JP6934012B2

JP6934012B2 - （ｒ）‐５‐（３，４‐ジフルオロフェニル）‐５‐［（３‐メチル‐２‐オキソピリジン‐１（２ｈ）‐イル）メチル］イミダゾリジン‐２，４‐ジオンの製造方法およびその製造のための中間体

Info

Publication number: JP6934012B2
Application number: JP2018540301A
Authority: JP
Inventors: 栄健住川; 準乏亀井; 慎吾藤堂
Original assignee: Kaken Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kaken Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2016-09-23
Filing date: 2017-09-21
Publication date: 2021-09-08
Anticipated expiration: 2037-09-21
Also published as: RU2019111880A; RU2019111880A3; EP3517531A1; CN109803961B; EP3517531A4; WO2018056373A1; EP3517531B1; IL265481A; IL265481B; ES2865854T3; US20190276428A1; CA3036642C; TW201815779A; KR102409533B1; RU2735600C2; CN109803961A; KR20190052095A; TWI729214B; JPWO2018056373A1; CA3036642A1

Description

本発明は（Ｒ）‐５‐（３，４‐ジフルオロフェニル）‐５‐［（３‐メチル‐２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）メチル］イミダゾリジン‐２，４‐ジオンの製造方法およびその製造のための中間体に関するものである。

（＋）‐５‐（３，４‐ジフルオロフェニル）‐５‐［（３‐メチル‐２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）メチル］イミダゾリジン‐２，４‐ジオンは、優れた腫瘍壊死因子‐α（Tumor necrosis factor alpha：ＴＮＦ‐α）変換酵素（ＴＡＣＥ）阻害活性を有し、ＴＮＦ‐αが関与する疾患の治療および予防薬として有用であることが報告されている（特許文献１）。

特許文献１では、光学的に純粋な（＋）‐５‐（３，４‐ジフルオロフェニル）‐５‐［（３‐メチル‐２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）メチル］イミダゾリジン‐２，４‐ジオンを製造する方法として、以下の二つの方法が開示されている。
スキーム１

スキーム２

スキーム１の製造方法は、ラセミ体を光学分取用のカラムを用いたクロマトグラフィーによって光学分割する方法であり、生産効率の観点で工業的規模での製造に適した方法とは言い難い。また、スキーム２の製造方法は、不斉補助基として用いる（Ｒ）‐ｔｅｒｔ‐ブタンスルフィンアミドが高価であることや、チタン試薬由来の不純物などの除去が困難な不純物が生じる反応を有することなどから、製造原価や作業効率の観点で工業的規模での製造にそのまま適用するのは困難な方法である。

国際公開ＷＯ２０１４／１９６６２３号パンフレット

本発明の目的は、工業的規模での実施に適した（Ｒ）‐５‐（３，４‐ジフルオロフェニル）‐５‐［（３‐メチル‐２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）メチル］イミダゾリジン‐２，４‐ジオンの新規な製造方法を提供することにある。

本発明者らは、（Ｒ）‐５‐（３，４‐ジフルオロフェニル）‐５‐［（３‐メチル‐２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）メチル］イミダゾリジン‐２，４‐ジオンの製造方法について、鋭意研究を行った結果、式（１）で表される異性体の混合物から式（２）で表される異性体を容易に分離できること、さらに、式（２）で表される化合物のメンチルオキシカルボニル基を除去することにより、（Ｒ）‐５‐（３，４‐ジフルオロフェニル）‐５‐［（３‐メチル‐２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）メチル］イミダゾリジン‐２，４‐ジオンを効率的に製造可能であることを発見し、本発明を完成した。ここで、新規な式（２）で表される化合物は本発明の製造方法における重要な製造の中間体である。
すなわち本発明は、以下の各々に関するものである。
［１］（Ｒ）‐５‐（３，４‐ジフルオロフェニル）‐５‐［（３‐メチル‐２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）メチル］イミダゾリジン‐２，４‐ジオン：

を製造する方法であって、
（ａ）下記式（１）：

で表される異性体の混合物から、下記式（２）：

で表される異性体を分離する工程と、
（ｂ）工程（ａ）で分離した式（２）で表される化合物のメンチルオキシカルボニル基を除去して（Ｒ）‐５‐（３，４‐ジフルオロフェニル）‐５‐［（３‐メチル‐２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）メチル］イミダゾリジン‐２，４‐ジオンを得る工程を含む方法。
［２］式（１）で表される異性体の混合物が、ラセミ体である、（±）‐５‐（３，４‐ジフルオロフェニル）‐５‐［(３‐メチル‐２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル)メチル］イミダゾリジン‐２，４‐ジオンから得たものである、［１］に記載の方法。
［３］（Ｒ）‐（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）‐２‐イソプロピル‐５‐メチルシクロヘキシル４‐（３，４‐ジフルオロフェニル）‐４‐［（３‐メチル‐２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）メチル］‐２，５‐ジオキソイミダゾリジン‐１‐カルボキシラート。

本発明によれば、（Ｒ）‐５‐（３，４‐ジフルオロフェニル）‐５‐［（３‐メチル‐２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）メチル］イミダゾリジン‐２，４‐ジオンを工業的規模での製造においても効率的に製造できる。

