KR100676662B1

KR100676662B1 - 항바이러스 뉴클레오시드 유도체

Info

Publication number: KR100676662B1
Application number: KR1020057009062A
Authority: KR
Inventors: 조셉 암스트롱 마틴; 케샵 사르마; 데이비드 버나드 스미스; 마크 스미스
Original assignee: 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 2002-11-19
Filing date: 2003-11-14
Publication date: 2007-02-01
Also published as: UY28084A1; PA8588501A1; NO20052304L; TWI332507B; NZ539644A; US20040121980A1; TW200426154A; DE60307503D1; PE20040836A1; EP1565481A1; HRP20050417A2; JP2006519169A; PT1565481E; BR0316407A; JP4362450B2; MXPA05005282A; ATE335755T1; RU2005119633A; AR042192A1; DK1565481T3

Abstract

본 발명은 화학식 Ⅰ 의 화합물을 포함하는 C 형 간염 바이러스 감염의 치료를 위한 뉴클레오시드 유도체, 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 상기 화합물을 단독치료법 또는 병용치료법으로 적용하여 C 형 간염 바이러스 매개되는 질병의 치료 및 예방을 위한 방법에 관한 것이다. 본 발명은 추가로, N,1',3',4'-테트라아실피리미딘 뉴클레오시드로부터 1',3',4'-트리아실 피리미딘 뉴클레오시드를 제조하는 방법을 제공한다.

[화학식 Ⅰ]

C 형 간염 바이러스 감염, 뉴클레오시드 유도체

Description

항바이러스 뉴클레오시드 유도체 {ANTIVIRAL NUCLEOSIDE DERIVATIVES}

본 발명은 항바이러스 치료법 분야, 특히 C 형 간염 바이러스 (Hepatitis C Virus, HCV) 매개 질병의 치료를 위한 뉴클레오시드 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 신규 화학 화합물, 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 단독 치료법 또는 병용 치료법에서 상기 화합물을 적용하는 HCV 매개 질병의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.

본 발명은 HCV 레플리콘 (replicon) RNA 복제의 억제제로서의 뉴클레오시드 유도체에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 서브게노믹 (subgenomic) HCV RNA 복제의 억제제로서 피리미딘 뉴클레오시드 화합물 및 상기 화합물을 함유한 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.

C 형 간염 바이러스는 세계적으로 만성 간질병의 주 원인이다. HCV 에 감염된 환자는 간경변 및 수반하는 간세포암이 발달할 위험에 있으며, 따라서 HCV 는 간이식에 대한 주요 징후이다. 현재는 단지 2 가지 인정된 치료법만이 HCV 감염의 치료에 유용하다 (R.G. Gish, Sem. Liver. Dis., 1999 19:5). 상기는 인터페론-α 단독치료법 및, 더 최근에는 뉴클레오시드 유사체인 리바비린 (ribavirin)(Virazole) 과 인터페론-α 와의 병용치료법이다.

바이러스성 감염의 치료를 위해 인정된 많은 약물은 뉴클레오시드 또는 뉴클레오시드 유사체이며, 대부분의 상기 뉴클레오시드 유사체 약물은 생체 내에서 상응하는 3인산으로 전환된다. 3인산은 바이러스 복제를 중지시키는 바이러스 중합효소를 억제한다. 3인산으로의 상기 전환은 통상 세포 키나아제 (kinase) 에 의해 매개되며, 따라서 HCV 복제의 억제제로서의 뉴클레오시드의 직접 평가는 단지 세포-기재 측정법을 이용해서만 편리하게 수행된다. HCV 에 대한, 진정한 세포-기재 바이러스 복제 측정법 또는 감염 동물 모델의 유용성은 결함되어 있다.

C 형 간염 바이러스는 플라비리다에 (Flaviridae) 과에 속한다. 상기는 RNA 바이러스, 방법 후에 자손 RNA 의 합성을 확신하기 위해 필요한 복제 기구를 생산하는 거대 다단백질 (polyprotein) 을 인코딩하는 RNA 게놈이다. HCV RNA 게놈에 의해 인코딩되는 비-구조적 단백질의 대부분은 RNA 복제와 관련있다고 믿어지고 있다. Lohmann 등 [V. Lohmann 등, Science, 1999, 285 : 110 - 113] 은 고효율로 복제하기 위해 서브게노믹 HCV RNA 분자가 도입되고 나타내어지는 인간 간암 (Huh7) 세포주의 구축을 기술하였다. 상기 세포주에서 RNA 복제의 기작은 감염된 간세포에서 전장 (full length) HCV RNA 게놈의 복제와 동일하다고 믿어진다. 상기 세포주의 단리에 사용된 서브게노믹 HCV cDNA 클론은 HCV 복제의 뉴클레오시드 유사체 억제제를 규명하기 위한 세포-기재 측정법의 발달에 대한 기초를 형성하였다.

"HCV RNA 복제의 억제제로서의 4'-치환된 뉴클레오시드 유도체" 라는 명칭의 2002 년 6 월 11 일에 출원된 U.S. 출원 Ser.No. 10/167,106 은 본 발명에 관한 화합물을 개시하고 있다.

뉴클레오시드 유도체는 흔히 고수준의 생물 활성을 나타내지만; 상기의 실용적 유용성은 차선의 물성 및 불량한 약동학으로 인해 종종 제한된다. 본 발명은 향상된 물리화학적 및 약동학적 성질을 가진 4'-치환된 뉴클레오시드의 화학적 유도체에 관한 것이다. 상기 유도체는 세포질, 혈액, 또는 혈청에 존재하는 다양한 효소가 유도체를 비-유도된 뉴클레오시드로 전환시키는 장점막으로 더 효율적으로 침투한다. 상기 "프로뉴클레오시드" 는 부모 뉴클레오시드의 활성, 생체이용율 또는 안정성과 같은 성질을 향상시킬 수 있다. 화학식 Ⅰ 의 화합물, 및 그의 수화물, 용매화물, 클라트레이트 및 산부가염을 HCV 에 감염된 포유류에 투여하면 간암 세포주에서 서브게노믹 HCV 복제를 억제한다 :

(식 중 :

R¹ 및 R² 는 독립적으로 수소, COR⁵, C(=O)OR⁵, C(=O)SR⁵, C(=O)NHR⁵ 및 COCH(R⁶)NHR⁷으로 이루어진 군으로부터 선택되고 ;

R³및 R⁴는 독립적으로 수소, COR⁵, CO₂R⁵ 및 COCH(R⁶)NHR⁷으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R³및 R⁴는 함께 CH₂, C(CH₃)₂ 및 CHPh 로 이루어진 군으로부터 선택되고 ;

R⁵ 는 독립적으로 C_1-18 비분지형 또는 분지형 알킬, C_1-18 비분지형 또는 분지형 알케닐, C_1-18 비분지형 또는 분지형 알키닐, C_1-18저급 할로알킬, C_3-8시클로알킬, 알킬 치환된 C_3-8시클로알킬, 임의로 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 티오알킬, 저급 알킬 술피닐, 저급 알킬 술포닐, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 의 치환기로 독립적으로 치환된 페닐, CH₂Ph (식 중, 페닐 고리는 상술된 바와 같이 임의 치환됨) 및 CH₂0Ph (식 중, 페닐 고리는 상술된 바와 같이 임의 치환됨) 으로 이루어진 군으로부터 선택되며 ;

R⁶ 는 자연 발생 아미노산의 측쇄 및 C_1-5 비분지형 또는 분지형 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며 ;

R⁷ 은 수소, R⁵OCO 로 이루어진 군으로부터 선택되고 ;

단, R¹, R², R³, 또는 R⁴중하나 이상이 수소가 아님).

본 발명은 C 형 간염 바이러스에 의해 매개되는 질병의 치료를 위해, 단독으 로 또는 면역계 조절제, 항바이러스제, 또는 항염증제와 병용하여 유용한 제제로서 화학식 Ⅰ 의 화합물을 제공한다.

본 발명은 또한 화학식 Ⅰ 의 화합물을 투여함으로써 C 형 간염 바이러스에 의해 매개되는 질병의 치료 방법을 제공한다. 화합물은 단독으로 또는 면역계 조절제, 항바이러스제, 또는 항염증제와 병용하여 투여될 수 있다. 본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ 의 화합물의 치료적 유효량을 투여함으로써 C 형 간염 바이러스에 의해 매개되는 질병의 치료를 위한 조성물을 포함한다.

본 발명의 화합물은 부모 뉴클레오시드의 전구약물 (prodrug) 또는 생물전구체 (bioprecursor) 이며, 생체 내에서 화학식 Ⅰ (식 중, R¹, R², R³ 및 R⁴ 는 수소임) 의 화합물로 전환된다. 전구약물은 아실 유도체, 아미노산 에스테르, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 티오알킬카르보닐 및 아릴티오카르보닐 뉴클레오시드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.

본 발명의 한 구현예는 화학식 Ⅰ (식 중, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶및 R⁷은 R¹, R², R³ 또는 R⁴ 중 하나 이상이 수소가 아니면서, 상기에 정의된 군으로부터 독립적으로 선택됨) 에 따른 뉴클레오시드 유도체이다.

본 발명의 또다른 구현예에서 화학식 Ⅰ (식 중, R¹, R², R³및R⁴ 각각은 독립적으로 COR⁵,C(=O)OR⁵또는 C(=O)SR⁵ 이며, 각각의 R⁵은 C_1-18 비분지형 또는 분지 형 저급 알킬, 페닐 및 CH₂OPh 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨) 에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 또다른 구현예에서 화학식 Ⅰ (식 중, R¹, R², R³및R⁴는 COR⁵이며, 각각의 R⁵는 C_1-18 비분지형 또는 분지형 저급 알킬, 페닐 및 CH₂OPh 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨) 에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 또다른 구현예에서 화학식 Ⅰ (식 중, R¹은 COR⁵,C(=O)OR⁵,C(=O)SR⁵또는COCH(R⁶)NHR⁷이며; R², R³및 R⁴ 는 수소이며 ; 및, R⁵ 또는 R⁶ 및 R⁷ 는 상기에 정의된 바와 같음) 에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 또다른 구현예에서 화학식 Ⅰ (식 중, R¹은 COR⁵,C(=O)OR⁵,C(=O)SR⁵또는COCH(R⁶)NHR⁷이며; R², R³및 R⁴ 는 수소이며 ; R⁵ 는 C_1-18 비분지형 또는 분지형 저급 알킬, C_3-8시클로알킬, 페닐 및 CH₂OPh 로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R⁶ 는 C_1-5 비분지형 또는 분지형 알킬 및 자연 발생 아미노산의 측쇄로 이루어진 군으로부터 선택되며, R⁷은 상기에 정의된 바와 같음) 에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 또다른 구현예에서 화학식 Ⅰ (식 중, R²는 COR⁵,C(=O)OR⁵, C(=O)SR⁵및COCH(R⁶)NHR⁷로 이루어진 군으로부터 선택되며 ; R¹, R³및 R⁴ 는 수소이며 ; R⁵ 또는 R⁶ 및 R⁷은 상기에 정의된 바와 같음) 에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 또다른 구현예에서 화학식 Ⅰ (식 중, R² 는 COR⁵,C(=O)OR⁵,C(=O)SR⁵및COCH(R⁶)NHR⁷로 이루어진 군으로부터 선택되며 ; R¹, R³및 R⁴ 는 수소이며 ; R⁵ 는 C_1-18 비분지형 또는 분지형 알킬, C_3-8시클로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R⁶ 는 C_1-5 비분지형 또는 분지형 알킬 또는 자연 발생 아미노산의 측쇄이며, R⁷은 상기에 정의된 바와 같음) 에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 또다른 구현예에서 화학식 Ⅰ (식 중, R²는 COCH(R⁶)NHR⁷이며 ; R¹, R³, R⁴ 및 R⁷은 수소이며 ; 및 R⁶ 은 C_1-5 비분지형 또는 분지형 알킬 또는 CH₂Ph 로 이루어진 군으로부터 선택됨) 에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 또다른 구현예에서 화학식 Ⅰ (식 중, R¹및R² 는 COR⁵,C(=O)OR⁵,C(=O)SR⁵및COCH(R⁶)NHR⁷로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며 ; R³및 R⁴ 는 수소이며 ; R⁵ 및/또는 R⁶및R⁷은 상기에 정의된 군으로부터 독립적으로 선택됨) 에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 또다른 구현예에서 화학식 Ⅰ (식 중, R¹은 수소이며;R², R³및 R⁴ 는 COR⁵,C(=O)OR⁵또는C(=O)SR⁵로 이루어진 군으로부터 선택되며 ; R⁵ 는 상기에 정의된 군으로부터 독립적으로 선택됨) 에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 또다른 구현예에서 화합물 (식 중, R¹은 수소이며 ; R² 는 COR⁵,C(=O)OR⁵,C(=O)SR⁵및COCH(R⁶)NHR⁷이며; R³및 R⁴ 는 함께 CH₂, C(CH₃)₂ 및 CHPh 로 이루어진 군으로부터 선택되며 ; R⁵ 또는 R⁶및R⁷은 상기에 정의된 군으로부터 독립적으로 선택됨) 이 제공된다.

본 발명의 또다른 구현예에서 화학식 Ⅰ (식 중, R¹은 및 R² 는 수소이며 ; 독립적으로 R³및 R⁴ 는 함께 COR⁵,C(=O)OR⁵,C(=O)SR⁵및COCH(R⁶)NHR⁷로 이루어진 군으로부터 선택되며 ; R⁵ 또는 R⁶및R⁷은 상기에 정의된 군으로부터 독립적으로 선택됨) 에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 또다른 구현예에서 화학식 Ⅰ (식 중, R¹및 R² 는 COR⁵,C(=O)OR⁵,C(=O)SR⁵및COCH(R⁶)NHR⁷로 이루어진 군으로부터 선택되며 ; R³및 R⁴ 는 함께 CH₂, C(CH₃)₂ 및 CHPh 로 이루어진 군으로부터 선택되며 ; R⁷ 은 수소 또는 C(=O)OR⁵이며 ; R⁵ 및/또는 R⁶는 상기에 정의된 군으로부터 독립적으로 선택됨) 에 따른 화 합물이 제공된다.

본 발명의 또다른 구현예에서 화학식 Ⅰ (식 중, R¹및 R² 는 수소, COR⁵,C(=O)OR⁵,및 COCH(R⁶)NHR⁷으로 이루어진 군으로부터 선택되며 ; R³및 R⁴ 는 독립적으로 수소,COR⁵, CO₂R⁵및COCH(R⁶)NHR⁷으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R³및 R⁴ 는 함께 CH₂, C(CH₃)₂ 및 CHPh 로 이루어진 군으로부터 선택되며 ; R⁵ 는 C_1-6 비분지형 또는 분지형 알킬, C_1-6 비분지형 또는 분지형 알케닐, C_1-6 비분지형 또는 분지형 알키닐, C_1-6 저급 할로알킬, C_3-8 시클로알킬, 알킬 치환된 C_3-8 시클로알킬, 임의로 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 티오알킬, 저급 알킬 술피닐, 저급 알킬 술포닐, 니트로, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 의 치환기로 독립적으로 치환되는 페닐, CH₂Ph (식 중, 페닐 고리는 상술된 바와 같이 임의 치환됨) 및 CH₂0Ph (식 중, 페닐 고리는 상술된 바와 같이 임의 치환됨) 이며 ; R⁶및 R⁷ 은 상기에 정의된 바와 같으며, 단, R¹, R², R³, 또는 R⁴ 중 하나 이상이 수소가 아님) 에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명에 있어서, 화학식 Ⅰ (식 중, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶및 R⁷은 상기에 정의된 바와 같음) 에 따른 뉴클레오시드 유도체는 HCV 에 의해 매개되는 질병 의 조절에 있어 유용한 제제이다.

본 발명에 있어서, 화학식 Ⅰ (식 중, R¹, R², R³, 또는 R⁴ 는 각각 COR⁵, C(=O)OR⁵및C(=O)SR⁵로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, R⁵는 상기에 정의된 군으로부터 독립적으로 선택됨) 에 따른 화합물은 HCV 에 의해 매개되는 질병의 조절에 있어 유용한 제제이다.

본 발명에 있어서, 화학식 Ⅰ (식 중, R¹, R², R³, 또는 R⁴ 는 각각 COR⁵이며, 각각의 R⁵는 C_1-18 비분지형 또는 분지형 알킬, 페닐 및 CH₂OPh 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨) 에 따른 화합물은 HCV 에 의해 매개되는 질병의 조절에 있어 유용한 제제이다.

