC _1-6烷基、-SC _1-6烷基、-C _1-6鹵代烷基、-O-C _1-6鹵代烷基、-C _3-7環烷基或4-7員雜環基； R ₂選自H、鹵素、-CN、-C _1-6烷基、-OC _1-6烷基、-SC _1-6烷基、-C _1-6鹵代烷基、-O-C _1-6鹵代烷基、-C _3-7環烷基或4-7員雜環基；或者R ₁和R ₂與它們連接的原子一起形成-C _3-7環烷基、4-7員雜環基、C _6-10芳基或5-10員雜芳基，其任選地被1、2或3個R ₇取代；其中R ₇選自H、鹵素、-CN、-NH ₂、-OH、-C _1-6烷基、-OC _1-6烷基或-C _1-6鹵代烷基； R ₃選自H、鹵素、-C _1-6烷基、-C _3-7環烷基、4-7員雜環基、C _6-10芳基或5-10員雜芳基，其中所述-C _1-6烷基、-C _3-7環烷基、4-7員雜環基、C _6-10芳基或5-10員雜芳基任選地被0至5個鹵素原子取代； R ₄選自H、鹵素、-C _1-6烷基、-C _3-7環烷基、4-7員雜環基、C _6-10芳基或5-10員雜芳基，其中所述-C _1-6烷基、-C _3-7環烷基、4-7員雜環基、C _6-10芳基或5-10員雜芳基任選地被0至5個鹵素原子取代； R ₅選自-(L) _m-CON(R ^a) ₂、-(L) _m-SO ₂R ^b、-L-(CH ₂) _nSO ₂R ^b、-L-(CH ₂) _nCO ₂H、-L-(CH ₂) _nC(O)R ^c、-L-(CH ₂) _nCONHSO ₂R ^b、-L-(CH ₂) _nSO ₂NHCOR ^b、-L-(CH ₂) _nSO ₂NHCONH ₂或-L-(CH ₂) _n四唑-5-基； m選自0或1； n選自0或1; R ^a選自H或-C _1-6烷基； R ^b選自H或-C _1-6烷基； R ^c選自-C _1-6烷氧基、-C _1-6烷氧基羰基氧基-C _1-6烷氧基或-C _1-6烷基羰基氧基-C _1-6烷氧基； L選自CH ₂、CHF或CF ₂。

特別優選的，本發明涉及具有式(II)、式(II-1)或式(II-2)的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、或同位素標記物，其中， X為N、CH或C-CN； Y為N或CH； R ^’為H； R ^’’選自H或鹵素； R ₁選自環丙基、環丁基、-OC _1-6烷基、-SC _1-6烷基、-O-C _1-6鹵代烷基或被1至3個鹵素原子取代的C _1-3烷基； R ₂選自H、鹵素、-CN、-C _1-6烷基、-OC _1-6烷基、-SC _1-6烷基、-C _1-6鹵代烷基、-O-C _1-6鹵代烷基、-C _3-7環烷基或4-7員雜環基； R ₃選自H、鹵素或-C _1-6烷基； R ₄選自H、鹵素或-C _1-6烷基； R ^b選自H或-CH ₃。

特別優選的，本發明涉及具有式(II)、式(II-1)或式(II-2)的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、或同位素標記物，其中， R ^’為H； R ^’’選自H或鹵素； R ₁和R ₂與它們連接的原子一起形成-C _3-7環烷基、4-7員雜環基、C _6-10芳基或5-10員雜芳基，其任選地被1、2或3個R ₇取代；其中R ₇選自H、鹵素、-CN、-NH ₂、-OH、-C _1-6烷基、-OC _1-6烷基或-C _1-6鹵代烷基。

特別優選的，本發明涉及具有式(II)、式(II-1)或式(II-2)的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、或同位素標記物，其中， R ^’為H； R ^’’選自H或F； R ₅選自-CH ₂CO ₂H、-CH ₂CO ₂CH ₃或-CH ₂CO ₂CH ₂CH ₃。

另一方案涉及式(I)化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、或同位素標記物，其具有式(III)、式(III-1)或式(III-2)結構：

(III)

(III-1)

(III-2) 其中， X為N、CH或C-CN； Y為N或CH； R ^’選自H或鹵素； R ^’’選自H或鹵素； R ₁選自H、鹵素、-CN、-C _1-6烷基、-OC _1-6烷基、-SC _1-6烷基、-C _1-6鹵代烷基、-O-C _1-6鹵代烷基、-C _3-7環烷基或4-7員雜環基； R ₂選自H、鹵素、-CN、-C _1-6烷基、-OC _1-6烷基、-SC _1-6烷基、-C _1-6鹵代烷基、-O-C _1-6鹵代烷基、-C _3-7環烷基或4-7員雜環基； R ₃選自H、鹵素、-C _1-6烷基、-C _3-7環烷基、4-7員雜環基、C _6-10芳基或5-10員雜芳基，其中所述-C _1-6烷基、-C _3-7環烷基、4-7員雜環基、C _6-10芳基或5-10員雜芳基任選地被0至5個鹵素原子取代； R ₄選自H、鹵素、-C _1-6烷基、-C _3-7環烷基、4-7員雜環基、C _6-10芳基或5-10員雜芳基，其中所述-C _1-6烷基、-C _3-7環烷基、4-7員雜環基、C _6-10芳基或5-10員雜芳基任選地被0至5個鹵素原子取代。

特別優選的，本發明涉及具有式(III)、式(III-1)或式(III-2)的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、或同位素標記物，其中， X為N或CH； Y為N； R ^’為H； R ^’’選自H或鹵素； R ₁選自H、鹵素、-C _1-3鹵代烷基、-O-C _1-3鹵代烷基或-SC _1-3烷基； R ₂選自H、鹵素、-C _1-3鹵代烷基、-O-C _1-3鹵代烷基或-SC _1-3烷基； R ₃選自H、鹵素或-C _1-3烷基； R ₄選自H、鹵素或-C _1-3烷基。

特別優選的，本發明涉及具有式(III)、式(III-1)或式(III-2)的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、或同位素標記物，其中， R ^’為H； R ^’’選自H、F、Cl或Br； R ₁選自-CF ₃、-CHF ₂、-CF ₂CH ₃、-OCF ₃、-OCHF ₂或-SCH ₃； R ₂選自H、鹵素、-CF ₃、-CHF ₂、-CF ₂CH ₃、-OCF ₃、-OCHF ₂或-SCH ₃； R ₃選自H、鹵素或-C _1-3烷基； R ₄選自H、鹵素或-C _1-3烷基。

特別優選的，本發明涉及具有式(III)、式(III-1)或式(III-2)的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、或同位素標記物，其中， R ^’為H； R ^’’選自H或F； R ₁選自-CF ₃、-CHF ₂、-CF ₂CH ₃、-OCF ₃、-OCHF ₂或-SCH ₃； R ₂選自H、F、Cl、Br、-CF ₃、-CHF ₂、-CF ₂CH ₃、-OCF ₃、-OCHF ₂或-SCH ₃； R ₃為H； R ₄為H。

特別優選的，本發明涉及具有式(III)、式(III-1)或式(III-2)的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、或同位素標記物，其中， R ^’為H； R ^’’選自H或F； R ₁選自-CF ₃、-CHF ₂或-CF ₂CH ₃； R ₂選自H、F、Cl或Br； R ₃為H； R ₄為H。

特別優選的，本發明涉及具有式(III)、式(III-1)或式(III-2)的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、或同位素標記物，其中， R ^’為H； R ^’’選自H或F； R ₁為-CF ₃； R ₂為H； R ₃為H； R ₄為H。

另一方案涉及式(I)化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、或同位素標記物，其具有式(IV)、式(IV-1)或式(IV-2)結構：

(IV)

(IV-1)

(IV-2) 其中， B為5-6員雜環基、5-6員雜芳基或苯基，其任選地被1、2或3個R ₇取代；其中R ₇選自H、鹵素、-CN、-NH ₂、-OH、-C _1-6烷基、-OC _1-6烷基或-C _1-6鹵代烷基； R ₃選自H、鹵素、-C _1-6烷基、-C _3-7環烷基、4-7員雜環基、C _6-10芳基或5-10員雜芳基，其中所述-C _1-6烷基、-C _3-7環烷基、4-7員雜環基、C _6-10芳基或5-10員雜芳基任選地被0至5個鹵素原子取代； R ₄選自H、鹵素、-C _1-6烷基、-C _3-7環烷基、4-7員雜環基、C _6-10芳基或5-10員雜芳基，其中所述-C _1-6烷基、-C _3-7環烷基、4-7員雜環基、C _6-10芳基或5-10員雜芳基任選地被0至5個鹵素原子取代。