比較試験例１でのジアステレオマー混合物の分離性の評価に用いた^１Ｈ‐ＮＭＲスペクトルチャート例であって、“Separable”と判定したものの例である。拡大図中の実線の矢印は、本図に示されている化学式中の＊で表わされる不斉炭素の立体配置が（Ｒ）体である化合物由来のシグナルを示し、破線の矢印は、その立体配置が（Ｓ）体である化合物由来のシグナルを示す。（ａ）が再結晶前のチャートであり、（ｂ）が再結晶後のチャートである。比較試験例１でのジアステレオマー混合物の分離性の評価に用いた^１Ｈ‐ＮＭＲスペクトルチャート例であって、“Inseparable”と判定したものの例である。拡大図中の実線の矢印は、本図に示されている化学式中の＊で表わされる不斉炭素の立体配置が（Ｒ）体である化合物由来のシグナルを示し、破線の矢印は、その立体配置が（Ｓ）体である化合物由来のシグナルを示す。（ａ）が再結晶前のチャートであり、（ｂ）が再結晶後のチャートである。

以下に本発明を詳細に説明する。
本発明の製造方法は、下記の反応式に示されるような、式（１）で表される異性体の混合物（以下、「異性体混合物（１）」と略すこともある）から式（２）で表される異性体（以下、「化合物（２）」と略すこともある）を分離する“工程（ａ）”と、化合物（２）からメンチルオキシカルボニル基を除去して（Ｒ）‐５‐（３，４‐ジフルオロフェニル）‐５‐［（３‐メチル‐２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）メチル］イミダゾリジン‐２，４‐ジオンを得る“工程（ｂ）”とを含む（Ｒ）‐５‐（３，４‐ジフルオロフェニル）‐５‐［（３‐メチル‐２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）メチル］イミダゾリジン‐２，４‐ジオンの製造方法である。

なお、本発明者らによって、特許文献１に記載の（＋）‐５‐（３，４‐ジフルオロフェニル）‐５‐［（３‐メチル‐２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）メチル］イミダゾリジン‐２，４‐ジオンの絶対立体配置の同定を行ったところ、絶対立体配置は（Ｒ）配置であることが判明した。すなわち、本明細書においては、（Ｒ）‐５‐（３，４‐ジフルオロフェニル）‐５‐［（３‐メチル‐２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）メチル］イミダゾリジン‐２，４‐ジオンと、（＋）‐５‐（３，４‐ジフルオロフェニル）‐５‐［（３‐メチル‐２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）メチル］イミダゾリジン‐２，４‐ジオンとは同一の化合物を表す。

「異性体混合物（１）」とは、（Ｒ）‐（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）‐２‐イソプロピル‐５‐メチルシクロヘキシル４‐（３，４‐ジフルオロフェニル）‐４‐［（３‐メチル‐２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）メチル］‐２，５‐ジオキソイミダゾリジン‐１‐カルボキシラート（以下、「化合物（１）‐（Ｒ）」あるいは「化合物（２）」と略すこともある）および（Ｓ）‐（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）‐２‐イソプロピル‐５‐メチルシクロヘキシル４‐（３，４‐ジフルオロフェニル）‐４‐［（３‐メチル‐２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）メチル］‐２，５‐ジオキソイミダゾリジン‐１‐カルボキシラート（以下、「化合物（１）‐（Ｓ）」と略すこともある）の混合物である。より具体的には、当該混合物のジアステレオマー過剰率（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃｅｘｃｅｓｓ：ｄ．ｅ．）が、０〜４０％であるものを示す。
化合物（１）‐（Ｒ）（化合物（２））および化合物（１）‐（Ｓ）、ならびにこれらの化合物の混合物である異性体混合物（１）は、いずれも新規な物質である。
本発明において、用語「異性体を分離（する）」とは、前記「異性体の混合物」を、一方の異性体の過剰率がより高くなる状態へとすることを意味し、ジアステレオマー過剰率を７０〜１００％へとすることが好ましく、１００％に近づけるほど一層好ましい。

なお、本発明の製造方法は、光学活性体相互の分離を可能とする特定の不斉補助基を有することの寄与により、分離が容易なジアステレオマーの混合物を用いることに基礎を置くものである。したがって、本発明において用いられる脱離基であるメンチルオキシカルボニル基以外の不斉補助基が用いられる態様も、本発明の目的を達成するものとして存在し得る。

本発明の製造方法の工程および反応条件
［工程（ａ）］
本工程は式（１）で表される異性体の混合物から化合物（２）を分離する下記スキームにより示される工程である。

本工程において、異性体混合物（１）は、他の成分を含む組成物の状態であってもよく、このような組成物として例えば、異性体混合物（１）を合成した際の反応液、該反応液の濃縮物、該反応液からの抽出物、異性体混合物（１）を含む溶液、乳濁液もしくは懸濁液などが挙げられる。
異性体混合物（１）から化合物（２）を分離する方法としては通常の有機化学的手法を用いることができる。例えば、カラムクロマトグラフィー法や高速液体クロマトグラフィー法などを用いた方法によって分離を行うことができ、より簡便には再結晶、懸濁洗浄、晶析または固液分離で分離することができる。

