CN117858884A - 2’修饰鸟苷化合物的制造方法 - Google Patents
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Abstract
提供下述式所示的2’修饰鸟苷化合物的新的制造方法。式中，R1、R2相同或不同，为氢原子、可以具有取代基的C1‑6烷基、可以具有取代基的C7‑16芳烷基、可以具有取代基的C2‑6烯基、可以具有取代基的C2‑6炔基、或可以具有取代基的C6‑14芳基，n为0或1，在n为1时，P1为与氮原子以单键结合了的保护基，在n为0时，P1与氮原子以双键结合了的保护基。
Description
技术领域
本发明涉及2’修饰鸟苷化合物的新的制造方法。
背景技术
核酸药物为由与成为靶的DNA或RNA形成互补碱基对的核酸(寡核苷酸)构成的药品，作为新的药品而被期待。进而，作为核酸药物所使用的核酸单元，开发了使天然型的核酸的结构变化了的各种人工核酸单元(人工核苷或作为其磷酸加成体的人工核苷酸)。报导了例如，核糖核苷的糖部2’位的氧原子的甲基化核苷、甲氧基乙基化核苷(MOE)、N-甲基氨基甲酰基乙基化核苷(MCE)(例如，参照专利文献1、2、非专利文献1)。其中报导了MCE寡核苷酸与2’位甲基化寡核苷酸相比，进一步使核酸酶耐性提高(例如，参照非专利文献1)。
报导了上述MCE等2’-(N-取代或未取代氨基甲酰基)乙基化核苷可以通过丙烯酸酯与核糖核苷的迈克尔反应、和接下来的酰胺化等来制造(例如，参照专利文献2、非专利文献1)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开平7-2889号公报
专利文献2：日本专利第5194256号公报
非专利文献
非专利文献1：ジャーナル·オブ·オーガニック·ケミストリー，第76卷，3042页(2011年)
发明内容
发明所要解决的课题
关于2’-(N-取代或未取代氨基甲酰基)乙基化鸟苷化合物的制造方法，报导了使用苯氧基乙酰基作为鸟嘌呤碱基的保护基的方法(非专利文献1)。然而，该制造方法由于在多个工序中包含采用柱色谱的复杂的精制，因此作为工业生产法有课题。
本发明的目的是提供作为工业生产法有用的2’-(N-取代或未取代氨基甲酰基)乙基化鸟苷化合物的新的制造方法。
用于解决课题的方法
本发明人等进行了深入研究，结果首次发现了包含将鸟嘌呤碱基被保护了的2’-(N-取代或未取代氨基甲酰基)乙基化鸟苷化合物通过固液分离进行精制而离析的该鸟苷化合物的制造方法。进一步本发明人等基于上述认识进一步进行研究，完成了本发明。
具体而言，发现了下述2’-(N-取代或未取代氨基甲酰基)乙基化鸟苷化合物的制造方法，其以3’位和5’位被保护了的2-氨基腺苷化合物作为起始原料，进行i)与丙烯酸酯的迈克尔反应，接着，包含ii)2-氨基腺苷的氨基的保护反应、iii)2-氨基腺嘌呤碱基向鸟嘌呤碱基的氧化反应、iv)被导入到2’位的酯基向N-取代或未取代氨基甲酰基的转变反应、v)鸟嘌呤碱基的保护反应。本发明的制造方法可以进一步包含3’位、5’位和/或核酸碱基的保护反应、脱保护反应。本发明人等发现了，通过包含将鸟嘌呤碱基被保护了的2’-(N-取代或未取代氨基甲酰基)乙基化鸟苷化合物的溶剂化物通过固液分离进行精制而离析的工序，从而作为上述i)～v)整体可以减少或避免采用柱色谱的精制的有用的工业生产法。即，本发明涉及以下方案。
[1]
一种制造方法，是下述式(6)所示的鸟苷保护化合物的制造方法，其包含工序(e1)和工序(e2)。
[式中，n为0或1，
在n为1时，P1为与氮原子以单键结合了的保护基，
在n为0时，P1为与氮原子以双键结合了的保护基，
R1和R2相同或不同，且为氢原子、可以具有取代基的C1-6烷基、可以具有取代基的C7-16芳烷基、可以具有取代基的C2-6烯基、可以具有取代基的C2-6炔基、或可以具有取代基的C6-14芳基。]
工序(e1)：将下述式(5)所示的鸟苷化合物在溶剂中向上述式(6)所示的鸟苷保护化合物转变的工序，
[式中，R1和R2相同或不同，且为氢原子、可以具有取代基的C1-6烷基、可以具有取代基的C7-16芳烷基、可以具有取代基的C2-6烯基、可以具有取代基的C2-6炔基、或可以具有取代基的C6-14芳基]
工序(e2)：通过固液分离将上述鸟苷保护化合物的溶剂化物作为固体进行离析的工序。
[2]
根据[1]所述的制造方法，其包含下述工序：通过固液分离将式(6)所示的鸟苷保护化合物的溶剂化物作为结晶进行离析的工序。
[3]
根据[2]所述的制造方法，上述溶剂化物为有机溶剂的溶剂化物。
[4]
根据[3]所述的制造方法，上述有机溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、或异丙醇。
[5]
根据[4]所述的制造方法，上述有机溶剂为甲醇。
[6]
根据[1]所述的制造方法，n为1，P1由式(14)表示。
[式中，式中，R9为可以具有取代基的C1-6烷基、可以具有取代基的C7-16芳烷基、可以具有取代基的C2-6烯基、可以具有取代基的C2-6炔基、或可以具有取代基的C6-14芳基]
[7]
根据[1]所述的制造方法，n为0，P1由式(15)表示。
[式中，
R10为氢原子、可以具有取代基的C1-6烷基、可以具有取代基的C7-16芳烷基、可以具有取代基的C2-6烯基、可以具有取代基的C2-6炔基、或可以具有取代基的C6-14芳基，
R11和R12相同或不同，且为可以具有取代基的C1-6烷基、可以具有取代基的C7-16芳烷基、可以具有取代基的C2-6烯基、可以具有取代基的C2-6炔基、或可以具有取代基的C6-14芳基，或R11和R12彼此结合而与它们所结合的氮原子一起形成环]
[8]
根据[7]所述的制造方法，R10为氢原子，R11和R12相同或不同，且为C1-6烷基。
[9]
根据[7]所述的制造方法，R10为氢原子，R11和R12为甲基。
[10]
根据[1]所述的制造方法，在n为1时，P1为乙酰基、苯氧基乙酰基、苯甲酰基或异丁酰基，
在n为0时，P1为N,N-二甲基氨基亚甲基。
[11]
根据[1]所述的制造方法，R1和R2中的至少一者为氢原子。
[12]
根据[1]所述的制造方法，R1为氢原子，R2为甲基。
[13]
根据[1]所述的制造方法，R1和R2为甲基。
[14]
根据[12]所述的制造方法，R1为氢原子，R2为甲基，n为0，P1为N,N-二甲基氨基亚甲基。
[15]
根据[1]～[14]中任一项所述的制造方法，其包含下述工序(c)和工序(d)。
工序(c)：将式(3)所示的2-氨基腺苷化合物氧化，向式(4)所示的鸟苷化合物转变的工序。
[式中，P2表示氨基的保护基，P3和P4相同或不同，表示羟基的保护基，R8表示可以具有取代基的C1-6烷基、可以具有取代基的C7-16芳烷基、可以具有取代基的C2-6烯基、可以具有取代基的C2-6炔基、或可以具有取代基的C6-14芳基]
[式中，P2、P3、P4、和R8与上述式(3)中的定义相同]
工序(d)：将上述式(4)所示的鸟苷化合物向上述式(5)所示的化合物转变的工序。
[式中，R1和R2与上述式(5)中的定义相同]
[16]
根据[15]所述的制造方法，上述工序(d)为工序(d1)、工序(d2)和工序(d3)中的任一者。
工序(d1)包含下述工序：
使上述式(4)所示的化合物与下述式(20)所示的氨基化合物反应，获得酰胺化合物的工序；以及
将上述酰胺化合物所具有的、P2、P3和P4中的至少1个脱保护的工序。
[式中，R1和R2相同或不同，且为氢原子、可以具有取代基的C1-6烷基、可以具有取代基的C7-16芳烷基、可以具有取代基的C2-6烯基、可以具有取代基的C2-6炔基、或可以具有取代基的C6-14芳基。]
工序(d2)包含下述工序：
将式(4)所示的鸟苷化合物水解，获得羧酸化合物的工序；
使上述水解而得的羧酸化合物、与上述式(20)所示的氨基化合物缩合，获得酰胺化合物的工序；以及
将上述酰胺化合物所具有的、P2、P3和P4中的至少1个脱保护的工序。
[式中，R1和R2与上述式(20)中的定义相同]
工序(d3)包含下述工序：
将式(4)所示的化合物的P2、P3和P4中的至少1个脱保护的工序；
使上述进行了脱保护的化合物、与上述式(20)所示的氨基化合物反应，获得酰胺化合物的工序；以及
将上述酰胺化合物所具有的、P2、P3和P4中的至少1个脱保护的工序。
[式中，R1和R2与上述式(20)中的定义相同]
[17]
根据[15]所述的制造方法，P3和P4一起由下述式(19)表示。
