ES2270136T3 - Derivados antivirales de nucleosidos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula I en donde: R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, COR5, C(=O)OR5, C(=O)SR5, C(=O)NHR5 y COCH(R6)NHR7; R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno COR5, C(=O)OR5, C(=O)SR5 y COCH(R6)NHR7, o R3 y R4 tomados juntos se seleccionan del grupo que consiste en CH2, C(CH3)2 y CHPh; R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-18 no ramificado o ramificado, alquenilo C1-18 no ramificado o ramificado, alquinilo C1-18 no ramificado o ramificado, haloalquilo C1-18, cicloalquilo C3-8, alquilo sustituido por cicloalquilo C3-8, fenilo opcionalmente independientemente sustituido con uno de los tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, tioalquilo inferior, sulfinil alquilo inferior, sulfonil alquilo inferior, nitro, y ciano, CH2Ph en donde en el anillo fenilo se sustituye opcionalmente como se describió anteriormente y CH2OPh en donde en el anillo fenilo se sustituye opcionalmente como se describió anteriormente; R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en las cadenas laterales de aminoácidos que se dan de forma natural y alquilo C1-5 no ramificado o ramificado; y R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, R5OCO; o, R6 y R7 juntos son (CH2)3; y, hidratos, solvatos, clatratos y sales de adición ácida de las mismas; con la condición de que al menos uno de R1, R2, R3, o R4 es otro que hidrógeno.
Description
Derivados antivirales de nucleósidos.
La invención se refiere al campo de la terapia
antiviral y en particular a los derivados de nucleósido para tratar
las enfermedades mediadas por el Virus de la Hepatitis C (VHC). La
invención suministra compuestos químicos nuevos, composiciones
farmacéuticas que comprenden estos compuestos, métodos para el
tratamiento o profilaxis de enfermedades mediadas por el VHC que
emplean dichos compuestos en monoterapia o en terapia de
combinación.
La invención se refiere a los derivados de
nucleósido como inhibidores de la replicación de RNA del replicón de
VHC. En particular, la invención se refiere con el uso de compuestos
de nucleósido de pirimidina como inhibidores de la replicación de
RNA del VHC subgenómico y composiciones farmacéuticas que contienen
tales compuestos.
El Virus de la Hepatitis C es la causa principal
de la enfermedad de hígado crónico en el mundo. Pacientes infectados
con el VHC están en riesgo de desarrollar cirrosis de hígado y
carcinoma hepatocelular y por lo tanto VHC es la indicación mayor
para el trasplante del hígado. Sólo dos terapias aprobadas están
disponibles actualmente para el tratamiento de la infección del VHC
(R. G. Gish, Sem. Liver. Dis., 1999 19:5). Éstas son
monoterapias del interferón-\alpha y, más
recientemente, terapia de combinación del análogo de nucleósido,
ribavirina (Virazole), con el
interferón-\alpha.
Muchos de los fármacos aprobados para el
tratamiento de las infecciones virales son nucleósidos o análogos de
nucleósidos y la mayoría de éstos son fármacos análogos de
nucleósidos se convierten en los trifosfatos correspondientes in
vivo. Los trifosfatos inhiben enzimas de polimerasa virales que
frenan la replicación viral. Esta conversión al trifosfato se media
comúnmente por quinasas celulares y por consiguiente la evaluación
directa de los nucleósidos como inhibidores de la replicación del
VHC es sólo llevada a cabo convenientemente usando y ensayo basado
en células. Para
VHC no hay disponibilidad de ensayo de replicación viral basado en células o de modelo animal de la infección.
VHC no hay disponibilidad de ensayo de replicación viral basado en células o de modelo animal de la infección.
El virus de la Hepatitis C pertenece a la
familia de Flaviridae. Es un virus RNA, el genoma de RNA
codifica una poliproteína grande que después de procesarse produce
la maquinaria de replicación necesaria para asegurar la síntesis de
RNA de la progenie. Se cree que la mayoría de las proteínas no
estructurales codificadas por el genoma del RNA del VHC están
involucradas en la replicación del RNA. Lohmann et al. [V.
Lohmann et al., Science, 1999,
285:110-113] describió la construcción de una línea
celular (Hub7) de hepatoma humano en el que las moléculas de RNA del
VHC subgenómico se introdujeron y mostraron replicarse con
eficiencia alta. Se cree que el mecanismo de la replicación del RNA
en estas líneas celulares es idéntico a la replicación del genoma de
longitud entera de RNA del VHC en hepatocitos infectados. Los clones
de cDNA del VHC subgenómico usados para el aislamiento de estas
líneas celulares formaron la base para el desarrollo del ensayo
basado en células para identificar inhibidores de análogos de
nucleósidos de la replicación del VHC.
LA Solicitud de E.E.U.U No.de Ser. 10/167,106
depositada el 11 de Junio, 2002 titulada "Derivados del nucleósido
"4"-sustituidos como inhibidores de la replicación del RNA del
VHC", presenta compuestos comunicados relacionados con la
presente invención.
Los derivados de nucleósido frecuentemente
presentan niveles altos de actividad biológica; sin embargo, su
utilidad práctica se limita frecuentemente por las propiedades
físicas subóptimas y farmacocinéticas pobres. La presente invención
se refiere a derivados químicos de nucleósidos
4'-sustituido con propiedades farmacocinéticas y
fisicoquímicas mejoradas. Estos derivados invaden la mucosa
intestinal más eficientemente con lo cual una variedad de enzimas
presentes en el citoplasma, sangre, o suero convierten el derivado
al nucleósido no derivado. Estos "pronucleótidos" pueden
mejorar las propiedades como actividad, biodisponibilidad o
estabilidad del nucleótido parenteral. La administración de
compuestos de formula I a mamíferos infectados por VHC inhibe la
replicación del VHC subgenómico en una línea celular de
hepatoma.
en
donde:
R1 y R^{2} se seleccionan independientemente
del grupo que consiste en hidrógeno, COR^{5},
C(=O)OR^{5}, C(=O)SR^{5}, C(=O)NHR^{5} y
COCH(R^{6})NHR^{7};
R^{3} y R^{4} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, COR^{5},
CO_{2}R^{5} y COCH(R^{6})NHR^{7}, o R^{3} y
R^{4} tomados juntos se seleccionan del grupo que consiste en
CH_{2}, C(CH_{3})_{2} y CHPh;
R^{5} se seleccionan independientemente del
grupo que consiste en alquilo C_{1-18} no
ramificado o ramificado, alquenilo C_{1-18} no
ramificado o ramificado, alquinilo C_{1-18} no
ramificado o ramificado, haloalquilo C_{1-18},
cicloalquilo C_{3-8}, alquilo sustituido por
cicloalquilo C_{3-8}, fenilo opcionalmente
sustituido independientemente con uno de los tres sustituyentes
seleccionados del grupo que consiste en halo, alquilo inferior,
alcoxi inferior, tioalquilo inferior, sulfinilo alquilo inferior,
sulfonilo alquilo inferior, nitro, y ciano, CH_{2}Ph en donde en
el anillo fenilo se sustituye opcionalmente como se describió
anteriormente y CH_{2}OPh en donde en el anillo fenilo se
sustituye opcionalmente como se describió anteriormente;
R^{6} se selecciona del grupo que consiste en
las cadenas laterales de aminoácidos que ocurren naturalmente y
C_{1-5} alquilo no ramificado o ramificado;
R^{7} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, R^{5}OCO, y;
hidratos, solvatos, clatratos y sales de adición
ácida de las mismas;
con la condición de que al menos uno de los
R^{1}, R^{2}, R^{3}, o R^{4} es otro que hidrógeno.
La invención suministra compuestos de la fórmula
I como agentes útiles solos o en combinación con un modulador del
sistema inmunitario, un agente antiviral, o un agente
anti-inflamatorio para el tratamiento de
enfermedades tratadas mediadas por el Virus de la Hepatitis C.
La invención también suministra métodos de
enfermedades tratadas mediadas por el Virus de la Hepatitis C
administrando un compuesto de la fórmula I. El compuesto puede
administrarse sólo o en combinación con un modulador del sistema
inmunitario, un agente antiviral, o un agente
anti-inflamatorio. La invención además incluye
composiciones para el tratamiento de enfermedades tratadas mediadas
por el Virus de la Hepatitis C administrando una cantidad
terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I.
Los compuestos de la presente invención son
profármacos o bioprecursores del nucleósido paterno y se convertirán
in vivo al compuesto de la fórmula I en donde R^{1},
R^{2}, R^{3}, y R^{4} son hidrógeno. Los profármacos incluyen
derivados acilo, ésteres de aminoácido, alcoxicarbonilo,
ariloxicarbonilo, tioalquilocarbonilo y nucleósido de
ariltiocarbonilo o sales aceptables farmacéuticamente de las
mismas.
Una realización de la presente invención es un
derivado de nucleósido de acuerdo con la fórmula I en donde R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} se seleccionan
independientemente de los grupos definidos arriba mencionados con la
condición de que al menos uno de R^{1}, R^{2}, R^{3}, o
R^{4} es otro que hidrógeno.
En otra realización de la presente invención de
un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde R^{1}, R^{2},
R^{3}, y R^{4} cada uno son independientemente COR^{5},
C(=O)OR^{5} o C(=O)SR^{5} y cada R^{5} se
selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo
C_{1-18} no ramificado o ramificado, fenilo y
CH_{2}OPh.
En otra realización de la presente invención se
suministra de un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde
R^{1}, R^{2}, R^{3}, y R^{4} son COR^{5} y cada R^{5} se
selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo
C_{1-18} no ramificado o ramificado, fenilo y
CH_{2}OPh.
En otra realización de la presente invención se
suministra un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde R^{1}
es COR^{5}, C(=O)OR^{5}, C(=O)SR^{5} o
COCH(R^{6})NHR^{7}; R^{2}, R^{3} y R^{4} son
hidrógeno; y, R^{5} o R^{6} y R^{7} como se define arriba.
En otra realización de la presente invención se
suministra un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde R^{1}
es COR^{5}, C(=O)OR^{5}, C(=O)SR^{5} o
COCH(R^{6})NHR^{7}; R^{2}, R^{3} y R^{4} son
hidrógeno; R^{5} se selecciona de un grupo que consiste en alquilo
C_{1-18} inferior ramificado o no ramificado,
cicloalquilo C_{3-8}, fenilo y CH_{2}OPh o
R^{6} se selecciona del grupo que consiste en alquilo
C_{1-5} no ramificado o ramificado y la cadena
lateral de un aminoácido de forma natural y R^{7} es como se
define arriba.
En otra realización de la presente invención se
suministra un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde R^{2}
se selecciona del grupo que consiste en COR^{5},
C(=O)OR^{5}, C(=O)SR^{5} y
COCH(R^{6})NHR^{7}; R^{1}, R^{3} y R^{4} son
hidrógeno; y R^{5} o R^{6} y R^{7} son como se define
arriba.
En otra realización de la presente invención se
suministra un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde R^{2}
se selecciona del grupo que consiste en COR^{5},
C(=O)OR^{5}, C(=O)SR^{5} y
COCH(R^{6})NHR^{7}; R^{1}, R^{3} y R^{4} son
hidrógeno; R^{5} se selecciona de un grupo que consiste en alquilo
C_{1-18} inferior ramificado o no ramificado,
cicloalquilo C_{3-8} y fenilo o R^{6} es alquilo
C_{1-5} ramificado o no ramificado y la cadena
lateral de un aminoácido de forma natural y R^{7} es como se ha
definido antes.
En otra realización de la presente invención se
suministra un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde R^{2}
es COCH(R^{6})NH_{2}; R^{1}, R^{3}, R^{4} y
R^{7} son hidrógeno; y, R^{6} se selecciona del grupo que
consiste en un alquilo C_{1-5} no ramificado o
ramificado o CH_{2}Ph.
En otra realización de la presente invención se
suministra un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde R^{1}
y R^{2} se seleccionan independientemente del grupo que consiste
en COR^{5}, C(=O)OR^{5}, C(=O)SR^{5} y
COCH(R^{6})NHR^{7}; R^{3} y R^{4} son
hidrógeno; y, R^{5} y/o R^{6} y R^{7} se seleccionan
independientemente del grupo definido arriba.
En otra realización de la presente invención se
suministra un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde R^{1}
es hidrógeno; R^{2}, R^{3} y R^{4} se seleccionan del grupo
que consiste en COR^{5}, C(=O)OR^{5} o
C(=O)SR^{5}; y R^{5} se seleccionan independientemente
del grupo definido arriba.
En otra realización de la presente invención se
suministra un compuesto en donde R^{1} es hidrógeno; R^{2} es
COR^{5}, C(=O)OR^{5}, C(=O)SR^{5} o
COCH(R^{6})NHR^{7}; R^{3} y R^{4} tomados
juntos se seleccionan del grupo que consiste en CH_{2},
C(CH_{3})_{2} y CHPh; y, R^{5} o R^{6} y
R^{7} se seleccionan independientemente del grupo mencionado
arriba.
