CN103420861A

CN103420861A - L-肉碱的制备方法

Info

Publication number: CN103420861A
Application number: CN2012101470895A
Authority: CN
Inventors: 陈静; 刘建华; 夏春谷; 许传芝
Original assignee: Suzhou Ost Advanced Materials Co ltd; Lanzhou Institute of Chemical Physics LICP of CAS
Current assignee: Suzhou Ost Advanced Materials Co ltd; Lanzhou Institute of Chemical Physics LICP of CAS
Priority date: 2012-05-14
Filing date: 2012-05-14
Publication date: 2013-12-04

Abstract

本发明公开了一种以(R)-环氧氯丙烷为手性起始原料合成L-肉碱的制备方法。具体是以(R)-环氧氯丙烷为手性起始原料，先通过羰基化反应制得(R)-4-氯-3-羟基丁酸酯；接着(R)-4-氯-3-羟基丁酸酯通过季铵化-水解反应制得盐酸L-肉碱中间体；最后经离子交换脱去氯离子，制得产物L-肉碱。本发明的优点在于使用廉价易得的(R)-环氧氯丙烷为手性起始原料，通过三步合成L-肉碱，避免了现有以环氧氯丙烷为原料合成L-肉碱工艺路线中使用剧毒氰化物、路线长的缺陷；以3-氯乙酰乙酸乙酯为原料存在底物不易获得、催化剂昂贵、成本高等问题。本发明原料易得、工艺路线短、反应操作安全简便易行、适宜于大规模工业化生产。

Description

L-肉碱的制备方法

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及一种L-肉碱的制备方法，特别涉及一种以R-型环氧氯丙烷为起始原料制备L-肉碱的方法。

背景技术

L-肉碱(L-carnitine)，别称L-肉毒碱、左旋肉碱、左卡尼汀、维生素BT，化学名称为(R)-β-羟基-γ-三甲铵丁酸，结构式如下：

L-肉碱是一种广泛存在于人体内的一种氨基酸，参与人体的许多代谢过程，是体内脂肪氧化代谢的必须物质。主要功能是作为载体将长链脂肪酸从线粒体膜外输送到膜内促进脂肪酸的β-氧化，将脂肪代谢转变为能量，并已被瑞士、法国、美国和世界卫生组织划为“特定条件的必须营养品”，我国卫生部也将左旋肉碱列为新型的营养强化剂。L-肉碱属维生素类产品，在医药、保健和食品等领域具有广阔市场，主要用作婴儿奶粉、功能性饮料、减肥食品以及饲料等行业的添加剂。（杨静，《农业工程》，2012，2，54-59；C.De Simone,G.Famularo,Carnitine Today;Springer-Verlag:Heidelberg,1997；B.Kamm,M.Kamm,A.Kiener and H.-P.Meyer,Appl.Microbiol.Biotechnol.,2005,67,1-7；A.Steiber,J.Kerner,C.Hoppel,Mol.Aspects Med.,2004,25,455-473。）2008年全球L-肉碱的需求量约为4.0万吨左右（奶粉行业约为320吨，功能性饮料行业约为1400吨，保健减肥产品方面约为3650吨，饲料行业约为35000吨）。估计L-肉碱市场需求规模以年均约20%的速度在增长。

