CN113999270B - 一种合成胞苷二磷酸的方法 - Google Patents

一种合成胞苷二磷酸的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种合成胞苷二磷酸的方法，属于有机化学中核苷合成领域。其反应步骤如下：以胞苷酸和二氯磷酰吗啉为原料，在碱催化作用下进行缩合，之后经过酰氯水解得到粗品胞苷二磷酸，再经过醇/水混合体系重结晶，得到HPLC纯度>95％胞苷二磷酸成品，整个反应仅有两步，反应操作简单，总收率达到70％以上。

Description

一种合成胞苷二磷酸的方法
技术领域
本发明属于有机化学中领域，涉及嘧啶二核苷酸的合成，具体涉及一种合成胞苷二磷酸的方法。
背景技术
胞苷二磷酸，化学名：胞苷-5'-二磷酸，CAS号：63-38-7，分子式为C9H15N3O11P2，用于合成聚肌胞的重要原料。目前关于胞苷二磷酸合成方法主要包括：
第一类：生物合成法Hendrik Zipse等采用大肠埃希氏杆菌以胞苷原料，进行生物转化为胞苷二磷酸。
第二类：化学合成法以胞苷酸吗啉和吗啉三正丁胺盐为原料，经过DCC催化作用下经过缩合得到胞苷二磷酸。Céline Crauste等通过可溶性聚乙二醇催化合成核苷二磷酸；将聚乙二醇和核苷碱基通过氢键结合方式实现了对不同种类的核苷实现了核苷碱基的磷酸化，最后再经过纯化得到最终二磷酸。V.Jo Davissonde等以5’-OTs核苷为原料与磷酸四丁胺反应得到二磷酸核苷；首先合成2’,3’-二异丙叉核苷再对核苷5’-位生成较好离去基团-OTs，然后DMAP催化下和磷酸三正丁胺反应，再经过脱去异丙叉保护，最后经过离子交换柱纯化得到最终产品胞苷二磷酸。
以上合成方法中，化学合成法往往需要先合成含有较好离去基团5’-OTs胞苷或胞苷酸吗啉，然后再经过一步或者两步反应进行缩合得到胞苷二磷酸，反应过程中用到各种不同缩合试剂产生的废弃物较多，不适合进行工业化生产。生物发酵法合成胞苷二磷酸，反应液中产物比较杂，有反应液中有单磷酸和二磷酸的产物分离提纯比较困难。因而有必要对现有合成方法进行调整优化，缩短反应步骤，以适应工业化放大的要求。
发明内容
为了克服上述缺陷，本发明公开了一种合成方胞苷二磷酸法，经过一步反应即可得到粗品，经过精制得到成品胞苷二磷酸。其反应步骤如下：以胞苷酸和二氯磷酰吗啉为原料，在碱催化作用下进行缩合，之后经过酰氯水解得到粗品胞苷二磷酸，再经过醇/水混合体系重结晶，得到HPLC纯度>98％胞苷二磷酸成品。本发明方法中，整个反应仅有两步，反应操作简单，总收率达到70％以上；采用原料都为常见试剂，来源方便，价格低廉，易于工业化生产，具有很好的应用前景。
本发明所述一种合成胞苷二磷酸的方法，包括如下步骤：
Figure BDA0003384281900000021
以胞苷单磷酸和二氯磷酰吗啉为原料，在碱存在下反应；反应结束，加水水解得到胞苷二磷酸。
进一步地，在上述技术方案中，所述反应具体包括如下步骤：
第一步，将胞苷单磷酸加入有机溶剂和碱，缓慢滴加二氯磷酰吗啉，保温反应；反应结束，降温至0℃，过滤除去反应过程中生成的盐；
第二步，滤液降温至0℃，缓慢滴加当量水，水解酰氯，反应结束后，浓缩反应液至油状，加少量水溶解，再加入醇结晶，过滤得到粗品胞苷二磷酸，经过醇/水混合体系重结晶得到胞苷二磷酸。
进一步地，在上述技术方案中，所述溶剂选自乙腈、二恶烷、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷中的一种或多种。