再結晶による分離は、異性体混合物（１）の態様にかかわらず実施することができ、異性体混合物（１）を溶媒に溶解した後、化合物（２）を析出させることで実施される。
再結晶に用いる溶媒は、好適には、メタノール、エタノール、２‐プロパノール、アセトニトリルなどである。なお、これらの溶媒は、単独で用いても良いし、２種以上を混合して用いても良い。さらに、上記の溶媒と水の混合溶媒を用いても良い。再結晶の方法としては、通常の再結晶の手法を用いることができ、例えば、異性体混合物（１）を溶媒に溶解させた後、冷却処理により化合物（２）を析出させる方法、異性体混合物（１）を溶媒に溶解させた後、該溶媒を留去して化合物（２）を析出させる方法などを用いることができ、また、これらの方法を組み合わせて用いることもできる。異性体混合物（１）と溶媒を混合した後に、加熱することにより溶解させることもできる。溶媒の使用量は、用いる溶媒にもよるが限定されないところ、例えば、異性体混合物（１）１ｋｇに対して、１８〜３０Ｌが好ましい。

懸濁洗浄による分離は、工程（ａ）で用いる異性体混合物（１）が固体である場合に、異性体混合物（１）を溶媒と混合し、懸濁状態にすることで実施される。懸濁洗浄に用いる溶媒は、好適には、ノルマルヘプタン、トルエン、メタノール、アセトニトリル、酢酸エチル、ジイソプロピルエーテル、１，４‐ジオキサン、１，２‐ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテルなどである。これらの溶媒は、単独で用いても良いし、２種以上を混合して用いても良い。懸濁洗浄は、溶媒の沸点以下であれば任意の温度で実施することができ、例えば、室温で実施しても良いし、加熱して実施しても良い。溶媒の使用量は、用いる溶媒にもよるが限定されないところ、例えば、異性体混合物（１）１ｋｇに対して、３〜２０Ｌが好ましく、５〜１５Ｌがより好ましい。

晶析による分離は、工程（ａ）で用いる異性体混合物（１）が、その他の成分を含む組成物の状態である場合に、該組成物と適当な溶媒を混合することによって実施される。該組成物としては、例えば、異性体混合物（１）を合成した反応液などが挙げられる。混合する溶媒としては、好適には、メタノール、アセトニトリル、または水であり、これらの溶媒を単独で用いても良いし、２種以上の溶媒を併用しても良い。

固液分離による分離は、工程（ａ）で用いる異性体混合物（１）が、化合物（２）が析出した状態の懸濁液である場合に、該懸濁液から化合物（２）をろ取することによって実施される。該懸濁液としては、例えば、異性体混合物（１）を合成する反応条件下において、生成した化合物（２）が析出した反応液あるいは該反応液を濃縮した液などが挙げられる。化合物（２）をろ取する前に、例えば、ろ過性の向上、収率の向上などの目的で、該懸濁液と適当な溶媒を混合することもできる。混合する溶媒としては、特に限定されないが、例えば、メタノール、アセトニトリル、または水が好ましく、これらの溶媒を単独で用いることもできるし、２種以上の溶媒を併用することもできる。

上記の再結晶、懸濁洗浄、晶析、または固液分離によって得られた分離物は、再処理法により、そのジアステレオマー過剰率をさらに高めることもできる。再処理法としては、上述の再結晶または懸濁洗浄の条件を適用することができる。上述の方法のうち、単一の方法で実施することもできるが、例えば、所望のジアステレオマー過剰率を達成するために、同一の方法を２回以上実施することもできるし、異なる２以上の方法を順次所望の順番で実施することもできる。工程（ａ）において得られる分離物のジアステレオマー過剰率として、７０〜１００％が好ましく、１００％に近いほどより好ましい。
工程（ａ）が行われる温度はとくに限定されず、室温下で行うことも可能である。また工程（ａ）に要する時間は約１時間〜約３日間が好ましい。

［工程（ｂ）］
本工程は、化合物（２）から、メンチルオキシカルボニル基を除去して（Ｒ）‐５‐（３，４‐ジフルオロフェニル）‐５‐［（３‐メチル‐２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）メチル］イミダゾリジン‐２，４‐ジオンを得る、下記スキームにより示される工程である。

ここで「メンチルオキシカルボニル基」とは、「（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）‐２‐イソプロピル‐５‐メチルシクロヘキシルオキシカルボニル基」を表す。
本工程は、酸または塩基の存在下で行われる。続く精製により、一層純度の高い目的化合物を得てもよい。
メンチルオキシカルボニル基を除去する方法としては、特に制限されず、当該不斉補助基の除去反応として当業者に良く知られた方法で行って良く、例えば化合物（２）と酸または塩基を混合する工程を含む方法により目的物である（Ｒ）‐５‐（３，４‐ジフルオロフェニル）‐５‐［（３‐メチル‐２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）メチル］イミダゾリジン‐２，４‐ジオンを得ることができる。

