JP2010512365A - 4’−アジドシチジン誘導体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
で示される架橋を形成し;
R3は、COR4及びC(=O)OR4から選択され、そして
R4は、独立に、C1−12−アルキル、1〜3個の置換基(C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ又はシアノよりなる群から選択される)で場合により置換されているフェニルである]で示される保護4’−アジド−トリアシルヌクレオシドを、イミダゾール、オキシ塩化リン及びトリエチルアミンと反応させることにより、式(IIIa):
[式中、R1、R2及びR3は、上記と同義である]で示されるイミダゾール化合物を形成すること;
b) 式(IIIa)のイミダゾール化合物を、水性アンモニアによるアンモノリシスに付すことにより、式(IIIb):
工程aは、式(II):
工程b)は、水性アンモニアによる式(IIIa)のイミダゾール化合物のアンモノリシス(これによって式(IIIb)のアミンが生成する)を含む。
工程c)は、式(I)の4’−アジドシチジンへの式(IIIb)のアミンの変換を含む。
で示されるアセタール架橋を形成し、そしてR3が、COR4及びC(=O)OR4から独立に選択される(ここで、R4は、上記と同義である)場合に、工程c)の変換は、水性アンモニア及びメタノール中で20℃〜60℃の温度で実行されるアシル基R3を開裂するためのメタノリシス、並びにR1及びR2により形成されるアセタールを開裂するための酸処理を含む。
実施例
略語:Bz=ベンゾイル;(Cl)Bz=m−クロロベンゾイル;MeTHF=2−メチルテトラヒドロフラン;DMAP=4−(ジメチルアミノ)−ピリジン;THF=テトラヒドロフラン
4−アミノ−1−((2R,3R,4S,5R)−5−アジド−3,4−ジヒドロキシ−5−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−1H−ピリミジン−2−オンの調製。
MeTHF 500ml中の3−クロロ安息香酸(2R,3S,4R,5R)−2−アジド−3,4−ビス−ベンゾイルオキシ−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル)−テトラヒドロ−フラン−2−イルメチルエステル100g(0.158mol)及びイミダゾール86.6g(1.266mol)の懸濁液を、室温でトリエチルアミン64g(0.632mol)で処理した。生じた混合物を20〜45℃で30〜120分以内にオキシ塩化リン36.8g(0.238mol)で処理した。添加後、この混合物を55〜65℃に加熱して、この温度で5〜6時間撹拌した。次にこの混合物を15〜25℃に冷却して、この温度で水300mlで処理した。層を分離して、水層をMeTHF(1×50ml)で抽出した。合わせた有機層を20〜30℃で10〜20分以内にアンモニア(25%水溶液)54gで処理した。この混合物を40℃に加熱して、この温度で7〜9時間撹拌した。完全な変換後、下部の水層を分離して、有機層からMeTHFを留去して、メタノールにより置換した。このメタノール溶液(約400ml)を次に30〜40℃でアンモニア(25%水溶液)108gで処理して、生じた混合物を35〜40℃で5時間撹拌した。次にメタノールを留去して、アセトン400mlによって連続置換することにより、生成物を沈殿させた。沈殿を完了させるために、酢酸エチル500mlを室温で加えた。生じた懸濁液を2〜4時間以内に0〜5℃に冷却して、この温度で更に2時間撹拌した。結晶を濾過し、酢酸エチル124ml及びアセトン62mlの予冷した混合物で2回に分けて洗浄して、45℃/<30mbarで5時間乾燥することにより、4−アミノ−1−((2R,3S,4S,5R)−5−アジド−3,4−ジヒドロキシ−5−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−1H−ピリミジン−2−オン43.3g(90.5%)を99.4%(m/m)の含有率の一水和物として得た。
3−クロロ安息香酸(2R,3S,4R,5R)−2−アジド−3,4−ビス−ベンゾイルオキシ−5−(4−イミダゾール−1−イル−2−オキソ−2H−ピリミジン−1−イル)−テトラヒドロ−フラン−2−イルメチルエステルの調製
MeTHF 110ml中の3−クロロ安息香酸(2R,3S,4R,5R)−2−アジド−3,4−ビス−ベンゾイルオキシ−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル)−テトラヒドロ−フラン−2−イルメチルエステル30.0g(47.5mmol)及びイミダゾール26.0g(380mmol)の懸濁液を、室温でトリエチルアミン19.2g(189mmol)で処理した。生じた混合物を10〜20℃で30分以内にオキシ塩化リン11.03g(71.2mmol)で処理した。この混合物を60℃に加熱して、この温度で5時間撹拌した。次にこの混合物を15℃に冷却して、この温度で水125mlで処理した。層を分離して、水層をMeTHF(1×30ml)で抽出した。有機層からMeTHFを蒸留により完全に除去して、アセトニトリル250mlにより置換した。水(50ml)及び塩化メチレン(100ml)を加えて層を分離した。水層を塩化メチレン(1×100ml)で抽出した。有機層を濾過し、溶媒を留去して、残渣(34.2g)を40℃/<30mbarで16時間乾燥することにより、3−クロロ安息香酸(2R,3S,4R,5R)−2−アジド−3,4−ビス−ベンゾイルオキシ−5−(4−イミダゾール−1−イル−2−オキソ−2H−ピリミジン−1−イル)−テトラヒドロ−フラン−2−イルメチルエステル29.7g(90.8%)を99.3%(面積)の含有率で得た。
