KR101290385B1 - 테트라졸-치환된 아릴아미드 유도체 및 ｐ２ｘ３ 및/또는 ｐ２ｘ２／３ 퓨린성 수용체 길항제로서의 이들의 용도 - Google Patents

테트라졸-치환된 아릴아미드 유도체 및 ｐ２ｘ３ 및/또는 ｐ２ｘ２／３ 퓨린성 수용체 길항제로서의 이들의 용도 Download PDF

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Abstract

하기 식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
Figure 112010038785220-pct00047

[식 중, R1 은 임의로 치환되는 테트라졸릴이고, R2 는 임의로 치환되는 페닐, 임의로 치환되는 피리디닐 또는 임의로 치환되는 티에닐이고, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 은 본원에 정의된 바와 같다]. 또한, P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체 길항제와 관련된 질환을 치료함에 있어서 상기 화합물을 사용하는 방법 및 상기 화합물을 제조하는 방법이 제공된다.

Description

테트라졸-치환된 아릴아미드 유도체 및 Ｐ２Ｘ３ 및/또는 Ｐ２Ｘ２／３ 퓨린성 수용체 길항제로서의 이들의 용도 {TETRAZOLE-SUBSTITUTED ARYLAMIDE DERIVATIVES AND THEIR USE AS P2X3 AND/OR P2X2/3 PURINERGIC RECEPTOR ANTAGONISTS}
본 발명은 P2X 퓨린성 수용체와 관련된 질환의 치료에 유용한 화합물, 및 더욱 특히는 비뇨생식기, 통증, 위장 및 호흡기 질환, 병태 및 장애의 치료에 사용가능한 P2X3 및/또는 P2X2/3 길항제에 관한 것이다.
방광은 하기 2 가지 중요한 생리학적 기능을 담당한다: 요 저장 및 배뇨. 상기 과정은 하기 2 가지 주요 단계를 수반한다: (1) 방광벽의 장력이 임계 수준을 넘어 증가할 때까지 방광이 점진적으로 채워지는 단계; 및 (2) 방광을 비우는 신경 반사, 일명 배뇨 반사가 일어나거나, 또는 그렇지 않더라도 적어도 의식적인 배뇨 욕구를 일으키는 단계. 배뇨 반사는 자율 척수 반사이지만, 대뇌피질 또는 뇌의 중추에 의해 억제 또는 조정될 수도 있다.
세포외 퓨린계 수용체를 통해 작용하는 퓨린은 각종 생리학적 및 병리학적인 역할을 갖는 것으로 시사되어 왔다(문헌 [Burnstock (1993) Drug Dev. Res. 28:195-206] 참고). ATP, 및 정도는 덜하지만 아데노신은 감각 신경 말단부를 자극하여 강한 통증 및 감각 신경 방전의 현저한 증가를 초래할 수 있다. ATP 수용체는 분자 구조식, 변환 기작 및 약물학적 특징에 근거하여 2 가지 주요 패밀리, 즉 P2Y- 및 P2X-퓨린계 수용체로 분류되었다. P2Y-퓨린계 수용체는 G-단백질 결합된 수용체인 반면, P2X-퓨린계 수용체는 ATP-개폐 양이온 채널 패밀리이다. 퓨린계 수용체, 특히 P2X 수용체는 동종다합체 (homomultimer) 또는 이종다합체 (heteromultimer) 를 형성하는 것으로 알려져 있다. 현재까지, 6 가지 동종 수용체 P2X1; P2X2; P2X3; P2X4; P2X5; 및 P2X7; 및 3 가지 이종 수용체 P2X2/3, P2X4/6, P2X1/5 를 비롯해서 여러 P2X 수용체 하위유형에 대한 cDNA 가 클로닝 (cloning) 되었다(예컨대, Chen, 등 (1995) Nature 377:428-431; Lewis, 등 (1995) Nature 377:432-435; 및 Burnstock (1997) Neurophamacol. 36:1127-1139 참조). 마우스 게놈 P2X3 수용체 소단위 (subunit) 의 구조 및 염색체 지도작성 (mapping) 이 또한 기재되어 있다(Souslova 등 (1997) Gene 195:101-111). 시험관 내에서, P2X2 및 P2X3 수용체 소단위의 공-발현은 일부 감각 뉴런에서 발견되는 특성을 갖는 ATP-개폐 전류를 발생시키는데 필요하다(Lewis 등 (1995) Nature 377:432-435).
P2X 수용체 소단위는 설치류 및 인간 방광 요로상피의 구심성 신경에서 발견된다. 팽창의 결과로 방광 또는 다른 유강 장기 (hollow organ) 의 상피/내피 세포로부터 ATP 가 방출될 수 있음을 시사하는 데이터가 존재한다(Burnstock (1999) J. Anatomy 194:335-342; 및 Ferguson 등 (1997) J. Physiol. 505:503-511). 이러한 방식으로 방출된 ATP 는 상피하 구성요소, 예컨대 요로상피하 점막 고유층에 위치한 감각 뉴런에 정보를 전달하는 역할을 수행할 수 있다(Namasivayam 등 (1999) BJU Intl. 84:854-860). P2X 수용체는 감각, 교감, 부교감, 장간막 및 중추 뉴런을 비롯한 다수의 뉴런에서 연구되어 왔다(Zhong 등 (1998) Br. J. Pharmacol.125:771-781). 이들 연구는 퓨린성 수용체가 방광으로부터의 구심성 신경전달에서 일정 역할을 하고, P2X 수용체의 조절물질이 방광 장애 및 다른 비뇨생식기 질환 또는 병태의 치료에서 잠재적으로 유용함을 나타낸다.
최근 증거는 또한 마우스의 침해수용성 (nociceptive) 반응에서 내인성 ATP 및 퓨린성 수용체의 역할을 제시한다(Tsuda, 등 (1999) Br. J. Pharmacol. 128:1497-1504). 척수의 후근 신경절 신경 종말에 대한 P2X 수용체의 ATP-유도된 활성화는 침해수용성 신호전달에 연루된 주요 신경전달물질인 글루타메이트의 방출을 자극하는 것으로 나타났다(Gu 및 MacDermott, Nature 389:749-753 (1997)). P2X3 수용체는 치수의 침해수용성 뉴런에서 확인되었다(Cook 등, Nature 387:505-508 (1997)). 따라서, 손상된 세포로부터 방출된 ATP 는 침해수용성 감각 신경 말단부 상의 P2X3 및/또는 P2X2/3 함유 수용체를 활성화시킴으로써 통증을 유발할 수 있다. 이는 인간의 수포(blister)-기반 모델에서 피내 투입된 ATP 에 의한 통증 유도와 일치한다(Bleehen, Br J Pharmacol 62:573-577 (1978)). P2X 길항제는 동물 모델에서 진통성인 것으로 나타났다(Driessen 및 Starke, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 350:618-625 (1994)). 상기 증거는 P2X2 및 P2X3 가 통각 (nociception) 에 연루되어 있으며, P2X 수용체의 조절물질은 진통제로서 잠재적으로 유용하다는 것을 시사한다.
다른 연구자들은 P2X3 수용체가 인간 결장에서 발현되고 정상 결장에서보다 염증이 있는 결장에서 더 높은 수준으로 발현되는 것을 보여주었다(Yiangou 등, Neurogastro-enterol Mot (2001) 13:365-69). 다른 연구자들은 장의 팽창 또는 내장강 압력의 감지, 및 반사 수축의 개시에서 P2X3 수용체를 결부시켰고(Bian 등, J Physiol (2003) 551.1:309-22), 이를 대장염에 연결시켰다(Wynn 등, Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol (2004) 287:G647-57).
Brouns 등 (Am J Respir Cell Mol Biol (2000) 23:52-61) 은 P2X3 수용체가 폐의 신경상피소체 (neuroepithelial body; NEB) 에서 발현됨을 밝혀, 폐의 통증 전달에 상기 수용체를 결부시켰다. 보다 최근에, 다른 연구자들은 폐 NEB 의 pO2 검출에서 P2X2 및 P2X3 수용체를 결부시켰다(Rong 등, J Neurosci (2003) 23(36):11315-21).
따라서, P2X3 및 P2X2/3 수용체의 길항제를 비롯한 P2X 수용체의 조절물질로 작용하는 화합물뿐 아니라, P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체에 의해 매개되는 질환, 병태 및 장애를 치료하는 방법에 대한 필요가 존재한다. 본 발명은 이들 필요 뿐만 아니라 다른 필요를 충족시킨다.
본 발명은 식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure 112010038785220-pct00001
[식 중:
R1 은 임의로 치환되는 테트라졸릴이고;
R2 는 임의로 치환되는 페닐, 임의로 치환되는 피리디닐, 임의로 치환되는 피리미디닐, 임의로 치환되는 피리다지닐 또는 임의로 치환되는 티오페닐이고;
R3 은 수소; C1-6알킬; 헤테로-C1-6알킬; 또는 시아노이고;
R4 는 수소; C1-6알킬; 또는 헤테로-C1-6알킬이고;
또는 R3 및 R4 는 이들이 결합한 원자와 함께 C3-6 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R5 는 C1-6알킬; 헤테로-C1-6알킬; 할로-C1-6알킬; N-C1-6알킬아미노; N,N-디-(C1-6알킬)-아미노; C3-7시클로알킬; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클릴; C3-7시클로알킬-C1-6알킬; 헤테로아릴-C1-6알킬; 헤테로시클릴-C1-6알킬; 아릴옥시-C1-6알킬; -(CRaRb)m-C(O)-R8' {이 때, m 은 0 또는 1 이고; Ra 및 Rb 는 각각 독립적으로 수소; 또는 C1-6알킬이고; R8' 는 수소; C1-6알킬; 헤테로-C1-6알킬; C3-7시클로알킬; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클릴; C3-7시클로알킬-C1-6알킬; 아릴-C1-6알킬; 헤테로아릴-C1-6알킬; 헤테로시클릴-C1-6알킬; C3-7시클로알킬옥시; 아릴옥시; 헤테로-아릴옥시; 헤테로시클릴옥시; C3-7시클로알킬옥시-C1-6알킬; 아릴옥시-C1-6알킬; 헤테로아릴옥시-C1-6알킬; 헤테로시클릴옥시-C1-6알킬; 또는 -NR9R10 (이 때, R9 는 수소; 또는 C1-6알킬이고; R10 은 수소; C1-6알킬; 헤테로-C1-6알킬; C3-7시클로알킬; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클릴; C3-7시클로알킬-C1-6알킬; 아릴-C1-6알킬; 헤테로아릴-C1-6알킬; 또는 헤테로시클릴-C1-6알킬임) 임} 이고;
또는 R4 및 R5 는 이들이 결합한 원자와 함께 히드록시로 임의로 치환되는 C3-6 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
또는 R4 및 R5 는 이들이 결합한 원자와 함께 O, N 및 S 로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 C4-6 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
또는 R3, R4 및 R5 는 이들이 결합한 원자와 함께, 1 또는 2 개의 질소 원자를 포함하고, 할로, 아미노 또는 C1-6알킬로 임의로 치환되는 6-원 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
R6 은 수소; C1-6알킬; C1-6알킬옥시; 할로; C1-6할로알킬; 또는 시아노이고;
R7 및 R8 은 각각 독립적으로 C1-6알킬; C1-6알킬옥시; 할로; C1-6할로알킬; 또는 시아노이거나; 또는
R7 및 R8 중 하나는 C1-6알킬; C1-6알킬옥시; 할로; C1-6할로알킬; 또는 시아노이고; 다른 하나는 수소이다].
본 발명은 또한 상기 화합물을 포함한 약학 조성물, 상기 화합물의 사용 방법, 및 상기 화합물의 제조 방법을 제공한다.
달리 언급되지 않는 한, 명세서 및 청구의 범위를 포함한 본 출원에서 이용된 하기 용어들은 하기에 제시된 정의를 갖는다. 본 명세서 및 첨부된 청구의 범위에서 이용될 때 문맥에서 명확하게 달리 표기되어 있지 않는 한, 단수 형태는 복수 형태를 포함함을 유념해야 한다.
"작동제(agonist)"란 또 다른 화합물 또는 수용체 부위의 활성을 증강시키는 화합물을 말한다.
"알킬"은 오로지 탄소 및 수소 원자로만 이루어지고, 탄소수가 1 내지 12 인 1가의 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 잔기를 의미한다. "저급 알킬"이란 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 즉 C1-C6알킬을 말한다. 알킬기의 예로서는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, n-헥실, 옥틸, 도데실, 등을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"알케닐"은 적어도 하나의 이중 결합을 포함하는 탄소수 2 내지 6 의 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 탄소수 3 내지 6 의 분지형 1가 탄화수소 라디칼, 예컨대, 에테닐, 프로페닐, 등을 의미한다.
"알키닐"은 적어도 하나의 삼중 결합을 포함하는 탄소수 2 내지 6 의 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 탄소수 3 내지 6 의 분지형 1가 탄화수소 라디칼, 예컨대, 에티닐, 프로피닐, 등을 의미한다.
"알킬렌"은 탄소수 1 내지 6 의 선형 포화 2가 탄화수소 라디칼 또는 탄소수 3 내지 6 의 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼, 예컨대, 메틸렌, 에틸렌, 2,2-디메틸에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 등을 의미한다.
"알콕시" 및 "알킬옥시"는, 상호교환가능하게 사용될 수 있는 것으로서, 식 -OR 의 잔기 (식 중, R 은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 잔기임) 를 의미한다. 알콕시 잔기의 예로서는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 등을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"알콕시알킬"은 식 Ra-O-Rb- 의 잔기 (식 중, Ra 는 알킬이고, Rb 는 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌임) 를 의미한다. 대표적인 알콕시알킬기로서는, 예를 들어, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 1-메틸-2-메톡시에틸, 1-(2-메톡시에틸)-3-메톡시프로필, 및 1-(2-메톡시에틸)-3-메톡시프로필을 들 수 있다.
"알킬카르보닐"은 식 -R'-R" 의 잔기 (식 중, R'는 옥소이고, R"는 본원에 정의된 바와 같은 알킬임) 를 의미한다.
"알킬술포닐"은 식 -R'-R" 의 잔기 (식 중, R'는 -SO2- 이고, R"는 본원에 정의된 바와 같은 알킬임) 를 의미한다.
"알킬술포닐알킬"은 식 -R'-R"-R"' 의 잔기 (식 중, R'는 알킬렌이고, R"는 -SO2- 이고, R"'는 본원에 정의된 바와 같은 알킬임) 를 의미한다.
"알킬아미노"는 식 -NR-R' 의 잔기 (식 중, R 은 수소 또는 알킬이고, R'는 본원에 정의된 바와 같은 알킬임) 를 의미한다.
"알콕시아미노"는 식 -NR-OR' 의 잔기 (식 중, R 은 수소 또는 알킬이고, R'는 본원에 정의된 바와 같은 알킬임) 를 의미한다.
"알킬술파닐"은 식 -SR 의 잔기 (식 중, R 은 본원에 정의된 바와 같은 알킬임) 를 의미한다.
"아미노알킬"은 -R-R' 기 (식 중, R'는 아미노이고, R 은 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌임) 를 의미한다. "아미노알킬"로서는, 아미노메틸, 아미노에틸, 1-아미노프로필, 2-아미노프로필, 등을 들 수 있다. "아미노알킬"의 아미노 잔기는 알킬로 1 또는 2 회 치환되어 각각 "알킬아미노알킬" 및 "디알킬아미노알킬"을 생성할 수도 있다. "알킬아미노알킬"로서는 메틸아미노메틸, 메틸아미노에틸, 메틸아미노프로필, 에틸아미노에틸 등을 들 수 있다. "디알킬아미노알킬"로서는 디메틸아미노메틸, 디메틸아미노에틸, 디메틸아미노프로필, N-메틸-N-에틸아미노에틸, 등을 들 수 있다.
"아미노알콕시"는 -OR-R' 기 (식 중, R'는 아미노이고, R 은 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌임) 를 의미한다.
"알킬술포닐아미도"는 식 -NR'SO2-R 의 잔기 (식 중, R 은 알킬이고, R'는 수소 또는 알킬임) 를 의미한다.
"아미노카르보닐옥시알킬" 또는 "카르바밀알킬"은 식 -R-O-C(O)-NR'R" 의 기 (식 중, R 은 알킬렌이고, R', R"는 각각 독립적으로 수소 또는 본원에 정의된 바와 같은 알킬임) 를 의미한다.
"알키닐알콕시"는 식 -O-R-R' 의 기 (식 중, R 은 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 바와 같은 알키닐임) 를 의미한다.
"길항제"란 또 다른 화합물 또는 수용체 부위의 작용을 감소시키거나 또는 방지하는 화합물을 말한다.
"아릴"은 모노-, 비- 또는 트리-시클릭 방향족 고리로 이루어진 1가의 시클릭 방향족 탄화수소 잔기를 의미한다. 아릴기는 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 아릴 잔기의 예로서는 임의로 치환되는 페닐, 나프틸, 페난트릴, 플루오레닐, 인데닐, 펜탈레닐, 아줄레닐, 옥시디페닐, 비페닐, 메틸렌디페닐, 아미노디페닐, 디페닐술피딜, 디페닐술포닐, 디페닐이소프로필리데닐, 벤조디옥사닐, 벤조푸라닐, 벤조디옥실릴, 벤조피라닐, 벤족사지닐, 벤족사지노닐, 벤조피페라디닐, 벤조피페라지닐, 벤조피롤리디닐, 벤조모르폴리닐, 메틸렌디옥시페닐, 에틸렌디옥시페닐, 등과 이들의 부분 수소화된 유도체를 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"아릴알킬" 및 "아르알킬"은, 상호교환가능하게 사용될 수 있는 것으로서, 라디칼 -RaRb (식 중, Ra 는 알킬렌기이고, Rb 는 본원에 정의된 바와 같은 아릴기임) 를 의미하며; 예컨대, 벤질, 페닐에틸, 3-(3-클로로페닐)-2-메틸펜틸, 등의 페닐알킬이 아릴알킬의 예이다.
"아릴술포닐"은 식 -SO2-R 의 기 (식 중, R 은 본원에 정의된 바와 같은 아릴임) 를 의미한다.
"아릴옥시"는 식 -O-R 의 기 (식 중, R 은 본원에 정의된 바와 같은 아릴임) 를 의미한다.
"아르알킬옥시"는 식 -O-R-R" 의 기 (식 중, R 은 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 바와 같은 아릴임) 를 의미한다.
"시아노알킬"은 식 -R'-R" 의 잔기 (식 중, R'는 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌이고, R"는 시아노 또는 니트릴임) 를 의미한다.
