CN101560233A

CN101560233A - 地西他滨的制备方法

Info

Publication number: CN101560233A
Application number: CNA2009100513177A
Authority: CN
Inventors: 张磊; 张健; 谭宙宏; 杨琍苹
Original assignee: SHANGHAI QINGSONG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: SHANGHAI QINGSONG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2009-05-15
Filing date: 2009-05-15
Publication date: 2009-10-21
Anticipated expiration: 2029-05-15
Also published as: CN101560233B

Abstract

本发明公开了一种能有效抑制肿瘤细胞生长的2′－脱氧胞苷类似物地西他滨(式I)的制备方法。以1－甲基－2－脱氧－D－核糖(式II)为起始原料，与醋酸酐反应得到1－甲基－3，5－二乙酰氧基－2－脱氧－D－核糖(式III)；式III化合物与2，4－二－(三甲基硅)－5－氮杂胞嘧啶(式IV)反应，得到3′，5′－二乙酰氧基－5－氮杂－2′－脱氧胞苷(式V)；式V化合物在D315大孔弱碱性阴离子交换树脂作用下水解得到地西他滨(式I)，本发明方法原料易得，反应条件温和，操作简便，宜于规模型的工业化生产。

Description

地西他滨的制备方法

技术领域

本发明涉及药物的制备方法。具体涉及一种抗肿瘤细胞生长药物地西他滨的制备方法。

背景技术

地西他滨是一种能有效抑制肿瘤细胞生长的2′-脱氧胞苷类似物，化学名为：5-氮杂-2′-脱氧胞苷，结构式如下式I：

式I

地西他滨(Decitabine)分别于2006年4月和5月由欧洲EMEA和美国FDA批准上市，是用于治疗原发性和继发性骨髓增生异常综合征(MDS)的药物，它能在体内转化为5-单磷酸脱氧胞苷类似物，在DNA聚合酶作用下掺入DNA中，抑制DNA合成，抑制DNA甲基化，从而抑制肿瘤细胞的生长，有抗肿瘤作用。目前对这种药物的研究正受到极大关注。

文献(中国医药工业杂志2007，38(7)468-469)报道了地西他滨的制备方法，以2-脱氧-D-核糖为起始原料，经酯化得到1，3，5-三乙酰氧基-2-脱氧-D-核糖(式VI)，然后在三甲基硅三氟甲磺酸酯(TMSOTf)的存在下，与2，4-二-(三甲基硅)-5-氮杂胞嘧啶(式IV)反应得到3′，5′-二乙酰氧基-5-氮杂-2′-脱氧胞苷(式V)，最后在氨气的甲醇溶液中醇解得到产物地西他滨(式I)。

该制备方法存在的问题是：

(1)文献(Journal of Medicinal Chemistry，1985，28(7)904-910)报道2-脱氧-D-核糖酯化时会产生30-40％左右的六元核苷(式VIII)，此副产物不易去除，对后面的纯化带来很大困难，反应收率较低。

式VIII

(2)式V到式I的过程中，采用柱色谱纯化得到地西他滨(式I)，不易工业化。

文献(J.Org.Chem.1970，35(2)：491-495)报道了地西他滨的另一制备方法，以1，3，5-三乙酰基-2-脱氧-D-核糖(式VI)为起始原料，

在乙醚溶剂中和氯化氢气体反应得到α-氯代-3，5-二乙酰氧基-2-脱氧-D-核糖(式VII)；式VII和式IV反应得到式V，最后在氨气的乙醇溶液中醇解得到产物地西他滨(式I)。

该制备方法存在的问题是：(1)式VII到式V的反应时间为4天，反应周期长；(2)式VII到式V的反应采用多次柱色谱纯化，不易工业化；(3)式V到式I过程中，反应时间为5天，反应周期长；(4)式V到式I过程采用柱色谱纯化，不易工业化；(5)总收率很低，低于5％，(6)成本太高。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服上述不足之处，设计一种反应步骤短、工艺条件简单、原料便宜易得、成本低的地西他滨的制备方法。