进一步地，在上述技术方案中，所述碱选自碳酸钾、三乙胺、磷酸钾、二异丙基乙基胺、碳酸钠中的一种或多种。
进一步地，在上述技术方案中，所述醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇中的一种或多种。
进一步地，在上述技术方案中，所述胞苷单磷酸与二氯磷酰吗啉摩尔比为1:1-5。
进一步地，在上述技术方案中，所述反应温度选自0-50℃。
进一步地，在上述技术方案中，采用乙醇/水混合体系重结晶。
发明有益效果：
1、本发明合成路线中，不需要经过先合成胞苷酸吗啉的过程，避免了DCC使用(副产物特别难以去除彻底)，减少了废弃物产生，缩短了反应步骤，提高了收率。
2、该工艺采用胞苷酸和二氯磷酰吗啉直接缩合，产生固废为氯化钠等，可实现回收重新使用。
3、与传统工艺相比，本发明工艺操作简单、收率放大过程中稳定，避免了胞苷酸反应过程中分解成尿苷酸，从而产生收率波动和产品质量风险。
4、胞苷二磷酸提纯过程中，不再使用离子交换柱分离提纯，采醇/水混合溶剂实现了对胞苷二磷酸结晶，大大缩短了生产时间并且降低了生产成本。
具体实施例：
实施例1
Figure BDA0003384281900000041
在配备有搅拌装置三口瓶内，依次加入200mL乙腈、胞苷酸20g(0.062mol)和碳酸钾(21.4g，0.155mol)，搅拌均匀后降温至0℃，缓慢滴加二氯磷酰吗啉(13.19g，0.062mol)，滴加后继续搅拌反应2小时，HPLC跟踪反应至胞苷酸原料剩余2％以下，降至0℃，抽滤除去反应过程中生成的盐。滤液浓缩至油状，加入40mL水搅拌水解，然后滴加甲醇100mL，过程中有固体析出，滴加完毕后20℃搅拌3h，待白色固体析出完全，抽滤烘干得到23.8g(0.059mol)粗品胞苷二磷酸，HPLC纯度92.1％，收率95.2％。
将上述粗品胞苷二磷酸全部投入三口瓶中，接着加入300mL70％乙醇/水溶液，搅拌均匀缓慢升温至40-45℃至反应液溶清，搅拌30分钟，缓慢降温至5℃，剧烈搅拌，有白色固体析出，抽滤，滤饼采用30mL 70％乙醇/水溶液淋洗，再用30mL无水乙醇淋洗，滤饼减压烘干得到产品胞苷二磷酸19.3g(0.048mol)，HPLC纯度96.1％，总收率77.4％。
实施例2
Figure BDA0003384281900000051
在配备有搅拌装置三口瓶内，依次加入200mL二恶烷、胞苷酸20g(0.062mol)和碳酸钾(21.4g，0.155mol)，搅拌均匀后降温至0℃，缓慢滴加二氯磷酰吗啉(13.19g，0.062mol)，滴加后继续搅拌反应2小时，HPLC跟踪反应至胞苷酸原料剩余2％以下，降至0℃，抽滤除去反应过程中生成的盐。滤液浓缩至油状，加入40mL水搅拌水解，然后滴加甲醇100mL，过程中有固体析出，滴加完毕后20℃搅拌3h，待白色固体析出完全，抽滤烘干得到21.2g(0.052mol)粗品胞苷二磷酸，HPLC纯度91.1％，收率84％。
将上述粗品胞苷二磷酸全部投入三口瓶中，接着加入300mL70％乙醇/水溶液，搅拌均匀缓慢升温至40-45℃至反应液溶清，搅拌30分钟，缓慢降温至5℃，剧烈搅拌，有白色固体析出，抽滤，滤饼采用30mL 70％乙醇/水溶液淋洗，再用30mL无水乙醇淋洗，滤饼减压烘干得到产品胞苷二磷酸16.5g(0.041mol)，HPLC纯度94.5％，总收率66.1％。
实施例3
Figure BDA0003384281900000061
