KR20240050303A - 2’ 수식 구아노신 화합물의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
하기 식으로 표시되는 2’ 수식 구아노신 화합물의 신규한 제조방법을 제공한다.
식 중, R1, R2는 동일 또는 상이하고 수소원자, 치환기를 가질 수도 있는 C1-6알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C7-16아랄킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6알케닐기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6알키닐기, 또는 치환기를 가질 수도 있는 C6-14아릴기이며, n은 0 또는 1로서, n이 1일 때, P1은, 질소원자와 단결합으로 결합한 보호기이며, n이 0일 때, P1은, 질소원자와 이중결합으로 결합한 보호기이다.
식 중, R1, R2는 동일 또는 상이하고 수소원자, 치환기를 가질 수도 있는 C1-6알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C7-16아랄킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6알케닐기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6알키닐기, 또는 치환기를 가질 수도 있는 C6-14아릴기이며, n은 0 또는 1로서, n이 1일 때, P1은, 질소원자와 단결합으로 결합한 보호기이며, n이 0일 때, P1은, 질소원자와 이중결합으로 결합한 보호기이다.
Description
본 발명은, 2’ 수식 구아노신 화합물의 신규한 제조방법에 관한 것이다.
핵산의약은, 표적이 되는 DNA 또는 RNA와 상보적 염기쌍을 형성하는 핵산(올리고뉴클레오티드)으로 이루어지는 의약품이며, 신규한 의약품으로서 기대되고 있다. 그리고, 핵산의약에 이용되는 핵산단위로서, 천연형의 핵산의 구조를 변화시킨 다양한 인공 핵산단위(인공 뉴클레오시드 또는 그의 인산부가체인 인공 뉴클레오티드)가 개발되고 있다. 예를 들어, 리보뉴클레오시드의 당부 2’위치의 산소원자의 메틸화 뉴클레오시드, 메톡시에틸화 뉴클레오시드(MOE)나 N-메틸카바모일에틸화 뉴클레오시드(MCE)가 보고되어 있다(예를 들어, 특허문헌 1, 2, 비특허문헌 1 참조). 그 중에서도 MCE올리고뉴클레오티드는, 2’위치 메틸화 올리고뉴클레오티드보다도 뉴클레아제 내성을 향상시키는 것이 보고되어 있다(예를 들어, 비특허문헌 1 참조).
상기 MCE 등의 2’-(N-치환 또는 비치환 카바모일)에틸화 뉴클레오시드는, 아크릴산에스테르와 리보뉴클레오시드의 마이클반응과, 계속되는 아미드화 등에 의해 제조할 수 있는 것이 보고되어 있다(예를 들어, 특허문헌 2, 비특허문헌 1 참조).
저널·오브·오가닉·케미스트리, 제76권, 3042페이지(2011년)
2’-(N-치환 또는 비치환 카바모일)에틸화 구아노신 화합물의 제조방법에 대해서는, 구아닌염기의 보호기로서 페녹시아세틸기를 이용한 방법이 보고되어 있다(비특허문헌 1). 그러나, 이 제조방법은, 많은 공정에 있어서 칼럼 크로마토그래피에 의한 번잡한 정제를 포함하므로, 공업적 생산법으로는 과제가 있었다.
본 발명은, 공업적 생산법으로서 유용한, 2’-(N-치환 또는 비치환 카바모일)에틸화 구아노신 화합물의 신규한 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은, 예의 검토한 결과, 구아닌염기가 보호된 2’-(N-치환 또는 비치환 카바모일)에틸화 구아노신 화합물을 고액분리에 의해 정제하여 단리하는 것을 포함하는, 이 구아노신 화합물의 제조방법을 처음 발견하였다. 나아가 본 발명자들은, 상기의 지견을 기초로 더욱 검토를 진행하여, 본 발명을 완성시켰다.
구체적으로는, 3’위치 및 5’위치가 보호된 2-아미노아데노신 화합물을 출발원료로 하여, i)아크릴산에스테르와의 마이클반응을 행하고, 계속해서, ii)2-아미노아데노신의 아미노기의 보호반응, iii)2-아미노아데닌염기의 구아닌염기에의 산화반응, iv)2’위치에 도입된 에스테르기의 N-치환 또는 비치환 카바모일기로의 변환반응, v)구아닌염기의 보호반응을 포함하는, 2’-(N-치환 또는 비치환 카바모일)에틸화 구아노신 화합물의 제조방법을 발견하였다. 본 발명의 제조방법은, 추가로 3’위치, 5’위치 및/또는 핵산염기의 보호반응이나 탈보호반응을 포함할 수도 있다. 본 발명자들은, 구아닌염기가 보호된 2’-(N-치환 또는 비치환 카바모일)에틸화 구아노신 화합물의 용매화물을 고액분리에 의해 정제하여 단리하는 공정을 포함함으로써, 상기 i)~v) 전체로서 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제를 삭감 또는 회피할 수 있는 유용한 공업적 생산법을 발견하였다. 즉 본 발명은, 이하에 관한 것이다.
[1]
하기 식(6)
[화학식 1]
[식 중, n은 0 또는 1로서,
n이 1일 때, P1은, 질소원자와 단결합으로 결합한 보호기이며,
n이 0일 때, P1은, 질소원자와 이중결합으로 결합한 보호기이며,
R1 및 R2는, 동일하거나 또는 상이하고 수소원자, 치환기를 가질 수도 있는 C1-6알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C7-16아랄킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6알케닐기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6알키닐기, 또는 치환기를 가질 수도 있는 C6-14아릴기이다.]
으로 표시되는 구아노신 보호 화합물의 제조방법으로서, 공정(e1) 및 (e2)를 포함하는 제조방법.
(e1)
하기 식(5)
[화학식 2]
[식 중, R1 및 R2는, 동일하거나 또는 상이하고 수소원자, 치환기를 가질 수도 있는 C1-6알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C7-16아랄킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6알케닐기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6알키닐기, 또는 치환기를 가질 수도 있는 C6-14아릴기이다]
로 표시되는 구아노신 화합물을 용매 중 상기 식(6)으로 표시되는 구아노신 보호 화합물로 변환하는 공정,
(e2)상기 구아노신 보호 화합물의 용매화물을 고체로 하여 고액분리에 의해 단리하는 공정.
[2]
식(6)으로 표시되는 구아노신 보호 화합물의 용매화물을 결정으로 하여 고액분리에 의해 단리하는 공정을 포함하는, [1]에 기재된 제조방법.
[3]
상기 용매화물이, 유기용매의 용매화물인, [2]에 기재된 제조방법.
[4]
상기 유기용매가, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 또는 i-프로판올인, [3]에 기재된 제조방법.
[5]
상기 유기용매가, 메탄올인, [4]에 기재된 제조방법.
[6]
n이 1이며, P1이 식(14)
[화학식 3]
[식 중, 식 중, R9는, 치환기를 가질 수도 있는 C1-6알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C7-16아랄킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6알케닐기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6알키닐기, 또는 치환기를 가질 수도 있는 C6-14아릴기이다]로 표시되는, [1]에 기재된 제조방법.
[7]
n이 0이며, P1이 식(15)
[화학식 4]
[식 중,
R10은, 수소원자, 치환기를 가질 수도 있는 C1-6알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C7-16아랄킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6알케닐기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6알키닐기, 또는 치환기를 가질 수도 있는 C6-14아릴기이며,
R11 및 R12는, 동일하거나 또는 상이하고, 치환기를 가질 수도 있는 C1-6알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C7-16아랄킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6알케닐기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6알키닐기, 또는 치환기를 가질 수도 있는 C6-14아릴기이거나, 또는 서로 결합하여 그들이 결합하는 질소원자와 함께 환을 형성한다]로 표시되는, [1]에 기재된 제조방법.
[8]
R10은 수소원자이며, R11 및 R12는, 동일하거나 또는 상이하고, C1-6알킬기인, [7]에 기재된 제조방법.
[9]
R10은 수소원자이며, R11 및 R12가 메틸기인, [7]에 기재된 제조방법.
[10]
n이 1일 때, P1이 아세틸기, 페녹시아세틸기, 벤조일기 또는 i-부티릴기이며,
n이 0일 때, P1이 N,N-디메틸아미노메틸렌기인, [1]에 기재된 제조방법.
[11]
R1 및 R2 중 적어도 일방이, 수소원자인, [1]에 기재된 제조방법.
[12]
R1이 수소원자이며, R2가 메틸기인, [1]에 기재된 제조방법.
[13]
R1 및 R2가, 메틸기인, [1]에 기재된 제조방법.
[14]
R1이 수소원자이며, R2가 메틸기이며, n이 0이며, P1이 N,N-디메틸아미노메틸렌기인, [12]에 기재된 제조방법.
[15]
하기 공정(c) 및 (d)를 포함하는, [1] 내지 [14] 중 어느 하나에 기재된 제조방법.
(c)
식(3)
[화학식 5]
[식 중, P2는 아미노기의 보호기, P3 및 P4는, 동일하거나 또는 상이하고 하이드록시기의 보호기, R8은 치환기를 가질 수도 있는 C1-6알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C7-16아랄킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6알케닐기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6알키닐기, 또는 치환기를 가질 수도 있는 C6-14아릴기를 나타낸다]으로 표시되는 2-아미노아데노신 화합물을 산화하여, 식(4)
[화학식 6]
[식 중, P2, P3, P4, 및 R8은 상기 식(3)에 있어서의 정의와 동일하다]로 표시되는 구아노신 화합물로 변환하는 공정.
(d)상기 식(4)로 표시되는 구아노신 화합물을, 상기 식(5)
[화학식 7]
[식 중, R1 및 R2는, 상기 상기 식(5)에 있어서의 정의와 동일하다]
로 표시되는 화합물로 변환하는 공정.
[16]
상기 공정(d)는, 공정(d1), (d2) 또는 (d3) 중 어느 하나인, [15]에 기재된 제조방법.
(d1)
상기 식(4)로 표시되는 화합물과, 하기 식(20)
[화학식 8]
[식 중, R1 및 R2는, 동일하거나 또는 상이하고 수소원자, 치환기를 가질 수도 있는 C1-6알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C7-16아랄킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6알케닐기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6알키닐기, 또는 치환기를 가질 수도 있는 C6-14아릴기이다.]
으로 표시되는 아미노 화합물을 반응시켜, 아미드 화합물을 얻는 공정과,
상기 아미드 화합물이 갖는, P2, P3 및 P4 중 적어도 1개를 탈보호하는 공정
을 포함하는 공정.
(d2)
식(4)로 표시되는 구아노신 화합물을, 가수분해하여, 카르본산 화합물을 얻는 공정과,
상기 가수분해된 카르본산 화합물과, 상기 식(20)
[화학식 9]
[식 중, R1 및 R2는, 상기 식(20)에 있어서의 정의와 동일하다]
으로 표시되는 아미노 화합물을 축합시켜, 아미드 화합물을 얻는 공정과,
상기 아미드 화합물이 갖는, P2, P3 및 P4 중 적어도 1개를 탈보호하는 공정
을 포함하는 공정.
(d3)
식(4)로 표시되는 화합물의 P2, P3 및 P4 중 적어도 1개를 탈보호하는 공정과
상기 탈보호된 화합물과, 상기 식(20)
[화학식 10]
[식 중, R1 및 R2는, 상기 식(20)에 있어서의 정의와 동일하다]
으로 표시되는 아미노 화합물을 반응시켜, 아미드 화합물을 얻는 공정과,
상기 아미드 화합물이 갖는, P2, P3 및 P4 중 적어도 1개를 탈보호하는 공정
을 포함하는 공정.
