CN107445875A - 一种用于制备阿普斯特的高纯度中间体的手性拆分方法 - Google Patents

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梁承远
孙涵
贾敏
贾敏一
田丹妮
丁顺军
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Abstract

一种用于制备阿普斯特的高纯度中间体的手性拆分方法，具体步骤包括：a）将消旋体化合物(R,S)‑(2‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑1‑(甲酰胺基)‑2‑乙胺与L‑酪氨酸类化合物溶解于足量的有机溶剂中，60～80℃回流1～2小时，反应液缓慢冷却至常温并搅拌至固体析出完全；b）所得固体在有机溶剂中重结晶2次；c）将重结晶后的固体分散于有机溶剂，用足量的碱液游离，用萃取剂萃取，静置分层后将有机层转移，用干燥剂干燥，过滤，浓缩滤液，得到光学纯的化合物(S)‑(2‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑1‑(甲酰胺基)‑2‑乙胺，其ee值高达99.50％以上。本方法拆分收率高、酰化L‑酪氨酸廉价易得，产品光学纯度高、操作简单、节约成本、适合工业生产。

Description

一种用于制备阿普斯特的高纯度中间体的手性拆分方法
技术领域
本发明属于医药化学领域，具体涉及一种用于制备阿普斯特的高纯度中间体的手性拆分方法。
背景技术
银屑病是一种慢性炎症性皮肤病，病程较长。阿普斯特是一种口服的小分子磷酸二酯酶4(PDE-4)抑制剂，是由Celgene公司研发，临床表明该药可有效治疗银屑病关节炎。该药是FDA批准的首个也是唯一一个PDE-4抑制剂，给广大患者带来了福音。其化学结构如下所示：
阿普斯特是一种手性药物，而临床试验表明只有一种构型的阿普斯特有药理作用，为了更好地发挥其治疗作用，工业生产一般要对阿普斯特中间体(R,S)-(2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲酰胺基)-2-乙胺(外消旋体)进行拆分后合成目标药物阿普斯特。目前，手性化合物的拆分依然是合成难题，采用常规柱层析和常规流动相的HPLC测定方法难以将阿普斯特中间体(S)-(2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲酰胺基)-2-乙胺以及对应异构体有效检验，柱效很低，阿普斯特中间体(R,S)-(2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲酰胺基)-2-乙胺(外消旋体)的拆分技术也仅有文献报道使用N-乙酰基-L-亮氨酸进行拆分。实现阿普斯特中间体(S)-(2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲酰胺基)-2-乙胺与其对映异构体的有效分离在阿普斯特的合成工艺开发和制剂的质量控制中具有重要的意义。
发明内容
为了克服现有技术的上述不足，本发明的目的是提供一种用于制备阿普斯特的高纯度中间体的手性拆分方法。本发明公开的手性拆分方法最终收率高，安全性好，环境友好，生产成本低，有利于阿普斯特的工业化生产。
为了实现上述目的，本发明所采用的技术方案是：
一种用于制备阿普斯特的高纯度中间体的手性拆分方法，通过L-酪氨酸类化合物拆分消旋体化合物(R,S)-(2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲酰胺基)-2-乙胺，公式(Ⅰ)为拆分过程的反应式，公式(Ⅰ)如下所示：
具体实施步骤如下：
a)将消旋体化合物(R,S)-(2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲酰胺基)-2-乙胺与L-酪氨酸类化合物溶解于足量的有机溶剂中，60～80℃回流1～2小时，反应液缓慢冷却至常温并搅拌至固体析出完全；
b)将步骤a)中得到的固体抽滤，所得固体在有机溶剂中重结晶2次，过滤，烘干，得到高纯度光学化合物阿普斯特中间体(S)-(2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲酰胺基)-2-乙胺的L-酪氨酸类化合物盐；
c)将步骤b)得到的(S)-(2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲酰胺基)-2-乙胺的L-酪氨酸类化合物盐分散于有机溶剂，用足量的碱液游离，用萃取剂萃取，静置分层后将有机层转移，用干燥剂干燥，过滤，浓缩滤液，得到光学纯的化合物(S)-(2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲酰胺基)-2-乙胺。
所述的L-酪氨酸类化合物为L-酪氨酸、N-甲酰基-L-酪氨酸、N-乙酰基-L-酪氨酸、N-丙酰基-L-酪氨酸中的一种，优选N-乙酰基-L-酪氨酸。
