CN104513287B - 一种β-胸苷的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种β‑胸苷的合成方法，包括：2‑脱氧‑D‑核糖与甲醇反应制备得到1‑O‑甲基‑2‑脱氧‑α,β‑D‑呋喃核糖，然后与乙酐反应制备2‑脱氧‑1,3,5‑三（‑O‑乙酰）‑α，β‑D‑呋喃核糖，再与保护的胸腺嘧啶（5‑甲基‑2,4‑二（三甲基硅氧基）嘧啶）进行缩合反应得5‑甲基‑3′,5′‑O‑二乙酰基‑β‑D‑糖苷，5‑甲基‑3′,5′‑O‑二乙酰基‑β‑D‑糖苷在碱性条件下皂化得到β‑胸苷。本发明的合成方法只有四步反应，工艺比较简单，收率高；且本发明采用在最后几步引入保护的胸腺嘧啶，提高了保护的胸腺嘧啶的利用率，降低了合成成本，且整个过程工艺条件比较温和，安全性高，适于工业化生产。

Description

一种β-胸苷的合成方法

技术领域

本发明属于医药中间体领域，涉及一种β-胸苷的工业合成方法。

背景技术

β-胸苷（β-Thymidine），又称脱氧胸苷（Deoxythymidine），是合成抗爱滋病药（AIDS）齐多夫定（Zidovudine）和司它夫定（Stavudine）的主要原料，无天然产物存在，其结构如下式所示：

目前人工制取的主要方法有化学合成法、DNA酶解法、发酵法和酶法4种。文献报道的合成方法主要有以下几种：

第一种方法是：公开号为CN1216766A的专利文献公开了一种适于工业化制备单一β-胸苷的方法，此方法包括:（1）由经保护的胸腺嘧啶或不经保护的胸腺嘧啶（II）和α，β-四乙酰-D-核糖（III）经缩合反应制备5-甲基-2′，3′，5′-O-三乙酰基-β-D-核糖尿苷（IV）。（2）由化合物（IV）经皂化脱乙酰基制备5-甲基-β-尿苷（V）。（3）由化合物（V）经酰化-卤代反应制备2′-卤代-2′-脱氧-5-甲基-3′，5′-O-烷酰基-β-D-核糖尿苷（VI）。（4）由化合物（VI）经催化氢化脱卤反应制备2′-去氧-5-甲基-3′，5′-O-丙酰基-β-D-核糖尿苷（VII）。（5）最后由化合物（VII）经皂化反应制备β-胸苷（I），反应过程如下式所示：

上述方法由于比较早的引入了价格昂贵的保护（或未保护）的胸腺嘧啶，且缩合反应催化剂采用昂贵不易回收的路易斯酸，导致生产成本比较高。

第二种方法是：公开号为CN1539845A的专利文献公开了一种β-胸苷的生产方法，包括：由2-脱氧-N-苯基戊糖胺为起始原料与苯甲醛反应制得2-脱氧-D-核糖，由2-脱氧-D-核糖与氯化氢甲醇溶液反应得1-O-甲基-2-脱氧-D-呋喃核糖；后者与对氯苯甲酰氯反应生成1-O-甲基-2-脱氧-3，5-双(-O-对氯苯甲酰)-D-呋喃核糖；接着与醋酸、氯化氢反应得1-氯-2-脱氧-3，5-双(-O-对氯苯甲酰)-D-呋喃核糖；再接着与2，4-二(三甲基硅氧基)-5-甲基嘧啶反应生成β-3，5双(-O-双对氯苯甲酰)胸苷；后者再与甲醇钠或氢氧化钠反应制得β-胸苷，反应过程如下式所示：

该方法比较晚的引入胸腺嘧啶具有一定的优势，但前期过程比较复杂，溶剂更换比较频繁，特别是氯化反应不易控制，导致环保和安全压力比较大。

第三种方法是：公开号为CN1634959A的专利文献公开了一种β-胸苷的工业制备合成法，以D-核糖为起始原料，先与胸腺嘧啶直接缩合，再与丙酰氯进行卤代-酰基化反应，然后经催化氢化还原，最后经催化醇解转化为β-胸苷，反应过程如下式所示：