[式中，R13相同或不同，且为可以具有取代基的C1-6烷基或可以具有取代基的苯基]
[18]
根据[17]所述的制造方法，R13为异丙基。
[19]
根据[15]所述的制造方法，R8为甲基、乙基、正丙基、或异丙基。
[20]
根据[15]所述的制造方法，P2为乙酰基、丙酰基、异丁酰基、新戊酰基、正丁酰基、苯甲酰基、或苯氧基乙酰基。
[21]
根据[15]所述的制造方法，P2为异丁酰基。
[22]
根据[15]所述的制造方法，其包含下述工序(b)。
工序(b)：将下述式(2)所示的2-氨基腺苷化合物的2-氨基进行保护，向上述式(3)所示的化合物转变的工序。
[式中，P3和P4相同或不同，且为羟基的保护基，R8表示可以具有取代基的C1-6烷基、可以具有取代基的C7-16芳烷基、可以具有取代基的C2-6烯基、可以具有取代基的C2-6炔基、或可以具有取代基的C6-14芳基]
[23]
根据[22]所述的制造方法，其包含下述工序(a)。
工序(a)：使式(1)所示的2-氨基腺苷化合物与下述式(9)所示的丙烯酸酯反应，向式(2)所示的2-氨基腺苷化合物转变的工序。
[式中，P3和P4相同或不同，且表示羟基的保护基]
[式中，R8表示可以具有取代基的C1-6烷基、可以具有取代基的C7-16芳烷基、可以具有取代基的C2-6烯基、可以具有取代基的C2-6炔基、或可以具有取代基的C6-14芳基]
[式中，P3和P4相同或不同，且表示羟基的保护基，R8表示可以具有取代基的C1-6烷基、可以具有取代基的C7-16芳烷基、可以具有取代基的C2-6烯基、可以具有取代基的C2-6炔基、或可以具有取代基的C6-14芳基]
[24]
根据[23]所述的制造方法，工序(a)、工序(b)、工序(c)、工序(d)、工序(e1)和工序(e2)的整体包含1～3次柱精制工序，或不包含柱精制工序。
[25]
根据[24]所述的制造方法，工序(a)、工序(b)、工序(c)、工序(d)、工序(e1)和工序(e2)连续地进行。
[26]
一种制造方法，是制造式(7)所示的鸟苷化合物的方法，其包含下述工序：
将下述式(5)所示的鸟苷化合物向下述式(6)所示的鸟苷保护化合物转变的工序；
将上述鸟苷保护化合物的溶剂化物作为固体进行离析的工序；以及
将上述鸟苷保护化合物的溶剂化物溶解于溶剂，将5’位羟基进行保护的工序。
[式中，n为0或1，
在n为1时，P1与氮原子以单键结合，
在n为0时，P1为与氮原子以双键结合了的保护基，
R1和R2相同或不同，且为氢原子、可以具有取代基的C1-6烷基、可以具有取代基的C7-16芳烷基、可以具有取代基的C2-6烯基、可以具有取代基的C2-6炔基、或可以具有取代基的C6-14芳基，
R3为羟基的保护基，
R4表示氢原子、羟基的保护基、或式(17)所示的基团，
(式中，R5和R6相同或不同，且为C1-6烷基，或R5与R6彼此结合而与它们所结合的氮原子一起形成环，R7表示磷酸基的保护基。)]
[式中，R1和R2相同或不同，且表示氢原子、可以具有取代基的C1-6烷基、可以具有取代基的C7-16芳烷基、可以具有取代基的C2-6烯基、可以具有取代基的C2-6炔基、或可以具有取代基的C6-14芳基]
[式中，n为0或1，
在n为1时，P1与氮原子以单键结合，
在n为0时，P1为与氮原子以双键结合了的保护基，
R1和R2相同或不同，且表示氢原子、可以具有取代基的C1-6烷基、可以具有取代基的C7-16芳烷基、可以具有取代基的C2-6烯基、可以具有取代基的C2-6炔基、或可以具有取代基的C6-14芳基]
[27]
根据[26]所述的制造方法，R3为4,4’-二甲氧基三苯基甲基。
[28]
根据[26]所述的制造方法，R7为2-氰基乙基。
[29]
根据[28]所述的制造方法，R5和R6为异丙基。
[30]
式(11)所示的化合物的制造方法，其包含下述工序：
将下述式(21)所示的化合物的2-氨基进行异丁酰化，向下述式(11)所示的化合物转变的工序；以及
通过固液分离将式(11)所示的化合物作为固体进行离析的工序。
[31]
上述式(5)所示的化合物的制造方法，其包含下述工序：
将下述式(11)所示的化合物的异丁酰基和甲硅烷基脱保护的工序；
在溶剂中，加入下述式(20)所示的氨基化合物，向下述式(5)所示的化合物转变的工序；以及
通过固液分离将上述式(5)所示的化合物作为固体进行离析的工序。
[式中，R1和R2与上述[16]的式(20)中的定义相同]
式中，R1和R2相同或不同，且表示氢原子、可以具有取代基的C1-6烷基、可以具有取代基的C7-16芳烷基、可以具有取代基的C2-6烯基、可以具有取代基的C2-6炔基、或可以具有取代基的C6-14芳基]
[32]
下述式(6)所示的鸟苷保护化合物的溶剂化物。
[式中，n为0或1，
在n为1时，P1为与氮原子以单键结合了的保护基，
在n为0时，P1为与氮原子以双键结合了的保护基，
R1和R2相同或不同，为氢原子、可以具有取代基的C1-6烷基、可以具有取代基的C7-16芳烷基、可以具有取代基的C2-6烯基、可以具有取代基的C2-6炔基、或可以具有取代基的C6-14芳基。]
[33]
根据[32]所述的溶剂化物，上述溶剂化物为甲醇化物。
发明的效果
通过本发明，可以提供2’-(N-取代或未取代氨基甲酰基)乙基化鸟苷化合物的新的制造方法。根据本发明，在以3’位和5’位被保护了的2-氨基腺苷化合物作为起始原料的2’-(N-取代或未取代氨基甲酰基)乙基化鸟苷化合物的制造方法中，可以减少或避免复杂的采用柱色谱的精制。通过本发明，能够进行2’-(N-取代或未取代氨基甲酰基)乙基化鸟苷化合物的工业生产，能够进行该化合物的大量生产。
此外，可以获得高纯度的2’-(N-取代或未取代氨基甲酰基)乙基化鸟苷化合物或其溶剂化物。
附图说明
图1为实施例1所记载的化合物的粉末X射线衍射图。
图2为实施例2所记载的化合物的粉末X射线衍射图。
图3为实施例3所记载的化合物的粉末X射线衍射图。
具体实施方式
以下，进一步详细地说明本发明。
另外，在本发明中“n-”是指正，“i-”是指异，“s-”和“sec-”是指仲，“t-”和“tert-”是指叔，“o-”是指邻，“m-”是指间，“p-”是指对，“Ph”是指苯基，“Bu”是指丁基，“Ts”是指对甲苯磺酰基，“Bn”是指苄基。
首先，说明本说明书中的化学结构的记载所使用的术语。
所谓“C1-6烷基”，是指具有1～6个碳原子的、直链或支链状的烷基，作为其具体例，可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-乙基丁基、和3-乙基丁基。
所谓“C7-16芳烷基”，是指具有芳香族烃作为取代基的烷基，并且在取代基整体中具有7～16个碳原子。作为其具体例，可举出苯基甲基(苄基)、1-苯基乙基、2-苯基乙基、1-苯基丙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基、萘-1-基甲基、萘-2-基甲基、萘-1-基乙基、萘-2-基乙基、蒽-1-基甲基、蒽-2-基甲基、和蒽-9-基甲基。
所谓“C2-6烯基”，是指具有2～6个碳原子，且具有至少1个双键的直链或支链状的烯基，作为其具体例，可举出乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、和4-戊烯基。
所谓“C2-6炔基”，是指具有2～6个碳原子，且具有至少1个三键的直链或支链状的炔基，作为其具体例，可举出乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、和4-戊炔基。
所谓“C6-14芳基”，是指具有6～14个碳原子的、芳香族烃基，作为其具体例，可举出苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、和9-蒽基。
所谓“可以具有取代基”，是指未取代，或被任意数的任意取代基取代了。所谓“被取代了”，是指被任意数的任意取代基取代了。任意数例如为1～3个。上述“任意取代基”只要是对本反应不造成不良影响的取代基，种类就没有特别限定。作为任意取代基的例子，可举出卤原子、羟基、羟基的保护体、氨基、氨基的保护体、羧基、羧基的保护体、硝基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C6-14芳基、和C7-16芳烷基等，进一步可举出被这些取代基取代了的苯基。
所谓“彼此结合而与它们所结合的氮原子一起形成环”，是指与1个氮原子结合的2个取代基彼此结合，与该氮原子一起形成5～7元环。作为上述5～7元环的具体例，可举出吡咯烷、哌啶、氮杂吗啉和高吗啉。