IR: 2923, 2854, 2120 (−N3), 1730, 1678, 1633, 1545, 1469, 1247, 1127, 929, 709, 476 cm−1
MS: 682(M++1)
4−アミノ−1−((3aR,4R,6aS,6R)−6−アジド−6−ヒドロキシメチル−2−メトキシ−テトラヒドロフロ[3,4−d]−1,3−ジオキソール−4−イル)−1H−ピリミジン−2−オンの調製。
塩化メチレン9ml中のイミダゾール0.69g(10.11mmol)及びトリエチルアミン1.07g(10.5mmol)の懸濁液に、−5〜0℃で15分以内にオキシ塩化リン0.49g(3.22mmol)を滴下により加えた。−5℃で15分後、生じた懸濁液を3−クロロ−安息香酸4−アジド−6−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル)−2−メチル−テトラヒドロ−フロ[3,4−d]−1,3−ジオキソール−4−イルメチルエステル1.00g(2.15mmol)で処理し、続いて塩化メチレン1mlで処理した。この懸濁液が15分以内に室温まで温まるのを待ち、次いで室温で69時間撹拌した。この懸濁液を0℃に冷却して、この温度で水10mlで処理した。懸濁液が室温まで温まるのを待ち、層を分離した。水層を塩化メチレン(2×5ml)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、25℃/<10mbarで22時間乾燥することにより、3−クロロ安息香酸4−アジド−6−(4−イミダゾール−1−イル−2−オキソ−2H−ピリミジン−1−イル)−2−メチル−テトラヒドロ−フロ[3,4−d]−1,3−ジオキソール−4−イルメチルエステル1.07g(96%)をベージュ色の泡状物として得た。
ドデカン酸(2R,3S,4R,5R)−5−(4−アミノ−2−オキソ−2H−ピリミジン−1−イル)−2−アジド−3,4−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−2−イルメチルエステルの調製
塩化メチレン5ml中のオキシ塩化リン1.35g(8.83mmol)の溶液を、塩化メチレン20ml中のイミダゾール1.89g(27.7mmol)及びトリエチルアミン2.92g(28.9mmol)の懸濁液に0〜−5℃で15分以内に滴下により加え、生じた懸濁液を−5℃で15分間撹拌した。塩化メチレン12ml中のアジドエステル(3.00g、5.89mmol)の溶液を加え、生じた懸濁液が10分以内に0〜25℃に温まるのを待ち、次に25℃で69時間撹拌した。この懸濁液を0℃に冷却して、0〜5℃で水30mlを滴下により加えた。懸濁液が20℃まで温まるのを待ち、層を分離した。水層を塩化メチレン(2×5ml)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(MgSO4)し、濾過し、真空で濃縮して、25℃/<10mbarで5時間乾燥することにより、イミダゾール誘導体3.13g(95.0%)をベージュ色の泡状物として得た。この泡状物を無水THF 30mlに溶解して、生じた溶液をアンモニア(28%水溶液)2.49g(19.9mmol)で処理した。25℃で23時間後、この溶液を真空で濃縮して、25℃/<10mbarで10時間乾燥することにより、淡黄色の固体3.30gを得た。この固体を熱メタノール(50℃)から再結晶することにより、メトキシメチレン保護シチジン誘導体1.27gを無色の固体として得た。
1H−NMR(500MHz, DMSO−d6)δ0.85 (t, J=7.0 Hz, 3H); 1.18-1.30 (m, 16H); 1.53 (m, 2H); 2.33 (t, J=7.5 Hz, 2H); 3.78 (t, J=5.0 Hz, 1H); 4.29 (d, J=12.0 Hz, 1H); 4.41 (d, J=12.0 Hz, 1H); 4.53-4.57 (m, 1H); 5.60 (br, 1H); 5.83 (d, J=8.0 Hz, 1H); 5.98 (br, 1H); 6.17 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.33 (br, 2H), 7.65 (d, J=7.0 Hz, 1H)
13C NMR(125MHz,DMSO−d6)δ173.0, 166.2, 156.2, 142.0, 97.9, 96.3, 89.6, 74.7, 72.1, 65.1, 34.0, 32.0, 29.7, 29.5, 29.4, 29.3, 29.0, 25.0, 22.8, 14.7.