"시클로알킬"은 모노- 또는 비시클릭 고리로 이루어진 1가의 포화 카르보시클릭 잔기를 의미한다. 시클로알킬은 임의로는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며, 이 때, 각 치환기는 특별히 다른 언급이 없는 한 독립적으로 히드록시, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 아미노, 모노알킬아미노, 또는 디알킬아미노이다. 시클로알킬 잔기의 예로서는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 등과 이들의 부분 불포화 유도체를 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"시클로알킬알킬"은 식 -R'-R" 의 잔기 (식 중, R'는 알킬렌이고, R"는 본원에 정의된 바와 같은 시클로알킬임) 를 의미한다.
"헤테로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼로서 이 때 1, 2 또는 3 개의 수소 원자가 -ORa, -NRbRc, 및 -S(O)nRd (이 때, n 은 0 내지 2 의 정수임) 로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 치환기로 치환된 알킬 라디칼을 의미하며, 이 때, 헤테로알킬 라디칼의 결합 지점은 탄소 원자를 통한 것으로 이해하여야 하며, 상기에서 Ra 는 수소, 아실, 알킬, 시클로알킬, 또는 시클로알킬알킬이고; Rb 및 Rc 는 서로 독립적으로 수소, 아실, 알킬, 시클로알킬, 또는 시클로알킬알킬이고; n 이 0 일 경우, Rd 는 수소, 알킬, 시클로알킬, 또는 시클로알킬알킬이고, n 이 1 또는 2 일 경우, Rd 는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아미노, 아실-아미노, 모노알킬아미노, 또는 디알킬아미노이다. 이의 대표적인 예로서는 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-히드록시-1-히드록시메틸에틸, 2,3-디히드록시프로필, 1-히드록시메틸에틸, 3-히드록시부틸, 2,3-디히드록시부틸, 2-히드록시-1-메틸프로필, 2-아미노-에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸술포닐에틸, 아미노술포닐메틸, 아미노술포닐에틸, 아미노술포닐프로필, 메틸아미노술포닐메틸, 메틸아미노술포닐에틸, 메틸아미노술포닐프로필, 등을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"헤테로아릴"은 N, O, 또는 S 에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 고리 헤테로원자를 포함하고, 나머지 고리 원자는 C 인 적어도 하나의 방향족 고리를 갖는 고리 원자 수 5 내지 12 의 모노시클릭 또는 비시클릭 라디칼을 의미하며, 이 때 헤테로아릴 라디칼의 결합 지점은 방향족 고리 상에 있는 것으로 이해하여야 한다. 상기 헤테로아릴 고리는 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 잔기의 예로서는 임의로 치환되는 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피라지닐, 티에닐, 벤조티에닐, 티오페닐, 푸라닐, 피라닐, 피리딜, 피롤릴, 피라졸릴, 피리미딜, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 벤조티오피라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조옥사디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조피라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 트리아졸릴, 트리아지닐, 퀴녹살리닐, 퓨리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리지닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 아제피닐, 디아제피닐, 아크리디닐 등과 이들의 부분 수소화된 유도체를 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아르알킬"은 식 -R-R' 의 기 (식 중, R 은 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴임) 를 의미한다.
"헤테로아릴술포닐"은 식 -SO2-R 의 기 (식 중, R 은 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴임) 를 의미한다.
"헤테로아릴옥시"는 식 -O-R 의 기 (식 중, R 은 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴임) 를 의미한다.
"헤테로아르알킬옥시"는 식 -O-R-R" 의 기 (식 중, R 은 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴임) 를 의미한다.
용어 "할로", "할로겐" 및 "할로겐화물"은, 상호교환가능하게 사용될 수 있는 것으로서, 치환기 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도를 말한다.
"할로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬로서 이 때 하나 이상의 수소가 동일 또는 상이한 할로겐으로 대체된 알킬을 의미한다. 대표적인 할로알킬로서는, -CH2Cl, -CH2CF3, -CH2CCl3, 퍼플루오로알킬 (예컨대, -CF3), 등을 들 수 있다.
"할로알콕시"는 식 -OR 의 잔기 (식 중, R 은 본원에 정의된 바와 같은 할로알킬 잔기임) 를 의미한다. 대표적인 할로알콕시는 디플루오로메톡시이다.
"헤테로시클로아미노"는 적어도 하나의 고리 원자가 N, NH 또는 N-알킬이고, 나머지 고리 원자가 알킬렌기를 형성하는 포화 고리를 의미한다.
"헤테로시클릴"은 1, 2 또는 3 개 또는 4 개의 헤테로원자 (질소, 산소 또는 황에서 선택됨) 가 편입된 1 내지 3 개의 고리로 이루어진 1가의 포화 잔기를 의미한다. 상기 헤테로시클릴 고리는 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 헤테로시클릴 잔기의 예로서는 임의로 치환되는 피페리디닐, 피페라지닐, 호모-피페라지닐, 아제피닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 퀴누클리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 티아디아졸릴리디닐, 벤조티아졸리디닐, 벤조아졸릴리디닐, 디히드로푸릴, 테트라히드로푸릴, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐술폭시드, 티아모르폴리닐술폰, 디히드로퀴놀리닐, 디히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 등을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"헤테로시클릴알킬"은 식 -R-R' 의 잔기 (식 중, R 은 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 바와 같은 헤테로시클릴임) 를 의미한다.
"헤테로시클릴옥시"는 식 -OR 의 잔기 (식 중, R 은 본원에 정의된 바와 같은 헤테로시클릴임) 를 의미한다.
"헤테로시클릴알콕시"는 식 -OR-R' 의 잔기 (식 중, R 은 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 바와 같은 헤테로시클릴임) 를 의미한다.
"히드록시알콕시"는 식 -OR 의 잔기 (식 중, R 은 본원에 정의된 바와 같은 히드록시알킬임) 를 의미한다.
"히드록시알킬아미노"는 식 -NR-R' 의 잔기 (식 중, R 은 수소 또는 알킬이고, R'는 본원에 정의된 바와 같은 히드록시알킬임) 를 의미한다.
"히드록시알킬아미노알킬"은 식 -R-NR'-R" 의 잔기 (식 중, R 은 알킬렌이고, R'는 수소 또는 알킬이고, R"는 본원에 정의된 바와 같은 히드록시알킬임) 를 의미한다.
"히드록시카르보닐알킬" 또는 "카르복시알킬"은 식 -R-(CO)-OH 의 기 (식 중, R 은 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌임) 를 의미한다.
"히드록시알킬옥시카르보닐알킬" 또는 "히드록시알콕시카르보닐알킬"은 식 -R-C(O)-O-R-OH 의 기 (식 중, 각 R 은 알킬렌이고, 동일 또는 상이할 수 있음) 를 의미한다.
"히드록시알킬"은, 하나 이상의, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 히드록시기로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 알킬 잔기로서, 단, 동일 탄소 원자가 둘 이상의 히드록시기를 갖지 않은 알킬 잔기를 의미한다. 이의 대표적인 예로서는 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-히드록시부틸, 3-히드록시부틸, 4-히드록시부틸, 2,3-디히드록시프로필, 2-히드록시-1-히드록시-메틸에틸, 2,3-디히드록시부틸, 3,4-디히드록시부틸 및 2-(히드록시메틸)-3-히드록시프로필을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"히드록시시클로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 시클로알킬 잔기로서 이 때 시클로알킬 라디칼 내 1, 2 또는 3 개의 수소 원자가 히드록시 치환기로 대체된 것을 의미한다. 이의 대표적인 예로서는 2-, 3-, 또는 4-히드록시시클로헥실, 등을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"우레아" 또는 "우레이도"는 식 -NR'-C(O)-NR"R"' 의 기 (식 중, R', R" 및 R"'은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬임) 를 의미한다.
"카르바메이트"는 식 -O-C(O)-NR'R" 의 기 (식 중, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬임) 를 의미한다.
"카르복시"는 식 -O-C(O)-OH 의 기를 의미한다.
"술폰아미도"는 식 -SO2-NR'R" 의 기 (식 중, R', R" 및 R"'는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬임) 를 의미한다.
"임의로 치환되는"이란, "아릴", 페닐", "헤테로아릴" "시클로알킬" 또는 "헤테로시클릴"과 관련하여 사용될 때, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로알킬, 히드록시알킬, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 알콕시, 아미노, 아실아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -COR (식 중, R 은 수소, 알킬, 페닐 또는 페닐알킬임), -(CR'R")n-COOR (식 중, n 은 0 내지 5 의 정수이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 알킬이고, R 은 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬임), 또는 -(CR'R")n-CONRaRb (식 중, n 은 0 내지 5 의 정수이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 알킬이고, Ra 및 Rb 는, 서로 독립적으로, 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬임) 로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기, 바람직하게는 1 또는 2 개의 치환기로 독립적으로 임의로 치환되는 아릴, 페닐, 헤테로아릴, 시클로헥실 또는 헤테로시클릴을 의미한다. "아릴", 페닐", "헤테로아릴" "시클로알킬" 또는 "헤테로시클릴"에 있어서 특정의 바람직한 임의적 치환기로서는, 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시, 시아노, 아미노 및 알킬술포닐을 들 수 있다. 더욱 바람직한 치환기는 메틸, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 아미노 및 메탄-술포닐이다.
"이탈기"는 합성 유기 화학에서 이와 통상적으로 관련된 의미를 갖는 기, 즉, 치환 반응 조건 하에서 대체가능한 원자 또는 기를 의미한다. 이탈기의 예로서는, 할로겐, 알칸- 또는 아릴렌술포닐-옥시, 예컨대 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, 티오메틸, 벤젠술포닐옥시, 토실옥시, 및 티에닐옥시, 디할로포스피노일옥시, 임의로 치환되는 벤질옥시, 이소프로필옥시, 아실옥시, 등을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"조절물질"은 표적과 상호작용하는 분자를 의미한다. 상호작용물로는, 본원에 정의된 바와 같은 작동제, 길항제, 등을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"임의적" 또는 "임의로"는 후속적으로 기재되는 사건 또는 상황이 일어날 수 있으나 반드시 일어날 필요는 없으며, 그러한 기재에는 상기 사건 또는 상황이 일어나는 경우와 그렇지 않은 경우가 모두 포함되는 것을 의미한다.
"질환" 및 "질환 상태"는 임의의 질환, 병태, 증상, 장애 또는 징후를 의미한다.
"불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매"는 해당 용매가 그와 관련하여 기술되는 반응 조건 하에서 불활성인 것을 의미하며, 이에는 예컨대, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 또는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, tert-부탄올, 디옥산, 피리딘, 등이 포함된다. 달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 반응에 사용되는 용매는 불활성 용매이다.
"약학적으로 허용되는"이란, 전반적으로 안전하고, 독성이 없으며, 생물학적으로나 또는 다른 방식으로 비바람직하지 않은 약학 조성물을 제조하는데 유용한 것을 의미하며, 수의과적 용도 및 인간의 약학적 용도에 허용되는 것을 들 수 있다.
화합물의 "약학적으로 허용되는 염"이란 본원에 정의된 바와 같은, 약학적으로 허용되는 염으로서, 모 화합물의 목적하는 약물학적 활성을 지닌 염을 의미한다. 이러한 염으로서는 하기가 있다: 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 등과 같은 무기 산에 의해 형성되거나; 또는 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캠퍼술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 히드록시나프토산, 2-히드록시에탄술폰산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤콘산, 2-나프탈렌술폰산, 프로피온산, 살리실산, 숙신산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산, 트리메틸아세트산, 등과 같은 유기 산에 의해 형성된 산 부가 염; 또는 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속이온, 예컨대 알칼리금속 이온, 알칼리토금속 이온 또는 알루미늄 이온에 의해 대체되거나; 또는 유기 또는 무기 염기와 배위될 때 형성되는 염. 허용되는 유기 염기로서는, 디에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트리에탄올아민, 트로메타민, 등을 들 수 있다. 허용되는 무기 염기로서는, 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨 및 수산화나트륨을 들 수 있다.
바람직한 약학적으로 허용되는 염은 아세트산, 염산, 황산, 메탄술폰산, 말레산, 인산, 타르타르산, 시트르산, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 아연 및 마그네슘으로부터 형성된 염이다.
약학적으로 허용되는 염이라 지칭한 모든 경우에는 동일 산 부가염의, 본원에 정의된 바와 같은 용매 부가 형태 (용매화물) 또는 결정 형태 (다형태) 가 포함됨을 이해해야 한다.
"보호성 기" 또는 "보호기"는 합성 화학에서 이와 통상적으로 관련된 취지에서 또 다른 보호되지 않은 반응 부위에서 화학 반응이 선택적으로 실시될 수 있도록 다관능성 화합물 내의 하나의 반응 부위를 선택적으로 차단하는 기를 의미한다. 본 발명의 특정 공정은 반응물에 존재하는 반응성 질소 및/또는 산소 원자를 차단하기 위해 보호기에 의존한다. 예를 들어, "아미노-보호기" 및 "질소 보호기"라는 용어는 본원에서 상호교환가능하게 사용되며, 합성 절차 동안에 바람직하지 않은 반응으로부터 질소 원자를 보호하도록 계획된 유기 기를 지칭한다. 대표적인 질소 보호기로서는 트리플루오로아세틸, 아세트아미도, 벤질 (Bn), 벤질옥시카르보닐 (카르보벤질옥시, CBZ), p-메톡시벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 (BOC), 등을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 당업자는 제거의 용이성 및 하기 반응들에 대한 내구성 측면에서 기를 선택하는 방법을 숙지하고 있을 것이다.
"용매화물"은 화학량론적인 또는 비-화학량론적인 양의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 결정질 고체 상태의 일정 몰비의 용매 분자를 포획하여 용매화물을 형성하는 경향을 갖는다. 용매가 물인 경우, 형성된 용매화물은 수화물이고, 용매가 알코올인 경우, 형성된 용매화물은 알코올레이트이다. 수화물은 물질 중 하나와 하나 이상의 물 분자의 조합에 의해 형성되는데, 여기서 물은 H2O 로 분자 상태를 유지하며, 상기 조합은 하나 이상의 수화물을 형성할 수 있다.
"대상(subject)"은 포유동물 및 비(非)-포유동물을 의미한다. 포유동물은 인간; 침팬지 및 기타 유인원 및 원숭이종 등의 비(非)-인간 영장류; 소, 말, 양, 염소 및 돼지 등의 농장 동물; 토끼, 개 및 고양이 등의 가축; 래트, 마우스 및 기니 피그 등의 설치류를 포함한 실험 동물; 등을 비롯한, 그러나, 이에 한정되는 것은 아닌, 포유동물 강의 임의의 구성원을 의미한다. 비(非)-포유동물의 예로서는 새 등을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. "대상"이라는 용어는 특정 연령 또는 성별을 지칭하지 않는다.
"요로 증상"과 상호교환가능하게 사용되는 "요로 장애" 또는 "요로병증"은 요로에서의 병적 변화를 의미한다. 요로 장애의 예로서는 요실금, 양성 전립선 비대증 (BPH), 전립선염, 배뇨근 과반사, 출구부 폐색, 빈뇨, 야뇨증, 절박뇨, 과민성 방광, 골반 과민증 (pelvic hypersensitivity), 절박성 요실금, 요도염, 전립선통, 방광염, 특발성 방광 과민증, 등을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"요로 증상"과 상호교환가능하게 사용되는 "요로와 관련된 질환 상태" 또는 "요로 질환 상태" 또는 "요로병증"은 요로의 병적 변화, 또는 요 저장 또는 배뇨의 장애를 유발하는 방광 평활근 또는 그의 신경자극의 기능장애를 의미한다. 요로 증상으로서는 과민성 방광 (또한 배뇨근 과다활동으로도 알려짐), 출구부 폐색, 출구부 기능부족, 및 골반 과민증을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"과민성 방광" 또는 "배뇨근 과다활동"으로서는, 절박성, 빈도, 방광 용적 변화, 요실금, 배뇨 역치 (micturition threshold), 불안정한 방광 수축, 괄약근 경직, 배뇨근 과반사 (신경원성 방광), 배뇨근 불안정성, 등으로 징후적으로 나타나는 변화들을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"출구부 폐색"으로서는, 양성 전립선 비대증 (BPH), 요도 협착 질환, 종양, 저유량, 소변 개시의 곤란, 절박, 치골상부 통증, 등을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"출구부 기능부족"으로서는, 요도 과운동성, 내인성 요도괄약근 기능부전, 혼합성 요실금, 복압성 요실금, 등을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"골반 과민증"으로서는, 골반 통증, 간질성 (세포) 방광염, 전립선통, 전립선염, 여성외음부통 (vulvadynia), 요도염, 고환통증 (orchidalgia), 과민성 방광, 등을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"호흡기 장애"란, 비제한적으로, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 천식, 기관지 경련, 등을 말한다.
"위장 장애" ("GI 장애") 란, 비제한적으로, 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 담도 산통 및 기타 담도 장애, 신산통, 설사 특징성 IBS (diarrhea-dominant IBS), GI 팽창과 관련된 통증, 등을 말한다.
"통증"으로서는, 비제한적으로, 염증성 통증; 수술 통증; 내장통; 치통; 월경전 통증; 중추성 통증; 화상으로 인한 통증; 편두통 또는 군발성 두통; 신경 손상; 신경염; 신경통; 중독; 허혈성 손상; 간질성 방광염; 암 통증; 바이러스, 기생충 또는 세균 감염; 외상후 손상; 또는 과민성 장 증후군과 관련된 통증을 들 수 있다.
"치료적 유효량"은 질환 상태를 치료하기 위해 대상에게 투여시 상기 질환 상태에 대한 치료를 달성하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료적 유효량"은 화합물, 치료되는 질환 상태, 치료되는 질환의 중증도, 대상의 연령 및 상대적인 건강도, 투여 경로 및 형태, 주치의 또는 수의사의 판단, 및 기타 요인에 따라 달라진다.
변수를 언급할 때 "상기 정의된 것" 및 "본원에서 정의된 것"이란 용어에는, 상기 변수의 넓은 정의 뿐만 아니라, 바람직한, 더욱 바람직한 및 가장 바람직한 정의가 있는 경우 이들도 그 언급에 의해 포함된다.
질환 상태를 "치료하는" 또는 그에 대한 "치료"에는 하기가 포함된다:
(i) 질환 상태의 예방, 즉, 질환 상태에 노출되거나 걸리기 쉬울 수 있으나 아직 질환 상태를 경험하지 않거나 그 증상을 나타내지 않는 대상에 있어서 질환 상태의 임상적 증상이 발현하지 않도록 함,
(ii) 질환 상태의 억제, 즉, 질환 상태 또는 그의 임상적 증상의 발달을 저지함, 또는
(iii) 질환 상태의 완화, 즉, 질환 상태 또는 그의 임상적 증상을 일시적으로 또는 영구적으로 퇴행시킴.