所述的消旋体化合物(R,S)-(2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲酰胺基)-2-乙胺与酰化L-酪氨酸的摩尔比为1:0.6～1:0.5，优选1:1.55。
所述步骤a-c)中的有机溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、丙酮中的一种或多种，优选甲醇。
所述步骤c)中的碱液为氨水、碳酸钠溶液、碳酸氢钾溶液、碳酸氢钠溶液中的一种，优选28-30％的氨水。
所述步骤c)中的萃取剂为乙酸乙酯。
所述步骤c)中的干燥剂为无水硫酸铜。
本发明的有益效果为：
利用优选的拆分试剂N-乙酰基-L-酪氨酸与优选的拆分条件，对(R,S)-(2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲酰胺基)-2-乙胺进行手性拆分，得到高纯度阿普斯特中间体，其ee值最高达99.84％，本方法操作简单、环境友好、拆分试剂廉价易得、节约成本、适合工业生产。
附图说明
图1为实施例1的HPLC分析结果；
图2为实施例3的HPLC分析结果；
图3为实施例4的HPLC分析结果；
图4为实施例5的HPLC分析结果；
图5为实施例6的HPLC分析结果。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述。这些实施例仅出于解释说明的目的，而不限制本发明的范围和实质。
实施例1
在250mL三口烧瓶中依次加入甲醇50mL、(R,S)-(2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲酰胺基)-2-乙胺2g，0.8g N-乙酰基-L-酪氨酸，(R,S)-(2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲酰胺基)-2-乙胺和N-乙酰基-L-酪氨酸投料比为1：0.6(摩尔比)，搅拌加热至60℃回流，持续回流2小时。停止加热，冷却至常温，冷却至25℃，保温搅拌3小时，抽滤，滤饼用甲醇淋洗后，干燥，既得阿普斯特中间体：(S)-(2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲酰胺基)-2-乙胺的N-乙酰基-L-酪氨酸盐粗品1.65g，收率69％。
在250mL三口烧瓶中依次加入50mL甲醇及1.65g阿普斯特中间体：(S)-(2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲酰胺基)-2-乙胺的N-乙酰基-L-酪氨酸盐粗品，搅拌加热至60℃回流，维持回流状态2小时。停止加热，冷却至25℃，保温搅拌3小时。抽滤，滤饼用少量甲醇淋洗，干燥，得阿普斯特中间体：(S)-(2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲酰胺基)-2-乙胺的N-乙酰基-L-酪氨酸盐1.2g.
按照上述精制方法，再用50mL甲醇精制一次。65℃干燥8小时，得阿普斯特中间体：(S)-(2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲酰胺基)-2-乙胺的N-乙酰基-L-酪氨酸盐1.05g，总收率45％。
将上述所得固体分散于甲醇(40mL)溶剂，0℃条件下缓慢加入28-30％氨水溶液调节pH至10～11，用乙酸乙酯(20mL×4)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，有机层减压浓缩得到白色固体0.78g，即为(S)-(2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲酰胺基)-2-乙胺(中间体SMA)，测得ee值99.84％。图1为实施例1的HPLC分析结果。
实施例2
本发明方法中拆分用的L-酪氨酸类化合物的种类、溶剂与拆分的效果(收率、ee值)有很大的关系，为了筛选得到更优的拆分试剂与工艺条件，发明人基于具体实施例的方法进行了大量实验，具体拆分实验结果见下表：
由以上实验结果可以看出在N-乙酰基-L-酪氨酸为拆分试剂，甲醇为反应溶剂的时候，试验结果较优，适宜于工业化生产。
实施例3
在100ml三口烧瓶中依次加入乙腈50mL、(R,S)-(2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲酰胺基)-2-乙胺5g、N-甲酰基-L-酪氨酸1.69g成盐，(R,S)-(2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲酰胺基)-2-乙胺和N-甲酰基-L-酪氨酸投料比为1：0.55(摩尔比)，搅拌加热至70℃回流，持续回流1小时。停止加热，冷却至25℃，保温搅拌3小时，抽滤，滤饼用乙腈淋洗后，干燥，既得阿普斯特中间体：(S)-(2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲酰胺基)-2-乙胺的N-甲酰基-L-酪氨酸盐粗品4.1g，收率82％。