本工程における反応が酸の存在下において行われる場合、反応に用いられる酸は、目的とする反応が進行するものであれば特に限定されず、好適には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などである。酸の使用量は、用いる酸によって異なり、本発明の目的を達成する範囲で適宜設定されることができる。酸の使用量は、例えば化合物（２）に対して１〜１００当量であり、より好ましくは５〜５０当量である。

本工程における反応が塩基の存在下において行われる場合、反応に用いられる塩基は、目的とする反応が進行するものであれば特に限定されず、好適には、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドである。塩基の使用量は、例えば、化合物（２）に対して１〜２０当量であり、好ましくは、１〜１０当量であり、より好ましくは１〜５当量である。

使用される反応溶媒は、目的とする反応が進行するものであれば特に限定されず、好適には、酢酸エチル、トルエン、メタノール、エタノール、酢酸、水などであり、また、用いられる酸あるいは塩基によっては、無溶媒条件で反応を実施することもできる。
本工程の反応の反応時間は、反応温度、用いる酸、塩基、溶媒などによって異なるが、通常、１〜１００時間である。
反応で得られた化合物は、抽出分別、再結晶、またはクロマトグラフィーなどの常法に従い精製してもよい。
工程（ｂ）が行われる温度は、用いる酸あるいは塩基によって異なり、とくに限定されず、室温下で行うことも可能であるし、加熱して行うことも可能である。また工程（ｂ）に要する時間は約１時間〜約３日間が好ましい。

＜式（１）で表される異性体の混合物の製造方法＞
次に式（１）で表される異性体の混合物（異性体混合物（１））を製造する方法について説明する。異性体混合物（１）は、本発明の製造方法において出発物質として用いられる物質である：

異性体混合物（１）の製造方法は、特に限定はされないが、例えば（＋）‐５‐（３，４‐ジフルオロフェニル）‐５‐［（３‐メチル‐２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）メチル］イミダゾリジン‐２，４‐ジオン及び（−）‐５‐（３，４‐ジフルオロフェニル）‐５‐［（３‐メチル‐２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）メチル］イミダゾリジン‐２，４‐ジオンを含む混合物（例えば下記スキームに示すラセミ体である（±）‐５‐（３，４‐ジフルオロフェニル）‐５‐［（３‐メチル‐２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）メチル］イミダゾリジン‐２，４‐ジオン）と、一般式（３）：

［式中、Ｘは塩素原子、ヨウ素原子、臭素原子、フッ素原子、イミダゾリル基または４‐ニトロフェニルオキシ基などを表す］で表される化合物、または一般式（４）：

［式中、Ｙはヨウ素原子、臭素原子、メチルスルフェートまたはトリフルオロメタンスルホナートなどの脱離基を表す］で表される化合物を、塩基の存在下で反応させることにより、上記混合物を構成するエナンチオマーのそれぞれにメンチルオキシカルボニル基を導入して得ることができる：

（±）‐５‐（３，４‐ジフルオロフェニル）‐５‐［（３‐メチル‐２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）メチル］イミダゾリジン‐２，４‐ジオンはＷＯ２０１３／０８５０１６号あるいはＷＯ２０１４／１９６６２３号に記載されている方法により得ることができる。

一般式（３）で表される化合物または一般式（４）で表される化合物の（±）‐５‐（３，４‐ジフルオロフェニル）‐５‐［（３‐メチル‐２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）メチル］イミダゾリジン‐２，４‐ジオンに対する使用量は、目的とする反応が進行する量であれば特に限定されないが、好ましくは１〜１．５当量であり、より好ましくは１．２〜１．５当量である。

式（１）で表される異性体の混合物の製造において用いられる塩基は、上記エナンチオマーのそれぞれにメンチルオキシカルボニル基を導入する反応をより速やかに行うために用いられる。
使用される塩基は、一般式（３）で表される化合物または一般式（４）で表される化合物が用いられるいずれの場合においても目的とする反応が進行するものであれば特に限定されないが、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルアミン、ピリジン、Ｎ‐メチルイミダゾール、Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐４‐アミノピリジン、カリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなどを用いることができ、好ましくは、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルアミン、ピリジン、Ｎ‐メチルイミダゾールであり、より好ましくはトリエチルアミンまたはＮ，Ｎ‐ジイソプロピルアミンである。
塩基の使用量は、一般式（３）で表される化合物または一般式（４）で表される化合物が用いられるいずれの場合においても目的とする反応が進行する量であれば特に限定されないが、好ましくは１〜２当量であり、より好ましくは１〜１．５当量である。

反応溶媒は、一般式（３）で表される化合物または一般式（４）で表される化合物が用いられるいずれの場合においても目的とする反応が進行するものであれば特に限定されないが、例えば、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、トルエンなどを用いることができる。これらの溶媒は、単独で用いることもできるし、２種以上を混合して用いることもできる。また、用いる塩基によっては、無溶媒条件下で反応を実施することもできる。
上記反応が行われる温度はとくに限定されず、室温下で行うことも可能である。同反応の反応時間は約０．１時間〜約１日間が好ましい。

