JP2006519169A - 抗ウィルス性ヌクレオシド誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
R1およびR2は、水素、COR5、C(=O)OR5、C(=O)SR5、C(=O)NHR5およびCOCH(R6)NHR7から成る群より独立して選択され;
R3およびR4は、水素、COR5、CO2R5およびCOCH(R6)NHR7から成る群より他から独立して選択されるか、またはR3およびR4は一緒になって、CH2、C(CH3)2およびCHPhから成る群より選択され;
R5は、C1-18非分岐または分岐アルキル、C1-18非分岐または分岐アルケニル、C1-18非分岐または分岐アルキニル、C1-18低級ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、アルキル置換C3-8シクロアルキル、場合によりハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルキル、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、ニトロおよびシアノから成る群より選択された1〜3個の置換基によって独立して置換されたフェニル、場合によりフェニル環が上述のように置換されたCH2Phならびに場合によりフェニル環が上述のように置換されたCH2OPhから成る群より独立して選択され;
R6は、天然型アミノ酸の側鎖およびC1-5非分岐または分岐アルキルから成る群より選択され;
R7は、水素、R5OCOから成る群より選択され;
その水和物、溶媒和物、包接体および酸付加塩;
ただしR1、R2、R3またはR4の少なくとも1つが水素以外である。
であって、上記N−アシルピリミジンヌクレオシドの溶液を、プロトン性溶媒RaOH(式中、Raは、水素またはC1-4アルキルである)中のZnBr2に接触させることを含む方法が提供される。
A. M Michelson“The Chemistry of Nucleosides and Nucleotides”, Academic Press, New York 1963.
L. Goodman“Basic Principles in Nucleic Acid Chemistry”Ed P O P Ts’O, Academic Press, New York 1974, Vol.1, chapter 2.
“Synthetic Procedures in Nucleic acid Chemistry”Ed W W Zorbach and R S Tipson, Wiley, New York, 1973, Vol.1 and 2.
H. Vorbrueggen and C. Ruh-Pohlenz (eds)“Handbook of Nucleoside Synthesis”Wiley, New York, 2001.
不活性雰囲気下での塩化メチレン(5mL)中の、4’−アジドシチジンヘミスルフェート(0.30g)、ジメチルアミノピリジン(cat.)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.69mL)の攪拌懸濁物を、氷/水浴で冷却し、塩化アセチル(0.452mL)および無水酢酸(0.60mL)を滴下して処理した。混合物を室温まで温めさせ、2日後に未処理のままフラッシュクロマトグラフィーに付し(ヘキサン中50%酢酸エチル、次にヘキサン中75%酢酸エチル、次に100%酢酸エチル、そして酢酸エチル中5%メタノール)、固体生成物0.335gを得た(化合物1;M+H=453)。
1−(5−アジド−3,4−ジヒドロキシ−5−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリミジン−4−イル]カルバミン酸ブチルエステル
酢酸3,4−ジアセトキシ−5−(4−アミノ−2−オキソ−2H−ピリミジン−1−イル)−テトラヒドロ−フラン−2−イルメチルエステル(22)
4’−アジドウリジン0.330g(1.15mmol)、ピリジン2mLおよび無水酢酸2mLを含有する攪拌溶液に、4−ジメチルアミノピリジン0.010g(0.08mmol)を添加した。12時間後、反応混合物を減圧下で乾燥状態になるまで蒸発させた。残留物をジクロロメタンに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥状態になるまで蒸発させ、2’,3’,5’−トリ−アセトキシ−4’−アジドウリジン0.42g(88%)を得た(IIIa:R5=CH3)。
POCl3(0.31mL;3.304mmol)を、アセトニトリル20mL中にウリジン0.340g(0.826mmol)、1,2,4−トリアゾール0.913g(13.22mmol)およびトリエチルアミン2.30mL(16.52mmol)を含有する、5℃に冷却された攪拌混合物に添加した。反応混合物を室温まで温めさせた。12時間後、反応混合物を減圧下で乾燥状態になるまで蒸発させた。残留物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥状態になるまで蒸発させて、(IIc:R5=CH3)0.300g(78%)を得た。
