JP5142613B2 - ヒダントイン環を有する化合物の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、光学材料、電子材料、医農薬原体及び中間体、診断薬原体及び中間体として重要なヒダントイン環を有する化合物及びその製造方法に関する。

更に詳述すれば、本発明は、シン体の含有率の高いヒダントイン環を有する化合物の製造方法に関する。

ヒダントイン環を有する化合物は光学材料、電子材料、医農薬原体及び中間体、診断薬原体及び中間体の合成中間体として有用な化合物である。

ヒダントイン環を有する化合物（以後、ヒダントイン誘導体ともいう）の製造方法としては、水／メタノール混合溶媒中で、３−ベンジルシクロブタノンに炭酸アンモニウム、塩化アンモニウム、シアン化カリウムを反応させる合成方法が知られている。この方法で得られるヒダントイン誘導体は幾何異性体のシン体およびアンチ体が共存している。従来、これらの幾何異性体を分割するためには、カラムクロマトグラフィーが用いられている（非特許文献１）。

人や動物に使用する医薬品類は、幾何異性体や光学異性体等の一方の異性体が有効である場合が多い。両方の異性体が混在すると、他方の異性体が著しい薬害を発現するケースがある。この問題を回避するため、医薬品として機能する一方の異性体のみを選択的に単離して医薬品類として使用する必要がある。この様にして、医薬品類の安全性、有効性が確保される。

非特許文献１においては、一組の幾何異性体をそれぞれの異性体に分割するために、カラムクロマトグラフィーを採用している。非特許文献１に記載されているカラムクロマトグラフィーによる分離条件は、シリカゲル９５ｇを充填したカラムを用いてヒダントイン誘導体１ｇを展開し、シン体のヒダントイン誘導体５００ｍｇを単離している。

しかし、本来カラムクロマトグラフィーは小規模の化合物の精製に適しており、大規模な設備を構築することが困難であることに加え、カラムクロマトグラフィーは分離に長時間を要するので作業効率が悪く、また大量の溶離液を用いる結果、大量の廃液が発生し、経済性に乏しい方法である。更に、シリカゲルを大量に使用するため大量の産業廃棄物が発生し、しかも一回に取得できるシン体の量が極度に少ない問題がある。従って、カラムクロマトグラフィーによる幾何異性体の分割方法は、操作性、作業性、経済性の観点から、工業的な製造方法として通用する方法ではない。

このため晶析法、誘導化法等の簡便な方法で、しかも汎用設備を使用して幾何異性体等の分離、精製を行う技術の確立が望まれている。
Applied Radiation and Isotopes、58巻、P657、2003年 2.2 Chemistry

本発明者等は、上記課題を解決するために種々検討した。その結果、特定の条件下において、ヒダントイン環を有する化合物を溶媒中から析出させる晶析法により、異性体の含有率を効率よく低減できることを見出し、本発明を完成するに至った。

従って、本発明の目的とするところは、上記問題を解決する、異性体の含有率を低減した高純度のヒダントイン環を有する化合物の製造方法を提供することにある。

上記目的を達成する本発明は、以下に記載するものである。

〔１〕 下記式（Ｉ）

で示される構造を有する複数組のジアステレオマーの混合物であって、前記式（Ｉ）における１位の不斉炭素と３位の不斉炭素とを含む面をジアステレオ面とする一組のジアステレオマーを含む混合物から前記一組のジアステレオマーの内の一方のジアステレオマーを選択的に分離して異性体含有率の低減された前記式（Ｉ）で示されるヒダントイン環を有する化合物を製造する方法であって、前記混合物から前記一組のジアステレオマーの一方のジアステレオマーを選択的に分離する方法が、
（１） 極性溶媒に前記混合物を溶解させて、前記混合物が溶解した溶液を調製する溶液調製工程と、
（２） 前記（１）溶液調製工程で得られた溶液から前記一組のジアステレオマーの内の一方のジアステレオマーを選択的に析出させる工程、
を含むことを特徴とするヒダントイン環を有する化合物の製造方法であって、
前記極性溶媒が、水、極性有機溶媒、又は水と前記極性有機溶媒との混合溶媒であり、
前記極性有機溶媒が、炭素数１〜５のアルコール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンからなる群より選ばれる少なくとも１種であることを特徴とするヒダントイン環を有する化合物の製造方法。

前記極性溶媒として水又は水と前記極性有機溶媒との混合溶媒を使用する〔１〕に記載のヒダントイン環を有する化合物の製造方法。

前記極性有機溶媒が炭素数１〜５のアルコールまたはアセトニトリルである〔２〕に記載のヒダントイン環を有する化合物の製造方法。

本発明のヒダントイン環を有する化合物の製造方法は、式（Ｉ）の化合物を出発原料とし、特定の晶析溶媒を用いることにより一組のジアステレオマーのうちの一方のジアステレオマー異性体を選択的に析出させるように構成しているので、この一方のジアステレオマーであるヒダントイン環を有する化合物は、異性体純度が高い。