特別優選的，本發明涉及具有式(IV)、式(IV-1)或式(IV-2)的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、或同位素標記物，其中， B選自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、異噁唑基、異噻唑基、噻二唑基、硫雜環戊烷基、氧雜環戊烷基、氮雜環戊烷基、硫氮雜環戊烷基、硫氧雜環戊烷基、氧氮雜環戊烷基、苯基、吡喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、氧雜環己烷基、氮雜環己烷基、硫雜環己烷基、硫氮雜環己烷基、硫氧雜環己烷基或氧氮雜環己烷基。

另一方案涉及式(I)化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、或同位素標記物，其具有式(V)、式(V-1)或式(V-2)結構：

(V)

(V-1)

(V-2) 其中， Z ₁選自H、鹵素、-C _1-6烷基、-OC _1-6烷基或-C _1-6鹵代烷基； Z ₂選自H、鹵素、-C _1-6烷基、-OC _1-6烷基或-C _1-6鹵代烷基； R ₃選自H、鹵素、-C _1-6烷基、-C _3-7環烷基、4-7員雜環基、C _6-10芳基或5-10員雜芳基，其中所述-C _1-6烷基、-C _3-7環烷基、4-7員雜環基、C _6-10芳基或5-10員雜芳基被0至5個鹵素原子取代； R ₄選自H、鹵素、-C _1-6烷基、-C _3-7環烷基、4-7員雜環基、C _6-10芳基或5-10員雜芳基，其中所述-C _1-6烷基、-C _3-7環烷基、4-7員雜環基、C _6-10芳基或5-10員雜芳基任選地被0至5個鹵素原子取代。

特別優選的，本發明涉及具有式(V)、式(V-1)或式(V-2)的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、或同位素標記物，其中， Z ₁選自H、鹵素或-C _1-3烷基； Z ₂選自H、鹵素或-C _1-3烷基； R ₃選自H、鹵素或-C _1-3烷基； R ₄選自H、鹵素或-C _1-3烷基。

特別優選的，本發明涉及具有式(V)、式(V-1)或式(V-2)的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、或同位素標記物，其中， Z ₁選自H、F、Cl、Br或-C _1-3烷基； Z ₂選自H、F、Cl、Br或-C _1-3烷基； R ₃選自H、鹵素或-C _1-3烷基； R ₄選自H、鹵素或-C _1-3烷基。

特別優選的，本發明涉及具有式(V)、式(V-1)或式(V-2)的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、或同位素標記物，其中， Z ₁選自H、F、Cl、Br或-CH ₃； Z ₂選自H、F、Cl、Br或-CH ₃； R ₃為H； R ₄為H。

特別優選的，本發明涉及具有式(V)、式(V-1)或式(V-2)的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、或同位素標記物，其中， Z ₁選自H或鹵素； Z ₂選自H或鹵素； R ₃選自H、鹵素或-C _1-3烷基； R ₄選自H、鹵素或-C _1-3烷基。

特別優選的，本發明涉及具有式(V)、式(V-1)或式(V-2)的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、或同位素標記物，其中， Z ₁選自H、F、Cl或Br； Z ₂選自H、F、Cl或Br； R ₃選自H、鹵素或-C _1-3烷基； R ₄選自H、鹵素或-C _1-3烷基。

特別優選的，本發明涉及具有式(V)、式(V-1)或式(V-2)的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、或同位素標記物，其中， Z ₁選自H、F、Cl或Br； Z ₂選自H、F、Cl或Br； R ₃為H； R ₄為H。

特別優選的，本發明涉及具有式(V)、式(V-1)或式(V-2)的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、或同位素標記物，其中， Z ₁選自H； Z ₂選自H或鹵素； R ₃選自H、鹵素或-C _1-3烷基； R ₄選自H、鹵素或-C _1-3烷基。

特別優選的，本發明涉及具有式(V)、式(V-1)或式(V-2)的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、或同位素標記物，其中， Z ₁選自H； Z ₂選自H、F、Cl或Br； R ₃選自H或鹵素； R ₄選自H或鹵素。

特別優選的，本發明涉及具有式(V)、式(V-1)或式(V-2)的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、或同位素標記物，其中， Z ₁為H； Z ₂選自H、F或Cl； R ₃為H； R ₄為H。

另一方案涉及式(I)化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、或同位素標記物，其具有式(VI)、式(VI-1)或式(VI-2)結構：

(VI)

(VI-1)

(VI-2) 其中， Z ₁選自H、鹵素、-C _1-6烷基、-OC _1-6烷基或-C _1-6鹵代烷基； Z ₂選自H、鹵素、-C _1-6烷基、-OC _1-6烷基或-C _1-6鹵代烷基； Z ₃選自H、鹵素、-C _1-6烷基、-OC _1-6烷基或-C _1-6鹵代烷基； R ₃選自H、鹵素、-C _1-6烷基、-C _3-7環烷基、4-7員雜環基、C _6-10芳基或5-10員雜芳基，其中所述-C _1-6烷基、-C _3-7環烷基、4-7員雜環基、C _6-10芳基或5-10員雜芳基被0至5個鹵素原子取代； R ₄選自H、鹵素、-C _1-6烷基、-C _3-7環烷基、4-7員雜環基、C _6-10芳基或5-10員雜芳基，其中所述-C _1-6烷基、-C _3-7環烷基、4-7員雜環基、C _6-10芳基或5-10員雜芳基被0至5個鹵素原子取代。

特別優選的，本發明涉及具有式(VI)、式(VI-1)或式(VI-2)的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、或同位素標記物，其中， Z ₁選自H、F、Cl、Br或-C _1-3烷基； Z ₂選自H、F、Cl、Br或-C _1-3烷基； Z ₃選自H、F、Cl、Br或-C _1-3烷基； R ₃選自H、鹵素或-C _1-3烷基； R ₄選自H、鹵素或-C _1-3烷基。

特別優選的，本發明涉及具有式(VI)、式(VI-1)或式(VI-2)的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、或同位素標記物，其中， Z ₁選自H、F、Cl、Br或-CH ₃； Z ₂選自H、F、Cl、Br或-CH ₃； Z ₃選自H、F、Cl、Br或-CH ₃； R ₃為H； R ₄為H。

特別優選的，本發明涉及具有式(VI)、式(VI-1)或式(VI-2)的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、或同位素標記物，其中， Z ₁為H； Z ₂為H； Z ₃選自F、Cl或Br； R ₃為H； R ₄為H。

特別優選的，本發明涉及式(I)化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、或同位素標記物，其中所述化合物選自：

。治療和組合治療

本發明化合物既定用於治療選自以下中的任一種或多種疾病、病症、病況或相關合併症(在本文一般稱為疾病)：T1D、T2D、特發性T1D、LADA、EOD、YOAD、MODY、營養不良相關性糖尿病、妊娠糖尿病、高血糖症、胰島素抗性、肝胰島素抗性、葡萄糖耐量減低、糖尿病神經病變、糖尿病腎病、腎病、急性腎病、腎小管功能障礙、近端小管的促炎性改變、糖尿病性視網膜病變、脂肪細胞功能障礙、內臟脂肪沉積、肥胖、飲食障礙、過量的糖渴求、血脂異常、高脂血症、高甘油三酯血症、總膽固醇增加、高LDL膽固醇、低HDL膽固醇、高胰島素血症、NAFLD、脂肪變性、NASH、纖維化、肝硬化、肝細胞癌、HFI、冠狀動脈疾病、周邊血管疾病、高血壓、內皮細胞功能障礙、血管順應性受損、充血性心力衰竭、心肌梗塞、腦中風、出血性腦中風、缺血性腦中風、肺動脈高壓、血管成形術後再狹窄、間歇性跛行、膳食後脂血症、代謝性酸中毒、酮中毒、關節炎、骨質疏鬆症、左心室肥大、周邊動脈疾病、黃斑變性、白內障、腎小球硬化、慢性腎衰竭、代謝綜合症、X綜合症、經前綜合症、心絞痛、血栓形成、動脈粥樣硬化、短暫性腦缺血發作、血管再狹窄、葡萄糖代謝受損、空腹血糖受損病況、高尿酸血症、痛風、勃起功能障礙、皮膚及結締組織病症、足潰瘍、潰瘍性結腸炎、超載脂蛋白B脂蛋白血症、阿茲海默病、精神分裂症、認知功能減弱、炎性腸病、潰瘍性結腸炎、克羅恩病及腸易激綜合症。

在另一實施方案中，本發明化合物既定用於治療選自以下中的任一種或組合的疾病：I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖異常、高血糖症、餐後高血糖症、胰島素抵抗、代謝綜合症和糖尿病神經病變；腎病、急性腎病、糖尿病腎病、腎小管功能障礙、近端小管的促炎性改變；脂肪細胞功能障礙、內臟脂肪沉積、超重、肥胖症、飲食障礙、過量的糖渴求、血脂異常、高脂血症、高甘油三酯血症、總膽固醇增加、高LDL膽固醇、低HDL膽固醇、NAFLD、脂肪變性、NASH、纖維化、肝硬化、肝細胞癌、HFI、高血壓症、內皮細胞功能障礙、高尿酸血症及痛風。