目前，L-肉碱的生产方法主要有3种：提取法、生物合成法、化学合成法。提取法最早是从肉浸膏中分离提取出L-肉碱，由于提取纯化的步骤较多，且产量较少，难以形成规模生产。生物合成法制备L-肉碱主要采用L-肉碱代谢的前体物质(例如：γ-丁基甜菜碱、巴豆甜菜碱、D-肉碱或3-脱氢肉碱)通过微生物发酵法或利用酶法转化为L-肉碱，目前L-肉碱的生物合成尚处在研究阶段，酶法产量和底物转化率都相对较高，但由于酶和辅因子价格昂贵、反应条件要求严格、产物分离纯化困难等原因，其前景不容乐观；微生物转化法产量和底物转化率都相对较低，尚未形成大规模工业化生产（田金强、王强，《食品与发酵工业》，2007，33，118-121；蒋建雄,张惠展，《生物工程进展》，1998，18，41-45；陈群，吴菁，中国专利CN 200810121542.9。）。化学合成法主要采取两种途径：（1）直接用DL-混旋体作原料，利用拆分剂析出左旋体，主要存在手性拆分剂价格偏高、拆分分离开的另一半旋光体如何利用、收率低等问题。（中国专利CN200410068172.9。）。（2）以环氧氯丙烷、3-氯乙酰乙酸乙酯、甘露醇、D-苹果酸、L-抗坏血酸、L-阿拉伯糖和R-氯代甘油等为原料进行合成（虞斌，张海宏，赵利军，《化学工程师》，2011，4，37-43；杨运旭，王伟力，中国专利CN 201010177670.2；杨运旭，王伟力，中国专利CN 201010177701.4。）。目前，研究比较多得是以环氧氯丙烷和3-氯乙酰乙酸乙酯为原料合成L-肉碱，其中以环氧氯丙烷为原料需经过经过季铵化、氰化、水解、拆分、离子交换等多步才能转化为L-肉碱，存在使用剧毒氰化物、步骤长、各中间体需要多次重结晶、收率低等问题；以3-氯乙酰乙酸乙酯法为原料经过不对称氢化还原得到手性4-氯-3-羟基丁酸酯然后进一步转换为L-肉碱（M.O.Tinti,O.Piccolo,F.Bonifacio,C.Crescenzi,S.Penco，US Patent 6566552;S.Hermann,L.Heniz,C.Rainer,K.Hans-peter,S.Erich,US Patent 5028538.），主要存在手性催化剂钌-手性膦配体价格昂贵、需要特殊的耐强酸高压反应设备、成本高等问题，尤其值得指出的4-氯乙酰乙酸酯非大宗原料且纯度不能满足要求，因此，以4-氯乙酰乙酸乙酯为原料合成L-肉碱仍处于实验室研究阶段。

发明内容

本发明的目的在于提供一种以(R)-环氧氯丙烷为手性起始原料合成L-肉碱的方法，具体是以(R)-环氧氯丙烷为手性起始源，采用廉价、易得的化学原料，以简单、温和的反应条件，高效率的转化制备L-肉碱。

为解决上述技术问题，本发明的技术方案是这样实现的：

一种L-肉碱的制备方法，包括如下步骤：

（a）将(R)-环氧氯丙烷、醇、催化剂加入高压反应釜，通入一氧化碳后进行加热反应，反应结束后精制获得(R)-4-氯-3-羟基丁酸酯；

（b）将(R)-4-氯-3-羟基丁酸酯和三甲胺水溶液混合，在0-100°C温度下反应，反应完成后，减压蒸去溶剂及未反应的三甲胺，随后加入稀酸,回流反应，重结晶后得到L-肉碱中间体；

（c）将L-肉碱中间体进行离子交换，浓缩、重结晶后获得L-肉碱。

优选的，在上述的L-肉碱的制备方法中，所述(R)-环氧氯丙烷的对映体过量值（ee值）为80~100%。

优选的，在上述的L-肉碱的制备方法中，所述催化剂为Co₂(CO)₈和ZnBr₂(pyridine)₂的混合物，所述Co₂(CO)₈与(R)-环氧氯丙烷的物质的量比为0.5~5.0%，所述ZnBr₂(pyridine)₂与(R)-环氧氯丙烷的物质的量比为1~10%。

优选的，在上述的L-肉碱的制备方法中，所述催化剂为Co₂(CO)₈和3-hydroxypyridine的混合物，所述Co₂(CO)₈与(R)-环氧氯丙烷的物质的量比为0.5~5.0%，所述3-hydroxypyridine与(R)-环氧氯丙烷的物质的量比为1~10%。