화학 반응에 대해 언급할 때의 용어 "처리하는", "접촉시키는" 및 "반응시키는"이란, 적절한 조건하에서 둘 이상의 시약을 첨가하거나 혼합하여서, 지시된 및/또는 목적하는 생성물을 생성시키는 것을 의미한다. 지시된 및/또는 목적하는 생성물을 생성시키는 반응이 처음에 첨가되는 2 개의 시약의 조합으로부터 반드시 바로 수득되지 않을 수 있는데, 즉, 혼합물에서 생성되어 궁극적으로는 지시된 및/또는 목적하는 생성물을 형성시키는 하나 이상의 중간체가 있을 수 있음을 이해해야 한다.
일반적으로, 본 출원에서 사용되는 명명법은 IUPAC 체계 명명을 생성하는 Beilstein Institute 컴퓨터 시스템인 AUTONOMTM v.4.0 에 근거한다. 본원에 도시된 화학 구조식은 ISIS® 버전 2.2 를 사용하여 작성되었다. 본원에서 구조 내의 탄소, 산소 또는 질소 원자상에 나타나는 임의의 개방 원자가는 수소 원자의 존재를 나타낸다. 구조 내에 키랄 중심이 존재하지만 구체적인 입체화학이 키랄 중심에 대해 나타나 있지 않은 경우, 키랄 구조와 관련된 두 거울상이성질체 모두 상기 구조에 포함된다.
본원에서 밝힌 모든 특허 및 간행물은 그 전문이 참조로 본원에 포함된다.
식 I 의 다수의 구현예에서, R2 는 임의로 치환되는 페닐, 예컨대, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로, C1-6할로알킬, 헤테로-C1-6알킬, C1-6알킬술포닐 또는 시아노 중 임의의 것으로 1, 2 또는 3 회, 바람직하게는 1 또는 2 회 임의로 치환되는 페닐이다.
특정 구현예들에서 R2 는 할로 또는 메틸로 1 또는 2 회 치환된 페닐이다.
식 I 의 다수의 구현예에서, R2 는 4-위치에서 메틸 또는 할로로 치환되고 2- 및 6-위치에서 할로로 임의로 치환되는 페닐이다.
식 I 의 다수의 구현예에서, R2 는 4-위치에서 메틸 또는 할로로 치환되고 2-위치에서 할로로 임의로 치환되는 페닐이다.
식 I 의 특정 구현예들에서, R2 는 4-메틸-페닐, 2-플루오로-4-메틸-페닐, 2-클로로-4-플루오로-페닐, 4-클로로-2-플루오로-페닐, 2,4-디클로로-페닐, 2,4-디플루오로-페닐, 또는 2-클로로-4-메틸-페닐이다.
식 I 의 특정 구현예들에서, R2 는 4-메틸-페닐 또는 4-클로로-페닐이다.
식 I 의 특정 구현예들에서, R2 는 4-메틸-페닐이다.
식 I 의 특정 구현예들에서, R2 는 2-플루오로-4-메틸-페닐이다.
식 I 의 특정 구현예들에서, R2 는 2-클로로-4-플루오로-페닐이다.
식 I 의 특정 구현예들에서, R2 는 4-클로로-2-플루오로-페닐이다.
식 I 의 특정 구현예들에서, R2 는 2,4-디클로로-페닐이다.
식 I 의 특정 구현예들에서, R2 는 2,4-디플루오로-페닐이다.
식 I 의 특정 구현예들에서, R2 는 2-클로로-4-메틸-페닐이다.
식 I 의 다수의 구현예에서, R2 는 임의로 치환되는 피리디닐이다. 대표적인 피리디닐로서는, 각각 C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 할로, C1-6할로알킬, 헤테로-C1-6알킬, C1-6알킬술포닐 또는 시아노 중 임의의 것으로 1, 2 또는 3 회, 바람직하게는 1 또는 2 회 임의로 치환되는, 피리딘-2-일, 및 피리딘-2-온-1-일을 들 수 있다. 바람직한 피리딜로서는, 4-메틸-피리딘-2-일, 4-플루오로-피리딘-2-일 및 4-메틸-피리딘-2-온-1-일을 들 수 있다.
식 I 의 특정 구현예들에서, R2 는 5-위치에서 메틸 또는 할로로 치환된 피리딘 2-일이다.
식 I 의 특정 구현예들에서, R2 는 5-위치에서 메틸 또는 할로로 치환되고 3-위치에서 할로로 임의로 치환되는 피리딘 2-일이다.
식 I 의 특정 구현예들에서, R2 는 5-메틸-피리딘-2-일, 5-클로로-피리딘-2-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 5-메틸-3-플루오로-피리딘-2-일, 5-메틸-3-클로로-피리딘-2-일, 3,5-디-플루오로-피리딘-2-일 또는 3,5-디클로로-피리딘-2-일이다.
식 I 의 특정 구현예들에서, R2 는 5-메틸-피리딘-2-일이다.
식 I 의 특정 구현예들에서, R2 는 5-클로로-피리딘-2-일이다.
식 I 의 특정 구현예들에서, R2 는 5-플루오로-피리딘-2-일이다.
식 I 의 특정 구현예들에서, R2 는 5-메틸-3-플루오로-피리딘-2-일이다.
식 I 의 특정 구현예들에서, R2 는 5-메틸-3-클로로-피리딘-2-일이다.
식 I 의 특정 구현예들에서, R2 는 3,5-디플루오로-피리딘-2-일이다.
식 I 의 특정 구현예들에서, R2 는 3,5-디클로로-피리딘-2-일이다.
식 I 의 특정 구현예들에서, R2 는 임의로 치환되는 피리다지닐이다. 이러한 구현예들에서 R2 는 6-클로로-피리다지닐 또는 6-메틸-피리다지닐일 수 있고, 바람직하게는 6-클로로-피리다지닐이다.
식 I 의 특정 구현예들에서, R2 는 임의로 치환되는 티오페닐이다. 이러한 구현예들에서 R2 는 C1-6알킬 또는 할로로 임의로 치환되는 티오펜-2-일일 수 있다. 바람직한 티오페닐로서는, 3-메틸-티오펜-2-일, 5-메틸-티오펜-2-일 및 5-클로로-티오펜-2-일을 들 수 있다.
식 I 의 다수의 구현예에서, R6 은 수소이다. 식 I 의 특정 구현예들에서, R6 은 메틸일 수 있다.
식 I 의 다수의 구현예에서, R3 은 수소이다.
식 I 의 다수의 구현예에서, R3 은 C1-6알킬이다. 이러한 구현예에서 바람직한 C1-6알킬은 메틸이다.
식 I 의 다수의 구현예에서, R4 는 C1-6알킬이다. 이러한 구현예에서 바람직한 C1-6알킬은 메틸이다.
식 I 의 다수의 구현예에서, R3 은 수소이고, R4 는 C1-6알킬, 바람직하게는 메틸이다.
식 I 의 특정 구현예들에서, R3 및 R4 는 수소이다.
식 I 의 특정 구현예들에서, R3 및 R4 는 이들이 결합한 원자와 함께 C3-6 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있다.
식 I 의 특정 구현예들에서, R3 및 R4 는 이들이 결합한 원자와 함께 시클로프로필기를 형성할 수 있다.
식 I 의 특정 구현예들에서, R4 및 R5 는 이들이 결합한 원자와 함께 히드록시로 임의로 치환되는 C3-6 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있다.
식 I 의 특정 구현예들에서, R4 및 R5 는 이들이 결합한 원자와 함께 시클로프로필을 형성한다.
식 I 의 특정 구현예들에서, R3 은 수소이고, R4 및 R5 는 이들이 결합한 원자와 함께 시클로프로필을 형성한다.
식 I 의 특정 구현예들에서, R3 은 수소이고, R4 및 R5 는 이들이 결합한 원자와 함께 히드록시로 임의로 치환되는 시클로펜틸을 형성한다.
식 I 의 특정 구현예들에서, R4 및 R5 는 이들이 결합한 원자와 함께, O, N 및 S 로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 C4-6 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
식 I 의 특정 구현예들에서, R4 및 R5 는 이들이 결합한 원자와 함께 피페리디닐기 또는 옥세타닐 고리기를 형성한다.
식 I 의 특정 구현예들에서, R4 및 R5 는 이들이 결합한 원자와 함께 피페리딘-3-일기 또는 옥세탄-3-일기를 형성한다.
식 I 의 특정 구현예들에서, R3, R4 및 R5 는 이들이 결합한 원자와 함께, 1 또는 2 개의 질소 원자를 포함하고, 할로, 아미노 또는 C1-6알킬로 임의로 치환되는 6-원 헤테로아릴을 형성한다.
식 I 의 특정 구현예들에서, R3, R4 및 R5 는 이들이 결합한 원자와 함께, 각각 메틸 또는 아미노로 임의로 치환되는 2-옥소-1,2-디히드로-피리미디닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 또는 피리다지닐로부터 선택되는 헤테로아릴을 형성한다.
식 I 의 특정 구현예들에서, R3, R4 및 R5 는 이들이 결합한 원자와 함께, 2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일, 2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일, 1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일, 6-메틸-피리딘-3-일, 피리다진-4-일, 6-아미노-피리딘-2-일, 2-아미노피리미딘-4-일 또는 2-아미노-피리미딘-3-일로부터 선택되는 헤테로아릴을 형성한다.
식 I 의 다수의 구현예에서, R1 은 5-위치에서 C1-6알킬로 임의로 치환되는 테트라졸-1-일이다.
식 I 의 특정 구현예들에서, R1 은 1-위치에서 C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 헤테로-C1-6알킬, C3-6-시클로알킬, C3-6시클로알킬-C1-6알킬 또는 시아노로 임의로 치환되는 테트라졸-5-일이다. 바람직하게는 이러한 구현예에서 상기 1-위치는 C1-6알킬로 치환된다.
식 I 의 특정 구현예들에서, R1 은 5-위치에서 C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 헤테로-C1-6알킬, C3-6-시클로알킬, C3-6시클로알킬-C1-6알킬 또는 시아노로 임의로 치환되는 테트라졸-1-일이다.
식 I 의 특정 구현예들에서, R1 은 5-위치에서 C1-6알킬로 치환된 테트라졸-1-일이다.
식 I 의 특정 구현예들에서, R1 은 5-위치에서 할로-C1-4알킬로 치환된 테트라졸-1-일이다.
식 I 의 특정 구현예들에서, R1 은 5-위치에서 히드록시-C1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬, C1-6알킬아미노-C1-6알킬, 또는 N,N-디-(C1-6알킬)-아미노-C1-6알킬에서 선택되는 헤테로-C1-6알킬로 치환된 테트라졸-1-일이다.
식 I 의 특정 구현예들에서, R1 은 5-위치에서 할로-C1-6알킬로 치환된 테트라졸-1-일이다.
식 I 의 특정 구현예들에서, R1 은 5-위치에서 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로프로필-메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로-에틸, 1,1-디플루오로-에틸, 1-메톡시-에틸, 1-에톡시-에틸, 2-메톡시-1-메틸-에틸, 1-히드록시-에틸, 또는 디메틸아미노-메틸로 임의로 치환되는 테트라졸-1-일이다.
식 I 의 특정 구현예들에서, R1 은 5-위치에서 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 시클로프로필 또는 시클로프로필메틸로 치환된 테트라졸-1-일이다.
식 I 의 특정 구현예들에서, R1 은 5-위치에서 트리플루오로메틸로 치환된 테트라졸-1-일이다.
식 I 의 특정 구현예들에서, R1 은 5-위치에서 이소프로필로 치환된 테트라졸-1-일이다.
식 I 의 특정 구현예들에서, R5 는 하기이다: C1-6알킬; C1-6알킬옥시-C1-6알킬; 히드록시-C1-6알킬; C1-6알킬술파닐-C1-6알킬; C1-6알킬술포닐-C1-6알킬; 아미노-C1-6알킬; N-C1-6알킬-아미노-C1-6알킬; N,N-디-C1-6알킬-아미노-C1-6알킬; C3-7시클로알킬; 임의로 치환되는 페닐; 헤테로-아릴, 또는 헤테로시클릴-C1-6알킬.
식 I 의 특정 구현예들에서, R5 는 할로로 치환된 N-C1-6알킬-아미노-C1-6알킬이다.
식 I 의 특정 구현예들에서, R5 는 하기이다: C1-6알킬옥시-C1-6알킬; 히드록시-C1-6알킬; 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴-C1-6알킬.
식 I 의 특정 구현예들에서, R5 는 C1-6알킬옥시-C1-6알킬이다. 한 가지 바람직한 C1-6알킬옥시-C1-6알킬은 메톡시메틸이다.
식 I 의 특정 구현예들에서, R5 는 히드록시-C1-6알킬이다. 한 가지 바람직한 히드록시-C1-6알킬은 히드록시메틸이다.
식 I 의 특정 구현예들에서, R5 는 헤테로아릴이다.
R5 가 헤테로아릴인 특정 구현예들에서, 상기 헤테로아릴은, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 3-옥소-2,3-디히드로-이속사졸릴, 테트라졸릴, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 이미다조[1,2-a]-피리디닐, 이미다조[4,5-b]피리디닐, 및 벤즈이미다졸릴일 수 있고, 이들은 각각 C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알콕시-C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 할로, 아미노, N-C1-6알킬-아미노, 또는 N,N-디-(C1-6알킬)-아미노로부터 독립적으로 선택되는 기(들)로 1, 2 또는 3 회 임의로 치환될 수 있다. 더욱 바람직하게는, 상기와 같은 헤테로아릴은 메틸, 에틸, n-프로필, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 아미노, 메틸아미노 또는 디메틸아미노로부터 독립적으로 선택되는 기(들)로 1 또는 2 회 임의로 치환될 수 있다.
R5 가 헤테로아릴인 특정 구현예들에서, 상기 헤테로아릴은, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴 또는 티아졸릴일 수 있고, 이들은 각각 메틸, 에틸, n-프로필, 플루오로, 클로로, 아미노, 메틸아미노 또는 디메틸아미노로부터 독립적으로 선택되는 기(들)로 1 또는 2 회 임의로 치환될 수 있다.
R5 가 헤테로아릴인 특정 구현예들에서, 상기 헤테로아릴은 피리디닐, 피리미디닐, 또는 피라지닐일 수 있고, 이들은 각각 메틸, 플루오로, 클로로, 아미노, 메틸아미노 또는 디메틸아미노로부터 독립적으로 선택되는 기(들)로 1 또는 2 회 임의로 치환될 수 있다
R5 가 헤테로아릴인 식 I 의 특정 구현예들에서, 상기 헤테로아릴은 티오펜-2-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 옥사졸-2-일, 피리미딘-2-일, 피리다진-4-일, 피라진-2-일, 5-메틸-피라진-2-일, 이미다졸-1-일, 피라졸-1-일, 3,5-디메틸-피라졸-1-일, 2-메틸-티아졸-4-일, 3-(2-클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일, 3-(피리딘-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일, 피리다진-3-일, 2-메틸-피라졸-3-일, 티아졸-5-일, 1-메틸-이미다졸-2-일, 6-클로로-피리미딘-4-일, 4-에틸-[1,2,4]-트리아졸-3-일, 1,3,5-트리메틸-피라졸-4-일, 1,5-디메틸-피라졸-4-일, 1,3-디메틸-피라졸-4-일, 3-(2-메톡시-에틸)-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일, 3-(피리딘-3-일-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일, 테트라졸-5-일, 피라졸-3-일, 4-아미노-2-메틸-피리미딘-5-일, 2-아미노-피리미딘-4-일, 6-메톡시-피리다진-3-일, 3-옥소-2,3-디히드로-이속사졸-5-일, 3-메틸-티오펜-2-일, 5-메틸-[1,3,4]-옥사디아졸-2-일, 4-메틸-이속사졸-3-일, 3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일, 1-메틸-피라졸-3-일, 3-메틸-피라졸-1-일, 5-메틸-3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일, 5-시클로프로필-3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일, 이미다조[2,1-b]-티아졸-6-일, 티아졸-4-일, 2-프로필-피라졸-3-일, 2-에틸-피라졸-3-일, 5-아미노-피리다진-2-일, 3-아미노-피리다진-2-일, 3-클로로-피리다진-2-일, 2-아미노-피리미딘-5-일, 1-메틸-이미다졸-4-일, 6-아미노-피리딘-3-일, 6-아미노-피리다진-2-일, 2-아미노-피리딘-4-일, 2-디메틸아미노-피리미딘-5-일, 6-아미노-피리딘-2-일, 2-메틸아미노-피리딘-4-일, 2-디메틸아미노-피리딘4-일, 3-메틸-2-디메틸아미노-피리딘-4-일, 피리미딘-5-일, 2-메틸-피리딘-4-일, 6-메틸아미노-피리딘-3-일, 6-디메틸아미노-피리딘-3-일, 6-메틸아미노-피리미딘-4-일, 6-디메틸아미노-피리딘-3-일, 6-메틸아미노-피리딘-3-일, 2-메틸아미노-피리미딘-5-일, 6-메틸-피리딘-3-일, 4-메틸-티아졸-2-일, 2,6-디메틸-피리딘-3-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 6-메틸-피리딘-2-일, 1-에틸-피라졸-3-일, 3-메틸-피리딘-2-일, 4-메틸-티아졸-5-일, 1-에틸-이미다졸-2-일, 1-메틸-피라졸-4-일, 이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 3,5-디플루오로-피리딘-2-일, 6-플루오로-피리딘-2-일, 1,5-디메틸-피라졸-3-일, 5-메틸-피리딘-2-일, 6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일, 5-메틸-이속사졸-3-일, 5-메틸-이미다졸-2-일, 5-메톡시-벤즈이미다졸-2-일, [1,2,4]트리아졸-3-일, 및 8-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일일 수 있다.
식 I 의 특정 구현예들에서, R5 는 헤테로시클릴-C1-6알킬이다.
R5 가 헤테로시클릴-C1-6알킬인 구현예들에서, 상기 헤테로시클릴-C1-6알킬은 모르폴리노메틸, 피페리디닐-메틸, 피페라지닐-메틸, 티오모르폴리닐메틸, 피롤리디닐메틸, 또는 아제티디닐메틸 등의 헤테로시클릴메틸일 수 있고, 이 때 이들 각각의 헤테로시클릴 부분은 메틸, 메톡시, 할로, 메탄술포닐, 옥소 또는 아세틸로부터 독립적으로 선택되는 기(들)로 1 또는 2 회 임의로 치환될 수 있다.
