CN108137530A - 制备具有光学活性的噻吩基丙氨酸的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备光学活性的β‑2‑噻吩基丙氨酸的方法，更具体地，涉及一种使用手性二苯甲酰基酒石酸或其衍生物作为光学拆分剂通过光学拆分反应制备光学活性的β‑2‑噻吩基‑L‑丙氨酸或β‑2‑噻吩基‑D‑丙氨酸的方法。

Description

制备具有光学活性的噻吩基丙氨酸的方法
技术领域
本发明涉及一种制备光学活性的β-2-噻吩基-丙氨酸的方法，更具体地，涉及一种使用光学拆分剂由β-2-噻吩基-DL-丙氨酸制备具有高光学纯度的β-2-噻吩基-丙氨酸光学异构体的方法。
背景技术
异构体根据其立体构型可以具有不同的性质，并且如果存在药理学功能，它们的效果可能显著不同。因此，手性化合物通常以分离成纯异构体化合物的方式使用，因此需要开发将手性化合物分离成光学纯异构体的技术。
β-2-噻吩基-丙氨酸是由以下化学式4表示的具有不对称碳(手性中心)的手性化合物。
[化学式4]
β-2-噻吩基-L-丙氨酸是基本上用于生产诸如用于治疗遗传性血管性水肿的艾替班特和用于增加血脑屏障渗透性的拉贝地米(Labradimil)等药物的成分。
在常规技术中已经公开了使用手性氢化催化剂制备光学活性的β-2-噻吩基-丙氨酸(Tetrahedron Asymmetry，4，1833(1993))，但是该方法存在问题，因为必须使用昂贵的手性氢化催化剂和高压氢气。
另外，已知使用微生物或酶通过生物反应制备β-2-噻吩基-丙氨酸。例如，已知通过2-羟基-3-噻吩基丙烯酸的氨基化反应的制备方法(Tetrahedron Asymmetry，8，527(1997)和美国专利5,688,672(1997))、通过3-噻吩基丙烯酸的氨基化反应的制备方法(Chemistry-A European Journal，12，2739(2006))和通过另一种氨基化反应的制备方法(The Journal of Organic Chemistry，74，6953(2009))。然而，这些方法由于在大量生产时使用难以处理的酶或微生物而不利，因此其工业应用受到限制。
[专利文献]
美国专利5,688,672。
[非专利文献]
Tetrahedron Asymmetry，4，1833(1993)；
Tetrahedron Asymmetry，8，527(1997)；
Chemistry-A European Journal，12，2739(2006)；
The Journal of Organic Chemistry，74，6953(2009)。
发明内容
技术问题
因此，考虑到现有技术中遇到的问题而作出了本发明，并且本发明旨在提供一种使用手性二苯甲酰基酒石酸或其衍生物作为光学拆分剂制备具有高光学纯度的β-2-噻吩基-L-丙氨酸或β-2-噻吩基-D-丙氨酸光学异构体。
技术方案
因此，本发明提供了一种制备光学活性的β-2-噻吩基-L-丙氨酸或光学活性的β-2-噻吩基-D-丙氨酸的方法，所述方法包括使β-2-噻吩基-DL-丙氨酸与作为光学拆分剂的由以下化学式1表示的化合物反应。
[化学式1]
在化学式1中，X是氢；C1-C3烷基；卤素，如氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)；氰基；或硝基，并且*表示手性碳。
此外，本发明提供了一种β-2-噻吩基-L-丙氨酸与由以下化学式2表示的化合物的盐。
[化学式2]
在化学式2中，X是氢；C1-C3烷基；卤素，如氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)；氰基；或硝基。
此外，本发明提供了一种β-2-噻吩基-D-丙氨酸与由以下化学式3表示的化合物的盐。
[化学式3]
在化学式3中，X是氢；C1-C3烷基；卤素，如氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)；氰基；或硝基。
有益效果
根据本发明，所述制备β-2-噻吩基-L-丙氨酸或β-2-噻吩基-D-丙氨酸光学异构体的方法能够制备具有优异光学活性和高光学纯度的β-2-噻吩基-丙氨酸光学异构体。而且，本发明的方法易于应用，能够产生经济效益，因为使用廉价的反应材料，并且能够大量生产，从而实现工业适用性。
附图说明
图1示意性地示出了根据本发明一个实施方式制备β-2-噻吩基-L-丙氨酸的方法；以及
图2示意性地示出了根据本发明一个实施方式制备β-2-噻吩基-D-丙氨酸的方法。
