CN114685582A - 一种制备β-烟酰胺单核苷酸的方法 - Google Patents

一种制备β-烟酰胺单核苷酸的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种制备β‑烟酰胺单核苷酸的方法，属于药物化学领域。所述制备方法可以通过以烟酰胺核糖为起始物料，经过上保护基保护一级醇、上保护基保护二级醇、脱保护反应，磷酸化，水解反应得到β‑烟酰胺单核苷酸；该方法与现有技术相比，能选择性磷酸化，大大提高了总收率，同时兼具原料廉价易得、反应条件温和、环境友好，易于实现放大生产的特点。

Description

一种制备β-烟酰胺单核苷酸的方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种制备β-烟酰胺单核苷酸的方法。
背景技术
β-烟酰胺单核苷酸(NMN)是一种自然存在的生物活性核苷酸，能在人体中合成，也可由日常蔬菜和肉类中摄入，与人的免疫、代谢息息相关。β-烟酰胺单核苷酸(NMN)的化学结构式如下式I所示：
Figure BDA0003618866450000011
NMN的生产工艺主要包括酶法和化学合成方法。酶法对生产的条件要求比较高，前期投资大，因此化学合成方法仍然是目前研究中的热点。
现有化学合成方法如：专利CN109053838以四乙酰基保护的核糖为起始原料，经过缩合、脱乙酰基、磷酸化、氨解的主要工艺步骤，制备得到β-烟酰胺单核苷酸。首先，该工艺在脱乙酰基步骤容易导致酯基的水解；其次，该工艺在磷酸化步骤选择性差，容易生成多磷酸化的杂质；第三，最后一步的氨解使用了大量的氨气，对环境污染大。
专利CN110483601与CN109053838方法上比较类似，也是以四乙酰基保护的核糖为起始原料，经过缩合、氨解、磷酸化制备得到β-烟酰胺单核苷酸。该工艺的同样存在的缺点。
专利CN111377983、CN112225770以烟酰胺核糖为原料直接进行磷酸化制备β-烟酰胺单核苷酸，该工艺的缺点是磷酸化反应的选择性差，收率低。
专利CN111647032以烟酰胺为起始原料，先用TMS保护烟酰胺上的氨基，由于酰胺上的单原子亲核性较差，这步反应条件苛刻，收率低。另外，最后一步的磷酸化选择性差，收率低。
专利CN113621009以四苯甲酰基保护的核糖为起始原料，该原料不易商业购买得到。最后一步的磷酸化选择性差，收率低。因此，仍然需要研究β-烟酰胺单核苷酸的制备方法，以获得具有高收率，高纯度，环保，反应条件温和，三废少，适用于工业放大生产的制备方法。
目前也出现了利用合成新技术，比如在微通道反应器内进行连续反应，企图实现最短的反应时间获得最高的收率。但是微通道等相关技术存在分步热传导效果差的问题，导致杂质比较多，增加了后期分离纯化的难度。
因此，仍然需要研究β-烟酰胺单核苷酸的化学制备方法，鉴于此，特提出本发明。
发明内容
针对上述β-烟酰胺单核苷酸的制备方法，其存在磷酸化选择性差、反应条件苛刻、收率低、环境污染大、原料不易得到等问题而不适合放大生产的的技术问题，本发明提供一种β-烟酰胺单核苷酸的制备方法，该方法能选择性磷酸化，大大提高了总收率，同时兼具原料廉价易得、反应条件温和、环境友好，易于实现放大生产的特点。
本发明提供一种β-烟酰胺单核苷酸的制备方法。β-烟酰胺单核苷酸，称为化合物I，其结构如下式所示：
Figure BDA0003618866450000021
本发明提供的制备方法，其可以以化合物A为起始物料，经过上保护基保护一级醇得到化合物B，化合物B经上保护基保护二级醇得到化合物C，化合物C经脱保护反应得到化合物D，化合物D经磷酸化反应得到化合物E，化合物E经水解反应得到化合物I；具体的反应路线如下：
Figure BDA0003618866450000022
一方面，本发明提供一种化合物I的制备方法，包括如下步骤：
步骤a：化合物A在反应溶剂中，于反应温度下，在碱存在下，与三异丙基氯硅烷反应，反应完全后，制得化合物B，
Figure BDA0003618866450000031
步骤b：化合物B在反应溶剂中，在催化剂存在下，与2,2-二甲氧基丙烷，于反应温度下进行反应，反应完全后，制得化合物C，
Figure BDA0003618866450000032
步骤c：化合物C在反应溶剂中，于反应温度下，与TBAF进行反应，反应完全后，制得化合物D，