在配备有搅拌装置三口瓶内，依次加入200mL乙腈、胞苷酸20g(0.062mol)和三乙胺(15.7g，0.155mol)，搅拌均匀后降温至0℃，缓慢滴加二氯磷酰吗啉(13.19g，0.062mol)，滴加后继续搅拌反应2小时，HPLC跟踪反应至胞苷酸原料剩余2％以下，降至0℃，抽滤除去反应过程中生成的盐。滤液浓缩至油状，加入40mL水搅拌水解，然后滴加甲醇100mL，过程中有固体析出，滴加完毕后20℃搅拌3h，待白色固体析出完全，抽滤烘干得到22.8g(0.057mol)粗品胞苷二磷酸，HPLC纯度92.3％，收率91.9％。
将上述粗品胞苷二磷酸全部投入三口瓶中，接着加入300mL70％乙醇/水溶液，搅拌均匀缓慢升温至40-45℃至反应液溶清，搅拌30分钟，缓慢降温至5℃，剧烈搅拌，有白色固体析出，抽滤，滤饼采用30mL 70％乙醇/水溶液淋洗，再用30mL无水乙醇淋洗，滤饼减压烘干得到产品胞苷二磷酸18.5g(0.046mol)，HPLC纯度95.9％，总收率74.2％。
实施例4
Figure BDA0003384281900000071
在配备有搅拌装置三口瓶内，依次加入200mL乙腈、胞苷酸20g(0.062mol)和碳酸钾(21.4g，0.155mol)，搅拌均匀后降温至0℃，缓慢滴加二氯磷酰吗啉(13.19g，0.062mol)，滴加后继续搅拌反应2小时，HPLC跟踪反应至胞苷酸原料剩余2％以下，降至0℃，抽滤除去反应过程中生成的盐。滤液浓缩至油状，加入40mL水搅拌水解，然后滴加乙醇100mL，过程中有固体析出，滴加完毕后20℃搅拌3h，待白色固体析出完全，抽滤烘干得到21.8g(0.054mol)粗品胞苷二磷酸，HPLC纯度92.5％，收率87.2％。
将上述粗品胞苷二磷酸全部投入三口瓶中，接着加入300mL70％乙醇/水溶液，搅拌均匀缓慢升温至40-45℃至反应液溶清，搅拌30分钟，缓慢降温至5℃，剧烈搅拌，有白色固体析出，抽滤，滤饼采用30mL70％乙醇/水溶液淋洗，再用30mL无水乙醇淋洗，滤饼减压烘干得到产品胞苷二磷酸17.3g(0.043mol)，HPLC纯度95.6％，总收率69.4％。
实施例5
Figure BDA0003384281900000072
在配备有搅拌装置三口瓶内，依次加入200mL乙腈、胞苷酸20g(0.062mol)和碳酸钾(21.4g，0.155mol)，搅拌均匀后降温至0℃，缓慢滴加二氯磷酰吗啉(15.02g，0.074mol)，滴加后继续搅拌反应2小时，HPLC跟踪反应至胞苷酸原料剩余2％以下，降至0℃，抽滤除去反应过程中生成的盐。滤液浓缩至油状，加入40mL水搅拌水解，然后滴加甲醇100mL，过程中有固体析出，滴加完毕后20℃搅拌3h，待白色固体析出完全，抽滤烘干得到24.3g(0.060mol)粗品胞苷二磷酸，HPLC纯度92.3％，收率97.3％。
将上述粗品胞苷二磷酸全部投入三口瓶中，接着加入300mL70％乙醇/水溶液，搅拌均匀缓慢升温至40-45℃至反应液溶清，搅拌30分钟，缓慢降温至5℃，剧烈搅拌，有白色固体析出，抽滤，滤饼采用30mL 70％乙醇/水溶液淋洗，再用30mL无水乙醇淋洗，滤饼减压烘干得到产品胞苷二磷酸19.3g(0.0479mol)，HPLC纯度96.2％，总收率77.2％。
实施例6
Figure BDA0003384281900000081
在配备有搅拌装置三口瓶内，依次加入200mL乙腈、胞苷酸20g(0.062mol)和碳酸钾(25.6g，0.186mol)，搅拌均匀后降温至0℃，缓慢滴加二氯磷酰吗啉(18.88g，0.093mol)，滴加后继续搅拌反应2小时，HPLC跟踪反应至胞苷酸原料剩余2％以下，降至0℃，抽滤除去反应过程中生成的盐。滤液浓缩至油状，加入40mL水搅拌水解，然后滴加甲醇100mL，过程中有固体析出，滴加完毕后20℃搅拌3h，待白色固体析出完全，抽滤烘干得到22.8g(0.057mol)粗品胞苷二磷酸，HPLC纯度92.1％，收率91.9％。