本反応で得られた異性体混合物（１）は、クロマトグラフィーなどの常法に従い精製してよいし、反応液、該反応液の濃縮物、該反応液をろ過したろ液、該反応液からの抽出液などの組成物としてそのまま工程（ａ）に用いることもできる。

なお、一般式（３）で表される化合物または一般式（４）で表される化合物は、単離されたものを用いてもよいし、他の成分を含む組成物の形態のものを用いてもよい。例えば、一般式（３）で表される化合物を調製した反応液、該反応液の濃縮物などの組成物、または一般式（４）で表される化合物を調製した反応液、該反応液の濃縮物などの組成物を用いることもできる。

一般式（３）で表される化合物または一般式（４）で表される化合物は、市販のものであっても調製して得られたものであってもよい。これらの化合物の調製方法は、本技術分野において自体公知の方法により行うことができる。
一般式（４）の化合物は、例えば、（１Ｒ、２Ｓ、５Ｒ）‐２‐イソプロピル‐５‐メチルシクロヘキシル１Ｈ‐イミダゾール‐１‐カルボキシラートとメチル化剤の反応により得ることが出来る。メチル化剤としては、例えば、ヨウ化メチル、硫酸ジメチル、トリフルオロメタンスルホン酸メチルなどを用いることができる。メチル化剤の使用量は、目的とする反応が進行する量であれば特に限定されないが、好ましくは１〜４当量である。使用される反応溶媒は、目的とする反応が進行するものであれば特に限定されないが、例えば、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドなどを用いることができる。
調製された一般式（３）で表される化合物または一般式（４）は、溶媒の留去により得られた粗生成物を用いてよいし、生成物の溶液をそのまま用いてもよい。

以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はいかなる意味においてもこれら実施例に限定されるものではない。
なお、以下に示す^１Ｈ‐ＮＭＲスペクトルは、重クロロホルム（ＣＤＣｌ_３）または重ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ‐ｄ_６）を溶媒とし、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準として、ＪＮＭ‐ＥＣＡ４００型スペクトルメーター（４００ＭＨｚ、日本電子（株）製）またはＡＶＡＮＣＥIIIＨＤ４００型（４００ＭＨｚ、ブルカー・バイオスピン（株）製）で測定した。化学シフトの測定結果は、δ値をｐｐｍで示し、結合定数のＪ値をＨｚで示した。略号のsはsinglet、dはdoublet、tはtriplet、qはquartet、mはmultipletを意味する。質量スペクトル（エレクトロスプレーイオン化法：ＥＳＩ‐ＭＳ）測定には、Ｅｘａｃｔｉｖｅ（サーモフィッシャーサイエンティフィック（株）製）を使用した。

製造例１：
式（１）で表される異性体の混合物の製造−１（一般式（３）で表される化合物を用いた例）

（±）‐５‐（３，４‐ジフルオロフェニル）‐５‐［（３‐メチル‐２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）メチル］イミダゾリジン‐２，４‐ジオン（1.00 g、3.00 mmol）のＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（6.0 mL）溶液にＮ，Ｎ‐ジイソプロピルアミン（1.00 mL、6.00 mmol）を加えて、氷冷下で攪拌して冷却した。（−）‐メンチルクロロホルマート（828 μL、3.90 mmol）を滴下し、室温下で16時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をあわせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製することにより異性体混合物（１）（収量1.35 g、収率87%）を無色固体として得た。

製造例２：
式（１）で表される異性体の混合物の製造−２（一般式（４）で表される化合物を用いた例：粗生成物を用いた例）
（１Ｒ、２Ｓ、５Ｒ）‐２‐イソプロピル‐５‐メチルシクロヘキシル１Ｈ‐イミダゾール‐１‐カルボキシラート（1.50 g、5.99 mmol）のアセトニトリル（2.0 mL）溶液に硫酸ジメチル（569 μL、5.99 mmol）を滴下し、室温下で22時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去することにより１‐｛［（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）‐２‐イソプロピル‐５‐メチルシクロヘキシル）オキシ］カルボニル｝‐３‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐３‐イウムメチルスルフェート粗生成物（2.26 g）を得た。
得られた１‐｛［（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）‐２‐イソプロピル‐５‐メチルシクロヘキシル）オキシ］カルボニル｝‐３‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐３‐イウムメチルスルフェートの粗生成物のＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（5.0 mL）溶液を（±）‐５‐（３，４‐ジフルオロフェニル）‐５‐［（３‐メチル‐２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）メチル］イミダゾリジン‐２，４‐ジオン（1.66 g、4.98 mmol）およびトリエチルアミン（899 μL、6.49 mmol）のＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（5.0 mL）溶液に加えて室温下で1.5時間攪拌した。酢酸エチル（20.0 mL）、ノルマルヘキサン（5.0 mL）および水（10.0 mL）を順次加えて攪拌し、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製することにより異性体混合物（１）（収量2.53 g、収率99%）を無色固体として得た。