En otra realización de la presente invención se
suministra un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde R^{1}
y R^{2} son hidrógeno; R^{3} y R^{4} tomados
independiente-mente se seleccionan del grupo que
consiste en COR^{5}, C(=O)OR^{5}, C(=O)SR^{5} y
COCH(R^{6})NHR^{7}; y, R^{5} o R^{6} y R^{7}
se seleccionan independientemente del grupo mencionado arriba.
En otra realización de la presente invención se
suministra un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde R^{1}
y R^{2} se selecciona del grupo que consiste en COR^{5},
C(=O)OR^{5}, C(=O)SR^{5} y
COCH(R^{6})NHR^{7}; R^{3} y R^{4} tomados
juntos se seleccionan del grupo que consiste en CH_{2},
C(CH_{3})_{2} y CHPh; R^{7} es hidrógeno o
C(=O)OR^{5}; y R^{5} y/o R^{6} se seleccionan
independientemente del grupo definido arriba.
En otra realización de la presente invención se
suministra un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde R^{1}
y R^{2} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno,
COR^{5}, C(=O)OR^{5} y
COCH(R^{6})NHR^{7}; R^{3} y R^{4}
independientemente del otro se seleccionan del grupo que consiste en
hidrógeno, COR^{5}, CO_{2}R^{5} y
COCH(R^{6})NHR^{7}, o R^{3} y R^{4} tomados
juntos se seleccionan del grupo que consiste en CH_{2},
C(CH_{3})_{2} y CHPh; R^{5} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en alquilo
C_{1-6} no ramificado o ramificado, alquenilo
C_{1-6} no ramificado o ramificado, alquinilo
C_{1-6} no ramificado o ramificado, haloalquilo
C_{1-6} inferior, cicloalquilo
C_{3-8}, alquilo sustituido por
C_{3-8}cicloalquilo, fenilo opcionalmente
independientemente sustituido con uno de los tres sustituyentes
seleccionados del grupo que consiste en halo, alquilo inferior,
alcoxi inferior, tioalquilo inferior, sulfinil alquilo inferior,
sulfonil alquilo inferior, nitro, y ciano, CH_{2}Ph en donde en el
anillo fenilo se sustituye opcionalmente como se describió
anteriormente y CH_{2}OPh en donde en el anillo fenilo se
sustituye opcionalmente como se describió anteriormente; R^{6} y
R^{7} como se definió anteriormente, con la condición de que al
menos uno de R^{1}, R^{2}, R^{3}, o R^{4} es otro que
hidrógeno.
hidrógeno.
De acuerdo con la presente invención a los
derivados de nucleósido de acuerdo con la fórmula I en donde
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} como
se define arriba son agentes útiles en el control de enfermedades
mediadas por el VHC.
De acuerdo con la presente invención compuestos
de acuerdo con la fórmula I en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, o
R^{4} son cada uno independientemente seleccionados del grupo que
consiste en COR^{5}, C(=O)OR^{5} y C(=O)SR^{5} y
R^{5} se seleccionan independientemente del grupo definido arriba
son agentes útiles en el control de enfermedades mediadas por el
VHC.
De acuerdo con la presente invención compuestos
de acuerdo con la fórmula I en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, o
R^{4} son cada COR^{5} y cada R^{5} seleccionados
independientemente del grupo que consiste en alquilo
C_{1-18} no ramificado o ramificado, fenilo y
CH_{2}OPh son agentes útiles en el control de enfermedades
mediadas por el VHC.
De acuerdo con la presente invención compuestos
de acuerdo con la fórmula I en donde R^{1} se selecciona del grupo
que consiste en COR^{5}, CO_{2}R^{5}, C(=O)SR^{5} y
COCH(R^{6})NHR^{7}; R^{2}, R^{3}, y R^{4}
son cada hidrógeno; y, R^{5} o R^{6} y R^{7} como se define
arriba son agentes útiles en el control de enfermedades mediadas por
el VHC.
De acuerdo con la presente invención compuestos
de acuerdo con la fórmula I en donde R^{1} se selecciona del grupo
que consiste en COR^{5}, C(=O)OR^{5},
C(=O)SR^{5} y COCH(R^{6})NHR^{7};
R^{2}, R^{3}, y R^{4} son cada hidrógeno; R^{5} se
selecciona de un grupo que consiste en alquilo
C_{1-18} no ramificado o ramificado, cicloalquilo
C_{3-8}, fenilo y CH_{2}OPh, o R^{6} se
selecciona del grupo que consiste en alquilo
C_{1-5} no ramificado o ramificado y la cadena
lateral de un aminoácido de forma natural y R^{7} es hidrógeno son
agentes útiles en el control de enfermedades mediadas por el
VHC.
De acuerdo con la presente invención compuestos
de acuerdo con la fórmula I en donde R^{2} se selecciona del grupo
que consiste en COR^{5}, C(=O)OR^{5},
C(=O)SR^{5} y COCH(R^{6})NHR^{7};
R^{1}, R^{3} y R^{4} es hidrógeno; y, R^{5} o R^{6} y
R^{7} como se define arriba son agentes útiles en el control de
enfermedades mediadas por el VHC.
De acuerdo con la presente invención compuestos
de acuerdo con la fórmula I en donde R^{2} se selecciona del grupo
que consiste en COR^{5}, CO_{2}R^{5}, y
COCH(R^{6})NHR^{7}; R^{1}, R^{3} y R^{4} son
hidrógeno; R^{5} se selecciona de un grupo que consiste en alquilo
C_{1-18} no ramificado o ramificado, cicloalquilo
C_{3-8}, fenilo y CH_{2}OPh o R^{6} es alquilo
C_{1-5} no ramificado o ramificado o la cadena
lateral de un aminoácido de forma natural y R^{7} es hidrógeno son
agentes útiles en el control de enfermedades mediadas por el
VHC.
De acuerdo con la presente invención compuestos
de acuerdo con la fórmula I en donde R^{2} es
COCH(R^{6})NHR^{7}; R^{1}, R^{3} y R^{4} son
hidrógeno; R^{6} se selecciona del grupo que consiste en alquilo
C_{1-5} no ramificado o ramificado y CH_{2}Ph;
y, R^{7} es hidrógeno son agentes útiles en el control de
enfermedades mediadas por el VHC.
De acuerdo con la presente invención compuestos
de acuerdo con la fórmula I en donde R^{3} y R^{4} son
hidrógeno; y, R^{1}, R^{2}, R^{5}, R^{6} y R^{7} se
seleccionan independientemente de los grupos definidos arriba
mencionado son agentes útiles en el control de enfermedades mediadas
por el VHC.
De acuerdo con la presente invención compuestos
de acuerdo con la fórmula I en donde R^{1} es hidrógeno; R^{2},
R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente del grupo que
consiste en COR^{5}, C(=O)OR^{5} y C(=O)SR^{5}
y, cada R^{5} se seleccionan independientemente del grupo definido
arriba son agentes útiles en el control de enfermedades mediadas por
el VHC.
De acuerdo con la presente invención compuestos
de acuerdo con la fórmula I en donde R^{1} es hidrógeno; R^{3} y
R^{4}, tomados juntos, se seleccionan del grupo que consiste en
CH_{2}, C(CH_{3})_{2} y CHPh; R^{2}, R^{5} o
R^{6} y R^{7} como se define arriba son agentes útiles en el
control de enfermedades mediadas por el VHC.
De acuerdo con la presente invención compuestos
de acuerdo con la fórmula I en donde R^{1} y R^{2} son
hidrógeno; R^{3}, R^{4}, R^{5} y/o R^{6} y R^{7} se
seleccionan independientemente del grupo definido arriba son agentes
útiles en el control de enfermedades mediadas por el VHC.
De acuerdo con la presente invención compuestos
de acuerdo con la fórmula I en donde R^{3} y R^{4} tomados
juntos se seleccionan del grupo que consiste en CH_{2},
C(CH_{3})_{2} y CHPh; R^{1}, R^{2}, R^{5}
y/o R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente del grupo
definido arriba son agentes útiles en el control de enfermedades
mediadas por el VHC.
De acuerdo con la presente invención compuestos
de acuerdo con la fórmula I, en donde R^{1} a R^{7} como se
define arriba son agentes útiles en el control de enfermedades
mediadas por el VHC.
De acuerdo con la presente invención compuestos
de acuerdo con la fórmula I, en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} como se define arriba, en
combinación con al menos un modulador del sistema inmunitario y/o
agente antiviral que inhibe la replicación del VHC son agentes
útiles en el control de enfermedades mediadas por el VHC.
De acuerdo con la presente invención compuestos
de acuerdo con la fórmula I, en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} como se define arriba, en
combinación con al menos un modulador del sistema inmunitario son
agentes útiles en el control de enfermedades mediadas por el
VHC.
De acuerdo con la presente invención compuestos
de acuerdo con la fórmula I,, en combinación con un interferón,
interleucina, factor de necrosis tumoral, factor de estimulación de
colonias o un agente anti-inflamatorio son agentes
útiles en el control de enfermedades mediadas por el VHC.
De acuerdo con la presente invención compuestos
de acuerdo con la fórmula I, en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} como se define arriba, en
combinación un interferón son agentes útiles en el control de
enfermedades mediadas por el VHC.
De acuerdo con la presente invención compuestos
de acuerdo con la fórmula I, en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} como se define arriba, en
combinación con interferón-\alpha o un interferón
derivado químicamente son agentes útiles en el control de
enfermedades mediadas por el VHC.
De acuerdo con la presente invención compuestos
de acuerdo con la fórmula I, en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} como se define arriba, o en
combinación con al menos algún otro agente antiviral son agentes
útiles en el control de enfermedades mediadas por el VHC.
De acuerdo con la presente invención compuestos
de acuerdo con la fórmula I, en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} como se define arriba, en
combinación con al menos un inhibidor de proteasa del VHC, Inhibidor
de polimerasa del VHC, inhibidor de helicasa de VHC, VHC inhibidor
de primasas, inhibidor de integrasa del VHC o inhibidor de fusión
del VHC son agentes útiles en el control de enfermedades mediadas
por el VHC.
En otra realización de la presente invención se
suministra un método para tratar enfermedades mediadas por el VHC
que comprenden administrar a un mamífero en necesidad de las mismas
una cantidad terapéuticamente efectiva de los derivados de
nucleósido de acuerdo con la fórmula I en donde R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} como se define
arriba.
En otra realización de la presente invención se
suministra un método para tratar enfermedades mediadas por el VHC
que comprenden administrar a un mamífero en necesidad de la mismas
una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo
con la fórmula I en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, o R^{4} son
cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en
COR^{5}, C(=O)OR^{5} y C(=O)SR^{5} y R^{5} se
seleccionan independientemente del grupo definido arriba.
\newpage
En otra realización de la presente invención se
suministra un método para tratar enfermedades mediadas por el VHC
que comprenden administrar a un mamífero en necesidad de la misma
una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo
con la fórmula I en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, o R^{4} son
cada COR^{5} y cada R^{5} se seleccionan independientemente del
grupo que consiste en alquilo C_{1-18} no
ramificado o ramificado, fenilo y CH_{2}OPh.
En otra realización de la presente invención se
suministra un método para tratar enfermedades mediadas por el VHC
que comprenden administrar a un mamífero en necesidad de las misma
una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo
con la fórmula I en donde R^{1} se selecciona del grupo que
consiste en COR^{5}, CO_{2}R^{5}, C(=O)SR^{5} y
COCH(R^{6})NHR^{7}; R^{2}, R^{3}, y R^{4}
son cada uno hidrógeno; y, R^{5} o R^{6} y R^{7} como se
define arriba.
En otra realización de la presente invención se
suministra un método para tratar enfermedades mediadas por el VHC
que comprenden administrar a un mamífero en necesidad de las mismas
una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo
con la fórmula I en donde R^{1} se selecciona del grupo que
consiste en COR^{5}, C(=O)OR^{5}, C(=O)SR^{5} y
COCH(R^{6})NHR^{7}; R^{2}, R^{3}, y R^{4}
son cada uno hidrógeno; R^{5} se selecciona de un grupo que
consiste en alquilo C_{1-18} inferior no
ramificado o ramificado, cicloalquilo C_{3-8},
fenilo y CH_{2}OPh, o R^{6} se selecciona del grupo que consiste
en alquilo C_{1-5} no ramificado o ramificado y la
cadena lateral de un aminoácido de forma natural y R^{7} es
hidrógeno.
En otra realización de la presente invención se
suministra un método para tratar enfermedades mediadas por el VHC
que comprenden administrar a un mamífero en necesidad de las mismas
una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo
con la fórmula I en donde R^{2} se selecciona del grupo que
consiste en COR^{5}, C(=O)OR^{5}, C(=O)SR^{5} y
COCH(R^{6})NHR^{7}; R^{1}, R^{3} y R^{4} son
hidrógeno; y, R^{5} o R^{6} y R^{7} como se define arriba.