塩化アンモニウム0.066g(1.254mmol)および水酸化カリウム0.070g(1.254mmol)を含有する密閉フラスコに、アセトニトリル10mL、水20mL、トリエチルアミン0.190mL(1.278mmol)を、続いてアセトニトリル10mL中にトリアゾール0.290g(0.627mmol)を含有する溶液を添加した。12時間後、混合物を減圧下で乾燥状態になるまで蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解させ、水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で乾燥状態になるまで蒸発させた。クロマトグラフィー(ジクロロメタン中10%メタノール)は、シチジン0.060g(23%)を与えた(IId;R5=CH3;化合物22;MH+=411;MNa+=433)。
2−アミノ−3−フェニル−プロピオン酸5−(4−アミノ−2−オキソ−2H−ピリミジン−1−イル)−3,4−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−2−イルメチルエステル塩酸塩(Ie:R=CH(NH3 +)CH2C6H5Cl:化合物19)
1−(6−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−テトラヒドロ−フロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(IIIb;化合物33)
アセトン20mL中に4’−アジドウリジン3.0g(10.5mmol)、p−トルエンスルホン酸一水和物0.05g(0.26mmol)および2,2−ジメトキシプロパン6mL(48.8mmol)を含有する混合物を、室温にて12時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で乾燥状態になるまで蒸発させ、所望の生成物2.20g(64%)を白色固体として得た。
2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−フェニル−プロピオン酸6−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル)−2,2−ジメチル−テトラヒドロ−フロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イルメチルエステル(IIIb:R’=CH(NH−boc)CH2C6H5)
N,N−ジメチルホルムアミド20mL中に4’−アジド−2’,3’−O−イソ−プロピル−ウリジン1.00g(3.07mmol)、Boc−L−フェニルアラニン1.63g(6.14mmol)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩1.18g(6.14mmol)を含有する攪拌溶液に、4−ジメチルアミノピリジン0.375g(3.07mmol)を添加した。得られた溶液を窒素雰囲気下で室温にて攪拌させておいた。12時間後、反応混合物を減圧下で乾燥状態になるまで蒸発させた。粗残留物のクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜100%酢酸エチル)は、所望の生成物1.01g(57%)を白色泡として与えた(MH+=573;MNa+=595)。
2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−フェニル−プロピオン酸6−(4−アミノ−2−オキソ−2H−ピリミジン−1−イル)−2,2−ジメチル−テトラヒドロ−フロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イルメチルエステル(IIe:R’=CH(NHboc)CH2C6H5)
POCl3(0.651mL;6.98mmol)を、5℃に冷却したアセトニトリル50mL中にウリジン1.00g(1.746mmol)、1,2,4−トリアゾール1.93g(27.94mmol)およびトリエチルアミン4.86mL(34.93mmol)を含有する攪拌混合物に添加した。反応混合物を室温まで温めさせた。12時間後、反応混合物を減圧下で乾燥状態になるまで蒸発させた。残留物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥状態になるまで蒸発させて、トリアゾール1.0g(92%)を与えた。
2−アミノ−3−フェニル−プロピオン酸5−(4−アミノ−2−オキソ−2H−ピリミジン−1−yl)−3,4−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−2−イルメチルエステル塩酸塩(Ie:R’=CH(NH3 +)CH2C6H5Cl-)
メタノール10mL中にフェニルアラニンシチジン(IIe:R’=CH(NHBoc)CH2Ph)0.23g(0.402mmol)を含有する溶液に、濃塩酸0.079mL(0.804mmol)を添加した。12時間後、反応混合物を乾燥状態になるまで蒸発させた。残留物を水に溶解させ、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で乾燥状態になるまで蒸発させ、シチジン生成物0.160g(94%)(化合物19)を得た。
イソ酪酸2−アジド−3,4−ジヒドロキシ−5−(2−オキソ−4−フェニルアセチルアミノ−2H−ピリミジン−1−イル)−テトラヒドロ−フラン−2−イルメチルエステル