该方法与第一种方法相似，采用比较早的引入了价格昂贵的保护（或未保护）的胸腺嘧啶，导致生产成本比较高。

第四种合成方法为：公开号为102086222A的专利文献公开了一种β-胸苷的制备方法，它以5-甲基尿苷为原料与与碳酸二酯(RO)₂CO反应脱水,再与卤代试剂发生卤代反应，最后由还原性金属催化氢化制备β-胸苷，反应过程如下：

该方法步骤简单，但是原料昂贵，且最后一步需要氢化脱卤，对设备的要求较高。

另外，专利文献CN102863493A最近公开了另一种β-胸苷的制备方法，是以5-甲基尿苷为原料与硅基保护试剂反应保护两个羟基，再与卤代试剂发生反应，最后还原氢化并脱保护制备β-胸苷。该方法采用了结构复杂的硅基保护试剂，增加了制备难度，提高了制备成本，不适于工业化生产。

综上所述，提供一种制备成本低，适用于工业化生产的β-胸苷的制备方法，具有重大的经济意义。

发明内容

本发明提供了一种β-胸苷的合成方法，该方法采用廉价的2-脱氧-D-核糖作为起始原料，且在采用在最后引入胸腺嘧啶，提高了胸腺嘧啶的利用率，降低了合成成本。

一种β-胸苷的合成方法，包括：

（1）将2-脱氧-D-核糖（II）与甲醇进行羟醛缩合反应制备得到1-O-甲基-2-脱氧-α,β-D-呋喃核糖（III）；

（2）将得到的1-O-甲基-2-脱氧-α,β-D-呋喃核糖（III）与乙酐经酯化反应制备2-脱氧-1,3,5-三（-O-乙酰）-α，β-D-呋喃核糖（IV）；

（3）将得到的2-脱氧-1,3,5-三（-O-乙酰）-α，β-D-呋喃核糖（IV）与保护的胸腺嘧啶（5-甲基-2,4-二（三甲基硅氧基）嘧啶（VII））在路易斯酸催化剂的作用下进行缩合反应得5-甲基-3′,5′-O-二乙酰基-β-D-糖苷（V）；

（4）将得到的5-甲基-3′,5′-O-二乙酰基-β-D-糖苷在碱性条件下皂化得到β-胸苷（I）。

上述合成方法的反应过程如下式所示：

上式中，R为CH₃COO-；

其中化合物（VII）为5-甲基-2,4-二（三甲基硅氧基）嘧啶，制备方法如下式所示：

步骤（1）中，2-脱氧-D-核糖是一种含有多种混合构型的结构，通过这一步反应，我们将处于多种构型的2-脱氧-D-核糖转化为确定结构的呋喃环结构：1-O-甲基-2-脱氧-α,β-D-呋喃核糖。而且，由于2-脱氧-D-核糖中1位碳原子上羟基氢活性较高，可与甲醇进行高选择性反应。该步骤中甲醇同时作为保护基反应试剂和反应溶剂使用。所述的甲醇与2-脱氧-D-核糖的重量比为5～15：1。该反应中，为加速反应进行，在反应体系中，可选择加入酸性催化剂，所述的催化剂包括浓硫酸、浓盐酸、干HCL气体、对甲苯磺酸和甲磺酸等中的至少一种。所述的催化剂与2-脱氧-D-核糖的重量比为1：20～60；该步骤反应的反应温度为0～60℃，优选的反应温度为10～40℃；反应时间为0.5～12h，优选的反应时间为1～5h；该反应不是立体专一的，得到的是α和β体的混合物。

步骤（2）中，反应溶剂可选择二氯甲烷、氯仿、氯苯、二氯乙烷中的至少一种。所述的反应溶剂与1-O-甲基-2-脱氧-α，β-D-呋喃核糖的重量比为6～12：1；乙酐为主反应剂，进行羟基保护时，与1-O-甲基-2-脱氧-α，β-D-呋喃核糖的重量比为3～2.2：1。所述的酯化反应的反应温度为-10～40℃；反应时间为8～16h；该反应不是立体专一的，得到的是α和β体的混合物。为加快该步骤的反应速度，作为优选，可在反应体系中加入缚酸剂，作为优选的缚酸剂为吡啶，吡啶与1-O-甲基-2-脱氧-α，β-D-呋喃核糖的重量比为1～1.5：1。