En otra realización de la presente invención se
suministra un método para tratar enfermedades mediadas por el VHC
que comprenden administrar a un mamífero en necesidad de las mismas
una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo
con la fórmula I en donde R^{2} se selecciona del grupo que
consiste en COR^{5}, CO_{2}R^{5}, C(=O)SR^{5} y
COCH(R^{6})NHR^{7}; R^{1}, R^{3} y R^{4} son
hidrógeno; R^{5} se selecciona de un grupo que consiste en alquilo
C_{1-18} no ramificado o ramificado, cicloalquilo
C_{3-8}, fenilo y CH_{2}OPh o R^{6} es alquilo
C_{1-5} no ramificado o ramificado o la cadena
lateral de un aminoácido de forma natural y R^{7} es
hidrógeno.
En otra realización de la presente invención se
suministra un método para tratar enfermedades mediadas por el VHC
que comprende administrar a un mamífero en necesidad de la misma una
cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la
fórmula I en donde R^{2} es COCH(R^{6})NHR^{7};
R^{1}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno; R^{6} se selecciona del
grupo que consiste de alquilo C_{1-5} ramificado o
no ramificado y CH_{2}Ph; y, R^{7} es hidrógeno.
En otra realización de la presente invención se
suministra un método para tratar enfermedades mediadas por el VHC
que comprenden administrar a un mamífero en necesidad de las mismas
una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo
con la fórmula I en donde R^{3} y R^{4} son hidrógeno; y,
R^{1}, R^{2}, R^{5}, R^{6} y R^{7} se seleccionan
independientemente de los grupos anteriormente definidos.
En otra realización de la presente invención se
suministra un método para tratar enfermedades mediadas por el VHC
que comprende administrar a un mamífero en necesidad de las mismas
una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo
con la fórmula I en donde R^{1} es hidrógeno; R^{2}, R^{3} y
R^{4} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en
COR^{5}, C(=O)OR^{5} y C(=O)SR^{5} y, cada
R^{5} se selecciona independientemente del grupo definido
arriba.
En otra realización de la presente invención se
suministra un método para tratar enfermedades mediadas por el VHC
que comprenden administrar a un mamífero en necesidad de las mismas
una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo
con la fórmula I en donde R^{1} es hidrógeno; R^{3} y R^{4},
tomados juntos, se seleccionan del grupo que consiste en CH_{2},
C(CH_{3})_{2} y CHPh; R^{2}, R^{5} o R^{6} y
R^{7} como se define arriba.
En otra realización de la presente invención se
suministra un método para tratar enfermedades mediadas por el VHC
que comprenden administrar a un mamífero en necesidad de las mismas
una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo
con la fórmula I en donde R^{1} y R^{2} son hidrógeno; R^{3},
R^{4}, R^{5} y/o R^{6} y R^{7} se seleccionan
independientemente del grupo definido arriba.
En otra realización de la presente invención se
suministra un método para tratar enfermedades mediadas por el VHC
que comprenden administrar a un mamífero en necesidad de las mismas
una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo
con la fórmula I en donde R^{3} y R^{4} tomados juntos se
seleccionan del grupo que consiste en CH_{2},
C(CH_{3})_{2} y CHPh; R^{1}, R^{2}, R^{5}
y/o R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente del grupo
definido arriba.
En otra realización de la presente invención se
suministra un método para tratar enfermedades mediadas por el VHC
que comprenden administrar a un mamífero en necesidad de la misma
una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo
con la fórmula I, en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6} y R^{7} como se define arriba, en una dosis entre
1 y 100 mg/kg de peso corporal por día.
\newpage
En otra realización de la presente invención se
suministra un método para tratar enfermedades mediadas por el VHC
que comprenden administrar a un humano en necesidad de la misma una
cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la
fórmula I, en donde de R^{1} a R^{7} como se define arriba.
En otra realización de la presente invención se
suministra un método para tratar enfermedades mediadas por el VHC
que comprenden administrar a un mamífero en necesidad de las mismas
una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo
con la fórmula I, en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6} y R^{7} como se define arriba, en combinación con
al menos un modulador del sistema inmunitario y/o agente antiviral
que inhibe la replicación del VHC.
En otra realización de la presente invención se
suministra un método para tratar enfermedades mediadas por el VHC
que comprenden administrar a un mamífero en necesidad de las mismas
una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo
con la fórmula I, en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6} y R^{7} son como se define arriba, en combinación
con al menos un modulador del sistema inmunitario.
En otra realización de la presente invención se
suministra un método para tratar enfermedades mediadas por el VHC
que comprenden administrar a un mamífero en necesidad de las mismas
una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo
con la fórmula I, en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6} y R^{7} son como se define arriba, en combinación
con un interferón, interleucina, factor de necrosis tumoral, factor
de estimulación de colonias o un agente
anti-inflamatorio.
En otra realización de la presente invención se
suministra un método para tratar enfermedades mediadas por el VHC
que comprenden administrar a un mamífero en necesidad de las mismas
una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo
con la fórmula I, en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6} y R^{7} son como se define arriba, en combinación
con interferón.
En otra realización de la presente invención es
un método para tratar enfermedades mediadas por el VHC que
comprenden administrar a un mamífero en necesidad de las mismas una
cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la
fórmula I, en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6} y R^{7} son como se define arriba, en combinación con
interferón-\alpha o un interferón derivado
químicamente.
En otra realización de la presente invención es
un método para tratar enfermedades mediadas por el VHC que
comprenden administrar a un mamífero en necesidad de las mismas una
cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la
fórmula I, en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6} y R^{7} son como se define arriba, en combinación con al
menos algún otro agente antiviral.
En otra realización de la presente invención es
un método para tratar enfermedades mediadas por el VHC que
comprenden administrar a un mamífero en necesidad de las mismas una
cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la
fórmula I, en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6} y R^{7} como se define arriba, en combinación con al menos
un inhibidor de proteasa del VHC, inhibidor de polimerasa del VHC,
inhibidor de helicasa de VHC, inhibidor de la primasa VHC, inhibidor
de integrasa del VHC o inhibidor de fusión del VHC.
En otra realización de la presente invención es
una composición farmacéutica que comprenden una cantidad
terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, en donde
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son
como se define arriba, en combinación con uno o más vehículos
aceptables farmacéuticamente, diluyente o excipiente con la
condición de que al menos uno de R^{1}, R^{2}, R^{3}, o
R^{4} es otro diferente a hidrógeno.
En otra realización de la presente invención se
suministra un proceso para convertir un compuesto
N-acetilcitidina IVa a un compuesto citidina IVb por
escisión selectiva de una porción de N-acilo a
partir de IVa en donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} como se
define arriba, dicho proceso que comprende poner en contacto una
solución de dicho nucleósido de la N-acil pirimidina
con ZnBr_{2} en un disolvente prótico R^{a}OH en donde R^{a}
es hidrógeno o alquilo C_{1-4}.
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\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización de la presente invención se
suministra un proceso para convertir IVa a IVb en donde R^{2},
R^{3}, R^{4} y R^{5} como se define arriba, dicho proceso que
comprende poner en contacto una solución de dicho nucleósido de la
N-acil pirimidina con ZnBr_{2} en metanol y
óptimamente con un disolvente orgánico aprótico.
La frase "una" entidad como se usó aquí se
refiere a uno o más de esta entidad; por ejemplo, un compuesto
referido a uno o más compuestos o al menos un compuesto. Como, los
términos "un" (o "una"), "uno o más", y "al menos
uno" puede usarse de forma intercambiable aquí.
La frase "como se define arriba" referido a
la primera definición para cada grupo como se suministró en la
definición de la fórmula I.
Los términos "opcional" o
"opcionalmente" como se usó aquí se refiere a que un evento
descrito o circunstancia puede o no ocurrir, y que la descripción
incluye casos donde dicho evento, o circunstancia ocurre en los
casos en que, por ejemplo, "fenilo opcionalmente sustituido"
significa que el fenilo puede o puede no estar sustituido y la
descripción incluye ambos fenilo no sustituidos y fenilo en donde
hay sustitución.
Compuestos de la presente invención pueden tener
centros asimétricos situados en la cadena lateral de un éster
carboxílico, porción de carbonato o amida que produce diasterómeros
cuando se unen al nucleósido. Todos los estereoisómeros en la cadena
lateral de los compuestos de la invención instantánea se contemplan,
cualquiera en mezcla o en puro o forma pura sustancialmente. La
definición de los compuestos de acuerdo a la invención abarca todos
los esteroisómeros posibles y sus mezclas. También abarca las formas
racémicas como los isómeros ópticos aislados. Las formas racémicas
pueden resolverse por métodos físicos, como, por ejemplo,
cristalización fraccionaria, separación o cristalización de
derivados diastereoméricos o separación por cromatografía de columna
quiral. Los isómeros ópticos individuales pueden obtenerse de los
racémicos por métodos convencionales, como, por ejemplo, formación
de sales con un ácido ópticamente activo seguido por
cristalización.
Todos los isómeros configuracionales de
compuestos de la presente invención se contemplan, tanto en mezcla o
en forma sustancialmente pura. La definición de compuestos de la
presente invención abarca ambos isómeros cis y trans
de los anillos de cicloalquilo.
El término "alquilo" como se usó aquí
denota un residuo de hidrocarbono de cadena ramificado o no
ramificado que contiene de 1 a 18 átomos de carbono. Los grupos
alquilo preferidos son residuos de hidrocarburo ramificados o no
ramificados que confirman de 1 a 12 átomos de carbono. El término
"alquilo inferior" denota un residuo de hidrocarbono de cadena
ramificada o no ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono.
Grupos de alquilo inferior representativo incluyen metilo, etilo,
propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo,
t-butilo o pentilo.
El término "haloalquilo" como se usó aquí
denota una grupo alquilo de cadena ramificada o no ramificada como
se define arriba en donde 1, 2, 3 o más átomos de hidrógeno se
sustituyen por un halógeno. Son ejemplos
1-fluorometilo, 1-clorometilo,
1-bromometilo, 1-yodometilo,
trifluorometilo, triclorometilo, tribromometilo, triyodometilo,
1-fluoroetilo, 1-cloroetilo,
1-bromoetilo, 1-yodoetilo,
2-fluoroetilo, 2-cloroetilo,
2-bromoetilo, 2-yodoetilo,
2,2-dicloroetilo, 3-bromopropilo o
2,2,2-trifluoroetilo.
El término "cicloalquilo" como se usó aquí
denota un anillo carbocíclico saturado que contienen de 3 a 8 átomos
de carbono, es decir, ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopen-tilo, ciclohexilo, cicloheptilo o
ciclooctilo.
El término "alquenilo" como se usó aquí
denota un no sustituido [o sustituido] cadena de hidrocarbono
radical que tiene de 2 a 18 átomos de carbono, preferiblemente de 2
a 7 y especialmente preferidos de 2 a 4 átomos de carbono, y que
tiene uno o dos dobles enlaces olefínicos, preferiblemente un doble
enlace olefínico. Son ejemplos vinilo, 1-propenilo,
2-propenilo (alilo) o 2-butenilo
(crotilo).
El término "alquinilo" como se usó aquí
denota un radical de hidrocarbono de cadena no sustituida que tiene
de 2 a 18 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 7 y
especialmente preferido de 2 a 4 átomos de carbono, y que tiene uno
o donde es posible dos triples enlaces [,preferiblemente un triple
enlace]. Son ejemplos etinilo, 1-propinilo,
2-propinilo, 1-butinilo,
2-butinilo o 3-butinilo.
El término "alcoxi" como se usó aquí denota
un grupo alquiloxi de cadena ramificada o no ramificada no
sustituida en donde la porción de "alquilo" es como se define
arriba como metoxi, etoxi, n-propiloxi, i-propiloxi,
n-butiloxi, i-butiloxi, t-butiloxi, pentiloxi,
hexiloxi, heptiloxi incluyendo sus isómeros. "Alcoxi inferior"
como se usó aquí denota un grupo alcoxi con un "alquilo
inferior" grupo como los definidos previamente.
El término "alquiltio" o "tioalquilo"
como se usó aquí denota un grupo (alquilo)S- de cadena
ramificada o no ramificada en donde la porción "alquilo" es
como se define arriba. Son ejemplos metiltio, etiltio,
n-propiltio, i-propiltio, n-butiltio,
i-butiltio o t-butiltio.
El término "alcoxialquilo" como se usó aquí
denota un grupo alcoxi como se define arriba que se une a un grupo
alquilo como se define arriba. Son ejemplos metoximetilo,
metoxietilo, metoxipropilo, etoximetilo, etoxietilo, etoxipropilo,
propiloxipropilo, metoxibutilo, etoxibutilo, propiloxibutilo,
butiloxibutilo, t-butiloxibutilo, metoxipentilo,
etoxipentilo, y propiloxipentilo incluyendo sus isómeros.