[17]
P3 및 P4가, 하나가 되어 하기 식(19)
[화학식 11]
[식 중, R13은 동일하거나 또는 상이하고 치환기를 가질 수도 있는 C1-6알킬기 또는 치환기를 가질 수도 있는 페닐기이다]로 표시되는, [15]에 기재된 제조방법.
[18]
R13이, i-프로필기인, [17]에 기재된 제조방법.
[19]
R8이, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 또는 i-프로필기인, [15]에 기재된 제조방법.
[20]
P2가 아세틸기, 프로피오닐기, i-부티릴기, 피발로일기, n-부티릴기, 벤조일기, 또는 페녹시아세틸기인, [15]에 기재된 제조방법.
[21]
P2가 i-부티릴기인, [15]에 기재된 제조방법.
[22]
하기 공정(b)을 포함하는, [15]에 기재된 제조방법.
(b)하기 식(2)
[화학식 12]
[식 중, P3 및 P4는, 동일하거나 또는 상이하고 하이드록시기의 보호기이며, R8은 치환기를 가질 수도 있는 C1-6알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C7-16아랄킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6알케닐기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6알키닐기, 또는 치환기를 가질 수도 있는 C6-14아릴기를 나타낸다]로 표시되는, 2-아미노아데노신 화합물의 2-아미노기를 보호하여, 상기 식(3)으로 표시되는 화합물로 변환하는 공정.
[23]
하기 공정(a)을 포함하는, [22]에 기재된 제조방법.
(a)식(1)
[화학식 13]
[식 중, P3 및 P4는, 동일하거나 또는 상이하고 하이드록시기의 보호기를 나타낸다]로 표시되는 2-아미노아데노신 화합물에 하기 식(9)
[화학식 14]
[식 중, R8은 치환기를 가질 수도 있는 C1-6알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C7-16아랄킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6알케닐기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6알키닐기, 또는 치환기를 가질 수도 있는 C6-14아릴기를 나타낸다]로 표시되는 아크릴산에스테르를 반응시키고, 식(2)
[화학식 15]
[식 중, P3 및 P4는, 동일하거나 또는 상이하고 하이드록시기의 보호기, R8은 치환기를 가질 수도 있는 C1-6알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C7-16아랄킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6알케닐기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6알키닐기, 또는 치환기를 가질 수도 있는 C6-14아릴기를 나타낸다]로 표시되는 2-아미노아데노신 화합물로 변환하는 공정.
[24]
공정(a), 공정(b), 공정(c), 공정(d), 공정(e1) 및 공정(e2)의 전체가, 1~3회의 칼럼정제공정을 포함하거나, 또는 칼럼정제공정을 포함하지 않는, [23]에 기재된 제조방법.
[25]
공정(a), 공정(b), 공정(c), 공정(d), 공정(e1) 및 공정(e2)이 연속적으로 행해지는, [24]에 기재된 제조방법.
[26]
식(7)
[화학식 16]
[식 중, n은 0 또는 1로서,
n이 1일 때, P1은, 질소원자와 단결합으로 결합하고,
n이 0일 때, P1은, 질소원자와 이중결합으로 결합한 보호기이며,
R1 및 R2는, 동일하거나 또는 상이하고 수소원자, 치환기를 가질 수도 있는 C1-6알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C7-16아랄킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6알케닐기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6알키닐기, 또는 치환기를 가질 수도 있는 C6-14아릴기이며,
R3은 하이드록시기의 보호기이며,
R4는, 수소원자, 하이드록시기의 보호기, 또는 식(17)
[화학식 17]
(식 중, R5 및 R6은, 동일하거나 또는 상이하고 C1-6알킬기이거나, 또는 R5와 R6이 서로 결합하여 그들이 결합하는 질소원자와 함께 환을 형성하고, R7은 인산기의 보호기를 나타낸다.)로 표시되는 기를 나타낸다]로 표시되는 구아노신 화합물을 제조하는 방법으로서,
하기 식(5)
[화학식 18]
[식 중, R1 및 R2는, 동일하거나 또는 상이하고 수소원자, 치환기를 가질 수도 있는 C1-6알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C7-16아랄킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6알케닐기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6알키닐기, 또는 치환기를 가질 수도 있는 C6-14아릴기를 나타낸다]
로 표시되는 구아노신 화합물을, 하기 식(6)
[화학식 19]
[식 중, n은 0 또는 1로서,
n이 1일 때, P1은, 질소원자와 단결합으로 결합하고,
n이 0일 때, P1은, 질소원자와 이중결합으로 결합한 보호기이며,
R1 및 R2는, 동일하거나 또는 상이하고 수소원자, 치환기를 가질 수도 있는 C1-6알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C7-16아랄킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6알케닐기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6알키닐기, 또는 치환기를 가질 수도 있는 C6-14아릴기를 나타낸다]으로 표시되는 구아노신 보호 화합물로 변환하는 공정,
상기 구아노신 보호 화합물의 용매화물을, 고체로 하여 단리하는 공정, 및
상기 구아노신 보호 화합물의 용매화물을 용매에 용해하고, 5’위치 하이드록시기를 보호하는 공정을 포함하는, 제조방법.
[27]
R3이, 4, 4’-디메톡시트리페닐메틸기인, [26]에 기재된 제조방법.
[28]
R7이, 2-시아노에틸기인, [26]에 기재된 제조방법.
[29]
R5 및 R6이, i-프로필기인, [28]에 기재된 제조방법.
[30]
하기 식(21)
[화학식 20]
로 표시되는 화합물의 2-아미노기를 이소부티릴화하고, 하기 식(11)
[화학식 21]
로 표시되는 화합물로 변환하는 공정, 및
식(11)로 표시되는 화합물을 고체로 하여 고액분리에 의해 단리하는 공정을 포함하는, 식(11)로 표시되는 화합물의 제조방법.
[31]
하기 식(11)
[화학식 22]
로 표시되는 화합물의 이소부티릴기 및 실릴기를 탈보호하는 공정, 및
용매 중, 하기 식(20)
[화학식 23]
[식 중, R1 및 R2는, 상기 [16]의 식(20)에 있어서의 정의와 동일하다]
으로 표시되는 아미노 화합물을 첨가하고, 하기 식(5)
[화학식 24]
[식 중, R1 및 R2는, 동일하거나 또는 상이하고 수소원자, 치환기를 가질 수도 있는 C1-6알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C7-16아랄킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6알케닐기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6알키닐기, 또는 치환기를 가질 수도 있는 C6-14아릴기를 나타낸다]
로 표시되는 화합물로 변환하는 공정, 및
상기 식(5)로 표시되는 화합물을 고체로 하여 고액분리에 의해 단리하는 공정을 포함하는, 상기 식(5)로 표시되는 화합물의 제조방법.
[32]
하기 식(6)
[화학식 25]
[식 중, n은 0 또는 1로서,
n이 1일 때, P1은, 질소원자와 단결합으로 결합한 보호기이며,
n이 0일 때, P1은, 질소원자와 이중결합으로 결합한 보호기이며,
R1 및 R2는, 동일하거나 또는 상이하고 수소원자, 치환기를 가질 수도 있는 C1-6알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C7-16아랄킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6알케닐기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6알키닐기, 또는 치환기를 가질 수도 있는 C6-14아릴기이다.]
으로 표시되는 구아노신 보호 화합물의 용매화물.
[33]
상기 용매화물이, 메탄올화물인, [32]에 기재된 용매화물.
본 발명에 의해, 2’-(N-치환 또는 비치환 카바모일)에틸화 구아노신 화합물의 신규한 제조방법을 제공할 수 있었다. 본 발명에 따르면, 3’위치 및 5’위치가 보호된 2-아미노아데노신 화합물을 출발원료로 하는 2’-(N-치환 또는 비치환 카바모일)에틸화 구아노신 화합물의 제조방법에 있어서, 번잡한 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제를 삭감 또는 회피할 수 있다. 본 발명에 의해, 2’-(N-치환 또는 비치환 카바모일)에틸화 구아노신 화합물의 공업적인 생산이 가능해지고, 이 화합물의 대량생산이 가능해졌다.
또한, 고순도의 2’-(N-치환 또는 비치환 카바모일)에틸화 구아노신 화합물 또는 그의 용매화물을 얻을 수 있다.
도 1은 실시예 1에 기재된 화합물의 분말X선 회절도이다.
도 2는 실시예 2에 기재된 화합물의 분말X선 회절도이다.
도 3은 실시예 3에 기재된 화합물의 분말X선 회절도이다.
도 2는 실시예 2에 기재된 화합물의 분말X선 회절도이다.
도 3은 실시예 3에 기재된 화합물의 분말X선 회절도이다.
이하, 더욱 상세히 본 발명을 설명한다.
한편, 본 발명 중 「n-」은 노말, 「i-」는 이소, 「s-」 및 「sec-」는 세컨더리, 「t-」 및 「tert-」는 터셔리, 「o-」는 오르토, 「m-」은 메타, 「p-」는 파라, 「Ph」는 페닐, 「Bu」는 부틸, 「Ts」는 p-톨루엔설포닐, 「Bn」은 벤질을 의미한다.
우선, 본 명세서에 있어서의 화학구조의 기재에 이용하는 용어를 설명한다.
「C1-6알킬기」란, 탄소원자를 1 내지 6개 갖는, 직쇄 또는 분지상의 알킬기를 의미하고, 그의 구체예로는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, s-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, 2-메틸부틸기, 3-메틸부틸기, n-헥실기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 4-메틸펜틸기, 2-에틸부틸기, 및 3-에틸부틸기를 들 수 있다.
「C7-16아랄킬기」란, 방향족 탄화수소를 치환기로서 갖는 알킬기이며, 또한 탄소원자를 치환기 전체에서 7 내지 16개 갖는 것을 의미한다. 그의 구체예로는, 페닐메틸기(벤질기), 1-페닐에틸기, 2-페닐에틸기, 1-페닐프로필기, 2-페닐프로필기, 3-페닐프로필기, 나프탈렌-1-일메틸기, 나프탈렌-2-일메틸기, 나프탈렌-1-일에틸기, 나프탈렌-2-일에틸기, 안트라센-1-일메틸기, 안트라센-2-일메틸기, 및 안트라센-9-일메틸기를 들 수 있다.
「C2-6알케닐기」란, 탄소원자를 2 내지 6개 갖고, 적어도 1개의 이중결합을 갖는 직쇄 또는 분지상의 알케닐기를 의미하고, 그의 구체예로는, 에테닐기, 1-프로페닐기, 2-프로페닐기, 1-부테닐기, 2-부테닐기, 3-부테닐기, 1-펜테닐기, 2-펜테닐기, 3-펜테닐기, 및 4-펜테닐기를 들 수 있다.
「C2-6알키닐기」란, 탄소원자를 2 내지 6개 갖고, 적어도 1개의 삼중결합을 갖는 직쇄 또는 분지상의 알키닐기를 의미하고, 그의 구체예로는, 에티닐기, 1-프로피닐기, 2-프로피닐기, 1-부티닐기, 2-부티닐기, 3-부티닐기, 1-펜티닐기, 2-펜티닐기, 3-펜티닐기, 및 4-펜티닐기를 들 수 있다.
「C6-14아릴기」란, 탄소원자를 6 내지 14개 갖는, 방향족 탄화수소기를 의미하고, 그의 구체예로는, 페닐기, 1-나프틸기, 2-나프틸기, 1-안트라세닐기, 2-안트라세닐기, 및 9-안트라세닐기를 들 수 있다.