所谓卤原子，是指氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子。
所谓“羟基的保护基”，是指在有机合成化学(特别是，核酸合成)中通常使用的保护基。可举出例如，C1-6烷基(甲基、乙基、叔丁基等)、烯丙基、苄基系保护基(苄基、对甲氧基苄基等)、酰基系保护基(甲酰基、乙酰基、苯甲酰基等)、缩醛系保护基(甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-四氢吡喃基等)、甲硅烷基系保护基(三甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等)、三芳基甲基系保护基(三苯基甲基、4,4’-二甲氧基三苯基甲基等)，但不限定于这些。下文对在各工序中特别优选的羟基的保护基进行描述。
所谓“氨基的保护基”，是指在有机合成化学(特别是，核酸合成)中通常使用的保护基。可举出例如，酰基系保护基(甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、异丁酰基、新戊酰基、三氟乙酰基、苯氧基乙酰基等)、氨基甲酸酯系保护基(叔丁氧基羰基、苄基氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基等)、砜系保护基(甲磺酰基、对甲苯磺酰基、2-硝基苯磺酰基等)、三芳基甲基系保护基(三苯基甲基、4,4’-二甲氧基三苯基甲基等)、脒基系保护基(N,N-二甲基氨基亚甲基、N,N-二乙基氨基亚甲基、N,N-二异丙基氨基亚甲基、1-吡咯烷基亚甲基等)，但不限定于这些。下文对在各工序中特别优选的羟基的保护基进行描述。
所谓“磷酸基的保护基”，是指在有机合成化学(特别是，核酸合成)中通常使用的保护基。可举出例如，烷基系保护基(2-氰基乙基、2,2,2-三氯乙基、苄基)、芳基系保护基(2-氯苯基、4-氯苯基)等，但不限定于这些。磷酸基的保护基也可以同样地用于亚磷酸二酯、亚磷酸单酰胺体。
所谓“脱保护”，是指将通常的有机合成反应所使用的保护基除去。被保护了的羟基、被保护了的氨基、被保护了的磷酸基和被保护了的羧基可以通过进行脱保护反应(例如，参照プロテクティブ·グループス·イン·オーガニック·シンセシス第4版(Protective Groups in Organic Synthesis，Fourth edition)，グリーン(T.W.Greene)著，ジョン·ワイリー·アンド·サンズ·インコーポレイテッド(John Wiley&Sons Inc.)(2006年)等)而将其保护基除去。
本反应所使用的碱的种类只要对反应不影响就没有限制，作为其例子，可举出三乙胺、N,N-二异丙基胺、N-甲基吗啉、吡啶、1,8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、甲醇钠、甲醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾等。下文对在各工序中特别优选的碱进行描述。
所使用的碱可以单独使用1种，也可以组合使用2种以上。
在本发明中使用的溶剂只要不阻碍反应的进行就没有限制，作为优选的例子，可举出非质子性极性有机溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、四甲基脲、环丁砜、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基咪唑烷酮等)、醚系溶剂(例如二乙基醚、二异丙基醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、二烷等)、脂肪族烃系溶剂(例如戊烷、正己烷、环己烷、辛烷、癸烷、十氢化萘、石油醚等)、芳香族烃系溶剂(苯、氯苯、邻二氯苯、硝基苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、四氢化萘等)、卤代烃系溶剂(例如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳等)、低级脂肪族酸酯系溶剂(例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯等)、烷氧基烷烃系溶剂(例如二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷等)、醇系溶剂(例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇等)、乙酸、水的溶剂。下文对在各工序中特别优选的溶剂进行描述。
所使用的溶剂可以单独使用1种溶剂，也可以使用2种以上的混合溶剂。
所谓“固液分离”，是指将分散在液体中的固体从液体中分离的操作。作为具体的操作，可举出过滤、离心分离等，优选为过滤。
所谓“结晶”，是指原子或分子有规则地排列的固体。例如，结晶可以通过用粉末X射线衍射装置检测到特征性峰来确认。在粉末X射线衍射装置中，可以以±0.2°左右以内的误差检测到特征性峰。
所谓“溶剂化物”，是指化合物与水、有机溶剂等溶剂分子结成一体的分子集团。对象化合物与溶剂分子通过静电力、氢键而结成一体，能够以各种比率存在。
以下，对本发明详细地说明。另外，在以下到实施例所记载的图中，式中的R1～R13、和P1～P4表示与上述相同的含义。
将本发明的一系列化合物的制造方法示于下述简图中。在简图中，step是指工序。另外，将上述“式(式编号)所示的化合物”在后述的详细说明中，有时称为“化合物(式编号)”。例如，将式(1)所示的化合物称为化合物(1)。
本发明中使用的化合物(1)如下述简图那样，可以通过将2-氨基腺苷的3’羟基和5’羟基进行保护来获得。作为羟基的保护基，如上所述可以为在有机合成化学(特别是，核酸合成)中通常使用的保护基。P3和P4可以各自独立地为将5’羟基和3’羟基进行保护的基团，P3和P4也可以一起为如下述式(19)所示那样将3’羟基和5’羟基进行保护的基团。
[式中，R13相同或不同，为可以具有取代基的C1-6烷基或可以具有取代基的苯基]。R13相同或不同，优选为C1-6烷基，更优选为异丙基。上述式(19)中的上方的波浪线表示与P3所结合的氧原子结合，下方的波浪线表示与P4所结合的氧原子结合。具有上述式(19)所示的保护基的化合物(1)可以通过非专利文献1所记载的方法或依照其的方法来合成。
工序(a)：迈克尔反应工序
通过使丙烯酸酯(9)与化合物(1)的2’羟基反应，从而可以合成化合物(2)。丙烯酸酯能够作为市售品而获得，或可以通过本领域技术人员周知的方法来合成。
可以用于本反应的丙烯酸酯(9)的取代基R8表示可以具有取代基的C1-6烷基、可以具有取代基的C7-16芳烷基、可以具有取代基的C2-6烯基、可以具有取代基的C2-6炔基、或可以具有取代基的C6-14芳基。作为R8，优选为C1-6烷基，更优选为甲基、乙基、正丙基或异丙基，进一步优选为甲基。
丙烯酸酯的使用量虽然与取代基R8的种类有关，但相对于化合物(1)摩尔当量优选为1～100摩尔当量，更优选为5～50摩尔当量，进一步优选为10～30。
在本反应中，优选使用碱。作为本反应所使用的碱的种类，优选为碳酸金属盐(碳酸钾、碳酸铯等)、金属醇盐(叔丁醇钾等)，进一步优选为碳酸铯。
碱的使用量相对于化合物(1)摩尔当量优选为0.2～5摩尔当量，更优选为0.5～2摩尔当量，进一步优选为0.8～1.2。
作为在本反应中使用的溶剂，优选为醚系溶剂或醇系溶剂，更优选为醇系溶剂，进一步优选为叔丁醇。
作为反应温度，优选为0～40℃，进一步优选为20～30℃。
反应时间例如为1～48小时，优选为4～36小时，进一步优选为8～24小时。
工序(b)：2-氨基腺嘌呤的保护工序
可以将化合物(2)的2-氨基进行保护，合成化合物(3)。
2-氨基的保护如上所述，可以使用在有机合成化学(例如，核酸化学)中经常使用的保护基，其可以通过例如プロテクティング·グループス·イン·オーガニック·シンセシス第4版(Protective Groups in Organic Synthesis，Fourth edition)，グリーン(T.W.Greence)著，ジョン·ワイリー·アンド·サンズ·インコーポレイテッド(JohnWiley&Sons Inc.)(2006年)所记载的方法来保护。作为氨基的保护基，优选为苯氧基乙酰基、4-异丙基苯氧基乙酰基、乙酰基、苯甲酰基、异丁酰基、或N,N-二甲基氨基亚甲基。