在另一實施方案中，本發明化合物可用於治療選自以下中的任一種或組合的疾病：I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖異常、高血糖症、餐後高血糖症、胰島素抵抗和代謝綜合症、糖尿病腎病、糖尿病眼底病變、糖尿病足；超重、肥胖症；高血壓症；NAFLD、脂肪變性、NASH、纖維化、肝硬化、肝細胞癌。

在本發明一個實施方案中，哺乳動物為人，人類個體可為任一性別且處於發育的任何階段。

本發明的化合物可單獨或與其他治療藥物組合使用以治療各種病況或疾病。本發明的化合物及其他治療藥物可同時給藥(在同一劑型中或在分開劑型中)或依序給藥。

兩種或更多種化合物「組合」給藥意指該兩種化合物的給藥時間足夠接近以使得一種化合物的存在改變另一種化合物的生物作用。兩種或更多種化合物可同時、並行或依序給藥。另外，可通過在給藥之前混合化合物或通過在同一時間點但在給藥的相同或不同部位作為分開劑型給藥化合物而進行同時給藥。

在另一實施方案中，本發明的化合物與如本文所描述的任何一種或多種另外的治療藥物共同給藥。以治療有效量向患者給藥組合藥物。

術語「治療有效量」是指足以提供希望的生物結果的本發明的化合物的量。該結果可為一個或多個疾病的徵兆、症狀或原因的減少和/或減輕、改善或消除，或任何其它希望的生物系統的變化。例如，治療用途的「治療有效量」是指包含作為本發明活性成分的化合物的臨床上顯著減少疾病所需要的組成物的量。在任何個案中，適當的「治療有效量」可由本領域普通技術人員使用常規實驗來測定。因此，表達方式「治療有效量」通常是指活性物質具有治療效果時的量。藥物組合

在本發明的另一實施方案中，本發明化合物可與降血糖藥物共同給藥，其中降血糖藥物選自：雙胍類、K-ATP通道抑制劑、SGLT-2抑制劑、DPP-IV抑制劑、α-葡萄糖苷酶抑制劑或PPAR受體激活劑、胰島素或胰島素類似物、胰島素增敏劑、胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)、GLP-1類似物或GLP-1受體激動劑、葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）、GIP類似物或GIP-受體激動劑等。

在本發明的另一實施方案中，本發明化合物可與抗肥胖藥物共同給藥。

在本發明的另一實施方案中，本發明化合物可與膽固醇/脂質調節劑共同給藥。

在另一實施方案中，本發明化合物可與用於治療NASH和/或NAFLD的藥物共同給藥，諸如奧貝膽酸、維生素E等抗氧化、抗炎、抗纖維化藥物、胱天蛋白酶抑制劑(例如恩利卡生(emricasan))、TZD及其他胰島素敏感劑；二甲雙胍、SGLT-2抑制劑、腸降血糖素(GLP及GIP)類似物；血管緊張素受體阻滯藥、過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)α和PPARγ激動劑等調節糖脂代謝等。

本發明的化合物可與抗高血壓藥物組合。

在另一實施方案中，本發明化合物可與利尿藥物共同給藥。

在另一實施方案中，本發明提供組合療法，其中本發明的化合物還可與其他用於治療本文中所描述的疾病、病狀和/或病症的藥物結合使用。因此，還提供包括給藥本發明的化合物與其他藥物的組合的治療方法。施用及給藥

通常地，本發明的化合物以有效治療如本文所述的疾病的量給藥。本發明的化合物通過任何適合途徑以適用於這樣的途徑的藥物組成物形式且以有效用於所想要的治療的劑量給藥。治療疾病的進展所需的化合物的治療有效劑量容易由本領域技術人員使用醫藥技術中所熟悉的臨床前及臨床方法確定。

本發明的化合物可經口服給藥，包括吞咽給藥經胃腸道吸收，或經含服給藥或舌下給藥。

在另一實施方案中，本發明的化合物還可經腸胃外給藥，即直接給藥至血流、至肌肉或至內部器官中。腸胃外給藥的合適方式包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌內及皮下。

在另一些實施方案中，本發明的化合物還可局部給藥至皮膚或黏膜、可經鼻內或通過吸入給藥、經直腸或經陰道給藥、直接給藥至眼或耳。

化合物和/或藥物組成物的給藥方案因患者的類型、年齡、體重、性別、醫學病況、病況的嚴重度、給藥途徑，及所採用特定化合物的活性等的不同，給藥方案可廣泛變化。

對於口服給藥，藥物通常含有約0.01mg至約500mg活性成份。藥物組成物

為了治療本文中所提及疾病，本發明的化合物可以以化合物本身的形式給藥，或者其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、或同位素標記物形式給藥。

在另一實施方案中，本發明的藥物組成物，包含本發明的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、或同位素標記物；和任選地一種或多種藥學上可接受的賦形劑。

在另一實施方案中，本發明的藥物組成物為固體劑型，採用口服給藥。包括片劑、膠囊、丸劑、囊劑或錠劑。

可使用醫藥領域中已知的賦形劑及給藥模式。本發明的藥物組成物可通過任一種公知的製劑方法製備。

應理解，本發明中式(I)的化合物可在官能團上進行衍生，以提供能夠在體內轉化回到母體化合物的衍生物。能夠在體內產生式(I)的母體化合物的生理可接受且代謝不穩定的衍生物也在本發明範圍內。合成方案

本發明的化合物可通過商業可得的起始材料開始並利用本領域技術人員已知的通用合成技術和步驟來製備。

式(I)的化合物可通過下面的通用反應方案製備，以下路線中，除非另外說明，否則R ₁、R ₂、R ₃、R ₄、R ₅及R ₆如本文所描述的適用於式(I)的範圍。離去基團標識為LG ₁或LG ₂，其可選自鹵素原子。

如路線中所示，以商購的VII化合物為起始物，在鹼性條件下(如DIPEA、NaH)與式VIII化合物發生S _NAr(芳香親核取代反應)反應得到IX，然後在強氧化劑和催化劑(如NaIO ₄和RuCl ₃)存在下發生氧化反應得到XI，最後與商購的R ₆H或R ₆H (HCl) 在鹼性條件下(如DIPEA、NaH)發生S _NAr反應得到式I化合物。

或者，以商購的VII化合物為起始物，通過在鹼(如DIPEA、NaH)存在下的S _NAr反應或通過具有各種鈀源、配體及鹼的鈀催化的偶聯反應得到XI，最後與商購的R ₆H或R ₆H (HCl) 在鹼性條件下(如DIPEA、NaH)發生S _NAr反應得到式(I)化合物。

當R ₅含有酯時，可使用文獻中存在的各種酯水解方法獲得羧酸。實施例

以下實施例進一步描述和說明了在本發明範圍內的實施方案。但本發明並不局限於實施例，在本發明的技術基礎上做出的若干修改和替換均屬於本發明的保護範圍。

本文所用的材料或試劑為可購買到的或由本領域通常已知的合成方法製備。

以下實施例中，可採用表1所示縮寫含義表1、縮寫含義表

縮寫	含義
BINAP	1,1'-聯萘-2,2'-二芳基膦
(Boc) ₂O	二碳酸二叔丁酯
DCM	二氯甲烷
DIPEA	N,N-二異丙基乙胺
DMF	N,N-二甲基甲醯胺
EA	乙酸乙酯
LCMS	液相色譜-質譜
LiOH·H ₂O	氫氧化鋰一水合物
MeOH	甲醇
MTBE	甲基叔丁基醚
NaIO ₄	高碘酸鈉
Na ₂CO ₃	碳酸鈉
NaH	氫化鈉
NCS	N-氯琥珀醯亞胺
n-hep	正庚烷
Pd ₂(dba) ₃	三(二亞苄基丙酮)二鈀
PE	石油醚
RuCl ₃	三氯化釕
TFA	三氟甲酸
THF	四氫呋喃
TLC	薄層色譜

以下反應路線例示了本發明化合物方法的實施。實施例化合物1的合成

步驟1：化合物B的合成

在100 mL單口瓶中，將2,4-二氯-6-(三氟甲基)嘧啶(0.500 g, 2.304 mmol, 1 eq)和化合物A (441.650 mg, 2.304 mmol, 1 eq)溶於DCM (10 mL)中，0~10°C下加入DIPEA(893.477 mg, 6.913 mmol, 3 eq)。將反應體系在15°C攪拌16小時，TLC顯示反應完全。將反應液倒入水(20 mL)中，加入DCM(20 mL*2)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水(20 mL)洗，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液旋乾。粗品用n-hep/EA=10/1~2/1過柱純化。得到化合物B (0.500 g, 1.489 mmol, 產率64.632%)，為淡黃色固體。