Figure BDA0003618866450000033
步骤d：化合物D于反应温度下，在碱存在下，与三氯氧磷进行反应，制得化合物E，
Figure BDA0003618866450000034
步骤e：化合物E于反应温度下，在酸存在下，进行反应，制得化合物I，
Figure BDA0003618866450000035
步骤a中，所述反应溶剂为有机溶剂，可选自四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、醋酸异丙酯和醋酸丁酯中的至少一种。在一些实施方式中，所述反应溶剂为四氢呋喃，有利于反应进行和后处理。
步骤a中，所述的反应温度为0℃-5℃。
步骤a中，所述的碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾和碳酸钾中的至少一种。
步骤a中，所述三异丙基氯硅烷与化合物A的摩尔比可为1.1:1-3:1。在一些实施方式中，所述三异丙基氯硅烷与化合物A的摩尔比为1.5:1-2:1，有利于产物的生成和获得。
步骤a中，反应时间可为1h-2h。
步骤a中，反应完全后，任选进行后处理。在一些实施方式中，所述后处理包括：将反应液加入水中，搅拌，静置，分液，收集有机层，往水层中加入二氯甲烷萃取，合并有机层，干燥，过滤，去除有机溶剂，制得化合物B的粗品，然后加入甲基叔丁基醚，0℃-5℃打浆纯化，得到化合物B。
在一些实施方式中，步骤a中，化合物A在四氢呋喃中，于0℃-5℃下，加入三乙胺，再加入三异丙基氯硅烷进行反应，反应完毕后，任选后处理，制得化合物B；所述的后处理包括：将反应液加水搅拌，静置，分液，收集有机层，往水层中加入二氯甲烷萃取，合并有机层，干燥，过滤，去除有机溶剂，然后再用甲基叔丁基醚0℃-5℃打浆纯化。
步骤b中，所述反应溶剂为有机溶剂，可选自丙酮、丁酮、环丁砜、N，N-二甲基甲酰胺和乙腈中的至少一种。在一些实施方式中，所述反应溶剂为丙酮，有利于反应进行和后处理。
步骤b中，所述的催化剂为对甲苯磺酸、氯化氢、硫酸、甲酸、乙酸和丙酸中的至少一种。
步骤b中，所述2,2-二甲氧基丙烷与化合物B的摩尔比可为1.2:1-5:1。在一些实施方式中，所述2,2-二甲氧基丙烷与化合物B的摩尔比为1.5:1-3:1，有利于产物的生成和获得。
步骤b中，所述催化剂与化合物B的摩尔比可为0.05:1-1:1。在一些实施方式中，所述催化剂与化合物B的摩尔比为0.1:1-0.5:1，有利于产物的生成和获得。
步骤b中，所述的反应温度为5℃-100℃。在一些实施例中，步骤b中，所述的反应温度为15℃-60℃。
步骤b中，反应时间可为0.5h-12h。在一些实施方式中，步骤b中，反应时间为2h-8h。
步骤b中，反应完全后，任选进行后处理。在一些实施方式中，所述后处理包括：将反应液加入碳酸氢钠，减压浓缩除去大部分溶剂，再加入水和乙酸乙酯搅拌，静置，分液，收集有机层，往水层中加入乙酸乙酯萃取，合并有机层，干燥，过滤，去除有机溶剂，制得化合物C的粗品，然后再用乙醇结晶得到化合物C。
在一些实施方式中，步骤b中，化合物B在丙酮中，于15℃-60℃下，加入对甲苯磺酸，再加入2,2-二甲氧基丙烷进行反应，反应完毕后，任选后处理，制得化合物C；所述的后处理包括：将反应液加入碳酸氢钠，浓缩除去大部分丙酮，加水和乙酸乙酯搅拌，静置，分液，收集有机层，往水层中加入乙酸乙酯萃取，合并有机层，干燥，过滤，去除有机溶剂，然后再用乙醇结晶。
步骤c中，所述反应溶剂为有机溶剂，可选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、丙酮和N，N-二甲基甲酰胺中的至少一种。在一些实施方式中，所述反应溶剂为四氢呋喃，有利于反应进行和后处理。
步骤c中，所述的反应温度为5℃-80℃。在一些实施例中，所述的反应温度为10℃-50℃。
步骤c中，所述四丁基氟化铵与化合物C的摩尔比可为1.2:1-5:1。在一些实施方式中，所述四丁基氟化铵与化合物C的摩尔比为1.5:1-3:1，有利于产物的生成和获得。
步骤c中，反应时间可为2h-12h。在一些实施方式中，步骤c中，反应时间为5h-8h。