R5 가 헤테로시클릴-메틸인 구현예들에서, 상기 헤테로시클릴메틸은 모르폴린-4-일-메틸, 4-메탄술포닐-피페라진-1-일-메틸, 4-아세틸-피페라진-1-일-메틸, 피페리딘-1-일, 티오모르폴린-4-일-메틸, 4-메틸-피페라진-1-일-메틸, 3-옥소-피페라진-1-일-메틸, 3-메톡시-피페리딘-1-일-메틸, 4-메톡시-피페리딘-1-일-메틸, 4-히드록시-피페리딘-1-일-메틸, 1-옥소-티오모르폴린-4-일-메틸, 3-히드록시-피롤리딘-1-일-메틸, 아제티딘-3-일-메틸, 4-메탄술포닐-피페리딘-1-일-메틸, 4-플루오로-피페리딘-1-일-메틸, 4-아세틸-3-메틸-피페라진-1-일-메틸, 4-아세틸-3,5-디메틸-피페라진-1-일-메틸, 2,6-디메틸-모르폴린-4-일-메틸, 4,4-디플루오로-피페리딘-1-일-메틸, 3-플루오로-피페리딘-1-일-메틸, 4-메틸-4-히드록시-피페리딘-1-일-메틸, 또는 3-플루오로-4-메톡시-피페리딘-1-일-메틸일 수 있다.
식 I 의 특정 구현예들에서, R5 는 히드록시메틸, 메톡시메틸, 피라진-2-일 또는 5-메틸-피라진-2-일이다.
식 I 의 특정 구현예들에서, R5 는 히드록시메틸이다.
식 I 의 특정 구현예들에서, R5 는 메톡시메틸이다.
식 I 의 특정 구현예들에서, R5 는 피라진-2-일이다.
식 I 의 특정 구현예들에서, R5 는 5-메틸-피라진-2-일이다.
식 I 의 특정 구현예들에서, R7 및 R8 중 하나는 할로 또는 C1-4알콕시이고, 다른 하나는 수소이다.
식 I 의 특정 구현예들에서, R7 및 R8 은 각각 독립적으로 할로 또는 C1-4알콕시이다.
식 I 의 특정 구현예들에서, R7 및 R8 중 하나는 할로이고, 다른 하나는 수소이다.
식 I 의 특정 구현예들에서, R7 및 R8 는 할로 또는 C1-4알콕시이다.
식 I 의 특정 구현예들에서, R7 및 R8 중 하나는 플루오로이고, 다른 하나는 수소이다.
식 I 의 특정 구현예들에서, R7 및 R8 은 플루오로이다.
식 I 의 특정 구현예들에서, R7 및 R8 중 하나는 클로로이고, 다른 하나는 수소이다.
식 I 의 특정 구현예들에서, R7 및 R8 은 클로로이다.
식 I 의 특정 구현예들에서, R7 및 R8 중 하나는 메톡시이고, 다른 하나는 수소이다.
식 I 의 특정 구현예들에서, R7 및 R8 은 메톡시이다.
식 I 의 특정 구현예들에서:
R1 은 5-위치에서 C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬, 히드록시-C1-6알킬, C1-6알킬아미노-C1-6알킬, N,N-디-(C1-6알킬)-아미노-C1-6알킬, C3-6-시클로알킬, 또는 C3-6시클로알킬-C1-6알킬로 임의로 치환되는 테트라졸-1-일이고;
R2 는 4-메틸-페닐; 2-플루오로-4-메틸-페닐; 2-클로로-4-플루오로-페닐; 4-클로로-2-플루오로-페닐; 2,4-디클로로-페닐; 2,4-디플루오로-페닐; 또는 2-클로로-4-메틸-페닐이고;
R3 은 수소이고;
R4 는 수소; 또는 메틸이고;
R5 는 C1-6알킬; C1-6알킬옥시-C1-6알킬; 히드록시-C1-6알킬; C1-6알킬술파닐-C1-6알킬; C1-6알킬-술포닐-C1-6알킬; 아미노-C1-6알킬; N-C1-6알킬-아미노-C1-6알킬; N,N-디-C1-6알킬-아미노-C1-6알킬; C3-7시클로알킬; 임의로 치환되는 페닐; 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴-C1-6알킬이다.
식 I 의 특정 구현예들에서:
R1 은 5-위치에서 C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬, 히드록시-C1-6알킬, C1-6알킬아미노-C1-6알킬, N,N-디-(C1-6알킬)-아미노-C1-6알킬, C3-6-시클로알킬, 또는 C3-6시클로알킬-C1-6알킬로 임의로 치환되는 테트라졸-1-일이고;
R2 는 5-메틸-피리딘-2-일, 5-클로로-피리딘-2-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 5-메틸-3-플루오로-피리딘-2-일, 5-메틸-3-클로로-피리딘-2-일, 3,5-디플루오로-피리딘-2-일 또는 3,5-디클로로-피리딘-2-일이고;
R3 은 수소이고;
R4 는 수소; 또는 메틸이고;
R5 는 C1-6알킬; C1-6알킬옥시-C1-6알킬; 히드록시-C1-6알킬; C1-6알킬술파닐-C1-6알킬; C1-6알킬술포닐-C1-6알킬; 아미노-C1-6알킬; N-C1-6알킬-아미노-C1-6알킬; N,N-디-C1-6알킬-아미노-C1-6알킬; C3-7시클로알킬; 임의로 치환되는 페닐; 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴-C1-6알킬이다.
식 I 의 특정 구현예들에서:
R1 은 5-위치에서 C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬, 히드록시-C1-6알킬, C3-6-시클로알킬, 또는 C3-6시클로알킬-C1-6알킬로 임의로 치환되는 테트라졸-1-일이고;
R2 는 4-메틸-페닐; 2-플루오로-4-메틸-페닐; 2-클로로-4-플루오로-페닐; 4-클로로-2-플루오로-페닐; 2,4-디클로로-페닐; 2,4-디플루오로-페닐; 또는 2-클로로-4-메틸-페닐이고;
R3 은 수소이고;
R4 는 수소; 또는 메틸이고;
R5 는 히드록시메틸; 메톡시메틸; 모르폴린-4-일메틸; 4-위치에서 메틸, 메탄술포닐 또는 아세틸로 임의로 치환되는 피페리딘-1-일 메틸; 1,1,-디옥소-티오모르폴린-1-일; 메틸, 메톡시 또는 할로로부터 독립적으로 선택되는 기(들)로 1 또는 2 회 임의로 치환되는 피페리딘-1-일-메틸; 피리디닐; 피리미디닐; 피라지닐; 피리다지닐; 피라졸릴; 또는 티아졸릴이고; 이 때, 상기 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴 및 티아졸릴은 각각 메틸, 메틸아미노, 디메틸아미노 및 할로로부터 독립적으로 선택되는 기(들)로 1 또는 2 회 임의로 치환될 수 있다.
식 I 의 특정 구현예들에서:
R1 은 5-위치에서 C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬, 히드록시-C1-6알킬, C1-6알킬아미노-C1-6알킬, C3-6-시클로알킬, 또는 C3-6시클로알킬-C1-6알킬로 임의로 치환되는 테트라졸-1-일이고;
R2 는 5-메틸-피리딘-2-일, 5-클로로-피리딘-2-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 5-메틸-3-플루오로-피리딘-2-일, 5-메틸-3-클로로-피리딘-2-일, 3,5-디플루오로-피리딘-2-일 또는 3,5-디클로로-피리딘-2-일이고;
R3 은 수소이고;
R4 는 수소; 또는 메틸이고;
R5 는 히드록시메틸; 메톡시메틸; 모르폴린-4-일메틸; 4-위치에서 메틸, 메탄술포닐 또는 아세틸로 임의로 치환되는 피페리딘-1-일 메틸; 1,1,-디옥소-티오모르폴린-1-일; 메틸, 메톡시 또는 할로로부터 독립적으로 선택되는 기(들)로 1 또는 2 회 임의로 치환되는 피페리딘-1-일; 피리디닐; 피리미디닐; 피라지닐; 피리다지닐; 피라졸릴; 또는 티아졸릴이고; 이 때, 상기 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴 및 티아졸릴은 각각 메틸, 메틸아미노, 디메틸아미노 및 할로로부터 독립적으로 선택되는 기(들)로 1 또는 2 회 임의로 치환될 수 있다.
식 I 의 특정 구현예들에서:
R1 은 5-위치에서 C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬, 히드록시-C1-6알킬, C3-6-시클로알킬, 또는 C3-6시클로알킬-C1-6알킬로 임의로 치환되는 테트라졸-1-일이고;
R2 는 4-메틸-페닐; 2-플루오로-4-메틸-페닐; 2-클로로-4-플루오로-페닐; 4-클로로-2-플루오로-페닐; 2,4-디클로로-페닐; 2,4-디플루오로-페닐; 또는 2-클로로-4-메틸-페닐이고;
R3 은 수소이고;
R4 및 R5 는 함께 시클로프로필기를 형성한다.
식 I 의 특정 구현예들에서:
R1 은 5-위치에서 C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬, 히드록시-C1-6알킬, C1-6알킬아미노-C1-6알킬, C3-6-시클로알킬, 또는 C3-6시클로알킬-C1-6알킬로 임의로 치환되는 테트라졸-1-일이고;
R2 는 5-메틸-피리딘-2-일, 5-클로로-피리딘-2-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 5-메틸-3-플루오로-피리딘-2-일, 5-메틸-3-클로로-피리딘-2-일, 3,5-디플루오로-피리딘-2-일 또는 3,5-디클로로-피리딘-2-일이고;
R3 은 수소이고;
R4 및 R5 는 함께 시클로프로필기를 형성한다.
식 I 의 특정 구현예들에서:
R1 은 5-위치에서 C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬, 히드록시-C1-6알킬, C1-6알킬아미노-C1-6알킬, N,N-디-(C1-6알킬)-아미노-C1-6알킬, C3-6-시클로알킬, 또는 C3-6시클로알킬-C1-6알킬로 임의로 치환되는 테트라졸-1-일이고;
R2 는 4-메틸-페닐; 2-플루오로-4-메틸-페닐; 2-클로로-4-플루오로-페닐; 4-클로로-2-플루오로-페닐; 2,4-디클로로-페닐; 2,4-디플루오로-페닐; 또는 2-클로로-4-메틸-페닐이고;
R3 은 수소이고;
R4 는 메틸이고;
R5 는 메톡시메틸, 히드록시메틸, 또는 피리다진-2-일이다.
식 I 의 특정 구현예들에서:
R1 은 5-위치에서 C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬, 히드록시-C1-6알킬, C1-6알킬아미노-C1-6알킬, N,N-디-(C1-6알킬)-아미노-C1-6알킬, C3-6-시클로알킬, 또는 C3-6시클로알킬-C1-6알킬로 임의로 치환되는 테트라졸-1-일이고;
R2 는 5-메틸-피리딘-2-일, 5-클로로-피리딘-2-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 5-메틸-3-플루오로-피리딘-2-일, 5-메틸-3-클로로-피리딘-2-일, 3,5-디플루오로-피리딘-2-일 또는 3,5-디클로로-피리딘-2-일이고;
R3 은 수소이고;
R4 는 메틸이고;
R5 는 메톡시메틸, 히드록시메틸, 또는 피리다진-2-일이다.
식 I 의 특정 구현예들에서:
R1 은 5-위치에서 C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬, 히드록시-C1-6알킬, C1-6알킬아미노-C1-6알킬, N,N-디-(C1-6알킬)-아미노-C1-6알킬, C3-6-시클로알킬, 또는 C3-6시클로알킬-C1-6알킬로 임의로 치환되는 테트라졸-1-일이고;
R2 는 4-메틸-페닐; 2-플루오로-4-메틸-페닐; 2-클로로-4-플루오로-페닐; 4-클로로-2-플루오로-페닐; 2,4-디클로로-페닐; 2,4-디플루오로-페닐; 또는 2-클로로-4-메틸-페닐이고;
R3 및 R4 는 수소이고;
R5 는 5-메틸-피리다진-2-일이다.
식 I 의 특정 구현예들에서:
R1 은 5-위치에서 C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬, 히드록시-C1-6알킬, C1-6알킬아미노-C1-6알킬, N,N-디-(C1-6알킬)-아미노-C1-6알킬, C3-6-시클로알킬, 또는 C3-6시클로알킬-C1-6알킬로 임의로 치환되는 테트라졸-1-일이고;
R2 는 5-메틸-피리딘-2-일, 5-클로로-피리딘-2-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 5-메틸-3-플루오로-피리딘-2-일, 5-메틸-3-클로로-피리딘-2-일, 3,5-디플루오로-피리딘-2-일 또는 3,5-디클로로-피리딘-2-일이고;
R3 및 R4 는 수소이고;
R5 는 5-메틸-피리다진-2-일이다.
R2 가 임의로 치환되는 페닐이고, R3 은 수소이고, R4 는 메틸인 본 발명의 특정 구현예들에서, 본 발명 화합물은 식 IIa 또는 식 IIb 로 표시되는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염일 수 있다:
Figure 112010038785220-pct00002
[식 중:
R11 및 R12 는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 할로, C1-6할로알킬, 헤테로-C1-6알킬, C1-6알킬술포닐 또는 시아노이고;
R13 은 수소, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 헤테로-C1-6알킬, C3-6-시클로알킬 또는 C3-6시클로알킬-C1-6알킬 또는 시아노이고;
R5, R6, R7 및 R8 은 본원에 정의된 바와 같다].
R2 가 임의로 치환되는 페닐이고, R3 및 R4 는 수소인 본 발명의 특정 구현예들에서, 본 발명 화합물은 식 IIc 로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염일 수 있다:
Figure 112010038785220-pct00003
[식 중, R5, R6, R7, R8, R11, R12 및 R13 은 본원에 정의된 바와 같다].
본 발명의 특정 구현예들에서 본 발명 화합물은 식 IIIa 또는 IIIb 의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure 112010038785220-pct00004
[식 중, R5, R6, R7, R8, R12 및 R13 은 본원에 정의된 바와 같다].
본 발명의 특정 구현예들에서 본 발명 화합물은 식 IIIc 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure 112010038785220-pct00005
[식 중, R5, R6, R7, R8, R12 및 R13 은 본원에 정의된 바와 같다].
R2 가 임의로 치환되는 피리디닐이고, R3 은 수소이고, R4 는 메틸인 본 발명의 특정 구현예들에서, 본 발명 화합물은 식 IVa 또는 식 IVb 로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염일 수 있다:
Figure 112010038785220-pct00006
[식 중, R5, R6, R7, R8, R11, R12 및 R13 은 본원에 정의된 바와 같다].
R2 가 임의로 치환되는 피리디닐이고, R3 및 R4 가 수소인 본 발명의 특정 구현예들에서, 본 발명 화합물은 식 IVc 로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염일 수 있다:
Figure 112010038785220-pct00007
[식 중, R5, R6, R7, R8, R11, R12 및 R13 은 본원에 정의된 바와 같다].
식 I, IIa, IIb, IIc, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc 중 임의의 것의 특정 구현예들에서, R11 은 할로 또는 메틸이고, R12 는 수소, 할로 또는 메틸이다.
식 I, IIa, IIb, IIc, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb 또는 IVc 중 임의의 것의 특정 구현예들에서, R5 는 하기이다:
메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 및 이소펜틸로부터 선택되는 C1-6알킬;
알킬 부분이 할로로 임의로 치환될 수 있는, C1-6알킬옥시-C1-6알킬, 히드록시-C1-6알킬, C1-6알킬술파닐-C1-6알킬, C1-6알킬-술피닐-C1-6알킬, C1-6알킬-술포닐-C1-6알킬, 아미노-C1-6알킬, N-C1-6알킬-아미노-C1-6알킬, 및 N,N-디-C1-6알킬아미노-C1-6알킬로부터 선택되는 헤테로-C1-6알킬;
각각 임의로 치환되는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실로부터 선택되는 C3-7시클로알킬;
임의로 치환되는 페닐 및 임의로 치환되는 나프틸로부터 선택되는 아릴;
각각 임의로 치환되는, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 3-옥소-2,3-디히드로-이속사졸릴, 테트라졸릴, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[4,5-b]피리디닐, 벤즈이미다졸릴, 이속사졸릴 및 이소티아졸릴로부터 선택되는 헤테로아릴;
각각 임의로 치환되는, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1-옥소-티오-모르폴리닐, 1,1-디옥소-티오모르폴리닐, 피라닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 2-옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸-8-일, 2-옥사-5-아자-비시클로[2.2.1]헵탄-5-일, 및 3-옥사-8-아자-비시클로[3.2.1]-옥탄-8-일, 및 아제티디닐로부터 선택되는 헤테로시클릴;
각각 시클로알킬 부분이 임의로 치환되는, 시클로프로필-C1-6알킬, 시클로부틸-C1-6알킬, 시클로펜틸-C1-6알킬 및 시클로헥실-C1-6알킬로부터 선택되는 C3-7시클로알킬-C1-6알킬;
각각 헤테로아릴 부분이 임의로 치환되는, 피리디닐-C1-6알킬, 피리미디닐-C1-6알킬, 피리다지닐-C1-6알킬, 피라지닐-C1-6알킬, 푸라닐-C1-6알킬, 티에닐-C1-6알킬, 피롤릴-C1-6알킬, 옥사졸릴-C1-6알킬, 티아졸릴-C1-6알킬, 이미다졸릴-C1-6알킬, 피라졸릴-C1-6알킬, 트리아졸릴-C1-6알킬, 옥사디아졸릴-C1-6알킬, 3-옥소-2,3-디히드로-이속사졸릴-C1-6알킬, 이미다조[2,1-b]티아졸릴-C1-6알킬, 이미다조[1,2-a]피리디닐-C1-6알킬, 이미다조[4,5-b]피리디닐-C1-6알킬, 벤즈이미다졸릴-C1-6알킬, 이속사졸릴-C1-6알킬 및 이소티아졸릴-C1-6알킬로부터 선택되는 헤테로아릴-C1-6알킬;
각각 헤테로시클릴 부분이 임의로 치환되는, 피페리디닐-C1-6알킬, 피페라지닐-C1-6알킬, 모르폴리닐-C1-6알킬, 티오모르폴리닐-C1-6알킬, 1-옥소-티오모르폴리닐-C1-6알킬, 1,1-디옥소-티오모르폴린-일-C1-6알킬, 피라닐-C1-6알킬, 피롤리디닐-C1-6알킬, 테트라히드로푸라닐-C1-6알킬, 2-옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸-8-일--C1-6알킬, 2-옥사-5-아자-비시클로[2.2.1]헵탄-5-일-C1-6알킬, 3-옥사-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-일-C1-6알킬, 및 아제티딘-C1-6알킬로부터 선택되는 헤테로시클릴-C1-6알킬;
각각 아릴 부분이 임의로 치환되는, 페녹시-C1-6알킬 및 나프틸옥시-C1-6알킬로부터 선택되는 아릴옥시-C1-6알킬; 또는
-C(O)-R8 또는 -CH2-C(O)-R8 [식 중, R8 은 본원에 정의된 바와 같음].