例如，在为酰基系保护基(例如，异丁酰基、乙酰基、苯甲酰基、苯氧基乙酰基)时，可以通过在碱性条件下(例如，三乙胺、N’,N’-二异丙基乙基胺、或吡啶)，使对应的酰基卤(例如，异丁酰氯、乙酰氯、苯甲酰氯、苯氧基乙酰氯)在溶剂中反应来保护2-氨基。作为溶剂，只要保护反应良好地进行，就没有特别限定，但优选为四氢呋喃等醚系溶剂、二氯甲烷等卤代烃系溶剂、乙酸乙酯等低级脂肪族酸酯系溶剂，更优选为乙酸乙酯。
温度优选为-20～20℃，更优选为-10～10℃。
反应时间例如为0.5～48小时，优选为1～24小时，进一步优选为1～6小时。
在2-氨基腺嘌呤的保护工序中，如下述简图所示那样，有时不仅保护2-氨基，同时也保护6-氨基，生成2个氨基被保护了的化合物(10)。在该情况下，也可以将化合物(10)的6-氨基的保护基脱保护，合成化合物(3)。例如，在P2所示的氨基的保护基为酰基系保护基(例如，异丁酰基、乙酰基、苯甲酰基、苯氧基乙酰基)的情况下，通过在碱性条件下(例如，在三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯、或吡啶的存在下)，在溶剂中搅拌，从而可以将6-氨基的保护基脱保护。溶剂优选为醇系溶剂，更优选为甲醇。化合物(10)中的各符号表示与化合物(3)中的各符号同样的含义。
6-氨基的保护基的脱保护中的反应温度根据保护基、反应条件不同而不同，但优选为-20℃～溶剂回流温度，更优选为-10～30℃。反应时间例如为0.5～48小时，优选为1～24小时，进一步优选为1～6小时。
化合物(3)通过在溶剂中将析出了的固体过滤，进行固液分离，从而可以作为固体(优选作为结晶)而获得。
作为固液分离所使用的溶剂，只要是化合物(3)作为固体而析出，溶解少量的残存原料、副产物的溶剂，就没有特别限定，可举出醚系溶剂、脂肪族烃系溶剂、低级脂肪族酸酯系溶剂、醇系溶剂、水等。优选为醇系溶剂，更优选为甲醇、乙醇、正丙醇、或异丙醇，进一步优选为甲醇。
上述溶剂也可以组合使用2种以上。
温度只要是化合物(3)析出，残存原料、副产物等杂质溶解的温度就没有特别限定。
例如，在化合物(3)为式(11)所示的化合物的情况下，通过在甲醇与水的混合溶剂中搅拌，将析出了的固体通过过滤进行固液分离，从而可以将该化合物作为固体，优选作为结晶而获得。关于甲醇与水的混合溶剂的体积比(甲醇/水)，只要化合物(3)析出，溶解残存原料、副产物等就没有特别限定，但为5/1～1/1，更优选为3/1～1/1，进一步优选为1.5/1～2.5/1。
作为进行搅拌的温度，优选为0～40℃，更优选为20～30℃。
工序(c)：氧化工序
通过将化合物(3)氧化，从而可以合成化合物(4)。通过向化合物(3)中在溶剂中，加入氧化剂或氧化酶，从而可以将化合物(3)氧化。
作为氧化剂，可以使用亚硝酸、亚硝酸钠、亚硝酸钾等亚硝酸或亚硝酸的金属盐。优选为亚硝酸钠。
氧化剂的使用量相对于化合物(3)的1摩尔当量优选为1.0～10摩尔当量，更优选为2.0～7.0摩尔当量，进一步优选为3.0～5.0摩尔当量。
在工序(c)中优选使用酸性的溶剂。更优选为盐酸、硫酸水溶液、硝酸水溶液、乙酸水溶液，进一步优选为乙酸水溶液。也能够组合四氢呋喃等溶剂。
作为反应温度，优选为20～80℃，更优选为40～60℃。
反应时间例如为0.5～48小时，优选为1～24小时，进一步优选为2～6小时。
在工序(c)中，也可以使用腺苷脱氨酶作为氧化酶。例如，可以通过バイオロジックアンドメディカルケミストリーレターズ，2012年，22卷，4127-4132页所记载的方法来合成。作为溶剂，使用例如酸性的磷酸缓冲液。
腺苷脱氨酶可以从例如シグマアルドリッチ公司购入。
工序(d)酰胺化工序和脱保护工序
通过进行化合物(4)的酯基向N-取代或未取代氨基甲酰基的转变、和P2、P3以及P4的脱保护，从而可以合成化合物(5)。
作为各反应的顺序，也能够以酯基向N-取代或未取代氨基甲酰基的转变、脱保护的顺序进行，也能够以相反的顺序进行。也可以将P2、P3和P4中的1个或2个在酯基向N-取代或未取代氨基甲酰基的转变前进行，将剩下的2个或1个在该转变后进行。也可以将P2、P3和P4中的2个或3个同时进行脱保护。例如在P3和P4一起为上述式(19)所示的基团时，可以将P3和P4同时脱保护。
此外，也可以将P2、P3和P4的脱保护的一部分或全部在酯基向N-取代或未取代氨基甲酰基的转变的同时进行。
R1和R2相同或不同，表示氢原子、可以具有取代基的C1-6烷基、可以具有取代基的C7-16芳烷基、可以具有取代基的C2-6烯基、可以具有取代基的C2-6炔基、或可以具有取代基的C6-14芳基。优选R1和R2中的至少一者为氢原子，更优选R1为氢原子、R2为C1-6烷基。进一步优选R1为氢原子、R2为甲基。此外，也优选R1和R2两者为甲基。化合物(12)和(13)中的各符号表示与化合物(4)和/或(5)中的各符号同样的含义。
化合物(4)或化合物(13)的酯基向N-取代或未取代氨基甲酰基的转变可以使对应的氨基化合物对酯基反应而进行。对应的氨基化合物由下述式(20)表示。
[式中，R1和R2与上述式(20)中的定义相同]
氨基化合物的使用量虽然与其种类有关，但相对于成为原料的化合物(4)或化合物(13)的1摩尔当量，优选为1.0～100摩尔当量，更优选为5.0～50摩尔当量，进一步优选为10～30摩尔当量。
作为在本反应中使用的溶剂，优选为醇系溶剂，更优选为甲醇。
作为反应温度，优选为0℃～溶剂回流温度，更优选为20～40℃。
反应时间例如为0.5～48小时，优选为1～36小时，进一步优选为4～24小时。
化合物(4)或化合物(13)的、酯基向N-取代或未取代氨基甲酰基的转变也可以通过将酯基水解，通过所得的羧酸与对应的氨基化合物的缩合反应来合成。水解和缩合反应可以使用在有机合成化学中一般使用的条件而进行。
水解例如可以通过在溶剂中，使氢氧化钾、氢氧化钠等金属氢氧化物等试剂进行反应来进行。溶剂优选为醇系溶剂，更优选为甲醇或乙醇。反应温度优选为-20℃～溶剂回流温度，更优选为0～40℃。反应时间例如为0.5～48小时，优选为1～24小时，进一步优选为1～6小时。
缩合反应例如可以通过在溶剂中，使通过水解而获得的羧酸与对应的氨基化合物在缩合剂(例如，N,N’-二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐等)的存在下进行反应而进行。溶剂优选为卤代烃系溶剂，更优选为二氯甲烷。反应温度优选为-20℃～溶剂回流温度，更优选为0～20℃。反应时间例如为0.5～48小时，优选为1～24小时，进一步优选为1～6小时。
化合物(4)或化合物(12)的3’,5’羟基、和2-氨基的脱保护例如可以在プロテクティング·グループス·イン·オーガニック·シンセシス第4版(Protective Groups inOrganic Synthesis，Fourth edition)，グリーン(T.W.Greence)著，ジョン·ワイリー·アンド·サンズ·インコーポレイテッド(John Wiley&Sons Inc.)(2006年)所记载的条件下进行。
例如，3’,5’羟基的脱保护可以通过使反应底物在溶剂中与氟化合物(例如，氟化铵、四丁基氟化铵、三乙胺三氟化氢盐等)反应而进行。溶剂优选为醇系溶剂，更优选为甲醇。反应温度优选为-20℃～溶剂回流温度，更优选为0～60℃，进一步优选为20～40℃。反应时间例如为0.5～48小时，优选为1～36小时，进一步优选为1～24小时。
如果详细地显示工序(d)中的酯基向N-取代或未取代氨基甲酰基的转变反应、P2、P3以及P4的脱保护的优选的顺序、反应的种类的组合，则工序(d)例如由工序(d1)、(d2)、(d3)和(d4)中的任一者表示。
工序(d1)包含下述工序：
使化合物(4)与上述式(20)所示的氨基化合物反应，获得酰胺化合物的工序；以及
将上述酰胺化合物所具有的、P2、P3和P4中的至少1个脱保护的工序。
工序(d2)包含下述工序：
将化合物(4)水解，获得对应的羧酸化合物的工序；
使上述水解而得的羧酸化合物、与上述式(20)所示的氨基化合物缩合，获得酰胺化合物的工序；以及
将上述酰胺化合物所具有的、P2、P3和P4中的至少1个脱保护的工序。
工序(d3)包含下述工序：
将化合物(4)的P2、P3和P4中的至少1个脱保护的工序；
使上述进行了脱保护的化合物、与上述式(20)所示的氨基化合物反应，获得酰胺化合物的工序；以及
将上述酰胺化合物所具有的、P2、P3和P4中的至少1个脱保护的工序。