「치환기를 가질 수도 있다」란, 무치환이거나, 또는 임의의 수의 임의의 치환기로 치환되어 있는 것을 의미한다. 「치환된」이란, 임의의 수의 임의의 치환기로 치환되어 있는 것을 의미한다. 임의의 수는, 예를 들어 1~3개이다. 상기의 「임의의 치환기」는, 본 반응에 악영향을 주지 않는 치환기이면 특별히 종류는 한정되지 않는다. 임의의 치환기의 예로는, 할로겐원자, 하이드록시기, 하이드록시기의 보호체, 아미노기, 아미노기의 보호체, 카르복시기, 카르복시기의 보호체, 니트로기, 시아노기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C6-14아릴기, 및 C7-16아랄킬기 등을 들 수 있고, 추가로, 이들 치환기에 의해 치환된 페닐기를 들 수 있다.
「서로 결합하여 그들이 결합하는 질소원자와 함께 환을 형성한다」란, 1개의 질소원자에 결합하는 2개의 치환기가 서로 결합하고, 해당 질소원자와 함께 5 내지 7원환을 형성하는 것을 의미한다. 상기 5 내지 7원환의 구체예로는, 피롤리딘, 피페리딘, 아제핀, 모르폴린 및 호모모르폴린을 들 수 있다.
할로겐원자란, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 또는 요오드원자를 의미한다.
「하이드록시기의 보호기」란, 유기합성화학(특히, 핵산합성)에 있어서 통상 이용하는 보호기를 말한다. 예를 들어, C1-6알킬기(메틸기, 에틸기, tert-부틸기 등), 알릴기, 벤질계 보호기(벤질기, p-메톡시벤질기 등), 아실계 보호기(포밀기, 아세틸기, 벤조일기 등), 아세탈계 보호기(메톡시메틸기, 에톡시메틸기, 2-테트라하이드로피라닐기 등), 실릴계 보호기(트리메틸실릴기, 트리이소프로필실릴기, t-부틸디메틸실릴기, t-부틸디페닐실릴기 등), 트리아릴메틸계 보호기(트리페닐메틸기, 4,4’-디메톡시트리페닐메틸기 등)를 들 수 있는데, 이들로 한정되지 않는다. 각 공정에서 특히 바람직한 하이드록시기의 보호기에 대해서는, 후술한다.
「아미노기의 보호기」란, 유기합성화학(특히, 핵산합성)에 있어서 통상 이용하는 보호기를 말한다. 예를 들어, 아실계 보호기(포밀기, 아세틸기, 벤조일기, 이소부티릴, 피발로일기, 트리플루오로아세틸기, 페녹시아세틸기 등), 카바메이트계 보호기(tert-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐기 등), 설폰계 보호기(메실기, p-톨루엔설포닐기, 2-니트로벤젠설포닐기 등), 트리아릴메틸계 보호기(트리페닐메틸기, 4,4’-디메톡시트리페닐메틸기 등), 아미디닐계 보호기(N,N-디메틸아미노메틸렌기, N,N-디에틸아미노메틸렌기, N,N-디이소프로필아미노메틸렌기, 1-피롤리디노메틸렌기 등)를 들 수 있는데, 이들로 한정되지 않는다. 각 공정에서 특히 바람직한 하이드록시기의 보호기에 대해서는, 후술한다.
「인산기의 보호기」란, 유기합성화학(특히, 핵산합성)에 있어서 통상 이용하는 보호기를 말한다. 예를 들어, 알킬계 보호기(2-시아노에틸기, 2,2,2-트리클로로에틸기, 벤질기), 아릴계 보호기(2-클로로페닐기, 4-클로로페닐기) 등을 들 수 있는데, 이들로 한정되지 않는다. 인산기의 보호기는, 아인산디에스테르나 아인산모노아미드체에도 동일하게 이용할 수 있다.
「탈보호」란, 통상의 유기합성반응에 이용하는 보호기를 제거하는 것을 의미한다. 보호된 하이드록시기, 보호된 아미노기, 보호된 인산기 및 보호된 카르복시기는, 탈보호반응(예를 들어, 프로텍티브·그룹스·인·오가닉·신세시스 제4판(Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth edition), 그린(T.W.Greene) 저, 존·와일리·앤드·손즈·인코퍼레이티드(John Wiley & Sons Inc.)(2006년) 등 참조)을 행함으로써, 그 보호기를 제거할 수 있다.
본 반응에 이용하는 염기의 종류는, 반응에 영향을 주지 않는 한 제한되지 않으나, 그 예로는, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘, 나트륨메톡사이드, 칼륨메톡사이드, 나트륨-tert부톡사이드, 칼륨tert-부톡사이드 등을 들 수 있다. 각 공정에서 특히 바람직한 염기에 대해서는, 후술한다.
이용하는 염기는 1종류를 단독으로 이용해도, 2종류 이상을 조합하여 이용해도 된다.
본 발명에서 이용하는 용매는, 반응의 진행을 저해하지 않는 것이면 제한되지 않는데, 바람직한 예로는, 비프로톤성 극성 유기용매(예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸아세트아미드, 테트라메틸우레아, 설포란, N-메틸피롤리돈이나 N,N-디메틸이미다졸리디논 등), 에테르계 용매(예를 들어 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, t-부틸메틸에테르, 테트라하이드로푸란이나 디옥산 등), 지방족 탄화수소계 용매(예를 들어 펜탄, n-헥산, c-헥산, 옥탄, 데칸, 데칼린이나 석유에테르 등), 방향족 탄화수소계 용매(벤젠, 클로로벤젠, o-디클로로벤젠, 니트로벤젠, 톨루엔, 자일렌, 메시틸렌이나 테트랄린 등), 할로겐화탄화수소계 용매(예를 들어 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄이나 사염화탄소 등), 저급 지방족 산에스테르계 용매(예를 들어 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산부틸이나 프로피온산메틸 등), 알콕시알칸계 용매(예를 들어 디메톡시에탄이나 디에톡시에탄 등), 알코올계 용매(예를 들어 메탄올, 에탄올, n-프로판올, i-프로판올, n-부탄올, tert-부탄올 등), 아세트산, 물의 용매를 들 수 있다. 각 공정에서 특히 바람직한 용매에 대해서는, 후술한다.
이용하는 용매는 1종류의 용매를 단독으로 이용해도, 2종류 이상의 혼합용매를 이용해도 된다.
「고액분리」란, 액체 중에 분산되어 있는 고체를, 액체로부터 분리하는 조작을 말한다. 구체적인 조작으로는, 여과나 원심분리 등을 들 수 있고, 여과가 바람직하다.
「결정」이란, 원자 또는 분자가 규칙적으로 배열되어 있는 고체를 말한다. 예를 들어, 결정은 분말X선 회절장치에서 특징적인 피크가 검출됨으로써 확인할 수 있다. 분말X선 회절장치에서는, ±0.2° 정도 이내의 오차로 특징적인 피크를 검출할 수 있다.
「용매화물」이란, 화합물이 물이나 유기용매 등의 용매분자와 이어진 분자집단을 말한다. 대상 화합물과 용매분자는, 정전기력이나 수소결합에 의해 이어지고, 다양한 비율로 존재할 수 있다.
이하, 본 발명에 대하여 상세히 설명한다. 한편, 이하로부터 실시예까지 기재된 도면에 있어서, 식 중의 R1 내지 R13, 및 P1 내지 P4는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
본 발명의 일련의 화합물의 제조방법을 하기 스킴에 나타낸다. 스킴 중, step은 공정을 의미한다. 한편, 상기의 「식(식번호)으로 표시되는 화합물」을, 후술의 상세한 설명에 있어서, 「화합물(식번호)」이라 칭하는 경우가 있다. 예를 들어, 식(1)로 표시되는 화합물을, 화합물(1)이라 칭한다.
[화학식 26]
본 발명에서 이용하는 화합물(1)은, 하기 스킴
[화학식 27]
과 같이, 2-아미노아데노신의 3’하이드록시기 및 5’하이드록시기를 보호함으로써 얻을 수 있다. 하이드록시기의 보호기로는, 상기와 같이 유기합성화학(특히, 핵산합성)에 있어서 통상 이용하는 보호기일 수 있다. P3 및 P4는, 각각 독립적으로 5’하이드록시기 및 3’하이드록시기를 보호하는 기일 수도 있고, P3 및 P4가 하나가 되어, 하기 식(19)로 표시되는 바와 같이 3’하이드록시기 및 5’하이드록시기를 보호하는 기일 수도 있다.
[화학식 28]
[식 중, R13은, 동일하거나 또는 상이하고 치환기를 가질 수도 있는 C1-6알킬기 또는 치환기를 가질 수도 있는 페닐기이다]. R13은 동일하거나 또는 상이하고 C1-6알킬기가 바람직하고, 이소프로필기가 보다 바람직하다. 상기 식(19)에 있어서의 위의 파선은, P3이 결합하는 산소원자에 결합하는 것을 나타내고, 아래의 파선은, P4가 결합하는 산소원자에 결합하는 것을 나타낸다. 상기 식(19)로 표시되는 보호기를 갖는 화합물(1)은, 비특허문헌 1에 기재된 방법 또는 그것에 준한 방법으로 합성할 수 있다.
공정(a): 마이클반응공정
화합물(1)의 2’하이드록시기에 아크릴산에스테르(9)
[화학식 29]
를 반응시킴으로써, 화합물(2)을 합성할 수 있다. 아크릴산에스테르는, 시판품으로서 입수가능하거나, 또는 당업자에게 잘 알려진 방법으로 합성할 수 있다.
본 반응에 이용할 수 있는 아크릴산에스테르(9)의 치환기R8은 치환기를 가질 수도 있는 C1-6알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C7-16아랄킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6알케닐기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6알키닐기, 또는 치환기를 가질 수도 있는 C6-14아릴기를 나타낸다. R8로는, C1-6알킬기가 바람직하고, 메틸기, 에틸기, n-프로필기 또는 i-프로필기가 보다 바람직하고, 메틸기가 더욱 바람직하다.
아크릴산에스테르의 사용량은, 치환기R8의 종류에도 따르지만, 화합물(1) 몰당량에 대하여 1~100몰당량이 바람직하고, 5~50몰당량이 보다 바람직하고, 10~30이 더욱 바람직하다.
본 반응에서는, 염기가 사용되는 것이 바람직하다. 본 반응에 이용하는 염기의 종류로는, 탄산금속(탄산칼륨, 탄산세슘 등), 금속알콕사이드(칼륨tert-부톡사이드 등)가 바람직하고, 탄산세슘이 더욱 바람직하다.
염기의 사용량은, 화합물(1) 몰당량에 대하여 0.2~5몰당량이 바람직하고, 0.5~2몰당량이 보다 바람직하고, 0.8~1.2가 더욱 바람직하다.
본 반응에서 이용하는 용매로는, 에테르계 용매 또는 알코올계 용매가 바람직하고, 알코올계 용매가 보다 바람직하고, tert-부탄올이 더욱 바람직하다.
반응온도로는, 0~40℃가 바람직하고, 20~30℃가 더욱 바람직하다.
반응시간은, 예를 들어 1~48시간이며, 4~36시간이 바람직하고, 8~24시간이 더욱 바람직하다.
공정(b): 2-아미노아데닌의 보호공정
화합물(2)의 2-아미노기를 보호하고, 화합물(3)을 합성할 수 있다.
2-아미노기의 보호는, 상기와 같이, 유기합성화학(예를 들어, 핵산화학)에 잘 이용되는 보호기를 사용할 수 있고, 그것은 예를 들어 프로텍티브·그룹스·인·오가닉·신세시스 제4판(Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth edition), 그린(T.W.Greence)저, 존·와일리·앤드·손스·인코퍼레이티드(John Wiley & Sons Inc.)(2006년)에 기재된 방법으로 보호할 수 있다. 아미노기의 보호기로는, 페녹시아세틸기, 4-이소프로필페녹시아세틸기, 아세틸기, 벤조일기, 이소부티릴기, 또는 N,N-디메틸아미노메틸렌기가 바람직하다.