步骤（3）中，化合物（VII）：5-甲基-2,4-二（三甲基硅氧基）嘧啶由胸腺嘧啶（VI）经硅甲基保护制备，硅甲基化试剂为六甲基二硅胺烷或三甲基氯硅烷等，硅甲基化保护反应中需要加入催化剂，催化剂为无机铵盐（如硫酸铵、氯化铵等）或等，催化剂用量为化合物胸腺嘧啶（VI）重量的2～6%，硅甲基化反应的反应温度为100～150℃，硅甲基化反应时间为2～10h，保护后的化合物（VII）可不经精制直接用于缩合反应。

步骤（3）中，化合物2-脱氧-1,3,5-三（-O-乙酰）-α，β-D-呋喃核糖（IV）与保护的胸腺嘧啶（VII）在路易斯酸催化剂的作用下缩合得5-甲基-3′,5′-O-二乙酰基-β-D-糖苷（V）。所述的2-脱氧-1,3,5-三（-O-乙酰）-α，β-D-呋喃核糖（IV）与保护的胸腺嘧啶（VII）的摩尔比为1:1～2。该步缩合反应中，所用溶剂为C1～C4的单卤或多卤烷烃中的一种或者混合物，例如可采用二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；该步缩合反应所用的催化剂为卤代锡、卤代钛和卤代铝等路易斯酸中的至少一种；该步缩合反应温度为0～80℃，缩合反应时间为2～16h，缩合反应有立体专一性，产物（V）中β体的含量占了98.5%以上，不需精制就能用于下步反应。

步骤（4）中，所述的皂化反应试剂包括C1～C4的伯醇或仲醇，同时也作为反应溶剂使用；皂化反应可用的催化剂包括甲醇钠、乙醇钠和氨等碱性物质；皂化反应温度为10～90℃，所用时间为1～12h。

与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：

本发明的合成方法只有四步反应，工艺比较简单，收率高；且本发明采用在最后几步引入保护的胸腺嘧啶，提高了保护的胸腺嘧啶的利用率，降低了合成成本，且整个过程工艺条件比较温和，安全性高，适于工业化生产。

具体实施方式

实施例1

在带有搅拌器、温度计和滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入2-脱氧-D-核糖（II）26.8克（0.2moL），加入甲醇300mL搅拌均匀，在0℃左右滴入浓盐酸1.5mL后搅拌10分钟，然后升温到40℃反应6h，反应毕（反应终点可利用HPLC-示差折光检测器进行反应跟踪），用液碱调pH值到10左右，反应液于内温小于40℃减压浓缩至干，得糖浆状物质即为1-O-甲基-2-脱氧-α,β-D-呋喃核糖（III）28.3克，收率95.6%。

实施例2

在带有搅拌器、温度计和滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入2-脱氧-D-核糖（II）26.8克（0.2moL），加入甲醇300mL搅拌均匀，在0℃左右滴入甲磺酸0.5克后搅拌10分钟，然后升温到30℃反应7h，反应毕用液碱调pH值到10左右，反应液于内温小于40℃减压浓缩至干，得糖浆状物质既为1-O-甲基-2-脱氧-α,β-D-呋喃核糖（III）28.15克，收率95.1%。

实施例3

在带有搅拌器、温度计和滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入2-脱氧-D-核糖（II）26.8克（0.2moL），加入甲醇300mL搅拌均匀，在0℃左右滴入对甲苯磺酸1克后搅拌10分钟，然后升温到25℃反应8h，反应毕用液碱调pH值到10左右，反应液于内温小于40℃减压浓缩至干，得糖浆状物质既为1-O-甲基-2-脱氧-α,β-D-呋喃核糖（III）27.41克，收率92.6%。

实施例4

在带有搅拌器、温度计和滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入2-脱氧-D-核糖（II）26.8克（0.2moL），加入甲醇300mL搅拌均匀，在0℃左右滴入浓硫酸0.5克后搅拌10分钟，然后升温到25℃反应6h，反应毕用液碱调pH值到10左右，反应液于内温小于40℃减压浓缩至干，得糖浆状物质既为1-O-甲基-2-脱氧-α,β-D-呋喃核糖（III）29.10克，收率98.3%。

实施例5

在带有搅拌器、温度计和滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入1-O-甲基-2-脱氧-α,β-D-呋喃核糖（III）28.3克，加入二氯甲烷240mL搅拌均匀，再加入吡啶35克，在-5℃左右滴入乙酐70克后搅拌10分钟，然后升温到25℃反应12h，反应毕，加入150mL二氯甲烷后，降温到-5℃左右用稀硫酸调至酸性，保温搅拌，静置分层，弃去水层，收集有机层，于内温小于30℃减压浓缩至干，得糖浆状物质既为2-脱氧-1,3,5-三（-O-乙酰）-α,β-D-呋喃核糖（IV）42.2克，收率84.9%。