在工序(d)中，P2、P3和P4中的任1个或2个(特别是P2)有时与酯基向N-取代或未取代氨基甲酰基的转变的同时被脱保护。在该情况下，由于P2、P3和P4之中的进行了脱保护的基团不需要进一步脱保护，因此只要将P2、P3和P4中的未被脱保护的基团脱保护就足够。该工序为工序(d1)、(d2)和(d3)中的、将P2、P3和P4中的至少1个脱保护的工序。
在P2、P3和P4都未在酯基向N-取代或未取代氨基甲酰基转变的同时被脱保护的情况下，在工序(d1)、(d2)和(d3)中，将P2、P3和P4全部脱保护。
工序(d1)、(d2)和(d3)中的将P2、P3和P4中的至少1个脱保护的工序可以将P2、P3和P4全部汇总脱保护，也可以分别脱保护，也可以分成2次脱保护。
在工序(d)中，有时P2、P3和P4都在酯基向N-取代或未取代氨基甲酰基转变的同时被脱保护(例如，在将R1和R2为氢原子的化合物用氨水进行加热而制造的情况下)。此时，不需要将P2、P3和P4中的至少1个脱保护的工序，工序(d)由以下工序(d4)或(d5)表示。
工序(d4)为
使化合物(4)与上述式(20)所示的氨基化合物反应，获得酰胺化合物的工序。
工序(d5)包含下述工序：
将化合物(4)水解，获得对应的羧酸化合物的工序；
使上述水解而得的羧酸化合物与上述式(20)所示的氨基化合物缩合，获得酰胺化合物的工序。
化合物(5)可以通过在溶剂中，将析出了的固体过滤，进行固液分离，从而作为固体(优选作为结晶)而获得。
作为固液分离所使用的溶剂，只要是化合物(5)作为固体而析出，溶解少量的残存原料、副产物的溶剂就没有特别限定，可举出醚系溶剂、脂肪族烃系溶剂、低级脂肪族酸酯系溶剂、醇系溶剂、水等。优选为醇系溶剂，更优选为甲醇、乙醇、正丙醇、或异丙醇，进一步优选为甲醇。
上述溶剂也可以组合使用2种以上。
温度只要是化合物(5)析出，残存原料、副产物等杂质溶解的温度就没有特别限定，例如，通过在甲醇与水的混合溶剂中搅拌，将析出了的固体通过过滤进行固液分离，从而可以将该化合物作为固体，优选作为结晶而获得。
作为搅拌的温度，优选为0～40℃，更优选为20～30℃。
工序(e)鸟嘌呤保护工序
通过将化合物(5)的2-氨基进行保护，从而可以合成化合物(6)。
工序(e1)为将化合物(5)的2-氨基进行保护的反应的工序，工序(e2)为将在工序(e1)中生成的化合物(6)进行精制和/或离析的工序。
(工序e1)
作为2-氨基的保护基，如上所述，可以使用在有机合成化学(例如，核酸化学)中经常使用的保护基，其可以通过例如プロテクティング·グループス·イン·オーガニック·シンセシス第4版(Protective Groups in Organic Synthesis，Fourth edition)，グリーン(T.W.Greence)著，ジョン·ワイリー·アンド·サンズ·インコーポレイテッド(JohnWiley&Sons Inc.)(2006年)所记载的方法来保护。优选为苯氧基乙酰基、4-异丙基苯氧基乙酰基、乙酰基、苯甲酰基、异丁酰基、和N,N-二甲基氨基亚甲基。
在化合物(6)的n为1时，P1由式(14)表示。式中，R9表示可以具有取代基的C1-6烷基、可以具有取代基的C7-16芳烷基、可以具有取代基的C2-6烯基、可以具有取代基的C2-6炔基、或可以具有取代基的C6-14芳基。
波浪线表示式(14)中的羰基与鸟嘌呤碱基的2-氨基结合。
R9优选为甲基、乙基、异丙基、苯基、苯氧基甲基，更优选为异丙基、苯氧基甲基。
采用式(14)所示的酰基系保护基(例如，异丁酰基、乙酰基、苯甲酰基、苯氧基乙酰基)的2-氨基的保护可以通过在碱性条件下(例如，三乙胺、N’,N’-二异丙基乙基胺、或吡啶)，使对应的酰基卤(例如，异丁酰氯、乙酰氯、苯甲酰氯、苯氧基乙酰氯)在溶剂中反应来实施。作为溶剂，只要保护反应良好地进行，就没有特别限定，但优选为四氢呋喃等醚系溶剂、二氯甲烷等卤代烃系溶剂、乙酸乙酯等低级脂肪族酸酯系溶剂，更优选为乙酸乙酯。
温度优选为-20～20℃，更优选为-10～10℃。
反应时间例如为0.5～48小时，优选为1～24小时，进一步优选为1～6小时。
在化合物(6)的n为0时，P1由式(15)表示。式中，R10为氢原子、可以具有取代基的C1-6烷基、可以具有取代基的C7-16芳烷基、可以具有取代基的C2-6烯基、可以具有取代基的C2-6炔基、或可以具有取代基的C6-14芳基，R11和R12相同或不同，为可以具有取代基的C1-6烷基、可以具有取代基的C7-16芳烷基、可以具有取代基的C2-6烯基、可以具有取代基的C2-6炔基、或可以具有取代基的C6-14芳基，或R11和R12彼此结合而与它们所结合的氮原子一起形成环。
与双键交叉记载的波浪线表示双键与鸟嘌呤碱基的2-氨基的氮原子结合。
例如，在R10为氢原子、R11和R12为甲基时，式(15)所示的基团为二甲基氨基亚甲基。在R10为氢原子、R11和R12为乙基时，式(15)所示的基团为二乙基氨基亚乙基。在R10为氢原子，R11和R12彼此结合而与它们所结合的氮原子一起形成吡咯烷时，式(15)所示的基团为1-吡咯烷基亚甲基。这些式(15)所示的核酸碱基的氨基的保护基在核酸药物领域中被称为脒基系保护基。
R10优选为氢原子。R11和R12相同或不同，优选为烷基，更优选为甲基或乙基，进一步优选R11和R12都为甲基。
式(15)中的波浪线表示顺式体、反式体中的任何一者、或其混合物。优选为反式体。
反式体由下述式(15-trans)表示，顺式体由下述式(15-cis)表示。
式中，R10、R11、R12表示与式(15)中的各符号含义相同。
在式(15-trans)中，左边的氮原子表示鸟嘌呤碱基的2-氨基的氮原子。在式(15-cis)中，左边的氮原子表示鸟嘌呤碱基的2-氨基的氮原子。波浪线表示鸟嘌呤碱基的2-氨基的氮原子与鸟嘌呤碱基的2位的碳原子结合。
采用式(15)所示的脒基系保护基的2-氨基的保护可以通过使对应的烷基甲酰胺二甲基缩醛(例如，N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛、N,N-二乙基甲酰胺二甲基缩醛、1-(二甲氧基甲基)吡咯烷)在溶剂中反应来实施。作为溶剂，只要反应良好地进行就没有特别限制，更优选为二甲基甲酰胺等非质子性极性有机溶剂、甲醇等醇系溶剂，进一步优选为甲醇。
反应温度优选为20～50℃，更优选为30～40℃。
反应时间例如为0.5～48小时，优选为1～24小时，进一步优选为1～12小时。
根据需要，可以在将3’和5’羟基临时进行了保护后，向2-氨基导入保护基。作为3’和5’羟基的临时保护基，可举出例如，甲硅烷基系保护基(例如，三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基等)。
(工序e2)
化合物(6)可以通过在溶剂中进行了加热搅拌后，进行冷却，将析出的固体过滤，进行固液分离，从而将该溶剂的溶剂化物作为固体，优选作为结晶而获得。在加热搅拌中，化合物(6)可以完全溶解，也可以一部分不溶解。
作为固液分离所使用的溶剂，只要是可获得溶剂化物的固体(优选为结晶)的溶剂就没有特别限定，可举出醚系溶剂、脂肪族烃系溶剂、低级脂肪族酸酯系溶剂、醇系溶剂、水等。优选为醇系溶剂，更优选为甲醇、乙醇、正丙醇、或异丙醇，进一步优选为甲醇。
作为上述溶剂，也可以组合使用2种以上。
化合物(6)的溶剂化物相对于1摩尔的化合物(6)，优选包含0.3～10摩尔的溶剂，更优选包含0.5～5摩尔的溶剂，进一步优选包含0.5～2摩尔的溶剂，进一步更优选包含0.5～1.2摩尔的溶剂。
进行加热的温度只要是该溶剂的溶剂回流温度就没有特别限定，可举出例如30～80℃。进行冷却的温度只要是化合物(6)或其溶剂化物析出，在工序(a)～(e1)中残存了的原料、副产物等杂质溶解的温度就没有特别限定，可举出例如-40～20℃。
通过将化合物(6)作为溶剂化物的固体(优选为结晶)进行固液分离，从而能够将杂质除去，获得高纯度的化合物(6)。作为杂质，可举出工序(a)～(e)的残存的原料、来源于各工序的原料的副产物、来源于试剂的物质等。例如在(工序a)中化合物(1)残存的情况下，通过在工序(e)中将化合物(6)作为溶剂化物的固体进行固液分离，从而也可以将在工序(a)中残存了的化合物(1)、来源于该残存了的化合物(1)的副产物等除去。其结果，在将化合物(1)作为原料经过工序(a)～(e)而制造化合物(6)的方法中，能够减少柱色谱，或不需要柱色谱，取得高纯度的化合物(6)。工序(a)～(e)整体包含的柱色谱精制的次数例如为0～3次，优选为0～2次，进一步优选为0或1次，特别优选为0次(即，工序(a)～(e)整体不包含柱色谱精制)。工序(a)～(e)优选连续地进行。在本说明书中，所谓工序“连续地进行”，理解为不包含柱色谱精制。