예를 들어, 아실계 보호기(예를 들어, 이소부티릴, 아세틸, 벤조일, 페녹시아세틸)일 때는, 염기성 조건하(예를 들어, 트리에틸아민, N’, N’-디이소프로필에틸아민, 또는 피리딘), 대응하는 아실할라이드(예를 들어, 이소부티릴클로라이드, 아세틸클로라이드, 벤조일클로라이드, 페녹시아세틸클로라이드)를 용매 중 반응시킴으로써, 2-아미노기를 보호할 수 있다. 용매로는 보호반응이 양호하게 진행되면, 특별히 한정되지 않으나, 테트라하이드로푸란 등의 에테르계 용매, 디클로로메탄 등의 할로겐화탄화수소계 용매, 아세트산에틸 등의 저급 지방족 산에스테르계 용매가 바람직하고, 아세트산에틸이 보다 바람직하다.
온도는, -20~20℃가 바람직하고, -10~10℃가 보다 바람직하다.
반응시간은, 예를 들어 0.5~48시간이며, 1~24시간이 바람직하고, 1~6시간이 더욱 바람직하다.
2-아미노아데닌의 보호공정에 있어서는, 하기 스킴
[화학식 30]
에 나타나는 바와 같이, 2-아미노기가 보호될 뿐만 아니라, 동시에 6-아미노기도 보호되고, 2개의 아미노기가 보호된 화합물(10)이 생성되는 경우가 있다. 그 경우, 화합물(10)의 6-아미노기의 보호기를 탈보호하고, 화합물(3)을 합성할 수도 있다. 예를 들어, P2로 표시되는 아미노기의 보호기가 아실계 보호기(예를 들어, 이소부티릴, 아세틸, 벤조일, 페녹시아세틸)인 경우, 염기성 조건하(예를 들어, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센, 또는 피리딘의 존재하), 용매 중 교반함으로써, 6-아미노기의 보호기를 탈보호할 수 있다. 용매는 알코올계 용매가 바람직하고, 메탄올이 보다 바람직하다. 화합물(10)에 있어서의 각 기호는, 화합물(3)에 있어서의 각 기호와 동일한 의미를 나타낸다.
6-아미노기의 보호기의 탈보호에 있어서의 반응온도는, 보호기나 반응조건에 따라 상이한데, -20℃~용매환류온도가 바람직하고, -10~30℃가 보다 바람직하다. 반응시간은, 예를 들어 0.5~48시간이며, 1~24시간이 바람직하고, 1~6시간이 더욱 바람직하다.
화합물(3)은, 용매 중, 석출한 고체를 여과하고, 고액분리함으로써, 고체로서(바람직하게는 결정으로서) 얻을 수 있다.
고액분리에 이용하는 용매로는, 화합물(3)이 고체로서 석출되고, 소량의 잔존원료나 부생성물을 용해하는 용매이면 특별히 한정되지 않으나, 에테르계 용매, 지방족 탄화수소계 용매, 저급 지방족 산에스테르계 용매, 알코올계 용매, 물 등을 들 수 있다. 알코올계 용매가 바람직하고, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 또는 i-프로판올이 보다 바람직하고, 메탄올이 더욱 바람직하다.
상기 용매는, 2개 이상을 조합하여 이용할 수도 있다.
온도는, 화합물(3)이 석출되고, 잔존원료나 부생성물 등의 불순물이 용해되는 온도이면 특별히 한정되지 않는다.
예를 들어, 화합물(3)이 식(11)
[화학식 31]
로 표시되는 화합물의 경우, 메탄올과 물의 혼합용매 중에서 교반하고, 석출된 고체를 여과에 의해 고액분리함으로써, 해당 화합물을 고체로서, 바람직하게는 결정으로서 얻을 수 있다. 메탄올과 물의 혼합용매의 체적비(메탄올/물)는, 화합물(3)이 석출되고, 잔존원료나 부생성물 등을 용해하면 특별히 한정되지 않으나, 5/1~1/1이며, 보다 바람직하게는 3/1~1/1이며, 더욱 바람직하게는 1.5/1~2.5/1이다.
교반하는 온도로는, 0~40℃가 바람직하고, 20~30℃가 보다 바람직하다.
공정(c): 산화공정
화합물(3)을 산화함으로써, 화합물(4)을 합성할 수 있다. 화합물(3)에 용매 중, 산화제 또는 산화효소를 첨가함으로써, 화합물(3)을 산화할 수 있다.
산화제로는, 아질산, 아질산나트륨, 아질산칼륨 등의 아질산 또는 아질산의 금속염을 이용할 수 있다. 아질산나트륨이 바람직하다.
산화제의 사용량은, 화합물(3)의 1몰당량에 대하여 1.0~10몰당량이 바람직하고, 2.0~7.0몰당량이 보다 바람직하고, 3.0~5.0몰당량이 더욱 바람직하다.
공정(c)에서는 산성의 용매를 이용하는 것이 바람직하다. 염산, 황산 수용액, 질산 수용액, 아세트산 수용액이 보다 바람직하고, 아세트산 수용액이 더욱 바람직하다. 테트라하이드로푸란 등의 용매를 조합하는 것도 가능하다.
반응온도로는, 20~80℃가 바람직하고, 40~60℃가 보다 바람직하다.
반응시간은, 예를 들어 0.5~48시간이며, 1~24시간이 바람직하고, 2~6시간이 더욱 바람직하다.
공정(c)에서는, 산화효소로서 아데노신데아미나아제를 이용할 수도 있다. 예를 들어, 바이올로직 앤드 메디컬 케미스트리 레터즈, 2012년, 22권, 4127-4132페이지에 기재된 방법으로 합성할 수 있다. 용매로는, 예를 들어 산성의 인산완충액이 이용된다.
아데노신데아미나아제는, 예를 들어 시그마알드리치사로부터 구입할 수 있다.
공정(d) 아미드화공정 및 탈보호공정
화합물(4)의 에스테르기의 N-치환 또는 비치환 카바모일기로의 변환, 및 P2, P3 그리고 P4의 탈보호를 행함으로써, 화합물(5)을 합성할 수 있다.
각 반응의 순서로는, 에스테르기의 N-치환 또는 비치환 카바모일기로의 변환, 탈보호의 순으로 행하는 것도 가능하며, 역순으로 행하는 것도 가능하다. P2, P3 및 P4 중 1개 또는 2개를, 에스테르기의 N-치환 또는 비치환 카바모일기로의 변환 전에 행하고, 나머지 2개 또는 1개를, 해당 변환 후에 행할 수도 있다. P2, P3 및 P4 중 2개 또는 3개를, 동시에 탈보호할 수도 있다. 예를 들어 P3 및 P4가 하나가 되어, 상기 식(19)로 표시되는 기일 때, P3 및 P4를 동시에 탈보호할 수 있다.
또한, P2, P3 및 P4의 탈보호의 일부 또는 전부를 에스테르기의 N-치환 또는 비치환 카바모일기로의 변환과 동시에 행할 수도 있다.
[화학식 32]
R1 및 R2는, 동일 또는 상이하고 수소원자, 치환기를 가질 수도 있는 C1-6알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C7-16아랄킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6알케닐기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6알키닐기, 또는 치환기를 가질 수도 있는 C6-14아릴기를 나타낸다. R1 및 R2 중 적어도 일방이 수소원자인 것이 바람직하고, R1이 수소원자, R2가 C1-6알킬기인 것이 보다 바람직하다. R1이 수소원자, R2가 메틸기인 것이 더욱 바람직하다. 또한, R1 및 R2의 양방이 메틸기인 것도 바람직하다. 화합물(12) 및 (13)에 있어서의 각 기호는, 화합물(4) 및/또는 (5)에 있어서의 각 기호와 동일한 의미를 나타낸다.
화합물(4) 또는 화합물(13)의 에스테르기의 N-치환 또는 비치환 카바모일기로의 변환은, 에스테르기에 대하여, 대응하는 아미노 화합물을 반응시켜 행할 수 있다. 대응하는 아미노 화합물은, 하기 식(20)
[화학식 33]
[식 중, R1 및 R2는, 상기 식(20)에 있어서의 정의와 동일하다]
으로 표시된다.
아미노 화합물의 사용량은, 그 종류에도 따르지만, 원료가 되는 화합물(4) 또는 화합물(13)의 1몰당량에 대하여, 1.0~100몰당량이 바람직하고, 5.0~50몰당량이 보다 바람직하고, 10~30몰당량이 더욱 바람직하다.
본 반응에서 이용하는 용매로서, 알코올계 용매가 바람직하고, 메탄올이 보다 바람직하다.
반응온도로는, 0℃~용매환류온도가 바람직하고, 20~40℃가 보다 바람직하다.
반응시간은, 예를 들어 0.5~48시간이며, 1~36시간이 바람직하고, 4~24시간이 더욱 바람직하다.
화합물(4) 또는 화합물(13)의, 에스테르기의 N-치환 또는 비치환 카바모일기로의 변환은, 에스테르기를 가수분해하고, 얻어진 카르본산과 대응하는 아미노 화합물의 축합반응에 의해, 합성할 수도 있다. 가수분해 및 축합반응은, 유기합성화학에서 일반적으로 이용되는 조건을 이용하여 행할 수 있다.
가수분해는, 예를 들어 용매 중, 수산화칼륨이나 수산화나트륨 등의 금속수산화물 등의 시약을 반응시킴으로써, 행할 수 있다. 용매는 알코올계 용매가 바람직하고, 메탄올 또는 에탄올이 보다 바람직하다. 반응온도는, -20℃~용매환류온도가 바람직하고, 0~40℃가 보다 바람직하다. 반응시간은, 예를 들어 0.5~48시간이며, 1~24시간이 바람직하고, 1~6시간이 더욱 바람직하다.
축합반응은, 예를 들어 용매 중, 가수분해에 의해 얻어진 카르본산과 대응하는 아미노 화합물을, 축합제(예를 들어, N,N’-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 등)의 존재하 반응시킴으로써 행할 수 있다. 용매는 할로겐화탄화수소계 용매가 바람직하고, 디클로로메탄이 보다 바람직하다. 반응온도는, -20℃~용매환류온도가 바람직하고, 0~20℃가 보다 바람직하다. 반응시간은, 예를 들어 0.5~48시간이며, 1~24시간이 바람직하고, 1~6시간이 더욱 바람직하다.
화합물(4) 또는 화합물(12)의 3’, 5’하이드록시기, 및 2-아미노기의 탈보호는, 예를 들어 프로텍티브·그룹스·인·오가닉·신세시스 제4판(Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth edition), 그린(T.W.Greence)저, 존·와일리·앤드·손스·인코퍼레이티드(John Wiley & Sons Inc.)(2006년)에 기재되어 있는 조건으로 행할 수 있다.
예를 들어, 3’, 5’하이드록시기의 탈보호는, 반응기질을, 용매 중 불소 화합물(예를 들어, 불화암모늄, 테트라부틸암모늄플루오리드, 트리에틸아민삼불화수소염 등)과 반응시킴으로써 행할 수 있다. 용매는 알코올계 용매가 바람직하고, 메탄올이 보다 바람직하다. 반응온도는, -20℃~용매환류온도가 바람직하고, 0~60℃가 보다 바람직하고, 20~40℃가 더욱 바람직하다. 반응시간은, 예를 들어 0.5~48시간이며, 1~36시간이 바람직하고, 1~24시간이 더욱 바람직하다.
공정(d)에 있어서의 에스테르기의 N-치환 또는 비치환 카바모일기로의 변환반응, P2, P3 그리고 P4의 탈보호의 바람직한 순서나 반응의 종류의 조합을 상세히 나타내면, 공정(d)은, 예를 들어, 공정(d1), (d2), (d3) 및 (d4) 중 어느 하나로 표시된다.