在100mL三口烧瓶中依次加入35ml乙腈及4.5g阿普斯特中间体：(S)-(2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲酰胺基)-2-乙胺的N-甲酰基-L-酪氨酸盐粗品，搅拌加热至70℃回流，维持回流状态1小时。停止加热，冷却至25℃，保温搅拌3小时。抽滤，滤饼用乙腈淋洗，干燥，得阿普斯特中间体:(S)-(2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲酰胺基)-2-乙胺的N-甲酰基-L-酪氨酸盐1.8g。
按照上述精制方法，再次用30mL乙腈精制。产物65℃干燥8小时，得阿普斯特中间体:(S)-(2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲酰胺基)-2-乙胺的N-甲酰基-L-酪氨酸盐1.55g，总收率30.69％。
将上述所得固体分散于乙腈(30mL)溶剂，0℃条件下缓慢加入饱和碳酸钾溶液调节pH至10，用乙酸乙酯(20mL×4)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到白色固体1.16g，即为(S)-(2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲酰胺基)-2-乙胺(中间体SMA)，ee值99.01％。图2为实施例3的HPLC分析结果。
实施例4
在100mL三口烧瓶中依次加入乙醇50mL、(R,S)-(2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲酰胺基)-2-乙胺5g、N-丙酰基-L-酪氨酸1.7g，(R,S)-(2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲酰胺基)-2-乙胺和N-丙酰基L-酪氨酸投料比为1：0.5(摩尔比)，搅拌加热至80℃回流，持续回流1小时。停止加热，冷却至25℃，保温搅拌3小时，抽滤，滤饼用乙醇淋洗后，风干，既得阿普斯特中间体：(S)-(2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲酰胺基)-2-乙胺的N-丙酰基-L-酪氨酸盐粗品3g，收率67.1％。
在150mL三口烧瓶中依次加入35mL乙醇及1.5g阿普斯特中间体：(S)-(2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲酰胺基)-2-乙胺的N-丙酰基-L-酪氨酸盐，搅拌加热至80℃回流，维持回流状态1小时。停止加热，冷却至25℃，保温搅拌3小时。抽滤，滤饼用乙醇淋洗，干燥，得阿普斯特中间体：(S)-(2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲酰胺基)-2-乙胺的N-丙酰基-L-酪氨酸盐2.25g。
按照上述精制方法，再次用30mL乙醇精制一次。经65℃干燥8小时，得阿普斯特中间体(S)-(2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲酰胺基)-2-乙胺的N-丙酰基-L-酪氨酸盐1.65g,总收率36.91％。
将上述所得固体分散于甲醇(10mL)溶剂，0℃条件下缓慢加入饱和碳酸氢钾溶液调节pH至8，用乙酸乙酯(20mL×4)萃取有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到白色固体1.25g，ee值99.6％。图3为实施例4的HPLC分析结果。
实施例5
在100mL三口烧瓶中依次加入丙酮30mL、(R,S)-(2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲酰胺基)-2-乙胺5g、L-酪氨酸1.63g，(R,S)-(2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲酰胺基)-2-乙胺和L-酪氨酸投料比投料比为1：0.6(摩尔比)，搅拌加热至60℃回流(设定温度)，持续回流1小时(设定时间)。停止加热，冷却至25℃，保温搅拌3小时，抽滤，滤饼用甲醇淋洗后，干燥，既得阿普斯特中间体：(S)-(2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲酰胺基)-2-乙胺的L-酪氨酸盐粗品0.95g，收率21.25％。
在100mL三口烧瓶中依次加入30ml丙酮及0.5g阿普斯特中间体：(S)-(2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲酰胺基)-2-乙胺的L-酪氨酸盐，搅拌加热至70℃回流，维持回流状态1小时。停止加热，冷却至25℃，保温搅拌3小时。抽滤，滤饼用甲醇淋洗，干燥，得阿普斯特中间体0.7g.