식 I, IIa, IIb, IIc, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb 또는 IVc 중 임의의 것의 특정 구현예들에서, R5 는 하기이다:
메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 및 이소펜틸로부터 선택되는 C1-6알킬;
알킬 부분이 할로로 임의로 치환될 수 있는, C1-6알킬옥시-C1-6알킬, 히드록시-C1-6알킬, C1-6알킬술파닐-C1-6알킬, C1-6알킬-술피닐-C1-6알킬, C1-6알킬-술포닐-C1-6알킬, 아미노-C1-6알킬, N-C1-6알킬-아미노-C1-6알킬, 및 N,N-디-C1-6알킬아미노-C1-6알킬로부터 선택되는 헤테로-C1-6알킬;
각각 임의로 치환되는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실로부터 선택되는 C3-7시클로알킬;
임의로 치환되는 페닐 및 임의로 치환되는 나프틸로부터 선택되는 아릴;
각각 임의로 치환되는, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 3-옥소-2,3-디히드로-이속사졸릴, 테트라졸릴, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[4,5-b]피리디닐, 벤즈이미다졸릴, 이속사졸릴 및 이소티아졸릴로부터 선택되는 헤테로아릴;
각각 임의로 치환되는, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 1,1-디옥소-티오모르폴리닐, 피라닐, 피롤리디닐 테트라히드로푸라닐 및 아제티디닐로부터 선택되는 헤테로시클릴;
각각 시클로알킬 부분이 임의로 치환되는, 시클로프로필-C1-6알킬, 시클로부틸-C1-6알킬, 시클로펜틸-C1-6알킬 및 시클로헥실-C1-6알킬로부터 선택되는 C3-7시클로알킬-C1-6알킬;
각각 헤테로아릴 부분이 임의로 치환되는, 피리디닐-C1-6알킬, 피리미디닐-C1-6알킬, 피리다지닐-C1-6알킬, 피라지닐-C1-6알킬, 푸라닐-C1-6알킬, 티에닐-C1-6알킬, 피롤릴-C1-6알킬, 옥사졸릴-C1-6알킬, 티아졸릴-C1-6알킬, 이미다졸릴-C1-6알킬, 이속사졸릴-C1-6알킬 및 이소티아졸릴-C1-6알킬로부터 선택되는 헤테로아릴-C1-6알킬;
각각 헤테로시클릴 부분이 임의로 치환되는, 피페리디닐-C1-6알킬, 피페라지닐-C1-6알킬, 모르폴리닐-C1-6알킬, 티오모르폴리닐-C1-6알킬, 1-옥소-티오모르폴리닐-C1-6알킬, 1,1-디옥소-티오모르폴린-일-C1-6알킬, 피라닐-C1-6알킬, 피롤리디닐-C1-6알킬 테트라히드로푸라닐-C1-6알킬, 및 아제티딘-C1-6알킬로부터 선택되는 헤테로시클릴-C1-6알킬;
각각의 아릴 부분이 임의로 치환되는, 페녹시-C1-6알킬 및 나프틸옥시-C1-6알킬로부터 선택되는 아릴옥시-C1-6알킬; 또는
-C(O)-R8 또는 -CH2-C(O)-R8 [식 중, R8 은 본원에 정의된 바와 같다].
식 I, IIa, IIb, IIc, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb 또는 IVc 중 임의의 것의 특정 구현예들에서, R5 는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 및 이소펜틸로부터 선택되는 C1-6알킬이다.
식 I, IIa, IIb, IIc, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb 또는 IVc 중 임의의 것의 특정 구현예들에서, R5 는 C1-6알킬옥시-C1-6알킬, 히드록시-C1-6알킬, C1-6알킬술파닐-C1-6알킬, C1-6알킬-술피닐-C1-6알킬, C1-6알킬-술포닐-C1-6알킬, 아미노-C1-6알킬, N-C1-6알킬-아미노-C1-6알킬, 및 N,N-디-C1-6알킬아미노-C1-6알킬로부터 선택되는 헤테로-C1-6알킬이다.
식 I, IIa, IIb, IIc, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb 또는 IVc 중 임의의 것의 특정 구현예들에서, R5 는 각각 임의로 치환되는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실로부터 선택되는 C3-7시클로알킬이다.
식 I, IIa, IIb, IIc, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb 또는 IVc 중 임의의 것의 특정 구현예들에서, R5 는 임의로 치환되는 페닐 및 임의로 치환되는 나프틸로부터 선택되는 아릴이다.
식 I, IIa, IIb, IIc, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb 또는 IVc 중 임의의 것의 특정 구현예들에서, R5 는, 각각 임의로 치환되는 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸-일, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴 및 이소티아졸릴로부터 선택되는 헤테로아릴이다.
식 I, IIa, IIb, IIc, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb 또는 IVc 중 임의의 것의 특정 구현예들에서, R5 는, 각각 임의로 치환되는 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1-옥소-티오-모르폴리닐, 1,1-디옥소-티오모르폴리닐, 피라닐, 피롤리디닐 및 테트라히드로푸라닐로부터 선택되는 헤테로시클릴이다.
식 I, IIa, IIb, IIc, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb 또는 IVc 중 임의의 것의 특정 구현예들에서, R5 는, 각각 시클로알킬 부분이 임의로 치환되는, 시클로프로필-C1-6알킬, 시클로부틸-C1-6알킬, 시클로펜틸-C1-6알킬 및 시클로헥실-C1-6알킬로부터 선택되는 C3-7시클로알킬-C1-6알킬이다.
식 I, IIa, IIb, IIc, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb 또는 IVc 중 임의의 것의 특정 구현예들에서, R5 는, 각각 헤테로아릴 부분이 임의로 치환되는 피리디닐-C1-6알킬, 피리미디닐-C1-6알킬, 피리다지닐-C1-6알킬, 피라지닐-C1-6알킬, 푸라닐-C1-6알킬, 티에닐-C1-6알킬, 피롤릴-C1-6알킬, 옥사졸릴-C1-6알킬, 티아졸릴-C1-6알킬, 이미다졸릴-C1-6알킬, 이속사졸릴-C1-6알킬 및 이소티아졸릴-C1-6알킬로부터 선택되는 헤테로아릴-C1-6알킬이다.
식 I, IIa, IIb, IIc, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb 또는 IVc 중 임의의 것의 특정 구현예들에서, R5 는, 각각 헤테로시클릴 부분이 임의로 치환되는 피페리디닐-C1-6알킬, 피페라지닐-C1-6알킬, 모르폴리닐-C1-6알킬, 티오모르폴리닐-C1-6알킬, 1-옥소-티오모르폴리닐-C1-6알킬, 1,1-디옥소-티오모르폴리닐-C1-6알킬, 피라닐-C1-6알킬, 피롤리디닐-C1-6알킬 및 테트라히드로푸라닐-C1-6알킬로부터 선택되는 헤테로시클릴-C1-6알킬이다.
식 I, IIa, IIb, IIc, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb 또는 IVc 중 임의의 것의 특정 구현예들에서, R5 는 각각의 아릴 부분이 임의로 치환되는, 페녹시-C1-6알킬 및 나프틸옥시-C1-6알킬로부터 선택되는 아릴옥시-C1-6알킬이다.
식 I, IIa, IIb, IIc, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb 또는 IVc 중 임의의 것의 특정 구현예들에서, R5 는 -C(O)-R8 이고, 이 때 R8 은 본원에 정의된 바와 같다.
식 I, IIa, IIb, IIc, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb 또는 IVc 중 임의의 것의 특정 구현예들에서, R5 는 -CH2-C(O)-R8 [식 중, R8 은 본원에 정의된 바와 같음] 이다.
식 I, IIa, IIb, IIc, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb 또는 IVc 중 임의의 것의 특정 구현예들에서, R5 는 하기이다:
메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 및 이소펜틸로부터 선택되는 C1-6알킬;
메톡시메틸, 에톡시메틸, 2-(메톡시)-에틸, 2-(에톡시)-에틸, 3-(메톡시)-프로필, 3-(에톡시)-프로필, 3-메톡시-3-메틸-부틸, 4-메톡시-부틸, 또는 4-메톡시-4-메틸-펜틸로부터 선택되는 C1-6알콕시-C1-6알킬;
메틸술파닐메틸, 에틸술파닐메틸, 2-(메틸-술파닐)-에틸, 2-(에틸술파닐)-에틸, 3-(메틸술파닐)-프로필, 3-(에타닐)-프로필, 3-메탄-술파닐-3-메틸-부틸, 4-메탄술파닐-부틸, 및 4-메틸술파닐-4-메틸-펜틸로부터 선택되는 C1-6알킬술파닐-C1-6알킬;
메틸술포닐메틸, 에틸술파닐메틸, 2-(메틸-술포닐)-에틸, 2-(에틸술포닐)-에틸, 3-(메틸술포닐)-프로필, 3-(에타닐)-프로필, 3-메탄술포닐-3-메틸-부틸, 4-메탄술포닐-부틸, 및 4-메틸술포닐-4-메틸-펜틸로부터 선택되는 C1-6알킬술포닐-C1-6알킬;
히드록시메틸, 2-히드록시-에틸, 3-히드록시-프로필, 2-히드록시-프로필, 2-히드록시-2-메틸-프로필, 3-히드록시-3-메틸부틸, 4-히드록시-4-메틸펜틸, 2-히드록시-2-에틸-프로필, 3-히드록시-3-에틸부틸 및 4-히드록시-4-에틸펜틸로부터 선택되는 히드록시-C1-6알킬;
아미노-메틸, 2-아미노-에틸, 3-아미노-프로필, 2-아미노-프로필, 2-아미노-2-메틸-프로필, 3-아미노-3-메틸부틸, 4-아미노-4-메틸펜틸, 2-아미노-2-에틸-프로필, 3-아미노-3-에틸부틸 및 4-아미노-4-에틸펜틸로부터 선택되는 아미노-C1-6알킬;
N-메틸아미노메틸, 2-(N-메틸아미노)-에틸, 3-(N-메틸아미노)-프로필, 2-(N-메틸아미노)-프로필, 2-(N-메틸아미노)-2-메틸-프로필, 3-(N-메틸아미노)-3-메틸부틸, 4-(N-메틸아미노)-4-메틸펜틸, 2-(N-메틸아미노)-2-에틸-프로필, 3-(-메틸아미노)-3-에틸부틸 4-(N-메틸아미노)-4-에틸펜틸, N-에틸-아미노-메틸, 2-(N-에틸아미노)-에틸, 3-(N-에틸아미노)-프로필, 2-(N-에틸아미노)-프로필, 2-(N-에틸-아미노)-2-메틸-프로필, 3-(N-에틸아미노)-3-메틸부틸, 4-(N-에틸아미노)-4-메틸펜틸, 2-(N-에틸아미노)-2-에틸-프로필, 3-(N-에틸아미노)-3-에틸부틸, 및 4-(N-에틸아미노)-4-에틸-펜틸로부터 선택되는 N-C1-6알킬-아미노-C1-6알킬;
N,N-디메틸아미노메틸, 2-(N,N-디메틸-아미노)-에틸, 3-(N,N-디메틸아미노)-프로필, 2-(N,N-디메틸아미노)-프로필, 2-(N,N-디메틸-아미노)-2-메틸-프로필, 3-(N,N-디메틸아미노)-3-메틸부틸, 4-(N,N-디메틸아미노)-4-메틸펜틸, 2-(N,N-디메틸아미노)-2-에틸-프로필, 3-(N,N-디메틸아미노)-3-에틸부틸 4-(N,N-디메틸아미노)-4-에틸펜틸, N,N-디에틸아미노메틸, 2-(N,N-디에틸아미노)-에틸, 3-(N,N-디에틸아미노)-프로필, 2-(N,N-디에틸아미노)-프로필, 2-(N,N-디에틸아미노)-2-메틸-프로필, 3-(N,N-디에틸아미노)-3-메틸부틸, 4-(N,N-디에틸아미노)-4-메틸펜틸, 2-(N,N-디에틸아미노)-2-에틸-프로필, 3-(N,N-디에틸아미노)-3-에틸부틸, 및 4-(N,N-디에틸아미노)-4-에틸펜틸로부터 선택되는 N,N-디-C1-6알킬-아미노-C1-6알킬;
각각 임의로 치환되는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실로부터 선택되는 C3-7시클로알킬;
임의로 치환되는 페닐, 임의로 치환되는 나프트-1-일 및 임의로 치환되는 나프트-2-일로부터 선택되는 아릴;
각각 임의로 치환되는, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리미딘-2-일, 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 피라진-2-일, 티엔-2-일, 티엔-3-일, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 이미다졸-1-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 및 이소티아졸-5-일로부터 선택되는 헤테로아릴;
각각 임의로 치환되는, 피페리딘-1-일, 피페리딘-4-일, 피페라진-1-일, 모르폴린-4-일, 티오-모르폴린-4-일, 1-옥소-티오모르폴린-4-일, 1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일, 피란-4-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-3-일, 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸란-3-일, 2-옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸-8-일, 2-옥사-5-아자-비시클로[2.2.1]헵탄-5-일, 및 3-옥사-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-일로부터 선택되는 헤테로시클릴;
각각 시클로알킬 부분이 임의로 치환되는, 시클로프로필-메틸, 시클로부틸-메틸, 시클로펜틸-메틸,시클로헥실-메틸, 시클로프로필-에틸, 시클로부틸-에틸, 시클로펜틸-에틸,시클로헥실-에틸, 3-(시클로프로필)-프로필, 3-(시클로부틸)-프로필, 3-(시클로펜틸)-프로필, 및 3-(시클로헥실)-프로필로부터 선택되는 C3-7시클로알킬-C1-6알킬;
각각 헤테로아릴 부분이 임의로 치환되는, 피리딘-2-일메틸, 피리딘-3-일메틸, 피리딘-4-일메틸, 피리미딘-2-일메틸, 피리다진-3-일메틸, 피리다진-4-일메틸, 피라진-2-일메틸, 푸란-2-일메틸, 푸란-3-일메틸, 티엔-2-일메틸, 티엔-3-일메틸, 피롤-1-일메틸, 피롤-2-일-메틸, 피롤-3-일메틸, 옥사졸-2-일메틸, 옥사졸-4-일메틸, 옥사졸-5-일메틸, 티아졸-2-일메틸, 티아졸-4-일메틸, 티아졸-5-일메틸, 이미다졸-1-일메틸, 이미다졸-2-일메틸, 이미다졸-4-일메틸, 이속사졸-3-일메틸, 이속사졸-4-일메틸, 이속사졸-5-일메틸, 이소티아졸-3-일메틸, 이소티아졸-4-일메틸, 이소티아졸-5-일메틸, 피리딘-2-일에틸, 피리딘-3-일에틸, 피리딘-4-일에틸, 피리미딘-2-일에틸, 피리다진-3-일에틸, 피리다진-4-일에틸, 피라진-2-일-에틸, 푸란-2-일에틸, 푸란-3-일에틸, 티엔-2-일에틸, 티엔-3-일에틸, 피롤-1-일에틸, 피롤-2-일에틸, 피롤-3-일에틸, 옥사졸-2-일에틸, 옥사졸-4-일에틸, 옥사졸-5-일에틸, 티아졸-2-일-에틸, 티아졸-4-일에틸, 티아졸-5-일에틸, 이미다졸-1-일에틸, 이미다졸-2-일에틸, 이미다졸-4-일에틸, 이속사졸-3-일에틸, 이속사졸-4-일에틸, 이속사졸-5-일에틸, 이소티아졸-3-일에틸, 이소티아졸-4-일에틸, 이소티아졸-5-일에틸, 3-(피리딘-2-일)-프로필, 3-(피리딘-3-일)-프로필, 3-(피리딘-4-일)-프로필, 3-(피리미딘-2-일)-프로필, 3-(피리다진-3-일)-프로필, 3-(피리다진-4-일)-프로필, 3-(피라진-2-일)-프로필, 3-(푸란-2-일)-프로필, 3-(푸란-3-일)-프로필, 3-(티엔-2-일)-프로필, 3-(티엔-3-일)-프로필, 3-(피롤-1-일)-프로필, 3-(피롤-2-일)-프로필, 3-(피롤-3-일)-프로필, 3-(옥사졸-2-일)-프로필, 3-(옥사졸-4-일)-프로필, 3-(옥사졸-5-일)-프로필, 3-(티아졸-2-일)-프로필, 3-(티아졸-4-일)-프로필, 3-(티아졸-5-일)-프로필, 3-(이미다졸-1-일)-프로필, 3-(이미다졸-2-일)-프로필, 3-(이미다졸-4-일)-프로필, 3-(이속사졸-3-일)-프로필, 3-(이속사졸-4-일)-프로필, 3-(이속사졸-5-일)-프로필, 3-(이소티아졸-3-일)-프로필, 3-(이소티아졸-4-일)-프로필, 및 3-(이소티아졸-5-일)-프로필로부터 선택되는 헤테로아릴-C1-6알킬;
각각 헤테로시클릴 부분이 임의로 치환되는, 피페리딘-1-일메틸, 피페리딘-4-일메틸, 피페라진-1-일-메틸, 모르폴린-4-일메틸, 티오모르폴린-4-일메틸, 1-옥소-티오모르폴린-4-일메틸, 1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일메틸, 피란-4-일메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 피롤리딘-3-일-메틸, 테트라히드로푸란-2-일메틸, 테트라히드로푸란-3-일메틸, 피페리딘-1-일에틸, 피페리딘-4-일에틸, 피페라진-1-일에틸, 모르폴린-4-일에틸, 티오모르폴린-4-일에틸, 1-옥소-티오모르폴린-4-일에틸, 1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일에틸, 피란-4-일에틸, 피롤리딘-1-일에틸, 피롤리딘-3-일에틸, 테트라히드로푸란-2-일에틸, 테트라히드로푸란-3-일에틸, 3-(피페리딘-1-일)-프로필, 3-(피페리딘-4-일)-프로필, 3-(피페라진-1-일)-프로필, 3-(모르폴린-4-일)-프로필, 3-(티오모르폴린-4-일)-프로필, 3-(1-옥소-티오모르폴린-4-일)-프로필, 3-(1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일)-프로필, 3-(피란-4-일)-프로필, 피롤리딘-1-일)-프로필, 3-(피롤리딘-3-일)-프로필, 3-(테트라히드로푸란-2-일)-프로필, 3-(테트라히드로푸란-3-일)-프로필, 2-옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸-8-일메틸, 2-옥사-5-아자-비시클로-[2.2.1]헵탄-5-일메틸, 3-옥사-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-일메틸로부터 선택되는 헤테로시클릴-C1-6알킬; 또는
-C(O)-R8 또는 -CH2-C(O)-R8 [식 중, R8 은 C1-6알킬, C1-6알킬옥시, N-C1-6알킬-아미노, N,N-디-C1-6알킬-아미노, 헤테로시클릴, N-C3-6시클로알킬-아미노 또는 C3-6시클로알킬옥시임]. 바람직하게는 이러한 구현예에서 R8 은 C1-6알킬옥시, N-C1-6알킬-아미노, 또는 N,N-디-C1-6알킬-아미노이다.