본 발명에 있어서, 화학식 Ⅰ (식 중, R¹은COR⁵, CO₂R⁵, C(=O)SR⁵및COCH(R⁶)NHR⁷으로 이루어진 군으로부터 선택되며 ; R², R³, 및 R⁴ 는 각각 수소이며 ; R⁵또는 R⁶ 및 R⁷ 은 상기에 정의된 바와 같음) 에 따른 화합물은 HCV 에 의해 매개되는 질병의 조절에 있어 유용한 제제이다.

본 발명에 있어서, 화학식 Ⅰ (식 중, R¹은COR⁵, C(=O)OR⁵, C(=O)SR⁵및COCH(R⁶)NHR⁷으로 이루어진 군으로부터 선택되며 ; R², R³, 및 R⁴ 는 각각 수소이며 ; R⁵는 C_1-18 비분지형 또는 분지형 저급 알킬, C_3-8 시클로알킬, 페닐 및 CH₂OPh 로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R⁶ 는 C_1-5 비분지형 또는 분지형 저급 알킬 및 자연 발생 아미노산의 측쇄로 이루어진 군으로부터 선택되며, R⁷ 은 수소임) 에 따른 화합물은 HCV 에 의해 매개되는 질병의 조절에 있어 유용한 제제이다.

본 발명에 있어서, 화학식 Ⅰ (식 중, R²는COR⁵, C(=O)OR⁵, C(=O)SR⁵및COCH(R⁶)NHR⁷으로 이루어진 군으로부터 선택되며 ; R¹, R³, 및 R⁴ 는 수소이며 ; R⁵또는 R⁶및 R⁷ 은상기에 정의된 바와 같음) 에 따른 화합물은 HCV 에 의해 매개되는 질병의 조절에 있어 유용한 제제이다.

본 발명에 있어서, 화학식 Ⅰ (식 중, R²는COR⁵, CO₂R⁵, 및 COCH(R⁶)NHR⁷으로 이루어진 군으로부터 선택되며 ; R¹, R³, 및 R⁴ 는 수소이며 ; R⁵는 C_1-18 비분지형 또는 분지형 알킬, C_3-8 시클로알킬, 페닐 및 CH₂OPh 로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R⁶는 C_1-5 비분지형 또는 분지형 알킬 또는 자연 발생 아미노산의 측쇄이며, R⁷ 은 수소임) 에 따른 화합물은 HCV 에 의해 매개되는 질병의 조절에 있어 유용한 제제이다.

본 발명에 있어서, 화학식 Ⅰ (식 중, R²는COCH(R⁶)NHR⁷이며 ; R¹, R³, 및 R⁴ 는 수소이며 ; R⁶는 C_1-5 비분지형 또는 분지형 알킬 및 CH₂Ph 로 이루어진 군으로부터 선택되며, R⁷ 은 수소임) 에 따른 화합물은 HCV 에 의해 매개되는 질병의 조절에 있어 유용한 제제이다.

본 발명에 있어서, 화학식 Ⅰ (식 중, R³ 및 R⁴ 는 수소이며 ; R¹, R², R⁵,R⁶및 R⁷ 은 상기에 정의된 군으로부터 독립적으로 선택됨) 에 따른 화합물은 HCV 에 의해 매개되는 질병의 조절에 있어 유용한 제제이다.

본 발명에 있어서, 화학식 Ⅰ (식 중, R¹은 수소이며 ; R², R³, 및 R⁴ 는 COR⁵, C(=O)OR⁵및 C(=O)SR⁵로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며 ; 각각의 R⁵는 상기에 정의된 군으로부터 독립적으로 선택됨) 에 따른 화합물은 HCV 에 의해 매개되는 질병의 조절에 있어 유용한 제제이다.

본 발명에 있어서, 화학식 Ⅰ (식 중, R¹은 수소이며 ; R³ 및 R⁴는 함께 CH₂, C(CH₃)₂ 및 CHPh 로 이루어진 군으로부터 선택되며 ; R², R⁵ 또는 R⁶ 및 R⁷ 은 상기에 정의된 바와 같음) 에 따른 화합물은 HCV 에 의해 매개되는 질병의 조절에 있어 유용한 제제이다.

본 발명에 있어서, 화학식 Ⅰ (식 중, R¹및R²는 수소이며 ; R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶ 및 R⁷ 은 상기에 정의된 군으로부터 독립적으로 선택됨) 에 따른 화합물은 HCV 에 의해 매개되는 질병의 조절에 있어 유용한 제제이다.

본 발명에 있어서, 화학식 Ⅰ (식 중, R³ 및 R⁴ 는 함께 CH₂, C(CH₃)₂ 및 CHPh 로 이루어진 군으로부터 선택되며 ; R¹, R², R⁵및/또는 R⁶및 R⁷은 상기에 정의된 군으로부터 독립적으로 선택됨) 에 따른 화합물은 HCV 에 의해 매개되는 질병의 조절에 있어 유용한 제제이다.

본 발명에 있어서, 화학식 Ⅰ (식 중, R¹ 내지 R⁷은 상기에 정의된 바와 같음) 에 따른 화합물은 HCV 에 의해 매개되는 질병의 조절에 있어 유용한 제제이다.

본 발명에 있어서, 화학식 Ⅰ (식 중, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶및 R⁷은 상기에 정의된 바와 같음) 에 따른 화합물은 HCV 의 복제를 억제하는 하나 이상의 면역계 조절자 및/또는 항바이러스제와 병용되며, HCV 에 의해 매개되는 질병의 조절에 있어 유용한 제제이다.

본 발명에 있어서, 화학식 Ⅰ (식 중, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶및 R⁷은 상기에 정의된 바와 같음) 에 따른 화합물은 하나 이상의 면역계 조절자와 병용되며, HCV 에 의해 매개되는 질병의 조절에 있어 유용한 제제이다.

본 발명에 있어서, 화학식 Ⅰ (식 중, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶및 R⁷은 상기에 정의된 바와 같음) 에 따른 화합물은 인터페론, 인터루킨, 종양괴사인자, 콜로니자극인자 또는 항염증제와 병용되며, HCV 에 의해 매개되는 질병의 조절에 있어 유용한 제제이다.

본 발명에 있어서, 화학식 Ⅰ (식 중, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶및 R⁷은 상기에 정의된 바와 같음) 에 따른 화합물은 인터페론과 병용되며, HCV 에 의해 매개되는 질병의 조절에 있어 유용한 제제이다.

본 발명에 있어서, 화학식 Ⅰ (식 중, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶및 R⁷은 상기에 정의된 바와 같음) 에 따른 화합물은 인터페론-α 또는 화학적으로 유도된 인터페론과 병용되며, HCV 에 의해 매개되는 질병의 조절에 있어 유용한 제제이다.

본 발명에 있어서, 화학식 Ⅰ (식 중, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶및 R⁷은 상기에 정의된 바와 같음) 에 따른 화합물은 하나 이상의 항바이러스제와 병용되며, HCV 에 의해 매개되는 질병의 조절에 있어 유용한 제제이다.

본 발명에 있어서, 화학식 Ⅰ (식 중, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶및 R⁷은 상기에 정의된 바와 같음) 에 따른 화합물은 하나 이상의 HCV 프로테아제 억제제, HCV 중합효소 억제제, HCV 헬리카제 억제제, HCV 프라이머 합성효소 (primase) 억제제, HCV 삽입효소 (integrase) 억제제 또는 HCV 융합 억제제와 병용되며, HCV 에 의해 매개되는 질병의 조절에 있어 유용한 제제이다.

본 발명의 또다른 구현예에서, 치료적 유효량의 화학식 Ⅰ (식 중, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶및 R⁷은 상기에 정의된 바와 같음) 에 따른 뉴클레오시드 유도체를 이를 필요로 하는 포유류에 투여하는 것을 포함하는 HCV 에 의해 매개되는 질병의 치료 방법이 제공된다.

본 발명의 또다른 구현예에서, 치료적 유효량의 화학식 Ⅰ (식 중, R¹, R², R³또는 R⁴는각각 COR⁵, C(=O)OR⁵ 및 C(=O)SR⁵ 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, R⁵는 상기에 정의된 군으로부터 독립적으로 선택됨) 에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 포유류에 투여하는 것을 포함하는 HCV 에 의해 매개되는 질병의 치료 방법이 제공된다.

본 발명의 또다른 구현예에서, 치료적 유효량의 화학식 Ⅰ (식 중, R¹, R², R³또는 R⁴는각각 COR⁵이며, 각각의 R⁵는 C_1-18비분지형 또는 분지형 알킬, 페닐 및 CH₂OPh 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨) 에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 포유류에 투여하는 것을 포함하는 HCV 에 의해 매개되는 질병의 치료 방법이 제공된다.

본 발명의 또다른 구현예에서, 치료적 유효량의 화학식 Ⅰ (식 중, R¹은COR⁵, CO₂R⁵, C(=O)SR⁵ 및 COCH(R⁶)NHR⁷ 으로 이루어진 군으로부터 선택되며 ; R², R³, 및 R⁴ 는각각 수소이며 ; R⁵ 또는 R⁶및 R⁷ 은 상기에 정의된 바와 같음) 에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 포유류에 투여하는 것을 포함하는 HCV 에 의해 매개되는 질병의 치료 방법이 제공된다.

본 발명의 또다른 구현예에서, 치료적 유효량의 화학식 Ⅰ (식 중, R¹은COR⁵, C(=O)OR⁵, C(=O)SR⁵ 및 COCH(R⁶)NHR⁷ 으로 이루어진 군으로부터 선택되며 ; R², R³, 및 R⁴ 는 각각 수소이며 ; R⁵는 C_1-18비분지형 또는 분지형 저급 알킬, C_3-8 시클로알킬, 페닐 및 CH₂OPh 로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R⁶ 는 C_1-5 비분지형 또는 분지형 알킬 및 자연 발생 아미노산의 측쇄로 이루어진 군으로부터 선택되며, R⁷ 은 수소임) 에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 포유류에 투여하는 것을 포함하는 HCV 에 의해 매개되는 질병의 치료 방법이 제공된다.

본 발명의 또다른 구현예에서, 치료적 유효량의 화학식 Ⅰ (식 중, R² 는 COR⁵, C(=O)OR⁵, C(=O)SR⁵ 및 COCH(R⁶)NHR⁷으로 이루어진 군으로부터 선택되며 ; R¹, R³ 및 R⁴는 수소이며 ; R⁵또는 R⁶및 R⁷ 은 상기에 정의된 바와 같음) 에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 포유류에 투여하는 것을 포함하는 HCV 에 의해 매개되는 질병의 치료 방법이 제공된다.

본 발명의 또다른 구현예에서, 치료적 유효량의 화학식 Ⅰ (식 중, R² 는 COR⁵, CO₂R⁵, C(=O)SR⁵ 및 COCH(R⁶)NHR⁷으로 이루어진 군으로부터 선택되며 ; R¹, R³ 및 R⁴ 는 수소이며 ; R⁵ 는 C_1-18 비분지형 또는 분지형 알킬, C_3-8 시클로알킬, 페닐 및 CH₂OPh 로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R⁶는 C_1-5 비분지형 또는 분지형 알킬 또는 자연 발생 아미노산의 측쇄이며, R⁷은 수소임) 에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 포유류에 투여하는 것을 포함하는 HCV 에 의해 매개되는 질병의 치료 방법이 제공된다.

본 발명의 또다른 구현예에서, 치료적 유효량의 화학식 Ⅰ (식 중, R² 는 COCH(R⁶)NHR⁷이며 ; R¹, R³ 및 R⁴ 는 수소이며 ; R⁶는 C_1-5 비분지형 또는 분지형 알킬 및 CH₂Ph 로 이루어진 군으로부터 선택되며, R⁷은 수소임) 에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 포유류에 투여하는 것을 포함하는 HCV 에 의해 매개되는 질병의 치료 방법이 제공된다.

본 발명의 또다른 구현예에서, 치료적 유효량의 화학식 Ⅰ (식 중, R³ 및 R⁴ 는 수소이며 ; R¹, R², R⁵, R⁶ 및 R⁷ 은 상기에 정의된 군으로부터 독립적으로 선택됨) 에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 포유류에 투여하는 것을 포함하는 HCV 에 의해 매개되는 질병의 치료 방법이 제공된다.

본 발명의 또다른 구현예에서, 치료적 유효량의 화학식 Ⅰ (식 중, R¹은 수소이며 ; R², R³ 및 R⁴ 는 COR⁵, C(=O)OR⁵ 및 C(=O)SR⁵ 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 각각의 R⁵는 상기에 정의된 군으로부터 독립적으로 선택됨) 에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 포유류에 투여하는 것을 포함하는 HCV 에 의해 매개되는 질병의 치료 방법이 제공된다.

본 발명의 또다른 구현예에서, 치료적 유효량의 화학식 Ⅰ (식 중, R¹은 수소이며 ; R³ 및 R⁴ 는 함께 CH₂, C(CH₃)₂ 및 CHPh 로 이루어진 군으로부터 선택되며 ; R², R⁵ 또는 R⁶ 및 R⁷은 상기에 정의된 바와 같음) 에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 포유류에 투여하는 것을 포함하는 HCV 에 의해 매개되는 질병의 치료 방법이 제공된다.

본 발명의 또다른 구현예에서, 치료적 유효량의 화학식 Ⅰ (식 중, R¹및 R² 는 수소이며 ; R³, R⁴, R⁵ 및/또는 R⁶및 R⁷은 상기에 정의된 군으로부터 독립적으로 선택됨) 에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 포유류에 투여하는 것을 포함하는 HCV 에 의해 매개되는 질병의 치료 방법이 제공된다.

본 발명의 또다른 구현예에서, 치료적 유효량의 화학식 Ⅰ (식 중, R³및 R⁴ 는 함께 CH₂, C(CH₃)₂및 CHPh 로 이루어진 군으로부터 선택되며 ; R¹, R², R⁵ 및/또는 R⁶ 및 R⁷ 은 상기에 정의된 군으로부터 독립적으로 선택됨) 에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 포유류에 투여하는 것을 포함하는 HCV 에 의해 매개되는 질병의 치료 방법이 제공된다.

본 발명의 또다른 구현예에서, 치료적 유효량의 화학식 Ⅰ (식 중, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷ 은 상기에 정의된 바와 같음) 에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 포유류에 하루 당 1 내지 100 ㎎/㎏ 의 투여량으로 투여하는 것을 포함하는 HCV 에 의해 매개되는 질병의 치료 방법이 제공된다.

본 발명의 또다른 구현예에서, 치료적 유효량의 화학식 Ⅰ (식 중, R¹ 내지 R⁷ 은 상기에 정의된 바와 같음) 에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 인간에게 투여하는 것을 포함하는 HCV 에 의해 매개되는 질병의 치료 방법이 제공된다.

본 발명의 또다른 구현예에서, 치료적 유효량의 화학식 Ⅰ (식 중, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷ 은 상기에 정의된 바와 같음) 에 따른 화합물을 HCV 복제를 억제하는 하나 이상의 면역계 조절자 및/또는 항바이러스제와 병용하여, 이를 필요로 하는 포유류에 투여하는 것을 포함하는 HCV 에 의해 매개되는 질병의 치료 방법이 제공된다.

본 발명의 또다른 구현예에서, 치료적 유효량의 화학식 Ⅰ (식 중, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷ 은 상기에 정의된 바와 같음) 에 따른 화합물을 하나 이상의 면역계 조절자와 병용하여, 이를 필요로 하는 포유류에 투여하는 것을 포함하는 HCV 에 의해 매개되는 질병의 치료 방법이 제공된다.

본 발명의 또다른 구현예에서, 치료적 유효량의 화학식 Ⅰ (식 중, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷ 은 상기에 정의된 바와 같음) 에 따른 화합물을 인터페론, 인터루킨, 종양괴사인자, 콜로니자극인자 또는 항염증제와 병용하여, 이를 필요로 하는 포유류에 투여하는 것을 포함하는 HCV 에 의해 매개되는 질병의 치료 방법이 제공된다.

본 발명의 또다른 구현예에서, 치료적 유효량의 화학식 Ⅰ (식 중, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷ 은 상기에 정의된 바와 같음) 에 따른 화합물을 인터페론과 병용하여, 이를 필요로 하는 포유류에 투여하는 것을 포함하는 HCV 에 의해 매개되는 질병의 치료 방법이 제공된다.

본 발명의 또다른 구현예에서, 치료적 유효량의 화학식 Ⅰ (식 중, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷ 은 상기에 정의된 바와 같음) 에 따른 화합물을 인터페론-α 또는 화학적으로 유도된 인터페론과 병용하여, 이를 필요로 하는 포유류에 투여하는 것을 포함하는 HCV 에 의해 매개되는 질병의 치료 방법이 제공된다.