El término "hidroxialquilo" como se usó
aquí denota un grupo alquilo de cadena ramificada o no ramificada o
como se define arriba en donde 1, 2, 3 o más átomos de hidrógeno se
sustituyen por un grupo hidroxi. Son ejemplos hidroximetilo,
1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo,
1-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo,
3-hidroxipropilo,
hidroxiiso-propilo, hidroxibutilo y similares.
El término "arilo" como se usó aquí denota
un grupo aromático policíclico o monocíclico sustituido que
comprende átomos de carbono e hidrógeno. Ejemplos de grupos arilo
adecuados incluyen, pero no se limitan a, fenilo y naftilo (por
ejemplo, 1-naftilo o 2-naftilo).
Sustituyentes adecuados para arilo se seleccionan del grupo que
consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, ariloxilo, cicloalquilo,
acilo, aciloamino, alcoxi, amino, alquiladora, dialquilamino,
halógeno, haloalquilo, hidroxilo, nitro y ciano.
El término "acilo"
("alquilocarbonilo") como se usó aquí denota un grupo de la
fórmula C(=O)R en donde R es hidrógeno, alquilo ramificado o
no ramificado que contiene de 1 a 7 átomos de carbono o un grupo
fenilo.
Los términos "alcoxicarbonilo" y
"ariloxicarbonilo" como se usó aquí denota un grupo de la
fórmula -C(=O)OR en donde R es alquilo o arilo
respectivamente y alquilo y arilo como se define aquí.
Los términos "tioalquilcarbonilo" y
"ariltiocarbonilo" como se usó aquí denota un grupo de la
fórmula -C(=O)SR en donde R es alquilo o arilo
respectivamente y alquilo y arilo como se define aquí.
El término halógeno se mantiene para flúor,
cloro, bromo o yodo, preferiblemente flúor, cloro, bromo.
El término "aminoácido" como se usó aquí
referido a aminoácidos se dan de forma natural, como isómeros
ópticos (enantiómeros y diasterómeros), análogos sintéticos y
derivados de los mismos. Los \alpha-aminoácidos
comprenden un átomo de carbono unido a un grupo carboxilo, un grupo
amino, un átomo de hidrógeno y un grupo "de cadena lateral"
único. El término "aminoácidos que se dan de forma natural"
indica que los L-isómeros de los aminoácidos que se
dan de forma natural. Los aminoácidos que se dan de forma natural
son glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, serina,
metionina, treonina, fenilalanina, tirosina, triptófano, cisteína,
prolina, histidina, ácido aspártico, asparagina, ácido glutámico,
glutamina, ácido \gamma-carboxi glutámico,
arginina, ornitina y lisina. La cadena lateral de los aminoácidos
que se dan de forma natural incluyen: hidrógeno, metilo,
iso-propilo, iso-butilo, sec-butilo,
-CH_{2}OH, -CH(OH)CH_{3}, -CH_{2}SH,
-CH_{2}CH_{2}SMe, -(CH_{2})_{p}COR en donde R es -OH
o -NH_{2} y p es 1 ó 2,
-(CH_{2})_{q}-NH_{2} donde q es 3 ó 4,
-(CH_{2})_{3}
-NHC(=NH)NH_{2}, -CH_{2}C_{6}H_{5}, -CH_{2}-p-C_{6}H_{4}-OH, (3-indolinil)-metileno, (4-imidazolilo)metileno.
-NHC(=NH)NH_{2}, -CH_{2}C_{6}H_{5}, -CH_{2}-p-C_{6}H_{4}-OH, (3-indolinil)-metileno, (4-imidazolilo)metileno.
El término "agente acilador" como se usa
aquí se refiere tanto a un anhídrido, haluro de acilo o otros
derivados activados de un ácido carboxílico. El término
"anhídrido" como se usa aquí se refiere a compuestos de la
estructura general
RC(O)-O-C(O)R
en donde es como se define en el párrafo anterior. El término
"haluro de acilo" como se usa aquí se refiere al grupo
RC(O)X en donde X es bromo o cloro. El término
"derivado activado" de un compuesto como se usa aquí se refiere
a una forma reactiva transitoria del compuesto original que da el
compuesto activo en una reacción química deseada, en que el
compuesto original es sólo moderadamente reactivo o no reactivo. La
activación se logra por formación de un derivado o un grupo químico
con la molécula con un contenido de energía libre superior que el
compuesto original, que da la forma activada más susceptible de
reaccionar con otro reactivo. En el contexto de la presente
invención la activación del grupo carboxilo es de importancia
particular. El término agente acilador como se usa aquí además
incluye reactivos que producen carbonatos (-OC(=O)OR^{5},
carbamatos (-NHC(=O)OR^{5}),
tiocarbonato(-OC(=O)SR^{5}), y tiocarbamato
(-NHC(=O)SR^{5}), derivados como alcoxiclorocarbonatos,
R^{5}OC(=O)Cl, y alquiltioclorocarbonatos,
R^{5}SC(=O)Cl, en donde R^{5} es como se define
arriba.
El término "grupo protector" como se usa
aquí significa un grupo químico que (a) resguarda un grupo reactivo
que participan en una reacción química no deseada; y (b) puede
extraerse fácilmente después de proteger el grupo reactivo sino se
requiere más. Por ejemplo, el trialquilsililo es un grupo protector
para una función hidroxil primaria y una cetonida es un grupo
protector para un diol vicinal.
En la representación pictórica de los compuestos
dadas en esta solicitud, una línea afilada gruesa
(100 ) indica un sustituyente que está sobre el plano
del anillo al que pertenece el carbono asimétrico y una línea
punteada (101 ) indica un sustituyente que está debajo
del plano del anillo al que pertenece el carbono asimétrico.
El término "combinación" como se usó aquí
en referencia a administrar una pluralidad de fármacos en un régimen
terapéutico mediante administración secuencial o concurrente de los
fármacos al mismo tiempo o a tiempos diferentes.
El término "interferón derivado
químicamente" como se usó aquí referido a una molécula de
interferón unida covalentemente a un polímero que altera las
propiedades farmacocinéticas y/o físicas del interferón. Una lista
no limitante de tales polímeros incluyen homopolímeros óxido de
polialquileno como polietilenglicol (PEG) o polipropilenoglicol
(PPG), polioles polioxietilenados, copolímeros de los mismos y
copolímeros de bloqueo de los mismos, siempre que la solubilidad del
agua de los copolímeros de bloqueo se mantenga. Uno experimentado en
la materia será consciente de las diferentes aproximaciones para
unir el polímero e interferón (por ejemplo, ver A. Kozlowski y J. M.
Harris J. Control. Release 2001
72(1-3):217-24). Una lista no
limitada de derivados químicamente del IFN\alpha contemplado en la
presente patente que incluye el
peginterferón-\alpha-2a (PEGASYS®)
y peginterferón-\alpha-2b
(PEGINTRON®).
\newpage
Los compuestos de la fórmula I presentan
tautomerismo. Los compuestos tautoméricos pueden existir como dos o
más especies interconvertibles. En muchos casos estas entidades
resultan de cambiar un átomo de hidrógeno covalentemente unido entre
dos átomos. Los compuestos tautoméricos existen en equilibrio entre
ellos, por lo que un intento de aislar los tautómeros individuales
que usualmente producen una mezcla que tienen propiedades físicas y
químicas que consisten en una mezcla de compuestos. La posición del
equilibrio es dependiente de los rasgos químicos con la molécula.
Por ejemplo, en muchos aldehídos alifáticos y cetonas, como
acetaldehído, la forma ceto predomina mientras que; en fenoles, la
forma de enol predomina. El tipo más común de tautomerismo es el que
envuelve al carbonilo, compuestos (o ceto) alcoholes de vinilo (o
enoles que se originan a partir de un átomo de hidrógeno cambiado
entre los átomos de oxígeno y carbono y un cambio concomitante en la
posición del doble enlace. La presente invención incluye lactamas
que pueden existir como formas heterocíclicas sustituidas por
hidroxi o amida.
Los compuestos de la fórmula I que son bases
pueden formar sales aceptables farmacéuticamente con ácidos
inorgánicos como ácidos hidrohálicos (por ejemplo, ácido clorhídrico
y ácido bromhídrico), ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido
fosfórico, y similares, y con ácidos orgánicos (por ejemplo, con
ácido acético, ácido tartárico, ácido succínico, ácido fumárico,
ácido maleico, ácido málico, ácido salicílico, ácido cítrico, ácido
metano-sulfónico y ácido p-tolueno sulfónico,
y similares). La formación y aislamiento de tales sales pueden
realizarse de acuerdo a métodos conocidos en la materia.
El término "solvato" como se usó aquí
significa un compuesto de la invención o una sal, de las mismas, que
además incluye una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de
un disolvente unido mediante fuerzas intermoleculares no covalentes.
Los disolventes preferidos son volátiles, no tóxicos, y/o aceptables
para la administración a humanos en cantidades traza.
El término "hidrato" como se usó aquí
significa un compuesto de la invención o la sal de las misma, que
además incluye una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de
agua unida por fuerzas intermoleculares covalentes.
El término "clatrato" como se usa aquí
indica un compuesto de la invención o una sal de la misma en la
forma de un cristal láctico que contiene espacios (por ejemplo,
canales) que tiene una molécula huésped (por ejemplo), un disolvente
o agua) atrapado dentro.
En general, la nomenclatura usada en esta
Solicitud y dada en la Tabla 1-A se basa en
AUTONOM^{TM} v,4,0, un sistema computerizado del Beilstein
Institute para generar la nomenclatura sistemática de la IUPAC.
Ejemplos de compuestos representativos con el
alcance de la invención se suministran en la siguiente tabla 1 y
1-A. Estos ejemplos y preparaciones se suministran
para permitir a aquellos experimentados en la materia entender más
claramente y practicar la presente invención. No deberán considerar
como un límite del alcance de la invención, sino como meramente
ilustrativo y representativo de la misma. Los compuestos de la
fórmula I pueden prepararse por varios métodos conocidos en la
materia de química orgánica.
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siguiente)
Los compuestos de la fórmula I pueden prepararse
por varios métodos conocidos en la materia de química orgánica en
general y síntesis de análogos de nucleósidos en particular. Las
metodologías específicas para preparar los compuestos de la presente
invención están ilustrados en los Ejemplos 1-6. Los
materiales de partida para la síntesis están fácilmente disponibles
de proveedores comerciales o son conocidos o pueden por sí mismos
prepararse mediante técnicas conocidas en la materia. Revisiones
generales de la preparación de análogos de nucleósidos se incluyen
en las siguientes publicaciones que se incorporan aquí en su
integridad:
A.M Michelson "The Chemistry of
nucleosides and Nucleotides", Academic Press, New York
1963.
L. Goodman "Basic Principles in Nucleic
Acid Chemistry" Ed POPTs'O, Academic Press, New York
1974, Vol. 1, capítulo 2.
"Synthetic Procedures in Nucleic acid
Chemistry" Ed W W Zorbach y R S Tipson, Wiley, New York,
1973, Vol. 1 y 2.
H.Vorbrüggen y C. Ruh-Pohlenz
(eds) "Handbook of Nucleósido Synthesis" Wiley, New
York, 2001.
Los compuestos de la presente invención están
preparados mediante acilación de un compuesto nucleósido adecuado.
La acilación de alcoholes (J. March, Advanced Organic
Chemistry John Wiley & Sons, New York 1992
392-398; J. Mulzer Synthesis of Esters, Activated
Esters & Lactones en Comprehensive Organic Synthesis,
E. Winterfeldt, ed., vol. 6, Pergamon Press, Oxford 1991,
pp,324-340) y aminas (J. March, supra
pp,417-425; H. G. Benz, Synthesis of Amides and
Related Compounds in Comprehensive Organic Synthesis, E.
Winterfeldt, ed., vol. 6, Pergamon Press, Oxford 1991 pp.
381-411) pueden cumplirse con una variedad de
agentes aciladores incluyendo cloruros de ácido y anhidruros ácidos.
Estas referencias se incorporan aquí en su totalidad. Otros métodos
para la activación de un ácido carboxílico han sido desarrollados y
pueden utilizarse para preparar los profármacos descritos aquí. La
extensión y patrón de acilación están controlados mediante el uso de
grupos protectores adecuados o mediante el retraso de la
introducción de la amina básica en una base pirimidínica.
Los nucleósidos de tetraacilo son fácilmente
preparados mediante la acilación de hidrógeno sulfato (II) de
1-((2R,3R,4S,5R)-5-azido-3,4-dihidroxi-5-hidroximetil-tetrahidro-furan-2-il)-2-oxo-1,2-dihidro-pirimidin-4-il-amonio;
con al menos 4 equivalentes de agente acilador (Método A; Ejemplo
1).