식 I, IIa, IIb, IIc, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb 또는 IVc 중 임의의 것의 특정 구현예들에서, R5 는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 및 이소펜틸로부터 선택되는 C1-6알킬이다.
식 I, IIa, IIb, IIc, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb 또는 IVc 중 임의의 것의 특정 구현예들에서, R5 는 메톡시메틸, 에톡시메틸, 2-(메톡시)-에틸, 2-(에톡시)-에틸, 3-(메톡시)-프로필, 3-(에톡시)-프로필, 3-메톡시-3-메틸-부틸, 4-메톡시-부틸, 또는 4-메톡시-4-메틸-펜틸로부터 선택되는 C1-6알콕시-C1-6알킬이다.
식 I, IIa, IIb, IIc, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb 또는 IVc 중 임의의 것의 특정 구현예들에서, R5 는 메틸술파닐메틸, 에틸술파닐메틸, 2-(메틸-술파닐)-에틸, 2-(에틸술파닐)-에틸, 3-(메틸술파닐)-프로필, 3-(에타닐)-프로필, 3-메탄술파닐-3-메틸-부틸, 4-메탄술파닐-부틸, 및 4-메틸술파닐-4-메틸-펜틸로부터 선택되는 C1-6알킬술파닐-C1-6알킬이다.
식 I, IIa, IIb, IIc, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb 또는 IVc 중 임의의 것의 특정 구현예들에서, R5 는 메틸술포닐메틸, 에틸술파닐메틸, 2-(메틸-술포닐)-에틸, 2-(에틸술포닐)-에틸, 3-(메틸술포닐)-프로필, 3-(에타닐)-프로필, 3-메탄술포닐-3-메틸-부틸, 4-메탄술포닐-부틸, 및 4-메틸술포닐-4-메틸-펜틸로부터 선택되는 C1-6알킬술포닐-C1-6알킬이다.
식 I, IIa, IIb, IIc, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb 또는 IVc 중 임의의 것의 특정 구현예들에서, R5 는 히드록시메틸, 2-히드록시-에틸, 3-히드록시-프로필, 2-히드록시-프로필, 2-히드록시-2-메틸-프로필, 3-히드록시-3-메틸부틸, 4-히드록시-4-메틸펜틸, 2-히드록시-2-에틸-프로필, 3-히드록시-3-에틸부틸 및 4-히드록시-4-에틸펜틸로부터 선택되는 히드록시-C1-6알킬이다.
식 I, IIa, IIb, IIc, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb 또는 IVc 중 임의의 것의 특정 구현예들에서, R5 는 아미노-메틸, 2-아미노-에틸, 3-아미노-프로필, 2-아미노-프로필, 2-아미노-2-메틸-프로필, 3-아미노-3-메틸부틸, 4-아미노-4-메틸펜틸, 2-아미노-2-에틸-프로필, 3-아미노-3-에틸부틸 및 4-아미노-4-에틸펜틸로부터 선택되는 아미노-C1-6알킬이다.
식 I, IIa, IIb, IIc, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb 또는 IVc 중 임의의 것의 특정 구현예들에서, R5 는 N-메틸아미노메틸, 2-(N-메틸아미노)-에틸, 3-(N-메틸아미노)-프로필, 2-(N-메틸아미노)-프로필, 2-(N-메틸아미노)-2-메틸-프로필, 3-(N-메틸아미노)-3-메틸부틸, 4-(N-메틸아미노)-4-메틸펜틸, 2-(N-메틸아미노)-2-에틸-프로필, 3-(-메틸아미노)-3-에틸부틸 4-(N-메틸아미노)-4-에틸펜틸, N-에틸아미노-메틸, 2-(N-에틸아미노)-에틸, 3-(N-에틸아미노)-프로필, 2-(N-에틸아미노)-프로필, 2-(N-에틸-아미노)-2-메틸-프로필, 3-(N-에틸아미노)-3-메틸부틸, 4-(N-에틸아미노)-4-메틸펜틸, 2-(N-에틸아미노)-2-에틸-프로필, 3-(N-에틸아미노)-3-에틸부틸, 및 4-(N-에틸아미노)-4-에틸-펜틸로부터 선택되는 N-C1-6알킬-아미노-C1-6알킬이다.
식 I, IIa, IIb, IIc, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb 또는 IVc 중 임의의 것의 특정 구현예들에서, R5 는 N,N-디메틸아미노메틸, 2-(N,N-디메틸-아미노)-에틸, 3-(N,N-디메틸아미노)-프로필, 2-(N,N-디메틸아미노)-프로필, 2-(N,N-디메틸-아미노)-2-메틸-프로필, 3-(N,N-디메틸아미노)-3-메틸부틸, 4-(N,N-디메틸아미노)-4-메틸펜틸, 2-(N,N-디메틸아미노)-2-에틸-프로필, 3-(N,N-디메틸아미노)-3-에틸부틸 4-(N,N-디메틸아미노)-4-에틸펜틸, N,N-디에틸아미노메틸, 2-(N,N-디에틸아미노)-에틸, 3-(N,N-디에틸아미노)-프로필, 2-(N,N-디에틸아미노)-프로필, 2-(N,N-디에틸아미노)-2-메틸-프로필, 3-(N,N-디에틸아미노)-3-메틸부틸, 4-(N,N-디에틸아미노)-4-메틸펜틸, 2-(N,N-디에틸아미노)-2-에틸-프로필, 3-(N,N-디에틸아미노)-3-에틸부틸, 및 4-(N,N-디에틸아미노)-4-에틸펜틸로부터 선택되는 N,N-디-C1-6알킬-아미노-C1-6알킬이다.
식 I, IIa, IIb, IIc, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb 또는 IVc 중 임의의 것의 특정 구현예들에서, R5 는, 각각 임의로 치환되는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실로부터 선택되는 C3-7시클로알킬이다.
식 I, IIa, IIb, IIc, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb 또는 IVc 중 임의의 것의 특정 구현예들에서, R5 는 임의로 치환되는 페닐, 임의로 치환되는 나프트-1-일 및 임의로 치환되는 나프트-2-일로부터 선택되는 아릴이다.
식 I, IIa, IIb, IIc, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb 또는 IVc 중 임의의 것의 특정 구현예들에서, R5 는, 각각 임의로 치환되는, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리미딘-2-일, 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 피라진-2-일, 티엔-2-일, 티엔-3-일, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 이미다졸-1-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 및 이소티아졸-5-일로부터 선택되는 헤테로아릴이다.
식 I, IIa, IIb, IIc, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb 또는 IVc 중 임의의 것의 특정 구현예들에서, R5 는, 각각 임의로 치환되는 피페리딘-1-일, 피페리딘-4-일, 피페라진-1-일, 모르폴린-4-일, 티오-모르폴린-4-일, 1-옥소-티오모르폴린-4-일, 1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일, 피란-4-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-3-일, 테트라히드로푸란-2-일 및 테트라히드로푸란-3-일로부터 선택되는 헤테로시클릴이다.
식 I, IIa, IIb, IIc, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb 또는 IVc 중 임의의 것의 특정 구현예들에서, R5 는, 각각 시클로알킬 부분이 임의로 치환되는 시클로프로필-메틸, 시클로부틸-메틸, 시클로펜틸-메틸,시클로헥실-메틸, 시클로프로필-에틸, 시클로부틸-에틸, 시클로펜틸-에틸,시클로헥실-에틸, 3-(시클로프로필)-프로필, 3-(시클로부틸)-프로필, 3-(시클로펜틸)-프로필, 및 3-(시클로헥실)-프로필로부터 선택되는 C3-7시클로알킬-C1-6알킬이다.
식 I, IIa, IIb, IIc, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb 또는 IVc 중 임의의 것의 특정 구현예들에서, R5 는, 각각 헤테로아릴 부분이 임의로 치환되는, 피리딘-2-일메틸, 피리딘-3-일메틸, 피리딘-4-일메틸, 피리미딘-2-일메틸, 피리다진-3-일메틸, 피리다진-4-일메틸, 피라진-2-일메틸, 푸란-2-일메틸, 푸란-3-일메틸, 티엔-2-일메틸, 티엔-3-일메틸, 피롤-1-일메틸, 피롤-2-일-메틸, 피롤-3-일메틸, 옥사졸-2-일메틸, 옥사졸-4-일메틸, 옥사졸-5-일메틸, 티아졸-2-일메틸, 티아졸-4-일메틸, 티아졸-5-일메틸, 이미다졸-1-일메틸, 이미다졸-2-일메틸, 이미다졸-4-일메틸, 이속사졸-3-일메틸, 이속사졸-4-일메틸, 이속사졸-5-일메틸, 이소티아졸-3-일메틸, 이소티아졸-4-일메틸, 이소티아졸-5-일메틸, 피리딘-2-일에틸, 피리딘-3-일에틸, 피리딘-4-일에틸, 피리미딘-2-일에틸, 피리다진-3-일에틸, 피리다진-4-일에틸, 피라진-2-일-에틸, 푸란-2-일에틸, 푸란-3-일에틸, 티엔-2-일에틸, 티엔-3-일에틸, 피롤-1-일에틸, 피롤-2-일에틸, 피롤-3-일에틸, 옥사졸-2-일에틸, 옥사졸-4-일에틸, 옥사졸-5-일에틸, 티아졸-2-일-에틸, 티아졸-4-일에틸, 티아졸-5-일에틸, 이미다졸-1-일에틸, 이미다졸-2-일에틸, 이미다졸-4-일에틸, 이속사졸-3-일에틸, 이속사졸-4-일에틸, 이속사졸-5-일에틸, 이소티아졸-3-일에틸, 이소티아졸-4-일에틸, 이소티아졸-5-일에틸, 3-(피리딘-2-일)-프로필, 3-(피리딘-3-일)-프로필, 3-(피리딘-4-일)-프로필, 3-(피리미딘-2-일)-프로필, 3-(피리다진-3-일)-프로필, 3-(피리다진-4-일)-프로필, 3-(피라진-2-일)-프로필, 3-(푸란-2-일)-프로필, 3-(푸란-3-일)-프로필, 3-(티엔-2-일)-프로필, 3-(티엔-3-일)-프로필, 3-(피롤-1-일)-프로필, 3-(피롤-2-일)-프로필, 3-(피롤-3-일)-프로필, 3-(옥사졸-2-일)-프로필, 3-(옥사졸-4-일)-프로필, 3-(옥사졸-5-일)-프로필, 3-(티아졸-2-일)-프로필, 3-(티아졸-4-일)-프로필, 3-(티아졸-5-일)-프로필, 3-(이미다졸-1-일)-프로필, 3-(이미다졸-2-일)-프로필, 3-(이미다졸-4-일)-프로필, 3-(이속사졸-3-일)-프로필, 3-(이속사졸-4-일)-프로필, 3-(이속사졸-5-일)-프로필, 3-(이소티아졸-3-일)-프로필, 3-(이소티아졸-4-일)-프로필, 및 3-(이소티아졸-5-일)-프로필로부터 선택되는 헤테로아릴-C1-6알킬이다.
식 I, IIa, IIb, IIc, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb 또는 IVc 중 임의의 것의 특정 구현예들에서, R5 는, 각각 헤테로시클릴 부분이 임의로 치환되는 피페리딘-1-일메틸, 피페리딘-4-일메틸, 피페라진-1-일-메틸, 모르폴린-4-일메틸, 티오모르폴린-4-일메틸, 1-옥소-티오모르폴린-4-일메틸, 1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일메틸, 피란-4-일메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 피롤리딘-3-일-메틸, 테트라히드로푸란-2-일메틸, 테트라히드로푸란-3-일메틸, 피페리딘-1-일에틸, 피페리딘-4-일에틸, 피페라진-1-일에틸, 모르폴린-4-일에틸, 티오모르폴린-4-일에틸, 1-옥소-티오모르폴린-4-일에틸, 1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일에틸, 피란-4-일에틸, 피롤리딘-1-일에틸, 피롤리딘-3-일에틸, 테트라히드로푸란-2-일에틸, 테트라히드로푸란-3-일에틸, 3-(피페리딘-1-일)-프로필, 3-(피페리딘-4-일)-프로필, 3-(피페라진-1-일)-프로필, 3-(모르폴린-4-일)-프로필, 3-(티오모르폴린-4-일)-프로필, 3-(1-옥소-티오모르폴린-4-일)-프로필, 3-(1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일)-프로필, 3-(피란-4-일)-프로필, 피롤리딘-1-일)-프로필, 3-(피롤리딘-3-일)-프로필, 3-(테트라히드로푸란-2-일)-프로필, 3-(테트라히드로푸란-3-일)-프로필, 2-옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸-8-일메틸, 2-옥사-5-아자-비시클로-[2.2.1]헵탄-5-일메틸, 3-옥사-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-일메틸로부터 선택되는 헤테로시클릴-C1-6알킬이다.
식 I, IIa, IIb, IIc, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb 또는 IVc 중 임의의 것의 특정 구현예들에서, R5 는 -C(O)-R8 [식 중, R8 은 C1-6알킬, C1-6알킬옥시, N-C1-6알킬-아미노, N,N-디-C1-6알킬-아미노, 헤테로시클릴, N-C3-6시클로알킬-아미노 또는 C3-6시클로알킬옥시임] 이다.
식 I, IIa, IIb, IIc, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb 또는 IVc 중 임의의 것의 특정 구현예들에서, R5 는 CH2-C(O)-R8 [식 중, R8 은 C1-6알킬, C1-6알킬옥시, N-C1-6알킬-아미노, N,N-디-C1-6알킬-아미노, 헤테로시클릴, N-C3-6시클로알킬-아미노 또는 C3-6시클로알킬옥시임] 이다.
식 I, IIa, IIb, IIc, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb 또는 IVc 중 임의의 것의 특정 구현예들에서, R5 는 하기이다:
히드록시메틸, 2-히드록시-2-메틸-펜탄-1-일 및 메톡시-메틸로부터 선택되는 헤테로-C1-6알킬;
모르폴린-4-일메틸, 피페리딘-1-일메틸, 피페라진-1-일-메틸, 티오모르폴린-1-일메틸, 4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸, 4-아세틸-피페라진-1-일메틸, 4-아세틸-3-메틸-피페라진-1-일메틸, 3-옥시-피페라진-1-일메틸, 4-메탄-술포닐-피페리딘-1-일메틸, 4-플루오로피페리딘-1-일메틸, 4,4-디플루오로피페리딘-1-일메틸, 3-플루오로-피페리딘-1-일메틸, 4-메톡시-피페리딘-1-일메틸, 3-메톡시-피페리딘-1-일메틸, 4-히드록시-피페리딘-1-일메틸, 3-히드록시피페리딘-1-일메틸, 4-메톡시-3-플루오로-피페리딘-1-일메틸, 2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸, 1-옥시-티오모르폴린-4-일메틸 및 1,1-디-옥시-티오모르폴린-4-일메틸로부터 선택되는 헤테로시클릴-C1-6알킬; 또는
피라진-2-일, 피리다진-3-일 및 티아졸-2-일로부터 선택되는 헤테로아릴.
식 I, IIa, IIb, IIc, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb 또는 IVc 중 임의의 것의 특정 구현예들에서, R5 는 히드록시메틸, 2-히드록시-2-메틸-펜탄-1-일 및 메톡시-메틸로부터 선택되는 헤테로-C1-6알킬이다.
식 I, IIa, IIb, IIc, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb 또는 IVc 중 임의의 것의 특정 구현예들에서, R5 는 모르폴린-4-일메틸, 피페리딘-1-일메틸, 피페라진-1-일-메틸, 티오모르폴린-1-일메틸, 4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸, 4-아세틸-피페라진-1-일메틸, 4-아세틸-3-메틸-피페라진-1-일메틸, 3-옥시-피페라진-1-일메틸, 4-메탄-술포닐-피페리딘-1-일메틸, 4-플루오로피페리딘-1-일메틸, 4,4-디플루오로피페리딘-1-일메틸, 3-플루오로-피페리딘-1-일메틸, 4-메톡시-피페리딘-1-일메틸, 3-메톡시-피페리딘-1-일메틸, 4-히드록시-피페리딘-1-일메틸, 3-히드록시피페리딘-1-일메틸, 4-메톡시-3-플루오로-피페리딘-1-일메틸, 2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸, 1-옥시-티오모르폴린-4-일메틸 및 1,1-디-옥시-티오모르폴린-4-일메틸로부터 선택되는 헤테로시클릴-C1-6알킬이다.
식 I, IIa, IIb, IIc, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb 또는 IVc 중 임의의 것의 특정 구현예들에서, R5 는 피라진-2-일, 피리다진-3-일 및 티아졸-2-일로부터 선택되는 헤테로아릴이다.
식 I, IIa, IIb, IIc, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb 또는 IVc 중 임의의 것의 특정 구현예들에서, R13 은 트리플루오로메틸이다.
식 I, IIa, IIb, IIc, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb 또는 IVc 중 임의의 것의 특정 구현예들에서, R13 은 이소프로필이다.
식 I 의 특정 구현예들에서, R1 은 하기이고: 5-위치에서 C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬 또는 C3-6-시클로알킬로 임의로 치환되는 테트라졸-1-일; R2 는 플루오로, 클로로 또는 메틸로 1 또는 2 회 치환된 페닐이고; R3 및 R6 은 수소이고; R4 는 메틸이고;
R5 는 C1-6알킬; C1-6알킬옥시-C1-6알킬; 히드록시-C1-6알킬; C1-6알킬술파닐-C1-6알킬; C1-6알킬-술포닐-C1-6알킬; 아미노-C1-6알킬; N-C1-6알킬-아미노-C1-6알킬; N,N-디-C1-6알킬-아미노-C1-6알킬; C3-7시클로알킬; 임의로 치환되는 페닐; 임의로 치환되는 나프틸; 임의로 치환되는 피리디닐; 임의로 치환되는 피라지닐; 임의로 치환되는 피리다지닐; 임의로 치환되는 티아졸릴; 임의로 치환되는 피페리디닐-C1-6알킬; 임의로 치환되는 피페라지닐-C1-6알킬; 임의로 치환되는 모르폴리닐-C1-6알킬; 임의로 치환되는 티오모르폴리닐-C1-6알킬; 임의로 치환되는 피롤리디닐-C1-6알킬; 또는 -C(O)-R8 또는 -CH2-C(O)-R8 [식 중, R8 은 C1-6알킬, C1-6알킬옥시, N-C1-6알킬-아미노, N,N-디-C1-6알킬-아미노, 헤테로시클릴, N-C3-6시클로알킬-아미노 또는 C3-6시클로-알킬옥시임] 이다. R8 이 헤테로시클릴인 경우, 바람직한 헤테로시클릴로서는 각각 임의로 치환되는 모르폴리닐 및 피페리디닐을 들 수 있다.