본 발명의 또다른 구현예에서, 치료적 유효량의 화학식 Ⅰ (식 중, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷ 은 상기에 정의된 바와 같음) 에 따른 화합물을 하나 이상의 항바이러스제와 병용하여, 이를 필요로 하는 포유류에 투여하는 것을 포함하는 HCV 에 의해 매개되는 질병의 치료 방법이 제공된다.

본 발명의 또다른 구현예에서, 치료적 유효량의 화학식 Ⅰ (식 중, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷ 은 상기에 정의된 바와 같음) 에 따른 화합물을 HCV 프로테아제 억제제, HCV 중합효소 억제제, HCV 헬리카제 억제제, HCV 프라이머 합성효소 억제제, HCV 삽입효소 억제제 또는 HCV 융합 억제제와 병용하여, 이를 필요로 하는 포유류에 투여하는 것을 포함하는 HCV 에 의해 매개되는 질병의 치료 방법이 제공된다.

본 발명의 또다른 구현예에서, 치료적 유효량의 화학식 Ⅰ (식 중, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷ 은 상기에 정의된 바와 같음) 의 화합물을, 하나 이상의 R¹, R², R³, 또는 R⁴가 수소가 아님을 단서로, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 병용하여 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.

본 발명의 또다른 구현예에서, 하기 화학식 IVa 로부터 N-아실 부분의 선택적 분해 (cleavage) 에 의해 N-아실 시티딘 화합물 IVa 를 시티딘 화합물 IVb 로 전환시키는 방법이 제공되며 :

(식 중, R², R³, R⁴및 R⁵ 는 상기에 정의된 바와 같음), 상기 방법은 상기 N-아실 피리미딘 뉴클레오시드의 용액을 양성자성 용매 R^aOH (식 중, R^a 는 수소 또는 C_1-4 알킬임) 내에서 ZnBr₂ 와 접촉시키는 것을 포함한다.

본 발명의 또다른 구현예에서, IVa 를 IVa (식 중, R², R³, R⁴및 R⁵ 는 상기에 정의된 바와 같음) 로 전환시키는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 N-아실 피리미딘 뉴클레오시드의 용액을 메탄올 내에서 ZnBr₂ 및 임의로 비양성자성 유기 용매와 접촉시키는 것을 포함한다.

여기에 사용되는 구 "a (하나)" 또는 "an (하나)" 실체는 그 실체의 하나 이상을 말하며 ; 예를 들어, 하나의 화합물은 하나 또는 그 이상의 화합물 또는 하나 이상의 화합물을 말한다. 예를 들어, 용어 "a (하나)" (또는 "an"), "하나 또는 그 이상" 및 "하나 이상" 은 여기에서 호환성있게 사용될 수 있다.

구 "상기에 정의된 바와 같은" 은 화학식 Ⅰ 의 정의에서 제공된 바와 같은 각 군에 대한 최초의 정의를 말한다.

여기에 사용되는 용어 "임의의" 또는 "임의로" 는 기술된 사건 또는 환경이 발생할 수도 발생하지 않을 수도 있음을 의미하며, 상기 기술은 상기 사건 또는 환경이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, "임의로 치환된 페닐" 은 페닐이 치환될 수도 치환되지 않을 수도 있음을 의미하며, 상기 기술은 비치환된 페닐 및 치환이 있는 페닐 둘 다를 포함하는 것을 의미한다.

본 발명의 화합물은 뉴클레오시드와 연결될 때 부분입체이성질체 (diastereomer) 를 생성하는, 카르복실릭 에스테르, 아미드 또는 카르보네이트 부분의 측쇄에 위치한 비대칭 중심을 가질 수 있다. 본 발명의 화합물의 측쇄에 있는 모든 구조이성질체 (stereoisomer) 는 혼합물 또는 순수 또는 실질적으로 순수한 형태 내에서 있는 것으로 여겨진다. 본 발명에 따른 화합물의 정의는 모든 가능한 구조이성질체 및 그의 혼합물을 포함한다. 상기는 또한 단리된 광학이성질체 (optical isomer) 뿐만 아니라 라세미 형태 (racemic form) 도 포함한다. 라세미 형태는 예를 들어, 부분입체 이성질체 유도체의 분별 결정화, 분리 또는 결정화 또는 키랄 칼럼 크로마토그래피에 의한 분리와 같은 물리적 방법에 의해 분해될 수 있다. 각각의 광학 이성질체는 예를 들어, 광학 활성산으로 염 형성한 뒤, 이어지는 결정화와 같은 통상의 방법에 의해 라세미체로부터 수득될 수 있다.

본 발명의 화합물의 모든 구성적 이성질체는 혼합물 또는 순수한 형태 또는 실질적으로 순수한 형태 내에 있는 것으로 여겨진다. 본 발명의 화합물의 정의는 시클로알킬 고리의 cis 및 trans 이성질체 모두를 포함한다.

여기에 사용되는 용어 "알킬" 은 탄소수 1 내지 18 을 함유한 비분지형 또는 분지형 쇄 탄화수소 잔기를 말한다. 바람직한 알킬기는 탄소수 1 내지 12 를 함유한 비분지형 또는 분지형 쇄 탄화수소 잔기이다. 용어 "저급 알킬" 은 탄소수 1 내지 6 을 함유한 비분지형 또는 분지형 쇄 탄화수소 잔기를 말한다. 대표적인 저급 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸 또는 펜틸을 포함한다.

여기에 사용되는 용어 "할로알킬" 은 상기에 정의된 비분지형 또는 분지형 쇄 알킬기 (식 중, 1, 2, 3 또는 그 이상의 수소원자는 할로겐으로 치환됨) 를 말한다. 예로는 1-플루오로메틸, 1-클로로메틸, 1-브로모메틸, 1-요오도메틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리브로모메틸, 트리요오도메틸, 1-플루오로에틸, 1-클로로에틸, 1-브로모에틸, 1-요오도에틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 2-요오도에틸, 2,2-디클로로에틸, 3-브로모프로필 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이 있다.

여기에 사용되는 용어 "시클로알킬" 은 탄소수 3 내지 8 을 함유하는 포화된 카르보시클릭 고리를 말하는데, 즉, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸이다.

여기에 사용되는 용어 "알케닐" 은 탄소수 2 내지 18, 바람직하게는 2 내지 7 및 특히 바람직하게는 2 내지 4 를 가지면서, 하나 또는 둘의 올레핀 이중 결합, 바람직하게는 하나의 올레핀 이중 결합을 가진 비치환된 [또는 치환된] 탄화수소 쇄 라디칼을 말한다. 예로는 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐 (알릴) 또는 2-부테닐 (크로틸) 이 있다.

여기에 사용되는 용어 "알키닐" 은 탄소수 2 내지 18, 바람직하게는 2 내지 7 및 특히 바람직하게는 탄소수 2 내지 4 를 가지면서 하나 또는 가능하다면 2 개의 삼중 결합 [바람직하게는 하나의 삼중 결합] 을 가진 비치환된 탄화수소 쇄 라디칼을 말한다. 예로는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐 또는 3-부티닐이 있다.

여기에 사용되는 용어 "알콕시" 는 비치환된 비분지형 또는 분지형 쇄 알콕시기 (식 중, "알킬" 부분은 예를 들어 그들의 이성질체를 포함하여 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, i-프로필옥시, n-부틸옥시, i-부틸옥시, t-부틸옥시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시와 같은 상기에 정의된 바와 같음) 를 말한다. 여기에 사용되는 "저급 알콕시" 는 이전에 정의된 바와 같은 "저급 알킬" 기와 함께 알콕시기를 말한다.

여기에 사용되는 용어 "알킬티오" 또는 "티오알킬" 은 비분지형 또는 분지형 쇄 (알킬)S- 기 (식 중, "알킬" 부분은 상기에 정의된 바와 같음) 를 말한다. 예로는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, i-프로필티오, n-부틸티오, i-부틸티오 또는 t-부틸티오가 있다.

여기에 사용되는 용어 "알콕시알킬" 은 상기에 정의된 바와 같은 알킬기에 결합된 상기에 정의된 바와 같은 알콕시기를 말한다. 예로는 그들의 이성질체를 포함하여 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시메틸, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 프로필옥시프로필, 메톡시부틸, 에톡시부틸, 프로필옥시부틸, 부틸옥시부틸, t-부틸옥시부틸, 메톡시펜틸, 에톡시펜틸, 및 프로필옥시펜틸이 있다.

여기에 사용되는 용어 "히드록시알킬" 은 상기에 정의된 바와 같은 비분지형 또는 분지형 쇄 알킬 (식 중, 1, 2, 3 또는 그 이상의 수소원자는 히드록시기로 치환됨) 을 말한다. 예로는 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 1-히드록시프로필, 2-히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 히드록시이소프로필, 히드록시부틸 등이 있다.

여기에 사용되는 용어 "아릴" 은 탄소 및 수소원자를 포함하는 임의로 치환된 모노시클릭 또는 폴리시클릭-방향족기를 말한다. 적합한 아릴기의 예로는 페닐 및 나프틸 (예를 들어, 1-나프틸 또는 2-나프틸) 을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 아릴에 대한 적합한 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴옥시, 시클로알킬, 아실, 아실아미노, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로알킬, 히드록시, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된다.

여기에 사용되는 용어 "아실" ("알킬카르보닐") 은 화학식 C(=O)R (식 중, R 은 수소, 탄소수 1 내지 7 을 함유한 비분지형 또는 분지형 알킬 또는 페닐기임) 의 기를 말한다.

여기에 사용되는 용어 "알콕시카르보닐" 및 "아릴옥시카르보닐" 은 화학식 -C(=O)OR (식 중, R 은 각각 알킬 또는 아릴이며, 알킬 및 아릴은 여기에 정의된 바와 같음) 의 기를 말한다.

여기에 사용되는 용어 "티오알킬카르보닐" 및 "아릴티오카르보닐" 은 화학식-C(=O)SR (식 중, R 은 각각 알킬 또는 아릴이며, 알킬 또는 아릴은 여기에 정의된 바와 같음) 의 기를 말한다.

용어 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소, 염소, 브롬을 나타낸다.

여기에 사용되는 용어 "아미노산" 은 자연 발생 아미노산뿐만 아니라, 광학 이성질체 (거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체), 그의 합성 유사체 및 유도체를 말한다. α-아미노산은 카르복시기, 아미노기에 결합된 탄소원자, 수소원자 및 특별한 "측쇄"기를 포함한다. 용어 "자연 발생 아미노산" 은 자연 발생 아미노산의 L-이성질체를 의미한다. 자연 발생 아미노산은 글리신, 알라닌, 발린, 루신, 이소루신, 세린, 메티오닌, 트레오닌, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 시스테인, 프롤린, 히스티딘, 아스파르트산, 아스파라긴, 글루탐산, 글루타민, γ-카르복시글루탐산, 아르기닌, 오르니틴 및 리신이다. 자연 발생 아미노산의 측쇄는 수소, 메틸, iso-부틸, sec-부틸, -CH₂OH, -CH(OH)CH₃, -CH₂SH, -CH₂CH₂SMe, -(CH₂)_pCOR (식 중, R 은 -OH 또는 -NH₂이며, p 는 1 또는 2 임), -(CH₂)q-NH₂ (식 중, q 는 3 또는 4 임), -(CH₂)₃-NHC(=NH)NH₂, -CH₂C₆H₅, -CH₂-p-C₆H₄-OH, (3-인돌리닐)메틸렌, (4-이미다졸릴)메틸렌을 포함한다.

여기에 사용되는 용어 "아실화제" 는 무수물, 아실 할리드 또는 다른 카르복실산의 활성화된 유도체를 말한다. 여기에 사용되는 용어 "무수물" 은 이전의 단락에서 정의된 바와 같은 일반적 구조식 RC(0)-0-C(0)R 의 화합물을 말한다. 여기에 사용되는 용어 "아실 할리드" 는 기 RC(0)X (식 중, X 는 브로모 또는 클로로임) 를 말한다. 여기에 사용되는 용어로 화합물의 "활성화된 유도체" 는 목 적하는 화학 반응에서 화합물을 활성화되게 하는 원래의 화합물의 일시적 반응성 형태를 말하며, 여기서 원래의 화합물은 단지 적절하게 반응성 또는 비-반응성이다. 활성화는 원래의 화합물의 것보다 더 높은 자유 에너지 함량을 가진 분자 내에서 유도체의 형성 또는 화학적 그룹화에 의해 활성화되며, 이는 활성화된 형태가 또다른 시약과 더 반응할 수 있게 한다. 본 발명의 내용에서, 카르복시기의 활성화는 특히 중요하다. 여기에 사용되는 용어 아실화제는 추가로 카르보네이트 (-OC(=O)OR⁵), 카르바메이트 (-NHC(=O)OR⁵), 티오카르보네이트 (-OC(=O)SR⁵), 및 티오카르바메이트 (-NHC(=O)SR⁵), 예를 들어 알콕시클로로카르보네이트, R⁵0C(=O)Cl, 및 알킬티오클로로카르보네이트, R⁵SC(=O)Cl(식 중, R⁵ 는 상기에 정의된 바와 같음) 을 생성하는 시약을 포함한다.

여기에 사용되는 용어 "보호기" 는 (a) 불필요한 화학 반응에 참여하는 것으로부터 반응기를 보호하며 ; (b) 반응기의 보호가 더이상 불필요하게 된 후에 쉽게 제거될 수 있는 화학기를 의미한다. 예를 들어, 트리알킬실릴은 1 차 히드록실 관능에 대한 보호기이며, 아세토니드는 비시날 (vicinal) 디올에 대한 보호기이다.

본 출원 전체를 통해 주어진 화합물의 그림으로 나타낸 대표에서, 굵어진 가는 선

은 비대칭의 탄소가 속하는 고리의 평면상에 있는 치환기를 나타내며, 점으로 된 선

은 비대칭의 탄소가 속하는 고리의 평면하에 있는 치환기를 나타낸다.

참조에서 여기에 사용되는 용어 "병용" 은 동시에 또는 상이한 시간에 약물을 같이 또는 연속하여 투여함으로써 치료 섭생에 복수의 약물을 투여하는 것을 말한다.

여기에 사용되는 용어 "화학적으로 유도된 인터페론" 은 인터페론의 물리적 및/또는 약동학적 성질을 변경시키는 중합체에 공유결합된 인터페론 분자를 말한다. 상기 중합체의 비-제한 리스트는 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 또는 폴리프로필렌 글리콜 (PPG), 폴리옥시에틸렌화된 폴리올과 같은 폴리알킬렌 옥시드 동종중합체, 그의 공중합체 및 그의 블록 공중합체를 포함하며, 단, 블록 공중합체의 수용성은 유지된다. 당업자는 중합체 및 인터페론의 연결에 대한 수많은 접근 (예를 들어, A. Kozlowski 및 J. M. Harris J. Control. Release 2001 72(1-3):217-24 참조) 을 알고 있을 것이다. 본 발명에서 고려된 화학적으로 유도된 IFNα 의 비-제한적 리스트는 페그인터페론-α-2a (PEGASUS

) 및 페그인터페론-α-2b (PEGINTRON

) 를 포함한다.

화학식 I 의 화합물은 호변이성현상 (tautomerism) 을 나타낸다. 호변이성 화합물은 2 개 이상의 내전환성 (interconvertable) 종으로서 존재할 수 있다. 많은 경우에, 상기 실체는 2 개의 원자 사이에서 공유결합된 수소 원자 시프트로부터 야기된다. 호변이성 화합물은 각각에 대해 평형을 이루면서 존재하여, 각각의 호변이성질체 (tautomer) 를 단리하려는 시도는 통상 화합물의 혼합물과 일치하는 화학적 및 물리적 성질을 가진 혼합물을 생성한다. 평형의 위치는 분자 내에 있는 화학적 특성에 의존한다. 예를 들어, 아세트알데히드와 같은 많은 지방족 알데히드 및 케톤에서, 케토는 우세를 형성하는 반면 ; 페놀에서는, 에놀이 우세를 형성한다. 호변이성현상의 가장 흔한 형태는 탄소 및 산소원자 사이의 수소원자 시프트 및 이중 결합의 위치에서의 동시에 발생하는 시프트로부터 발생하는 관계있는 카르보닐, (또는 케토) 화합물 및 비닐 알콜 (또는 에놀) 이다. 본 발명은 아미드 또는 히드록시 치환된 헤테로시클릭 형태로서 존재할 수 있는 락탐을 포함한다.