例如，在化合物(6)由式(16)表示的情况下，通过在甲醇溶剂中，进行加热搅拌，在冷却后，将析出了的固体通过过滤进行固液分离，从而可以将该化合物的甲醇化物作为结晶而获得。加热时的温度优选为30～60℃，更优选为35～45℃。冷却时的温度优选为-10～10℃，更优选为-5～5℃。该化合物的甲醇化物相对于1摩尔的该化合物，包含0.5～2.5摩尔的甲醇，优选包含0.5～1.5摩尔，进一步优选包含0.5～1.0摩尔，特别优选包含0.6～0.8摩尔的甲醇。式(16)所示的化合物的波浪线部的几何异构性优选为反式体。
工序(f)5’位和/或3’位的转变工序
通过将化合物(6)的5’羟基进行保护，从而可以合成化合物(7)的3’羟基体(即，R4为氢原子的化合物(7))。
通过将化合物(7)的3’羟基体的3’羟基进行保护，从而可以合成化合物(7)的3’保护体(即，R4为羟基的保护基的化合物(7))。
通过将化合物(7)的3’羟基体的3’羟基进行亚磷酰胺化，从而可以合成化合物(7)的3’亚磷酰胺体(例如，R4由后述式(17)表示的化合物(7))。
5’羟基的保护如上所述，可以使用有机合成化学(例如，核酸化学)中经常使用的保护基，其可以通过例如プロテクティング·グループス·イン·オーガニック·シンセシス第4版(Protective Groups in Organic Synthesis，Fourth edition)，グリーン(T.W.Greence)著，ジョン·ワイリー·アンド·サンズ·インコーポレイテッド(JohnWiley&Sons Inc.)(2006年)所记载的方法来保护。
例如，在为三芳基甲基系保护基(例如，三苯基甲基、4,4’-二甲氧基三苯基甲基)时，可以通过在碱性条件下(例如，三乙胺、N’,N’-二异丙基乙基胺、或吡啶)，使对应的三芳基甲基化剂(例如，三苯基甲基氯、4,4’-二甲氧基三苯基甲基氯)在溶剂中反应而向5’羟基导入三芳基甲基系保护基。作为溶剂，只要对反应不造成影响即可。优选为二氯甲烷等卤代烃系溶剂。也可以使用碱本身作为溶剂。
反应温度优选为0℃～溶剂回流温度，更优选为20～30℃。
反应时间例如为0.5～48小时，优选为1～24小时，进一步优选为1～4小时。
作为3’羟基的保护基，可举出一般作为核苷3’羟基的保护基而使用的保护基。此外，可以为式(17)所示的亚磷酰胺型的基团，可举出例如式(18)所示的2-氰基乙基N,N-二异丙基亚磷酰胺。
(式中，R5、R6为相同或不同的C1-6烷基，或R5与R6彼此结合而与它们所结合的氮原子一起形成环，R7表示磷酸基的保护基。)
3’羟基的保护基的导入例如可以在プロテクティング·グループス·イン·オーガニック·シンセシス第4版(Protective Groups in Organic Synthesis，Fourthedition)，グリーン(T.W.Greence)著，ジョン·ワイリー·アンド·サンズ·インコーポレイテッド(John Wiley&Sons Inc.)(2006年)所记载的条件下进行。
例如，在3’羟基的保护基为亚磷酰胺型(例如，2-氰基乙基N,N-二异丙基亚磷酰胺)的情况下，可以在酸性条件下(例如4,5-二氰基咪唑、或1H-四唑)，使用亚磷酰胺化剂(例如，2-氰基乙氧基N,N,N’,N’-四异丙基亚磷酰二胺、或2-氰基乙氧基N,N-二异丙基氯亚磷酰胺)而实施。作为溶剂，只要对反应不造成影响即可。优选为二氯甲烷等卤代烃系溶剂。
作为反应温度，优选为0～50℃，更优选为20～30℃。
反应时间例如为0.5～48小时，优选为1～36小时，进一步优选为4～24小时。
实施例
以下显示实施例进一步详细地说明本发明，但本发明不限定于这些实施例。
在参考合成例和实施例中，“HPLC”是指高效液相色谱，“LC-MS”是指液相色谱质谱分析计，“NMR”是指核磁共振。
在实施例中，利用硅胶柱色谱的精制使用了SHOKO SCIENCE制Purif-Pack(SI-50μm)。
在记载1H-NMR数据的情况下，用300MHz(JNM-ECP300；日本电子(JEOL)公司制、或JNM-ECX300；日本电子(JEOL)公司制)进行测定，表示以四甲基硅烷作为内标的信号的化学位移δ(单位：ppm)(分裂模式，积分值)。“s”是指单峰，“d”是指双峰，“t”是指三重峰，“q”是指四重峰，“quint”是指五重峰，“dd”是指双二重峰，“m”是指多重峰，“brs”是指宽单峰，“brm”是指宽多重峰，“DMSO-d6”是指氘代二甲亚砜。
在没有特别记述的情况下，MS是指在以下条件下，使用ESI(电喷雾电离)法而测定。“ESI+”是指ESI正离子模式，“ESI-”是指ESI负离子模式。
＜LC-MS分析条件＞
高效液相色谱：SHIMADZU制HPLC
柱：Agilent公司制InfinityLab Poroshell 120
EC-C18(1.9μm，2.1×50mm)
柱温箱温度：40℃
洗脱液：A：10mM乙酸铵水溶液
B：乙腈
A/B：90/10(0-1分钟)，90/10-5/95(1-3分钟)，5/95(3-5分钟)(体积比)
洗脱液速度：0.5mL/分钟
检测波长：210nm
在没有特别记述的情况下，HPLC相对纯度在以下条件下测定，通过面积百分率法而算出。
＜HPLC分析条件＞
高效液相色谱：SHIMADZU制HPLC
柱：YMC公司制Hydrosphere C18(5μm，4.6×250mm)
柱温箱温度：40℃
洗脱液：A：10mM乙酸铵水溶液
B：乙腈
A/B：95/5(0-15分钟)，95/5-5/95(15-25分钟)，5/95(25-30分钟)(体积比)
洗脱液速度：1.2mL/分钟
检测波长：254nm
在没有特别记述的情况下，粉末X射线衍射在以下条件下测定。
＜X射线衍射条件＞
X射线衍射装置：Rigaku制MiniFlex600
射线源：Cukα
测定范围：2θ，3°～40°
粉末X射线衍射的强度由cps(计数/秒，counts per second)表示，值越大则表示强度越强。例如，图1的纵轴的刻度中的“4e+004”是指4×(10的4次方)，图2的纵轴的刻度中的“8.0e+004”是指8.0×(10的4次方)，图3的纵轴的刻度中的“1.0e+005”是指1.0×(10的5次方)。
〔实施例1〕
N2-异丁酰基-2’-O-(2-甲氧基羰基乙基)-3’,5’-O-(1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷-1,3-二基)-2-氨基腺苷
工序1)在文献公知的3’,5’-O-(1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷-1,3-二基)-2-氨基腺苷(29.9g，59.6mmol)中加入碳酸铯(20.5g，62.9mmol)、叔丁醇(149g)、丙烯酸甲酯(77ml)。在室温下搅拌19小时后，加入乙酸乙酯，按照20重量％氯化铵水溶液、5重量％食盐水的顺序洗涤。将所得的有机层用硫酸镁干燥后，进行浓缩，作为油状物而获得了2’-O-(2-甲氧基羰基乙基)-3’,5’-O-(1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷-1,3-二基)-2-氨基腺苷(49.8g)。
工序2)在2’-O-(2-甲氧基羰基乙基)-3’,5’-O-(1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷-1,3-二基)-2-氨基腺苷(49.8g)中加入乙酸乙酯(160g)、吡啶(15.9g，200mmol)，用冰冷却。然后，在用冰冷却下滴加了异丁酰氯(11ml，104mmol)。在用冰冷却下搅拌1.5小时后，按照5重量％碳酸氢钠水溶液、5重量％食盐水的顺序洗涤。在将所得的有机层用硫酸镁干燥后，进行浓缩，获得了白色固体(39.3g)。
在该白色固体(5.00g)中在室温下依次加入甲醇(25ml)、1,8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯(0.20g，1.3mmol)。在室温下搅拌2小时后，将乙酸(0.08g，1.3mmol)、水(12ml)在室温下依次加入。在室温下搅拌1小时后，将析出了的固体过滤，用甲醇、水的混合溶剂(甲醇/水的体积比：2/1)进行洗涤。将所得的固体减压干燥，作为白色固体而获得了标题化合物(3.68g，收率71％)。所得的固体通过粉末X射线衍射而确认了为结晶。将结果示于图1中。
