CN113929589A - 一种连续流管式反应器制备左旋肉碱的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机合成技术领域，尤其是一种连续流管式反应器制备左旋肉碱的方法，该方法在连续流管式反应器中，以R‑4‑氯‑3‑羟基丁酸乙酯为原料，在碱性条件下，催化环合生成(2R)‑2‑环氧乙烷乙酸乙酯，再与三甲胺发生开环反应，制得左旋肉碱。本发明采用先环合再开环的技术方案，避免了在离子交换树脂中去除卤素离子的步骤，降低了生产成本；利用连续流管式反应器的优势，设备操作机械程度高，反应时间大大缩短，且目标产物纯度高、收率高达95％以上，适合于在工业化生产中应用。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体领域为一种左旋肉碱的制备方法。
背景技术
左旋肉碱(L-carnitine)，又称L-肉碱或音译卡尼丁，是一种促使脂肪转化为能量的类氨基酸，红色肉类是左旋肉碱的主要来源，对人体无毒副作用。左旋肉碱，CAS号是541-15-1，结构式是
左旋肉碱的合成方法主要有三种：
1、消旋体拆分法。以环氧氯丙烷为起始原料，经过季胺化、氰基化、碱解、手性拆分、去离子化得到左旋肉碱，如路线(1)所示(中国专利CN106748843B)。
这种方法所用到的氰化钠是剧毒化合物，拆分效果较差，副产物右旋肉碱有一半以上，且去离子化过程在离子交换树脂中进行，成本较高，不适合大规模生产。
2、生物酶法。以4-氯乙酰乙酸乙酯为起始原料，经过生物酶催化、季胺化、碱解、去离子化得到左旋肉碱，如路线(2)所示(中国专利CN103709058B、CN106947752A等)。
这种方法具有产物的手性纯度高、反应条件温和等优势，但催化中用到的生物酶制备工艺复杂，条件苛刻；且第2步为氯代物的氨解反应，反应过程中将生成氯化钠等副产物，去离子化过程中需要用到离子交换树脂，成本较高。
3、化学合成法。与第二种方法类似，以4-氯乙酰乙酸乙酯为起始原料，经过催化还原、季胺化、碱解、去离子化得到左旋肉碱，如路线(3)所示(中国专利CN104030934B、欧洲专利EP0339764B1)。
这种方法制备左旋肉碱的收率仅50％左右，反应条件需要高温高压，收率较低，且去离子化过程中用到离子交换树脂，成本较高，显然不适合工业化生产。
而且，以上制备方法均采用釜式反应器，所需时间均要数十小时，耗费时间和人力成本较高。
发明内容
本发明的目的在于提供一种连续流管式反应器制备左旋肉碱的方法，可以缩短反应时间、工艺简单、成本较低，目标产物收率和纯度均较高，有利于减少固废、保护环境。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种连续流管式反应器制备左旋肉碱的方法，在连续流管式反应器中，以R-4-氯-3-羟基丁酸乙酯为原料，在碱性条件下，催化环合生成(2R)-2-环氧乙烷乙酸乙酯，再与三甲胺发生开环反应，合成左旋肉碱，其反应路线如下：
具体为：
(1)在连续流管式反应器中制备(2R)-2-环氧乙烷乙酸乙酯(化合物C)
制备物料A：将R-4-氯-3-羟基丁酸乙酯(化合物D)溶于有机溶剂置于原料罐A中，搅拌均匀，备用；
制备物料B：将碱、硫酸银催化剂、有机溶剂置于原料罐B中，搅拌均匀，备用；
将物料A、B一起输送至连续流管式反应器中，在20～30℃条件下反应100～300s，换热介质为水或导热油；
反应结束后将混合物冷却(或升温)至室温，过滤除去催化剂、过量未反应的碱、氯化盐，常压蒸馏除去有机溶剂，制得(2R)-2-环氧乙烷乙酸乙酯。
(2)在连续流管式反应器中制备左旋肉碱(化合物A)
制备物料C：将三甲胺溶于纯化水溶液中，配制三甲胺的水溶液，置于原料罐C中；
制备物料D：化合物C置于原料罐D中，备用；
将物料C、D一起输送至连续流管式反应器中，在-5～5℃条件下反应60s，再升温至10～40℃，持续反应100～300s，发生开环反应；换热介质为乙二醇或水和乙二醇的混合物；
反应结束后，减压蒸馏除去过量未反应的三甲胺，再滴加浓盐酸调pH为5～6，随后结晶纯化，得到白色晶体左旋肉碱。