염기성인 화학식 I 의 화합물은 예를 들어, 히드로할릭산 (예를 들어, 히드로클로르산 및 히드로브롬산), 황산, 질산 및 인산 등과 같은 비유기산, 및 유기산 (예를 들어, 아세트산, 타르타르산, 숙신산, 푸마르산, 말레인산, 말산, 살리실산, 시트르산, 메탄술폰산 및 p-톨루엔 술폰산 등) 으로 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 상기 염의 형성 및 단리는 당 기술 분야에서 공지된 방법에 따라 수행될 수 있다.

여기에 사용되는 용어 "용매화물 (solvate)" 은 추가로 비-공유 내분자력에 의해 결합된 용매의 화학양론적 또는 비-화학양론적 양을 포함하는 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 의미한다. 바람직한 용매는 휘발성의, 무독성이며/이거나 미량으로 인간에 투여하기에 허용가능하다.

여기에 사용되는 용어 "수화물" 은 추가로 비-공유 내분자력에 의해 결합된 물의 화학양론적 또는 비-화학양론적 양을 포함하는 본 발명의 화합물, 또는 그의 염을 의미한다.

여기에 사용되는 용어 "클라트레이트 (clathrate)" 는 안에서 가두어져 있는 객체 분자 (예를 들어, 용매 또는 물) 를 가진 공간 (예를 들어, 채널) 을 함유한 결정 격자의 형태에 있는 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 의미한다.

일반적으로, 본 출원에 이용되고, 표 1-A 에 주어진 명명법은 IUPAC 시스템의 명명법의 발생을 위한 Beilstein Institute 컴퓨터화된 시스템인 AUTONOM™ v.4.0 을 기재로 한다.

본 발명의 영역 내의 대표적 화합물의 예는 하기 표 1 및 1-A 에 제공된다. 상기 예 및 제조물은 당업자가 더 명확하게 이해하고 본 발명을 실행할 수 있도록 제공된다. 그것들은 본 발명의 영역을 제한하는 것으로서 여겨져서는 안되며, 단순히 그의 설명 및 대표적인 것으로 여겨져야 할 것이다. 화학식 I 의 화합물은 유기 화학 기술에 공지된 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다.

표 1-A
Cpd No.	화학명
1	아세트산 (2R,3S,4R,5R)-3,4-디아세톡시-5-(4-아세틸아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-2-아지도-테트라히드로-푸란-2-일메틸 에스테르
2	프로피온산 (2R,3S,4R,5R)-2-아지도-5-(2-옥소-4-프로피오닐아미노-2H-피리미딘-1-일)-3,4-비스-프로피오닐옥시-테트라히드로-푸란-2-일메틸 에스테르
3	부티르산 (2R,3S,4R,5R)-2-아지도-5-(4-부티릴아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-3,4-비스-부티릴옥시-테트라히드로-푸란-2-일메틸 에스테르
4	3-메틸-부티르산 (2R,3S,4R,5R)-2-아지도-5-[4-(3-메틸-부티르아미노)-2-옥소-2H-피리미딘-1-일]-4-(3-메틸-부티릴옥시)-2-(3-메틸-부티릴옥시메틸)-테트라히드로-푸란-2-일메틸 에스테르
5	2,2-디메틸-프로피온산 (2R,3S,4R,5R)-2-아지도-5-[4-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-2-옥소-2H-피리미딘-1-일]-3,4-비스-(2,2-디메틸-프로피오닐옥시)-테트라히드로-푸란-2-일메틸 에스테르
6	벤조산 (2R,3S,4R,5R)-2-아지도-3,4-디벤조일옥시-5-(4-벤조일아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일]-테트라히드로-푸란-2-일메틸 에스테르
7	페녹시-아세트산 (2R,3S,4R,5R)-2-아지도-5-[2-옥소-4-(2-페녹시-아세틸아미노)-2H-피리미딘-1-일]-3,4-비스-(2-페녹시-아세톡시)-테트라히드로-푸란-2-일메틸 에스테르
8	[1-((2R,3R,4S,5R)-5-아지도-3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
9	N-[1-((2R,3R,4S,SR)-5-아지도-3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일]-아세트아미드
10	N-[1-((2R,3R,4S,SR)-5-아지도-3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일]-프로피온아미드
11	N-[1-((2R,3R,4S,SR)-5-아지도-3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일]-부티르아미드
12	N-[1-((2R,3R,4S,SR)-5-아지도-3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일]-이소부티르아미드
13	N-[1-((2R,3R,4S,SR)-5-아지도-3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일]-2,2-디메틸-프로피온아미드
14	N-[1-((2R,3R,4S,SR)-5-아지도-3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일]-벤즈아미드
15	N-[1-((2R,3R,4S,SR)-5-아지도-3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일]-2-페닐-아세트아미드
16	N-[1-((2R,3R,4S,5R)-5-아지도-3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일]-2-페녹시-아세트아미드
17	[1-((2R,3R,4S,SR)-5-아지도-3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일]-카르밤산 부틸 에스테르
18	1-[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-2-아지도-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일메틸카르보닐]-2-메틸-프로필-암모늄;클로라이드
19	1-[(2R,3S,4R,SR)-5-(4-아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-2-아지도-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일메톡시카르보닐]-2-페닐-에틸-암모늄;클로라이드
20	1-[(2R,3S,4R,SR)-5-(4-아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-2-아지도-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일메톡시카르보닐]-에틸-암모늄;클로라이드
21	벤조산 (2R,3S,4R,SR)-5-(4-아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-2-아지도-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일 메틸 에스테르
22	아세트산 (2R,3S,4R,SR)-4-아세톡시-2-아세톡시메틸-5-(4-아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-2-아지도-테트라히드로-푸란-3-일 에스테르
23	프로피온산 (2R,3S,4R,SR)-5-(4-아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-2-아지도-4-프로피오닐옥시-2-프로피오닐옥시-메틸-테트라히드로-푸란-3-일 에스테르
24	이소부티르산 (2R,3S,4R,SR)-5-(4-아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-2-아지도-4-이소부티릴옥시-2-이소부티릴옥시메틸-테트라히드로-푸란-3-일 에스테르
25	벤조산 (2R,3S,4R,SR)-3,4-디벤조일옥시-5-(4-아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-2-아지도-테트라히드로-푸란-2-일메틸 에스테르
26	벤조산 (2R,3S,4R,SR)-3-(3-클로로-벤조일옥시)-4-벤조일옥시-5-(4-아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-2-아지도-테트라히드로-푸란-2-일메틸 에스테르
27	벤조산 (2R,3S,4R,SR)-3,4-디벤조일옥시-2-아지도-5-(4-부톡시카르보닐아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-테트라히드로-푸란-2-일메틸 에스테르
28	이소부티르산 (2R,3S,4R,SR)-2-아지도-3,4-디히드록시-5-[2-옥소-4-(2-페녹시-아세틸아미노)-2H-피리미딘-1-일]-테트라히드로-푸란-2-일메틸 에스테르

표 1-A
Cpd No.	화학명
29	부티르산 (3aS,4R,6R,6aR)-6-(4-아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-4-아지도-22-디메틸-테트라히드로-푸로[3,4-d] [1,3]디옥솔-4-일메틸 에스테르
30	벤조산 (3aS,4R,6R,6aR)-6-(4-아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-4-아지도-2,2-디메틸 테트라히드로-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일메틸 에스테르
31	2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-프로피온산 (3aS,4R,6R,6aR)-6-(4-아미노-2-옥소-2H 피리미딘-1-일)-4-아지도-2,2-디메틸-테트라히드로-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일메틸 에스테르
32	이소부티르산 (3aS,4R,6R,6aR)-6-(4-아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-4-아지도-2,2-디메틸 테트라히드로-푸로[3,4-d][1,3] 디옥솔-4-일메틸 에스테르
33	4-아미노- 1-((3aR,4R,6R,6aS)-6-아지도-6-히드록시메틸-2,2-디메틸-테트라히드로 푸로[ 3,4-d][1,3]-디옥솔-4-일)-lH-피리미딘-2-원
34	이소부티르산 (3aS,4R,6R,6aR)-4-아지도-6-(4-이소부티릴아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-2,2-디메틸-테트라히드로-푸로[3,4-d][1 3]디옥솔-4-일메틸 에스테르
35	아세트산 (3aS,4R,6R,6aR)-6-(4-아세틸아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-4-아지도-2,2-디메틸 테트라히드로-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일메틸 에스테르
36	벤조산 (3aS,4R,6R,6aR)-4-아지도-6-(4-벤조일아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-2,2-디메틸 테트라히드로-푸로[3 4-d][1 3]디옥솔-4-일메틸 에스테르
37	카르본산 (2R,3R,4S,5R)-5-아지도-2-(4-부톡시카르보닐아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-4 부톡시카르보닐옥시-5-부톡시카르보닐옥시-메틸-테트라히드로-푸란-3-일 에스테르 부틸 에스테르
38¹	1-[1-((2R,3R,4S,5R)-5-아지도-3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일카르바모일]-2-메틸-프로필-암모늄; 클로라이드
39	이소부티르산 (2R,3S,4R)-5-((S)-4-아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-2-아지도-3,4-디히드록시 : 테트라히드로-푸란-2-일메틸 에스테르
40²	(S)-1-((3R,4S,SR)-5-아지도-3,4-디히드록시-5-이소부티릴옥시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일-암모늄; 클로라이드
41²	(S)-1-((3R,4S,SR)-5-아지도-3,4-비스-이소부티릴옥시-5-이소부티릴옥시메틸-테트라히드로- 푸란-2-일)-2 옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일-암모늄, 클로라이드
42	[(S)-1-((3R,4R,5R)-5-아지도-3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일]-카르밤산 옥틸 에스테르
43²	(S)-1-((3R,4S,SR)-5-아지도-5-벤조일옥시메틸-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일)-2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일-암모늄; 클로라이드
44	[(S)-1-((3R,4S,SR)-5-아지도-3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일]-카르밤산 헵틸 에스테르
45²	(S)-1-[(3R,4S,SR)-5-아지도-3,4-비스-(3-메틸-부티릴옥시)-5-(3-메틸-부티릴옥시메틸)- 테트라히드로 푸란-2-일]-2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일-암모늄, 클로라이드
46²	(S)-1-((3R,4S,SR)-5-아지도-3,4-비스-펜타노일옥시-5-펜타노일옥시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일-암모늄; 클로라이드
47	[(S)-1-((3R,4S,5R)-5-아지도-3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일]-카르밤산 헥실 에스테르
48	이소부티르산 (2R,3S, 4R,SR)-5-(4-아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-2-아지도-2-히드록시메틸-4-이소부티릴옥시-테트라히드로-푸란-3-일 에스테르
49²	1-[(2R,3S,4R)-5-((S)-4-아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-2-아지도-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일메틸옥시카르보닐]-2-메틸-부틸-암모늄 클로라이드
50²	(S)-1-[(2R,3S,4R)-5-아지도-3,4-비스-(2,2-디메틸-프로피오닐옥시)-5-(2,2-디메틸-프로피오닐 옥시메틸)-테트라히드로-푸란-2-일)-2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일-암모늄;클로라이드
51	카르본산 (2R,3S,4R)-5-((S)-4-아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-2-아지도-3,4-디히드록시 테트라히드로-푸란-2-일메틸 에스테르 오로딜 에스테르
52	카르본산 (2R,3S,4R)-5-((S)-4-아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-2-아지도-3,4-디히드록시 테트라히드로-푸란-2-일메틸 에스테르 펜틸 에스테르
53	카르본산 (2R,3S,4R)-5-((S)-4-아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-2-아지도-3,4-디히드록시 테트라히드로-푸란-2-일메틸 에스테르 이소부틸 에스테르
54²	(S)-1-((3R,4S,5R)-3,4-디아세톡시-5-아세톡시메틸-5-아지도-테트라히드로-푸란-2-일)-2-옥소-1,2-디히드로 피리미딘-4-일-암모늄 클로라이드
55	이소부티르산 (2R,3S,4R)-2-아지도-5-((S)-4-이소부티릴아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-4 이소부티릴옥시-2-이소부티릴옥시메틸-테트라히드로-푸란-3-일 에스테르
56²	(S)-1-((3R,4S,SR)-5-아지도-3,4-비스-이소부티릴옥시-5-이소부티릴옥시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일-암모늄,클로라이드
57	[(S3-1-((3R,4S,5R)-5-아지도-3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-2- 옥소-1,2 디히드로-피리미딘-4-일]-카르밤산 메틸 에스테르

표 1-A
Cpd No.	화학명
58	[(S)-1-((3R,4S,5R)-5-아지도-3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-2-옥소-1,2-디히드로- 피리미딘-4-일]-카르밤산 에틸 에스테르
59²	(S)-1-((3R,4S,5R)-5-아지도-3,4-비스-프로피오닐옥시-5-프로피오닐옥시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일-암모늄;클로라이드
60	프로피온산 (2R,3S,4R)-2-아지도-5-((S)-4-벤조일아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-4-프로피오닐옥시-2-프로피오닐옥시메틸-테트라히드로-푸란-3-일 에스테르
61²	(S)-1-((3R,4S,SR)-5-아지도-3,4-디히드록시-5-프로폭시카르보닐옥시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일-암모늄; 클로라이드
62²	(S)-1-((3R,4S,SR)-5-아지도-3,4-비스-벤조일옥시-5-벤조일옥시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일-암모늄;클로라이드
63²	(S)-1-((3R,4S,SR)-5-아지도-3,4-디히드록시-5-펜틸옥시카르보닐옥시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일-암모늄,클로라이드
64³	(S)-1-((3R,4S,SR)-5-아지도-3,4-di히드록시-5-헥실옥시카르보닐옥시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일-암모늄 트리플루오로-아세테이트
65³	(S)-1-((3R,4S,SR)-5-아지도-3,4-di히드록시-5-헵틸옥시카르보닐옥시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-2,3-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일-암모늄;트리플루오로-아세테이트
66³	(S)-1-((3R,4S,SR)-5-아지도-3,4-디히드록시-5-옥틸옥시카르보닐옥시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일-암모늄; 트리플루오로-아세테이트
67²	(S)-1-((3R,4S,SR)-5-아지도-3,4-디히드록시-5-옥타노일옥시메틸-테트라히드로-푸란-2- yl)-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일-암모늄, 클로라이드
68²	(S)-1-[(3R,4S,SR)-5-아지도-3,4-디히드록시-5-((E)-옥타데크-9-엔오일옥시메틸)-테트라히드로-푸란-2-일]-2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일-암모늄;클로라이드
69	[(S)-1-((3R,4S,SR)-5-아지도-3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-2-일) -2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일]-카르밤산 이소프로필 에스테르
70²	(S)-1-((3R,4S,5R)-5-아지도-5-헵타노일옥시메틸-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일)-2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일-암모늄; 클로라이드
71²	(S)-1-((3R,4S,5R)-5-아지도-5-도데카노일옥시메틸-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일)-2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일-암모늄; 클로라이드
72	운데카논산 (2R,3S,4R)-5-((S)-4-아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-2-아지도-3,4-디히드록시 테트라히드로-푸란-2-일메틸 에스테르
73²	(S)-1-((3R, 4S,5R)-5-아지도-5-데카노일옥시메틸-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일)-2-옥소- 1,2 디히드로-피리미딘-4-일-암모늄; 클로라이드
74	테트라데카논산 (2R,3S,4R)-5-((S)-4-아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-2-아지도-3,4-디히드록시 테트라히드로-푸란-2-일메틸 에스테르
75	노나논산 ((2R,3S,4R)-5-((S)4-아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-2-아지도-3,4-디히드록시 테트라히드로-푸란-2-일메틸 에스테르
76	헵타논산 ((2R,3S,4R)-5-((S)4-아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-2-아지도-3,4-디히드록시 테트라히드로-푸란-2-일메틸 에스테르
77	헥사데카논산 (2R,3S,4R)-5-((S)-4-아르니노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-2-아지도-3,4-디히드록시 테트라히드로-푸란-2-일메틸 에스테르
78	Z-옥타데크-9-에논산 (2R,3S,4R)-5-((S)4-아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-2-아지도-3,4 디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일메틸 에스테르
79	3-메틸-부티르산 (2R, 3S,4R)-2-아지도-5-((S)-4-부톡시카르보닐아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-3,4-비스-(3-메틸-부티릴옥시)-테트라히드로-푸란-2-일메틸 에스테르
80	프로피온산 (2R,3S,4R)-2-아지도-5-((S)-4- 부톡시카르보닐아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1- 일)-3,4 비스-프로피오닐옥시-테트라히드로-푸란-2-일메틸 에스테르
81³	(S)-1-((3R,4S,SR)-5-아지도-3,4-비스-헥사노일옥시-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일-암모늄,트리플루오로-아세테이트
82³	(S)-1-((3R,4S,SR)-5-아지도-5-히드록시메틸-3,4-비스-펜타노일옥시-테트라히드로-푸란-2-일)-2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일-암모늄, 트리플루오로-아세테이트
83²	(S)-1-((3R,4S,SR)-5-아지도-5-히드록시메틸-3,4-비스-펜타노일옥시-테트라히드로-푸란-2-일)-2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일-암모늄; 클로라이드
84²	(S)-1-[(3R,4S;SR)-5-아지도-3,4-디히드록시-5-(4-메틸-벤조일옥시메틸)-테트라히드로-푸란-2-일]-2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일-암모늄; 클로라이드
85²	(S)-1-((3R,4S,SR)-5-아지도-3,4-디히드록시-5-트리데카노일옥시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-2-옥소-1,2,3-디히드로-피리미딘-4-일-암모늄; 클로라이드
86³	(S)-1-((3R,4S,SR)-5-아지도-5-데실옥시카르보닐옥시메틸-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일)-2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일-암모늄; 트리플루오로-아세테이트