按照上述精制方法，再次用12mL丙酮重复精致。经55℃干燥8小时，得阿普斯特中间体：(S)-(2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲酰胺基)-2-乙胺的L-酪氨酸盐0.45g，总收率10.01％。
将上述所得固体分散于甲醇(10mL)溶剂，0℃条件下缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8，用乙酸乙酯(20mL×4)萃取有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到白色固体0.32g，ee值99.76％。图4为实施例5的HPLC分析结果。
实施例6
在100mL三口烧瓶中依次加入甲醇50mL、(R,S)-(2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲酰胺基)-2-乙胺5g、N-乙酰基-L-酪氨酸1.80g，(R,S)-(2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲酰胺基)-2-乙胺和N-乙酰基-L-酪氨酸投料比为1：0.55，搅拌加热至70℃回流，持续回流1小时。停止加热，冷却至25℃，保温搅拌3小时，抽滤，滤饼用甲醇淋洗后，风干，既得阿普斯特中间体：(S)-(2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲酰胺基)-2-乙胺的N-乙酰基-L-酪氨酸盐粗品1.1g，收率24.51％。
在100mL三口烧瓶中依次加入30mL甲醇及1.5g阿普斯特中间体，搅拌加热至70℃回流，维持回流状态1小时。停止加热，冷却至25℃，保温搅拌3小时。抽滤，滤饼用甲醇淋洗，干燥，得阿普斯特中间体0.74g。
按照上述精制方法，再次用30mL甲醇重复精制一次。经55℃干燥8小时，得阿普斯特中间体(S)-(2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲酰胺基)-2-乙胺的N-乙酰基-L-酪氨酸盐0.51g，总收率11.36％。
将上述所得固体分散于甲醇(30mL)溶剂，0℃条件下缓慢加28-30％氨水溶液调节pH至10～11，用乙酸乙酯(20mL×4)萃取有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到白色固体0.37g，ee值99.66％。图5为实施例6的HPLC分析结果。
(S)-(2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲酰胺基)-2-乙胺核磁共振测试数据：M.P.140.3℃。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.12(1H,s),6.97(1H,s,J＝1.5Hz),6.87(1H,d,J＝1.5Hz，J＝7.5Hz),6.74(1H,d,J＝7.5Hz),4.90(1H,t,J＝7.0Hz),4.13(3H,q,J＝8.0Hz),3.93(4H,d,J＝1.5Hz),2.8(3H,s),1.82(3H,t,J＝7.6Hz)，1.42(3H,t,J＝8.0Hz)；13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm):170.7,148.4,147.9,136.4,121.5,118.2,109.9,71.7,69.0,64.9,.56.1,46.5,43.8,23.6,14.7；MS(ESI)for[M+H]+:316.1。

Claims (7)

1.一种用于制备阿普斯特的高纯度中间体的手性拆分方法，其特征在于，通过L-酪氨酸类化合物拆分消旋体化合物(R,S)-(2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲酰胺基)-2-乙胺，公式(Ⅰ)为拆分过程的反应式，公式(Ⅰ)如下所示：
具体实施步骤包括：
a)将消旋体化合物(R,S)-(2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲酰胺基)-2-乙胺与L-酪氨酸类化合物溶解于足量的有机溶剂中，60～80℃回流1～2小时，反应液缓慢冷却至常温并搅拌至固体析出完全；
b)将步骤a)中得到的固体抽滤，所得固体在有机溶剂中重结晶2次，过滤，烘干，得到高纯度光学化合物阿普斯特中间体(S)-(2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲酰胺基)-2-乙胺的L-酪氨酸类化合物盐；
c)将步骤b)得到的(S)-(2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲酰胺基)-2-乙胺的L-酪氨酸类化合物盐分散于有机溶剂，用足量的碱液游离，用萃取剂萃取，静置分层后将有机层转移，用干燥剂干燥，过滤，浓缩滤液，得到光学纯的化合物(S)-(2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲酰胺基)-2-乙胺。
2.根据权利要求1所述的一种用于制备阿普斯特的高纯度中间体的手性拆分方法，其特征在于，所述的L-酪氨酸类化合物为L-酪氨酸、N-甲酰基-L-酪氨酸、N-乙酰基-L-酪氨酸、N-丙酰基-L-酪氨酸中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种用于制备阿普斯特的高纯度中间体的手性拆分方法，其特征在于，所述步骤a)中，消旋体化合物(R,S)-(2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲酰胺基)-2-乙胺与酰化L-酪氨酸的摩尔比为1:0.6～1:0.5。
4.根据权利要求1所述的一种用于制备阿普斯特的高纯度中间体的手性拆分方法，其特征在于，步骤a-c)中，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、丙酮中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的一种用于制备阿普斯特的高纯度中间体的手性拆分方法，其特征在于，步骤c)中所述碱液为氨水、碳酸钠溶液、碳酸氢钾溶液、碳酸氢钠溶液中的一种。
6.根据权利要求1所述的一种用于制备阿普斯特的高纯度中间体的手性拆分方法，其特征在于，步骤c)中所述的萃取剂为乙酸乙酯。
7.根据权利要求1所述的一种用于制备阿普斯特的高纯度中间体的手性拆分方法，其特征在于，步骤c)中所述的干燥剂为无水硫酸铜。
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