공정(d1)은,
화합물(4)과, 상기 식(20)으로 표시되는 아미노 화합물을 반응시켜, 아미드 화합물을 얻는 공정과,
상기 아미드 화합물이 갖는, P2, P3 및 P4 중 적어도 1개를 탈보호하는 공정
을 포함하는 공정이다.
공정(d2)은,
화합물(4)을 가수분해하고, 대응하는 카르본산 화합물을 얻는 공정과,
상기 가수분해된 카르본산 화합물과, 상기 식(20)으로 표시되는 아미노 화합물을 축합시켜, 아미드 화합물을 얻는 공정과,
상기 아미드 화합물이 갖는, P2, P3 및 P4 중 적어도 1개를 탈보호하는 공정
을 포함하는 공정이다.
공정(d3)은,
화합물(4)의 P2, P3 및 P4 중 적어도 1개를 탈보호하는 공정과,
상기 탈보호된 화합물과, 상기 식(20)으로 표시되는 아미노 화합물을 반응시켜, 아미드 화합물을 얻는 공정과,
상기 아미드 화합물이 갖는, P2, P3 및 P4 중 적어도 1개를 탈보호하는 공정
을 포함하는 공정이다.
공정(d)에 있어서, P2, P3 및 P4 중 어느 1개 또는 2개(특히 P2)는, 에스테르기의 N-치환 또는 비치환 카바모일기로의 변환과 동시에 탈보호되는 경우가 있다. 그 경우에는, P2, P3 및 P4 중 탈보호된 것의 추가적인 탈보호는 불필요하므로, P2, P3 및 P4 중 탈보호되지 않았던 것을 탈보호하면 충분하다. 그 공정이, 공정(d1), (d2) 및 (d3)에 있어서의, P2, P3 및 P4 중 적어도 1개를 탈보호하는 공정이다.
P2, P3 및 P4 모두가 에스테르기의 N-치환 또는 비치환 카바모일기로의 변환과 동시에 탈보호되지 않는 경우에는, 공정(d1), (d2) 및 (d3)에 있어서, P2, P3 및 P4의 모두를 탈보호한다.
공정(d1), (d2) 및 (d3)에 있어서의 P2, P3 및 P4 중 적어도 1개를 탈보호하는 공정은, P2, P3 및 P4를 모두 함께 탈보호해도, 따로따로 탈보호해도, 2회로 나누어 탈보호해도 된다.
공정(d)에 있어서, P2, P3 및 P4의 모두가 에스테르기의 N-치환 또는 비치환 카바모일기로의 변환과 동시에 탈보호되는 경우가 있다(예를 들어, R1 및 R2가 수소원자인 화합물을, 암모니아수로 가열하여 제조하는 경우). 이때, P2, P3 및 P4 중 적어도 1개를 탈보호하는 공정은 불필요해지고, 공정(d)은 이하의 공정(d4) 또는 (d5)로 표시할 수 있다.
공정(d4)은,
화합물(4)과, 상기 식(20)으로 표시되는 아미노 화합물을 반응시켜, 아미드 화합물을 얻는 공정이다.
공정(d5)은,
화합물(4)을 가수분해하여, 대응하는 카르본산 화합물을 얻는 공정과,
상기 가수분해된 카르본산 화합물과, 상기 식(20)으로 표시되는 아미노 화합물을 축합시켜, 아미드 화합물을 얻는 공정
을 포함하는 공정이다.
화합물(5)은, 용매 중, 석출한 고체를 여과하고, 고액분리함으로써, 고체로서(바람직하게는 결정으로서) 얻을 수 있다.
고액분리에 이용하는 용매로는, 화합물(5)이 고체로서 석출되고, 소량의 잔존원료나 부생성물을 용해하는 용매이면 특별히 한정되지 않으나, 에테르계 용매, 지방족 탄화수소계 용매, 저급 지방족 산에스테르계 용매, 알코올계 용매, 물 등을 들 수 있다. 알코올계 용매가 바람직하고, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 또는 i-프로판올이 보다 바람직하고, 메탄올이 더욱 바람직하다.
상기 용매는, 2개 이상을 조합하여 이용할 수도 있다.
온도는, 화합물(5)이 석출되고, 잔존원료나 부생성물 등의 불순물이 용해되는 온도이면 특별히 한정되지 않으나, 예를 들어, 메탄올과 물의 혼합용매 중에서 교반하고, 석출된 고체를 여과에 의해 고액분리함으로써, 해당 화합물을 고체로서, 바람직하게는 결정으로서 얻을 수 있다.
교반하는 온도로는, 0~40℃가 바람직하고, 20~30℃가 보다 바람직하다.
공정(e) 구아닌보호공정
화합물(5)의 2-아미노기를 보호함으로써, 화합물(6)을 합성할 수 있다.
공정(e1)은, 화합물(5)의 2-아미노기를 보호하는 반응의 공정이며, 공정(e2)은, 공정(e1)에서 생성된 화합물(6)을 정제 및/또는 단리하는 공정이다.
(공정e1)
2-아미노기의 보호기로는, 상기와 같이, 유기합성화학(예를 들어, 핵산화학)에 잘 이용되는 보호기를 사용할 수 있고, 그것은 예를 들어 프로텍티브·그룹스·인·오가닉·신세시스 제4판(Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth edition), 그린(T.W.Greence)저, 존·와일리·앤드·손스·인코퍼레이티드(John Wiley & Sons Inc.)(2006년)에 기재된 방법으로 보호할 수 있다. 페녹시아세틸기, 4-이소프로필페녹시아세틸기, 아세틸기, 벤조일기, 이소부티릴기, 및 N,N-디메틸아미노메틸렌기가 바람직하다.
화합물(6)의 n이 1일 때, P1은, 식(14)
[화학식 34]
로 표시된다. 식 중, R9는 치환기를 가질 수도 있는 C1-6알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C7-16아랄킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6알케닐기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6알키닐기, 또는 치환기를 가질 수도 있는 C6-14아릴기를 나타낸다.
파선은, 식(14)에 있어서의 카르보닐기가, 구아닌염기의 2-아미노기와 결합하는 것을 나타낸다.
R9는, 메틸기, 에틸기, i-프로필기, 페닐기, 페녹시메틸기가 바람직하고, i-프로필기, 페녹시메틸기가 보다 바람직하다.
식(14)로 표시되는 아실계 보호기(예를 들어, 이소부티릴, 아세틸, 벤조일, 페녹시아세틸)에 의한 2-아미노기의 보호는, 염기성 조건하(예를 들어, 트리에틸아민, N’, N’-디이소프로필에틸아민, 또는 피리딘), 대응하는 아실할라이드(예를 들어, 이소부티릴클로라이드, 아세틸클로라이드, 벤조일클로라이드, 페녹시아세틸클로라이드)를 용매 중 반응시킴으로써, 실시할 수 있다. 용매로는 보호반응이 양호하게 진행되면, 특별히 한정되지 않으나, 테트라하이드로푸란 등의 에테르계 용매, 디클로로메탄 등의 할로겐화탄화수소계 용매, 아세트산에틸 등의 저급 지방족 산에스테르계 용매가 바람직하고, 아세트산에틸이 보다 바람직하다.
온도는, -20~20℃가 바람직하고, -10~10℃가 보다 바람직하다.
반응시간은, 예를 들어 0.5~48시간이며, 1~24시간이 바람직하고, 1~6시간이 더욱 바람직하다.
화합물(6)의 n이 0일 때, P1은, 식(15)
[화학식 35]
로 표시된다. 식 중, R10은 수소원자, 치환기를 가질 수도 있는 C1-6알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C7-16아랄킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6알케닐기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6알키닐기, 또는 치환기를 가질 수도 있는 C6-14아릴기이며, R11 및 R12는 동일하거나 또는 상이하고, 치환기를 가질 수도 있는 C1-6알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C7-16아랄킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6알케닐기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6알키닐기, 또는 치환기를 가질 수도 있는 C6-14아릴기이거나, 또는 서로 결합하여 그들이 결합하는 질소원자와 함께 환을 형성한다.
이중결합에 교차하여 기재된 파선은, 이중결합이, 구아닌염기의 2-아미노기의 질소원자와 결합하는 것을 나타낸다.
예를 들어, R10은 수소원자이며, R11 및 R12는 메틸기일 때, 식(15)로 표시되는 기는 디메틸아미노메틸렌기이다. R10은 수소원자이며, R11 및 R12는 에틸기일 때, 식(15)로 표시되는 기는 디에틸아미노에틸렌기이다. R10은 수소원자이며, R11 및 R12가 서로 결합하여 그들이 결합하는 질소원자와 함께 피롤리딘을 형성할 때, 식(15)로 표시되는 기는 1-피롤리디노메틸렌기이다. 이들 식(15)로 표시되는 핵산염기의 아미노기의 보호기는 핵산의약분야에 있어서 아미디닐계 보호기라고 불린다.
R10은 바람직하게는 수소원자이다. R11 및 R12는 동일하거나 또는 상이하고 알킬기가 바람직하고, 메틸기 또는 에틸기가 보다 바람직하고, R11 및 R12는 모두 메틸기가 더욱 바람직하다.
식(15)에 있어서의 파선은, 시스체, 트랜스체 중 어느 일방, 또는 그의 혼합물을 나타낸다. 바람직하게는 트랜스체이다.
트랜스체는, 하기 식(15-trans)로 표시되고, 시스체는, 하기 식(15-cis)로 표시된다.
[화학식 36]
식 중, R10, R11, R12는, 식(15)에 있어서의 각 기호와 동일한 의미를 나타낸다.
식(15-trans) 중, 좌의 질소원자는, 구아닌염기의 2-아미노기의 질소원자를 나타낸다. 식(15-cis) 중, 좌의 질소원자는, 구아닌염기의 2-아미노기의 질소원자를 나타낸다. 파선은, 구아닌염기의 2-아미노기의 질소원자가, 구아닌염기의 2위치의 탄소원자에 결합하는 것을 나타낸다.
식(15)로 표시되는 아미디닐계 보호기에 의한 2-아미노기의 보호는, 대응하는 알킬포름아미드디메틸아세탈(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈, N,N-디에틸포름아미드디메틸아세탈, 1-(디메톡시메틸)피롤리딘)을 용매 중 반응시킴으로써 실시할 수 있다. 용매로는 반응이 양호하게 진행되면 특별히 제한되지 않으나, 디메틸포름아미드 등의 비프로톤성 극성 유기용매, 메탄올 등의 알코올계 용매가 보다 바람직하고, 메탄올이 더욱 바람직하다.
반응온도는 20~50℃가 바람직하고, 30~40℃가 보다 바람직하다.
반응시간은, 예를 들어 0.5~48시간이며, 1~24시간이 바람직하고, 1~12시간이 더욱 바람직하다.
필요에 따라, 3’ 및 5’하이드록시기를 일시적으로 보호한 후에, 2-아미노기에 보호기를 도입할 수 있다. 3’ 및 5’하이드록시기의 일시 보호기로서, 예를 들어, 실릴계 보호기(예를 들어, 트리메틸실릴기, tert-부틸디메틸실릴기, 트리이소프로필실릴기 등)를 들 수 있다.
(공정e2)
화합물(6)은, 용매 중, 가열교반한 후, 냉각하고, 석출된 고체를 여과하고, 고액분리함으로써, 해당 용매의 용매화물을 고체로서, 바람직하게는 결정으로서 얻을 수 있다. 가열교반 중에, 화합물(6)이 완전히 용해될 수도 있고, 일부가 용해되지 않을 수도 있다.