표 1-A
Cpd No.	화학명
87	도데카논산 (2R,3S,4R)-5-((S)-4-아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-2-아지도-3,4-디히드록시 테트라히드로-푸란-2-일메틸 에스테르
88³	(S)-1-((3R,4S,SR)-5-아지도-3,4-비스-부티릴옥시-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일-암모늄; 트리플루오로-아세테이트
89²	(S)-1-((3R,4S,SR)-5-아지도-3,4-비스-부티릴옥시-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일-암모늄; 클로라이드
90²	(S)-1-((3R,4S,SR)-5-아지도-3,4-디히드록시-5-노닐옥시카르보닐옥시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일-암모늄, 클로라이드
91²	(S)-1-((3R,4S,SR)-5-아지도-5-히드록시메틸-3,4-비스-이소부티릴옥시-테트라히드로-푸란-2-일)-2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일-암모늄; 클로라이드
92²	(S)-1-((3R,4S,5R)-5-아지도-3,4-비스-벤조일옥시-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일-암모늄; 클로라이드
93²	(S)-1-((3R,4S,SR)-5-아지도-5-히드록시메틸-3,4-비스-프로피오닐옥시-테트라히드로-푸란-2-일)-2-옥소-1,2 디히드로-피리미딘-4-일-암모늄, 클로라이드
94²	(S)-1-((3R,4S,SR)-5-아지도-3,4-비스-부티릴옥시-5-부티릴옥시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일-암모늄; 클로라이드
95⁵	(S)-1-((3R,4S,SR)-5-아지도-3,4-비스-프로피오닐옥시-5-프로피오닐옥시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-2-옥소-1, 2-디히드로-피리미딘-4-일-암모늄; 메탄술포네이트
96	카르본산 (2R, 3S,4R)-2-아지도-3,4-디히드록시-5-((S)-2-옥소-4-펜틸옥시카르보닐아미노-2H-피리미딘-1-일)-테트라히드로-푸란-2-일메틸 에스테르 펜틸 에스테르
97	카르본산 (2R,3S,4R)-2-아지도-5-((S)-4- 헥실옥시카르보닐아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일메틸 에스테르 헥실 에스테르
98²	(S)-1-((3R,4S,SR)-5-아지도-3,4-디히드록시-5-옥틸카르바모일옥시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일-암모늄; 클로라이드
99	벤조산 (2R,3S,4R)-2-아지도-5-((S)-4-헥사노일아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-3,4-디히드록시 테트라히드로-푸란-2-일메틸 에스테르
100	벤조산 (2R,3S,4R)-2-아지도-5-((S)-4-헵타노일아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일메틸 에스테르
101⁵	(S)-1-((3R,4S,SR)-5-아지도-5-히드록시메틸-3,4-비스-펜타노일옥시-테트라히드로-푸란-2-일)-2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일-암모늄; 메탄술포네이트
102²	(S)-1-((3R,4S,SR)-5-아지도-3,4-비스-헥사노일옥시-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일-암모늄; 메탄술포네이트
103²	(S)-1-((3R,4S,SR)-5-아지도-3,4-디히드록시-5-펜타노일옥시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-2-옥소-1,2 디히드로-피리미딘-4-일-암모늄; 클로라이드

화학식 I 의 화합물은 일반적으로 유기 화학의 기술분야에서 공지된 다양한 방법 및 특히 뉴클레오시드 유사체 합성에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하는 구체적인 방법은 실시예 1-6 에 설명되어 있다. 합성을 위한출발물질은 시판하는 것으로부터 쉽게 이용할 수 있거나, 당 기술분야에서 공지된 기술에 의해 직접 제조할 수도 있다. 뉴클레오시드 유사체의 제조의 일반적 리뷰는 그 자체로 여기에 포함된 하기 공보에 포함되어 있다 :

A. M Michelson "The Chemistry of Nucleosides and Nucleotides", Academic Press, New York 1963

L. Goodman "Basic Principles in Nucleic Acid Chemistry" Ed P O P Ts'O, Academic Press, New York 1974, Vol. 1, chapter 2

"Synthetic Procedures in Nucleic acid Chemistry" Ed W W Zorbach 및 R S Tipson, Wiley, New York, 1973, Vol. 1 및 2

H.Vorbruggen 및 C. Ruh-Pohlenz (eds) "Handbook of Nucleoside Synthesis" Wiley, New York, 2001.

본 발명의 화합물은 적합한 뉴클레오시드 화합물의 아실화에 의해 제조될 수 있다. 알콜 (J. March, Advanced Organic Chemistry John Wiley & Sons, New York 1992 392-398 ; J. Mulzer Synthesis of esters, Activated esters & Lactones in Comprehensive Organic Synthesis, E. Winterfeldt, ed., vol. 6, Pergamon Press, Oxford 1991, pp.324-340) 및 아민 (J. March, supra pp.417-425 ; H. G. Benz, Synthesis of amides and Related Compounds in Comprehensive Organic Synthesis, E. Winterfeldt, ed., vol. 6, Pergamon Press, Oxford 1991 pp. 381-411) 의 아실화는 산 클로라이드 및 산 무수물을 포함하는 다양한 아실화제로 달성될 수 있다. 상기 참조는 그 전체로 여기에 혼입된다. 카르복실산의 활성을 위한 다른 방법은 여기에 기술된 전구약물을 제조하기 위해 사용될 수 있다. 아실화의 범위 및 양상은 적합한 보호기의 사용 및 염기성 아민을 피리미딘 염기 내로 도입하는 것을 연기함으로써 조절된다.

테트라아실 뉴클레오시드는 1-((2R, 3R, 4S, 5R)-5-아지도-3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일-암모늄; 히드로겐 술페이트 (II) 를 아실화제의 4 당량 이상으로 아실화시킴으로써 쉽게 제조된다 (방법 A; 실시예 1).

아민은 전형적으로 히드록시기보다 아실화제에 대해 더 반응성있다.

아민 치환기의 선택적 아실화를 확인함에도 불구하고, 히드록시기는 아실화에 앞서 보호된다 (방법 B ; 실시예 2). 트리메틸실릴 에테르는 상기 변형에 유용한 보호기이다. 알콜 및 대안적 보호기의 보호 및 탈보호에 관한 더 상세한 정보는 [T. W. Greene 및 P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd edition, John Wiley & Sons, New York, 1999, 및 Harrison 및 Harrison 등, Compendium of Synthetic Organic methods, Vols. 1-8 John Wiley 및 Sons, 1971-1996] 에서 찾을 수 있다. 상기 참조는 그 전체로서 참조로 여기에 혼입된다.

3 개의 히드록시 치환기의 선택적 아실화는 상응하는 우리딘 뉴클레오시드 II 에서 아실화를 수행함으로써 달성되며, 이는 헤테로방향족 고리 상에서 반응성 있는 아민 치환기가 없으며, 이어서 우리딘을 시티딘으로 전환시킨다. 아실화된 우리딘은 A. D. Borthwick 등, (J. Med. Chem. 1990, 33(1):179 ; K. J. Divakar 및 C. B. Reese J. Chem Soc, Perkin Trans. I 1982 1171-1176 및 Maag 등, J. Med. Chem. 1992 35:1440-1451 을 참조) 에 의해 기술된 방법을 이용함으로써 시티딘으로 전환될 수 있다. 본 발명은 추가로 N-아실 화합물을 양성자성 용매 내에서 아연 브로미드와 접촉시킴으로써 N-아실화된 뉴클레오시드로부터 N-아실 부분의 선택적으로 분해하는 방법을 제공한다.

5-히드록시기 및 아민의 선택적 아실화는 1 차 알콜의 아실화 전에 탄수화물의 비시날 2',3'-히드록시기의 보호에 의해 달성되었다 (방법 E ; 실시예 5). 비시날 디올에 대한 보호기는 종종 디올을 디옥솔란 또는 디옥산 고리로 전환시킨다 (Greene supra ; Harrison 및 Harrison supra 참조). 대부분의 흔한 상기 보호기는 디옥솔란을 쉽게 형성하는 알데히드 및 케톤을 포함한다. 디올 보호기로서 특히 유용하다고 밝혀진 케톤은 아세톤 및 C_5-7 시클로알카논을 포함한다. 디올을 재생하는 디옥솔란 또는 디옥산의 분해는 일반적으로 수성산 및 유기 공용매로 달성된다. 벤즈알데히드는 수소첨가분해 (hydrogenolysis) 또는 산성 가수분해에 의해 탈보호화될 수 있는 vic 디올과 함께 아세탈을 쉽게 형성한다. 벤즈알데히드상의 메톡시 치환은 산성 가수분해의 비율을 증가시키고, 또한 예를 들어, Ce(NH₄)₂(NO₃)₆ 와 같은 산화 조건하에서 디옥솔란의 분해를 허용한다. 니트로벤즈알데히드는 광화학적으로 분해될 수 있는 디옥솔란을 허용한다. 에톡시메틸렌 아세탈과 같은 환형 오르토에스테르는 디올 보호기로서 유용하였다. 상기 화합물은 연성의 산성 조건하에서 잘릴 수 있다 : 그러나, 처음의 생성물은 디올을 재생시키기 위해 가수분해되어야만 하는 에스테르이다. 환형 유사체 2-옥사시클로펜틸리덴 오르토에스테르는 산 가수분해상에서 직접 디올을 허용한다. 환형 카르보네이트 및 환형 보로네이트 또한 디올 보호기로서 어느 정도의 유용성을 발견하였다. 임의의 상기 디올 보호기는 본 방법에 맞춰질 수 있다.

5'-모노아실 유도체는 우리딘 유도체의 2',3' 비시날 디올의 보호에 의해 얻기 쉽다. 잔류의 반응성 히드록실의 아실화가 상기 기술된 바와 같은 상응하는 시티딘 염기로 우리딘 염기를 전환시키고, 비시날 디올의 탈보호가 이어진다 (방법 D ; 실시예 4). 대안적으로 3' 및 4' 알콜이 보호되는 N,1'-디아실 시티딘 화합물의 N-아실기는 아연 브로미드로 선택적으로 잘려서, 추가로 탈보호될 수 있는 보호된 모노아실 화합물을 생성할 수 있다 (R. Kierzek 등. tetrahedron Lett. 1981 22 (38) : 3762 - 64).

본 발명의 화합물은 단독으로 (즉, 단독치료법) 또는 다른 치료제와 병용하여 (예를 들어, "병용치료법") 투여될 수 있다. 병용치료법은 HCV 중합효소 억제제 및 인터페론, 화학적으로 수정된 인터페론, 인터루킨, 종양괴사인자 또는 콜로니자극인자와 같은 바이러스 및 바이러스 감염세포에 대한 자연 면역 반응을 자극하는 면역조절제로 이루어질 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 유사한 또는 상보적인 활동 형태를 가진 다른 항바이러스성 화합물과 병용될 수 있다. 항바이러스성 약물의 잠재적인 목표물이 리뷰되어 있다 (예를 들어, E. DeClercq, Strategies in the Design of Antiviral Drugs, Nature Rev Drug Discov. 2002 1 (1): 13-25; M. T. Reding, Recent Developments in hepatitis C antiviral research 1999-2000, Exp Opin. Therap. Pat. 2000, 10(8):1201-1220 을 참조). HCV 프로테아제 억제제, 다른 HCV 중합효소 억제제, HCV 헬리카제 억제제, HCV 프라이머 합성효소 억제제, HCV 삽입효소 억제제 또는 HCV 융합 억제제를 포함하나, 이에 제한되지 않는 항 바이러스성 화합물은 모두 본 발명의 화합물과 병용하여 유용할 수 있었다.

본 발명의 화합물은 광범위하게 다양한 경구 투여 투여형태 및 담체에서 제형화될 수 있다. 본 발명의 뉴클레오시드 유도체가 위장관 점막을 통과하여 운반되기 최적인 반면, 상기 화합물은 다른 투여 경로로 투여될 때, 효능있을 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 경구 투여는 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경성 및 연성 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼, 시럽 또는 현탁액의 형태로 있을 수 있다. 본 발명의 화합물은 다른 투여 경로중에서도, 지속적인 (정맥내 드립) 국소의 비경구, 근육내, 정맥내, 피하, 경피 (침투향상제를 포함할 수 있음), 볼쪽 (buccal), 코 (nasal) 의 흡입 및 좌제 투여를 포함하는 다른 투여 경로로 투여될 때 효능있을 수 있다. 바람직한 투여 방식은 일반적으로 고통의 정도 및 활성 성분에 대한 환자의 반응에 따라 조정될 수 있는 통상의 매일의 투여 섭생을 이용한 경구이다.

본 발명의 화합물 또는 화합물들뿐만 아니라, 그의 약학적으로 사용가능한 염은 하나 이상의 통상의 부형제, 담체 또는 희석제과 함께 약학적 조성물 및 단위 투여 형태에 넣어질 수 있다. 약학적 조성물 및 단위 투여 형태는 추가의 활성 화합물 또는 주성분과 함께 또는 없이, 통상의 부분에서 통상의 성분으로 이루어질 수 있으며, 단위 투여 형태는 적용되는 의도된 매일의 투여 범위에서 활성 성분 범위의 임의의 적합한 유효량을 함유할 수 있다. 약학적 조성물은 예를 들어, 정제 또는 충전된 캡슐, 준고체, 파우더, 서방성 제제와 같은 고체, 또는 예를 들어, 용액, 현탁액, 에멀젼, 만능약 (elixir), 또는 구강용 충전 캡슐과 같은 액체 ; 또는 직장 또는 질 투여용 좌제의 형태 ; 또는 비경구용 살균주사액의 형태로 적용될 수 있다. 전형적인 제조물은 약 5% 내지 약 95% 활성 화합물 또는 화합물들 (w/w) 을 함유할 것이다.

여기에 사용되는 용어 "부형제" 는 일반적으로 안전하고, 비독성이며 생물학적이지 않거나 다른 불필요할만하지도 않는 약학적 조성물을 제조하는 데 유용한 화합물을 말하며, 수의학적 용도뿐만 아니라, 인간에게 약학적 용도로서 허용가능한 부형제를 포함한다. 여기에 사용되는 용어 "부형제" 는 그와 같은 부형제를 하나 및 그 이상으로 포함한다.

고체 형태 제조물은 파우더, 정제, 환약, 캡슐, 교갑 (cachet), 좌제, 및 입상화제 (dispersible granule) 를 포함한다. 고체 담체는 희석제, 방향제, 용해제, 윤활제, 현탁제, 바인더, 방부제, 정제 붕괴제, 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수는 하나 이상의 물질일 수 있다. 파우더에서, 담체는 일반적으로 미세된 고체로, 미세된 활성 성분과의 혼합물이다. 정제에서, 활성 성분은 일반적으로 적합한 부분에서 필요한 결합 성능을 가진 담체와 혼합되고, 원하는 모양 및 크기로 압축된다. 적합한 담체는 마그네슘 카르보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 저 용융 왁스, 코코아 버터 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 고체 형태 제조물은 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함하며, 활성 성분에 추가하여, 착색제, 방향제, 안정화제, 완충제, 가공 및 천연 감미료, 분산제, 증점제, 용해제 등을 함유할 수 있다.

여기에 사용되는 용어 "제조물" 또는 "투여 형태" 는 담체로서 캡슐화 물질로 활성 화합물의 제형물을 포함하려는 것이며, 활성 성분이 담체가 있게 또는 없이 그와 관련된 담체에 의해 둘러싸여진 캡슐을 제공한다. 유사하게도, 교갑 및 마름모꼴 정제가 포함된다. 정제, 파우더, 캡슐, 환약, 교갑 및 마름모꼴 정제는 경구 투여용으로 적합한 고체 형태일 수 있다.