本发明提供了一种地西他滨的制备方法，该方法包括下列步骤：

a)以1-甲基-2-脱氧-D-核糖(式II)为起始原料，在吡啶存在条件下与醋酸酐在0-30℃反应10-15小时，得到1-甲基-3，5-二乙酰氧基-2-脱氧-D-核糖(式III)：

其中式II化合物与醋酸酐和吡啶的摩尔比为1∶2～4∶2～8，优选1∶3∶6。

b)式III化合物与2，4-二-(三甲基硅)-5-氮杂胞嘧啶(式IV)在路易斯酸作用下于有机溶剂中0-25℃反应5-18小时，得到3′，5′-二乙酰氧基-5-氮杂-2′-脱氧胞苷(式V)；

其中路易斯酸为无水四氯化锡，三甲基硅三氟甲磺酸酯(TMSOTf)，优选无水四氯化锡；溶剂为二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，优选1，2-二氯乙烷；式III化合物与式IV化合物和路易斯酸的摩尔比为1∶1～2∶1～2，优选1∶1.05∶1.05；反应温度为0～25℃。

c)式V化合物在D315大孔弱碱性阴离子交换树脂作用下室温反应2-6小时得到地西他滨(式I)，式V化合物与D315大孔弱碱性阴离子交换树脂的质量比为1∶1～2，优选1∶1。

本发明方法制备的地西他滨，经检测符合药典标准。

本发明的制备方法未见文献报道，本发明所使用的原料均可通过市售方便购得，起始原料甲基-2′-脱氧-D-核糖(式II)化合物也可以根据已知方法(Tetrahedron 60(2004)841-849)自行制备。本发明的制备方法原料易得，价格便宜，操作简便、反应收率高(总收率27.4％)，宜于工业化生产。

具体实施方式

通过以下实施例对本发明作进一步的阐述。

实施例1 1-甲基--2-脱氧-D-核糖(式II)

2-脱氧-D-核糖(136g，1mol)加入至甲醇(500ml)中，滴加浓硫酸(2ml)，室温搅拌2小时。然后加入碳酸钠(4g)调至中性。抽滤，滤液减压蒸干得式II化合物，直接用于下步反应。

实施例2 1-甲基-3，5-二乙酰氧基-2-脱氧-D-核糖(式III)

式II溶于吡啶(500ml，6mol)，冷至0℃，慢慢滴加醋酐(210ml，3mol)，室温反应12h，滴入水(350ml)，二氯甲烷(1000ml)，搅拌2h。分液，有机相依次用水(350ml)，2N HCl(350ml)，饱和碳酸氢钠(350ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干得到油状物式III(231.2g)，收率90％(以2-脱氧-D-核糖计算)。

¹H-NMR(CDCl₃)6.0(t，1H)，5.2(s，1H)，5.1(t，1H)，5.07(d，1H)，5.0(t，1H)，4.3-4.1(m，6H)，3.4(s，1H)，3.3(s，1H)，2.3(m，2H)，2.1(m，2H)

气相色谱条件

实施例33，5-二乙酰氧基-5-氮杂-2′-脱氧胞苷(式V)

1000ml三颈瓶中加入5-氮杂胞嘧啶(50.7g，452.1mmol)，六甲基二硅胺烷(500ml，2.4mol)，硫酸铵(2g)，氮气下加热回流至澄清，减压蒸掉溶剂，得到2，4-二-(三甲基硅)-5-氮杂胞嘧啶(式IV)将式IV溶于1，2-二氯乙烷(250ml)中。

式III(100g，430.6mmol)溶于1，2-二氯乙烷(500ml)，然后滴入上述式IV的1，2-二氯乙烷溶液中，5度下滴加无水四氯化锡(52.5ml，452.1mmol)，室温搅拌过夜。滴加饱和碳酸氢钠溶液洗至中性，抽滤，滤液用饱和碳酸氢钠溶液(500ml)洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤蒸干溶剂得到式V(100g)，收率76％。

¹H-NMR(DMSO-d₆)8.3(s，1H)，7.6(s，1H)，7.5(s，1H)，6.0(m，1H)，5.1(m，1H)，4.8(m，1H)，4.2(m，1H)，4.1(m，1H)，2.2～2.7(m，2H)，2.0(s，6H)