实施例6

在带有搅拌器、温度计和滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入1-O-甲基-2-脱氧-α,β-D-呋喃核糖（III）28.3克，加入氯苯240mL搅拌均匀，再加入吡啶35克，在-5℃左右滴入乙酐70克后搅拌10分钟，然后升温到15℃反应12h，反应毕加入150mL二氯甲烷后，降温到-5℃左右用稀硫酸调至酸性，保温搅拌，静置分层，弃去水层，收集有机层，于内温小于30℃减压浓缩至干，得糖浆状物质既为2-脱氧-1,3，5-三（-O-乙酰）-α，β-D-呋喃核糖（IV）39.4克，收率79.2%。

实施例7

在带有搅拌器、温度计和回流管的500毫升四口烧瓶中，加入六甲基二硅胺烷260mL，加入化合物（VI）胸腺嘧啶60克搅拌均匀后，再加入氯化铵2克，在120℃左右反应4h，反应毕，联接蒸馏装置，将未反应的六甲基二硅胺烷与产品分离后，即得化合物（VII）5-甲基-2,4-二（三甲基硅氧基）嘧啶126.5克。

实施例8

在带有搅拌器、温度计和回流管的500毫升四口烧瓶中，加入六甲基二硅胺烷260mL，加入化合物（VI）60克搅拌均匀后，再加入三甲基氯硅烷2克，在110℃左右反应4h，反应毕，联接蒸馏装置，将未反应的六甲基二硅胺烷与产品分离，得化合物（VII）5-甲基-2,4-二（三甲基硅氧基）嘧啶123.2克。

实施例9

在带有搅拌器和温度计的500毫升四口烧瓶中，加入氯仿300mL搅拌均匀，再加入化合物（VII）5-甲基-2,4-二（三甲基硅氧基）嘧啶45克，然后在0℃左右滴加30mL四氯化锡和50mL氯仿的混合液，然后加入2-脱氧-1,3,5-三（-O-乙酰）-α，β-D-呋喃核糖（IV）42.2克，在50℃左右反应6h，反应毕在搅拌的情况下调反应液pH值为7.5左右，调毕加入100mL水，搅拌30分钟后过滤分层，水层用200mL氯仿分两次进行萃取，合并氯仿层，于内温小于35℃减压浓缩至干，得糖浆状物质既为5-甲基-3′,5′-O-二乙酰基-β-D-糖苷（V）46.05克，收率86.9%。

实施例10

在带有搅拌器和温度计的500毫升四口烧瓶中，加入氯仿300mL搅拌均匀，再加入化合物（VII）5-甲基-2,4-二（三甲基硅氧基）嘧啶45克，然后在0℃左右滴加30mL四氯化钛和50mL氯仿的混合液，然后加入2-脱氧-1,3,5-三（-O-乙酰）-α，β-D-呋喃核糖（IV）42.2克，在60℃左右反应6h，反应毕在搅拌的情况下调反应液pH值为7.5左右，调毕加入100mL水，搅拌30分钟后过滤分层，水层用200mL氯仿分两次进行萃取，合并氯仿层，于内温小于35℃减压浓缩至干，得糖浆状物质既为5-甲基-3′,5′-O-二乙酰基-β-D-糖苷（V）38.79克，收率73.2%。

实施例11

在带有搅拌器和温度计的500毫升四口烧瓶中，加入氯仿300mL搅拌均匀，再加入化合物（VII）5-甲基-2,4-二（三甲基硅氧基）嘧啶45克，然后在0℃左右滴加30mL三氯化铝和50mL氯仿的混合液，然后加入2-脱氧-1,3，5三（-O-乙酰）-α，β-D-呋喃核糖（IV）42.2克，在40℃左右反应6h，反应毕在搅拌的情况下调反应液pH值为7.5左右，调毕加入100mL水，搅拌30分钟后过滤分层，水层用200mL氯仿分两次进行萃取，合并氯仿层，于内温小于35℃减压浓缩至干，得糖浆状物质既为5-甲基-3′,5′-O-二乙酰基-β-D-糖苷（V）45.51克，收率82.1%。