액체 제형물 또한 경구 투여용으로 적합하며, 에멀젼, 시럽, 만능약, 수성용액, 수성 현탁액을 포함한 액체 제형물이 또한 경구 투여용으로 적합한 형태이다. 상기는 사용 직전에 액체 형태 제조물로 전환되는 경향이 있는 고체 형태 제조물을 포함한다. 에멀젼은 예를 들어 수성 프로필렌 글리콜 용액과 같은 용액에서 제조될 수 있거나, 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트 또는 아카시아와 같은 에멀젼화제를 함유할 수 있다. 수성 용액은 물에 활성 성분을 용해시키고, 적합한 착색제, 방향제, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액은 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및 다른 공지된 현탁제 등과 같은 점성 물질로 초미세 활성 성분을 물에 분산시킴으로써 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물은 비경구 (예를 들어, 일시주사 또는 연속주입과 같은 주사에 의한) 투여용으로 제형화될 수 있으며, 앰플, 전-충전된 주사기, 소용량 주입의 단위 투여 형태 또는 첨가된 방부제와 함께 다중-투여 용기 내에 있을 수 있다. 조성물은 예를 들어, 수성 폴리에틸렌 글리콜 내에 있는 용액과 같은 유성 또는 수성 비히클에 있는 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있다. 유성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 기름 (예를 들어, 올리브유), 및 주사용 유기 에스테르 (예를 들어, 에틸 올레에이트) 를 포함하며, 방부제, 습윤제, 에멀젼화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 파우더 형태에 있을 수 있으며, 살균 고체의 무균 단리 또는 사용 전에 구성용 용액으로부터 예를 들어, 살균의, 무-피로젠 (pyrogen-free) 물과 같은 적합한 비히클로 동결건조시킴으로써 수득될 수 있다.

본 발명의 화합물은 연고, 크림 또는 로션 또는 경피 패치와 같은 표피로의 국소 투여용으로 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은 적합한 증점제 및/또는 젤화제의 첨가로 예를 들어, 수성 또는 유성 염기로 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 염기로 제형화될 수 있으며, 또한 일반적으로 하나 이상의 에멀젼화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 함유할 것이다. 구강으로 국소 투여용에 적합한 제형물은 방향 염기, 통상 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 내에서 활성제를 포함하는 마름모꼴 정제 ; 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아와 같은 불활성 염기 내에서 활성제를 포함하는 향정 (pastille) ; 및 적합한 액체 담체 내에서 활성 성분을 포함하는 구강세척제를 포함한다.

본 발명의 화합물은 좌제 투여용으로 제형화될 수 있다. 지방산 글리세리드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저용융 왁스는 처음에 용융되고, 활성 성분이 예를 들어 교반에 의해 균질하게 분산된다. 다음, 용융된 균질 혼합물은 편리한 크기로 제형되도록 부어지고, 냉각되어 고체화된다.

본 발명의 화합물은 질 투여용으로 제형화될 수 있다. 담체와 같은 활성 성분을 또한 함유하는 페사리 (pessary), 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 폼 또는 스프레이가 당기술분야에서 적절한 것으로 공지되어 있다.

본 발명의 화합물은 코 투여용으로 제형화될 수 있다. 용액 또는 현탁액은 예를 들어, 드라퍼 (dropper), 파이펫 또느 스프레이와 같은 통상의 수단에 의해 비강으로 직접 적용된다. 제형물은 단독으로 또는 다중 투여형태로 제공될 수 있다. 드라퍼 또는 파이펫의 최근의 경우, 상기는 적절하고 미리 결정된 양의 용액 또는 현탁액을 환자에 투여함으로써 달성될 수 있다. 스프레이의 경우, 상기는 예를 들어 미터링 분무 스프레이 펌프 (metering atomizing spray pump) 로 달성될 수 있다.

본 발명의 화합물은 특히 호흡경로 및 비강내 투여를 포함하는 에어로졸 투여용으로 제형화될 수 있다. 상기 화합물은 일반적으로 예를 들어 5 마이크론 이하의 상태의 소입자 크기를 가질 것이다. 상기 입자 크기는 예를 들어, 마이크론화와 같은 당 기술분야에서 공지된 수단에 의해 수득될 수 있다. 활성 성분은 예를 들어, 클로로플루오로카본 (CFC), 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 또는 디클로로테트라플루오로에탄, 또는 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체와 같은 적합한 추진제와 함께 살균 포장 내에서 제공된다. 에어로졸은 또한 편리하게도 레시틴과 같은 계면활성제를 함유할 수 있다. 상기 약물의 투여량은 미터제 밸브에 의해 조절될 수 있다. 대안적으로, 상기 활성 성분은 예를 들어 락토스, 전분, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리딘 (PVP) 과 같은 전분 유도체와 같은 적합한 파우더 염기에서 화합물의 파우더 혼합과 같은 건조 파우더의 형태로 제공될 수 있다. 파우더 담체는 비강 내에서 젤을 형성할 것이다. 파우더 조성물은 파우더가 흡입제로 투여될 수 있는 것으로부터 예를 들어 젤라틴 또는 블리스터 팩 (blister pack) 과 같은 캡슐 또는 카트리지 내에서 단위 투여 형태로 존재할 수 있다.

필요하다면, 제형물은 활성 성분의 서방성 또는 방출제어형 투여용으로 맞추어진 장용코팅으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치에서 제형화될 수 있다. 상기 전달 시스템은 화합물의 서방성이 필요하고, 치료 섭생에 따라 환자가 중요할 때, 유익하다. 경피 전달 시스템으로 있는 화합물은 종종 피부접착 고체 지지물에 부착된다. 중요한 화합물은 또한 예를 들어, 아존(1-도데실아자-시클로헵탄-2-온) 과 같은 침투향상제 와 병용될 수 있다. 서방성 전달 시스템은 수술 또는 주사에 의해 내피층으로 피하 주입된다. 내피 이식은 예를 들어, 실리콘 러버와 같은 지용성 막 또는 예를 들어 폴리악트산 (polyactic acid) 과 같은 생분해성 중합체 내에서 화합물을 캡슐화한다.

약학적 담체, 희석제 및 부형제에 따라 적합한 제형물은 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania] 에 기술되어 있다. 숙련된 제형화 과학자는 명세서의 지침 내에서 제형물을 수정하여, 본 발명의 조성물을 불안정하게 하거나, 그것의 치료 활성을 손상시키지 않으면서, 특이한 투여 경로를 위한 무수한 제형물을 제공할 수 있다.

물 또는 다른 비히클에서 화합물을 더 가용성이 되게 하는 본 화합물의 수정은 적은 수정 (염 제형화, 에스테르화 등) 에 의해 쉽게 달성될 수 있으며, 이는 당 기술분야에서 잘 되어 있다. 또한 당 기술 분야에서, 환자에서 최대의 유익한 효과를 위한 본 화합물의 약동학을 다스리기 위해, 투여 경로 및 특정 화합물의 투여 섭생을 수정하는 것도 잘 되어 있다.

여기에 사용되는 구 "치료적 유효량" 은 개인의 질병의 증후를 감소시키기 위해 필요로 하는 양을 의미한다. 각 특정 경우에서, 투여량은 개인의 필요에 맞춰 조정될 것이다. 상기 투여량은 예를 들어, 치료되는 질병의 심각성, 환자의 나이 및 일반적 건강 상태, 환자를 치료하기 위한 다른 약물, 투여 경로 및 형태 및 관련된 의료 종사자의 기호 및 경험과 같은 무수한 요인에 따라 광범위한 제한 내에서 다양할 수 있다. 경구 투여를 위해, 1 일당 약 0.01 내지 약 100 ㎎/체중 ㎏ 사이의 일일 투여량이 단독치료법 및/또는 병용치료법에서 적절해야 할 것이다. 바람직한 일일 투여량은 1 일당 약 0.1 내지 약 500 mg/체중 kg, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 약 100 mg/체중 kg 및 가장 바람직하게는 1.0 내지 약 10 mg/체중 kg 이다. 따라서, 70 kg 의 사람에게 투여하기 위해서는, 투여량 범위는 매일 약 0.7 g 내지 7.0 g 일 것이다. 매일의 투여량은 단독 투여 또는 분할된 투여로 투여될 수 있으며, 통상 매일 1 회 내지 5 회 투여될 수 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 투여량 미만인 더 작은 투여량에서 시작된다. 그 후, 투여량은 각각의 환자에 대한 최적의 효과가 도달될 때까지, 작은 증가분으로 증가한다. 여기에 기술된 질병을 치료하는 종래 기술 중 하나는 부적당한 실험을 하지 않고도, 개인의 지식, 경험 및 본 출원의 개시에 의지해서, 주어진 질병 및 환자를 위한 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 확신할 수 있을 것이다.

약학적 제조물은 바람직하게는 단위 투여 형태로 있다. 상기 형태에서, 제조물은 적절한 양의 활성 성분을 함유한 단위 투여량으로 세분된다. 단위 투여 형태는 포장된 제조물일 수 있으며, 상기 포장은 예를 들어, 포장된 정제, 캡슐 및 바이알 또는 앰플 내의 파우더와 같은 제조물의 분리량을 함유한 것이다. 또한, 단위 투여 형태는 그 자체가 캡슐, 정제, 교갑, 또는 마름모꼴 정제일 수 있거나, 또는 포장된 형태 내에서 임의의 상기의 적절한 수일 수 있다. 실시예 8 의 약학적 조성물은 당업자가 본 발명을 더 분명하게 이해하고 실행할 수 있도록 주어진다. 상기는 본 발명의 영역을 제한하려는 것이 아니며, 그러나 단지 그의 설명적 및 대표적인 것에 불과하다.

하기 제조물 및 실시예는 당업자가 본 발명을 더 명확하게 이해하고 실행할 수 있도록 주어진 것이다. 상기는 본 발명의 영역을 제한하려는 것이 아니며, 그러나 단지 그의 설명적 및 대표적인 것에 불과하다.

사용되는 수 (예를 들어, 양, 온도) 와 관련해서 정확성을 확신하려는 노력이 이루어져 왔으나, 측정, 수의 라운딩 등에서의 차이 등을 포함하여, 일부 실험적 오차 및 편차에 대한 관용이 고려된다.

실시예 1

방법 A: N, 2',3',4'-테트라아실 뉴클레오시드 유도체의 제조

아세트산 3,4-디아세톡시-5-(4-아세틸아미노-2-옥소-2 H -피리미딘-l-일)-2-아지도-테트라히드로-푸란-2-일메틸 에스테르

메틸렌 클로라이드 (5 mL) 내의 4'-아지도시티딘 헤미술페이트 (0.30 g), 디메틸아미노피리딘 (cat.) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (3.69 mL) 의 교반된 현탁액을 불활성 대기하에서 얼음/수조에서 냉각시키고, 아세틸 클로라이드 (0.452 mL) 및 아세트산 무수물 (0.60 mL) 을 떨어뜨리면서 처리하였다. 상기 혼합물을 데 워서 주위 온도로 되게 하고, 2 일 후에 미처리된 채로, 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 내 50% 에틸 아세테이트, 다음 헥산 내 75% 에틸 아세테이트, 다음 100% 에틸 아세테이트, 다음 에틸 아세테이트 내 5% 메탄올) 를 하여, 0.335 g 의 고체 생성물 (화합물 1; M+H=453) 을 수득하였다.

실시예 2

방법 B: N-아실 뉴클레오시드 유도체의 제조

[1-(5-아지도-3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일]-카르밤산 부틸 에스테르

피리딘 (8 mL) 내의 4'-아지도시티딘 헤미술페이트 (0.50g) 의 교반된 현탁액을 불활성 대기하에, 얼음/수조에서 냉각시키고, 트리메틸실릴 클로라이드 (1 mL) 를 처리하였다. 상기 혼합물을 데워서 주위 온도로까지 되게 하고, 1 시간 후에 부틸 클로로포르메이트 (0.2 mL) 로 처리하였다. 상기 온도에서 또다른 2 시간 동안 교반한 뒤, 상기 반응물을 얼음/수조에서 냉각시키고, 5 mL 의 수성 암모늄 비카르보네이트로 처리하였다. 유기물을 메틸렌 클로라이드로 2 회 추출하고, 마그네슘 술페이트로 건조시킨 다음, 여과하였다. 상기 여과물에 테트라 -n-부틸 암모늄 플루오리드 (0.25 mL, 테트라히드로푸란 내 1 M) 를 첨가하였다. 상기 반응물을 주위 온도에서 3 일 동안 교반하였다. 용매를 제거한 다음, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 내 25% 헥산, 다음 에틸 아세테이트, 다음 에틸 아세테이트 내 6.5% 메탄올) 를 하여, 고체로서 400 mg 의 생성물 (화합물 17; mp 86.5-94℃) 을 수득하였다.

실시예 3

방법 C: 2', 3', 5'-트리아실 뉴클레오시드 유도체의 제조

아세트산 3,4-디아세톡시-5-(4-아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-테트라히드로-푸란-2-일메틸 에스테르 (22)

단계 1

0.330 g (1.15 mmol) 4'-아지도우리딘, 2 mL 피리딘 및 2 mL 아세트산 무수물을 함유한 교반된 용액에 0.010 g (0.08 mmol) 의 4-디메틸아미노피리딘을 첨가 하였다. 12 시간 후에, 상기 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에서 용해시키고, 포화된 수성 소듐 히드로겐 카르보네이트 용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 건조되도록 증발시켜서 0.42 g (88%) 의 2',3',5'-트리-아세톡시-4'-아지도우리딘 (IIIa: R⁵=CH₃) 을 수득하였다.

단계 2

POCl₃ (0.31 mL; 3.304 mmol) 을 5℃ 로 냉각된 20 mL 아세토니트릴 내에서 0.340 g (0.826 mmol) 의 우리딘, 0.913 g (13.22 mmol) 의 1, 2, 4-트리아졸 및 2.30 mL (16.52 mmol) 의 트리에틸아민을 함유한 교반된 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 되게 데웠다. 12 시간 후에, 상기 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화된 수성 소듐 히드로겐 카르보네이트 용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 건조가 되도록 증발시켜서, 0.300 g (78%) 의 (IIc: R⁵= CH₃) 을 수득하였다.

단계 3

0.066 g (1.254 mmol) 암모늄 클로라이드 및 0.070 g (1.254 mmol) 의 포타슘 히드록시드를 함유한 밀봉된 플라스크에 10 mL 아세토니트릴, 20 mL 물, 0.190 mL (1.278 mmol) 의 트리에틸아민 및 이어서, 10 mL 의 아세토니트릴 내에서 0.290 g (0.627 mmol) 의 트리아졸을 함유한 용액을 첨가하였다. 12 시간 후에, 상기 혼합물을 감압하에 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 내에서 용해시키고, 물로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 건조가 되도록 증발시켰다. 크로마토그래피 (디클로로메탄 내 10% 메탄올) 을 하여 0.060 g (23%) 의 시티딘을 수득하였다 (IId; R⁵ = CH₃; 화합물 22; MH⁺= 411; MNa⁺ = 433).

적절한 아실화제로 유사한 경향에서 수행하는 것은 이소부티르산 5-(4-아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-3,4-비스-이소부틸옥시-테트라히드로-푸란-2-일메틸 에스테르 (화합물 24; MH⁺ = 495; MNa⁺ = 517) 및 벤조산 5-(4-아미노-2-옥소-2H-피리미딘-l-일)-3,4-디-벤조일-테트라히드로-푸란-2-일메틸 에스테르 (화합물 25) 를 수득하였다.

실시예 4

방법 D: 5'-아실 뉴클레오시드 유도체의 제조

2-아미노-3-페닐-프로피온산 5-(4-아미노-2-옥소-2 H -피리미딘-1-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일메틸 에스테르 히드로클로라이드 (Ie: R= CH(NH ₃ ⁺ )CH ₂ C ₆ H ₅ Cl; 화합물 19)

단계 1

1-(6-히드록시메틸-2,2-디메틸-테트라히드로-푸로[3,4- d ][1,3]디옥솔-4-일)-l H -피리미딘-2,4-디온 (IIIb; 화합물 33)

20 mL 아세톤 내에서 3.0 g (10.5 mmol) 의 4'-아지도우리딘, 0.05 g (0.26 mmol) 의 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 및 6 mL (48.8 mmol) 의 2,2-디메톡시프로판을 함유한 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화된 수성 소듐 히드로겐 카르보네이트 용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에 건조될 때까지 증발시켜, 백색의 고체로서 목적하는 생성물 2.20 g (64%) 을 수득하였다.