また、上記製造方法は、処理量が少なく、煩雑な分離手段であるカラムクロマトグラフィー等の精製手段を使用することなく、簡単な晶析方法で異性体純度を高めることができるので、工業的に有用な製造方法である。更に、晶析溶媒は工業的に多用される汎用溶媒であるので、製造コストが低い。

以下本発明を詳細に説明する。

本発明は、下記式（Ｉ）で示される構造を有する複数組のジアステレオマーの混合物であって、前記式（Ｉ）のジアステレオマーを含む混合物から一組のジアステレオマーの内の一方のジアステレオマーを晶析法により選択的に分離し、他方の異性体含有率の低減された前記式（Ｉ）で示されるヒダントイン環を有する化合物を選択的に製造する方法である。

前記混合物から前記一組のジアステレオマーの一方のジアステレオマーを選択的に分離する方法は、下記の２工程を基本工程として含む。

（１）の溶液調製工程
この溶液調製工程（１）においては、式（Ｉ）で示される前記ヒダントイン環を有する化合物の混合物と、晶析溶媒とを接触させて式（Ｉ）で示されるヒダントイン環を有する化合物溶液を調製する。

本発明製造方法において出発原料として用いるヒダントイン環を有する化合物は、下記式（Ｉ）で示される。

式（Ｉ）中、環構成元素に付されている数字は、環を構成する各元素の位置を表す。

本工程（１）においては、上記式（Ｉ）で示される複数組のジアステレオマーを含む混合物と、所定の溶媒とを接触させて前記溶媒溶液を調製する。

溶媒としては、水、極性有機溶媒、又は水と前記極性有機溶媒との混合溶媒が好ましい。極性有機溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、１−アミルアルコール、２−アミルアルコール、イソアミルアルコール、ｔ−アミルアルコール等の炭素数１〜５のアルコール類；アセトニトリル等のニトリル類；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類が上げられ、中でも、特にメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール等の炭素数１〜５のアルコール類；アセトニトリル等のニトリル類が好適に使用される。これらの極性有機溶媒は単独で使用してもよく、二つ以上組み合わせて使用してもよい。これら溶媒の種類、混合比などは、処理しようとする混合物、下記に詳述する析出（晶析）条件等に応じて適宜決定してやればよい。中でも、特に好ましい溶媒は、水の単独溶媒であるか、水７０〜９５体積％、アルコール３０〜５体積％の混合溶媒である。好ましいアルコールとしてはメタノール、エタノール、２−プロパノール等が上げられる。

また、溶媒溶液中の前記式（Ｉ）の混合物の濃度は、特に制限されるものでなく、選択しようとするジアステレオマーを効率よく析出できる濃度とすればよい。後述の晶析によりジアステレオマーを析出させる工程（２）における回収率を向上させるため、できる限り高濃度であることが好ましいが、この濃度は、各々のジアステレオマーによって異なるため、大量のヒダントイン環を有する化合物を製造する前に、少量の化合物を用いて最適な濃度を確認することが好ましい。通常、この濃度は、混合物１質量部に対して、溶媒を１００〜１０００質量部とすることが好ましい。

溶媒溶液の温度（溶解温度）は、ジアステレオマーの熱的、化学的安定性を考慮して定める。ジアステレオマーが安定な化合物である場合は、溶媒溶液温度は高いほど、ジアステレオマー濃度を高くでき、その結果収率良くジアステレオマーの異性体純度を向上できる。通常は、−７８〜２００℃、好ましくは−４０〜１５０℃、さらに好ましくは２３〜１００℃の範囲から選択することができる。

（２）ジアステレオマーを選択的に析出させる工程
工程（２）は、上記（１）の溶液調製工程で得られた溶液から前記一組のジアステレオマーの内の一方のジアステレオマーを選択的に析出させる工程である。

本発明においては、溶媒溶液中の前記一組のジアステレオマーの濃度が飽和濃度を超える状態にすることにより析出を開始させる。この析出の際に、ジアステレオマーの一方が選択的に析出する。一組のジアステレオマーの濃度を、その飽和濃度を超える濃度にする方法としては、濃縮する方法、冷却する方法、溶媒の一部を凍らせる方法等が例示される。

中でも、処理効率を考えると冷却する方法が好ましく、冷却温度は−７８〜５０℃、好ましくは−４０〜２３℃、さらに好ましくは−３０〜１０℃の範囲から選択することが好ましい。