MASS(ESI+)m/z；681
粉末X射线衍射的特征性峰；6.7，9.5，11.8，13.2，15.0，16.6，17.3，18.6，19.7，20.7
〔实施例2〕
2’-O-(2-(N-甲基氨基甲酰基)乙基)鸟苷
工序1)将N2-异丁酰基-2’-O-(2-甲氧基羰基乙基)-3’,5’-O-(1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷-1,3-二基)-2-氨基腺苷(3.50g，5.14mmol)溶解于乙酸(17.5g)。在加热到45℃后，滴加由亚硝酸钠(2.18g，31.6mmol)和水(3.5g)调制出的水溶液。在45℃下搅拌3小时后，加入乙酸乙酯(35g)，用50重量％氢氧化钾水溶液、20重量％碳酸氢钾水溶液、10重量％食盐水依次洗涤。将有机层浓缩，获得了N2-异丁酰基-2’-O-(2-甲氧基羰基乙基)-3’,5’-O-(1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷-1,3-二基)鸟苷(3.44g)的固体。
工序2)在N2-异丁酰基-2’-O-(2-甲氧基羰基乙基)-3’,5’-O-(1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷-1,3-二基)鸟苷(3.44g)中依次在室温下加入甲醇(6g)、40重量％甲基胺-甲醇溶液(7g)。在室温下搅拌8小时后，进行了浓缩。在浓缩残渣中加入甲醇(60g)，浓缩直到15g。在该溶液中在室温下依次加入三乙胺(0.67ml，4.8mmol)、三乙胺三氢氟酸盐(1.0g，5.7mmol)。在室温下搅拌过夜后，在室温下加入甲氧基三甲基硅烷(1.8ml，13mmol)。在室温下搅拌1小时后，进行了浓缩。在浓缩残渣中加入甲醇(60g)，浓缩直到总量12g。将析出的固体过滤，用甲醇进行洗涤。将过滤物减压干燥，获得了标题化合物(1.04g，收率64％)的白色固体。所得的固体通过粉末X射线衍射而确认了为结晶。将结果示于图2中。
MASS(ESI+)m/z；369
HPLC相对纯度；93％
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.32-2.36(2H，m)，2.55(3H，d，J＝4.4Hz)，3.49-3.65(3H，m),3.73-3.81(1H，m)，3.89-3.93(1H，m)，4.31-4.38(2H，m)，5.07(1H，t，J＝5.4Hz),5.22(1H，d，J＝3.4Hz)，5.75(1H，d，J＝6.5Hz)，6.43-6.48(1H，brs)，7.83-7.90(1H，m)，7.95(1H，s)，10.62(1H，s)
粉末X射线衍射的特征性峰；5.3，9.8，15.1，17.0，20.6，26.3，26.9
〔实施例3〕
N2-(N,N-二甲基氨基亚甲基)-2’-O-(2-(N-甲基氨基甲酰基)乙基)鸟苷·甲醇化物
在2’-O-(2-(N-甲基氨基甲酰基)乙基)鸟苷(0.81g，2.3mmol)中加入甲醇(4.2g)，加热直到35℃附近。在该混悬液中在35℃下加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(0.83g，7.0mmol)。在35℃下搅拌1小时后，在减压下进行了浓缩。在浓缩残渣中加入甲醇(35g)，在减压下浓缩。在浓缩残渣中加入甲醇，将总量调整为8.5g后，从35℃向0℃冷却了。将析出的固体过滤，用甲醇进行了洗涤。将所得的固体减压干燥，获得了标题化合物的甲醇化物(0.86g，收率84％)的白色固体。NMR测定的结果是，含有约0.64当量的甲醇。此外，鸟嘌呤碱基的二甲基氨基亚甲基的几何异构性为反式体。所得的固体通过粉末X射线衍射而确认了为结晶。将结果示于图3中。
MASS(ESI+)m/z；424
HPLC相对纯度；95％
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.34(2H，t，6.3Hz)，2.54(3H，d，4.8Hz)，3.03(3H，s),3.16(3H，s)，3.17(1.9H，d，4.8Hz，甲醇)，3.50-3.81(4H，m)，3.91-3.94(1H，m)，4.10(0.64H，t，5.2Hz，甲醇)，4.32-4.36(1H，m)，4.38-4.41(1H，m)，5.08(1H，t，5.6Hz)，5.27(1H，d，3.9Hz)，5.85(1H，d，6.0Hz)，7.84-7.89(1H,brm)，8.07(1H，s)，8.56(1H，s)，11.32-11.37(1H，brs)
粉末X射线衍射的特征性峰；6.8，7.4，9.4，10.8，17.2，21.2，22.4，25.7
〔实施例4〕
N2-(N,N-二甲基氨基亚甲基)-5’-O-(4,4’-二甲氧基三苯甲基)-2’-O-(2-(N-甲基氨基甲酰基)乙基)鸟苷3’-O-(2-氰基乙基N,N-二异丙基亚磷酰胺)
工序1)在N2-(N,N-二甲基氨基亚甲基)-2’-O-(2-(N-甲基氨基甲酰基)乙基)鸟苷·甲醇化物(10.0g，22.5mmol，含有甲醇约0.64当量)中加入吡啶(100g)，在减压下进行了浓缩。在浓缩残渣中加入吡啶(29g)。在该溶液中，在室温下滴加4,4’-二甲氧基三苯甲基氯(42g，124mmol)的吡啶(52g)溶液。在室温下搅拌3小时后，在减压下进行了浓缩。在浓缩残渣中加入氯仿(100g)，用5重量％碳酸氢钠水溶液洗涤2次，用水洗涤1次。在将有机层浓缩后，填充于硅胶色谱，用包含0.1体积％的三乙胺的氯仿/异丙醇(9/1-1/1，体积比)洗脱，获得了N2-(N,N-二甲基氨基亚甲基)-5’-O-(4,4’-二甲氧基三苯甲基)-2’-O-(2-(N-甲基氨基甲酰基)乙基)鸟苷(13.8g，收率84％)。通过NMR测定而确认了所得的化合物为单一的异构体。
工序2)将N2-(N,N-二甲基氨基亚甲基)-5’-O-(4,4’-二甲氧基三苯甲基)-2’-O-(2-(N-甲基氨基甲酰基)乙基)鸟苷(25.0g，34.5mmol)溶解于二氯甲烷(250ml)、乙腈(50ml)中，用冰进行冷却。在该溶液中在用冰冷却下依次加入2-氰基乙氧基N,N,N’,N’-四异丙基亚磷酰二胺(15.6g，51.8mmol)、4,5-二氰基咪唑(3.1g，26mmol)。在室温下搅拌过夜后，在减压下浓缩。在浓缩残渣中加入氯仿(250ml)，用5重量％碳酸氢钠水溶液洗涤2次，用水洗涤1次。在将有机层浓缩后，填充于硅胶色谱，用包含1体积％的三乙胺的氯仿/丙酮(9/1-1/9，体积比)洗脱，获得了标题化合物(25.7g，80％)的淡黄色固体。通过NMR测定而确认了鸟嘌呤碱基的二甲基氨基亚甲基的几何异构性为单一的，因此关于该部分的几何异构性，确定为反式体。
MASS(ESI+)m/z；926
产业可利用性
通过本发明，可以提供核苷或核苷酸的新的制造方法。
Claims (31)
1.一种制造方法，是下述式(6)所示的鸟苷保护化合物的制造方法，其包含工序(e1)和工序(e2)，
式(6)中，n为0或1，
在n为1时，P1为与氮原子以单键结合了的保护基，
在n为0时，P1为与氮原子以双键结合了的保护基，
R1和R2相同或不同，且为氢原子、可以具有取代基的C1-6烷基、可以具有取代基的C7-16芳烷基、可以具有取代基的C2-6烯基、可以具有取代基的C2-6炔基、或可以具有取代基的C6-14芳基，
工序(e1)：将下述式(5)所示的鸟苷化合物在溶剂中向所述式(6)所示的鸟苷保护化合物转变的工序，
式(5)中，R1和R2相同或不同，且为氢原子、可以具有取代基的C1-6烷基、可以具有取代基的C7-16芳烷基、可以具有取代基的C2-6烯基、可以具有取代基的C2-6炔基、或可以具有取代基的C6-14芳基，
工序(e2)：通过固液分离将所述鸟苷保护化合物的溶剂化物作为固体进行离析的工序。
2.根据权利要求1所述的制造方法，其包含下述工序：通过固液分离将式(6)所示的鸟苷保护化合物的溶剂化物作为结晶进行离析的工序。
3.根据权利要求2所述的制造方法，所述溶剂化物为有机溶剂的溶剂化物。
4.根据权利要求3所述的制造方法，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、或异丙醇。
5.根据权利要求4所述的制造方法，所述有机溶剂为甲醇。