步骤(1)中，化合物D和碱的投料摩尔比是1:0.5～1.8，可以但不限于1:0.5、1:0.7、1:1、1:1.2、1:1.5、1:1.8，优选为1:1.1；
步骤(1)中，催化剂为硫酸银；
步骤(1)中，碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的任一种，优选为碳酸钠；
步骤(1)中，有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈中的任一种，优选为二氯甲烷；
步骤(1)中，环合反应的时间是100～300s，可以但不限于100s、150s、200s、250s、300s；反应温度是20～30℃，可以但不限于20℃、22℃、25℃、27℃、30℃；
步骤(2)中，化合物C与化合物B的投料摩尔比为1：1.5～2.5，优选为1:2，可以但不限于1:1.5、1:1.8、1:2、1:2.3、1:2.5；
步骤(2)中，三甲胺水溶液中三甲胺的质量浓度为10～30％，优选为20％。
进一步地，原料罐A与管式反应器之间的管路上设有计量泵I，控制物料A的加料速度；原料罐B与管式反应器之间的管路上设有计量泵II，控制物料B的加料速度。通过计量泵I控制物料A的加料速度，计量泵II控制物料B的加料速度，分别泵入管式反应器中进行反应，从而控制第一步反应过程中化合物D和碱的摩尔比。
进一步地，原料罐C与管式反应器之间的管路上设有计量泵III，控制物料C的加料速度；原料罐D与管式反应器之间的管路上设有计量泵Ⅳ，控制物料D的加料速度。通过计量泵III控制物料C的加料速度，计量泵ⅣI控制物料D的加料速度，分别泵入管式反应器中进行反应，从而控制第二步反应过程中化合物C和三甲胺的摩尔比。
对于本发明的连续流管式反应器而言，反应温度由外部换热器进行控制。本发明中，管式反应器为螺旋式管状结构，有利于增大反应物之间的接触面积，以便反应更加完全；管式反应器的长度由反应时间决定。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1、本发明制备方法采用先环合再开环的技术方案，避免了传统工艺中去离子化的过程，因此省去了在离子交换树脂中去除卤素离子的步骤，降低了生产成本；
2、本发明利用连续流管式反应器制备左旋肉碱，极大缩短了反应时间，降低了时间和人工成本；
3、本发明无需特殊工艺条件，操作简单，对环境友好，适合于在工业化生产中应用。
附图说明
图1为本发明中步骤(1)所用连续流管式反应器的结构示意图；
其中，1-原料罐A，2-原料罐B，3-计量泵Ⅰ，4-计量泵II，5-换热介质，6-管式反应器。
图2为本发明中步骤(2)所用连续流管式反应器的结构示意图；
其中，11-原料罐C，12-原料罐D，13-计量泵Ⅲ，14-计量泵Ⅳ，15-换热介质，16-管式反应器。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
(1)在连续流管式反应器中制备(2R)-2-环氧乙烷乙酸乙酯(化合物C)，如图1所示
制备物料A：将R-4-氯-3-羟基丁酸乙酯(10mol，1670g)溶于二氯甲烷(1L)置于原料罐A中，搅拌均匀，备用；
制备物料B：将碳酸钠(11mol，1170g)、硫酸银催化剂(0.5mol)、二氯甲烷(1L)置于原料罐B中，搅拌均匀，备用；
通过改变流速来控制化合物D和碳酸钠的的投料摩尔比为1:1.1，将物料A、B一起输送至连续流管式反应器中，在25℃条件下反应200s，换热介质为水或导热油；
反应结束后，过滤除去催化剂、过量未反应的碳酸钠、氯化钠，常压蒸馏除去二氯甲烷，制得(2R)-2-环氧乙烷乙酸乙酯12.6g，收率96.9％。
(2)在连续流管式反应器中制备左旋肉碱(化合物A)，如图2所示
制备物料C：将三甲胺(20mol，5910g)溶于纯化水中，配制20％三甲胺的水溶液，置于原料罐C中；
制备物料D：化合物C(10mol，1300g)置于原料罐D中，备用；