步驟2: 化合物1的合成

在50 mL單口瓶中，將化合物B (0.500 g, 1.489 mmol, 1 eq)溶於乙腈 (3 mL)、EA (3 mL)和H ₂O (5 mL)中，加入RuCl ₃(18.537 mg, 89.363 μmol, 0.06 eq)，0～10°C下分批加入NaIO ₄(637.132 mg, 2.979 mmol, 2 eq)。將反應體系在15°C攪拌16小時，TLC顯示反應完全。0～10°C下向反應液中滴加飽和亞硫酸氫鈉溶液(30 mL)淬滅反應，澱粉碘化鉀試紙顯色不變藍。加入EA(30 mL×2)萃取，合併有機相，飽和食鹽水(30 mL)洗，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液旋乾。得到化合物1粗品(0.450 g, 1.287 mmol, 產率86.401%)，為淡黃色油狀物。將其直接用於下一步反應，無需純化。化合物2的合成

步驟1：化合物C的合成

在250mL四口瓶中，將化合物A (10.00 g, 52.177 mmol, 1 eq) 溶於THF (80 mL)和H ₂O (40 mL)中，加入Na ₂CO ₃(13.826 g, 130.443 mmol, 2.5 eq)，並在0～10°C下滴加(Boc) ₂O(11.957 g, 54.786 mmol, 1.05 eq)，反應體系在15°C下攪拌16小時，TLC顯示反應完全。向反應液中加入水(200 mL)，加入EA(200 mL×2)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水(200 mL)洗，用無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液旋乾。所得粗品用n-hep/EA= 100/1~10/1過柱純化。得到化合物C (11.00 g, 43.085 mmol, 產率82.574%)，為淡黃色固體。

步驟2：化合物D的合成

將化合物C (2.00 g, 7.834 mmol, 1 eq)溶於乙腈 (10 mL)、EA (10 mL)和H ₂O (15 mL)中，加入RuCl ₃(97.495 mg, 470.018 μmol, 0.06 eq)，並在0～10°C下分批加入NaIO ₄(3.351 g, 15.667 mmol, 2 eq)，反應體系在18°C攪拌2小時，TLC顯示反應完全。在0～10°C下向反應液中滴加飽和亞硫酸氫鈉溶液(50 mL)淬滅反應，澱粉碘化鉀試紙顯色不變藍。然後加入EA(50 mL×2)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水(50 mL)洗，用無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液旋乾。將所得粗品用n-hep/ EA=10/1~2/1過柱純化。得到化合物D (1.80 g, 6.684 mmol, 產率85.327%)，為無色油狀物。

步驟3：化合物2的合成

在50 mL單口瓶中，將化合物D (2.00 g, 7.427 mmol, 1 eq)溶於DCM (20 mL)中，滴加TFA(4.234 g, 37.134 mmol, 5 eq)，反應體系在18°C下攪拌2小時，TLC顯示反應完全。向反應液中加入DCM(30 mL)，所得有機相依次用飽和碳酸鈉溶液(30 mL)洗，飽和氯化鈉(30 mL)洗，用無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓旋乾得到化合物2粗品(0.900 g, 5.320 mmol, 產率71.630%)，為淡黃色液體產物。將其直接用於下一步反應，無需純化。實施例1化合物

2-[3-{2-[(2S)-2-甲基-氮雜環丁烷-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-2-氧代-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基]乙酸

步驟1：化合物4的合成

在100 mL單口瓶中，將化合物1 (0.450 g, 1.287 mmol, 1 eq)溶於乙腈 (15 mL)中，加入DIPEA (498.943 mg, 3.861 mmol, 3 eq)和化合物3 (138.441 mg, 1.287 mmol, 1 eq)。將反應體系在80°C攪拌16小時，TLC顯示反應完全。將反應液旋乾，加水(20 mL)，用EA(20 mL*2)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水(20 mL)洗，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液旋乾。粗品用n-hep/EA=30/1~5/1過柱純化。得到化合物4 (0.270 g, 702.481 μmol, 產率54.589%)，為淡黃色油狀物。

步驟2：實施例1化合物的合成

在50 mL單口瓶中，將化合物4 (0.200 g, 520.356 μmol, 1 eq)溶於THF (8 mL)中，加入H ₂O (4 mL)和LiOH·H ₂O(43.672 mg, 1.041 mmol, 2 eq)。將反應體系在0~10°C下攪拌1小時，TLC顯示反應完全。向反應液中加入MTBE(10 mL)，分液，水相加入MTBE(10 mL)萃取，水相用3N鹽酸(0.5 mL)調節至pH=5~6，固體析出。過濾，收集濾餅旋乾得到實施例1化合物 (90.07 mg, 243.218 μmol, 46.741%)，為白色固體。

MS: 370.99 [M+H+]；

1HNMR(400MHZ,DMSO_d6):12.33(brs,1H),7.70(s,1H),4.41~4.47(m,1H),3.36~3.99(m,4H),2.35~2.45(m,3H),1.90~2.09(m,3H),1.41~1.49(m,4H)。實施例2化合物

2-[3-{2-[(2S,3S)-3-氟-2-甲基-氮雜環丁烷-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-2-氧代-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基]乙酸

步驟1：化合物6的合成

在50 mL單口瓶中，將化合物1 (0.250 g, 714.914 μmol, 1 eq)溶於乙腈 (10 mL) 中，然後加入DIPEA (0.277 g, 2.143 mmol, 2.998 eq)和化合物5 (0.108 g, 860.064 μmol, 1.203 eq)。反應體系在80°C下攪拌16小時，LCMS顯示反應完全。將反應液旋乾，粗品用n-hep/EA=20/1~2/1柱層析純化。得到化合物6 (0.260 g, 646.215 μmol, 產率90.391%)，為淡黃色油狀物。

步驟2：實施例2化合物的合成

在50 mL單口瓶中，將化合物6 (0.260 g, 646.215 μmol, 1 eq)溶於THF (8 mL)中，然後加入H ₂O (4 mL)和LiOH·H ₂O(0.054 g, 1.287 mmol, 1.991 eq)。反應體系在0~10°C下攪拌1小時，TLC顯示反應完全。向反應液中加入H ₂O(10 mL)，用3N鹽酸(0.45 mL)調節至pH=5~6，加入EA(10 mL×2)萃取，有機相用飽和食鹽水(10 mL)洗滌並用無水硫酸鎂乾燥。過濾，濾液旋乾。所得粗品用製備型TLC(DCM/MeOH=10/1)純化。得到實施例2化合物 (56.3 mg, 144.985 μmol, 產率22.436%)，為白色固體。

MS: 389.1 [M+H+]；

1HNMR(400MHZ,DMSO_d6):7.77(s,1H),5.31~5.48(m,1H),4.59~4.69(m,1H)，4.28~4.36 (m,1H), 3.93~4.08(m,3H), 2.33~2.35(m,2H), 2.05~2.09(m,2H), 1.41~1.43(m,4H)。實施例3化合物

2-[3-{2-[(2R)-3,3-二氟-2-甲基-氮雜環丁烷-1-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基}-2-氧代-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基]乙酸

步驟1：化合物8的合成

在50 mL單口瓶中，將化合物1 (0.250 g, 714.914 μmol, 1 eq)溶於乙腈 (10 mL)中，然後加入DIPEA (0.277 g, 2.143 mmol, 2.998 eq) 和化合物7 (0.123 g, 856.770 μmol, 1.198 eq)。反應體系在80°C下攪拌16小時，LCMS顯示反應完全。將反應液旋乾，粗品用n-hep/EA=20/1~2/1柱層析純化。得到化合物8 (0.260 g, 618.557 μmol, 產率86.522%)，為淡黃色油狀物。

步驟2：實施例3化合物的合成

在50 mL單口瓶中，將化合物8 (0.260 g, 618.557 μmol, 1 eq)溶於THF (8 mL)中，然後加入H ₂O (4 mL)和LiOH·H ₂O(0.052 g, 1.239 mmol, 2.003 eq)。反應體系在0~10°C下攪拌1小時，TLC顯示反應完全。向反應液中加入H ₂O(10 mL)，用3N鹽酸(0.45 mL)調節pH至5~6，然後加入EA(10 mL×2)萃取，有機相用飽和食鹽水(10 mL)洗滌並用無水硫酸鎂乾燥。過濾，濾液旋乾，所得粗品用製備型TLC(DCM/MeOH=10/1)純化，得到實施例3化合物 (0.091g, 223.969μmol, 產率36.208%)，為白色固體。

MS: 407.1 [M+H+]；

1HNMR(400MHZ,DMSO_d6):7.88(s,1H),4.72~4.82(m,1H),4.38~4.45(m,2H),3.94~4.04(m,2H),2.34~2.37(m,2H),2.07~2.13(m,2H),1.43~1.48(m,4H)。實施例4化合物

2-[3-{8-氟-2-[(2S)-2-甲基-氮雜環丁烷-1-基]喹唑啉-4-基}-2-氧代-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基]乙酸