고액분리에 이용하는 용매로는, 용매화물의 고체(바람직하게는 결정)가 얻어지는 용매이면 특별히 한정되지 않으나, 에테르계 용매, 지방족 탄화수소계 용매, 저급 지방족 산에스테르계 용매, 알코올계 용매, 물 등을 들 수 있다. 알코올계 용매가 바람직하고, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 또는 i-프로판올이 보다 바람직하고, 메탄올이 더욱 바람직하다.
상기 용매로는, 2개 이상을 조합하여 이용할 수도 있다.
화합물(6)의 용매화물은, 1몰의 화합물(6)에 대하여, 바람직하게는 0.3~10몰의 용매, 보다 바람직하게는 0.5~5몰의 용매, 더욱 바람직하게는 0.5~2몰의 용매, 더욱 보다 바람직하게는 0.5~1.2몰의 용매를 포함한다.
가열하는 온도는, 해당 용매의 용매환류온도이면 특별히 한정되지 않으나, 예를 들어 30~80℃를 들 수 있다. 냉각하는 온도는, 화합물(6) 또는 그의 용매화물이 석출되고, 공정(a) 내지 (e1)에서 잔존한 원료나 부생성물 등의 불순물이 용해되는 온도이면 특별히 한정되지 않으나, 예를 들어 -40~20℃를 들 수 있다.
화합물(6)을 용매화물의 고체(바람직하게는 결정)로서 고액분리함으로써, 불순물을 제거하여, 고순도의 화합물(6)을 얻는 것이 가능하다. 불순물로는, 공정(a)~(e)의 잔존하는 원료, 각 공정의 원료유래의 부생성물, 시약유래의 물질 등을 들 수 있다. 예를 들어 (공정a)에서 화합물(1)이 잔존하는 경우에도, 공정(e)에서 화합물(6)을 용매화물의 고체로서 고액분리함으로써, 공정(a)에서 잔존한 화합물(1)이나, 이 잔존한 화합물(1)에서 유래하는 부생성물 등을 제거할 수 있다. 그 결과, 화합물(1)을 원료로 하여 공정(a)~(e)을 거쳐 화합물(6)을 제조하는 방법에 있어서, 칼럼 크로마토그래피를 삭감하거나, 또는 칼럼 크로마토그래피를 필요로 하지 않고, 고순도의 화합물(6)을 취득하는 것이 가능해진다. 공정(a)~(e) 전체가 포함하는 칼럼 크로마토그래피 정제의 횟수는, 예를 들어 0~3회이며, 바람직하게는 0~2회이며, 더욱 바람직하게는 0 또는 1회이며, 특히 바람직하게는 0회(즉, 공정(a)~(e) 전체가 칼럼 크로마토그래피 정제를 포함하지 않는다)이다. 공정(a)~(e)은, 바람직하게는 연속적으로 행해진다. 본 명세서에 있어서, 공정이 「연속적으로 행해진다」란, 칼럼 크로마토그래피 정제를 포함하지 않는 것으로 이해된다.
예를 들어, 화합물(6)이 식(16)
[화학식 37]
으로 표시되는 경우, 메탄올용매 중, 가열교반하고, 냉각 후, 석출된 고체를 여과에 의해 고액분리함으로써, 해당 화합물의 메탄올화물을 결정으로서 얻을 수 있다. 가열시의 온도는 30~60℃가 바람직하고, 35~45℃가 보다 바람직하다. 냉각시의 온도는 -10~10℃가 바람직하고, -5~5℃가 보다 바람직하다. 해당 화합물의 메탄올화물은, 1몰의 해당 화합물에 대하여, 0.5~2.5몰의 메탄올을 포함하고, 바람직하게는 0.5~1.5몰, 더욱 바람직하게는 0.5~1.0몰, 특히 바람직하게는, 0.6~0.8몰의 메탄올을 포함한다. 식(16)으로 표시되는 화합물의 파선부의 기하이성은, 바람직하게는 트랜스체이다.
공정(f) 5’위치 및/또는 3’위치의 변환공정
화합물(6)의 5’하이드록시기를 보호함으로써, 화합물(7)의 3’하이드록시체(즉, R4가 수소원자인 화합물(7))를 합성할 수 있다.
화합물(7)의 3’하이드록시체의 3’하이드록시기를 보호함으로써, 화합물(7)의 3’보호체(즉, R4가 하이드록시기의 보호기인 화합물(7))를 합성할 수 있다.
화합물(7)의 3’하이드록시체의 3’하이드록시기를 포스포로아미다이트화함으로써, 화합물(7)의 3’포스포로아미다이트체(예를 들어, R4가 후술의 식(17)로 표시되는 화합물(7))를 합성할 수 있다.
5’하이드록시기의 보호는, 상기와 같이, 유기합성화학(예를 들어, 핵산화학)에 잘 이용되는 보호기를 사용할 수 있고, 그것은 예를 들어 프로텍티브·그룹스·인·오가닉·신세시스 제4판(Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth edition), 그린(T.W.Greence)저, 존·와일리·앤드·손스·인코퍼레이티드(John Wiley & Sons Inc.)(2006년)에 기재된 방법으로 보호할 수 있다.
예를 들어, 트리아릴메틸계 보호기(예를 들어, 트리페닐메틸기, 4,4’-디메톡시트리페닐메틸기)일 때는, 염기성 조건하(예를 들어, 트리에틸아민, N’, N’-디이소프로필에틸아민, 또는 피리딘), 대응하는 트리아릴메틸화제(예를 들어, 트리페닐메틸클로라이드, 4,4’-디메톡시트리페닐메틸클로라이드)를 용매 중 반응시킴으로써, 5’하이드록시기에 트리아릴메틸계 보호기를 도입할 수 있다. 용매로는 반응에 영향을 주지 않는 것이면 된다. 디클로로메탄 등의 할로겐화탄화수소계 용매가 바람직하다. 염기 자체를 용매로서 이용할 수도 있다.
반응온도는, 0℃~용매환류온도가 바람직하고, 20~30℃가 보다 바람직하다.
반응시간은, 예를 들어 0.5~48시간이며, 1~24시간이 바람직하고, 1~4시간이 더욱 바람직하다.
3’하이드록시기의 보호기로는, 뉴클레오시드3’하이드록시기의 보호기로서 일반적으로 사용되는 보호기를 들 수 있다. 또한, 식(17)
[화학식 38]
(식 중, R5, R6은 동일 또는 상이한 C1-6알킬기이거나, 또는 R5와 R6이 서로 결합하여 그들이 결합하는 질소원자와 함께 환을 형성하고, R7은 인산기의 보호기를 나타낸다.)
로 표시되는 포스포로아미다이트형의 기일 수도 있고, 예를 들어 식(18)
[화학식 39]
로 표시되는 2-시아노에틸 N,N-디이소프로필포스포로아미다이트를 들 수 있다.
3’하이드록시기의 보호기의 도입은, 예를 들어 프로텍티브·그룹스·인·오가닉·신세시스 제4판(Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth edition), 그린(T.W.Greence)저, 존·와일리·앤드·손스·인코퍼레이티드(John Wiley & Sons Inc.)(2006년)에 기재되어 있는 조건으로 행할 수 있다.
예를 들어, 3’하이드록시기의 보호기가 포스포로아미다이트형(예를 들어, 2-시아노에틸 N,N-디이소프로필포스포로아미다이트)인 경우, 산성 조건하(예를 들어 4,5-디시아노이미다졸, 또는 1H-테트라졸)에서, 포스포로아미다이트화제(예를 들어, 2-시아노에톡시N,N,N’,N’-테트라이소프로필포스포로디아미다이트, 또는 2-시아노에톡시N,N-디이소프로필클로로포스포로아미다이트)를 사용하여 실시할 수 있다. 용매로는 반응에 영향을 주지 않는 것이면 된다. 디클로로메탄 등의 할로겐화탄화수소계 용매가 바람직하다.
반응온도로는, 0~50℃가 바람직하고, 20~30℃가 보다 바람직하다.
반응시간은, 예를 들어 0.5~48시간이며, 1~36시간이 바람직하고, 4~24시간이 더욱 바람직하다.
실시예
이하에 실시예를 나타내고, 본 발명을 더욱 상세히 설명하는데, 본 발명은 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.
참고합성예 및 실시예 중, 「HPLC」는 고속 액체 크로마토그래피, 「LC-MS」는 액체 크로마토그래프-질량분석계, 「NMR」은 핵자기공명을 의미한다.
실시예 중, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에서의 정제는, SHOKO SCIENCE제 Purif-Pack(SI-50μm)을 이용하였다.
1H-NMR데이터가 기재되어 있는 경우에는, 300MHz(JNM-ECP300; 일본전자(JEOL)사제, 또는 JNM-ECX300; 일본전자(JEOL)사제)로 측정하고, 테트라메틸실란을 내부표준으로 한 시그널의 화학시프트δ(단위: ppm)(분열패턴, 적분값)를 나타낸다. 「s」는 싱글렛, 「d」는 더블렛, 「t」는 트리플렛, 「q」는 콰르테트, 「quint」는 퀸테트, 「dd」는 더블렛·오브·더블렛, 「m」은 멀티플렛, 「brs」는 브로드싱글렛, 「brm」은 브로드멀티플렛, 「DMSO-d6」은 중디메틸설폭사이드를 의미한다.
MS는, 특별히 기술이 없는 경우는, 이하의 조건으로, ESI(일렉트로 스프레이 이온화)법을 이용하여 측정하였다. 「ESI+」는 ESI양이온모드, 「ESI-」는 ESI음이온모드를 의미한다.
<LC-MS분석조건>
고속 액체 크로마토그래피: SHIMADZU제 HPLC
칼럼: Agilent사제 InfinityLab Poroshell 120
EC-C18(1.9μm, 2.1×50mm)
칼럼오븐온도: 40℃
용리액: A: 10mM 아세트산암모늄 수용액
B: 아세토니트릴
A/B: 90/10(0-1분), 90/10-5/95(1-3분), 5/95(3-5분)(체적비)
용리액속도: 0.5mL/분
검출파장: 210nm
HPLC상대순도는, 특별히 기술이 없는 경우는, 이하의 조건으로 측정하고, 면적백분율법에 의해 산출하였다.
<HPLC분석조건>
고속 액체 크로마토그래피: SHIMADZU제 HPLC
칼럼: YMC사제 Hydrosphere C18(5μm, 4.6×250mm)
칼럼오븐온도: 40℃
용리액: A: 10mM 아세트산암모늄 수용액
B: 아세토니트릴
A/B: 95/5(0-15분), 95/5-5/95(15-25분), 5/95(25-30분)(체적비)
용리액속도: 1.2mL/분
검출파장: 254nm
분말X선 회절은, 특별히 기술이 없는 경우는, 이하의 조건으로 측정하였다.
<X선 회절조건>
X선개설장치: Rigaku제 MiniFlex600
선원: Cukα
측정범위: 2θ, 3°~40°
분말X선 회절의 강도는, cps(counts per second)로 표시되고, 값이 클수록 강도가 강한 것을 나타낸다. 예를 들어, 도 1의 종축의 눈금에 있어서의 「4e+004」는, 4×(10의 4승)을 의미하고, 도 2의 종축의 눈금에 있어서의 「8.0e+004」는, 8.0×(10의 4승)을 의미하고, 도 3의 종축의 눈금에 있어서의 「1.0e+005」는, 1.0×(10의 5승)을 의미한다.