식 I 의 특정 구현예들에서: R1 은; 5-위치에서 C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬 또는 C3-6-시클로알킬로 임의로 치환되는 테트라졸-1-일이고; R2 는 플루오로, 클로로 또는 메틸로 1 또는 2 회 치환된 페닐이고; R3 및 R6 은 수소이고; R4 는 메틸이고; R5 는 C1-6알킬이다. 이러한 구현예에서 R5 는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 및 이소펜틸로부터 선택되는 C1-6알킬일 수 있다.
식 I 의 특정 구현예들에서, R1 은; 5-위치에서 C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬 또는 C3-6-시클로알킬로 임의로 치환되는 테트라졸-1-일이고; R2 는 플루오로, 클로로 또는 메틸로 1 또는 2 회 치환된 페닐이고; R3 및 R6 은 수소이고; R4 는 메틸이고; R5 는 C1-6알킬옥시-C1-6알킬이다. 이러한 구현예에서 R5 는 메톡시메틸, 에톡시메틸, 2-(메톡시)-에틸, 2-(에톡시)-에틸, 3-(메톡시)-프로필, 3-(에톡시)-프로필, 3-메톡시-3-메틸-부틸, 4-메톡시-부틸, 및 4-메톡시-4-메틸-펜틸로부터 선택되는 C1-6알킬옥시-C1-6알킬일 수 있다.
식 I 의 특정 구현예들에서, R1 은; 5-위치에서 C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬 또는 C3-6-시클로알킬로 임의로 치환되는 테트라졸-1-일이고; R2 는 플루오로, 클로로 또는 메틸로 1 또는 2 회 치환된 페닐이고; R3 및 R6 은 수소이고; R4 는 메틸이고; R5 는 C1-6알킬술파닐-C1-6알킬이다. 이러한 구현예에서 R5 는 메틸술파닐메틸, 에틸술파닐메틸, 2-(메틸술파닐)-에틸, 2-(에틸술파닐)-에틸, 3-(메틸술파닐)-프로필, 3-(에타닐)-프로필, 3-메탄술파닐-3-메틸-부틸, 4-메탄술파닐-부틸, 및 4-메틸술파닐-4-메틸-펜틸로부터 선택되는 C1-6알킬술파닐-C1-6알킬일 수 있다.
식 I 의 특정 구현예들에서, R1 은; 5-위치에서 C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬 또는 C3-6-시클로알킬로 임의로 치환되는 테트라졸-1-일이고; R2 는 플루오로, 클로로 또는 메틸로 1 또는 2 회 치환된 페닐이고; R3 및 R6 은 수소이고; R4 는 메틸이고; R5 는 C1-6알킬술포닐-C1-6알킬이다. 이러한 구현예에서 R5 는 메틸술포닐메틸, 에틸술파닐메틸, 2-(메틸술포닐)-에틸, 2-(에틸술포닐)-에틸, 3-(메틸술포닐)-프로필, 3-(에타닐)-프로필, , 3-메탄술포닐-3-메틸-부틸, 4-메탄술포닐-부틸, 및 4-메틸술포닐-4-메틸-펜틸로부터 선택되는 C1-6알킬술포닐-C1-6알킬일 수 있다.
식 I 의 특정 구현예들에서, R1 은; 5-위치에서 C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬 또는 C3-6-시클로알킬로 임의로 치환되는 테트라졸-1-일이고; R2 는 플루오로, 클로로 또는 메틸로 1 또는 2 회 치환된 페닐이고; R3 및 R6 은 수소이고; R4 는 메틸이고; R5 는 히드록시-C1-6알킬이다. 이러한 구현예에서 R5 는 히드록시-메틸, 2-히드록시-에틸, 3-히드록시-프로필, 2-히드록시-프로필, 2-히드록시-2-메틸-프로필, 3-히드록시-3-메틸부틸, 4-히드록시-4-메틸펜틸, 2-히드록시-2-에틸-프로필, 3-히드록시-3-에틸부틸 및 4-히드록시-4-에틸펜틸로부터 선택되는 히드록시-C1-6알킬일 수 있다.
식 I 의 특정 구현예들에서, R1 는; 5-위치에서 C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬 또는 C3-6-시클로알킬로 임의로 치환되는 테트라졸-1-일이고; R2 는 플루오로, 클로로 또는 메틸로 1 또는 2 회 치환된 페닐이고; R3 및 R6 은 수소이고; R4 는 메틸이고; R5 는 아미노-C1-6알킬이다. 이러한 구현예에서, R5 는 아미노-메틸, 2-아미노-에틸, 3-아미노-프로필, 2-아미노-프로필, 2-아미노-2-메틸-프로필, 3-아미노-3-메틸-부틸, 4-아미노-4-메틸펜틸, 2-아미노-2-에틸-프로필, 3-아미노-3-에틸부틸 및 4-아미노-4-에틸펜틸로부터 선택되는 아미노-C1-6알킬일 수 있다.
식 I 의 특정 구현예들에서, R1 은; 5-위치에서 C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬 또는 C3-6-시클로알킬로 임의로 치환되는 테트라졸-1-일이고; R2 는 플루오로, 클로로 또는 메틸로 1 또는 2 회 치환된 페닐이고; R3 및 R6 은 수소이고; R4 는 메틸이고; R5 는 N-C1-6알킬-아미노-C1-6알킬이다. 이러한 구현예에서 R5 는 N-메틸아미노메틸, 2-(N-메틸아미노)-에틸, 3-(N-메틸아미노)-프로필, 2-(N-메틸아미노)-프로필, 2-(N-메틸아미노)-2-메틸-프로필, 3-(N-메틸아미노)-3-메틸-부틸, 4-(N-메틸아미노)-4-메틸펜틸, 2-(N-메틸아미노)-2-에틸-프로필, 3-(-메틸-아미노)-3-에틸부틸 4-(N-메틸아미노)-4-에틸펜틸, N-에틸아미노메틸, 2-(N-에틸아미노)-에틸, 3-(N-에틸아미노)-프로필, 2-(N-에틸아미노)-프로필, 2-(N-에틸아미노)-2-메틸-프로필, 3-(N-에틸아미노)-3-메틸부틸, 4-(N-에틸아미노)-4-메틸펜틸, 2-(N-에틸아미노)-2-에틸-프로필, 3-(N-에틸아미노)-3-에틸부틸, 및 4-(N-에틸아미노)-4-에틸펜틸로부터 선택되는 N-C1-6알킬-아미노-C1-6알킬일 수 있다.
식 I 의 특정 구현예들에서, R1 은; 5-위치에서 C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬 또는 C3-6-시클로알킬로 임의로 치환되는 테트라졸-1-일이고; R2 는 플루오로, 클로로 또는 메틸로 1 또는 2 회 치환된 페닐이고; R3 및 R6 은 수소이고; R4 는 메틸이고; R5 는 N,N-디-C1-6알킬-아미노-C1-6알킬이다. 이러한 구현예에서 R5 는 N,N-디메틸아미노메틸, 2-(N,N-디메틸아미노)-에틸, 3-(N,N-디-메틸아미노)-프로필, 2-(N,N-디메틸아미노)-프로필, 2-(N,N-디메틸아미노)-2-메틸-프로필, 3-(N,N-디메틸아미노)-3-메틸부틸, 4-(N,N-디메틸아미노)-4-메틸펜틸, 2-(N,N-디-메틸아미노)-2-에틸-프로필, 3-(N,N-디메틸아미노)-3-에틸부틸 4-(N,N-디메틸아미노)-4-에틸펜틸, N,N-디에틸아미노메틸, 2-(N,N-디에틸아미노)-에틸, 3-(N,N-디에틸아미노)-프로필, 2-(N,N-디에틸아미노)-프로필, 2-(N,N-디에틸아미노)-2-메틸-프로필, 3-(N,N-디에틸아미노)-3-메틸부틸, 4-(N,N-디에틸아미노)-4-메틸펜틸, 2-(N,N-디에틸아미노)-2-에틸-프로필, 3-(N,N-디에틸아미노)-3-에틸부틸, 및 4-(N,N-디에틸아미노)-4-에틸펜틸로부터 선택되는 N,N-디-C1-6알킬-아미노-C1-6알킬일 수 있다.
식 I 의 특정 구현예들에서, R1 은; 5-위치에서 C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬 또는 C3-6-시클로알킬로 임의로 치환되는 테트라졸-1-일이고; R2 는 플루오로, 클로로 또는 메틸로 1 또는 2 회 치환된 페닐이고; R3 및 R6 은 수소이고; R4 는 메틸이고; R5 는 임의로 치환되는 페닐이다. 이러한 구현예에서 R5 는 C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 할로, C1-6할로알킬, 헤테로-C1-6알킬, C1-6알킬술포닐 또는 시아노로 1, 2 또는 3 회 임의로 치환되는 페닐일 수 있다. 특정 구현예들에서 R5 는 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 메탄술포닐, 메톡시, 또는 메틸로 1 또는 2 회 치환된 페닐이다.
식 I 의 특정 구현예들에서, R1 은; 5-위치에서 C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬 또는 C3-6-시클로알킬로 임의로 치환되는 테트라졸-1-일이고; R2 는 플루오로, 클로로 또는 메틸로 1 또는 2 회 치환된 페닐이고; R3 및 R6 은 수소이고; R4 는 메틸이고; R5 는 임의로 치환되는 피리디닐이다. 이러한 구현예에서 R5 는, 각각 C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 할로, C1-6할로알킬, 헤테로-C1-6알킬, C1-6알킬술포닐 또는 시아노로 1, 2 또는 3 회 임의로 치환되는, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일일 수 있다. 특정 구현예들에서 R5 는 피리딘-2-일이다.
식 I 의 특정 구현예들에서, R1 은; 5-위치에서 C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬 또는 C3-6-시클로알킬로 임의로 치환되는 테트라졸-1-일이고; R2 는 플루오로, 클로로 또는 메틸로 1 또는 2 회 치환된 페닐이고; R3 및 R6 은 수소이고; R4 는 메틸이고; R5 는 임의로 치환되는 피라지닐이다. 특정 구현예들에서 R5 는 C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 할로, C1-6할로알킬, 헤테로-C1-6알킬, C1-6알킬술포닐 또는 시아노로 1, 2 또는 3 회 임의로 치환되는 피라진-2-일일 수 있다. 특정 구현예들에서 R5 는 피라진-2-일이다.
식 I 의 특정 구현예들에서, R1 은; 5-위치에서 C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬 또는 C3-6-시클로알킬로 임의로 치환되는 테트라졸-1-일이고; R2 는 플루오로, 클로로 또는 메틸로 1 또는 2 회 치환된 페닐이고; R3 및 R6 은 수소이고; R4 는 메틸이고; R5 는 임의로 치환되는 피리미디닐이다. 특정 구현예들에서 R5 는 C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 할로, C1-6할로알킬, 헤테로-C1-6알킬, C1-6알킬술포닐 또는 시아노로 1, 2 또는 3 회 임의로 치환되는 피리미딘-2-일일 수 있다. 특정 구현예들에서 R5 는 피리미딘-2-일이다.
식 I 의 특정 구현예들에서, R1 은; 5-위치에서 C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬 또는 C3-6-시클로알킬로 임의로 치환되는 테트라졸-1-일이고; R2 는 플루오로, 클로로 또는 메틸로 1 또는 2 회 치환된 페닐이고; R3 및 R6 은 수소이고; R4 는 메틸이고; R5 는 임의로 치환되는 피리다지닐이다. 특정 구현예들에서 R5 는 C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 할로, C1-6할로알킬, 헤테로-C1-6알킬, C1-6알킬술포닐 또는 시아노로 1, 2 또는 3 회 임의로 치환되는 피리다진-3-일일 수 있다. 특정 구현예들에서 R5 는 피리다진-3-일이다.
식 I 의 특정 구현예들에서, R1 은; 5-위치에서 C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬 또는 C3-6-시클로알킬로 임의로 치환되는 테트라졸-1-일이고; R2 는 플루오로, 클로로 또는 메틸로 1 또는 2 회 치환된 페닐이고; R3 및 R6 은 수소이고; R4 는 메틸이고; R5 는 임의로 치환되는 티아졸릴이다. 특정 구현예들에서 R5 는 C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 할로, C1-6할로알킬, 헤테로-C1-6알킬, C1-6알킬술포닐 또는 시아노로 1 또는 2 회 임의로 치환되는 티아졸릴-2-일일 수 있다.
식 I 의 특정 구현예들에서, R1 은; 5-위치에서 C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬 또는 C3-6-시클로알킬로 임의로 치환되는 테트라졸-1-일이고; R2 는 플루오로, 클로로 또는 메틸로 1 또는 2 회 치환된 페닐이고; R3 및 R6 은 수소이고; R4 는 메틸이고; R5 는 임의로 치환되는 피페리디닐-C1-6알킬이다. 이러한 구현예에서 R5 는 피페리딘-1-일-메틸, 4-히드록시-피페리딘-1-일메틸, 4-메톡시-피페리딘-1-일메틸, 4-메탄술포닐-피페리딘-1-일메틸, 4-플루오로-피페리딘-1-일메틸 또는 4,4-디플루오로피페리딘-1-일메틸일 수 있다.
식 I 의 특정 구현예들에서, R1 은; 5-위치에서 C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬 또는 C3-6-시클로알킬로 임의로 치환되는 테트라졸-1-일이고; R2 는 플루오로, 클로로 또는 메틸로 1 또는 2 회 치환된 페닐이고; R3 및 R6 은 수소이고; R4 는 메틸이고; R5 는 임의로 치환되는 피페라지닐-C1-6알킬이다. 이러한 구현예에서 R5 는 피페라진-1-일-메틸, 4-메틸-피페라진-1-일메틸, 4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸, 4-아세틸-피페라진-1-일메틸, 3-메틸-피페라진-1-일메틸, 3,4-디메틸-피페라진-1-일메틸, 3-메틸-4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸, 3-메틸-4-아세틸-피페라진-1-일메틸, 3,5-디메틸-피페라진-1-일메틸, 3,4,5-트리메틸-피페라진-1-일메틸, 3,5-디메틸-4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸, 3,5-디메틸-4-아세틸-피페라진-1-일메틸, 4-(피리미딘-2-일)-피페라진-1-일메틸 또는 3-메톡시-피페라진-1-일메틸일 수 있다.
식 I 의 특정 구현예들에서, R1 은; 5-위치에서 C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬 또는 C3-6-시클로알킬로 임의로 치환되는 테트라졸-1-일이고; R2 는 플루오로, 클로로 또는 메틸로 1 또는 2 회 치환된 페닐이고; R3 및 R6 은 수소이고; R4 는 메틸이고; R5 는 임의로 치환되는 모르폴리닐-C1-6알킬이다. 이러한 구현예에서 R5 는 모르폴린-4-일메틸일 수 있다.
식 I 의 특정 구현예들에서, R1 은 5-위치에서 C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬 또는 C3-6-시클로알킬로 임의로 치환되는 테트라졸-1-일이고; R2 는 플루오로, 클로로 또는 메틸로 1 또는 2 회 치환된 페닐이고; R3 및 R6 은 수소이고; R4 는 메틸이고; R5 는 임의로 치환되는 티오모르폴리닐-C1-6알킬이다. 이러한 구현예에서 R5 는 티오모르폴린-4-일메틸, 1-옥소-티오모르폴린-4-일메틸 또는 1,1,-디옥소-티오모르폴린-4-일메틸일 수 있다.
식 I 의 특정 구현예들에서, R1 은 5-위치에서 C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬 또는 C3-6-시클로알킬로 임의로 치환되는 테트라졸-1-일이고; R2 는 플루오로, 클로로 또는 메틸로 1 또는 2 회 치환된 페닐이고; R3 및 R6 은 수소이고; R4 는 메틸이고; R5 는 임의로 치환되는 피롤리디닐-C1-6알킬이다. 이러한 구현예에서 R5 는 피롤리딘-1-일-메틸 또는 3-히드록시피롤리딘-1-일메틸일 수 있다.
식 I 의 특정 구현예들에서, R1 은 5-위치에서 C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬 또는 C3-6-시클로알킬로 임의로 치환되는 테트라졸-1-일이고; R2 는 플루오로, 클로로 또는 메틸로 1 또는 2 회 치환된 페닐이고; R3 및 R6 은 수소이고; R4 는 메틸이고; R5 는 -C(O)-R8 [식 중, R8 은 C1-6알킬, C1-6알킬옥시, N-C1-6알킬-아미노, N,N-디-C1-6알킬-아미노, 헤테로시클릴, N-C3-6시클로알킬-아미노 또는 C3-6시클로알킬옥시임] 이다.
식 I 의 특정 구현예들에서, R1 은 5-위치에서 C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬 또는 C3-6-시클로알킬로 임의로 치환되는 테트라졸-1-일이고; R2 는 플루오로, 클로로 또는 메틸로 1 또는 2 회 치환된 페닐이고; R3 및 R6 은 수소이고; R4 는 메틸이고; R5 는 -CH2-C(O)-R8 [식 중, R8 은 C1-6알킬, C1-6알킬옥시, N-C1-6알킬-아미노, N,N-디-C1-6알킬-아미노, 헤테로시클릴, N-C3-6시클로알킬-아미노 또는 C3-6시클로알킬옥시임] 이다.