步驟1：化合物10的合成

在50 mL單口瓶中，將化合物9 (0.100 g, 460.772 μmol, 1 eq)溶於DMF (3 mL)中並在0~10°C下加入NaH (27.644 mg, 691.158 μmol, 純度60%,1.5 eq)，隨後滴加化合物2 (93.543 mg, 552.926 μmol, 1.2 eq)的DMF (1 mL)溶液。反應體系在20°C下攪拌2小時，LCMS顯示有產物生成。將反應液倒入飽和氯化銨(15 mL)中，加入EA(15 mL×2)萃取，合併有機相，依次用水(15 mL)洗，飽和食鹽水(15 mL)洗，並用無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液旋乾得到化合物10粗品(0.150 g, 428.886 μmol, 產率93.080%)，為淡黃色油狀物。將其直接用於下一步反應，無需純化。

步驟2：化合物11的合成

在50 mL單口瓶中，將化合物11 (150.000 mg, 428.886 μmol, 1 eq)和化合物3 (55.368 mg, 514.663 μmol, 1.2 eq) 溶於乙腈 (5 mL)中，加入DIPEA(166.290 mg, 1.287 mmol, 3.0 eq)。反應體系在80°C下攪拌16小時，LCMS顯示有產物生成。將反應液旋乾，加入水(20 mL)，用EA(20 mL×2)萃取，所得有機相用飽和食鹽水(20 mL)洗，並用無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液旋乾。粗品用n-hep/EA=20/1~3/1過柱純化得到化合物11 (0.060 g, 156.086 μmol, 產率36.393%)，為淡黃色固體。

步驟3：實施例4化合物的合成

在50 mL單口瓶中，將化合物11 (0.060 g, 156.086 μmol, 1 eq) 溶於THF (3 mL)中，在0～10°C下加入H ₂O (1.5 mL)和LiOH·H ₂O(13.100 mg, 312.172 μmol, 2 eq)。反應體系在0～10°C下攪拌1小時，TLC顯示反應完全。0~10°C下用3N鹽酸(0.12 mL)調節至pH=6~7。加入水(10 mL)，用EA(15 mL×2)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水(15 mL)洗，並用無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液旋乾。所得粗品用製備型HPLC純化得到實施例4化合物 (8.82 mg, 23.814 μmol, 產率15.257%)，為淡黃色固體。

MS：371.09 [M+H+]；

1HNMR(400MHZ,DMSO_d6):7.49~7.54(m,1H),7.30~7.32(m,1H),7.09~7.11(m,1H),4.42~4.51(m,2H),4.02(brs,2H),3.74~3.76(m,1H),2.39~2.41(m,3H),2.17(brs,1H),1.98~2.08(m,2H),1.70(brs,1H),1.51(brs,3H)。實施例5化合物

2-[3-{7-甲基-2-[(2S)-2-甲基-氮雜環丁烷-1-基]-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基}-2-氧代-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基]乙酸

步驟1：化合物13的合成

50毫升反應瓶中，加入化合物12 (0.129mg, 0.591mmol, 1eq.)、化合物2 (0.1g, 0.591mmol, 1eq.)、Pd ₂(dba) ₃(0.054g, 0.059mmol,0.1eq)、BINAP (0.074g, 0.118mmol, 0.2 eq.)和Cs ₂CO ₃(0.231mg, 0.708mmol, 1.2 eq.)，最後加入甲苯(10mL)，氮氣置換三次。升溫至105℃，反應2小時，TLC顯示反應完畢。反應液過濾以除去不溶物，旋乾濾液得化合物13 (0.207g，588.386 μmol)，為棕色油狀物。將其直接用於下一步反應，無需純化。

步驟2: 化合物14的合成

向化合物13 (0.207g, 0.588mmol, 1eq.)的10毫升乙腈溶液中加入化合物3（0.126g, 1.17mmol, 2eq.）和DIPEA(0.227g, 1.76mmol, 3eq.)，升溫至85℃，反應16h，TLC顯示反應完畢。反應液旋乾，粗品過柱純化（PE:EA=10:1-1:1），得到化合物14 (0.130g)，為淡黃色油狀物。

步驟3：實施例5化合物的合成

將化合物14 (0.130g, )溶解於THF (5mL)中，加入5毫升水。降溫至0℃，加入LiOH·H ₂O (0.022g, 0.524mmol, 1.56eq.)，於0℃反應1小時，TLC顯示反應完畢。反應液用醋酸調節pH至7.0，加入EA (20 mL×3)萃取，合併有機相，旋乾，得粗品。粗品過柱純化(PE:EA=1:1-0:1)，得實施例5化合物(0.010g, 產率 8%)，為淡黃色固體。

MS: 373[M+H+]；

1HNMR(400MHz,DMSO_dc):12.28(S,1H),7.72~7.23(d,1H),4.35~4.39(t,1H), 4.20~4.27(m,1H), 3.82~3.94(m,3H), 2.51(s,1H), 2.36~2.38(d,3H), 2.22(s,3H), 2.06~2.09(t,2H), 1.91~1.99(m,1H), 1.48~1.50(d,3H)。實施例6化合物

2-[3-{2-[(2S)-2-甲基-氮雜環丁烷-1-基]-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基}-2-氧代-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基]乙酸

步驟1: 化合物16的合成

50毫升反應瓶中，將化合物15 (0.3g, 1.463mmol, 1eq.)、化合物2 (0.250g, 1.478mmol, 1.01 eq.)、Pd ₂(dba) ₃(0.134mg, 0.146mmol, 0.1 eq.)、BINAP (0.182g, 0.292mmol, 0.2 eq.)、碳酸鉀(0.222mg, 1.609mmol, 1.1 eq.)加入到甲苯 (10mL) 中，氮氣置換三次。升溫至80℃，反應16小時，TLC顯示反應完畢。反應液過濾，除去不溶物。旋乾濾液得化合物16的粗品，直接用於下一步反應。

步驟2：化合物17的合成

向上一步化合物16的粗品中加入乙腈 (10mL)，然後加入DIPEA (0.566g, 4.389mmol, 3eq.)和化合物3 (0.315g, 2.93mmol, 2eq.)，升溫至90℃，反應8小時，TLC顯示反應完畢。反應液旋乾得粗品。將該粗品過柱純化(PE:EA=10:1-2:1)，得化合物17 (0.180g，步驟1和2兩步產率33.03%)，為黃色油狀物。

步驟3：實施例6化合物的合成

50毫升反應瓶中，加入化合物17 (0.180g, 0.483mmol, 1 eq.)，然後加入THF (10mL)和水(1mL)，降溫至0℃。接著加入LiOH·H ₂O (0.030g, 0.715mmol, 1.48 eq.)，於0℃反應2小時， TLC顯示反應完畢。反應液中加入水 (10 mL)，調節pH至7.0，然後加入EA (20 mL×3) 萃取。將合併的有機相旋乾，得實施例6化合物 (0.040g，產率23%)，為淡黃色固體。

MS: 359 [M+H+]；

1HNMR (400MHz, MeOD)：7.94~7.96(d,1H), 7.13~7.14(d,1H), 4.32~4.51(m,2H), 3.96~4.08 (m, 3H), 3.72~3.76(m,1H), 2.41~2.48(m,3H), 2.00~2.14(m,3H), 1.55~1.57(d,4H)。實施例7化合物

2-[3-{7-氯-2-[(2S)-2-甲基-氮雜環丁烷-1-基]-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基}-2-氧代-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基]乙酸

步驟1：化合物18的合成

50毫升反應瓶中，加入化合物15 (1.5g, 7.32mmol, 1 eq.)，加入醋酸(15mL), 然後加入NCS (4.88g, 36.55mmol, 5eq.)，升溫至70℃，反應16小時，TLC顯示新點生成。反應液旋乾以去除溶劑，加入三乙胺淬滅多餘的醋酸至不再冒煙為止。過濾除去不溶物，旋乾濾液得粗品。粗品過柱純化(PE:EA=10:1)得化合物18 (0.160g，產率9.1%)，為白色固體。

步驟2: 化合物19的合成

50毫升反應瓶中，將化合物18 (0.160g, 0.668mmol, 1 eq.)、化合物2 (0.158g, 0.801mmol,1.2 eq.)、Pd ₂(dba) ₃(0.061mg, 0.067mmol, 0.1 eq.)、BINAP (0.083g, 0.133mmol, 0.2 eq.)、碳酸鉀(0.102mg, 0.738mmol, 1.1 eq.) 加入到甲苯(5mL)中，氮氣置換三次。然後升溫至90℃，反應2小時，TLC顯示反應完畢。反應液過濾除去無機鹽，旋乾濾液得化合物19的粗品。

步驟3：化合物20的合成

向步驟2化合物19的粗品中，加入乙腈 (5mL)、DIPEA(0.258g，2.00mmol，3eq.)和化合物3 (0.144g, 1.339mmol, 2eq.)，升溫至90℃，反應16小時，TLC顯示反應完畢。將反應液旋乾得粗品，粗品過柱純化(PE:EA=10:1-2:1)得化合物20 (0.130g，步驟2和3兩步產率47.83%)，為黃色油狀物。