Las aminas normalmente son más reactivas hacia
agentes aciladores que los grupos hidroxilo. No obstante para
asegurar la acilación selectiva del sustituyente de amina los grupos
hidroxilo están protegidos antes de la acilación (Método B; Ejemplo
2). Los éteres de trimetilsililo son grupos protectores útiles para
esta transformación. Más información detallada respecto a la
protección y desprotección de alcoholes y grupos protectores
alternativos pueden encontrarse en T. W. Greene y P. G. M. Wuts,
Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª edición,
John Wiley & Sons, New York, 1999, y Harrison y Harrison
et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols.
1-8 John Wiley & Sons,
1971-1996. Las referencias anteriores están
incorporadas aquí mediante referencia de su totalidad.
La acilación selectiva de los tres
sustuituyentes hidroxilo se cumple llevando a cabo la acilación
sobre los correspondientes nucleósidos II de uridina, que carece del
sustituyente reactivo amina sobre el anillo
hetero-aromático, y subsecuentemente convirtiendo la
uridina en una citidina. La uridina acilada puede convertirse en
citidina mediante la utilización del método método descrito por A.
D. Borthwick et al., (J. Med. Chem. 1990,
33(1):179; ver también K. J. Divakar y C. B. Reese J. Chem
Soc., Perkin Trans. I 1982
1171-1176 y Maag et al. J. Med. Chem.
1992 35:1440-1451). La invención además
proporciona un método para la escisión selectiva de la fracción
N-acilo de un nucleósido N acilado mediante la
contracción del compuesto N-acilo con bromuro de
zinc en un disolvente prótico.
La acilación selectiva del grupo
5-hidroxi y la amina se cumple mediante la
protección de los grupos -hidroxi vicinal 2',3' de un
carbohidrato antes de la acilación del alcohol primario (Método E;
Ejemplo 5). Los grupos protectores para los dioles vicinal a
menudo convierten el diol en un dioxolan o anillo dioxano (ver
Greene supra; Harrison y Harrison supra). Más
comúnmente estos grupos protectores incluyen aldehídos y cetonas que
fácilmente forman dioxolanos. Cetonas que han encontrado particular
utilidad como grupos protectores de diol incluyendo acetona y
C_{5-7} cicloalcanonas. La escisión del dioxolan o
dioxano para regenerar el diol se cumple generalmente con ácido
acuoso y un cosolvente orgánico. El benzaldehído fácilmente forma
acetales con vic dioles que pueden ser desprotegidos mediante
hidrogenolisis o hidrólisis acídica. La metoxi sustitución sobre el
benzaldehído aumenta la tasa de hidrólisis acídica y también permite
la escisión del dioxolan bajo condiciones oxidativas, por ejemplo,
Ce(NH_{4})_{2}(NO_{3})_{6}. Los
nitrobenzaldehídos proporcionan dioxolanos que pueden escindirse
fotoquímicamente. Los ortoésteres cíclicos, por ejemplo,
etoximetileno acetal han sido usados como grupos protectores de
diol. Estos compuestos pueden escindirse bajo condiciones acídicas
medias; sin embargo el producto inicial es un éster que debe ser
hidrolizado para regenerate el diol. El análogo cíclico
2-oxaciclopentilideno ortoéster proporciona el diol
directamente hasta la hidrólisis ácida. Los carbonatos cíclicos y
boronatos cíclicos también han encontrado alguna utilidad como
grupos protectores diol. Cualquiera de estos grupos protectores diol
pueden adaptarse a los presentes procesos.
Los derivados 5'-Mono acilo son
accesibles mediante protección del diol 2',3' vicinal de un
derivado de uridina. La acilación del reactivo restante hidroxilo es
seguido mediante la conversión de la base uridina en la
correspondiente base de citidina como se describió anteriormente y
la desprotección del diol vicinal (Método D; Ejemplo 4).
Alternativamente el grupo N-acilo de un compuesto
N,1'-diacil citidina en que el 3' y 4' alcoholes son
protegidos pueden escindirse selectivamente con bromuro de zinc para
producir el compuesto monoacilo protegido que puede además
desprotegerse (R. Kierzek et al. Tetrahedron Lett.
1981 22(38):3762-64).
Administrarse tanto compuestos de la presente
invención pueden administrarse tanto sólo (es decir, monoterapia) o
en combinación con otros agentes terapéuticos (por ejemplo,
"terapia de combinación"). La terapia de combinación puede
consistir de un Inhibidor de polimerasa del VHC e inmuno moduladores
que estimulan la respuesta inmune natural hacia el virus y células
virales infectadas como interferones, interferones químicamente
modificados, interleucina, factor de necrosis tumoral o factor de
estimulación de colonias. Compuestos de la presente invención
también pueden combinarse con otros compuestos antivirales con un
modo de acción similar o complementario. Los blancos potenciales
para los fármacos antivirales han sido revisados. (ver por
ejemplo, E. DeClercq, Strategies in the Design of Antiviral
Drugs, Nature Rev Drug Discov. 2002
1(1):13-25; M. T. Reding, Recent
Developments in hepatitis C antiviral research
1999-2000, Exp Opin. Therap. Pat.
2000, 10(8):1201-1220) Los compuestos
antivirales incluyendo, pero no limitándose a, inhibidotes de la
proteasa de VHC, otros inhibidores de polimerasa del VHC,
inhibidores de helicasa de VHC, inhibidores de primasa de VHC,
inhibidores de integrasa del VHC o inhibidor de fusión del VHC todos
pueden ser útiles en combinación con compuestos de la presente
invención.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser formulados en una amplia variedad de formas de dosis de
administración oral y vehículos. Mientras que los derivados de
nucleósido de la presente invención están optimizados para la
liberación a través de la mucosa gastrointestinal, estos compuestos
pueden ser eficaces cuando se administran mediante otras rutas de
administración. Los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden
ser tanto sólidos como líquidos. La administración oral puede ser en
forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de
gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones, jarabes, o
suspensiones. Compuestos de la presente invención son eficaces
cuando se administran mediante otras rutas de administración
incluyendo continuos (goteo intravenoso) tópico, parenteral,
intramuscular, intravenoso, subcutáneo, transdérmico (que puede
incluir una potenciación de la penetración del agente), bucal,
nasal, administración por inhalación y supositorio, además de otras
rutas de administración. La forma preferida de administración es
generalmente oral usando un régimen conveniente de dosificación
diaria que puede ajustarse de acuerdo con el grado de aflicción y de
la respuesta del paciente al ingrediente activo.
Un compuesto o compuestos de la presente
invención, como sus sales farmacéuticamente utilizables, junto con
uno o más excipientes convencionales, vehículos, o diluyentes,
pueden situarse en forma de composiciones farmacéuticas y dosis
unitarias. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosis
unitarias pueden estar formadas de ingredientes convencionales en
proporciones convencionales, con o sin compuestos activos
adicionales o principios, y las formas de dosis unitarias pueden
contener cualquier cantidad efectiva adecuada del ingrediente activo
en proporción con el rango de dosis diaria deseada a ser empleada.
Las composiciones farmacéuticas pueden ser empleadas como sólidos,
como comprimidos o cápsulas rellenas, semisólidos, polvos,
formulaciones de liberación sostenida, o líquidos como soluciones,
suspensiones, emulsiones, elixires, o cápsulas rellenas para uso
oral; o en forma de supositorios para la administración rectal o
vaginal; o en forma de soluciones estériles inyectables para su uso
parenteral. Una preparación típica puede contener alrededor del 5% a
alrededor del 95% de compuesto o compuestos activos (p/p).
El término "excipiente" como se usó aquí
referido a un compuesto que es útil en la preparación de una
composición farmacéutica, generalmente inerte,
no-tóxica y ni biológicamente ni de otra manera
indeseable, e incluye excipientes que son aceptables para uso
veterinario como uso farmacéutico humano. El término
"excipiente" como se usó aquí incluye uno y más de uno de estos
excipientes.
Las preparaciones de forma sólida incluyen
polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas, cachets, supositorios, y
gránulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser una o más
sustancias que puede también actuar como diluyentes, agentes
aromatizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes suspensores,
enlazantes, conservantes, agentes desintegran-tes de
comprimidos, o un material encapsulante. En polvos, el vehículo
generalmente es un sólido finamente dividido que es una mezcla con
el componente activo finamente dividido. En comprimidos, el
componente activo generalmente se mezcla con el vehículo que tiene
la capacidad de unión necesaria en proporciones adecuadas y
compactadas en la forma y tamaño deseado.
Vehículos adecuados incluyen pero no se limitan
a carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar,
lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto,
metilcelulosa, carboximetilocelulos sódica, una cera de bajo punto
de fusión, manteca de coco, y similares. Las preparaciones de forma
sólida incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones, y pueden
contener, además del componente activo, colorantes, aromas,
estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales,
disper-santes, espesantes, agentes solubilizantes, y
similares.
El término "preparación" o "forma de
dosis" como se usó aquí pretende incluir la formulación del
compuesto activo con encapsulación del material como vehículo,
proporcionando una cápsula en que el componente activo, con o sin
vehículos, está rodeado por un vehículo, que está en asociación con
este. De forma similar, los cachets y pastillas están incluidos.
Comprimidos, polvos, cápsulas, píldoras, cachets, y pastillas pueden
estar en forma de sólido adecuada para la administración oral.
Las formulaciones líquidas también son adecuadas
para la administración oral incluyendo la formulación líquida
incluyendo emulsiones, jarabes, elixires, soluciones acuosas,
suspensiones acuosas son también formas adecuadas para la
administración oral. Estos incluyen preparaciones de forma sólida
que pretende ser convertida en preparaciones de forma líquida
brevemente antes de su utilización. Las emulsiones pueden prepararse
en soluciones, por ejemplo, en soluciones de propilen glicol acuoso
o puede contener agentes emulsificantes como lecitina, sorbitan
monooleato, o acacia. Las soluciones acuosas pueden prepararse
mediante la disolución del componente activo en agua y añadir
colorantes adecuados, aromas, estabilizantes, y agentes
compactantes. Las supensiones acuosas pueden prepararse mediante la
dispersión de componente activo finamente dividido en agua con
material viscoso, como gomas naturales o sintéticas, resinas,
metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, y otros agentes
suspensotes bien conocidos.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser formulados para la administración parenteral (por ejemplo,
mediante inyección, por ejemplo inyección de bolus o infusión
continua) y puede presentarse en forma de dosis unitaria en
ampollas, jeringas prerellenas, infusiones de volumen pequeño o en
contenedores multidosis con un conservante añadido. Las
composiciones pueden tomar tales formas como suspensiones,
soluciones, o emulsiones en vehículos acuosos o aceitosos, por
ejemplo soluciones in polietilen glicol acuoso. Ejemplos de
vehículos aceitosos o no acuosos, diluyentes, solventes o vehículos
incluyen propilen glicol, polietilen glicol, aceites vegetales
(por ejemplo, aceite de oliva), y ésteres orgánicos
inyectables (por ejemplo, oleato de etilo), y puede contener
agentes formulatorios como agentes conservantes, humectantes,
emulsificantes o suspensores, estabilizantes y/o dispersantes.
Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de
polvo, obtenido mediante aislamiento aséptico de sólido estéril o
mediante liofilización de una solución por constitución antes de su
uso con vehículo adecuado, por ejemplo, agua libre de pirógenos
estéril.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse para la administración tópica en la epidermis como
ungüentos, cremas o lociones, o como un parche transdérmico. Los
ungüentos y cremas pueden, por ejemplo, formularse con una base
acuosa o aceitosa con la adición de agentes espesantes adecuados y/o
gelificantes. Las lociones pueden formularse con una base acuosa o
aceitosa y en general también podrán contener uno o más agentes
emulsificantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes,
agentes suspensores, agentes espesantes, o agentes colorantes. Las
formulaciones que comprenden agentes activos en una base
aromatizada, adecuada para la administración tópica en la boca
incluyen grageas usualmente sacarosa y acacia o tragacanto;
pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte
como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia; y enjuagues bucales
que comprenden el ingrediente activo en un vehículo líquido
adecuado.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse para la administración como supositorios. Una cera de
bajo punto de fusión, como una mezcla de glicéridos de ácido graso o
manteca de coco se funde primero y el componente activo es
dispersado homogéneamente, por ejemplo, por agitación. La mezcla
homogénea mezclada se introduce entonces en moldes de tamaño
adecuado, dejando enfriar, y solidificar.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse para administración vaginal. Dispositivos intrauterinos,
tampones, cremas, geles, pastas, espumas o vaporizadores que
contienen además del ingrediente activo tales vehículos son
conocidos en la materia por ser apropiados.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse para administración nasal. Las soluciones o suspensiones
se aplican directamente en la cavidad nasal mediante métodos
convencionales, por ejemplo, con un cuentagotas, pipeta o
vaporizador. Las formulaciones pueden proporcionarse en forma de
dosis simple o múltiple. En el último caso de un cuentagotas o
pipeta, este puede alcanzarse por el paciente administrando un
volumen apropiado, predeterminado de la solución o suspensión. En el
caso de un vaporizador, este puede alcanzarse por ejemplo mediante
métodos de una bomba atomizadota con dosis mesurables por
contador.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse para administración por aerosol, particularmente en el
tracto respiratorio e incluyendo administración intranasal. El
compuesto tendrá generalmente un tamaño de partícula pequeño por
ejemplo del orden de cinco (5) micras o menos. Tal tamaño de
partícula puede obtenerse mediante métodos conocidos en la materia,
por ejemplo mediante micronización. El ingrediente activo se
proporciona en un paquete presurizado con un propelente adecuado
como un clorofluorocarbono (CFC), por ejemplo,
diclorodifluoro-metano, triclorofluorometano, o
diclorotetrafluoroetano, o dióxido de carbono u otro gas adecuado.