〔실시예 1〕
N2-이소부티릴-2’-O-(2-메톡시카르보닐에틸)-3’,5’-O-(1,1,3,3-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일)-2-아미노아데노신
[화학식 40]
공정1) 문헌 공지의 3’,5’-O-(1,1,3,3-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일)-2-아미노아데노신(29.9g, 59.6mmol)에 탄산세슘(20.5g, 62.9mmol), tert-부틸알코올(149g), 아크릴산메틸(77ml)을 첨가하였다. 실온에서 19시간 교반한 후, 아세트산에틸을 첨가하고, 20중량% 염화암모늄 수용액, 5중량% 식염수의 차례로 세정하였다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 농축하여, 2’-O-(2-메톡시카르보닐에틸)-3’,5’-O-(1,1,3,3-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일)-2-아미노아데노신(49.8g)을 유상물로서 얻었다.
공정2) 2’-O-(2-메톡시카르보닐에틸)-3’,5’-O-(1,1,3,3-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일)-2-아미노아데노신(49.8g)에 아세트산에틸(160g), 피리딘(15.9g, 200mmol)을 첨가하고, 빙랭하였다. 그 후, 이소부티릴클로라이드(11ml, 104mmol)를 빙랭하에서 적하하였다. 빙랭하에서 1.5시간 교반 후, 5중량% 탄산수소나트륨 수용액, 5중량% 식염수의 차례로 세정하였다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 농축하여, 백색 고체(39.3g)를 얻었다.
그 백색 고체(5.00g)에 메탄올(25ml), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센(0.20g, 1.3mmol)을 실온에서 차례로 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반 후, 아세트산(0.08g, 1.3mmol), 물(12ml)을 실온에서 차례로 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반 후, 석출된 고체를 여과하고, 메탄올, 물의 혼합용매(메탄올/물의 체적비: 2/1)로 세정하였다. 얻어진 고체를 감압건조하여, 표제 화합물(3.68g, 수율 71%)을 백색 고체로서 얻었다. 얻어진 고체는, 분말X선 회절에 의해 결정인 것이 확인되었다. 결과를 도 1에 나타낸다.
MASS(ESI+)m/z; 681
분말X선 회절의 특징적인 피크; 6.7, 9.5, 11.8, 13.2, 15.0, 16.6, 17.3, 18.6, 19.7, 20.7
〔실시예 2〕
2’-O-(2-(N-메틸카바모일)에틸)구아노신
[화학식 41]
공정1) N2-이소부티릴-2’-O-(2-메톡시카르보닐에틸)-3’,5’-O-(1,1,3,3-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일)-2-아미노아데노신(3.50g, 5.14mmol)을 아세트산(17.5g)에 용해하였다. 45℃로 가열 후, 아질산나트륨(2.18g, 31.6mmol)과 물(3.5g)로부터 조제한 수용액을 적하하였다. 45℃에서 3시간 교반 후, 아세트산에틸(35g)을 투입하고, 50중량% 수산화칼륨 수용액, 20중량% 탄산수소칼륨 수용액, 10중량% 식염수로 차례로 세정하였다. 유기층을 농축하여, N2-이소부티릴-2’-O-(2-메톡시카르보닐에틸)-3’,5’-O-(1,1,3,3-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일)구아노신(3.44g)의 고체를 얻었다.
공정2) N2-이소부티릴-2’-O-(2-메톡시카르보닐에틸)-3’,5’-O-(1,1,3,3-테트라이소프로필디실록산-1,3-디일)구아노신(3.44g)에 메탄올(6g), 40중량% 메틸아민-메탄올 용액(7g)을 차례로 실온에서 첨가하였다. 실온에서 8시간 교반 후, 농축하였다. 농축 잔사에 메탄올(60g)을 첨가하고, 15g까지 농축하였다. 그 용액에 트리에틸아민(0.67ml, 4.8mmol), 트리에틸아민삼불화수소산염(1.0g, 5.7mmol)을 실온에서 차례로 첨가하였다. 실온에서 종액교반 후, 메톡시트리메틸실란(1.8ml, 13mmol)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반 후, 농축하였다. 농축 잔사에 메탄올(60g)을 첨가하고, 전체량 12g까지 농축하였다. 석출된 고체를 여과하고, 메탄올로 세정하였다. 여과물을 감압건조하여, 표제 화합물(1.04g, 수율 64%)의 백색 고체를 얻었다. 얻어진 고체는, 분말X선 회절에 의해 결정인 것이 확인되었다. 결과를 도 2에 나타낸다.
MASS(ESI+)m/z; 369
HPLC상대순도; 93%
1H NMR(DMSO-d6,300 MHz)δ2.32-2.36(2H,m), 2.55(3H,d,J=4.4Hz), 3.49-3.65(3H,m), 3.73-3.81(1H,m), 3.89-3.93(1H,m), 4.31-4.38(2H,m), 5.07(1H,t,J=5.4Hz), 5.22(1H,d,J=3.4Hz), 5.75(1H,d,J=6.5Hz), 6.43-6.48(1H,brs), 7.83-7.90(1H,m), 7.95(1H,s), 10.62(1H,s)
분말X선 회절의 특징적인 피크; 5.3, 9.8, 15.1, 17.0, 20.6, 26.3, 26.9
〔실시예 3〕
N2-(N,N-디메틸아미노메틸렌)-2’-O-(2-(N-메틸카바모일)에틸)구아노신·메탄올화물
[화학식 42]
2’-O-(2-(N-메틸카바모일)에틸)구아노신(0.81g, 2.3mmol)에 메탄올(4.2g)을 첨가하고, 35℃ 부근까지 가열하였다. 그 현탁액에 N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈(0.83g, 7.0mmol)을 35℃에서 첨가하였다. 35℃에서 1시간 교반 후, 감압하 농축하였다. 농축 잔사에 메탄올(35g)을 첨가하고, 감압하 농축하였다. 농축 잔사에 메탄올을 첨가하고, 전체량을 8.5g으로 조정 후, 35℃로부터 0℃로 냉각하였다. 석출된 고체를 여과하고, 메탄올로 세정하였다. 얻어진 고체를 감압건조하여, 표제 화합물의 메탄올화물(0.86g, 수율 84%)의 백색 고체를 얻었다. NMR측정의 결과, 메탄올을 약 0.64당량 함유하고 있었다. 또한, 구아닌염기의 디메틸아미노메틸렌기의 기하이성은, 트랜스체였다. 얻어진 고체는, 분말X선 회절에 의해 결정인 것이 확인되었다. 결과를 도 3에 나타낸다.
MASS(ESI+)m/z; 424
HPLC상대순도; 95%
1H NMR(DMSO-d6,300 MHz)δ2.34(2H,t,6.3Hz), 2.54(3H,d,4.8Hz), 3.03(3H,s), 3.16(3H,s), 3.17(1.9H,d,4.8Hz,메탄올), 3.50-3.81(4H,m), 3.91-3.94(1H,m), 4.10(0.64H,t,5.2Hz,메탄올), 4.32-4.36(1H,m), 4.38-4.41(1H,m), 5.08(1H,t,5.6Hz), 5.27(1H,d,3.9Hz), 5.85(1H,d,6.0Hz), 7.84-7.89(1H,brm), 8.07(1H,s), 8.56(1H,s), 11.32-11.37(1H,brs)
분말X선 회절의 특징적인 피크; 6.8, 7.4, 9.4, 10.8, 17.2, 21.2, 22.4, 25.7
〔실시예 4〕
N2-(N,N-디메틸아미노메틸렌)-5’-O-(4,4’-디메톡시트리틸)-2’-O-(2-(N-메틸카바모일)에틸)구아노신 3’-O-(2-시아노에틸 N,N-디이소프로필포스포로아미다이트)
[화학식 43]
공정1) N2-(N,N-디메틸아미노메틸렌)-2’-O-(2-(N-메틸카바모일)에틸)구아노신·메탄올화물(10.0g, 22.5mmol, 메탄올을 약 0.64당량 함유)에 피리딘(100g)을 첨가하고, 감압하 농축하였다. 농축 잔사에 피리딘(29g)을 첨가하였다. 그 용액에, 4,4’-디메톡시트리틸클로라이드(42g, 124mmol)의 피리딘(52g)용액을 실온에서 적하하였다. 실온에서 3시간 교반 후, 감압하 농축하였다. 농축 잔사에 클로로포름(100g)을 첨가하고, 5중량% 탄산수소나트륨 수용액으로 2회, 물로 1회 세정하였다. 유기층을 농축 후, 실리카겔 크로마토그래피에 충전하고, 0.1체적%의 트리에틸아민을 포함하는 클로로포름/이소프로판올(9/1-1/1, 체적비)로 용출하여, N2-(N,N-디메틸아미노메틸렌)-5’-O-(4,4’-디메톡시트리틸)-2’-O-(2-(N-메틸카바모일)에틸)구아노신(13.8g, 수율 84%)을 얻었다. 얻어진 화합물은 단일의 이성체인 것이, NMR측정에 의해 확인되었다.
공정2) N2-(N,N-디메틸아미노메틸렌)-5’-O-(4,4’-디메톡시트리틸)-2’-O-(2-(N-메틸카바모일)에틸)구아노신(25.0g, 34.5mmol)을 디클로로메탄(250ml), 아세토니트릴(50ml)에 용해하고, 빙랭하였다. 그 용액에 2-시아노에톡시N,N,N’,N’-테트라이소프로필포스포로디아미다이트(15.6g, 51.8mmol), 4,5-디시아노이미다졸(3.1g, 26mmol)을 빙랭하, 순차 첨가하였다. 실온에서 종액교반 후, 감압하 농축하였다. 농축 잔사에 클로로포름(250ml)을 첨가하고, 5중량% 탄산수소나트륨 수용액으로 2회, 물로 1회 세정하였다. 유기층을 농축 후, 실리카겔크로마토그래피에 충전하고, 1체적%의 트리에틸아민을 포함하는 클로로포름/아세톤(9/1-1/9, 체적비)으로 용출하여, 표제 화합물(25.7g, 80%)의 담황색 고체를 얻었다. 구아닌염기의 디메틸아미노메틸렌기의 기하이성은, 단일인 것이 NMR측정에 의해 확인되었으므로, 해당 부분의 기하이성에 대해서는 트랜스체라고 결정하였다.
MASS(ESI+)m/z; 926
본 발명에 의해 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드의 신규한 제조방법을 제공할 수 있다.
Claims (31)
- 하기 식(6)
[화학식 1]
[식 중, n은 0 또는 1로서,
n이 1일 때, P1은, 질소원자와 단결합으로 결합한 보호기이며,
n이 0일 때, P1은, 질소원자와 이중결합으로 결합한 보호기이며,
R1 및 R2는, 동일하거나 또는 상이하고 수소원자, 치환기를 가질 수도 있는 C1-6알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C7-16아랄킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6알케닐기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6알키닐기, 또는 치환기를 가질 수도 있는 C6-14아릴기이다]
으로 표시되는 구아노신 보호 화합물의 제조방법으로서, 공정(e1) 및 (e2)를 포함하는 제조방법.