步驟4：實施例7化合物的合成

50毫升反應瓶中，加入化合物20 (0.130g，0.319mmol，1eq.)，加入THF (10mL)和水(1mL)，降溫至0℃。然後加入LiOH·H ₂O (0.020g，0.476mmol，1.49eq.)，0℃反應2小時。TLC顯示反應完畢，將反應液調節pH至中性。加入EA (20mL) 萃取，分液，旋乾有機層得實施例7化合物 (0.025g，產率20%)，為淡黃色固體。

MS: 393/395 [M+H+]；

1HNMR(400MHz, MeOD): 7.87(s,1H), 4.94~4.54(m,1H), 4.29~4.36(m,1H), 3.99~4.12(m,3H), 3.56~3.68(m,1H), 2.42~2.48(m,3H), 2.03~2.14(m,3H),1.56~1.589(d,3H)。實施例8化合物

2-[3-{6-甲基-2-[(2S)-2-甲基-氮雜環丁烷-1-基]-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基}-2-氧代-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基]乙酸

步驟1：化合物22的合成

將化合物21 (0.534g，2.437mmol，1eq.) 置於50毫升反應瓶中，然後向瓶中加入化合物2 (0.412g，2.435mmol，1eq.)、Pd ₂(dba) ₃(0.224g，0.244mmol，0.1 eq.)、BINAP (0.303g，0.486mmol, 0.2 eq.)和碳酸鉀 (0.404g，2.922mmol，1.2 eq.)，接著加入甲苯(10毫升)，氮氣置換三次。升溫至80℃，反應16小時。TLC顯示新點，反應液過濾除去無機鹽，旋乾濾液得粗品。向粗品中加入乙腈(10mL)，溶解，然後加入DIPEA (0.943g，7.307mmol，3eq.)和化合物3 (0.525g，4.880mmol，2 eq.)，升溫至80℃，反應16小時。TLC顯示反應完畢，反應液旋乾得粗品。粗品過柱純化(PE:EA=10:1-2:1)得化合物22 (0.200g)，為黃色油狀物。

步驟2：實施例8化合物的合成

化合物22 (0.2g，0.517mmo，1eq.) 加入至50毫升反應瓶中，加入THF (5mL) 和水 (1mL)，降溫至0℃。然後加入LiOH·H ₂O (0.033g，0.779mmol，1.5 eq.)，在0℃反應2小時。TLC顯示反應完畢，反應液用醋酸調節pH至中性，加入EA (20mL)，水(10mL)，分液，有機相旋乾得粗品。粗品過柱純化，PE:EA=1:1-0:1，得實施例8化合物 (0.03g，產率15.5%)，為黃色固體。

MS: 373[M+H+]；

1HNMR(400MHz,DMSO_d6): 6.86(S,1H),4.44~4.51(m,1H), 4.49~4.39(m,2H), 3.93~4.09(m, 3H), 2.52(s,3H), 2.45~2.47(t,2H), 2.01~2.14(m,3H), 1.53~1.55(d,4H)。實施例9化合物

2-[3-{6-溴-2-[(2S)-2-甲基-氮雜環丁烷-1-基]-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基}-2-氧代-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基]乙酸

步驟1: 化合物24的合成

在50毫升反應瓶中，加入化合物23 (0.5g，1.761mmol，1eq.)和化合物A (0.35g，1.854mmol，1.05eq.)，降溫至-70℃，然後滴加DIPEA (0.681g，5.282mmol，3 eq.)。滴加完畢後，升溫至20℃，反應2小時。TLC顯示反應完畢，反應液旋乾，加入乙酸乙酯 (20mL) 和水(20mL)，分液，有機相旋乾得化合物24（0.530g），為白色固體產品。

步驟2：化合物25的合成

在50毫升反應瓶中，加入化合物24（0.530g，1.316mmol，1 eq.）、EA (5mL)、水(5mL)和RuCl ₃（0.055g，0.263mmol，0.2 eq.），然後緩慢分批加入NaIO ₄（1.126g，5.265mmol，4 eq.），在20℃反應4小時。TLC顯示反應完畢，反應過濾除去不溶物，分液，有機相乾燥旋乾。粗品過柱純化(PE:EA=10:1-3:1)得化合物25（0.430g），為白色固體。

步驟3：化合物26的合成

在50毫升反應瓶中，加入化合物25（0.430g，1.032mmol，1 eq.）、化合物3（0.222g，2.064mmol，2 eq.）、DIPEA(0.4g，3.101mmol，3 eq.)和乙腈(10毫升)，升溫至85℃，反應2小時。TLC顯示反應完畢，反應液旋乾，得粗品化合物26（0.465g）。

步驟4：實施例9化合物的合成

將化合物26（0.465g，1.030mmol，1 eq.）置於50毫升反應瓶中，加入四氫呋喃(10mL)、水(1mL)和LiOH·H ₂O（0.064g，1.525mmol，1.48 eq.），在0℃反應1小時。TLC顯示反應完畢，反應液旋乾，粗品過柱純化(PE:EA=1:1-1:1)得實施例9化合物(0.020g，產率4.4%)，為棕色固體。

MS: 437.439[M+H+]；

1HNMR(400M，DMSO_d6): 7.34~7.36(d,1H), 4.35~4.39(t,1H), 3.88~3.94(m,2H), 3.59~ 3.61(d, 1H),3.12-3.15(m,2H),2.68~2.70(d,1H),2.61~2.63(d,1H),2.36~2.37(d,2H),1.91~1.95(d,1H), 1.76 (s, 1H), 1.45~1.50(m,3H) KHK抑制劑體外活性試驗

（一）、試驗材料 ADP-Glo™激酶檢測試劑盒，廠家Promega（普洛麥格（北京）生物技術有限公司），貨號V9101；果糖（D-Fructose），廠家麥克林，貨號D809612；果糖激酶（KHK）； 384孔反應板（nunc 264706），一次性槍頭； Tecan Spark酶標儀。

（二）、試驗方法（A）激酶反應 1、配製緩衝液，包含：40mM Tris-HCl，pH 7.5；20mM MgCl ₂；0.1mg/ml BSA；50μM DTT。 2、配製化合物工作液配置待測試化合物的DMSO母液，濃度為3mM。配製3倍梯度稀釋DMSO溶液至12個濃度，再分別用緩衝液稀釋20倍，得到含5% DMSO的5 x（最高測試終濃度分別為30 μM）濃度的化合物工作液。 3、配製工作液使用緩衝液配製2.5 x（終濃度50 nM）的果糖激酶工作液；使用緩衝液配製5 x（終濃度1mM）的果糖工作液；使用緩衝液配製5 x（終濃度50 μM）的ATP工作液。 4、加樣 384孔反應板中加入2μl/孔果糖激酶工作液、1μl/孔化合物工作液、1μl/孔果糖工作液和ATP工作液。激酶反應離心後在室溫孵育60min。同一反應板上設置陰陽性對照雙複孔。陽性對照：即加入相同體積的緩衝液來代替化合物和果糖激酶；陰性對照：即加入相同體積的緩衝液來代替化合物。（B）ADP-Glo檢測 1、加 ADP-Glo™ 試劑 (來自試劑盒) ，5μl/孔；離心，室溫孵育40min； 2、加激酶檢測試劑(來自試劑盒) ，10μl/孔；離心，室溫孵育30min。 3、使用Tecan Spark檢測化學發光信號值。

KHK抑制劑體外活性試驗結果如表3所示。表3、KHK抑制劑體外活性數據

序號	化合物	結構式	KHK酶活性IC ₅₀(nM)
1	實施例1		17[n=1]
2	實施例2		68.5 [n=2]
3	實施例4		418[n=1]
4	實施例5		334[n=1]
5	實施例6		68[n=1]
6	實施例7		21[n=1]
7	實施例8		302[n=1]
8	實施例9		150[n=1]

從表中數據可知，本發明製備的化合物均能夠有效抑制KHK活性，是有效的KHK抑制劑。

以上內容是結合具體的優選實施方式對本發明所作的進一步詳細說明，不能認定本發明的具體實施只局限於這些說明。對於本發明所屬技術領域的普通技術人員來說，在不脫離本發明構思的前提下，還可以做出若干簡單推演或替換，都應當視為屬於本發明的保護範圍。