4−アミノ−1−(6−アジド−6−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−テトラヒドロ−フロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)−1H−ピリミジン−2−オン(II、0.14g)、4−ニトロフェニルフェニルアセテート(0.12g)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.06g)のDMF(15mL)溶液を、室温にて一晩攪拌した。水(15mL)を添加し、混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、IIh(0.18g)を無色油状物として得た。
前のステップからのIIh(0.18g)、トリエチルアミン(0.07ml)およびジメチルアミノピリジン(0.01g)をTHF(15ml)に溶解させ、窒素雰囲気下、室温にて攪拌した。塩化イソブチロイル(0.043mL)をゆっくりと添加し、反応物を室温にて6時間攪拌した。水(15mL)を添加し、混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、溶液を真空中で濃縮した。生成物(IIi;0.18g)は、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって油状物として分離された。
IIi(0.18g)を酢酸(60%)に溶解し、100℃にて一晩攪拌した。反応物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を蒸発させた。生成物を分取薄層クロマトグラフィーで精製した。粗生成物(69mg)をTHF(10ml)に溶解させ、4−ニトロフェニルフェニルアセテート(55mg)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(26mg)によって室温にて処理した。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を分取薄層クロマトグラフィーによって再精製し、IIj(17mg)を無色油状物として得た。
イソ酪酸(2R,3S,4R,5R)−5−(4−アミノ−2−オキソ−2H−ピリミジン−1−イル)−2−アジド−2−ヒドロキシメチル−4−イソブチリルオキシ−テトラヒドロ−フラン−3−イルエステル
フラスコを、II(0.610g;1.75mmol)、ジメチル−tert−ブチルシラン(0.580g;3.84mmol)、イミダゾール(0.262g;3.842mmol)およびDMF(12mL)を満たし、得られた均質溶液を室温にて一晩攪拌した。質量分析法は、粗生成物がモノ−およびジシリル化生成物の混合物であることを示した。溶媒を真空中で除去し、残留物をピリジン(12mL)およびCH2Cl2(12mL)に溶解させ、少ない触媒量のDMAPおよびイソ酪酸無水物(0.96mL;5.76mmol)を添加し、得られた混合物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物を、水および飽和NaHCO3の混合物によって抽出し、水相をCH2Cl2で逆抽出した。有機層を合わせて、1N HClおよび水で抽出し、乾燥(MgSO4)させて、濾過および蒸発させて、粗シリル化ヌクレオシド1.3gを黄色油状物として得た。
前のステップからの粗生成物(1.3g)を、THF(20mL)に溶解させ、フッ化テトラブチルアンモニウム(0.5mL;TBAF;1.0M THF溶液)を添加して、反応混合物を一晩攪拌した。16時間後、TBAFの0.5mL分割量を更に添加し、攪拌を更に4時間続け、溶媒を蒸発させた。残留物をCH2Cl2とH2Oおよび飽和NaHCO3の混合物との間で分配した。水性抽出物をCH2Cl2で洗浄し、合わせた有機抽出物をH2OおよびNaCl水溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、勾配(CH2Cl2→4%MeOH/CH2Cl2)によって溶出させて、無色白色固体N,2’,3’−トリ−イソブチラート(IIk;140mg)を得た。
トリ−イソブチラート(140mg;0.283mmol)をCH2Cl2 2.5mLおよびMeOH 0.8mLに溶解させた。得られた溶液にZnBr2(6mg;0.283mmol)を添加し、得られた溶液を65℃にて一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去し、黄色泡状物150mgを得て、これをシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製し、勾配(CH2Cl2→75%MeOH/CH2Cl2)によって溶出させて、IIm(R=i−Pr)を白色固体として得た(0.120g;理論値の98%)。
薬物動態学手順を使用して、IIのプロドラッグの単回経口用量5mg/kgの投与後の、4−アミノ−1−((2R,3R,4S,5R)−5−アジド−3,4−ジヒドロキシ−5−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−1H−ピリミジン−2−オン(II)の血漿レベルを測定した。処方物は、適切なビヒクル5mL中にプロドラッグ0.0176mmolを含有する溶液/懸濁物である。