实施例12

在带有搅拌器和温度计的500毫升四口烧瓶中，加入甲醇400mL搅拌均匀，然后加入5-甲基-3′,5′-O-二乙酰基-β-D-糖苷（V）46克，加入甲醇钠1.5克，在80℃左右反应6h，反应毕于内温小于45℃减压浓缩至干，甲醇重结晶，过滤，真空干燥得β-胸苷（I）31.4克，含量大于99%（HPLC），与市购的标准样HPLC出峰时间相同，熔点185～187℃，旋光度（30%水溶液），收率91.8%。

实施例13

在带有搅拌器和温度计的500毫升四口烧瓶中，加入甲醇400mL搅拌均匀，然后加入5-甲基-3′,5′-O-二乙酰基-β-D-糖苷（V）46克，加入液氨3克，在80℃左右反应6h，反应毕于内温小于45℃减压浓缩至干，甲醇重结晶，过滤，真空干燥得β-胸苷（I）31.1克，含量大于99%（HPLC），与市购的标准样HPLC出峰时间相同，熔点185～187℃，旋光度（30%水溶液），收率90.9%。

实施例14

在带有搅拌器和温度计的500毫升四口烧瓶中，加入乙醇400mL搅拌均匀，然后加入5-甲基-3′,5′-O-二乙酰基-β-D-糖苷（Ⅴ）46克，加入甲醇钠1.5克，在90℃左右反应6h，反应毕于内温小于45℃减压浓缩至干，乙醇重结晶，过滤，真空干燥得β-胸苷（Ⅰ）29.8克，含量大于99%（HPLC），与市购的标准样HPLC出峰时间相同，熔点185～187℃，旋光度（30%水溶液），收率87.2%。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种β-胸苷的合成方法，包括：

(1)将2-脱氧-D-核糖与甲醇反应制备得到1-O-甲基-2-脱氧-α,β-D-呋喃核糖；反应温度为0～60℃；

(2)将得到的1-O-甲基-2-脱氧-α,β-D-呋喃核糖与乙酐经酯化反应制备得到2-脱氧-1,3,5-三(-O-乙酰)-α，β-D-呋喃核糖；

(3)将得到的2-脱氧-1,3,5-三(-O-乙酰)-α，β-D-呋喃核糖与5-甲基-2,4-二(三甲基硅氧基)嘧啶在路易斯酸催化剂的作用下进行缩合反应制备得到5-甲基-3′,5′-O-二乙酰基-β-D-糖苷；

(4)将得到的5-甲基-3′,5′-O-二乙酰基-β-D-糖苷在碱性条件下皂化得到β-胸苷。

2.根据权利要求1所述的β-胸苷的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的甲醇与2-脱氧-D-核糖的重量比为5～15：1。

3.根据权利要求1所述的β-胸苷的合成方法，其特征在于，所述的步骤(1)中加入催化剂，所述的催化剂为浓硫酸、浓盐酸、HCL气体、对甲苯磺酸和甲磺酸中的至少一种；所述的催化剂与2-脱氧-D-核糖的重量比为1：20～60。

4.根据权利要求1所述的β-胸苷的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的乙酐与1-O-甲基-2-脱氧-α，β-D-呋喃核糖的重量比为3～2.2：1，反应温度为-10～40℃。

5.根据权利要求1所述的β-胸苷的合成方法，其特征在于，所述的步骤(2)中加入吡啶，吡啶与1-O-甲基-2-脱氧-α，β-D-呋喃核糖的重量比为1～1.5：1。

6.根据权利要求1所述的β-胸苷的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的酯化反应的反应溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、氯苯中的至少一种。

7.根据权利要求1所述的β-胸苷的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的2-脱氧-1,3,5-三(-O-乙酰)-α，β-D-呋喃核糖与5-甲基-2,4-二(三甲基硅氧基)嘧啶的摩尔比为1:1～2；所述的缩合反应温度为0～80℃。

8.据权利要求1所述的β-胸苷的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的缩合反应的反应溶剂为C1～C4的单卤或多卤烷烃。

9.据权利要求1所述的β-胸苷的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，所述的皂化反应试剂为C1～C4的伯醇、仲醇中的至少一种。

10.据权利要求1所述的β-胸苷的合成方法，其特征在于，步骤(4)中加入催化剂，所述的催化剂为甲醇钠、乙醇钠和氨中的至少一种。