6.根据权利要求1所述的制造方法，n为1，P1由式(14)表示，
式(14)中，R9为可以具有取代基的C1-6烷基、可以具有取代基的C7-16芳烷基、可以具有取代基的C2-6烯基、可以具有取代基的C2-6炔基、或可以具有取代基的C6-14芳基。
7.根据权利要求1所述的制造方法，n为0，P1由式(15)表示，
式(15)中，
R10为氢原子、可以具有取代基的C1-6烷基、可以具有取代基的C7-16芳烷基、可以具有取代基的C2-6烯基、可以具有取代基的C2-6炔基、或可以具有取代基的C6-14芳基，
R11和R12相同或不同，且为可以具有取代基的C1-6烷基、可以具有取代基的C7-16芳烷基、可以具有取代基的C2-6烯基、可以具有取代基的C2-6炔基、或可以具有取代基的C6-14芳基，或R11和R12彼此结合而与它们所结合的氮原子一起形成环。
8.根据权利要求7所述的制造方法，R10为氢原子，R11和R12相同或不同，且为C1-6烷基。
9.根据权利要求7所述的制造方法，R10为氢原子，R11和R12为甲基。
10.根据权利要求1所述的制造方法，在n为1时，P1为乙酰基、苯氧基乙酰基、苯甲酰基或异丁酰基，
在n为0时，P1为N,N-二甲基氨基亚甲基。
11.根据权利要求1所述的制造方法，R1和R2中的至少一者为氢原子。
12.根据权利要求1所述的制造方法，R1为氢原子，R2为甲基。
13.根据权利要求1所述的制造方法，R1和R2为甲基。
14.根据权利要求12所述的制造方法，R1为氢原子，R2为甲基，n为0，P1为N,N-二甲基氨基亚甲基。
15.根据权利要求1～14中任一项所述的制造方法，其包含下述工序(c)和工序(d)，
工序(c)：将式(3)所示的2-氨基腺苷化合物氧化，向式(4)所示的鸟苷化合物转变的工序，
式(3)中，P2表示氨基的保护基，P3和P4相同或不同，且表示羟基的保护基，R8表示可以具有取代基的C1-6烷基、可以具有取代基的C7-16芳烷基、可以具有取代基的C2-6烯基、可以具有取代基的C2-6炔基、或可以具有取代基的C6-14芳基，
式(4)中，P2、P3、P4、和R8与所述式(3)中的定义相同，
工序(d)：将所述式(4)所示的鸟苷化合物向所述式(5)所示的化合物转变的工序，
式中，R1和R2与所述式(5)中的定义相同。
16.根据权利要求15所述的制造方法，所述工序(d)为工序(d1)、工序(d2)和工序(d3)中的任一者，
工序(d1)包含下述工序：
使所述式(4)所示的化合物与下述式(20)所示的氨基化合物反应，获得酰胺化合物的工序，以及
将所述酰胺化合物所具有的、P2、P3和P4中的至少1个脱保护的工序，
式(20)中，R1和R2相同或不同，且为氢原子、可以具有取代基的C1-6烷基、可以具有取代基的C7-16芳烷基、可以具有取代基的C2-6烯基、可以具有取代基的C2-6炔基、或可以具有取代基的C6-14芳基；
工序(d2)包含下述工序：
将所述式(4)所示的鸟苷化合物水解，获得羧酸化合物的工序，
使所述水解而得的羧酸化合物、与所述式(20)所示的氨基化合物缩合，获得酰胺化合物的工序，以及
将所述酰胺化合物所具有的、P2、P3和P4中的至少1个脱保护的工序，
式中，R1和R2与所述式(20)中的定义相同；
工序(d3)包含下述工序：
将所述式(4)所示的化合物的P2、P3和P4中的至少1个脱保护的工序，
使所述进行了脱保护的化合物、与所述式(20)所示的氨基化合物反应，获得酰胺化合物的工序，以及
将所述酰胺化合物所具有的、P2、P3和P4中的至少1个脱保护的工序，
式中，R1和R2与所述式(20)中的定义相同。
17.根据权利要求15所述的制造方法，P3和P4一起由下述式(19)表示，
式(19)中，R13相同或不同，且为可以具有取代基的C1-6烷基或可以具有取代基的苯基。
18.根据权利要求17所述的制造方法，R13为异丙基。
19.根据权利要求15所述的制造方法，R8为甲基、乙基、正丙基、或异丙基。
20.根据权利要求15所述的制造方法，P2为乙酰基、丙酰基、异丁酰基、新戊酰基、正丁酰基、苯甲酰基、或苯氧基乙酰基。
21.根据权利要求15所述的制造方法，P2为异丁酰基。
22.根据权利要求15所述的制造方法，其包含下述工序(b)，
工序(b)：将下述式(2)所示的、2-氨基腺苷化合物的2-氨基进行保护，向所述式(3)所示的化合物转变的工序，
式(2)中，P3和P4相同或不同，且为羟基的保护基，R8表示可以具有取代基的C1-6烷基、可以具有取代基的C7-16芳烷基、可以具有取代基的C2-6烯基、可以具有取代基的C2-6炔基、或可以具有取代基的C6-14芳基。
23.根据权利要求22所述的制造方法，其包含下述工序(a)，
工序(a)：使式(1)所示的2-氨基腺苷化合物与下述式(9)所示的丙烯酸酯反应，向式(2)所示的2-氨基腺苷化合物转变的工序，
式(1)中，P3和P4相同或不同，且表示羟基的保护基，
式(9)中，R8表示可以具有取代基的C1-6烷基、可以具有取代基的C7-16芳烷基、可以具有取代基的C2-6烯基、可以具有取代基的C2-6炔基、或可以具有取代基的C6-14芳基，
式(2)中，P3和P4相同或不同，且表示羟基的保护基，R8表示可以具有取代基的C1-6烷基、可以具有取代基的C7-16芳烷基、可以具有取代基的C2-6烯基、可以具有取代基的C2-6炔基、或可以具有取代基的C6-14芳基。
24.根据权利要求23所述的制造方法，工序(a)、工序(b)、工序(c)、工序(d)、工序(e1)和工序(e2)的整体包含1～3次柱精制工序，或不包含柱精制工序。
25.根据权利要求24所述的制造方法，工序(a)、工序(b)、工序(c)、工序(d)、工序(e1)和工序(e2)连续地进行。
26.一种制造方法，是制造式(7)所示的鸟苷化合物的方法，其包含下述工序：
将下述式(5)所示的鸟苷化合物向下述式(6)所示的鸟苷保护化合物转变的工序；
将所述鸟苷保护化合物的溶剂化物作为固体进行离析的工序；以及
将所述鸟苷保护化合物的溶剂化物溶解于溶剂，将5’位羟基进行保护的工序，
式(7)中，n为0或1，
在n为1时，P1与氮原子以单键结合，
在n为0时，P1为与氮原子以双键结合了的保护基，
R1和R2相同或不同，且为氢原子、可以具有取代基的C1-6烷基、可以具有取代基的C7-16芳烷基、可以具有取代基的C2-6烯基、可以具有取代基的C2-6炔基、或可以具有取代基的C6-14芳基，
R3为羟基的保护基，
R4表示氢原子、羟基的保护基、或式(17)所示的基团，
式(17)中，R5和R6相同或不同，且为C1-6烷基，或R5与R6彼此结合而与它们所结合的氮原子一起形成环，R7表示磷酸基的保护基，
式(5)中，R1和R2相同或不同，且表示氢原子、可以具有取代基的C1-6烷基、可以具有取代基的C7-16芳烷基、可以具有取代基的C2-6烯基、可以具有取代基的C2-6炔基、或可以具有取代基的C6-14芳基，
式(6)中，n为0或1，
在n为1时，P1与氮原子以单键结合，
在n为0时，P1为与氮原子以双键结合了的保护基，
R1和R2相同或不同，且表示氢原子、可以具有取代基的C1-6烷基、可以具有取代基的C7-16芳烷基、可以具有取代基的C2-6烯基、可以具有取代基的C2-6炔基、或可以具有取代基的C6-14芳基。
27.根据权利要求26所述的制造方法，R3为4,4’-二甲氧基三苯基甲基。
28.根据权利要求26所述的制造方法，R7为2-氰基乙基。
29.根据权利要求28所述的制造方法，R5和R6为异丙基。
30.式(11)所示的化合物的制造方法，其包含下述工序：
将下述式(21)所示的化合物的2-氨基进行异丁酰化，向下述式(11)所示的化合物转变的工序；以及
通过固液分离将式(11)所示的化合物作为固体进行离析的工序，
31.所述式(5)所示的化合物的制造方法，其包含下述工序：
将下述式(11)所示的化合物的异丁酰基和甲硅烷基脱保护的工序；
在溶剂中，加入所述式(20)所示的氨基化合物，向下述式(5)所示的化合物转变的工序；以及
通过固液分离将所述式(5)所示的化合物作为固体进行离析的工序，
式中，R1和R2与所述权利要求16的式(20)中的定义相同，
式(5)中，R1和R2相同或不同，且表示氢原子、可以具有取代基的C1-6烷基、可以具有取代基的C7-16芳烷基、可以具有取代基的C2-6烯基、可以具有取代基的C2-6炔基、或可以具有取代基的C6-14芳基。
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