(e1)
하기 식(5)
[화학식 2]
[식 중, R1 및 R2는, 동일하거나 또는 상이하고 수소원자, 치환기를 가질 수도 있는 C1-6알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C7-16아랄킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6알케닐기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6알키닐기, 또는 치환기를 가질 수도 있는 C6-14아릴기이다]
로 표시되는 구아노신 화합물을 용매 중 상기 식(6)으로 표시되는 구아노신 보호 화합물로 변환하는 공정,
(e2)상기 구아노신 보호 화합물의 용매화물을 고체로 하여 고액분리에 의해 단리하는 공정. - 제1항에 있어서,
식(6)으로 표시되는 구아노신 보호 화합물의 용매화물을 결정으로 하여 고액분리에 의해 단리하는 공정을 포함하는, 제조방법. - 제2항에 있어서,
상기 용매화물이, 유기용매의 용매화물인, 제조방법. - 제3항에 있어서,
상기 유기용매가, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 또는 i-프로판올인, 제조방법. - 제4항에 있어서,
상기 유기용매가, 메탄올인, 제조방법. - 제1항에 있어서,
n이 1이며, P1이 식(14)
[화학식 3]
[식 중, 식 중, R9는, 치환기를 가질 수도 있는 C1-6알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C7-16아랄킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6알케닐기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6알키닐기, 또는 치환기를 가질 수도 있는 C6-14아릴기이다]
로 표시되는, 제조방법. - 제1항에 있어서,
n이 0이며, P1이 식(15)
[화학식 4]
[식 중,
R10은, 수소원자, 치환기를 가질 수도 있는 C1-6알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C7-16아랄킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6알케닐기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6알키닐기, 또는 치환기를 가질 수도 있는 C6-14아릴기이며,
R11 및 R12는, 동일하거나 또는 상이하고, 치환기를 가질 수도 있는 C1-6알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C7-16아랄킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6알케닐기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6알키닐기, 또는 치환기를 가질 수도 있는 C6-14아릴기이거나, 또는 서로 결합하여 그들이 결합하는 질소원자와 함께 환을 형성한다]
로 표시되는, 제조방법. - 제7항에 있어서,
R10은 수소원자이며, R11 및 R12는, 동일하거나 또는 상이하고, C1-6알킬기인, 제조방법. - 제7항에 있어서,
R10은 수소원자이며, R11 및 R12가 메틸기인, 제조방법. - 제1항에 있어서,
n이 1일 때, P1이 아세틸기, 페녹시아세틸기, 벤조일기 또는 i-부티릴기이며,
n이 0일 때, P1이 N,N-디메틸아미노메틸렌기인, 제조방법. - 제1항에 있어서,
R1 및 R2 중 적어도 일방이, 수소원자인, 제조방법. - 제1항에 있어서,
R1이 수소원자이며, R2가 메틸기인, 제조방법. - 제1항에 있어서,
R1 및 R2가, 메틸기인, 제조방법. - 제12항에 있어서,
R1이 수소원자이며, R2가 메틸기이며, n이 0이며, P1이 N,N-디메틸아미노메틸렌기인, 제조방법. - 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
하기 공정(c) 및 (d)를 포함하는, 제조방법.
(c)
식(3)
[화학식 5]
[식 중, P2는 아미노기의 보호기, P3 및 P4는, 동일하거나 또는 상이하고 하이드록시기의 보호기, R8은 치환기를 가질 수도 있는 C1-6알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C7-16아랄킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6알케닐기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6알키닐기, 또는 치환기를 가질 수도 있는 C6-14아릴기를 나타낸다]
으로 표시되는 2-아미노아데노신 화합물을 산화하여, 식(4)
[화학식 6]
[식 중, P2, P3, P4, 및 R8은 상기 식(3)에 있어서의 정의와 동일하다]
로 표시되는 구아노신 화합물로 변환하는 공정.
(d)상기 식(4)로 표시되는 구아노신 화합물을, 상기 식(5)
[화학식 7]
[식 중, R1 및 R2는, 상기 식(5)에 있어서의 정의와 동일하다]
로 표시되는 화합물로 변환하는 공정. - 제15항에 있어서,
상기 공정(d)은, 공정(d1), (d2) 또는 (d3) 중 어느 하나인, 제조방법.
(d1)
상기 식(4)로 표시되는 화합물과, 하기 식(20)
[화학식 8]
[식 중, R1 및 R2는, 동일하거나 또는 상이하고 수소원자, 치환기를 가질 수도 있는 C1-6알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C7-16아랄킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6알케닐기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6알키닐기, 또는 치환기를 가질 수도 있는 C6-14아릴기이다.]
으로 표시되는 아미노 화합물을 반응시켜, 아미드 화합물을 얻는 공정과,
상기 아미드 화합물이 갖는, P2, P3 및 P4 중 적어도 1개를 탈보호하는 공정
을 포함하는 공정.
(d2)
상기 식(4)로 표시되는 구아노신 화합물을, 가수분해하고, 카르본산 화합물을 얻는 공정과,
상기 가수분해된 카르본산 화합물과, 상기 식(20)
[화학식 9]
[식 중, R1 및 R2는, 상기 식(20)에 있어서의 정의와 동일하다]
으로 표시되는 아미노 화합물을 축합시켜, 아미드 화합물을 얻는 공정과,
상기 아미드 화합물이 갖는, P2, P3 및 P4 중 적어도 1개를 탈보호하는 공정
을 포함하는 공정.
(d3)
상기 식(4)로 표시되는 화합물의 P2, P3 및 P4 중 적어도 1개를 탈보호하는 공정과,
상기 탈보호된 화합물과, 상기 식(20)
[화학식 10]
[식 중, R1 및 R2는, 상기 식(20)에 있어서의 정의와 동일하다]
으로 표시되는 아미노 화합물을 반응시켜, 아미드 화합물을 얻는 공정과,
상기 아미드 화합물이 갖는, P2, P3 및 P4 중 적어도 1개를 탈보호하는 공정
을 포함하는 공정. - 제15항에 있어서,
P3 및 P4가, 하나가 되어 하기 식(19)
[화학식 11]
[식 중, R13은 동일하거나 또는 상이하고 치환기를 가질 수도 있는 C1-6알킬기 또는 치환기를 가질 수도 있는 페닐기이다]
로 표시되는, 제조방법. - 제17항에 있어서,
R13이, i-프로필기인, 제조방법. - 제15항에 있어서,
R8이, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 또는 i-프로필기인, 제조방법. - 제15항에 있어서,
P2가 아세틸기, 프로피오닐기, i-부티릴기, 피발로일기, n-부티릴기, 벤조일기, 또는 페녹시아세틸기인, 제조방법. - 제15항에 있어서,
P2가 i-부티릴기인, 제조방법. - 제15항에 있어서,
하기 공정(b)을 포함하는, 제조방법.
(b)하기 식(2)
[화학식 12]
[식 중, P3 및 P4는, 동일하거나 또는 상이하고 하이드록시기의 보호기이며, R8은 치환기를 가질 수도 있는 C1-6알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C7-16아랄킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6알케닐기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6알키닐기, 또는 치환기를 가질 수도 있는 C6-14아릴기를 나타낸다]
로 표시되는, 2-아미노아데노신 화합물의 2-아미노기를 보호하고, 상기 식(3)으로 표시되는 화합물로 변환하는 공정. - 제22항에 있어서,
하기 공정(a)을 포함하는, 제조방법.
(a)식(1)
[화학식 13]
[식 중, P3 및 P4는, 동일하거나 또는 상이하고 하이드록시기의 보호기를 나타낸다]로 표시되는 2-아미노아데노신 화합물에 하기 식(9)
[화학식 14]
[식 중, R8은 치환기를 가질 수도 있는 C1-6알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C7-16아랄킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6알케닐기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6알키닐기, 또는 치환기를 가질 수도 있는 C6-14아릴기를 나타낸다]
로 표시되는 아크릴산에스테르를 반응시키고, 식(2)
[화학식 15]
[식 중, P3 및 P4는, 동일하거나 또는 상이하고 하이드록시기의 보호기, R8은 치환기를 가질 수도 있는 C1-6알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C7-16아랄킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6알케닐기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6알키닐기, 또는 치환기를 가질 수도 있는 C6-14아릴기를 나타낸다]
로 표시되는 2-아미노아데노신 화합물로 변환하는 공정. - 제23항에 있어서,
공정(a), 공정(b), 공정(c), 공정(d), 공정(e1) 및 공정(e2)의 전체가 1~3회의 칼럼정제공정을 포함하거나, 또는 칼럼정제공정을 포함하지 않는, 제조방법. - 제24항에 있어서,
공정(a), 공정(b), 공정(c), 공정(d), 공정(e1) 및 공정(e2)이, 연속적으로 행해지는, 제조방법. - 식(7)
[화학식 16]
[식 중, n은 0 또는 1로서,
n이 1일 때, P1은, 질소원자와 단결합으로 결합하고,
n이 0일 때, P1은, 질소원자와 이중결합으로 결합한 보호기이며,
R1 및 R2는, 동일하거나 또는 상이하고 수소원자, 치환기를 가질 수도 있는 C1-6알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C7-16아랄킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6알케닐기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6알키닐기, 또는 치환기를 가질 수도 있는 C6-14아릴기이며,
R3은 하이드록시기의 보호기이며,
R4는, 수소원자, 하이드록시기의 보호기, 또는 식(17)
[화학식 17]
(식 중, R5 및 R6은, 동일하거나 또는 상이하고 C1-6알킬기이거나, 또는 R5와 R6이 서로 결합하여 그들이 결합하는 질소원자와 함께 환을 형성하고, R7은 인산기의 보호기를 나타낸다.)로 표시되는 기를 나타낸다]
로 표시되는 구아노신 화합물을 제조하는 방법으로서,
하기 식(5)
[화학식 18]
[식 중, R1 및 R2는, 동일하거나 또는 상이하고 수소원자, 치환기를 가질 수도 있는 C1-6알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C7-16아랄킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6알케닐기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6알키닐기, 또는 치환기를 가질 수도 있는 C6-14아릴기를 나타낸다]
로 표시되는 구아노신 화합물을, 하기 식(6)
[화학식 19]
[식 중, n은 0 또는 1로서,
n이 1일 때, P1은, 질소원자와 단결합으로 결합하고,
n이 0일 때, P1은, 질소원자와 이중결합으로 결합한 보호기이며,
R1 및 R2는, 동일하거나 또는 상이하고 수소원자, 치환기를 가질 수도 있는 C1-6알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C7-16아랄킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6알케닐기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6알키닐기, 또는 치환기를 가질 수도 있는 C6-14아릴기를 나타낸다]
으로 표시되는 구아노신 보호 화합물로 변환하는 공정,
상기 구아노신 보호 화합물의 용매화물을, 고체로 하여 단리하는 공정, 및
상기 구아노신 보호 화합물의 용매화물을 용매에 용해하고, 5’위치 하이드록시기를 보호하는 공정을 포함하는, 제조방법. - 제26항에 있어서,
R3이, 4,4’-디메톡시트리페닐메틸기인, 제조방법. - 제26항에 있어서,
R7이, 2-시아노에틸기인, 제조방법. - 제28항에 있어서,
R5 및 R6이, i-프로필기인, 제조방법. - 하기 식(21)
[화학식 20]
로 표시되는 화합물의 2-아미노기를 이소부티릴화하고, 하기 식(11)
[화학식 21]
로 표시되는 화합물로 변환하는 공정, 및
식(11)로 표시되는 화합물을 고체로 하여 고액분리에 의해 단리하는 공정을 포함하는, 식(11)로 표시되는 화합물의 제조방법. - 하기 식(11)
[화학식 22]
로 표시되는 화합물의 이소부티릴기 및 실릴기를 탈보호하는 공정, 및
용매 중, 상기 식(20)
[화학식 23]
[식 중, R1 및 R2는, 상기 제16항에 기재된 식(20)에 있어서의 정의와 동일하다]
으로 표시되는 아미노 화합물을 첨가하고, 하기 식(5)
[화학식 24]
[식 중, R1 및 R2는, 동일하거나 또는 상이하고 수소원자, 치환기를 가질 수도 있는 C1-6알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C7-16아랄킬기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6알케닐기, 치환기를 가질 수도 있는 C2-6알키닐기, 또는 치환기를 가질 수도 있는 C6-14아릴기를 나타낸다]
로 표시되는 화합물로 변환하는 공정, 및
상기 식(5)로 표시되는 화합물을 고체로 하여 고액분리에 의해 단리하는 공정을 포함하는, 상기 식(5)로 표시되는 화합물의 제조방법.
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