CN115073475A - 一种依鲁替尼的合成方法 - Google Patents

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姜柳池
邱才慧
刘洋
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Abstract

本发明提供新的一种依鲁替尼的合成方法，通过新的中间体进行反应，反应步骤少，产品收率高，有利于工业化生产。

Description

一种依鲁替尼的合成方法
技术领域
本发明涉及药物化学合成领域，具体涉及一种依鲁替尼的化学合成方法。
背景技术
依鲁替尼(英文名为Ibrutinib)是一种用于治疗套细胞淋巴瘤的小分子BTK抑制剂，结构式如下所示，化学名为1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮。
Figure BDA0003727067410000011
化合物专利CN101610676B说明书实施例1公开了依鲁替尼的制备方法，4-苯氧基苯甲酸和亚硫酰氯加热反应后溶于甲苯和四氢呋喃，加入丙二腈，在-10℃加入二异丙基乙基乙胺的甲苯溶液，0℃反应过滤干燥得到1，1-二氰基-2-羟基-2-(4-苯氧基苯基)乙烯，后者和三甲基甲硅烷基重氮甲烷反应得到1，1-二氰基-2-甲氧基-2-(4-苯氧基苯基)乙烯，与水合肼反应得到3-氨基-4-氰基-5-(4-苯氧基苯基)吡唑，和甲酰胺反应得到4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶，在聚合物连接三苯膦、偶氮二甲酸二异丙酯的条件下和3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯反应，反应产物用盐酸溶液处理，加入丙烯酰氯反应，经纯化后得到依鲁替尼。
Figure BDA0003727067410000021
中国专利CN107108640A说明书中公开一种依鲁替尼的制备方法，包括化合物2通过消除得到依鲁替尼，化合物1。其中化合物2通过(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-4-胺和3-氯丙酰氯反应、纯化结晶得到。
Figure BDA0003727067410000022
第一条路线中的中间体化合物需要脱保护后再与丙烯酰氯反应得到依鲁替尼，反应工艺步骤多，降低收率。第二条路线中氯乙酰氯与化合物反应时，存在两个氮的反应位点，容易产生二聚体杂质，产品收率和纯度有所下降。因此需要有一种高收率和高纯度的依鲁替尼的合成方法。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供一种依鲁替尼的合成方法，产品收率高纯度高，有利于工业化生产。
本发明提供一种依鲁替尼的合成方法，包括：
1)在碱性条件下，化合物4和化合物3在催化剂作用下得到化合物2；
2)化合物2在强碱作用下得到化合物1。
Figure BDA0003727067410000023
Figure BDA0003727067410000031
优选地，步骤1)中催化剂包括4-二甲氨基吡啶或四丁基溴化铵。
优选地，步骤2)中的强碱为氢氧化钠。
另一方面，化合物4可以通过下述反应获得，包括：
1)化合物7和对甲苯磺酰氯、催化剂、缚酸剂在有机溶剂中反应得到化合物6；
2)化合物6在酸性条件下脱保护得到化合物5；
3)化合物5与氯乙酰氯在有机溶剂中反应得到化合物4。
Figure BDA0003727067410000032
优选地，步骤1)中的有机溶剂包括二氯甲烷、叔丁基甲基醚中的一种或两种。催化剂为4-二甲基吡啶，缚酸剂为三乙胺。
优选地，步骤2)中使用盐酸溶液进行脱保护反应。
本发明提供的依鲁替尼的合成方法，化合物4通过两步反应合成依鲁替尼，反应步骤少，不需要进行脱保护反应，降低了生产成本，不易产生二聚体杂质，依鲁替尼产物收率高，纯度高，有利于工业化生产。
附图说明
图1为依鲁替尼的HPLC图谱。
具体实施方式
以下结合附图实施例对本发明作进一步详细描述。
实施例1：
室温下将1g化合物7加入到10mL二氯甲烷中，降温至-5℃，加入0.15gDMAP、1.5g对甲苯磺酰氯、1.5g三乙胺，搅拌30分钟，缓慢升温至25℃，搅拌至反应完成。降温至0℃，加水搅拌，静置分层，取有机层分别用盐酸、碳酸氢钠和水洗涤，浓缩有机层，除去二氯甲烷，加入叔丁基甲基醚升温溶解，缓慢降温至0℃，搅拌1h，过滤洗涤干燥得到化合物6。
室温下将1g化合物6加入到5mL乙酸乙酯中溶解，加入5mL20％盐酸的异丙醇溶液搅拌以进行反应。反应完成后真空蒸馏除去有机溶剂，加入15mL二氯甲烷和5mL水，搅拌30分钟，静置分层，取有机层加入5mL水萃取，收集所有水层溶液加入10％碳酸氢钠调节pH至8～8.5，加入二氯甲烷搅拌静置分层，去有机层加入1g硫酸钠，过滤，用二氯甲烷洗涤滤饼，滤液真空蒸馏得到化合物5。
室温下将1g化合物5加入到15mL二氯甲烷中，降温至-20℃，加入2g碳酸钾、0.5g氯乙酰氯进行反应。反应完成后加入10mL水搅拌30分钟，静置分层，丢弃有机层。升至室温，取水层加入10mL二氯甲烷搅拌30分钟，静置分层，取有机层加入1g硫酸钠搅拌，过滤，用二氯甲烷洗涤滤饼，滤饼真空蒸馏得到化合物4。
室温下向10mg甲苯中加入1g化合物3、2.5g化合物4/1.5g碳酸钾、40mg4-二甲氨基吡啶和100mg四丁基溴化铵，110℃回流反应。反应完成后冷却至室温，搅拌30分钟，过滤，用甲苯洗涤滤饼，收集滤液加入盐酸调节pH至6～7，搅拌30分钟。静置分层，加入10mL水搅拌30分钟，静置分层，取有机层加入2g硫酸钠搅拌，过滤，用甲苯洗涤滤饼，滤液真空蒸馏得到化合物2。
室温下，向5mL乙腈中加入1g化合物2和5mL氢氧化钠溶液进行反应，反应完成后真空蒸馏除去有机溶剂，加入20mL二氯甲烷、0.5mL10％的柠檬酸溶液搅拌反应30分钟。静置分层，取有机层加入5g碳酸氢钠搅拌反应30分钟。静置分层，取有机层加入1g硫酸钠搅拌，过滤，用二氯甲烷洗涤滤饼，滤饼真空蒸馏干燥得到0.92g化合物1。收率98％，纯度99.6％。