無

無。

Claims

一種以式(I)、式(I-1)或式(I-2)所示化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、或同位素標記物：
(I)
(I-1)
(I-2) 其中， X為N、CH或C-CN； Y為N或CH； R ₁選自H、鹵素、-CN、-C _1-6烷基、-OC _1-6烷基、-SC _1-6烷基、-C _1-6鹵代烷基、-O-C _1-6鹵代烷基、-C _3-7環烷基或4-7員雜環基； R ₂選自H、鹵素、-CN、-C _1-6烷基、-OC _1-6烷基、-SC _1-6烷基、-C _1-6鹵代烷基、-O-C _1-6鹵代烷基、-C _3-7環烷基或4-7員雜環基；或者R ₁和R ₂與它們連接的原子一起形成-C _3-7環烷基、4-7員雜環基、C _6-10芳基或5-10員雜芳基，其任選地被1、2或3個R ₇取代；其中R ₇選自H、鹵素、-CN、-NH ₂、-OH、-C _1-6烷基、-OC _1-6烷基或-C _1-6鹵代烷基； R ₃選自H、鹵素、-C _1-6烷基、-C _3-7環烷基、4-7員雜環基、C _6-10芳基或5-10員雜芳基，其中所述-C _1-6烷基、-C _3-7環烷基、4-7員雜環基、C _6-10芳基或5-10員雜芳基任選地被0至5個鹵素原子取代； R ₄選自H、鹵素、-C _1-6烷基、-C _3-7環烷基、4-7員雜環基、C _6-10芳基或5-10員雜芳基，其中所述-C _1-6烷基、-C _3-7環烷基、4-7員雜環基、C _6-10芳基或5-10員雜芳基任選地被0至5個鹵素原子取代； R ₅選自-(L) _m-CON(R ^a) ₂、-(L) _m-SO ₂R ^b、-L-(CH ₂) _nSO ₂R ^b、-L-(CH ₂) _nCO ₂H、-L-(CH ₂) _nC(O)R ^c、-L-(CH ₂) _nCONHSO ₂R ^b、-L-(CH ₂) _nSO ₂NHCOR ^b、-L-(CH ₂) _nSO ₂NHCONH ₂或-L-(CH ₂) _n四唑-5-基； m選自0或1； n選自0或1; R ^a選自H或-C _1-6烷基； R ^b選自H或-C _1-6烷基； R ^c選自-C _1-6烷氧基、-C _1-6烷氧基羰基氧基-C _1-6烷氧基或-C _1-6烷基羰基氧基-C _1-6烷氧基； L選自CH ₂、CHF或CF ₂；且 R ₆選自： (1) -C _3-7環烷基和4-7員雜環基，其中所述雜環基含有1至2個獨立地選自N、O或S的雜原子，其中所述環烷基或雜環基任選地被0至3個選自鹵素、-OH、-C _1-6烷基、-C _1-6鹵代烷基、-O-C _1-6烷基或-O-C _1-6鹵代烷基的取代基取代；或 (2) -N(C _1-6烷基) ₂、-NH(C _1-6烷基)或-NH(C _3-7環烷基)，其中C _1-6烷基被0至1個-OH取代；進一步優選地，其中R ₆選自氮雜環丁-1-基、吡咯烷-1-基或呱啶-1-基，其任選地被0至3個選自鹵素、-OH、-C _1-3烷基或-C _1-3鹵代烷基的取代基取代。
如請求項1所述化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、或同位素標記物，其具有式(II)、式(II-1)或式(II-2)結構：
(II)
(II-1)
(II-2) 其中， X為N、CH或C-CN； Y為N或CH； R ^’選自H或鹵素； R ^’’選自H或鹵素； R ₁選自H、鹵素、-CN、-C _1-6烷基、-OC _1-6烷基、-SC _1-6烷基、-C _1-6鹵代烷基、-O-C _1-6鹵代烷基、-C _3-7環烷基或4-7員雜環基； R ₂選自H、鹵素、-CN、-C _1-6烷基、-OC _1-6烷基、-SC _1-6烷基、-C _1-6鹵代烷基、-O-C _1-6鹵代烷基、-C _3-7環烷基或4-7員雜環基；或者R ₁和R ₂與它們連接的原子一起形成-C _3-7環烷基、4-7員雜環基、C _6-10芳基或5-10員雜芳基，其任選地被1、2或3個R ₇取代；其中R ₇選自H、鹵素、-CN、-NH ₂、-OH、-C _1-6烷基、-OC _1-6烷基或-C _1-6鹵代烷基； R ₃選自H、鹵素、-C _1-6烷基、-C _3-7環烷基、4-7員雜環基、C _6-10芳基或5-10員雜芳基，其中所述-C _1-6烷基、-C _3-7環烷基、4-7員雜環基、C _6-10芳基或5-10員雜芳基任選地被0至5個鹵素原子取代； R ₄選自H、鹵素、-C _1-6烷基、-C _3-7環烷基、4-7員雜環基、C _6-10芳基或5-10員雜芳基，其中所述-C _1-6烷基、-C _3-7環烷基、4-7員雜環基、C _6-10芳基或5-10員雜芳基任選地被0至5個鹵素原子取代； R ₅選自-(L) _m-CON(R ^a) ₂、-(L) _m-SO ₂R ^b、-L-(CH ₂) _nSO ₂R ^b、-L-(CH ₂) _nCO ₂H、-L-(CH ₂) _nC(O)R ^c、-L-(CH ₂) _nCONHSO ₂R ^b、-L-(CH ₂) _nSO ₂NHCOR ^b、-L-(CH ₂) _nSO ₂NHCONH ₂或-L-(CH ₂) _n四唑-5-基； m選自0或1； n選自0或1; R ^a選自H或-C _1-6烷基； R ^b選自H或-C _1-6烷基； R ^c選自-C _1-6烷氧基、-C _1-6烷氧基羰基氧基-C _1-6烷氧基或-C _1-6烷基羰基氧基-C _1-6烷氧基；且 L選自CH ₂、CHF或CF ₂；進一步優選地，其中， X為N、CH或C-CN； Y為N或CH； R ^’為H； R ^’’選自H或鹵素； R ₁選自環丙基、環丁基、-OC _1-6烷基、-SC _1-6烷基、-O-C _1-6鹵代烷基或被1至3個鹵素原子取代的C _1-3烷基； R ₂選自H、鹵素、-CN、-C _1-6烷基、-OC _1-6烷基、-SC _1-6烷基、-C _1-6鹵代烷基、-O-C _1-6鹵代烷基、-C _3-7環烷基或4-7員雜環基； R ₃選自H、鹵素或-C _1-6烷基； R ₄選自H、鹵素或-C _1-6烷基；且 R ^b選自H或-CH ₃；進一步優選地，其中， R ^’為H； R ^’’選自H或鹵素； R ₁和R ₂與它們連接的原子一起形成-C _3-7環烷基、4-7員雜環基、C _6-10芳基或5-10員雜芳基，其任選地被1、2或3個R ₇取代；且其中R ₇選自H、鹵素、-CN、-NH ₂、-OH、-C _1-6烷基、-OC _1-6烷基或-C _1-6鹵代烷基；進一步優選地，其中， R ^’為H； R ^’’選自H或F；且 R ₅選自-CH ₂CO ₂H、-CH ₂CO ₂CH ₃或-CH ₂CO ₂CH ₂CH ₃。
如請求項1所述化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、或同位素標記物，其具有式(III)、式(III-1)或式(III-2)結構：
(III)
(III-1)
(III-2) 其中， X為N、CH或C-CN； Y為N或CH； R ^’選自H或鹵素； R ^’’選自H或鹵素； R ₁選自H、鹵素、-CN、-C _1-6烷基、-OC _1-6烷基、-SC _1-6烷基、-C _1-6鹵代烷基、-O-C _1-6鹵代烷基、-C _3-7環烷基或4-7員雜環基； R ₂選自H、鹵素、-CN、-C _1-6烷基、-OC _1-6烷基、-SC _1-6烷基、-C _1-6鹵代烷基、-O-C _1-6鹵代烷基、-C _3-7環烷基或4-7員雜環基； R ₃選自H、鹵素、-C _1-6烷基、-C _3-7環烷基、4-7員雜環基、C _6-10芳基或5-10員雜芳基，其中所述-C _1-6烷基、-C _3-7環烷基、4-7員雜環基、C _6-10芳基或5-10員雜芳基任選地被0至5個鹵素原子取代；且 R ₄選自H、鹵素、-C _1-6烷基、-C _3-7環烷基、4-7員雜環基、C _6-10芳基或5-10員雜芳基，其中所述-C _1-6烷基、-C _3-7環烷基、4-7員雜環基、C _6-10芳基或5-10員雜芳基任選地被0至5個鹵素原子取代；進一步優選地，其中， X為N或CH； Y為N； R ^’為H； R ^’’選自H或鹵素； R ₁選自H、鹵素、-C _1-3鹵代烷基、-O-C _1-3鹵代烷基或-SC _1-3烷基； R ₂選自H、鹵素、-C _1-3鹵代烷基、-O-C _1-3鹵代烷基或-SC _1-3烷基； R ₃選自H、鹵素或-C _1-3烷基；且 R ₄選自H、鹵素或-C _1-3烷基；進一步優選地，其中， R ^’為H； R ^’’選自H、F、Cl或Br； R ₁選自-CF ₃、-CHF ₂、-CF ₂CH ₃、-OCF ₃、-OCHF ₂或-SCH ₃； R ₂選自H、鹵素、-CF ₃、-CHF ₂、-CF ₂CH ₃、-OCF ₃、-OCHF ₂或-SCH ₃； R ₃選自H、鹵素或-C _1-3烷基；且 R ₄選自H、鹵素或-C _1-3烷基；進一步優選地，其中， R ^’為H； R ^’’選自H或F； R ₁選自-CF ₃、-CHF ₂、-CF ₂CH ₃、-OCF ₃、-OCHF ₂或-SCH ₃； R ₂選自H、F、Cl、Br、-CF ₃、-CHF ₂、-CF ₂CH ₃、-OCF ₃、-OCHF ₂或-SCH ₃；R ₃為H；且 R ₄為H；進一步優選地，其中， R ^’為H； R ^’’選自H或F； R ₁選自-CF ₃、-CHF ₂或-CF ₂CH ₃； R ₂選自H、F、Cl或Br； R ₃為H；且 R ₄為H；進一步優選地，其中， R ^’為H； R ^’’選自H或F； R ₁為-CF ₃； R ₂為H； R ₃為H；且 R ₄為H。