製造例３：
式（１）で表される異性体の混合物の製造−３（一般式（４）で表される化合物を用いた例：溶液のまま用いた例）
（１Ｒ、２Ｓ、５Ｒ）‐２‐イソプロピル‐５‐メチルシクロヘキシル１Ｈ‐イミダゾール‐１‐カルボキシラート（750 mg、3.00 mmol）のアセトニトリル（1.0 mL）溶液に硫酸ジメチル（285 μL、3.00 mmol）を滴下し、室温下で24時間攪拌した。得られた反応液を、（±）‐５‐（３，４‐ジフルオロフェニル）‐５‐［（３‐メチル‐２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）メチル］イミダゾリジン‐２，４‐ジオン（1.66 g、4.98 mmol）およびトリエチルアミン（899 μL、6.49 mmol）のＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（5.0 mL）溶液に滴下して、室温下で30分間攪拌した。酢酸エチル（10.0 mL）、ノルマルヘキサン（2.5 mL）および水（5.0 mL）を加えて攪拌し、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製することにより異性体混合物（１）（収量1.05 g、収率87%）を無色固体として得た。

実施例１：
化合物（２）の製造−１（再結晶による中間体の製造）
異性体混合物（１）（1.50 g、2.90 mmol）にエタノール（30.0 mL）を加え、加熱還流下で攪拌して溶解した。室温下で放冷しながら12時間攪拌した。析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄した。減圧乾燥することで化合物（２）（収量547 mg、収率37%、97.0%d.e.）を無色固体として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0.75 (3H, d, J=6.9 Hz), 0.80-0.96 (7H, m), 1.05 (1H, dq, J=3.8, 13.0 Hz), 1.13 (1H, q, J=11.8 Hz), 1.42-1.56 (2H, m), 1.63-1.75 (2H, m), 1.97 (1H, m), 2.08-2.17 (4H, m), 4.32 (1H, d, J=13.7 Hz), 4.73 (1H, d, J=13.7 Hz), 4.80 (1H, dt, J=4.6, 11.0 Hz), 6.09 (1H, t, J=6.9 Hz), 7.04 (1H, m), 7.16-7.24 (2H, m), 7.39 (1H, m), 7.48-7.58 (2H, m).
MS(ESI-FTMS) m/z 516 [M+H]⁺.

実施例２：
化合物（２）の製造−２（晶析による中間体の製造）
（±）‐５‐（３，４‐ジフルオロフェニル）‐５‐［（３‐メチル‐２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）メチル］イミダゾリジン‐２，４‐ジオン（5.00 g、15.0 mmol）のＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（30.0 mL）溶液にトリエチルアミン（3.00 mL、21.8 mmol）を加えて、氷冷下で攪拌して冷却した。（−）‐メンチルクロロホルマート（4.80 mL、22.5 mmol）を滴下し、室温下で1時間攪拌した。反応液をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。減圧下で酢酸エチルを留去し、異性体混合物（１）を含む溶液を得た。
得られた異性体混合物（１）を含む溶液にメタノール（30.0 mL）を加えて室温で1時間攪拌した。水（6.0 mL）を滴下して室温で1時間攪拌した。析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄した。得られた固体にメタノール（22.7 mL）を加え、加熱還流下、懸濁状態で攪拌した。室温で放冷し、固体をろ取した。メタノールで洗浄し、減圧下で固体を乾燥することにより化合物（２）（収量2.44 g、収率32%、99.6%d.e.）を無色固体として得た。

実施例３：
化合物（２）の製造−３（固液分離による中間体の製造）
50℃に加温した（１Ｒ、２Ｓ、５Ｒ）‐２‐イソプロピル‐５‐メチルシクロヘキシル１Ｈ‐イミダゾール‐１‐カルボキシラート（4.50 g、18.0 mmol）のアセトニトリル（6.0 mL）溶液に硫酸ジメチル（2.27 g、18.0 mmol）を滴下して50℃で3.5時間攪拌した。
得られた反応液を、55℃に加温した（±）‐５‐（３，４‐ジフルオロフェニル）‐５‐［（３‐メチル‐２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）メチル］イミダゾリジン‐２，４‐ジオン（5.00 g、15.0 mmol）およびトリエチルアミン（2.7 mL、19.5 mmol）のアセトニトリル（30.0 mL）溶液に滴下して、55℃で1.5時間攪拌した。室温下で放冷することにより、異性体混合物（１）を含む懸濁液を得た。
得られた異性体混合物（１）を含む懸濁液中の固体をろ取し、アセトニトリルで洗浄した。減圧下で固体を乾燥することにより化合物（２）（収量3.24 g、収率42%、97.1%d.e.）を無色固体として得た。