El aerosol puede también contener convenientemente un surfactante
como lecitina. La dosis del fármaco puede controlarse mediante una
válvula de medición. Alternativamente los ingredientes activos
pueden proporcionarse en forma de un polvo seco, por ejemplo una
mezcla de polvos del compuesto en una base de polvo adecuada como
lactosa, almidón, derivados de almidón como hidroxipropilometil
celulosa y polivinil-pirrolidin (PVP). El vehículo
en polvo puede formar un gel en la cavidad nasal. La composición del
polvo puede presentarse en forma de dosis unitarias por ejemplo en
cápsulas o cartuchos de por ejemplo, gelatina o paquetes de ampollas
de los que el polvo puede ser administrado mediante un
inhalador.
Cuando se desee, las formulaciones pueden
prepararse con recubrimiento entérico adaptado para la
administración de liberación controlada o sostenida del ingrediente
activo. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden
formularse en dispositivo de liberación del fármaco subcutánea o
transdérmica. Estos sistemas de liberación son ventajosos cuando la
liberación sostenida del compuesto es necesaria y cuando la
conformidad del paciente con un régimen de tratamiento es crucial.
Compuestos en sistemas transdérmicos de liberación se unen
frecuentemente a un soporte sólido adhesivo a la piel. El compuesto
de interés se puede combinar también con un potenciador de la
penetración, por ejemplo, azona
(1-dodecilaza-cicloheptan-2-ona).
Se insertan sistemas de liberación sostenida subcutáneamente en el
estrato subdérmico mediante cirugía o inyección. Los implantes
subdérmicos encapsulan el compuesto en una membrana soluble
lipídica, por ejemplo, caucho de silicona, o un polímero
biodegradable, por ejemplo, ácido poliáctico. Se describen
formulaciones adecuadas junto con vehículos farmacéuticos,
diluyentes y excipientes en Remington: The Science y
Practice of Pharmacy 1995, editado por E. W. Martín, Mack
Publishing Company, 19th edición, Easton, Pennsylvania. Un
científico de formulación experimentado puede modificar las
formulaciones con las enseñanzas de la especificación para
suministrar formulaciones numerosas para una ruta particular de
administración sin dejar las composiciones de la presente invención
inestables o comprometer su actividad terapéutica.
La modificación de los presentes compuestos para
hacerlos más solubles en agua o en otro vehículo, por ejemplo, puede
conseguirse fácilmente mediante modificaciones menores (formulación
de sales, esterificación, etc.) que están de acuerdo con la persona
experimentada en la materia. Está también de acuerdo con la persona
experimentada en la materia el modificar la vía de administración y
régimen de dosificación de un compuesto particular para administrar
la farmacocinética de los compuestos presentes para el efecto
beneficiosos máximo en los pacientes.
La frase "cantidad terapéuticamente
efectiva" como se usó aquí significa una cantidad requerida para
reducir los síntomas de la enfermedad en un individuo. La dosis se
ajustará a los requerimientos individuales en cada caso en
particular. Estas dosis pueden variar dentro de límites amplios
dependiendo de numerosos factores como la severidad de la enfermedad
que se tratará, la edad y condición de salud general del paciente,
otros medicamentos con los que el paciente será tratado, la vida y
forma de administración y las preferencias y experiencia del
prácticamente médico involucrado. Para la administración oral una
dosis diaria de entre 0,001 a alrededor de 100 mg/kg peso corporal
por día debe ser apropiada en monoterapia y/o en terapia de
combinación. Una dosis diaria preferida está entre alrededor de 0,1
y alrededor de 500 mg/kg de peso corporal, más preferido 0,1 y
alrededor de 100 mg/kg de peso corporal y más preferido 1,0 y
alrededor de 10 mg/kg de peso corporal por día. Así, para la
administración a una persona de 70 kg, el rango de dosis diaria será
de 0,7 g a 7,0 g por día. La dosis diaria se puede administrar como
una dosis única o en dosis divididas, típicamente entre 1 y 5 dosis
por día. Generalmente, el tratamiento se inicia con dosis pequeñas
que son menores que la dosis óptima del compuesto. Por consiguiente,
la dosis se incremente mediante incrementos pequeños hasta el efecto
óptimo para pacientes individuales como se busca. Uno experimentado
en el tratamiento de enfermedades descritas aquí puede ser útil sin
experimentación indebida en confianza de conocimiento personal,
experiencia y el descubrimiento de esta solicitud, como cierta
cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos de la presente
invención para una enfermedad dada y paciente.
Las preparaciones farmacéuticas son
preferiblemente en forma de dosis unitaria. En tal forma, la
preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades
apropiadas del componente activo. La dosis unitaria puede ser una
preparación empaquetada, el empaquetamiento que contiene cantidades
discretas de preparación, como comprimidos empaquetados, cápsulas y
polvos en viales o ampollas. También, la forma de dosificación
unitaria puede ser una cápsula, comprimido, cachet, o pastilla, o
puede estar el número apropiado de cualquiera de esta forma de
empaquetamiento.
Las composiciones farmacéuticas en el Ejemplo 8
se dan para permitir a aquellos experimentados en la materia
entender más claramente y practicar la presente invención. No debe
considerarse como un limite del alcance de la invención, pero
meramente será ilustrativo y representativo de las mismas.
Las preparaciones siguientes y ejemplos se dan
para permitir a aquellos experimentados en la materia entender más
claramente y practicar la presente invención. No debe considerarse
como un limite del alcance la invención, sino que es meramente
ilustrativo y representativo de las mismas.
Se han hecho esfuerzos para asegurar la
exactitud con respecto a los números usados (por ejemplo,
cantidades, temperaturas), pero permitiendo algunos errores
experimentales y de desviación, incluyendo diferencias en la
calibración, redondeando los números y similares.
\newpage
Ejemplo
1
Método
A
Se enfrió una suspensión agitada de
4'-azidocitidina hemisulfato (0,30 g),
dimetiloaminopiridina (cat.), y
N,N-diisopropiloetiloamina (3,69 mL) en cloruro de
metileno de (5 mL), bajo atmósfera inerte, en un baño de agua/hielo
y tratado gota a gota con cloruro de acetilo de (0,452 mL) y acético
anhídrido (0,60 mL). La mezcla se dejó calentar a temperatura
ambiente y después de 2 días se sometió, sin tratar, a cromatografía
de flash (50% acetato de etilo en hexanos, luego 75% de acetato de
etilo en hexanos, luego 100% acetato de etilo, luego 5% metanol en
acetato de etilo) para proporcionar 0,335 g del producto sólido
(compuesto 1; M+H=453).
Ejemplo
2
Método
B
Una suspensión agitada del
4'-azidocitidina hemisulfato (0,50 g) en piridina (8
mL), bajo atmósfera inerte, se enfrió en un baño de agua/hielo y se
trató con cloruro de trimetilsililo (1 mL). La mezcla se dejó
calentar a temperatura ambiente y después de 1h se trató con
cloroformato de butilo (0,2 mL). Después de agitar otras 2 h a esta
temperatura, la reacción se enfrió en un baño de agua/hielo y se
trató con 5 mL de bicarbonato de amonio acuoso. Los orgánicos se
extrajeron dos veces con cloruro de metileno, se secó sobre sulfato
de magnesio, y se filtró. Al filtrado se añadió fluoruro de
tetra-n-butil amonio (0,25 mL, 1 M
en tetrahidrofurano). La reacción se agitó a temperatura ambiente
durante tres días. Después de la extracción del disolvente, los
residuos se sometieron a cromatografía de flash (25% hexanos en
acetato de etilo, luego acetato de etilo, luego 6,5% metanol en
acetato de etilo) para proporcionar 400 mg del producto como un
sólido (compuesto 17; pf 86,5-94ºC).
\newpage
Ejemplo
3
Método
C
Paso
1
A una solución agitada que contiene 0,330 g
(1,15 mmol) de 4'-azidouridina, 2 mL piridina y 2 mL
de anhídrido acético se añadió 0,010 g (0,08 mmol) de
4-dimetil-aminopiridina. Después de
12 h, la mezcla de reacción se evaporó a sequedad bajo presión
reducida. Los residuos se disolvieron en diclorometano y se lavaron
con solución de carbonato hidrógeno de sodio acuoso saturado, se
secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a sequedad para
proporcionar 0,42 g (88%) de
2',3',5'-tri-acetoxi-4'-azidouridina
(IIIa: R^{5}= CH_{3}).
Paso
2
Se añadió POCl_{3} (0,31 mL; 3,304 mmol) a una
mezcla agitada que contiene 0,340 g (0,826 mmol) de uridina, 0,913 g
(13,22 mmol) de 1,2,4-triazol y 2,30 mL (16,52 mmol)
de trietiloamina en 20 mL de acetonitrilo enfriado a 5ºC. La mezcla
de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 12
h, la mezcla de reacción se evaporó a sequedad bajo presión
reducida. Los residuos se diluyeron con diclorometano, se lavaron
con solución de carbonato hidrógeno de sodio acuoso saturado, se
secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a sequedad para
proporcionar 0,300 g (78%) of ( IIc: R^{5}= CH_{3}).
Paso
3
A un frasco sellado que contiene 0,066 g (1,254
mmol) de cloruro de amonio y 0,070 g (1,254 mmol) de hidróxido de
potasio se añadió 10 mL de acetonitrilo, 20 mL de agua, 0,190 mL
(1,278 mmol) de trietiloamina seguido mediante una solución que
contiene 0,290 g (0,627 mmol) del triazol en 10 mL de acetonitrilo.
Después de 12 h, la mezcla se evaporó a sequedad bajo presión
reducida. Los residuos se disolvieron en acetato de etilo y se
lavaron con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a
sequedad bajo presión reducida. La cromatografía (10% metanol en
diclorometano) proporcionó 0,060 g (23%) de la citidina. (IId;
R^{5} = CH_{3}; compuesto 22; MH^{+} = 411; MNa^{+} =
433).
Procediendo de manera similar con el agente
acilador apropiado se obtuvo isobutirato de
5-(4-amino-2-oxo-2H-pirimidin-1-il)-3,4-bis-isobutiriloxi-tetrahidro-furan-2-ilmetilo
(compuesto 24; MH^{+} = 495; MNa^{+} = 517) y benzoato de
5-(4-amino-2-oxo-2H-pirimidin-1-il)-3,4-di-benzoxi-tetrahidro-furan-2-ilmetilo
(compuesto 25).
Ejemplo
4
Método
D
Paso
1
Se agitó una mezcla que contienen 3,0 g (10,5
mmol) de 4'-azidouridina, 0,05 g (0,26 mmol) ácido
p-toluenosul-fónico monohidrato y 6 mL (48,8
mmol)de 2,2 -dimetoxipropano en 20 mL acetona a temperatura
ambiente durante 12 h. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato
de etilo, se lavó con solución de carbonato hidrógeno de sodio
acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a
sequedad bajo presión reducida para proporcionar el producto deseado
2,20 g (64%) como un sólido blanco.
Paso
2
A una solución agitada que contiene 1,00 g (3,07
mmol) de la
4'azido-2',3'-O-iso-propilo-uridina,
1,63 g de (6,14 mmol)
Boc-L-feniloalanina y 1,18 g de
(6,14 mmol) del hidrocloruro de
1-(3-dimetilominopropil)-3-etilcarbodimida
en 20 mL de 4-dimetilaminopiridina. La solución
resultante se llevó a agitación bajo una atmósfera de nitrógeno y a
temperatura ambiente. Después de 12 h, la mezcla de reacción se
evaporó a sequedad bajo presión reducida. La cromatografía (0 a 100%
acetato de etilo en hexano) del residuo bruto dio 1,01 g (57%) del
producto deseado como una espuma blanca (MH^{+} = 573; MNa^{+} =
595).