优选的，在上述的L-肉碱的制备方法中，所述步骤（a）中，加热反应的温度为50~80°C，一氧化碳的压力为4.0~8.0MPa，加热反应的时间1~16h，醇与(R)-环氧氯丙烷的物质的量比为5~30。

优选的，在上述的L-肉碱的制备方法中，所述三甲胺水溶液的质量浓度为30%或40%。

优选的，在上述的L-肉碱的制备方法中，所述步骤（b）中，重结晶采用的溶剂为甲醇或乙醇。

优选的，在上述的L-肉碱的制备方法中，所述稀酸为稀盐酸，所述醇为甲醇或乙醇。

优选的，在上述的L-肉碱的制备方法中，所述步骤（c）中，离子交换采用的树脂为Amberlite-IRA-402(OH)。

优选的，在上述的L-肉碱的制备方法中，所述步骤（c）中，重结晶采用的溶剂为乙醇。

由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：

1）所需原料为大宗化学品易得，成本低廉。

2）经过羰基化、季铵化-水解、离子交换三个步骤，工艺路线短，避免了剧毒氰化物的使用。

3）反应条件温和、工艺过程安全简便，便于操作，适宜大规模生产。

具体实施方式

本发明通过下列实施例作进一步说明：根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的具体的物料比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。

本发明实施例公开了一种L-肉碱的制备方法，包括如下步骤：

（a）羰基化步骤：将(R)-环氧氯丙烷、醇、催化剂加入高压反应釜，通入一氧化碳后进行加热反应，反应结束后精制获得(R)-4-氯-3-羟基丁酸酯；

（b）季铵化-水解步骤：将(R)-4-氯-3-羟基丁酸酯和三甲胺水溶液混合，在0-100°C温度下反应，反应完成后，减压蒸去溶剂及未反应的三甲胺，随后加入稀酸,回流反应，重结晶后得到L-肉碱中间体；

（c）离子交换步骤：将L-肉碱中间体进行离子交换，浓缩、重结晶后获得L-肉碱。

上述制备方法的路线可表示如下：

在上述制备方法中，由于所需原料为大宗化学品易得，成本低廉；经过羰基化、季铵化-水解、离子交换三个步骤，工艺路线短，避免了剧毒氰化物的使用；反应条件温和、工艺过程安全简便，便于操作，适宜大规模生产。

在上述的L-肉碱的制备方法中，所述(R)-环氧氯丙烷的对映体过量值优选为80~100%。所述催化剂为Co₂(CO)₈/ZnBr₂(pyridine)₂或者Co₂(CO)₈/3-hydroxypyridine，其中催化剂Co₂(CO)₈与(R)-环氧氯丙烷的物质的量比为0.5～5.0%，ZnBr₂(pyridine)₂或3-hydroxypyridine与(R)-环氧氯丙烷的物质的量比为1～10%。所述步骤（a）中，加热反应的温度优选为50~80°C，一氧化碳的压力优选为4.0~8.0MPa，加热反应的时间优选为1~16h，醇与(R)-环氧氯丙烷的物质的量比优选为5~30。所述三甲胺水溶液的质量浓度优选为30%或40%。所述步骤（b）中，重结晶采用的溶剂优选为甲醇或乙醇。所述稀酸优选为稀盐酸或稀硫酸。所述醇为甲醇或乙醇。所述步骤（c）中，离子交换采用的树脂优选为Amberlite-IRA-402(OH)。所述步骤（c）中，重结晶采用的溶剂优选为乙醇。

当醇为甲醇时，步骤（a）获得的(R)-4-氯-3-羟基丁酸酯为(R)-4-氯-3-羟基丁酸甲酯；当醇为乙醇时，步骤（a）获得的(R)-4-氯-3-羟基丁酸酯为(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯。

为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。

实施例1:

（1）羰基化

在体积为1L的高压釜中加入400mL的无水甲醇，400mmol的(R)-环氧氯丙烷（>99.9%ee)、5.0mmol的Co₂(CO)₈、5.0mmol的ZnBr₂(pyridine)₂。密闭反应釜，用一氧化碳将反应釜置换3次，密闭反应器。在Schlenk真空线中，室温下用一氧化碳气体将反应体系置换三次，充入CO气体并控制压力为6.0MPa，由控温仪控制温度缓慢升至60°C，反应8小时，冷却至室温，卸釜。

将反应所得的液体用Agilent 6890/5973气质联用仪进行定性分析、用Agilent7890气相色谱进行定量分析，可知：(R)-环氧氯丙烷的转化率99%，(R)-4-氯-3-羟基丁酸甲酯选择性91%，减压蒸馏得(R)-4-氯-3-羟基丁酸甲酯52.2g（收率95%，纯度97%，对映体过量值ee>99.9%）。核磁分析数据如下：¹H NMR(400MHz,CDCl₃,ppm)δ:4.19-4.27(m,1H),3.69(s,3H),3.58(d,1H),3.56(d,1H),2.62(d,1H),2.60(d,1H);¹³C NMR(100MHz,CDCl₃,ppm)δ:172.2,67.9,52.0,48.2,38.3。

（2）季铵化-水解

将7.6g（0.05mol）步骤（1）得到的(R)-4-氯-3-羟基丁酸甲酯和135mL（0.57mol）30%的三甲胺水溶液及125mL甲醇加入反应釜中，将反应混合物在75~80°C下密闭搅拌反应12h，室温搅拌过夜。减压蒸去甲醇及未反应的三甲胺，向残余物中加入63mL 10%的盐酸,回流反应3h，减压蒸去水至干，向得到的残留物中加入65mL异丙醇搅拌，过滤，得白色固体，晾干后得粗品10.6g，将得到的粗品用乙醇重结晶，得9.8g白色固体L-肉碱盐酸盐（L-肉碱中间体），收率90%，纯度99%(HPLC归一法)，对映体过量值ee>99.9%。表征结果：m.p.143～144°C;¹H NMR(400MHz,D₂O,ppm)δ:4.69～4.81(m,1H,CH),3.54(d,2H),3.29(s,9H),2.66(d,2H);¹³C NMR(100MHz,D₂O)δ:183.9,73.3,66.4,57.8,46.5;IR(KBr)ν:3431,3203,1717cm^-1.Anal.calcd for C₇H₁₅NO₃·HCl:C 42.53,H 8.61,N 7.09;found C42.42,H 8.43,N 7.15。

（3）离子交换

将步骤（2）中获得的L-肉碱盐酸盐4.5g加入适量的去离子水溶解，通过强碱性离子交换树脂Amberlite-IRA-402(OH)除去氯离子，所收集的液体减压浓缩至干，加入适量的无水乙醇重结晶，得3.1g无色针状晶体即L-肉碱，收率88%，对映体过量值ee>99.9%。表征结果：m.p.196～197℃；¹H NMR(400MHz,D₂O,ppm)δ:4.60～4.54(m,1H),3.52～3.45(dd,2H),3.23(s,9H),2.66-2.63(dd,2H);¹³C NMR(100MHz,D₂O,ppm)δ:181.5,72.9,66.7,56.8,45.6。

实施例2:

（1）羰基化

在体积为1L的高压釜中加入400mL的无水乙醇、400mmol的(R)-环氧氯丙烷（>99.9%ee)、5.0mmol的Co₂(CO)₈、10mmol的3-hydroxypyridine。密闭反应釜，用一氧化碳将反应釜置换3次，密闭反应器。在Schlenk真空线中，室温下用一氧化碳气体将反应体系置换三次，充入CO气体压力为6.0MPa，由控温仪控制温度缓慢升至60°C，反应10小时，冷却至室温，卸釜。