步骤c中，反应完全后，任选进行后处理。在一些实施方式中，所述后处理包括：将反应液减压浓缩除去大部分四氢呋喃，再加水和二氯甲烷搅拌，静置，分液，收集有机层，往水层中加入二氯甲烷萃取，合并有机层，干燥，过滤，去除有机溶剂。
在一些实施方式中，步骤c中，化合物C在四氢呋喃中，于10℃-50℃下，与TBAF进行反应，反应完全后，任选进行后处理，制得化合物D。其中，所述的后处理为：将反应液减压浓缩除去大部分四氢呋喃，再加水和二氯甲烷搅拌，静置，分液，收集有机层，往水层中加入二氯甲烷萃取，合并有机层，干燥，过滤，去除有机溶剂。
步骤d中，所述反应溶剂为有机溶剂，可选自二氯甲烷、乙腈和甲苯中的至少一种。在一些实施方式中，所述反应溶剂为乙腈，有利于反应进行和后处理。
步骤d中，所述的碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、N，N-二甲基苯胺和N，N-二乙基苯胺中的一种。在一些实施方式中，步骤d中，所述的碱为N，N-二甲基苯胺，有利于反应进行和处理。
步骤d中，所述的反应温度可为0℃-5℃。
步骤d中，所述的反应时间可为2h-5h。
步骤d中，反应完全后，任选进行后处理。在一些实施方式中，所述后处理包括：将反应液浓缩，把剩余物加入到冰水中，加入二氯甲烷搅拌，静置，分液，收集有机层，往水层中加入二氯甲烷萃取，合并有机层，干燥，过滤，去除有机溶剂。
在一些实施方式中，步骤d中，化合物D，在0℃-5℃下，加入N，N-二甲基苯胺，再加入三氯氧磷进行反应，反应完毕后，任选后处理，制得化合物E；其中，所述的后处理包括：将反应液浓缩，把剩余物加入到冰水中，加入二氯甲烷搅拌，静置，分液，收集有机层，往水层中加入二氯甲烷萃取，合并有机层，干燥，过滤，去除有机溶剂。
步骤e中，所述反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、水和乙腈中的至少一种。在一些实施方式中，所述反应溶剂为水，有利于反应进行和后处理。
步骤e中，所述的酸选自甲酸、乙酸、氯化氢、盐酸、硫酸和磷酸的一种。在一些实施方式中，步骤d中，所述的酸为甲酸，有利于反应进行和处理。
步骤e中，所述的反应温度可为5℃-40℃。
步骤e中，所述的反应时间可为6h-24h。
步骤e中，所述的酸与化合物E的摩尔比可为0.1:1-1:1。在一些实施方式中，所述酸与化合物E的摩尔比为0.2:1-0.8:1，有利于产物的生成和获得。
步骤e中，反应完全后，任选进行后处理。在一些实施方式中，所述后处理包括：将碳酸氢钠加入到反应液中，搅拌，浓缩，加入水和乙酸乙酯，萃取分液，收集有机层，往水层中加入乙酸乙酯萃取，合并有机层，加入活性炭，搅拌，过滤，滤液干燥，过滤，去除有机溶剂，制得化合物I粗品，再以甲基叔丁基醚-乙醇混合溶剂结晶，得到化合物I的成品。
在一些实施方式中，步骤e中，化合物E，在5℃-10℃下，加入甲酸和水进行反应，反应完毕后，任选后处理，制得化合物I；其中，所述的后处理包括：将碳酸氢钠加入到反应液中搅拌，浓缩，加入水和乙酸乙酯萃取，分液，收集有机层，往水层中加入乙酸乙酯萃取，合并有机层，加入活性炭，搅拌，过滤干燥，过滤，去除有机溶剂，制得化合物I粗品，再以甲基叔丁基醚-乙醇结晶，得到化合物I的成品。
发明人发现，所述的化合物I的制备方法，为采用上述方法后，其产生了意想不到的技术效果，本发明的方法能选择性磷酸化，大大提高了总收率，同时兼具原料廉价易得、反应条件温和、环境友好，易于实现放大生产的特点。本发明以烟酰胺核糖，即化合物A为起始原料，首先用TIPSCl保护一级醇得到化合物B，再用2,2-二甲氧基丙烷保护两个二级醇，得到缩酮化合物C，再接着脱除TIPS保护基的反应得到化合物D，再进行磷酸化反应得到化合物E，最后进行缩酮水解反应得到化合物I，即β-烟酰胺单核苷酸。
本发明另一方面，提供如下结构的化合物：
Figure BDA0003618866450000061
综上所述，本发明包括以下有益的技术效果：
1、本发明提供的β-烟酰胺单核苷酸的制备方法可以避免磷酸化反应选择性差的问题，采用TIPSCl保护一级醇得到化合物B，再用2,2-二甲氧基丙烷保护两个二级醇，从而实现了选择性磷酸化，大大提高了总收率；
2、本发明提供的β-烟酰胺单核苷酸的制备方法，采用的原料廉价易得，反应条件温和，操作简便安全，适合工业放大生产；