具体实施方式
通常，使用手性光学拆分剂来制备光学活性化合物的方法的优点在于，与生物处理相比，化学处理易于使用简单的设备进行，因此适合大量生产。然而，寻找和选择可以用作光学拆分剂的手性化合物被认为非常重要，但是很难。
本发明人在从β-2-噻吩基-DL-丙氨酸异构体混合物中容易地分离出各异构体从而获得具有所需光学活性和高光学纯度的β-2-噻吩基-丙氨酸光学异构体的研究过程中已经识别出具有优异的光学拆分效果的光学拆分剂，由此完成了本发明。
在下文中，将详细描述本发明。
本发明提供了一种制备光学活性的β-2-噻吩基-L-丙氨酸或光学活性的β-2-噻吩基-D-丙氨酸的方法，所述方法包括使β-2-噻吩基-DL-丙氨酸与作为光学拆分剂的由以下化学式1表示的化合物反应。
[化学式1]
在化学式1中，X是氢；C1-C3烷基；卤素，如氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)；氰基；或硝基，并且优选氢，并且*是手性碳。
更具体地，光学活性的β-2-噻吩基-L-丙氨酸可以通过使β-2-噻吩基-DL-丙氨酸与作为光学拆分剂的由以下化学式2表示的化合物反应来制备。
[化学式2]
在化学式2中，X是氢；C1-C3烷基；卤素，如氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)；氰基；或硝基，并且优选氢。
更具体地，光学活性的β-2-噻吩基-D-丙氨酸可以通过使β-2-噻吩基-DL-丙氨酸与作为光学拆分剂的由以下化学式3表示的化合物反应来制备。
[化学式3]
在化学式3中，X是氢；C1-C3烷基；卤素，如氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)；氰基；或硝基，并且优选氢。
特别是，本发明提供了一种使用由化学式1表示的手性二苯甲酰基酒石酸或其衍生物作为光学拆分剂通过光学拆分β-2-噻吩基-DL-丙氨酸来制备β-2-噻吩基-L-丙氨酸或β-2-噻吩基-D-丙氨酸的方法。
下文描述根据本发明一个实施方式通过使β-2-噻吩基-DL-丙氨酸与作为光学拆分剂的由化学式2表示的化合物反应来制备光学活性的β-2-噻吩基-L-丙氨酸的方法。
通过使β-2-噻吩基-DL-丙氨酸与作为光学拆分剂的由化学式2表示的化合物反应来制备光学活性的β-2-噻吩基-L-丙氨酸的方法示于以下反应式1中。
[反应式1]
如反应式1所示，通过β-2-噻吩基-DL-丙氨酸与由化学式2表示的化合物的光学拆分反应可以制备β-2-噻吩基-L-丙氨酸与由化学式2表示的化合物的盐。在此，用于该反应的溶剂可以包括选自水、甲醇和乙醇中的至少一种，并且优选水。
当使用酸，如乙酸、盐酸、硫酸或甲磺酸，使光学拆分反应在酸性条件下进行时，优选增加光学拆分效果。在上述酸的例子中，优选使用乙酸或盐酸。
在反应式1中，β-2-噻吩基-DL-丙氨酸和由化学式2表示的化合物优选以1:0.3至1:1.5的当量比进行反应，并且更优选以1:0.4至1:1.2的当量比进行反应。那么，如果由化学式2表示的化合物的用量小于0.3当量，光学拆分效率降低。另一方面，其用量超过1.5当量是不必要的。
通过与作为光学拆分剂的由化学式2表示的手性二苯甲酰基-D-酒石酸或其衍生物反应，β-2-噻吩基-DL-丙氨酸中的β-2-噻吩基-L-丙氨酸以β-2-噻吩基-L-丙氨酸盐的形式沉积。
β-2-噻吩基-L-丙氨酸与化学式2的盐是一种新化合物，并且本发明提供了一种β-2-噻吩基-L-丙氨酸与由化学式2表示的化合物的盐。
[化学式2]
在化学式2中，X是氢；C1-C3烷基；卤素，如氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)；氰基；或硝基，并且优选氢。
上述盐可以通过本领域公知的任何方法，例如过滤、离心或倾析，从反应溶液中分离出。特别是可以使用过滤方法。
通过过滤等从上述从反应溶液中分离出的盐中分离和去除作为光学拆分剂的由化学式2表示的化合物，从而得到光学活性的β-2-噻吩基-L-丙氨酸。
光学拆分剂的分离和去除可以通过多种通常已知的方法进行，例如使用有机溶剂。使用有机溶剂如丙酮、甲醇或乙醇使通过光学拆分得到的固相盐进行回流，然后冷却，从而光学拆分剂，即由化学式2表示的苯甲酰基-D-酒石酸或其衍生物溶解在丙酮中，并因此被分离出和去除，并且β-2-噻吩基-L-丙氨酸是不溶的，因此沉积，然后过滤，最终得到β-2-噻吩基-L-丙氨酸。
可以使用手性柱对如此获得的光学活性的β-2-噻吩基-L-丙氨酸的光学纯度进行分析。