将反应所得的液体用Agilent 6890/5973气质联用仪进行定性分析、Agilent 7890气相色谱进行定量分析，可知：(R)-环氧氯丙烷的转化率99%，(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯选择性95%，减压蒸馏得(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯60.2g（收率96%，纯度98%，对映体过量值ee>99.9%）。核磁分析数据如下：¹H NMR(400MHz,CDCl₃,ppm)δ:4.33(m,1H),4.20(q,2H),3.62(d,2H),3.51(br,1H),2.63(d,2H),1.29(t,3H);¹³C NMR(100MHz,CDCl₃,ppm)δ:171.9,68.1,61.2,48.6,38.7,14.1。

（2）季铵化-水解

将16.6g(0.10mol)步骤（1）得到的(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯和170mL（0.72mol）30%的三甲胺水溶液及250mL乙醇加入反应釜中，将反应混合物在80~85°C下密闭搅拌反应10h，室温搅拌过夜。减压蒸去乙醇及未反应的三甲胺，向残余物中加入125mL 10%的盐酸,回流反应5h，减压蒸去水至干，向得到的残留物中加入120mL异丙醇搅拌，过滤，得白色固体，晾干后得粗品19.5g，将得到的粗品用乙醇重结晶,得18.2g白色固体L-肉碱盐酸盐（L-肉碱中间体），收率92%，纯度99%，对映体过量值ee>99.9%。

（3）离子交换

将步骤（2）中获得的L-肉碱盐酸盐8.0g加入适量的去离子水溶解，通过强碱性离子交换树脂Amberlite-IRA-402(OH)除去氯离子，所收集的液体减压浓缩至干，加入适量的无水乙醇重结晶，得5.8g无色针状晶体即L-肉碱（收率89%，对映体过量值ee>99.9%）。

实施例3:

（1）羰基化

在体积为1L的高压釜中加入400mL的无水乙醇、400mmol的(R)-环氧氯丙烷（85.0%ee)、5.0mmol的Co₂(CO)₈、10mmol的3-hydroxypyridine。密闭反应釜，用一氧化碳将反应釜置换3次，密闭反应器。在Schlenk真空线中，室温下用一氧化碳气体将反应体系置换三次，充入CO气体压力为6.0MPa，由控温仪控制温度缓慢升至80°C，反应6小时，冷却至室温，卸釜。

将反应所得的液体用Agilent 6890/5973气质联用仪进行定性分析、Agilent 7890气相色谱进行定量分析，可知：(R)-环氧氯丙烷的转化率98.6%，(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯选择性95%，减压蒸馏得(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯60.8g（收率97%，纯度98%，对映体过量值ee85.0%）。

（2）季铵化-水解

将13.3g(0.08mol)步骤（1）得到的(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯和105mL（0.60mol）40%的三甲胺水溶液及230mL乙醇加入反应釜中，将反应混合物在80~85°C下密闭搅拌反应10h，室温搅拌过夜，减压蒸去乙醇及未反应的三甲胺，向残余物中加入120mL 10%的盐酸,回流反应5h，减压蒸去水至干，向得到的残留物中加入100mL异丙醇搅拌，过滤，得白色固体，晾干后得粗品15.3g，将得到的粗品用乙醇重结晶,得14.9g白色固体L-肉碱盐酸盐（L-肉碱中间体），收率94%，纯度99%，对映体过量值ee85.0%。

（3）离子交换

将步骤（2）中获得的L-肉碱盐酸盐6.0g加入适量的去离子水溶解，通过强碱性离子交换树脂Amberlite-IRA-402(OH)除去氯离子，所收集的液体减压浓缩至干，加入适量的无水乙醇重结晶，得4.4g无色针状晶体即L-肉碱（收率90%，对映体过量值ee 85.0%）。

实施例4:

（1）羰基化

在体积为1L的高压釜中加入400mL的无水乙醇、400mmol的(R)-环氧氯丙烷（>99.9%)、2.0mmol的Co₂(CO)₈、4.0mmol的3-hydroxypyridine。密闭反应釜，用一氧化碳将反应釜置换3次，密闭反应器。在Schlenk真空线中，室温下用一氧化碳气体将反应体系置换三次，充入CO气体压力为6.0MPa，由控温仪控制温度缓慢升至80°C，反应12小时，冷却至室温，卸釜。