단계 2

2- tert -부톡시카르보닐아미노-3-페닐-프로피온산 6-(2,4-디옥소-3,4-디히드로-2 H -피리미딘-1-일)-2,2-디메틸-테트라히드로-푸로[3,4- d ][1,3]디옥솔-4-일메틸 에스테르 (IIIb: R' = CH(NH-boc)CH ₂ C ₆ H ₅

20 mL N,N-디메틸포름아미드 내에서 1.00 g (3.07 mmol) 의 4'아지도-2',3'-O-이소-프로필-우리딘, 1.63 g (6.14 mmol) 의 Boc-L-페닐알라닌 및 1.18 g (6.14 mmol) 의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드를 함유한 교반된 용액에 0.375 g (3.07 mmol) 의 4-디메틸아미노피리딘을 첨가하였다. 상기 생성 용액을 질소 대기하 및 실온에서 교반되게 놔두었다. 12 시간 후에, 상기 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 건조시켰다. 조 잔류물의 크로마토그래피 (헥산 내 0 내지 100% 에틸 아세테이트) 는 백색 거품으로서 1.01 g (57%) 의 목적하는 생성물을 수여하였다 (MH⁺ = 573; MNa⁺ = 595).

단계 3

2- tert -부톡시카르보닐아미노-3-페닐-프로피온산 6-(4-아미노-2-옥소-2 H -피리미딘-1-일)-2,2-디메틸-테트라히드로-푸로[3,4- d ][1,3]디옥솔-4-일메틸 에스테르 (IIe: R' = CH(NHboc)CH ₂ C ₆ H ₅

POCl₃ (0.651 mL; 6.98 mmol) 을 5℃ 로 냉각된 50 mL 아세토니트릴 내에서 1.00 g (1.746 mmol) 의 우리딘, 1.93 g (27.94 mmol) 의 1,2,4-트리아졸 및 4.86 mL (34.93 mmol) 의 트리에틸아민을 함유한 교반된 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 데웠다. 12 시간 후에, 상기 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화된 수성 소듐 히드로겐 카르보네이트 용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 건조되 게 증발시켜, 1.0 g (92%) 의 트리아졸을 수득하였다.

0.171 g (3.207 mmol) 암모늄 클로라이드 및 0.180 g (3.207 mmol) 의 포타슘 히드록시드를 함유한 밀봉된 플라스크에 10 mL 아세토니트릴, 20 mL 물, 0.446 mL (3.207 mmol) 의 트리에틸아민을 첨가하고, 이어서 10 mL 아세토니트릴 내의 1.00 g (1.603 mmol) 의 페닐알라닌우리딘을 함유한 용액을 첨가하였다. 12 시간 후에, 상기 혼합물을 감압하에 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용해시키고, 물로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 감압하에 건조되게 증발시켰다. 크로마토그래피 (디클로로메탄 내 10% 메탄올) 가 0.48 g (52%) 의 시티딘을 제공하였다 (MH⁺= 572; MNa⁺ = 594).

단계 4 :

2-아미노-3-페닐-프로피온산 5-(4-아미노-2-옥소-2 H -피리미딘-1-일)-3,4 디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일메틸 에스테르 히드로클로라이드 (Ie: R'= CH(NH ₃ ⁺ )CH ₂ C ₆ H ₅ Cl ^- )

10 mL 의 메탄올 내에서 0.23 g (0.402 mmol) 의 페닐알라닌 시티딘 (IIe: R' = CH(NHBoc)CH₂Ph) 을 함유한 용액에 0.079 mL (0.804 mmol) 의 진한 히드로겐 클로라이드 용액을 첨가하였다. 12 시간 후에, 상기 반응 혼합물을 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 감압하에 증발시켜 건조시켜서, 0.160g (94%) 의 시티딘 생성물 (화합물 19) 을 수득하였 다.

boc-L-발린 및 boc-L-알라닌을 치환시키는 유사한 경향에서, 2-아미노-3-메틸-부티르산 5-(4-아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일메틸 에스테르 히드로클로라이드 (화합물 18; MH⁺ = 384; MNa⁺ = 406) 및 2-아미노-프로피온산 5-(4-아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일메틸 에스테르 히드로클로라이드 (화합물 20; MH⁺= 356; MNa⁺ = 378) 가 각각 수득되었다.

벤조산 무수물을 이용하는 유사한 방법에서, 벤조산 5-(4-아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일메틸 에스테르 (화합물 14; MH⁺ = 389; MNa⁺= 411) 를 수득하였다.

실시예 5

방법 E

이소부티르산 2-아지도-3,4-디히드록시-5-(2-옥소-4-페닐아세틸아미노-2 H -피리미딘-1-일)-테트라히드로-푸란-2-일메틸 에스테르

단계 1

DMF (15 mL) 내의 4-아미노-1-(6-아지도-6-히드록시메틸-2,2-디메틸-테트라히드로-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-1H-피리미딘-2-온 (II, 0.14g), 4-니트로페닐 페닐아세테이트 (0.12 g) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (0.06 g) 의 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 물 (15 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 병용된 에틸 아세테이트 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 상기 용액을 진공 내에서 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색의 오일로서 IIh (0. 18g) 를 수득하였다.

단계 2

이전 단계로부터의 IIh (0.18 g), 트리에틸아민 (0.07 ml) 및 디메틸아미노 피리딘 (0.01 g) 을 THF (15 ml) 에 용해시키고, 질소 대기하에 실온에서 교반하였다. 이소부티로일 클로라이드 (0.043 mL) 를 천천히 첨가하고, 상기 반응물을 6 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물 (15 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 병용된 추출물을 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 상기 용액을 진공 내에서 농축시켰다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해, 오일로서 생성물 (IIi; 0.18 g) 을 분리하였다.

단계 3

IIi (0.18 g) 을 아세트산 (60%) 에 용해시키고, 100℃ 에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고, 상기 용매를 감압하에 증발시켰다. 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피로 정제하였다. 조 생성물 (69 mg) 을 THF (10 ml) 에 용해시키고, 실온에서 4-니트로페닐 페닐아세테이트 (55 mg) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (26 mg) 로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피로 재정제하여, 무색 오일로서 IIj (17 mg) 를 수득하였다.

실시예 6

방법 F

이소부티르산 (2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노-2-옥소-2 H -피리미딘-1-일)-2-아지도-2-히드록시메틸-4-이소부티릴옥시-테트라히드로-푸란-3-일 에스테르

단계 1

플라스크를 II (0.610 g; 1.75 mmol), 디메틸-tert-부틸실란 (0.580 g; 3.84 mmol), 이미다졸 (0.262 g; 3.842 mmol) 및 DMF (12 mL) 로 채우고, 생성 균질 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 질량 분석법은 조 생성물이 모노- 및 디실릴화된 생성물의 혼합물임을 지시하였다. 용매를 진공 내에서 제거하고, 잔류물을 피리딘 (12 mL) 및 CH₂C1₂ (12 mL) 에서 용해시키고, 적은 촉매량의 DMAP 및 이소부티르산 무수물 (0.96 mL; 5.76 mmol) 을 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 포화 NaHCO₃ 및 수성층 후-추출된 CH₂Cl₂ 의 혼합물로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 1N HCl 및 물로 추출하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 증발시켜 1.3 g 의 조 실릴화된 뉴클레오시드를 황색 오일로서 수득하였다.

단계 2

이전 단계의 조 생성물 (1.3 g) 을 THF (20 mL) 에 용해시키고, 테트라부틸 암모늄 플루오리드 (0.5 mL; TBAF; THE 내 1.0M 용액) 를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 16 시간 후에, TBAF 의 또다른 0.5 mL 분취량을 첨가하고, 또다른 4 시간 동안 교반하고, 상기 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH₂C1₂ 및 H₂O 와 포화된 NaHCO₃ 의 혼합물 사이에서 분할하였다. 수성의 추출물을 CH₂Cl₂ 로 세척하고, 병용된 유기 추출물을 H₂O 및 수성 NaCl 로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 증감에 따라 용출시켜 (CH₂Cl₂ → 4% MeOH/CH₂Cl₂) 무색의 백색 고체 N,2',3'-트리-이소부티레이트 (IIk; 140 ㎎) 를 수득하였다.

단계 3

트리-이소부티레이트 (140 ㎎; 0.283 mmol) 을 2.5 mL CH₂C1₂ 및 0.8 mL 의 MeOH 에 용해시켰다. 생성 용액에 ZnBr₂ (6 ㎎; 0. 283 mmol) 을 첨가하고, 생성 용액을 65℃ 에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 용매를 진공 내에서 제거하고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제된 150 mg 의 황색 거품을 수득하고, 증감 (CH₂Cl₂→ 75% MeOH/CH₂Cl₂) 에 따라 용출된 백색 고체 (0.120g; 98 % 이론) 로서 IIm (R = i-Pr) 을 수득하였다.

실시예 7

혈장 약동학

약동학 과정은 II 의 전구약물의 5 mg/kg 의 단독 경구 투여량을 투여한 후, 4-아미노-1-((2R,3R,4S,5R)-5-아지도-3,4-디히드록시-5-히드록시메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-lH-피리미딘-2-온 (II) 의 혈장 레벨을 결정하기 위해 사용되었다. 제형물은 5 mL 의 적절한 비히클 내의 0.0176 mmol 의 전구약물을 함유한 용액/현탁액이다.

3 마리의 단식시키지 않은 수컷 Cynomolgus 원숭이 (6-9 kg) 를 복재 또는상완 도자를 달고, 피가 흘러지게 하였다. 음식과 물은 연구 동안에 언제든지 허용될 것이다. 연구일에 전투여량 (predose) 혈액 샘플 (2-3 mL) 을 각 원숭이로부터 취하였다. 상기 원숭이는 구강 위관으로 1 mL/kg의 각 투여량 용액이 투여되었다. 투여 후, 하기 각 시점 (0.25, 0.5, 1, 3, 5, 7, 10, 24, 32, 및 48 시간) 에서, 약 0.5 mL 의 혈액을 리튬 헤파린-코팅된 튜브 내로 수합할 것이다. 혈액은 분석할 때까지 냉동으로 있던 혈장을 수득하기 위해 원심분리하였다.

화합물 I 의 농도 (식 중, R¹-R⁴는 각 혈장 샘플에서 H 임) 는 LC-MS 측정법에 의해 결정되었다. 표준 커브는 내용이 없는 (blank) 원숭이 혈장에서 만들어졌다. AUC 는 시간의 기능에 따라 전신 순환에서 약물의 농도를 기술하는, 농도 대 총 시간의 플랏 (plot) 하에서 지역을 나타낸다 (L. Z. Benet, D. L. Kroetz 및 L. B. Sheiner Pharmacokinetics in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, J.G. Hardman & L.E. Limbird Eds.,9^th Edition, McGraw Hill, New York, p 17-23). Cmax 는 발견된 피크 농도이다.

실시예 8

레닐라 (Renilla) 루시퍼라제 측정법

상기 측정법은 화학식 I 의 화합물의 HCV RNA 복제를 억제하는 능력을 측정하고, 따라서 HCV 감염의 치료를 위한 그의 잠재적인 유용성을 측정한다. 상기 측정법은 세포내 HCV 레플리콘 RNA 레벨에 대한 간단한 해독 (readout) 으로서 리포터를 사용한다. 레닐라. 루시퍼라제 유전자는 레플리콘 구성물 NK5.1 (Krieger 등, J. Virol. 75:4614) 의 내부 리보좀 진입 위치 (IRES) 서열 바로 뒤에, 첫번째 외래 전사해독 프레임 (open reading frame) 내로 도입되고, 발 및 구강 질병 바이러스로부터 자가-분해 (self-cleavage) 펩티드 2A 를 통해 네오마이신 포스포트랜스퍼라제 (NPTII) 유전자와 융합되었다 (Ryan & Drew, EMBO Vol 13:928-933). 시험관내 전사 후에 RNA 는 인간 간암 세포인 Huh7 세포 내로 전기충격에 의해 유전자 이식되고 (electroporated), G418-저항 콜로니가 단리되고 확장되었다. 안정하게 선택된 세포주 2209-23 은 복제성 HCV 서브게노믹 RNA 를 함유하고, 레플리콘에 의해 발현된 레닐라 루시퍼라제의 활성은 세포 내 그의 RNA 레벨을 반영한다. 상기 분석법은 관찰된 활성이 감소된 세포 증식으로 인한 것이 아니라는 것을 대적하게 확신시켜주면서, 화학적 화합물의 항-바이러스 활성 및 세포독성을 측정하기 위해, 하나는 불투명한 백색, 하나는 투명한 두 플레이트에서 수행되었다.

5% 태아 소 혈청 (FCS, GibcoBRL cat. no. 10106-169) 이 든 Dulbecco's MEM (GibcoBRL cat no. 31966-021) 으로 배양된 레닐라 루시퍼라제 HCV 레플리콘 세포 (2209-23) 를 웰 당 5000 개의 세포로 96-웰 플레이트에 심고, 하룻밤 동안 배양하였다. 24 시간 후에, 성장 배지 내에 희석을 달리한 화학적 화합물을 세포에 첨가하고, 이어서 추가로 37℃ 에서 3 일 동안 배양하였다. 배양 시간의 끝에서, 백색 플레이트에 있는 세포를 채취하여, 이중-루시퍼라제 리포터 측정법 시스템 (Promega cat no. E1960) 을 사용해 루시퍼라제 활성을 측정하였다. 하기 단락에 기술된 모든 시약은 제조업자 키트 내에 포함되며, 제조업자의 지시는 상기 시약의 제조물에 따른 것이었다. 세포를 웰 당 200 ㎕ 의 포스페이트 완충 식염수 (pH 7.0) (PBS) 로 2 회 세척하고, 실온에서 20 분 동안 배양하기 전에 25 ㎕ 의 lx 수동 파쇄 완충용액으로 파쇄시켰다. 100 ㎕ 의 LAR II 시약을 각 웰에 첨가하였다. 다음, 상기 플레이트를 LB 96V 마이크로플레이트 루미노미터 (MicroLumatPlus, Berthold) 에 넣고, 100 ㎕ 의 Stop & Glo^® 시약을 각 웰에 주입하고, 2-초 지연, 10-초 측정 프로그램을 사용해 시그널을 측정하였다. IC₅₀은, 처리되지 않은 세포 대조군 값에 비해, 레플리콘 레벨을 50% 감소시키는 데 필요한 약물의 농도로서, 루시퍼라제 활성 대 약물 농도의 백분율 감소의 플랏으로부터 계산될 수 있다.

Roche Diagnostic 의 WST-1 시약 (cat no. 1644807) 은 세포독성 분석법에 사용되었다. 10 ㎕ 의 WST-1 시약을 비어 있는 것으로서 배지만 함유한 웰을 포함하여 각 웰에 첨가하였다. 그 후, 세포를 37℃ 에서 1 내지 1.5 시간 동안 배양하고, OD 값을 450 nm 에서 96-웰 플레이트 리더로 측정하였다 (650 nm 에서 참조 필터). 다시 CC₅₀ 은, 처리되지 않은 세포 대조군 값에 비해, 세포 증식을 50% 감소시키는 데 필요한 약물의 농도로서, WST-1 값 대 약물 농도의 백분율 감소의 플랏으로부터 계산될 수 있다.

화합물 번호	루시퍼라제 활성 IC₅₀ (μM)
5	5.33
18	2.4
25	2.47

실시예 9

여러 경로를 통한 투여용 객체 화합물의 약학적 조성물을 상기 실시예에서 기술된 바와 같이 제조하였다.

경구 투여용 조성물 (A)

성분	% wt./wt.
활성 성분	20.0%
락토스	79.5%
마그네슘 스테아레이트	0.5%

성분은 각 약 100 mg 을 함유한 캡슐 내로 혼합되고 분산되며 ; 한 캡슐은 총 매일의 투여량을 적정화하여야 할 것이다.

경구 투여용 조성물 (B)

성분	% wt./wt.
활성 성분	20.0%
마그네슘 스테아레이트	0.5%
크로스카멜로스 소듐	2.0%
락토스	76.5%
PVP (폴리비닐피롤리딘)	1.0%

성분은 조합되고, 메탄올과 같은 용매를 사용해 과립화된다. 그 후, 제형물은 건조되고, 적절한 정제 기계로써 정제 (활성 화합물을 약 20 ㎎ 함유) 로 형성된다.

경구 투여용 조성물 (C)

성분	% wt./wt.
활성 화합물	1.0 g
푸마르산	0.5 g
소듐 클로라이드	2.0 g
메틸 파라벤	0.15 g
프로필 파라벤	0.05 g
과립화된 당	25.5 g
소르비톨 (70% 용액)	12.85 g
베에검 K (Vanderbilt Co.)	1.0 g
방향제	0.035 ㎖
착색제	0.5 ㎎
증류수	q.s. 100 ㎖ 로

성분은 경구 투여를 위해 현탁액을 형성하도록 혼합된다.