Claims (7)

1.一种依鲁替尼的合成方法，其特征在于：
1)在碱性条件下，化合物4和化合物3在催化剂作用下得到化合物2；
2)化合物2在强碱作用下得到化合物1。
Figure FDA0003727067400000011
2.根据权利要求1所述的依鲁替尼的合成方法，其特征在于步骤1)中催化剂包括4-二甲氨基吡啶或四丁基溴化铵。
3.根据权利要求1所述的依鲁替尼的合成方法，其特征在于步骤2)中的强碱为氢氧化钠。
4.根据权利要求1所述的依鲁替尼的合成方法，其特征在于化合物4可以通过下述反应获得，包括：
1)化合物7和对甲苯磺酰氯、催化剂、缚酸剂在有机溶剂中反应得到化合物6；
2)化合物6在酸性条件下脱保护得到化合物5；
3)化合物5与氯乙酰氯在有机溶剂中反应得到化合物4。
Figure FDA0003727067400000012
5.根据权利要求4所述的依鲁替尼的合成方法，其特征在于步骤1)中的有机溶剂包括二氯甲烷、叔丁基甲基醚中的一种或两种。
6.根据权利要求4所述的依鲁替尼的合成方法，其特征在于步骤1)中的催化剂为4-二甲基吡啶，缚酸剂为三乙胺。
7.根据权利要求4所述的依鲁替尼的合成方法，其特征在于步骤2)中使用盐酸溶液进行脱保护反应。
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