将反应所得的液体用Agilent 6890/5973气质联用仪进行定性分析、Agilent 7890气相色谱进行定量分析，可知：(R)-环氧氯丙烷的转化率97.5%，(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯选择性95%，减压蒸馏得(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯59.3g（收率96%，纯度98%，对映体过量值ee>99.9%）。

（2）季铵化-水解

将6.7g(0.04mol)步骤（1）得到的(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯和53mL（0.30mol）40%的三甲胺水溶液及115mL乙醇加入反应釜中，将反应混合物在80～85°C下密闭搅拌反应10h，室温搅拌过夜。减压蒸去乙醇及未反应的三甲胺，向残余物中加入60mL 10%的盐酸,回流反应5h，减压蒸去水至干，向得到的残留物中加入50mL异丙醇搅拌，过滤，得白色固体，晾干后得粗品7.5g，将得到的粗品用乙醇重结晶,得7.1g白色固体L-肉碱盐酸盐（L-肉碱中间体），收率95%，纯度99%，对映体过量值ee>99.9%。

（3）离子交换

将步骤（2）中获得的L-肉碱盐酸盐6.0g加入适量的去离子水溶解，通过强碱性离子交换树脂Amberlite-IRA-402(OH)除去氯离子，所收集的液体减压浓缩至干，加入适量的无水乙醇重结晶，得4.5g无色针状晶体即L-肉碱（收率92%，对映体过量值ee>99.9%）。

实施例5:

（1）羰基化

在体积为1L的高压釜中加入400mL的无水乙醇、400mmol的(R)-环氧氯丙烷（>99.9%)、20mmol的Co₂(CO)₈、40mmol的3-hydroxypyridine。密闭反应釜，用一氧化碳将反应釜置换3次，密闭反应器。在Schlenk真空线中，室温下用一氧化碳气体将反应体系置换三次，充入CO气体压力为6.0MPa，由控温仪控制温度缓慢升至50°C，反应4小时，冷却至室温，卸釜。

将反应所得的液体用Agilent 6890/5973气质联用仪进行定性分析、Agilent 7890气相色谱进行定量分析，可知：(R)-环氧氯丙烷的转化率99%，(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯选择性97%，减压蒸馏得(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯61.4g（收率96%，纯度98%，对映体过量值ee85.0%）。

（2）季铵化-水解

将20.0g(0.12mol)步骤（1）得到的(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯和180mL（0.60mol）30%的三甲胺水溶液及300mL乙醇加入反应釜中，将反应混合物在80~85°C下密闭搅拌反应10h，室温搅拌过夜，减压蒸去乙醇及未反应的三甲胺，向残余物中加入180mL 10%的盐酸,回流反应5h，减压蒸去水至干，向得到的残留物中加入150mL异丙醇搅拌，过滤，得白色固体，晾干后得粗品23.2g，将得到的粗品用乙醇重结晶,得22.3g白色固体L-肉碱盐酸盐（L-肉碱中间体），收率96%，纯度99%，对映体过量值ee>99.9%。

（3）离子交换

将步骤（2）中获得的L-肉碱盐酸盐10.0g加入适量的去离子水溶解，通过强碱性离子交换树脂Amberlite-IRA-402(OH)除去氯离子，所收集的液体减压浓缩至干，加入适量的无水乙醇重结晶，得7.7g无色针状晶体即L-肉碱（收率94%，对映体过量值ee>99.9%）。

实施例6:

（1）羰基化

在体积为1L的高压釜中加入100mL的无水甲醇、400mmol的(R)-环氧氯丙烷（85.0%ee)、10.0mmol的Co₂(CO)₈、10.0mmol的ZnBr₂(pyridine)₂。密闭反应釜，用一氧化碳将反应釜置换3次，密闭反应器。在Schlenk真空线中，室温下用一氧化碳气体将反应体系置换三次，充入CO气体压力为4.0MPa，由控温仪控制温度缓慢升至60°C，反应10小时，冷却至室温，卸釜。