本アッセイは、HCV RNA複製を阻害する式Iの化合物の能力、したがってHCV感染の処置へのその利用の可能性を測定する。アッセイは、細胞内HCVレプリコンRNAレベルの簡単な読出し情報としてレポーターを利用する。ウミシイタケ・ルシフェラーゼ遺伝子は、内部リボソーム侵入部位(IRES)配列の直後の、レプリコン構築物NK5.1の第一のオープンリーディングフレームに導入され(Kriegerら、J.Virol.75: 4614)、口蹄疫ウィルスからの自己開裂ペプチド2Aを介して、ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ(NPTII)遺伝子と融合される(Ryan & Drew, EMBO Vol 13:928-933)。インビトロ転写の後、RNAをヒト肝臓癌Huh7細胞に電気穿孔し、G418耐性コロニーを単離および膨張させた。安定に選択された細胞系2209−23は、複製HCVサブゲノムRNAを含有し、レプリコンに発現されたウミシイタケ・ルシフェラーゼの活性は、細胞中のそのRNAレベルを反映している。アッセイは、化合物の抗ウィルス活性および細胞毒性を測定し、同時に観測された活性が低下した細胞増殖によるものでないことを確認するために、1つは乳白色、もう1つは透明の二重プレートで実施した。
約0.025〜0.5パーセントの活性化合物を含有する複数の水性懸濁物を、鼻腔用スプレー処方物として調製した。処方物は場合により、活性成分、例えば微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロースなどを含有する。塩酸を添加して、pHを調整した。鼻腔用スプレー処方物は、通例、1回の動作につき処方物約50〜100マイクロリットルを送達する、鼻腔用スプレーメーター付きポンプによって送達できる。代表的な投与スケジュールは、4〜12時間ごとに2〜4回のスプレーである。
Claims (22)
- 式I
(式中:
R1およびR2は、水素、COR5、C(=O)OR5、C(=O)SR5、C(=O)NHR5およびCOCH(R6)NHR7から成る群より独立して選択され;
R3およびR4は、水素、COR5、C(=O)OR5、C(=O)SR5およびCOCH(R6)NHR7から成る群より独立して選択されるか、またはR3およびR4は一緒になって、CH2、C(CH3)2およびCHPhから成る群より選択され;
R5は、C1-18非分岐または分岐アルキル、C1-18非分岐または分岐アルケニル、C1-18非分岐または分岐アルキニル、C1-18低級ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、アルキル置換C3-8シクロアルキル、場合によりハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルキル、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、ニトロおよびシアノから成る群より選択された1〜3個の置換基によって独立して置換されたフェニル、場合によりフェニル環が上述のように置換されたCH2Phならびに場合によりフェニル環が上述のように置換されたCH2OPhから成る群より独立して選択され;
R6は、独立して、天然型アミノ酸の側鎖およびC1-5非分岐または分岐アルキルから成る群より選択され;
R7は、水素、R5OCOから成る群より選択されるか;あるいは
R6およびR7は、共に(CH2)3であるが;
ただしR1、R2、R3またはR4の少なくとも1つは、水素以外である)
の化合物、ならびにその水和物、溶媒和物、包接体および酸付加塩。 - R1、R2、R3およびR4が、それぞれ独立してCOR5、C(=O)OR5またはC(=O)SR5であり、各R5が、C1-18非分岐または分岐低級アルキル、フェニルおよびCH2OPhから成る群より独立して選択される、請求項1記載の化合物。
- R1、R2、R3およびR4が、COR5であり、各R5が、C1-18非分岐または分岐低級アルキル、フェニルおよびCH2OPhから成る群より独立して選択される、請求項1記載の化合物。
- R1が、COR5、C(=O)OR5、C(=O)SR5またはCOCH(R6)NHR7であり、R2、R3およびR4が水素である、請求項1記載の化合物。
- R5が、C1-18非分岐または分岐低級アルキル、C3-8シクロアルキル、フェニルおよびCH2OPhから成る群より選択され、またはR6が、C1-5非分岐または分岐アルキルおよび天然型アミノ酸の側鎖から成る群より選択される、請求項4記載の化合物。
- R2が、COR5、C(=O)OR5、C(=O)SR5またはCOCH(R6)NHR7から成る群より選択され、R1、R3およびR4が水素である、請求項1記載の化合物。
- R5が、C1-18非分岐または分岐アルキル、C3-8シクロアルキルおよびフェニルから成る群より選択され、またはR6が、C1-5非分岐もしくは分岐アルキルまたは天然型アミノ酸の側鎖である、請求項6記載の化合物。
- R2が、COCH(R6)NH2であり、R6が、C1-5非分岐または分岐アルキルおよびCH2Phから成る群より選択される、請求項6記載の化合物。