液相色谱条件

实施例4 3，5-二乙酰氧基-5-氮杂-2′-脱氧胞苷(式V)

将实施例3中的1，2-二氯乙烷换成二氯甲烷，其它操作同实施例3，收率70％。

实施例5 3′，5′-二乙酰氧基-5-氮杂-2′-脱氧胞苷(式V)

1000ml三颈瓶中加入5-氮杂胞嘧啶(50.7g，452.1mmol)，六甲基二硅胺烷(500ml，2.4mol)，硫酸铵(2g)，氮气下加热回流至澄清，减压蒸掉溶剂，溶于二氯甲烷(250ml)中，冷至5℃，滴加三甲基硅三氟甲磺酸酯(TMSOTf)(140ml，770mmol)。然后滴加式III(100g，430.6mmol)的二氯甲烷(500ml)溶液，室温搅拌过夜。滴加饱和碳酸氢钠溶液洗至中性，抽滤，滤液用饱和碳酸氢钠溶液(500ml)洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤蒸干溶剂得到式V(91g)，收率67.7％。

实施例63，5′-二乙酰氧基-5-氮杂-2′-脱氧胞苷(式V)

将实施例5中的二氯甲烷换成1，2-二氯乙烷，其它操作同实施例5，收率69％。

实施例7地西他滨(式I)

式V(100g，320.2mmol)溶于甲醇(500ml)，加入D315大孔弱碱性阴离子交换树脂(100g)，室温搅拌2小时。抽滤，滤液冷至0℃搅拌2小时析出固体，抽滤，用冷甲醇(200ml)洗涤，真空干燥得白色固体式I(29.2g)，收率40％。

熔点：190-192℃；[α]²² _D+69.5°(C＝1，H₂O)；纯度99.3％

¹H-NMR(DMSO-d⁶)8.50(s，1H)，7.5(bs，2H)，6.0(t，1H)，5.22(bs，1H)，5.02(bs，1H)，4.23(s，1H)，3.80(bs，1H)，3.52-3.61(m，2H)，2.1-2.2(m，2H)

液相色谱条件

Claims

1、一种地西他滨的制备方法，该方法包括下列步骤：

(a)以1-甲基-2-脱氧-D-核糖式II为起始原料，在吡啶存在条件下与醋酸酐，在0-30℃下反应10-15小时，得到1-甲基-3，5-二乙酰氧基-2-脱氧-D-核糖式III：

式II 式III

；

b)式III化合物与2，4-二-(三甲基硅)-5-氮杂胞嘧啶式IV，在路易斯酸作用下，于有机溶剂中，0-25℃反应5-18小时，得到3′，5′-二乙酰氧基-5-氮杂-2′-脱氧胞苷式V；

式III 式IV 式V

；

c)式V化合物在D315大孔弱碱性阴离子交换树脂作用下，室温反应2-6小时，得到地西他滨式I：

式V 式I

。

2、根据权利要求1所述的一种地西他滨(式I)的制备方法，其特征在于所述步骤(a)中，式II化合物与醋酸酐和吡啶的摩尔比为1∶2～4∶2～8。

3、根据权利要求2的方法，其特征在于所述步骤(a)中式II化合物与醋酸酐和吡啶的摩尔比为1∶3∶6。

4、根据权利要求1所述的一种地西他滨(式I)的制备方法，其特征在于所述步骤(b)的路易斯酸为无水四氯化锡或三甲基硅三氟甲磺酸酯；溶剂为二氯甲烷或1，2-二氯乙烷；式III化合物与式IV化合物和路易斯酸的摩尔比为1∶1～2∶1～2；反应温度为0～25℃。

5、根据权利要求4的方法，其特征在于所述步骤(b)的路易斯酸为无水四氯化锡；溶剂为1，2-二氯乙烷；式III化合物与式IV化合物和无水四氯化锡的摩尔比为1∶1.05∶1.05。

6、根据权利要求1所述的一种地西他滨(式I)的制备方法，其特征在于所述步骤(c)式V化合物与D315大孔弱碱性阴离子交换树脂的质量比为1∶1。