上記工程（２）で析出したジアステレオマーは、濾別、遠心分離、デカンテーション等の公知の分離方法により溶媒から分離できる。

以下、実施例により本発明を更に具体的に説明する。

参考例１
syn-5-(3-ベンジルオキシシクロブタン)ヒダントインおよびanti-5-(3-ベンジルオキシシクロブタン)ヒダントインの合成

２０Ｌの四つ口セパラブルフラスコに、温度計、コンデンサー、攪拌羽根を装着させ、炭酸アンモニウム １２５０ｇ（１３ｍｏｌ）と塩化アンモニウム ２７８ｇ（５．２ｍｏｌ）をイオン交換水 ９Lに溶解させた。更にエタノール ９Ｌに３−ベンジルオキシシクロブタノン ２３６ｇ（１．３ｍｏｌ）を溶解させた溶液を加え、２５℃で３０分攪拌した。その後、シアン化カリウム ３８０ｇ（５．８ｍｏｌ）を加え６０℃に昇温し１２時間攪拌した。

反応終了後、溶媒を留去し、乾固させることにより黄色固体を得た。これにイオン交換水 １０Ｌを加え１時間攪拌後、固液分離した。得られた湿体を６０℃で１２時間乾燥し、syn-5-(3-ベンジルオキシシクロブタン)ヒダントインおよびanti-5-(3-ベンジルオキシシクロブタン)ヒダントインの混合体１６４ｇ（収率５１％）を得た。高速液体クロマトグラフィーの分析により混合体中の異性体比を求めた。分析結果は、シン体が８０％で、アンチ体が２０％であった。

実施例１
参考例１で得られた混合体 １ｇ（４．０ｍｍｏｌ）を温度計、コンデンサー、攪拌羽根を装着した５００ｍＬ四つ口フラスコに入れ、さらにイオン交換水 ３００ｍｌを加え、８５℃で溶解させ２時間攪拌した。４℃に冷却して析出した結晶を固液分離し、６０℃で１２時間乾燥した。得られた結晶は０．６３ｇ（収率６３％）であり、高速液体クロマトグラフィーにより分析したところsyn-5-(3-ベンジルオキシシクロブタン)ヒダントイン９０％およびanti-5-(3-ベンジルオキシシクロブタン)ヒダントイン１０％からなる混合体であることが判明した。晶析前のシン体が８０％、アンチ体が２０％であったことから、晶析により異性体の純度が１０％向上した。この実施例１により明らかな異性体純度の向上効果が認められた。

実施例２〜８
表１に記載した晶析条件以外は実施例１と同様に操作した。結果を表２に示した。

比較例１
参考例１で得られた混合体 １ｇ（４．０ｍｍｏｌ）を温度計、コンデンサー、攪拌羽根を装着した５００ｍＬ四つ口フラスコに入れ、さらにイオン交換水 ２８ｍｌを加え、６５℃で溶解させ２時間攪拌した。その後、４℃に冷却した。析出した結晶を固液分離し、６０℃で１２時間乾燥した。得られた結晶は０．４ｇ（収率４０％）であり、高速液体クロマトグラフィーにより分析したところsyn-5-(3-ベンジルオキシシクロブタン)ヒダントイン８２％およびanti-5-(3-ベンジルオキシシクロブタン)ヒダントイン１８％からなる混合体であることが判明した。再結晶前の混合体中のシン体が８０％、アンチ体が２０％であったことから、晶析による異性体純度の向上は２％であり、その効果は少なかった。

比較例２〜３
表３に記載した晶析条件以外は実施例１と同様に操作した。結果を表４に示した。比較例２、３で使用した極性溶媒は何れも溶解度が高く、晶析をすることができなかった。

Claims (3)

1. 下記式（Ｉ）
   

   

   で示される構造を有する複数組のジアステレオマーの混合物であって、前記式（Ｉ）における１位の不斉炭素と３位の不斉炭素とを含む面をジアステレオ面とする一組のジアステレオマーを含む混合物から前記一組のジアステレオマーの内の一方のジアステレオマーを選択的に分離して異性体含有率の低減された前記式（Ｉ）で示されるヒダントイン環を有する化合物を製造する方法であって、前記混合物から前記一組のジアステレオマーの一方のジアステレオマーを選択的に分離する方法が、
   （１） 極性溶媒に前記混合物を溶解させて、前記混合物が溶解した溶液を調製する溶液調製工程と、
   （２） 前記（１）溶液調製工程で得られた溶液から前記一組のジアステレオマーの内の一方のジアステレオマーを選択的に析出させる工程、
   を含むことを特徴とするヒダントイン環を有する化合物の製造方法であって、
   前記極性溶媒が、水、極性有機溶媒、又は水と前記極性有機溶媒との混合溶媒であり、
   前記極性有機溶媒が、炭素数１〜５のアルコール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンからなる群より選ばれる少なくとも１種であることを特徴とするヒダントイン環を有する化合物の製造方法。
2. 前記極性溶媒として水又は水と前記極性有機溶媒との混合溶媒を使用する請求項１に記載のヒダントイン環を有する化合物の製造方法。
3. 前記極性有機溶媒が炭素数１〜５のアルコールまたはアセトニトリルである請求項２に記載のヒダントイン環を有する化合物の製造方法。