通过改变流速来控制化合物C和化合物B的的投料摩尔比为1:2，将物料C、D一起输送至连续流管式反应器中，在0℃条件下反应60s，再升温至25℃，持续反应180s，发生开环反应；换热介质为乙二醇或水和乙二醇的混合物；
反应结束后，减压蒸馏除去过量未反应的三甲胺，再滴加浓盐酸调pH为5～6，随后结晶纯化，得到白色晶体15.9g，收率98.8％。
两步反应的总收率为95.7％，左旋肉碱的纯度为99.6％。
实施例2～11
按照实施例1中公开的方式，仅分别步骤(1)中的改变投料比或其他条件，详见表1。
注：表中空白部分代表该条件与实施例1中的相同。
表1步骤(1)不同的反应条件与结果
实施例12～20
按照实施例1中公开的方式，仅分别步骤(2)中的改变投料比或其他条件，详见表2。注：表中空白部分代表该条件与实施例1中的相同。
表2步骤(2)不同的反应条件与结果
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (10)
1.一种连续流管式反应器制备左旋肉碱的方法，其特征在于：在连续流管式反应器中，以R-4-氯-3-羟基丁酸乙酯为原料，在碱性条件下，催化环合生成(2R)-2-环氧乙烷乙酸乙酯，再与三甲胺发生开环反应，制得左旋肉碱。
2.根据权利要求1所述的左旋肉碱的制备方法，其特征在于，其步骤如下：
(1)制备物料A：将R-4-氯-3-羟基丁酸乙酯溶于有机溶剂置于原料罐A中，搅拌均匀，备用；
制备物料B：将碱、硫酸银催化剂、有机溶剂置于原料罐B中，搅拌均匀，备用；
将物料A、B一起输送至连续流管式反应器中，进行环合反应；
反应结束后将混合物冷却或升温至室温，过滤除去催化剂、过量未反应的碱、氯化盐，常压蒸馏除去有机溶剂，制得(2R)-2-环氧乙烷乙酸乙酯；
(2)制备物料C：将三甲胺溶于纯化水中，配制三甲胺的水溶液，置于原料罐C中；
制备物料D：将制得的(2R)-2-环氧乙烷乙酸乙酯置于原料罐D中，备用；
将物料C、D一起输送至连续流管式反应器中，在-5～5℃条件下反应60s，再升温，持续反应；
反应结束后，减压蒸馏除去过量未反应的三甲胺，再滴加浓盐酸调pH为5～6，随后结晶纯化，得到左旋肉碱。
3.根据权利要求2所述的连续流管式反应器制备左旋肉碱的方法，其特征在于：所述步骤(1)中，催化剂为硫酸银；所述碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的任一种；所述有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈中的任一种。
4.根据权利要求2所述的连续流管式反应器制备左旋肉碱的方法，其特征在于：R-4-氯-3-羟基丁酸乙酯和碱的摩尔比为1:0.5～1.8。
5.根据权利要求2所述的连续流管式反应器制备左旋肉碱的方法，其特征在于：所述步骤(1)中，环合反应的时间是100～300s；反应温度是20～30℃。
6.根据权利要求5所述的连续流管式反应器制备左旋肉碱的方法，其特征在于：所述步骤(1)中，环合反应的时间是200s；反应温度是25℃。
7.根据权利要求2所述的连续流管式反应器制备左旋肉碱的方法，其特征在于：所述步骤(2)中，(2R)-2-环氧乙烷乙酸乙酯与三甲胺的投料摩尔比为1：1.5～2.5；三甲胺水溶液中三甲胺的质量浓度为10～30％。
8.根据权利要求7所述的连续流管式反应器制备左旋肉碱的方法，其特征在于：所述步骤(2)中，(2R)-2-环氧乙烷乙酸乙酯与三甲胺的投料摩尔比为1:2；三甲胺水溶液中三甲胺的质量浓度为20％。
9.根据权利要求2所述的连续流管式反应器制备左旋肉碱的方法，其特征在于：步骤(2)的反应条件是在-5～5℃下反应60s后，再升温至10～40℃反应100～300s。
10.根据权利要求2所述的连续流管式反应器制备左旋肉碱的方法，其特征在于：所述原料罐A与所述管式反应器之间的管路上设有计量泵Ⅰ，所述原料罐B与所述管式反应器之间的管路上设有计量泵Ⅱ，所述原料罐C与所述管式反应器之间的管路上设有计量泵Ⅲ，所述原料罐D与所述管式反应器之间的管路上设有计量泵Ⅳ。
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