将反应所得的液体用Agilent 6890/5973气质联用仪进行定性分析、Agilent 7890气相色谱进行定量分析，可知：(R)-环氧氯丙烷的转化率98%，(R)-4-氯-3-羟基丁酸甲酯选择性93%，减压蒸馏得(R)-4-氯-3-羟基丁酸甲酯53.4g（收率96%，纯度98%，对映体过量值ee85.0%）。

（2）季铵化-水解

将15.2g（0.1mol）步骤（1）得到的(R)-4-氯-3-羟基丁酸甲酯和190mL（0.8mol）30%的三甲胺水溶液及250mL甲醇加入反应釜中，将反应混合物在75~80°C下密闭搅拌反应10h，室温搅拌过夜。减压蒸去甲醇及未反应的三甲胺，向残余物中加入120mL 10%的盐酸,回流反应3h，减压蒸去水至干，向得到的残留物中加入120mL异丙醇搅拌，过滤，得白色固体，晾干后得粗品10.6g，将得到的粗品用甲醇重结晶，得18.2g白色固体L-肉碱盐酸盐（L-肉碱中间体），收率92%，纯度99%，对映体过量值ee 85.0%。

（3）离子交换

将步骤（2）中获得的L-肉碱盐酸盐5.0g加入适量的去离子水溶解，通过强碱性离子交换树脂Amberlite-IRA-402(OH)除去氯离子，所收集的液体减压浓缩至干，加入适量的无水乙醇重结晶，得3.7g无色针状晶体即L-肉碱，收率90%，对映体过量值ee 85.0%。

综上所述，本发明技术方案的有益效果在于：

1）所需原料为大宗化学品易得，成本低廉。

需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个……”限定的要素，并不排除在包括所述要素的过程、方法、物品或者设备中还存在另外的相同要素。

以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims

1.一种L-肉碱的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述的L-肉碱的制备方法，其特征在于，所述(R)-环氧氯丙烷的对映体过量值（ee值）为80~100%。

3.根据权利要求1所述的L-肉碱的制备方法，其特征在于，所述催化剂为Co₂(CO)₈和ZnBr₂(pyridine)₂的混合物，所述Co₂(CO)₈与(R)-环氧氯丙烷的物质的量比为0.5~5.0%，所述ZnBr₂(pyridine)₂与(R)-环氧氯丙烷的物质的量比为1~10%。

4.根据权利要求1所述的L-肉碱的制备方法，其特征在于，所述催化剂为Co₂(CO)₈和3-hydroxypyridine的混合物，所述Co₂(CO)₈与(R)-环氧氯丙烷的物质的量比为0.5~5.0%，所述3-hydroxypyridine与(R)-环氧氯丙烷的物质的量比为1~10%。

5.根据权利要求1所述的L-肉碱的制备方法，其特征在于，所述步骤（a）中，加热反应的温度为50~80oC，一氧化碳的压力为4.0~8.0MPa，加热反应的时间1~16h，醇与(R)-环氧氯丙烷的物质的量比为5~30。

6.根据权利要求1所述的L-肉碱的制备方法，其特征在于，所述三甲胺水溶液的质量浓度为30%或40%。

7.根据权利要求1所述的L-肉碱的制备方法，其特征在于，所述步骤（b）中，重结晶采用的溶剂为甲醇或乙醇。

8.根据权利要求1所述的L-肉碱的制备方法，其特征在于，所述稀酸为稀盐酸，所述醇为甲醇或乙醇。

9.根据权利要求1所述的L-肉碱的制备方法，其特征在于，所述步骤（c）中，离子交换采用的树脂为Amberlite-IRA-402(OH)。

10.根据权利要求1所述的L-肉碱的制备方法，其特征在于，所述步骤（c）中，重结晶采用的溶剂为乙醇。