実施例４：
（Ｒ）‐５‐（３，４‐ジフルオロフェニル）‐５‐［（３‐メチル‐２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）メチル］イミダゾリジン‐２，４‐ジオンの製造−１（酸の存在下で行う方法）
化合物（２）（20.0 g、38.8 mmol、98.5%d.e.）に10.5 mol/L硫酸（80.0 mL）を加えて懸濁し、70℃で2時間攪拌した。室温で放冷し、酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄した。減圧下で溶媒を留去し、残渣にメチルエチルケトン（60.0 mL）を加えた。加熱還流下で攪拌し、鮮明な溶液とした。ジイソプロピルエーテル（240 mL）を滴下し、室温で放冷した。析出した固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。減圧下で固体を乾燥することにより（Ｒ）‐５‐（３，４‐ジフルオロフェニル）‐５‐［（３‐メチル‐２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）メチル］イミダゾリジン‐２，４‐ジオン（収量11.04 g、収率85%、98.8%e.e.）を無色固体として得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1.98 (3H, s), 4.46 (1H, d, J=13.7 Hz), 4.61 (1H, d, J=13.7 Hz), 6.13 (1H, t, J=6.9 Hz), 7.22-7.33 (2H, m), 7.45-7.58 (2H, m), 7.69 (1H, ddd, J=2.3, 7.8, 12.4 Hz), 8.66 (1H, s), 10.99 (1H, s).
MS(ESI-FTMS) m/z 334 [M+H]⁺.
従来の方法より高い生産効率かつ低コストで目的物を得た。

実施例５：
（Ｒ）‐５‐（３，４‐ジフルオロフェニル）‐５‐［（３‐メチル‐２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）メチル］イミダゾリジン‐２，４‐ジオンの製造−２（塩基の存在下で行う方法）
化合物（２）（200 mg、0.388 mmol、99.8%d.e.）のエタノール（3.0 mL）懸濁液にナトリウムエトキシドのエタノール溶液（20%、280 μL）を加えて、室温で1.5時間攪拌した。酢酸エチルおよび1 mol/L塩酸で希釈し、有機層を分取した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製することにより（Ｒ）‐５‐（３，４‐ジフルオロフェニル）‐５‐［（３‐メチル‐２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）メチル］イミダゾリジン‐２，４‐ジオン（収量124 mg、収率96%、99.9%e.e.）を無色固体として得た。
従来の方法より高い生産効率かつ低コストで目的物を得た。

化合物（１）‐（Ｒ）とともに異性体混合物（１）を構成する化合物である化合物（１）‐（Ｓ）（（Ｓ）‐（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）‐２‐イソプロピル‐５‐メチルシクロヘキシル４‐（３，４‐ジフルオロフェニル）‐４‐［（３‐メチル‐２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）メチル］‐２，５‐ジオキソイミダゾリジン‐１‐カルボキシラート）を、下記の製造例４に示す方法により合成し、その物性値を確認した。

製造例４：
化合物（１）‐（Ｓ）の製造
（Ｓ）‐５‐（３，４‐ジフルオロフェニル）‐５‐［（３‐メチル‐２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）メチル］イミダゾリジン‐２，４‐ジオン（5.00 g、15.0 mmol）のテトラヒドロフラン（30.0 mL）溶液にトリエチルアミン（2.50 mL、18.0 mmol）を加えて、氷冷下で攪拌して冷却した。（−）‐メンチルクロロホルマート（3.82 mL、18.0 mmol）のテトラヒドロフラン（15.0 mL）溶液を滴下して5分間攪拌した。反応液をろ過し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製することにより化合物（１）‐（Ｓ）（収量6.98 g、収率90%）を無色固体として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0.74 (3H, d, J=6.9 Hz), 0.85-0.92 (7H, m), 1.00-1.15 (2H, m), 1.46-1.53 (2H, m), 1.67-1.73 (2H, m), 1.98 (1H, m), 2.10-2.12 (4H, m), 4.32 (1H, d, J=13.8 Hz), 4.71 (1H, d, J=13.8 Hz), 4.79 (1H, dt, J=4.4, 10.9 Hz), 6.10 (1H, t, J=6.8 Hz), 7.04 (1H, m), 7.16-7.23 (2H, m), 7.37 (1H, m), 7.48-7.53 (2H, m).
MS(ESI-FTMS) m/z 516 [M+H]⁺.
なお、本製造例における（Ｓ）‐５‐（３，４‐ジフルオロフェニル）‐５‐［（３‐メチル‐２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）メチル］イミダゾリジン‐２，４‐ジオンは、特許文献１に記載の（−）‐５‐（３，４‐ジフルオロフェニル）‐５‐［（３‐メチル‐２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）メチル］イミダゾリジン‐２，４‐ジオンと同一の化合物を示す。

化合物（２）のジアステレオマー過剰率の分析条件および算出方法
上記において示された、化合物（２）のジアステレオマー過剰率を求める際に用いられた分析条件および算出方法を以下に示す。
［分析条件］
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ‐Ｈ（４．６×２５０ｍｍ）
移動相：０．１％酢酸‐エタノール
流量：０．５ｍＬ／分
保持時間：化合物（１）‐（Ｒ）＝１１．２分、化合物（１）‐（Ｓ）＝８．９分
［算出方法］
上述の分析条件より得られる化合物（１）‐（Ｒ）および化合物（１）‐（Ｓ）の面積百分率から、下記の式を利用して化合物（１）‐（Ｒ）のジアステレオマー過剰率を算出した。