IR(KBr): 3538, 3400, 3288, 2924, 2850, 2116, 1759, 1672, 1641, 1593, 1523 cm−1
イソ酪酸(2R,3S,4R,5R)−5−(4−アミノ−2−オキソ−2H−ピリミジン−1−イル)−2−アジド−3,4−ビス−イソブチリルオキシ−テトラヒドロ−フラン−2−イルメチルエステル塩酸塩の調製
THF 102ml及び水40ml中の4−アミノ−1−((2R,3S,4S,5R)−5−アジド−3,4−ジヒドロキシ−5−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−1H−ピリミジン−2−オン21.6g(0.070mol)及びDMAP 88mg(0.72mmol)の懸濁液を−5〜0℃でトリエチルアミン35.8g(0.354mol)で処理した。次にこの混合物を1〜2時間以内に−5〜20℃で塩化イソブチリル29.5g(0.271mol)で処理して、生じた混合物が室温まで温まるのを待ち、室温で1時間撹拌した。完全な変換後、酢酸エチル110ml、続いて水30mlを加え、塩酸(水中37%)約6.8gの添加によりpHをpH6.5〜7.0に調整した。層が分離するのを待ち、下部の水層を除去して、有機層を水(1×50ml)で洗浄した。有機層から酢酸エチル及びTHFを留去して、イソプロパノールにより完全に置換した。次にこのイソプロパノール溶液(約90ml)を20〜30℃で5〜10分以内にイソプロパノール中の塩酸の溶液(21.7%)13.2g(0.079mol)で処理した。ヘプタン120mlをゆっくり加えることにより、生成物の結晶化が起こった。生じた懸濁液を40℃で2時間撹拌し、次に2時間以内に0〜5℃に冷却した。0〜5℃で1時間後、結晶を濾過し、ヘプタン62ml及びイソプロパノール31mlの予冷した混合物で2回に分けて洗浄して、70℃/<30mbarで10時間乾燥することにより、イソ酪酸(2R,3S,4R,5R)−5−(4−アミノ−2−オキソ−2H−ピリミジン−1−イル)−2−アジド−3,4−ビス−イソブチリルオキシ−テトラヒドロ−フラン−2−イルメチルエステル塩酸塩35.5g(93.5%)を99.5%(m/m)の含有率で得た。
Claims (15)
- 式(I):
で示される4’−アジドシチジンの、その水和物の、又は薬剤学的に許容しうるその塩の製造方法であって、
a) 式(II):
[式中、
R1及びR2は、COR4及びC(=O)OR4から独立に選択されるか、あるいはR1及びR2は、一緒にCH2−、C(CH3)2−、CH−フェニル−、又は下記式:
で示される架橋を形成し;
R3は、COR4及びC(=O)OR4から選択され、そして
R4は、独立に、C1−12−アルキルであるか、1〜3個の置換基(C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ又はシアノよりなる群から選択される)で場合により置換されているフェニルである]で示される保護4’−アジド−トリアシルヌクレオシドを、イミダゾール、オキシ塩化リン及びトリエチルアミンと反応させることにより、式(IIIa):
[式中、R1、R2及びR3は、上記と同義である]で示されるイミダゾール化合物を形成すること、及び
b) 式(IIIa)のイミダゾール化合物を、水性アンモニアによるアンモノリシスに付すことにより、式(IIIb):
[式中、R1、R2及びR3は、上記と同義である]で示されるアミンを形成すること、及び
c) 式(IIIb)のアミンを最後に式(I)の4’−アジド−シチジンに変換することを特徴とする、製造方法。 - 工程a)の式(IIIa)のイミダゾール化合物の形成が、有機溶媒の存在下で0℃〜80℃で実行されることを特徴とする、請求項1記載の方法。
- 有機溶媒として塩化メチレン、テトラヒドロフラン又は2−メチルテトラヒドロフランが使用されることを特徴とする、請求項2記載の方法。
- 式(IIIa)のイミダゾール化合物が、単離なしに工程b)のアンモノリシスに直接使用されることを特徴とする、請求項1〜3記載の方法。
- 工程b)のアンモノリシスが、有機溶媒中で20℃〜60℃の温度で実行されることを特徴とする、請求項1〜4記載の方法。
- 有機溶媒としてテトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン又は塩化メチレンが使用されることを特徴とする、請求項5記載の方法。
- 式(IIIb)のアミンが、単離なしに工程c)の変換に直接使用されることを特徴とする、請求項1〜6記載の方法。
- R1、R2及びR3が、COR4及びC(=O)OR4から独立に選択される場合に、工程c)の変換が、水性アンモニア及びメタノール中で20℃〜60℃の温度で実行されるメタノリシスであることを特徴とする、請求項1〜7記載の方法。
- 酸処理が、ギ酸により実行されることを特徴とする、請求項9記載の方法。
- 本明細書に前記の方法。
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