3、本发明提供的β-烟酰胺单核苷酸的制备方法，使用的溶剂量少，产生的三废减少，更加环保，本方法更适合日趋严格的安全与环保的工业化生产。
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
本发明中，如“化合物A”和“式A所示的化合物”和“式A”的表述，表示的是同一个化合物。
本发明中，“任选”或者“任选地”表示可以有，也可以没有；或者可以进行，也可以不进行；如“任选地往步骤(C)所得的粗品中加入反应溶剂”表示可以往步骤(C)所得的粗品中加入反应溶剂，也可以不往步骤(C)所得的粗品中加入反应溶剂。
附图说明
图1：化合物B的1H NMR谱图；
图2：化合物B的质谱图；
图3：化合物C的1H NMR谱图；
图4：化合物C的质谱图。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例，对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，h表示小时；min表示分钟；g表示克；mL表示毫升。
本发明中，TIPSCl表示三异丙基氯硅烷；THF表示四氢呋喃；TBAF表示四丁基氟化铵。
本发明中，HPLC表示高效液相色谱法。
本发明中，反应中，原料剩余量不超过投料量的5％或3％或2％或1％或0.5％时，视为反应完全。
实施例1化合物B的制备
Figure BDA0003618866450000071
把烟酰胺核糖(25.6g)加入到反应瓶中，再加入THF(200mL)，降温至0℃，缓慢加入TIPSCl(19.3g)，加入三乙胺(10.1g)，于0℃反应1h，HPLC检测原料含量小于1％，将反应液加入水中，搅拌，静置，分液，收集有机层，往水层中加入二氯甲烷萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压去除有机溶剂，制得化合物B的粗品，然后加入甲基叔丁基醚，0℃-5℃打浆2h,过滤，干燥，得到白色固体化合物B，35.8g，收率97％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.86(s,1H),9.81-9.79(d,1H),9.67-9.65(d,1H),8.74-8.72(m,1H),5.82(s,2H),4.14-4.09(m,2H),3.95-3.87(m,2H),3.58-3.46(m,2H),2.14(s,2H),1.85-1.79(m,3H),0.92(s,18H).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ169.5,149.2,148.9,146.4,138.2,131.0,98.4,87.5,78.2,74.1,64.3,18.5，12.8.m/z[M+1]+＝412.61.
实施例2化合物C的制备
Figure BDA0003618866450000081
把化合物B(18.5g)加入到反应瓶中，再加入丙酮(150mL)，搅拌下，加入对甲苯磺酸(0.9g),加入2,2-二甲氧基丙烷(6.1g)，加热至60℃，反应8h。反应液加入碳酸氢钠(0.5g)，浓缩除去大部分丙酮，加水和乙酸乙酯搅拌，静置，分液，收集有机层，往水层中加入乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压去除有机溶剂，制得化合物C的粗品，然后再用乙醇结晶得到类白色固体化合物C19.4g，收率95％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.84(s,1H),9.80-9.78(d,1H),9.64-9.62(d,1H),8.73-8.69(m,1H),5.67(s,2H),4.16-4.12(m,2H),3.97-3.85(m,2H),3.59-3.48(m,2H),1.85-1.79(m,3H),1.52(s,6H),0.92(s,18H).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ168.4,149.1,148.3,145.2,137.6,130.8,112.4，97.3,87.2,77.9,74.4,63.9,27.1，18.3，12.5.m/z[M+1]+＝452.73.