（Ｒ）‐５‐（３，４‐ジフルオロフェニル）‐５‐［（３‐メチル‐２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）メチル］イミダゾリジン‐２，４‐ジオンの光学純度の分析条件および算出方法
上記において示された、（Ｒ）‐５‐（３，４‐ジフルオロフェニル）‐５‐［（３‐メチル‐２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）メチル］イミダゾリジン‐２，４‐ジオンの光学純度を求める際に用いられた分析条件および算出方法を以下に示す。
［分析条件］
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ‐Ｈ（４．６×２５０ｍｍ）
移動相：ノルマルヘキサン：エタノール＝４０：６０
流量：０．５ｍＬ／分
保持時間：（Ｒ）体＝１４．４分、（Ｓ）体＝３３．８分
［算出方法］
上述の分析条件より得られる（Ｒ）‐５‐（３，４‐ジフルオロフェニル）‐５‐［（３‐メチル‐２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）メチル］イミダゾリジン‐２，４‐ジオンおよびその鏡像異性体である（Ｓ）体の面積百分率から、下記の式を利用して（Ｒ）‐５‐（３，４‐ジフルオロフェニル）‐５‐［（３‐メチル‐２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）メチル］イミダゾリジン‐２，４‐ジオンの鏡像異性体過剰率を算出した。

＜比較試験例１＞
以下の表１に示すジアステレオマー混合物（5a）〜（5i）を別途合成し、再結晶条件下での各異性体の分離性について検討した。ジアステレオマー混合物（5a）〜（5i）は、下記一般式（５）において、Ｒ_auxとして表１のＲ_auxの欄に示される各基を有するジアステレオマーの混合物である。
分離性についての判定は、再結晶の容易性および再結晶によって得られた固体の^１Ｈ‐ＮＭＲスペクトルで評価した。例えば、図１に例示されるように、再結晶前（図１の（ａ））と再結晶後（図１の（ｂ））の^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルの比較において、各異性体由来のシグナル強度に大きな差が生じた結果となったことを以ってして、再結晶において異性体が十分に分離されたとしたものを“Separable”と判定した。これに対し、再結晶が困難であったもの、もしくは、図２に例示されるように、再結晶前（図２の（ａ））と再結晶後（図２の（ｂ））の^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルの比較において、各異性体由来のシグナル強度がほとんど変化しなかった結果を以ってして、異性体の分離が不十分であったとしたものを“Inseparable”と判定した。
各ジアステレオマー混合物の分離性についての結果を表１に示す。

表１の結果から明らかなとおり、メンチル基を有する混合物（5hおよび5i）が際立って良好な分離性を有することが示された。

＜比較試験例２＞
比較試験例１で良好な結果を示した２つの混合物（5hおよび5i）について、種々の条件での試験により分離性をより詳細に検討した。その結果、メンチルオキシメチル基（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）‐２‐イソプロピル‐５‐メチルシクロヘキシルオキシメチル基）を有する混合物（5h）においては、分離物がジアステレオマー過剰率７０％以上として得られる条件では、いずれの試験においても収率は１５％未満であった。すなわち、収率とジアステレオマー過剰率の両面において、メンチルオキシカルボニル基を有する混合物（5i）の方が、メンチルオキシメチル基を有する混合物（5h）よりも良好な結果であった。
よって、本発明の異性体混合物（１）（すなわち上記ジアステレオマー混合物（5i））の分離性が、特に優れていることが示された。

本発明の製造方法により得られる（Ｒ）‐５‐（３，４‐ジフルオロフェニル）‐５‐［（３‐メチル‐２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）メチル］イミダゾリジン‐２，４‐ジオンは、例えば、ＴＮＦ‐αが関与する疾患の予防または治療剤である医薬として有用であり（例えば、特許文献１参照。）、本発明の製造方法によれば、当該目的化合物を従来の方法より簡便かつ高い効率で得ることができる。また本発明によれば、前記目的化合物の前記製造方法に好適に用いられる中間体として利用可能である化合物も与えられ、前記目的化合物の工業的規模での製造を効率的に行うことも可能になる。
したがって本発明は、医薬産業およびその関連産業の発展に寄与するところ大である。

Claims

（Ｒ）‐５‐（３，４‐ジフルオロフェニル）‐５‐［（３‐メチル‐２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）メチル］イミダゾリジン‐２，４‐ジオン：

を製造する方法であって、
（ａ）下記式（１）：

で表される異性体の混合物から、下記式（２）：

で表される異性体を分離する工程と、
（ｂ）工程（ａ）で分離した式（２）で表される化合物のメンチルオキシカルボニル基を除去して（Ｒ）‐５‐（３，４‐ジフルオロフェニル）‐５‐［（３‐メチル‐２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）メチル］イミダゾリジン‐２，４‐ジオンを得る工程を含む方法。
式（１）で表される異性体の混合物が、ラセミ体である、（±）‐５‐（３，４‐ジフルオロフェニル）‐５‐［(３‐メチル‐２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル)メチル］イミダゾリジン‐２，４‐ジオンから得たものである、請求項１に記載の方法。
（Ｒ）‐（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）‐２‐イソプロピル‐５‐メチルシクロヘキシル４‐（３，４‐ジフルオロフェニル）‐４‐［（３‐メチル‐２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）メチル］‐２，５‐ジオキソイミダゾリジン‐１‐カルボキシラート。