Paso
3
Se añadió POCl_{3} (0,651 mL; 6,98 mmol) a una
mezcla agitada que contiene 1,00 g (1,746 mmol) de uridina, 1,93 g
(27,94 mmol) del 1,2,4-triazol y 4,86 mL (34,93
mmol) de trietiloamina en 50 mL de acetonitrilo enfriado a 5ºC. La
mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después
de 12 h, la mezcla de reacción se evaporó a sequedad bajo presión
reducida. Los residuos se diluyeron con diclorometano, se lavaron
con solución de carbonato hidrógeno de sodio acuoso saturado, se
secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a sequedad para
proporcionar 1,0 g (92%) del triazol.
Se añadió a un frasco sellado que contienen
0,171 g (3,207 mmol) de cloruro de amonio y 0,180 g (3,207 mmol) de
hidróxido de potasio 10 mL de acetonitrilo, 20 mL de agua, 0,446 mL
(3,207 mmol) de trietilamina seguido mediante una solución que
contienen 1,00 g (1,603 mmol) de la fenilalaninauridina en 10 mL de
acetonitrilo. Después de 12 h, la mezcla se evaporó a sequedad bajo
presión reducida. Los residuos se disolvieron en acetato de etilo y
se lavaron con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó
a sequedad bajo presión reducida. La cromatografía (10% metanol en
diclorometano) suministró 0,48 g (52%) de la citidina. (MH^{+} =
572; MNa^{+} = 594).
Paso
4
A una solución que contiene 0,23 g (0,402 mmol)
de la fenilalanina citidina (IIe: R' =
CH(NHBoc)CH_{2}Ph) en 10 mL de metanol se añadió
0,079 mL (0,804 mmol) la solución de cloruro de hidrógeno
concentrada. Después de 12 h, la mezcla de reacción se evaporó a
sequedad. Los residuos se disolvieron en agua y se lavaron con
acetato de etilo y se evaporó a sequedad bajo presión reducida para
proporcionar 0,160 g (94%) de producto de citidina (compuesto
19).
De manera similar sustituyendo
boc-L-valina y
boc-L-alanina se obtuvo
respectivamente, hidrocloruro del
2-amino-3-metil-butirato
de
5-(4-amino-2-oxo-2H-pirimidin-1-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-ilmetilo
(compuesto 18; MH^{+} = 384; MNa^{+} = 406) y hidrocloruro de
2-amino-propionato de
5-(4-amino-2-oxo-2H-pirimidin-1-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-ilmetilo
(compuesto 20; MH^{+} = 356; MNa^{+} = 378).
De manera similar utilizando anhídrido benzoico
se obtuvo el benzoato del
5-(4-amino-2-oxo-2H-pirimidin-1-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-ilmetilo
(compuesto 14; MH^{+} = 389; MNa^{+} = 411).
Ejemplo
5
Método
E
\newpage
Paso
1
Se agitó una solución del
4-amino-1-(6-azido-6-hidroximetil-2,2-dimetil-tetrahidro-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-1H-pirimidin-2-ona
(II, 0,14 g), 4-nitrofenil
fenil-acetato (0,12 g) y
1-hidroxibenzotriazol (0,06 g) en DMF (15 mL) a
temperatura ambiente toda la noche. Se añadió agua (15 mL) y la
mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Se lavaron los
estratos de acetato de etilo combinados acetato con agua y salmuera
y se secaron sobre sulfato de magnesio anhídrido. La solución se
concentró in vacuo y se purificó por cromatografía de flash que
proporcionó IIh (0,18 g) como un aceite incoloro.
Paso
2
IIh del paso anterior (0,18 g), trietilamina
(0,07 ml) y dimetilaminopiridina (0,01 g) se disolvió en THF (15 ml)
y se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. Se
añadió cloruro de isobutiroilo (0,043 mL) lentamente y la reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Se añadió agua (15
mL) y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los
extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhídrido,
se filtró, y la solución se concentró in vacuo. El producto
(IIi; 0,18 g) se separó mediante una cromatografía en columna de
flash como un aceite.
Paso
3
Se disolvió IIi (0,18 g) en ácido acético (60%)
y se agitó a 100ºC toda la noche. La reacción se enfrió a
temperatura ambiente y el disolvente se evaporó bajo presión
reducida. El producto se purificó mediante cromatografía
preparatoria de capa fina. El producto bruto (69 mg) se disolvió en
THF (10 ml) y se trató a temperatura ambiente con fenilacetato de
4-nitrofenilo (55 mg) y
1-hidroxibenzotriazol (26 mg). La mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente toda la noche. El disolvente se
evaporó y los residuos se repurificaron mediante cromatografía
preparatoria de capa fina para proporcionar IIj (17 mg) como un
aceite incoloro.
Ejemplo
6
Método
F
Paso
1
Se cargó un frasco con II (0,610 g; 1,75 mmol),
dimetil-terc-butilosilano (0,580 g; 3,84 mmol), imidazol
(0,262 g; 3,842 mmol) y DMF (12 mL) y la solución homogénea
resultante se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La
espectroscopia de masa indicó que el producto bruto era una mezcla
de producto mono y disililatado. El disolvente se extrajo in
vacuo y los residuos se disolvieron en piridina (12 mL) y
CH_{2}Cl_{2} (12 mL) y una cantidad catalítica pequeña de DMAP e
anhídrido isobutírico (0,96 mL; 5,76 mmol) se añadió y la mezcla
resultante se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla
de reacción se extrajo con una mezcla de agua y NaHCO_{3}
saturada y la fase acuoso se extrajo con CH_{2}Cl. Los estratos
orgánicos se combinaron y extrajeron con 1N de HCl y agua,
(MgSO_{4}) se secaron, se filtraron y se evaporaron para
proporcionar 1,3 g de nucleósidos sililados brutos como un aceite
amarillo.
Paso
2
El producto bruto (1,3 g) del paso anterior se
disolvió en THF (20 mL) y fluoruro de tetrabutilamonio (0,5 mL;
TBAF; 1,0M solución en THF) se añadió y la mezcla de reacción se
dejó agitar toda la noche. Después de 16 h, se añadieron otros 0,5
mL de alícuota del TBAF y continuó la agitación durante otras 4 h y
el disolvente se evaporó. Los residuos se partieron entre
CH_{2}Cl_{2} y una mezcla de H_{2}O y NaHCO_{3} saturado. El
extracto acuoso se lavó con CH_{2}Cl_{2} y los estratos
orgánicos combinados se lavaron con H_{2}O y NaCl acuoso, se secó,
se filtró y se evaporó. El producto bruto se purificó mediante
cromatografía de flash y se eluyó con un gradiente (CH_{2}Cl_{2}
\rightarrow 4% MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar un sólido
blanco incoloro N,
2',3'-tri-isobutirato (IIk; 140
mg).
Paso
3
Se disolvió el tri-isobutirato
(140 mg; 0,283 mmol) en 2,5 mL de CH_{2}Cl_{2} y 0,8 mL de MeOH.
A la solución resultante se añadió ZnBr_{2} (6 mg; 0,283 mmol) y
la solución resultante se agitó a 65ºC toda la noche. El disolvente
se extrajo in vacuo para proporcionar 150 mg de una espuma amarilla
que se purificó mediante cromatografía de flash en gel de sílice y
se eluyó con un gradiente (CH_{2}Cl_{2} \rightarrow 75%
MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar IIm (R = i-Pr) como
un sólido blanco (0,120 g; 98% teórico).
Ejemplo
7
Los procedimientos farmacocinéticos se usaron
para determinar niveles de plasma de
4-amino-1-((2R,3R,4S,5R)-5-azido-3,4-dihidroxi-5-hidroximetil-tetrahidro-furan-2-il)-1H-pirimidin-2-una
(II) después de la administración de una dosis oral individual de 5
mg/kg de un profármaco de II. La formulación es una
solución/suspensión que contiene 0,0176 mmol de profármaco en 5 mL
de un vehículo apropiado.
Tres machos en ayunas de monos Cynomolgus
(6-9 kg) se alimentaron con un catéter braquial para
facilitar la extracción de sangre. Durante el tiempo de estudio se
permitió el libre acceso a la comida y al agua. En el día del
estudio se tomó una muestra de sangre antes de la dosis
(2-3 mL) de cada mono. Los monos se dosificaron con
1 mL/kg de la solución de dosis por cebamiento oral. En cada uno de
los puntos de tiempo siguientes (0,25, 0,5, 1, 3, 5, 7, 10, 24, 32,
y 48 horas) después de la dosificación, aproximadamente de se
recogieron 0,5 mL en sangre dentro de tubos recubiertos de heparina
de litio. La sangre se centrifugó para obtener plasma que se congeló
hasta el análisis.
Se determinó la concentración del compuesto I,
en donde R^{1}-R^{4} son H en cada muestra de
plasma por un ensayo LC-MS. Las curvas estándar se
prepararon con plasma de mono control. La AUC representa el área
bajo la curva de la concentración versus el tiempo total que
describe la concentración del fármaco en la circulación sistémica
como una función del tiempo (L. Z. Benet, D. L. Kroetz y L. B.
Sheiner Pharmacokinetics in Goodman & Gilman's The
Pharmacological Basis of Therapeutics, J.G. Hardman & L.E.
Limbird Eds., 9^{th} Edición, McGraw Hill, New York, p
17-23). Cmax es el pico de concentración que se
encontró
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\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Ejemplo
8
Este ensayo mide la capacidad de los compuestos
de la fórmula I para inhibir la replicación del RNA del VHC, y por
consiguiente su utilidad potencial para el tratamiento de infección
del VHCs. El ensayo utiliza un marcador como una lectura simple para
el nivel de RNA del replicón del VHC intracelular. Se introdujo el
gen luciferasa de Renilla. dentro del marco de lectura
abierto de una construcción de replicación NK5,1 (Krieger et
al., J. Virol. 75:4614), inmediatamente después de la secuencia
del sitio de entrada del ribosoma interno (IRES), y se fusiona con
el gen de la neomicina fosfotransferasa (NPTII) via propia escisión
del péptido 2A del virus de la fiebre aftosa (Ryan & Drew, EMBO
Vol 13:928-933). Después de la transcripción in
vitro el RNA se electroporó dentro de las células Huh7 de
hepatoma humano, y las colonias resistentes al G418- se aislaron y
se expandieron. La línea celular 2209-23
seleccionada establemente contiene RNA subgenómico del VHC
replicativo, y la actividad de luciferasa de Renilla se
expresó por el replicón que refleja su nivel de RNA en las células.
El ensayo se llevó a cabo en placas duplicadas, uno en blanco opaco
y otro en transparente, para medir la actividad antiviral y
citotoxicidad de un compuesto químico en paralelo asegurando que la
actividad observada no esta causada a la disminución de la
proliferación celular.
Las células del replicón del VHC Renilla
luciferasa (2209-23) se cultivaron en Dulbecco's MEM
(GibcoBRL cat no. 31966-021) con un 5% de suero
fetal de ternera (FCS, GibcoBRL cat. no. 10106-169)
se plaquearon en placas de 96 pocillos a 5000 células por pocillo, y
se incubaron durante toda la noche. Veinticuatro horas más tarde, se
añadieron a las células diluciones diferentes de compuestos químicos
en el medio de crecimiendo, que se incubaron de nuevo a 37ºC durante
tres días. Al final del tiempo de incubación, las células en placas
blancas se recogieron y la actividad luciferasa se midió usando el
sistema marcador del ensayo Dual-Luciferasa (Promega
no. cat E1960) Todos los reactivos descritos en los siguientes
párrafos se incluyen en el kit del productor, y las instrucciones
de producción se siguieron para preparaciones de los reactivos. Las
células se lavaron dos veces con 200 \mul de tampón fosfato salino
(pH 7,0) (PBS) por pocillo y se lisaron con 25 \mul de tampón de
lisis pasivo 1x antes de la incubación a temperatura ambiente
durante 20 min. Cien microlitros de reactivo LAR II se añadió a cada
pocillo. La placa se insertó entonces en el luminómetro de
microplacas LB 96V (MicroLumatPlus, Berthold), y 100 \mul de
reactivo de PArada & Glo® se inyectó en cada pocillo y la señal
se midió usando un programa de medición de 10 segundos con
2-segundos de retraso. La IC_{50}, concentración
de fármaco requerida para reducir el nivel de replicación en un 50%
en relación con el valor de células control sin tratar, puede
calcularse a partir de la representación del porcentaje de reducción
de la actividad luciferasa vs. la concentración de fármaco.