将上述粗品胞苷二磷酸全部投入三口瓶中，接着加入300mL70％乙醇/水溶液，搅拌均匀缓慢升温至40-45℃至反应液溶清，搅拌30分钟，缓慢降温至5℃，剧烈搅拌，有白色固体析出，抽滤，滤饼采用30mL70％乙醇/水溶液淋洗，再用30mL无水乙醇淋洗，滤饼减压烘干得到产品胞苷二磷酸18.7g(0.046mol)，HPLC纯度95.7％，总收率74.2％。
实施例7
Figure BDA0003384281900000091
在配备有搅拌装置的反应釜内，依次加入20L乙腈、胞苷酸2Kg(6.2mol)和碳酸钾(2.14Kg，15.5mol)，搅拌均匀后降温至0℃，缓慢滴加二氯磷酰吗啉(1319Kg，6.2mol)，滴加后继续搅拌反应4小时，HPLC跟踪反应至胞苷酸原料剩余2％以下，降至0℃，抽滤除去反应过程中生成的盐。滤液浓缩至油状，加入40L水搅拌水解，然后滴加甲醇100L，过程中有固体析出，滴加完毕后20℃搅拌5h，待白色固体析出完全，抽滤烘干得到23.3Kg(5.9mol)粗品胞苷二磷酸，HPLC纯度＝92.4％，收率95.1％。
将上述粗品胞苷二磷酸全部投入三口瓶中，接着加入300L70％乙醇/水溶液，搅拌均匀缓慢升温至40-45℃至反应液溶清，搅拌30分钟，缓慢降温至5℃，剧烈搅拌，有白色固体析出，抽滤，滤饼采用30L70％乙醇/水溶液淋洗，再用30L无水乙醇淋洗，滤饼减压烘干得到产品胞苷二磷酸1.90Kg(4.71mol)，HPLC纯度96.5％，总收率76.0％。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (6)

1.一种合成胞苷二磷酸的方法，其特征在于，包括如下步骤：
Figure FDA0004034103020000011
以胞苷单磷酸和二氯磷酰吗啉为原料，在碱存在下反应；反应结束，降温至0℃，过滤除去反应过程中生成的盐，加水水解得到胞苷二磷酸粗品，粗品采用70％乙醇/水纯化得到胞苷二磷酸；所述碱选自碳酸钾或三乙胺。
2.根据权利要求1所述合成胞苷二磷酸的方法，其特征在于，具体包括如下步骤：
第一步，将胞苷单磷酸加入有机溶剂和碱，缓慢滴加二氯磷酰吗啉，保温反应；反应结束，降温至0℃，过滤除去反应过程中生成的盐；
第二步，滤液降温至0℃，缓慢滴加当量水，水解酰氯，反应结束后，浓缩反应液至油状，加少量水溶解，再加入醇结晶，过滤得到胞苷二磷酸粗品，经过70％乙醇/水混合体系重结晶得到胞苷二磷酸。
3.根据权利要求2所述合成胞苷二磷酸的方法，其特征在于：所述溶剂选自乙腈、二恶烷、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷中的一种或多种。
4.根据权利要求2所述合成胞苷二磷酸的方法，其特征在于：所述醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇中的一种或多种。
5.根据权利要求1或2所述合成胞苷二磷酸的方法，其特征在于：所述胞苷单磷酸与二氯磷酰吗啉摩尔比为1:1-5。
6.根据权利要求1或2所述合成胞苷二磷酸的方法，其特征在于：所述反应温度选自0-50℃。
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