- R3およびR4が、どちらも水素である、請求項1記載の化合物。
- R1が、水素であり;R2、R3およびR4が、COR5、C(=O)OR5およびC(=O)SR5から成る群より独立して選択される、請求項1記載の化合物。
- R1が、水素であり;R2が、COR5、C(=O)OR5、C(=O)SR5およびCOCH(R6)NHR7から成る群より選択され、R3およびR4が、一緒になって、CH2、C(CH3)2およびCHPhから成る群より選択される、請求項1記載の化合物。
- R1およびR2が、水素であり、R3およびR4が、COR5、C(=O)OR5、C(=O)SR5およびCOCH(R6)NHR7から成る群より独立して選択され、R7が水素である、請求項1記載の化合物。
- R1およびR2が、COR5、C(=O)OR5、C(=O)SR5およびCOCH(R6)NHR7から成る群より選択され;R3およびR4が、一緒になって、CH2、C(CH3)2およびCHPhから成る群より選択される、請求項1記載の化合物。
- R1およびR2が、水素、COR5、C(=O)OR5、およびCOCH(R6)NHR7から成る群より選択され;R3およびR4が、他方から独立して、水素、COR5、CO2R5およびCOCH(R6)NHR7から成る群より選択されるか、またはR3およびR4は一緒になって、CH2、C(CH3)2およびCHPhから成る群より選択され;R5が、C1-6非分岐または分岐アルキル、C1-6非分岐または分岐アルケニル、C1-6非分岐または分岐アルキニル、C1-6低級ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、アルキル置換C3-8シクロアルキル、場合によりハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルキル、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、ニトロおよびシアノから成る群より選択された1〜3個の置換基によって独立して置換されたフェニル、場合によりフェニル環が上述のように置換されたCH2Phならびに場合によりフェニル環が上述のように置換されたCH2OPhから成る群より独立して選択され;R6およびR7が、請求項1で定義されたとおりであるが、ただしR1、R2、R3またはR4の少なくとも1つが水素以外である、請求項1記載の化合物。
- 請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物の治療的有効量および医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 疾患の治療のための、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物の使用。
- C型肝炎ウィルス(HCV)によって媒介される疾患を処置する医薬の製造のための、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物の使用。
- C型肝炎ウィルス(HCV)によって媒介される疾患を処置する方法であって、その必要がある哺乳類に、請求項1〜14のいずれか一項記載の
(式中:
R1およびR2は、水素、COR5、C(=O)OR5、C(=O)SR5、C(=O)NHR5およびCOCH(R6)NHR7から成る群より独立して選択され;
R3およびR4は、水素、COR5、C(=O)OR5、C(=O)SR5およびCOCH(R6)NHR7から成る群より独立して選択されるか、またはR3およびR4は一緒になって、CH2、C(CH3)2およびCHPhから成る群より選択され;
R5は、C1-18非分岐または分岐アルキル、C1-18非分岐または分岐アルケニル、C1-18非分岐または分岐アルキニル、C1-18低級ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、アルキル置換C3-8シクロアルキル、場合によりハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルキル、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、ニトロおよびシアノから成る群より選択された1〜3個の置換基によって独立して置換されたフェニル、場合によりフェニル環が上述のように置換されたCH2Phならびに場合によりフェニル環が上述のように置換されたCH2OPhから成る群より独立して選択され;
R6は、天然型アミノ酸の側鎖およびC1-5非分岐または分岐アルキルから成る群より独立して選択され;
R7は、水素、R5OCOから成る群より選択されるか;あるいは
R6およびR7は共に(CH2)3であるが、
ただしR1、R2、R3またはR4の少なくとも1つが水素以外である)
の化合物、ならびにその水和物、溶媒和物、包接体および酸付加塩の治療的有効量を投与することを含む方法。 - 前記プロトン性溶媒が、メタノールである、請求項198記載の方法。
- 請求項198に従って調製したときの、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物。
- 本明細書に記載したような本発明。
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