此外，根据本发明，光学活性的β-2-噻吩基-D-丙氨酸可以通过使β-2-噻吩基-DL-丙氨酸与作为光学拆分剂的由以下化学式3表示的化合物反应来制备。
[化学式3]
在化学式3中，X是氢；C1-C3烷基；卤素，如氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)；氰基；或硝基，并且优选氢。
上述反应示出在以下反应式2中。
[反应式2]
而且，本发明提供了一种β-2-噻吩基-D-丙氨酸与由以下化学式3表示的化合物的盐。
[化学式3]
在化学式3中，X是氢；C1-C3烷基；卤素，如氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)；氰基；或硝基，并且优选氢。
在本发明中，可以按照与上述β-2-噻吩基-L-丙氨酸的制备方法相同的方式制备β-2-噻吩基-D-丙氨酸，不同之处在于由化学式3表示的化合物代替由化学式2表示的化合物用作光学拆分剂。
在本发明中，通过初级光学拆分获得的β-2-噻吩基-L-丙氨酸或β-2-噻吩基-D-丙氨酸可以进一步使用由化学式2表示的化合物或由化学式3表示的化合物进行光学拆分反应，由此得到光学活性的β-2-噻吩基-L-丙氨酸或光学活性的β-2-噻吩基-D-丙氨酸。
本发明的实施例
通过以下实施例可以更好地理解本发明，这些实施例仅用于示例而不应解释为限制本发明的范围。
<实施例>
使用手性柱对以下获得的盐的光学纯度进行分析，并且分析条件如下。
柱：手性固定相(Chirobiotic T)
流动相：80％MeOH，20％0.2％甲酸水溶液(0.2％甲酸)
检测器：UV(235nm)
实施例1：由β-2-噻吩基-DL-丙氨酸制备β-2-噻吩基-L-丙氨酸1
向200ml水和50ml乙酸中加入2-噻吩基-DL-丙氨酸(10.0g)和二苯甲酰基-D-酒石酸(20.9g)，加热至60℃，搅拌1小时，然后缓慢冷却至室温。将得到的溶液在室温下搅拌1小时，通过过滤得到沉积的β-2-噻吩基-L-丙氨酸与二苯甲酰基-D-酒石酸的盐(14.2g，L/D比＝96/4)。
使用1H-NMR对所得到的β-2-噻吩基-L-丙氨酸与二苯甲酰基-D-酒石酸的盐进行分析。结果如下。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ3.24(m，2H)，3.84(m，1H)，5.76(s，2H)，6.92(m，2H)，7.34(m，1H)，7.52(m，4H)，7.66(m，2H)，7.97(m，4H)。
向由此得到的盐中加入210mL丙酮，回流2小时，然后冷却至室温，之后得到沉积的β-2-噻吩基-L-丙氨酸(4.3g，L/D比＝96/4)。
使用1H-NMR对所得到的β-2-噻吩基-L-丙氨酸进行分析。结果如下。
1H-NMR(D2O，400MHz)：δ2.99(m，2H)，3.33(m，1H)，6.76(m，1H)，6.85(m，1H)，7.13(m，1H)。
实施例2：由β-2-噻吩基-DL-丙氨酸制备β-2-噻吩基-L-丙氨酸2
向300mL水中加入β-2-噻吩基-DL-丙氨酸(12.0g)和二苯甲酰基-D-酒石酸(12.6g)，再加入37％盐酸(3mL)，加热至70℃，搅拌1小时，然后缓慢冷却至室温。将所得到的溶液在室温下搅拌1小时，通过过滤得到沉积的β-2-噻吩基-L-丙氨酸与二苯甲酰基-D-酒石酸的盐(15.6g，L/D比＝95/5)。
向由此得到的盐中加入250mL丙酮，回流3小时，然后冷却至室温，之后获得沉积的β-2-噻吩基-L-丙氨酸(L/D比＝95/5)。
实施例3：由β-2-噻吩基-DL-丙氨酸制备β-2-噻吩基-L-丙氨酸3
向460mL水中加入β-2-噻吩基-DL-丙氨酸(18.0g)和二苯甲酰基-D-酒石酸(19.0g)，再加入甲磺酸(5.1g)，加热至75℃，搅拌1小时，然后缓慢冷却至室温。将所得到的溶液在室温下搅拌1小时，通过过滤得到沉积的β-2-噻吩基-L-丙氨酸与二苯甲酰基-D-酒石酸的盐(21.7g，L/D比＝94/6)。
向由此得到的盐中加入310mL异丙醇和35mL水，回流4小时，然后冷却至室温，之后获得沉积的β-2-噻吩基-L-丙氨酸(L/D比＝94/6)。
实施例4：由β-2-噻吩基-DL-丙氨酸制备β-2-噻吩基-L-丙氨酸4
向400mL水和160mL甲醇中加入β-2-噻吩基-DL-丙氨酸(20.0g)和二-对甲苯甲酰基-D-酒石酸(18.1g)，再加入37％盐酸(6mL)，加热至65℃，搅拌1小时，然后缓慢冷却至室温。将得到的溶液在室温下搅拌1小时，通过过滤得到沉积的β-2-噻吩基-L-丙氨酸与二-对甲苯甲酰基-D-酒石酸的盐(21.2g，L/D比＝80/20)。