El reactivo WST-1 de Roche
Diagnostic (no. cat 1644807) se utilizó para el ensayo de
citotoxicidad. Diez microlitros de reactivo WST-1 se
añadió a cada pocillo incluyendo pocillos que contienen media solo
como blancos. Las células se incubaron entonces durante 1 a 1,5
horas a 37ºC, y el valor de OD se midió mediante un lector de placas
de 96 pocillos a 450 nm (filtro de referencia a 650 nm). De nuevo,
la CC_{50}, concentración de fármaco requerida para reducir la
proliferación celular en un 50% en relación con el valor de células
control sin tratar, puede calcularse a partir de la representación
del porcentaje de reducción del valor de WST-1 vs.
la concentración de fármaco.
| Compuesto Nº | Actividad Luciferasa IC_{50} (\muM) |
| 5 | 5,33 |
| 18 | 2,4 |
| 25 | 2,47 |
Ejemplo
9
Composiciones farmacéuticas de los Compuestos
sujeto para la administración a través de varias rutas se prepararon
como se describe en este Ejemplo.
| Ingrediente | % p./p. |
| Ingrediente activo | 20,0% |
| Lactosa | 79,5% |
| Estearato magnésico | 0,5% |
Los ingredientes se mezclaron y dispensaron en
cápsulas que contienen cerca de 100 mg cada una; una cápsula es
aproximadamente una dosis diaria total.
| Ingrediente | % p./p. |
| Ingrediente activo | 20,0% |
| Estearato magnésico | 0,5% |
| Croscarmelosa sódica | 2,0% |
| Lactosa | 76,5% |
| PVP (polivinilpirrolidina) | 1,0% |
Los ingredientes se combinan y granulan usando
un disolvente como metanol. La formulación se seca entonces y se
forman en comprimidos (que contienen cerca de 20 mg de compuesto
activo) con una máquina adecuada de comprimidos.
| Ingrediente | % p./p. |
| Compuesto activo | 1,0 g |
| Ácido fumárico | 0,5 g |
| Cloruro de sodio | 2,0 g |
| Metil paraben | 0,15 g |
| Propil paraben | 0,05 g |
| Azúcar granulado | 25,5 g |
| Sorbitol (solución 70%) | 12,85 g |
| Veegum K (Vanderbilt Co.) | 1,0 g |
| Aromatizantes | 0,035 ml |
| Colorantes | 0,5 mg |
| agua destilada | c.s. hasta 100 ml |
Los ingredientes se mezclaron para formar una
suspensión para la administración oral.
| Ingrediente | % p./p. |
| Ingrediente activo | 0,25 g |
| Cloruro de sodio | cs para hacer isotónico |
| Agua para inyección | 100 ml |
El ingrediente activo se disuelve en una porción
de agua para inyección. Una cantidad suficiente de cloruro de sodio
se añade entonces con agitación para hacer la solución isotónica. La
solución se realiza para pesarse junto con el agua restante para la
inyección, filtrado a través de un filtro de membrana de 0,2 micras
y empaquetado bajo condiciones estériles.
| Ingrediente | % p./p. |
| Ingrediente activo | 1,0% |
| Polietilen glicol 1000 | 74,5% |
| Polietilen glicol 4000 | 24,5% |
Los ingredientes se funden juntos y se mezclan
en un baño de vapor, y se vierten en moldes que contienen 2,5 g de
peso total.
| Ingredientes | gramos |
| Compuesto activo | 0,2-2 |
| Span 60 | 2 |
| Tween 60 | 2 |
| Aceite mineral | 5 |
| Petrolatum | 10 |
| Metil paraben | 0,15 |
| Propil paraben | 0,05 |
| BHA (hidroxi anisol butilado) | 0,01 |
| Agua | c.s. 100 |
Todos los ingredientes, excepto agua, se
combinan y se calientan a alrededor de 60ºC con agitación. Una
cantidad suficiente de agua a alrededor de 60ºC se añade entonces
con agitación vigorosa para emulsificar los ingredientes, y se añade
entonces agua cs. alrededor de 100 g.
Muchas suspensiones acuosas que contienen
alrededor de 0,025-0,5 por ciento de compuesto
activo se preparan como formulaciones de vaporizador nasal. Las
formulaciones opcionalmente contienen ingredientes inactivo como,
por ejemplo, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica,
dextrosa, y similares. El ácido clorhídrico puede añadirse para
ajustar el pH. Las formulaciones de vaporizador nasal puede
liberarse mediante un vaporizador nasal con bomba de medición
normalmente liberando cerca de 50-100 microlitros de
la formulación por actuación. Un calendario de dosificaciones típico
es 2-4 tomas cada 4-12 horas.
Las características discutidas en la anterior
descripción, o las siguientes reivindicaciones, o las figuras
acompañantes, expresan en sus formas específicas o en términos de
unos métodos para realizar la función presentada, o un método o
proceso para alcanzar el resultado presentado, de forma apropiada,
se puede utilizar, por separado, o en cualquier combinación de tales
características, para realizar la invención en diversas formas de
las mismas.
La invención anterior ha sido descrita en cierto
detalle mediante ilustraciones y ejemplos, con referencia a las
realizaciones específicas con propósitos para clarificar y
entenderla. Es obvio para una persona experta en el campo que pueden
realizarse cambios y modificaciones y equivalentes sustituidos sin
alejarse del verdadero espíritu y alcance de la invención. Por
consiguiente, debe entenderse que la descripción anterior intenta
ser ilustrativa y no restrictiva. Muchas modificaciones pueden
realizarse para adaptar una situación particular, material,
composición de materia, proceso, paso o pasos de procesos, para el
espíritu objetivo y alcance de la presente invención. Todas estas
modificaciones pretenden estar dentro del alcance de las
reivindicaciones anexadas aquí.
Claims (19)
1. Un compuesto de la fórmula I
en
donde:
R^{1} yR^{2} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, COR^{5},
C(=O)OR^{5}, C(=O)SR^{5}, C(=O)NHR^{5} y
COCH(R^{6})NHR^{7};
R^{3} y R^{4} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno COR^{5},
C(=O)OR^{5}, C(=O)SR^{5} y
COCH(R^{6})NHR^{7}, o R^{3} y R^{4} tomados
juntos se seleccionan del grupo que consiste en CH_{2},
C(CH_{3})_{2} y CHPh;
R^{5} se seleccionan independientemente del
grupo que consiste en alquilo C_{1-18} no
ramificado o ramificado, alquenilo C_{1-18} no
ramificado o ramificado, alquinilo C_{1-18} no
ramificado o ramificado, haloalquilo C_{1-18},
cicloalquilo C_{3-8}, alquilo sustituido por
cicloalquilo C_{3-8}, fenilo opcionalmente
independientemente sustituido con uno de los tres sustituyentes
seleccionados del grupo que consiste en halo, alquilo inferior,
alcoxi inferior, tioalquilo inferior, sulfinil alquilo inferior,
sulfonil alquilo inferior, nitro, y ciano, CH_{2}Ph en donde en el
anillo fenilo se sustituye opcionalmente como se describió
anteriormente y CH_{2}OPh en donde en el anillo fenilo se
sustituye opcionalmente como se describió anteriormente;
R^{6} se seleccionan independientemente del
grupo que consiste en las cadenas laterales de aminoácidos que se
dan de forma natural y alquilo C_{1-5} no
ramificado o ramificado; y
R^{7} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, R^{5}OCO; o,
R^{6} y R^{7} juntos son
(CH_{2})_{3}; y,
hidratos, solvatos, clatratos y sales de adición
ácida de las mismas; con la condición de que al menos uno de
R^{1}, R^{2}, R^{3}, o R^{4} es otro que hidrógeno.
2. Un compuesto de acuerdo a reivindicación 1 en
donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, y R^{4} cada uno son
independientemente COR^{5}, C(=O)OR^{5},
C(=O)SR^{5} y cada R^{5} se seleccionan
independiente-mente del grupo que consiste en
alquilo C_{1-18} no ramificado o ramificado,
fenilo y CH_{2}OPh.
3. Un compuesto de acuerdo a reivindicación 1 en
donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, y R^{4} son COR^{5} y cada
R^{5} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en
alquilo C_{1-18} no ramificado o ramificado,
fenilo y CH_{2}OPh.
4. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1
en donde R^{1} es COR^{5}, C(=O)OR^{5},
C(=O)SR^{5} o COCH(R^{6})NHR^{7} y
R^{2}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno.
5. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 4
en donde R^{5} se selecciona de un grupo que consiste en alquilo
C_{1-18} no ramificado o ramificado, cicloalquilo
C_{3-8}, fenilo y CH_{2}OPh, o R^{6} se
selecciona del grupo que consiste en alquilo
C_{1-5} no ramificado o ramificado y la cadena
lateral de un aminoácido de forma natural.
6. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1
en donde R^{2} se selecciona del grupo que consiste en COR^{5},
C(=O)OR^{5}, C(=O)SR^{5}, y
COCH(R^{6})NHR^{7}, R^{1}, R^{3} y R^{4} son
hidrógenos.
7. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 6
en donde R^{5} se selecciona del grupo que consiste en alquilo
C_{1-18} no ramificado o ramificado,
C_{3-8} cicloalquilo y fenilo o R^{6} es
C_{1-5} alquilo no ramificado o ramificado o la
cadena lateral de un aminoácido de forma natural.
8. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 6
en donde R^{2} es COCH(R^{6})NH_{2} y R^{6} se
selecciona del grupo que consiste en alquilo
C_{1-5} no ramificado o ramificado y
CH_{2}Ph.
9. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1
en donde R^{3} y R^{4} ambos son hidrógenos.
10. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación
1 en donde R^{1} es hidrógeno y R^{2}, R^{3} y R^{4} se
seleccionan independientemente del grupo que consiste en COR^{5},
C(=O)OR^{5} y C(=O)SR^{5}.
11. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación
1 en donde R^{1} es hidrógeno, R^{2} se selecciona del grupo que
consiste en COR^{5}, C(=O)OR^{5}, C(=O)SR^{5} y
COCH(R^{6})NHR^{7}, y R^{3} y R^{4} tomados
juntos se seleccionan del grupo que consiste en CH_{2},
C(CH_{3})_{2} y CHPh.
12. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación
1 en donde R^{1} y R^{2} son hidrógeno y R^{3} y R^{4} se
seleccionan independientemente del grupo que consiste en COR^{5},
C(=O)OR^{5}, C(=O)SR^{5} y
COCH(R^{6})NHR^{7} en donde R^{7} es
hidrógeno.
13. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación
1 en donde R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente del
grupo que consiste en COR^{5}, C(=O)OR^{5},
C(=O)SR^{5} y COCH(R^{6})NHR^{7}, y
R^{3} y R^{4} tomados juntos se seleccionan del grupo que
consiste en CH_{2}, C(CH_{3})_{2} y CHPh.
14. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación
1, en donde R^{1} y R^{2} se seleccionan del grupo que consiste
en hidrógeno, COR^{5}, C(=O)OR^{5} y
COCH(R^{6})NHR^{7}; R^{3} y R^{4}
independientemente el uno del otro se seleccionan del grupo que
consiste en hidrógeno, COR^{5}, CO_{2}R^{5} y
COCH(R^{6})NHR^{7}, o R^{3} y R^{4} tomados
juntos se seleccionan del grupo que consiste en CH_{2},
C(CH_{3})_{2} y CHPh; R^{5} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en alquilo
C_{1-6} no ramificado o ramificado, alquenilo
C_{1-6} no ramificado o ramificado, alquinilo
C_{1-6} no ramificado o ramificado, haloalquilo
C_{1-6} inferior, cicloalquilo
C_{3-8}, alquilo sustituido por
C_{3-8} cicloalquilo, fenilo opcionalmente
independientemente sustituido con uno de los tres sustituyentes
seleccionados del grupo que consiste en halo, alquilo inferior,
alcoxi inferior, tioalquilo inferior, sulfinilo alquilo inferior,
sulfonilo alquilo inferior, nitro, y ciano, CH_{2}Ph en donde en
el anillo fenilo se sustituye opcionalmente como se describió
anteriormente y CH_{2}OPh en donde en el anillo fenilo se
sustituye opcionalmente como se describió anteriormente; R^{6} y
R^{7} como se define en la reivindicación 1, con la condición de
que al menos uno de R^{1}, R^{2}, R^{3}, o R^{4} es
diferente de hidrógeno.
15. Una composición farmacéutica que comprenden
una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se
reivindicó en alguna de las reivindicaciones 1 a la 14 y excipientes
farmacéuticamente aceptables.
16. Un compuesto como se reivindicó en
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para uso como
medicamento.
17. El uso de un compuesto como se reivindicó en
alguna de las reivindicaciones 1 a la 14 para la producción de
medicamentos para el tratamiento de las enfermedades mediadas por el
Virus de la Hepatitis C (VHC).
18. Un proceso para convertir un compuesto
N-acetilcitidina IVa a un compuesto citidina IVb por
escisión selectiva de una porción de N-acilo a
partir de IVa en donde:
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son
definidos en la reivindicación 1 y
R^{a} es hidrógeno o C_{1-4}
alquilo;
dicho proceso que comprenden poner en contacto
una solución de dicho nucleósido de N-acilo
pirimidina con ZnBr_{2} en un disolvente prótico R^{b}OH en
donde R^{a} es hidrógeno o alquilo C_{1-4}.
19. Un proceso de acuerdo a la reivindicación 18
en donde dicho disolvente prótico es metanol.
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