如請求項1所述化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、或同位素標記物，其具有式(IV)、式(IV-1)或式(IV-2)結構：
(IV)
(IV-1)
(IV-2) 其中， B為5-6員雜環基、5-6員雜芳基或苯基，其任選地被1、2或3個R ₇取代；其中R ₇選自H、鹵素、-CN、-NH ₂、-OH、-C _1-6烷基、-OC _1-6烷基或-C _1-6鹵代烷基； R ₃選自H、鹵素、-C _1-6烷基、-C _3-7環烷基、4-7員雜環基、C _6-10芳基或5-10員雜芳基，其中所述-C _1-6烷基、-C _3-7環烷基、4-7員雜環基、C _6-10芳基或5-10員雜芳基任選地被0至5個鹵素原子取代；且 R ₄選自H、鹵素、-C _1-6烷基、-C _3-7環烷基、4-7員雜環基、C _6-10芳基或5-10員雜芳基，其中所述-C _1-6烷基、-C _3-7環烷基、4-7員雜環基、C _6-10芳基或5-10員雜芳基任選地被0至5個鹵素原子取代；進一步優選地，其中， B選自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、異噁唑基、異噻唑基、噻二唑基、硫雜環戊烷基、氧雜環戊烷基、氮雜環戊烷基、硫氮雜環戊烷基、硫氧雜環戊烷基、氧氮雜環戊烷基、苯基、吡喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、氧雜環己烷基、氮雜環己烷基、硫雜環己烷基、硫氮雜環己烷基、硫氧雜環己烷基或氧氮雜環己烷基。
如請求項4所述化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、或同位素標記物，其具有式(V)、式(V-1)或式(V-2)結構：
(V)
(V-1)
(V-2) 其中， Z ₁選自H、鹵素、-C _1-6烷基、-OC _1-6烷基或-C _1-6鹵代烷基； Z ₂選自H、鹵素、-C _1-6烷基、-OC _1-6烷基或-C _1-6鹵代烷基； R ₃選自H、鹵素、-C _1-6烷基、-C _3-7環烷基、4-7員雜環基、C _6-10芳基或5-10員雜芳基，其中所述-C _1-6烷基、-C _3-7環烷基、4-7員雜環基、C _6-10芳基或5-10員雜芳基被0至5個鹵素原子取代；且 R ₄選自H、鹵素、-C _1-6烷基、-C _3-7環烷基、4-7員雜環基、C _6-10芳基或5-10員雜芳基，其中所述-C _1-6烷基、-C _3-7環烷基、4-7員雜環基、C _6-10芳基或5-10員雜芳基任選地被0至5個鹵素原子取代；進一步優選地，其中， Z ₁選自H、鹵素或-C _1-3烷基； Z ₂選自H、鹵素或-C _1-3烷基； R ₃選自H、鹵素或-C _1-3烷基；且 R ₄選自H、鹵素或-C _1-3烷基；進一步優選地，其中， Z ₁選自H、F、Cl、Br或-C _1-3烷基； Z ₂選自H、F、Cl、Br或-C _1-3烷基； R ₃選自H、鹵素或-C _1-3烷基；且 R ₄選自H、鹵素或-C _1-3烷基；進一步優選地，其中， Z ₁選自H、F、Cl、Br或-CH ₃； Z ₂選自H、F、Cl、Br或-CH ₃； R ₃為H；且 R ₄為H。
如請求項4所述化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、或同位素標記物，其具有式(VI)、式(VI-1)或式(VI-2)結構：
(VI)
(VI-1)
(VI-2) 其中， Z ₁選自H、鹵素、-C _1-6烷基、-OC _1-6烷基或-C _1-6鹵代烷基； Z ₂選自H、鹵素、-C _1-6烷基、-OC _1-6烷基或-C _1-6鹵代烷基； Z ₃選自H、鹵素、-C _1-6烷基、-OC _1-6烷基或-C _1-6鹵代烷基； R ₃選自H、鹵素、-C _1-6烷基、-C _3-7環烷基、4-7員雜環基、C _6-10芳基或5-10員雜芳基，其中所述-C _1-6烷基、-C _3-7環烷基、4-7員雜環基、C _6-10芳基或5-10員雜芳基被0至5個鹵素原子取代；且 R ₄選自H、鹵素、-C _1-6烷基、-C _3-7環烷基、4-7員雜環基、C _6-10芳基或5-10員雜芳基，其中所述-C _1-6烷基、-C _3-7環烷基、4-7員雜環基、C _6-10芳基或5-10員雜芳基被0至5個鹵素原子取代；進一步優選地，其中， Z ₁選自H、F、Cl、Br或-C _1-3烷基； Z ₂選自H、F、Cl、Br或-C _1-3烷基； Z ₃選自H、F、Cl、Br或-C _1-3烷基； R ₃選自H、鹵素或-C _1-3烷基；且 R ₄選自H、鹵素或-C _1-3烷基；進一步優選地，其中， Z ₁選自H、F、Cl、Br或-CH ₃； Z ₂選自H、F、Cl、Br或-CH ₃； Z ₃選自H、F、Cl、Br或-CH ₃； R ₃為H；且 R ₄為H；進一步優選地，其中， Z ₁為H； Z ₂為H； Z ₃選自F、Cl或Br； R ₃為H；且 R ₄為H。
如請求項1所述化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、或同位素標記物，其中所述化合物選自：
。
一種藥物組成物，包含如請求項1-7中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、或同位素標記物；和任選地一種或多種藥學上可接受的賦形劑。
一種如請求項1-7中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、或同位素標記物，或如請求項8所述的藥物組成物，在製備用於治療或預防KHK介導的疾病的藥物中的用途；進一步優選地，其中所述KHK介導的疾病選自I型糖尿病、II型糖尿病、特發性I型糖尿病(1b型)、成人晚發自身免疫性糖尿病(LADA)、早發性II型糖尿病(EOD)、青年發作非典型糖尿病(YOAD)、青年的成年型糖尿病(MODY)、營養不良相關性糖尿病、妊娠糖尿病、高血糖症、胰島素抗性、肝胰島素抗性、葡萄糖耐量減低、糖尿病神經病變、糖尿病腎病、腎病(例如，急性腎病、腎小管功能障礙、近端小管的促炎性改變)、糖尿病性視網膜病變、脂肪細胞功能障礙、內臟脂肪沉積、肥胖、飲食障礙、過量的糖渴求、血脂異常(包括高脂血症、高甘油三酯血症、總膽固醇增加、高LDL膽固醇及低HDL膽固醇)、高胰島素血症、非酒精性脂肪肝病(包括諸如脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎、纖維化、肝硬化及肝細胞癌的相關疾病)、遺傳性果糖不耐受症、冠狀動脈疾病、周邊血管疾病、高血壓、內皮細胞功能障礙、血管順應性受損、充血性心力衰竭、心肌梗塞(例如壞死及細胞凋亡)、腦中風、出血性腦中風、缺血性腦中風、肺動脈高壓、血管成形術後再狹窄、間歇性跛行、膳食後脂血症、代謝性酸中毒、酮中毒、關節炎、骨質疏鬆症、左心室肥大、周邊動脈疾病、黃斑變性、白內障、腎小球硬化、慢性腎衰竭、代謝綜合症、X綜合症、經前綜合症、心絞痛、血栓形成、動脈粥樣硬化、短暫性腦缺血發作、血管再狹窄、葡萄糖代謝受損、空腹血糖受損病況、高尿酸血症、痛風、勃起功能障礙、皮膚及結締組織病症、足潰瘍、潰瘍性結腸炎、超載脂蛋白B脂蛋白血症、阿茲海默病、精神分裂症、認知功能減弱、炎性腸病、潰瘍性結腸炎、克羅恩病及腸易激綜合症。