使用1H-NMR对所得到的β-2-噻吩基-L-丙氨酸与二-对甲苯甲酰基-D-酒石酸的盐进行分析。结果如下。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ2.36(S，6H)，3.23(m，2H)，3.80(m，1H)，5.71(s，2H)，6.94(m，2H)，7.35(m，5H)，7.84(m，4H)。
向由此得到的盐中加入400mL丙酮，回流3小时，然后冷却至室温，之后获得沉积的β-2-噻吩基-L-丙氨酸(L/D比＝82/18)。
实施例5：由β-2-噻吩基-DL-丙氨酸制备β-2-噻吩基-D-丙氨酸5
向400mL水和90mL乙酸中加入β-2-噻吩基-DL-丙氨酸(20.0g)和二苯甲酰基-L-酒石酸(42g)，加热至65℃，搅拌1.5小时，然后缓慢冷却至室温。将得到的溶液在室温下搅拌1小时，通过过滤得到沉积的β-2-噻吩基-D-丙氨酸与二苯甲酰基-L-酒石酸的盐(28.3g，L/D比＝4/96)。
使用1H-NMR对所得到的β-2-噻吩基-D-丙氨酸与二苯甲酰基-L-酒石酸的盐进行分析。结果如下。
1H-NMR(MeOH-d4，400MHz)：δ3.43(m，2H)，3.93(m，1H)，5.95(s，2H)，6.97(m，2H)，7.31(m，1H)，7.49(m，4H)，7.63(m，2H)，8.11(m，4H)。
向由此得到的盐中加入550mL丙酮，回流4小时，然后冷却至室温，之后获得沉积的β-2-噻吩基-D-丙氨酸(L/D比＝4/96)。

Claims (10)

1.一种制备光学活性的β-2-噻吩基-L-丙氨酸或光学活性的β-2-噻吩基-D-丙氨酸的方法，所述方法包括使β-2-噻吩基-DL-丙氨酸与作为光学拆分剂的由以下化学式1表示的化合物反应，
[化学式1]
在化学式1中，X是氢、C1-C3烷基、氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)、碘(I)、氰基或硝基，并且*表示手性碳。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述光学活性的β-2-噻吩基-L-丙氨酸通过使β-2-噻吩基-DL-丙氨酸与作为光学拆分剂的由以下化学式2表示的化合物反应来制备，或
所述光学活性的β-2-噻吩基-D-丙氨酸通过使β-2-噻吩基-DL-丙氨酸与作为光学拆分剂的由以下化学式3表示的化合物反应来制备，
[化学式2]
在化学式2中，X是氢、C1-C3烷基、氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)、碘(I)、氰基或硝基，以及
[化学式3]
在化学式3中，X是氢、C1-C3烷基、氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)、碘(I)、氰基或硝基。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述β-2-噻吩基-DL-丙氨酸与所述由化学式1表示的化合物以1:0.4至1:1.2的当量比反应。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述反应在酸性条件下进行。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述X是氢。
6.根据权利要求4所述的方法，其中，所述酸性条件使用乙酸或盐酸形成。
7.β-2-噻吩基-L-丙氨酸与由以下化学式2表示的化合物的盐，
[化学式2]
在化学式2中，X是氢、C1-C3烷基、氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)、碘(I)、氰基或硝基。
8.β-2-噻吩基-D-丙氨酸与由以下化学式3所示的化合物的盐，
[化学式3]
在化学式3中，X是氢、C1-C3烷基、氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)、碘(I)、氰基或硝基。
9.根据权利要求7所述的盐，其中，所述X是氢。
10.根据权利要求8所述的盐，其中，所述X是氢。
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