비경구 제형물 (D)

성분	% wt./wt.
활성 성분	0.25 g
소듐 클로라이드	qs 등장성이 될 정도로
주사용수	100 ㎖

활성 성분은 주사용수의 부분에서 용해된다. 다음, 충분한 양의 소듐 클 로라이드를 교반하면서 첨가하여 용액을 등장성있게 만든다. 상기 용액을 주사용수의 남은 부분으로 무게를 재고, 0.2 마이크론 막 필터를 통해 여과하고, 살균 조건하에 포장하였다.

좌제 제형물 (E)

성분	% wt./wt.
활성 성분	1.0%
폴리에틸렌 글리콜 1000	74.5%
폴리에틸렌 글리콜 4000	24.5%

성분을 함께 용융시키고, 스팀조에서 혼합하고, 총량 2.5 g 을 함유한 금형에 붓는다.

국소 제형물 (F)

성분	그램
활성 화합물	0.2 - 2
스판 60	2
트윈 60	2
미네랄 오일	5
페트로락텀	10
메틸 파라벤	0.15
프로필 파라벤	0.05
BHA (부틸화된 히드록시 아니솔)	0.01
물	q.s. 100

물을 제외하고, 모든 성분을 조합하고, 교반하면서 약 60℃ 로 가열한다. 다음, 약 60℃ 에 있는 충분한 양의 물을 격렬히 교반하면서 첨가한 다음, 성분을 유화시키고, 다음 물을 q.s. 약 100 g 정도 첨가한다.

코 스프레이 제형물 (G)

약 0.025-0.5 퍼센트 활성 화합물을 함유한 다수의 수성 현탁액을 코 스프레이 제형물로서 제조한다. 상기 제형물은 임의로 예를 들어, 미세결정질 셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 덱스트로스 등과 같은 비활성 성분을 함유한다. 히드로클로르산은 pH 를 조정하기 위해 첨가될 수 있다. 코 스프레이 제형물은 전형적으로 발동 작용당 제형물의 약 50-100 ㎕ 를 운반하는 코 스프레이 미터 펌프를 통해 운반될 수 있다. 전형적인 투여 스케쥴은 매 4 - 12 시간 마다 2 - 4 스프레이이다.

개시된 기능을 수행하기 위한 그의 특정한 형태 또는 수단에서 표현된, 전술한 설명 또는 하기 청구범위 또는 수반되는 도면에서 개시된 특징, 또는 적절한 한, 개시된 결과를 달성하기 위한 방법 또는 과정은 분리되어서, 또는 상기 특징의 임의의 조합에서, 그의 다양한 형태에서 발명을 실현화하기 위해 이용될 수 있다.

전술한 발명은 분명하고 이해를 목적으로 특정 구현예를 참조로, 도 및 실시예로써 어느 정도 상세히 기술되었다. 당업자는 변형 및 수정이 본 발명의 진정한 정신 및 영역을 떠나지 않고도 만들어 지고, 동등하게 치환될 수 있음을 확실할 것이다. 따라서, 상기 설명은 설명하려는 것이지 제한하려는 것이 아닌 것으로 이해된다. 많은 수정이 특정 상황, 물질, 물질의 조성물, 방법, 또는 방법 단계 또는 단계들을 본 발명의 목적하는 정신 및 영역에 맞도록 이루어질 수 있을 것이다. 모든 상기 수정은 여기에 첨부된 청구범위의 영역 내에 있도록 의도된다.

본 출원에 언급된 모든 특허, 특허 출원 및 공개는 각 개개의 특허, 특허 출원 또는 공개가 개개별로 언급되는 한 동일한 범위로 모든 목적을 위해 여기에 그 전체로 참조로서 혼입된다.

Claims

하기 화학식 I 의 화합물, 및 그의 수화물, 용매화물, 클라트레이트 (clathrate) 및 산부가염 :

[화학식 I]

(식 중 :

R¹ 및 R² 는 독립적으로 수소, COR⁵, C(=O)OR⁵, C(=O)SR⁵, C(=O)NHR⁵ 및 COCH(R⁶)NHR⁷으로 이루어진 군으로부터 선택되고 ;

R³및 R⁴는 독립적으로 수소, COR⁵, C(=O)OR⁵, C(=O)SR⁵및 COCH(R⁶)NHR⁷으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R³및 R⁴는 함께 CH₂, C(CH₃)₂ 및 CHPh 로 이루어진 군으로부터 선택되고 ;

R⁵ 는 독립적으로 C_1-18 비분지형 또는 분지형 알킬, C_1-18 비분지형 또는 분지형 알케닐, C_1-18 비분지형 또는 분지형 알키닐, C_1-18할로알킬, C_3-8시클로알킬, 알킬 치환된 C_3-8시클로알킬, 임의로 할로, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 티오알킬, C_1-6 알킬 술피닐, C_1-6 알킬 술포닐, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 의 치환기로 독립적으로 치환된 페닐, CH₂Ph (식 중, 페닐 고리는 상술된 바와 같이 임의 치환됨) 및 CH₂OPh (식 중, 페닐 고리는 상술된 바와 같이 임의 치환됨) 으로 이루어진 군으로부터 선택되며 ;

R⁶ 는 독립적으로 자연 발생 아미노산의 측쇄 및 C_1-5 비분지형 또는 분지형 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며 ;

R⁷ 은 수소, R⁵OCO 로 이루어진 군으로부터 선택되거나 ; 또는,

R⁶및R⁷ 은 함께 (CH₂)₃ 이며 ;

단, R¹, R², R³, 또는 R⁴ 중 하나 이상이 수소가 아님).
제 1 항에 있어서, R¹, R², R³, 및 R⁴ 는 각각 독립적으로 COR⁵, C(=O)OR⁵, C(=O)SR⁵ 이며, 각각의 R⁵ 는 독립적으로 C_1-18 비분지형 또는 분지형 알킬, 페닐 및 CH₂OPh 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
제 1 항에 있어서, R¹, R², R³, 및 R⁴ 는 COR⁵이며, 각각의 R⁵ 는 독립적으로 C_1-18 비분지형 또는 분지형 알킬, 페닐 및 CH₂OPh 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
제 1 항에 있어서, R¹ 은 COR⁵, C(=O)OR⁵, C(=O)SR⁵또는 COCH(R⁶)NHR⁷ 이며, R², R³ 및 R⁴ 는 수소인 화합물 :

(식 중 :

R⁵ 는 독립적으로 C_1-18 비분지형 또는 분지형 알킬, C_1-18 비분지형 또는 분지형 알케닐, C_1-18 비분지형 또는 분지형 알키닐, C_1-18할로알킬, C_3-8시클로알킬, 알킬 치환된 C_3-8시클로알킬, 임의로 할로, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 티오알킬, C_1-6 알킬 술피닐, C_1-6 알킬 술포닐, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 의 치환기로 독립적으로 치환된 페닐, CH₂Ph (식 중, 페닐 고리는 상술된 바와 같이 임의 치환됨) 및 CH₂OPh (식 중, 페닐 고리는 상술된 바와 같이 임의 치환됨) 으로 이루어진 군으로부터 선택되며 ;

R⁶ 는 독립적으로 자연 발생 아미노산의 측쇄 및 C_1-5 비분지형 또는 분지형 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며 ;

R⁷ 은 수소, R⁵OCO 로 이루어진 군으로부터 선택되거나 ; 또는,

R⁶및R⁷ 은 함께 (CH₂)₃ 임).
제 4 항에 있어서, R⁵는 C_1-18 비분지형 또는 분지형 알킬, C_3-8시클로알킬, 페닐 및 CH₂OPh 로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R⁶ 는 C_1-5 비분지형 또는 분지형 알킬 및 자연 발생 아미노산의 측쇄로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
제 1 항에 있어서, R² 는 COR⁵, C(=O)OR⁵, C(=O)SR⁵, 및 COCH(R⁶)NHR⁷로 이루어진 군으로부터 선택되고, R¹, R³ 및 R⁴ 는 수소인 화합물 :

(식 중 :

R⁵ 는 독립적으로 C_1-18 비분지형 또는 분지형 알킬, C_1-18 비분지형 또는 분지형 알케닐, C_1-18 비분지형 또는 분지형 알키닐, C_1-18할로알킬, C_3-8시클로알킬, 알킬 치환된 C_3-8시클로알킬, 임의로 할로, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 티오알킬, C_1-6 알킬 술피닐, C_1-6 알킬 술포닐, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 의 치환기로 독립적으로 치환된 페닐, CH₂Ph (식 중, 페닐 고리는 상술된 바와 같이 임의 치환됨) 및 CH₂OPh (식 중, 페닐 고리는 상술된 바와 같이 임의 치환됨) 으로 이루어진 군으로부터 선택되며 ;

R⁶ 는 독립적으로 자연 발생 아미노산의 측쇄 및 C_1-5 비분지형 또는 분지형 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며 ;

R⁷ 은 수소, R⁵OCO 로 이루어진 군으로부터 선택되거나 ; 또는,

R⁶및R⁷ 은 함께 (CH₂)₃ 임).
제 6 항에 있어서, R⁵는 C_1-18 비분지형 또는 분지형 알킬, C_3-8시클로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R⁶ 는 C_1-5 비분지형 또는 분지형 알킬또는 자연 발생 아미노산의 측쇄인 화합물.
제 6 항에 있어서, R² 는 COCH(R⁶)NH₂ 이고, R⁶ 는 C_1-5 비분지형 또는 분지형 알킬 및 CH₂Ph 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
제 1 항에 있어서, R³및 R⁴ 가 둘 다 수소인 화합물.
제 1 항에 있어서, R¹ 은 수소이고, R², R³ 및 R⁴는 독립적으로 COR⁵, C(=O)OR⁵및C(=O)SR⁵로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 :

(식 중 :

R⁵ 는 독립적으로 C_1-18 비분지형 또는 분지형 알킬, C_1-18 비분지형 또는 분지형 알케닐, C_1-18 비분지형 또는 분지형 알키닐, C_1-18할로알킬, C_3-8시클로알킬, 알킬 치환된 C_3-8시클로알킬, 임의로 할로, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 티오알킬, C_1-6 알킬 술피닐, C_1-6 알킬 술포닐, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 의 치환기로 독립적으로 치환된 페닐, CH₂Ph (식 중, 페닐 고리는 상술된 바와 같이 임의 치환됨) 및 CH₂OPh (식 중, 페닐 고리는 상술된 바와 같이 임의 치환됨) 으로 이루어진 군으로부터 선택됨).
제 1 항에 있어서, R¹ 은 수소이고, R²는 COR⁵, C(=O)OR⁵, C(=O)SR⁵ 및 COCH(R⁶)NHR⁷로 이루어진 군으로부터 선택되고, R³ 및 R⁴ 는 함께 CH₂, C(CH₃)₂ 및 CHPh 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 :

(식 중 :

R⁵ 는 독립적으로 C_1-18 비분지형 또는 분지형 알킬, C_1-18 비분지형 또는 분지형 알케닐, C_1-18 비분지형 또는 분지형 알키닐, C_1-18할로알킬, C_3-8시클로알킬, 알킬 치환된 C_3-8시클로알킬, 임의로 할로, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 티오알킬, C_1-6 알킬 술피닐, C_1-6 알킬 술포닐, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 의 치환기로 독립적으로 치환된 페닐, CH₂Ph (식 중, 페닐 고리는 상술된 바와 같이 임의 치환됨) 및 CH₂OPh (식 중, 페닐 고리는 상술된 바와 같이 임의 치환됨) 으로 이루어진 군으로부터 선택되며 ;

R⁶ 는 독립적으로 자연 발생 아미노산의 측쇄 및 C_1-5 비분지형 또는 분지형 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며 ;

R⁷ 은 수소, R⁵OCO 로 이루어진 군으로부터 선택되거나 ; 또는,

R⁶및R⁷ 은 함께 (CH₂)₃ 임).
제 1 항에 있어서, R¹ 및 R²는 수소이고, R³ 및 R⁴ 는 독립적으로 COR⁵, C(=O)OR⁵, C(=O)SR⁵ 및 COCH(R⁶)NHR⁷ (식 중, R⁷ 은 수소임) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 :

(식 중 :

R⁵ 는 독립적으로 C_1-18 비분지형 또는 분지형 알킬, C_1-18 비분지형 또는 분지형 알케닐, C_1-18 비분지형 또는 분지형 알키닐, C_1-18할로알킬, C_3-8시클로알킬, 알킬 치환된 C_3-8시클로알킬, 임의로 할로, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 티오알킬, C_1-6 알킬 술피닐, C_1-6 알킬 술포닐, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 의 치환기로 독립적으로 치환된 페닐, CH₂Ph (식 중, 페닐 고리는 상술된 바와 같이 임의 치환됨) 및 CH₂OPh (식 중, 페닐 고리는 상술된 바와 같이 임의 치환됨) 으로 이루어진 군으로부터 선택되며 ;

R⁶ 는 독립적으로 자연 발생 아미노산의 측쇄 및 C_1-5 비분지형 또는 분지형 알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨).
제 1 항에 있어서, R¹ 및 R²는 독립적으로 COR⁵, C(=O)OR⁵, C(=O)SR⁵ 및 COCH(R⁶)NHR⁷로 이루어진 군으로부터 선택되고, R³ 및 R⁴ 는 함께 CH₂, C(CH₃)₂ 및 CHPh 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 :

(식 중 :

R⁵ 는 독립적으로 C_1-18 비분지형 또는 분지형 알킬, C_1-18 비분지형 또는 분지형 알케닐, C_1-18 비분지형 또는 분지형 알키닐, C_1-18할로알킬, C_3-8시클로알킬, 알킬 치환된 C_3-8시클로알킬, 임의로 할로, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 티오알킬, C_1-6 알킬 술피닐, C_1-6 알킬 술포닐, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 의 치환기로 독립적으로 치환된 페닐, CH₂Ph (식 중, 페닐 고리는 상술된 바와 같이 임의 치환됨) 및 CH₂OPh (식 중, 페닐 고리는 상술된 바와 같이 임의 치환됨) 으로 이루어진 군으로부터 선택되며 ;

R⁶ 는 독립적으로 자연 발생 아미노산의 측쇄 및 C_1-5 비분지형 또는 분지형 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며 ;

R⁷ 은 수소, R⁵OCO 로 이루어진 군으로부터 선택되거나 ; 또는,

R⁶및R⁷ 은 함께 (CH₂)₃ 임).
제 1 항에 있어서, R¹및 R² 는 수소, COR⁵,C(=O)OR⁵,및 COCH(R⁶)NHR⁷으로 이루어진 군으로부터 선택되고 ; R³및 R⁴ 는 서로 독립적으로 수소,COR⁵, CO₂R⁵및COCH(R⁶)NHR⁷으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R³및 R⁴ 는 함께 CH₂, C(CH₃)₂ 및 CHPh 로 이루어진 군으로부터 선택되며 ; R⁵ 는 독립적으로 C_1-6 비분지형 또는 분지형 알킬, C_1-6 비분지형 또는 분지형 알케닐, C_1-6 비분지형 또는 분지형 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-8 시클로알킬, 알킬 치환된 C_3-8 시클로알킬, 임의로 할로, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 티오알킬, C_1-6 알킬 술피닐, C_1-6 알킬 술포닐, 니트로, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 의 치환기로 독립적으로 치환된 페닐, CH₂Ph (식 중, 페닐 고리는 상술된 바와 같이 임의 치환됨) 및 CH₂0Ph (식 중, 페닐 고리는 상술된 바와 같이 임의 치환됨) 으로 이루어진 군으로부터 선택되며 ; R⁶및 R⁷ 은 제 1 항에서 정의된 바와 같으며, 단, R¹, R², R³, 또는 R⁴ 중 하나 이상이 수소가 아닌 화합물.
치료적 유효량의 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 C 형 간염 바이러스 (HCV) 에 의해 매개되는 질병의 치료를 위한 약학적 조성물.
제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용되는 화합물.
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(Ⅳa) 로부터의 N-아실 부분의 선택적 분해에 의해 N-아실 시티딘 화합물 (Ⅳa) 의 시티딘 화합물 (Ⅳb) 로 전환시키는 방법에 있어서, 상기 N-아실 피리미딘 뉴클레오시드 용액을 양성자성 용매인 R^aOH (식 중, R^a는 수소 또는 C_1-4 알킬임) 중에서 ZnBr₂ 와 접촉시키는 것을 포함하는 방법 :

(식 중, R², R³, R⁴ 및 R⁵는 제 1 항에서 정의된 바와 같고,

R^a 는 수소 또는 C_1-4알킬임).
제 19 항에 있어서, 상기 양성자성 용매가 메탄올인 방법.
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