实施例3化合物D的制备
Figure BDA0003618866450000082
把化合物C(20.4g)加入到反应瓶中，再加入THF(150mL)，加入TBAF(15.8g)，于45℃下，搅拌反应6h，反应完全后，将反应液减压浓缩除去大部分四氢呋喃，再加水和二氯甲烷搅拌，静置，分液，收集有机层，往水层中加入二氯甲烷萃取，合并有机层，干燥，过滤，去除有机溶剂得到类白色固体化合物D，13.8g，收率94％。
实施例4化合物E的制备
Figure BDA0003618866450000091
把化合物D(29.4g)加入到反应瓶中，再加入乙腈(150mL)，再加入N，N-二甲基苯胺(10.2g)，三氯氧磷(10.0g)，于0℃～5℃搅拌反应2-5h，反应完全后，将反应液减压浓缩，然后把剩余物加入到冰水中，加入二氯甲烷搅拌，静置，分液，收集有机层，往水层中加入二氯甲烷萃取，合并有机层，干燥，过滤，减压去除有机溶剂得到浅黄色化合物E，35.4g，收率95％。
实施例5化合物I的制备
Figure BDA0003618866450000092
把化合物E(18.6g)加入到反应瓶中，再加入水(90mL)，甲酸(50g)，于5℃～40℃搅拌反应16h，反应完全后，将碳酸氢钠加入到反应液中至pH＝9，搅拌，浓缩，加入水和乙酸乙酯，萃取分液，收集有机层，往水层中加入乙酸乙酯萃取，合并有机层，加入活性炭，40℃搅拌2h,过滤，再加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压去除有机溶剂，制得化合物I粗品，再以甲基叔丁基醚-乙醇(1v:1v)混合溶剂结晶，得到化合物I的成品。得到白色固体化合物I，15.3g，收率92％。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

Claims (10)

1.一种制备化合物I的方法，包括如下步骤：
步骤a：化合物A在反应溶剂中，于反应温度下，在碱存在下，与三异丙基氯硅烷反应，反应完全后，制得化合物B，
Figure FDA0003618866440000011
步骤b：化合物B在反应溶剂中，在催化剂存在下，与2,2-二甲氧基丙烷，于反应温度下进行反应，反应完全后，制得化合物C，
Figure FDA0003618866440000012
步骤c：化合物C在反应溶剂中，于反应温度下，与TBAF进行反应，反应完全后，制得化合物D，
Figure FDA0003618866440000013
步骤d：化合物D于反应温度下，在碱存在下，与三氯氧磷进行反应，制得化合物E，
Figure FDA0003618866440000014
步骤e：化合物E于反应温度下，在酸存在下，进行反应，制得化合物I，
Figure FDA0003618866440000015
2.根据权利要求1所述的方法，步骤a中，所述的反应溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、醋酸异丙酯和醋酸丁酯中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的方法，步骤a中，所述的碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾和碳酸钾中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的方法，步骤b中，所述的反应溶剂选自丙酮、丁酮、环丁砜、N，N-二甲基甲酰胺和乙腈中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的方法，步骤b中，所述的催化剂为对甲苯磺酸、氯化氢、硫酸、甲酸、乙酸和丙酸中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的方法，步骤b中，所述2,2-二甲氧基丙烷与化合物B的摩尔比可为1.2:1-5:1；和/或所述催化剂与化合物B的摩尔比可为0.05:1-1:1。
7.根据权利要求1所述的方法，步骤c中，所述的反应温度为5℃-80℃；和/或所述四丁基氟化铵与化合物C的摩尔比为1.2:1-5:1。
8.权利要求1所述的方法，步骤d中，所述的碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、N，N-二甲基苯胺和N，N-二乙基苯胺中的一种。
9.权利要求1所述的方法，步骤e中，所述的酸选自甲酸、乙酸、氯化氢、盐酸、硫酸和磷酸的一种；和/或所述的酸与化合物E的摩尔比可为0.1:1-1:1。
10.化合物，其结构如下所示：
Figure FDA0003618866440000021
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