식 I 의 특정 구현예들에서, R1 은 5-위치에서 C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬 또는 C3-6-시클로알킬로 임의로 치환되는 테트라졸-1-일이고; R2 는 플루오로, 클로로 또는 메틸로 1 또는 2 회 치환된 페닐이고; R3 및 R6 은 수소이고; R4 는 메틸이고; R5 는 하기이다:
히드록시메틸, 2-히드록시-2-메틸-펜탄-1-일 및 메톡시메틸로부터 선택되는 헤테로-C1-6알킬;
모르폴린-4-일메틸, 피페리딘-1-일메틸, 피페라진-1-일메틸, 티오모르폴린-1-일메틸, 4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸, 4-아세틸-피페라진-1-일메틸, 4-아세틸-3-메틸-피페라진-1-일메틸, 3-옥시-피페라진-1-일메틸, 4-메탄술포닐-피페리딘-1-일메틸, 4-플루오로피페리딘-1-일메틸, 4,4-디플루오로피페리딘-1-일-메틸, 3-플루오로-피페리딘-1-일메틸, 4-메톡시-피페리딘-1-일메틸, 3-메톡시-피페리딘-1-일메틸, 4-히드록시-피페리딘-1-일메틸, 3-히드록시피페리딘-1-일메틸, 4-메톡시-3-플루오로-피페리딘-1-일메틸, 2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸, 1-옥시-티오모르폴린-4-일메틸 및 1,1-디옥시-티오모르폴린-4-일메틸로부터 선택되는 헤테로시클릴-C1-6알킬; 또는
피라진-2-일, 피리다진-3-일 및 티아졸-2-일로부터 선택되는 헤테로아릴.
식 I 의 특정 구현예들에서, R1 은 5-위치에서 C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬 또는 C3-6-시클로알킬로 임의로 치환되는 테트라졸-1-일이고; R2 는 플루오로, 클로로 또는 메틸로 1 또는 2 회 치환된 페닐이고; R3 및 R6 은 수소이고; R4 는 메틸이고; R5 는 히드록시메틸, 2-히드록시-2-메틸-펜탄-1-일 및 메톡시-메틸로부터 선택되는 헤테로-C1-6알킬이다.
식 I 의 특정 구현예들에서, R1 은 5-위치에서 C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬 또는 C3-6-시클로알킬로 임의로 치환되는 테트라졸-1-일이고; R2 는 플루오로, 클로로 또는 메틸로 1 또는 2 회 치환된 페닐이고; R3 및 R6 은 수소이고; R4 는 메틸이고; R5 는 모르폴린-4-일메틸, 피페리딘-1-일메틸, 피페라진-1-일-메틸, 티오모르폴린-1-일메틸, 4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸, 4-아세틸-피페라진-1-일메틸, 4-아세틸-3-메틸-피페라진-1-일메틸, 3-옥시-피페라진-1-일메틸, 4-메탄-술포닐-피페리딘-1-일메틸, 4-플루오로피페리딘-1-일메틸, 4,4-디플루오로피페리딘-1-일메틸, 3-플루오로-피페리딘-1-일메틸, 4-메톡시-피페리딘-1-일메틸, 3-메톡시-피페리딘-1-일메틸, 4-히드록시-피페리딘-1-일메틸, 3-히드록시피페리딘-1-일메틸, 4-메톡시-3-플루오로-피페리딘-1-일메틸, 2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸, 1-옥시-티오모르폴린-4-일메틸 및 1,1-디-옥시-티오모르폴린-4-일메틸로부터 선택되는 헤테로시클릴-C1-6알킬이다.
식 I 의 특정 구현예들에서, R1 은 5-위치에서 C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬 또는 C3-6-시클로알킬로 임의로 치환되는 테트라졸-1-일이고; R2 는 플루오로, 클로로 또는 메틸로 1 또는 2 회 치환된 페닐이고; R3 및 R6 은 수소이고; R4 는 메틸이고; R5 는 피라진-2-일, 피리다진-3-일 및 티아졸-2-일로부터 선택되는 헤테로아릴이다.
식 IIa, IIb 또는 IIc 의 특정 구현예들에서, R11 은 플루오로, 클로로 또는 메틸이고, R12 는 수소, 플루오로 또는 클로로이고, R13 은 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬 또는 시클로프로필이고; R5 는 C1-6알킬; C1-6알킬옥시-C1-6알킬; 히드록시-C1-6알킬; C1-6알킬술파닐-C1-6알킬; C1-6알킬-술포닐-C1-6알킬; 아미노-C1-6알킬; N-C1-6알킬-아미노-C1-6알킬; N,N-디-C1-6알킬-아미노-C1-6알킬; C3-7시클로알킬; 임의로 치환되는 페닐; 임의로 치환되는 나프틸; 임의로 치환되는 피리디닐; 임의로 치환되는 피라지닐; 임의로 치환되는 피리다지닐; 임의로 치환되는 티아졸릴; 임의로 치환되는 피페리디닐-C1-6알킬; 임의로 치환되는 피페라지닐-C1-6알킬; 임의로 치환되는 모르폴리닐-C1-6알킬; 임의로 치환되는 티오모르폴리닐-C1-6알킬; 임의로 치환되는 피롤리디닐-C1-6알킬; 또는 -C(O)-R8 또는 -CH2-C(O)-R8 [식 중, R8 은 C1-6알킬, C1-6알킬옥시, N-C1-6알킬-아미노, N,N-디-C1-6알킬-아미노, 헤테로시클릴, N-C3-6시클로알킬-아미노 또는 C3-6시클로알킬옥시임] 이다.
식 IIa, IIb 또는 IIc 의 특정 구현예들에서, R11 은 플루오로, 클로로 또는 메틸이고, R12 는 수소, 플루오로 또는 클로로이고, R13 은 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬 또는 시클로프로필이고, R5 는 C1-6알킬이다. 이러한 구현예에서 R5 는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 및 이소펜틸로부터 선택되는 C1-6알킬일 수 있다.
식 IIa, IIb 또는 IIc 의 특정 구현예들에서, R11 은 플루오로, 클로로 또는 메틸이고, R12 는 수소, 플루오로 또는 클로로이고, R13 은 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬 또는 시클로프로필이고, R5 는 C1-6알킬옥시-C1-6알킬이다. 이러한 구현예에서 R5 는 메톡시메틸, 에톡시메틸, 2-(메톡시)-에틸, 2-(에톡시)-에틸, 3-(메톡시)-프로필, 3-(에톡시)-프로필, 3-메톡시-3-메틸-부틸, 4-메톡시-부틸, 및 4-메톡시-4-메틸-펜틸로부터 선택되는 C1-6알킬옥시-C1-6알킬일 수 있다.
식 IIa 또는 IIb 의 특정 구현예들에서, R11 은 플루오로, 클로로 또는 메틸이고, R12 는 수소, 플루오로 또는 클로로이고, R13 은 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬 또는 시클로프로필이고, R5 는 C1-6알킬술파닐-C1-6알킬이다. 이러한 구현예에서 R5 는 메틸술파닐메틸, 에틸술파닐메틸, 2-(메틸술파닐)-에틸, 2-(에틸술파닐)-에틸, 3-(메틸술파닐)-프로필, 3-(에타닐)-프로필, 3-메탄술파닐-3-메틸-부틸, 4-메탄-술파닐-부틸, 및 4-메틸술파닐-4-메틸-펜틸로부터 선택되는 C1-6알킬술파닐-C1-6알킬일 수 있다.
식 IIa, IIb 또는 IIc 의 특정 구현예들에서, R11 은 플루오로, 클로로 또는 메틸이고, R12 는 수소, 플루오로 또는 클로로이고, R13 은 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬 또는 시클로프로필이고, R5 는 C1-6알킬-술포닐-C1-6알킬이다. 이러한 구현예에서 R5 는 메틸술포닐메틸, 에틸술파닐메틸, 2-(메틸술포닐)-에틸, 2-(에틸술포닐)-에틸, 3-(메틸술포닐)-프로필, 3-(에타닐)-프로필, , 3-메탄술포닐-3-메틸-부틸, 4-메탄술포닐-부틸, 및 4-메틸술포닐-4-메틸-펜틸로부터 선택되는 C1-6알킬술포닐-C1-6알킬일 수 있다.
식 IIa, IIb 또는 IIc 의 특정 구현예들에서, R11 은 플루오로, 클로로 또는 메틸이고, R12 는 수소, 플루오로 또는 클로로이고, R13 은 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬 또는 시클로프로필이고, R5 는 히드록시-C1-6알킬이다. 이러한 구현예에서 R5 는 히드록시-메틸, 2-히드록시-에틸, 3-히드록시-프로필, 2-히드록시-프로필, 2-히드록시-2-메틸-프로필, 3-히드록시-3-메틸부틸, 4-히드록시-4-메틸펜틸, 2-히드록시-2-에틸-프로필, 3-히드록시-3-에틸부틸 및 4-히드록시-4-에틸펜틸로부터 선택되는 히드록시-C1-6알킬일 수 있다.
식 IIa, IIb 또는 IIc 의 특정 구현예들에서, R11 은 플루오로, 클로로 또는 메틸이고, R12 는 수소, 플루오로 또는 클로로이고, R13 은 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬 또는 시클로프로필이고, R5 는 아미노-C1-6알킬이다. 이러한 구현예에서, R5 는 아미노-메틸, 2-아미노-에틸, 3-아미노-프로필, 2-아미노-프로필, 2-아미노-2-메틸-프로필, 3-아미노-3-메틸-부틸, 4-아미노-4-메틸펜틸, 2-아미노-2-에틸-프로필, 3-아미노-3-에틸부틸 및 4-아미노-4-에틸펜틸로부터 선택되는 아미노-C1-6알킬일 수 있다.
식 IIa, IIb 또는 IIc 의 특정 구현예들에서, R11 은 플루오로, 클로로 또는 메틸이고, R12 는 수소, 플루오로 또는 클로로이고, R13 은 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬 또는 시클로프로필이고, R5 는 N-C1-6알킬-아미노-C1-6알킬이다. 이러한 구현예에서 R5 는 N-메틸아미노메틸, 2-(N-메틸아미노)-에틸, 3-(N-메틸아미노)-프로필, 2-(N-메틸아미노)-프로필, 2-(N-메틸아미노)-2-메틸-프로필, 3-(N-메틸아미노)-3-메틸-부틸, 4-(N-메틸아미노)-4-메틸펜틸, 2-(N-메틸아미노)-2-에틸-프로필, 3-(-메틸-아미노)-3-에틸부틸 4-(N-메틸아미노)-4-에틸펜틸, N-에틸아미노메틸, 2-(N-에틸아미노)-에틸, 3-(N-에틸아미노)-프로필, 2-(N-에틸아미노)-프로필, 2-(N-에틸아미노)-2-메틸-프로필, 3-(N-에틸아미노)-3-메틸부틸, 4-(N-에틸아미노)-4-메틸펜틸, 2-(N-에틸아미노)-2-에틸-프로필, 3-(N-에틸아미노)-3-에틸부틸, 및 4-(N-에틸아미노)-4-에틸펜틸로부터 선택되는 N-C1-6알킬-아미노-C1-6알킬일 수 있다.
식 IIa, IIb 또는 IIc 의 특정 구현예들에서, R11 은 플루오로, 클로로 또는 메틸이고, R12 는 수소, 플루오로 또는 클로로이고, R13 은 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬 또는 시클로프로필이고, R5 는 N,N-디-C1-6알킬-아미노-C1-6알킬이다. 이러한 구현예에서 R5 는 N,N-디메틸아미노메틸, 2-(N,N-디메틸아미노)-에틸, 3-(N,N-디메틸-아미노)-프로필, 2-(N,N-디메틸아미노)-프로필, 2-(N,N-디메틸아미노)-2-메틸-프로필, 3-(N,N-디메틸아미노)-3-메틸부틸, 4-(N,N-디메틸아미노)-4-메틸펜틸, 2-(N,N-디메틸-아미노)-2-에틸-프로필, 3-(N,N-디메틸아미노)-3-에틸부틸 4-(N,N-디메틸아미노)-4-에틸-펜틸, N,N-디에틸아미노메틸, 2-(N,N-디에틸아미노)-에틸, 3-(N,N-디에틸아미노)-프로필, 2-(N,N-디에틸아미노)-프로필, 2-(N,N-디에틸아미노)-2-메틸-프로필, 3-(N,N-디에틸아미노)-3-메틸부틸, 4-(N,N-디에틸아미노)-4-메틸펜틸, 2-(N,N-디에틸아미노)-2-에틸-프로필, 3-(N,N-디에틸아미노)-3-에틸부틸, 및 4-(N,N-디에틸아미노)-4-에틸펜틸로부터 선택되는 N,N-디-C1-6알킬-아미노-C1-6알킬일 수 있다.
식 IIa 또는 IIb 의 특정 구현예들에서, R11 은 플루오로, 클로로 또는 메틸이고, R12 는 수소, 플루오로 또는 클로로이고, R13 은 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬 또는 시클로프로필이고, R5 는 임의로 치환되는 페닐이다. 이러한 구현예에서 R5 는 C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 할로, C1-6할로알킬, 헤테로-C1-6알킬, C1-6알킬술포닐 또는 시아노로 1, 2 또는 3 회 임의로 치환되는 페닐일 수 있다. 특정 구현예들에서 R5 는 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 메탄술포닐, 메톡시, 또는 메틸로 1 또는 2 회 치환된 페닐이다.
식 IIa, IIb 또는 IIc 의 특정 구현예들에서, R11 은 플루오로, 클로로 또는 메틸이고, R12 는 수소, 플루오로 또는 클로로이고, R13 은 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬 또는 시클로프로필이고, R5 는 임의로 치환되는 피리디닐이다. 이러한 구현예에서 R5 는, 각각 C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 할로, C1-6할로알킬, 헤테로-C1-6알킬, C1-6알킬술포닐 또는 시아노로 1, 2 또는 3 회 임의로 치환되는, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일일 수 있다. 특정 구현예들에서 R5 는 피리딘-2-일이다.
식 IIa, IIb 또는 IIc 의 특정 구현예들에서, R11 은 플루오로, 클로로 또는 메틸이고, R12 는 수소, 플루오로 또는 클로로이고, R13 은 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬 또는 시클로프로필이고, R5 는 임의로 치환되는 피라지닐이다. 특정 구현예들에서 R5 는 C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 할로, C1-6할로알킬, 헤테로-C1-6알킬, C1-6알킬술포닐 또는 시아노로 1, 2 또는 3 회 임의로 치환되는 피라진-2-일일 수 있다. 특정 구현예들에서 R5 는 피라진-2-일이다.
식 IIa, IIb 또는 IIc 의 특정 구현예들에서, R11 은 플루오로, 클로로 또는 메틸이고, R12 는 수소, 플루오로 또는 클로로이고, R13 은 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬 또는 시클로프로필이고, R5 는 임의로 치환되는 피리미디닐이다. 특정 구현예들에서 R5 는 C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 할로, C1-6할로알킬, 헤테로-C1-6알킬, C1-6알킬술포닐 또는 시아노로 1, 2 또는 3 회 임의로 치환되는 피리미딘-2-일일 수 있다. 특정 구현예들에서 R5 는 피리미딘-2-일이다.
식 IIa, IIb 또는 IIc 의 특정 구현예들에서, R11 은 플루오로, 클로로 또는 메틸이고, R12 는 수소, 플루오로 또는 클로로이고, R13 은 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬 또는 시클로프로필이고, R5 는 임의로 치환되는 피리다지닐이다. 특정 구현예들에서 R5 는 C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 할로, C1-6할로알킬, 헤테로-C1-6알킬, C1-6알킬술포닐 또는 시아노로 1, 2 또는 3 회 임의로 치환되는 피리다진-3-일일 수 있다. 특정 구현예들에서 R5 는 피리다진-3-일이다.
식 IIa, IIb 또는 IIc 의 특정 구현예들에서, R11 은 플루오로, 클로로 또는 메틸이고, R12 는 수소, 플루오로 또는 클로로이고, R13 은 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬 또는 시클로프로필이고, R5 는 임의로 치환되는 티아졸릴이다. 특정 구현예들에서 R5 는 C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 할로, C1-6할로알킬, 헤테로-C1-6알킬, C1-6알킬술포닐 또는 시아노로 1 또는 2 회 임의로 치환되는 티아졸릴-2-일일 수 있다.
식 IIa, IIb 또는 IIc 의 특정 구현예들에서, R11 은 플루오로, 클로로 또는 메틸이고, R12 는 수소, 플루오로 또는 클로로이고, R13 은 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬 또는 시클로프로필이고, R5 는 임의로 치환되는 피페리디닐-C1-6알킬이다. 이러한 구현예에서 R5 는 피페리딘-1-일-메틸, 4-히드록시-피페리딘-1-일메틸, 4-메톡시-피페리딘-1-일메틸, 4-메탄술포닐-피페리딘-1-일메틸, 4-플루오로-피페리딘-1-일메틸 또는 4,4-디플루오로피페리딘-1-일메틸일 수 있다.
식 IIa, IIb 또는 IIc 의 특정 구현예들에서, R11 은 플루오로, 클로로 또는 메틸이고, R12 는 수소, 플루오로 또는 클로로이고, R13 은 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬 또는 시클로프로필이고, R5 는 임의로 치환되는 피페라지닐-C1-6알킬이다. 이러한 구현예에서 R5 는 피페라진-1-일-메틸, 4-메틸-피페라진-1-일메틸, 4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸, 4-아세틸-피페라진-1-일메틸, 3-메틸-피페라진-1-일메틸, 3,4-디메틸-피페라진-1-일메틸, 3-메틸-4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸, 3-메틸-4-아세틸-피페라진-1-일메틸, 3,5-디메틸-피페라진-1-일메틸, 3,4,5-트리메틸-피페라진-1-일메틸, 3,5-디메틸-4-메탄-술포닐-피페라진-1-일메틸, 3,5-디메틸-4-아세틸-피페라진-1-일메틸, 4-(피리미딘-2-일)-피페라진-1-일메틸 또는 3-메톡시-피페라진-1-일메틸일 수 있다.
식 IIa, IIb 또는 IIc 의 특정 구현예들에서, R11 은 플루오로, 클로로 또는 메틸이고, R12 는 수소, 플루오로 또는 클로로이고, R13 은 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬 또는 시클로프로필이고, R5 는 임의로 치환되는 모르폴리닐-C1-6알킬이다. 이러한 구현예에서 R5 는 모르폴린-4-일-메틸일 수 있다.
식 IIa, IIb 또는 IIc 의 특정 구현예들에서, R11 은 플루오로, 클로로 또는 메틸이고, R12 는 수소, 플루오로 또는 클로로이고, R13 은 수소 또는 C1-6알킬이고, R5 는 임의로 치환되는 티오모르폴리닐-C1-6알킬이다. 이러한 구현예에서 R5 는 티오모르폴린-4-일메틸, 1-옥소-티오모르폴린-4-일메틸 또는 1,1,-디옥소-티오모르폴린-4-일메틸일 수 있다.
식 IIa, IIb 또는 IIc 의 특정 구현예들에서, R11 은 플루오로, 클로로 또는 메틸이고, R12 는 수소, 플루오로 또는 클로로이고, R13 은 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬 또는 시클로프로필이고, R5 는 임의로 치환되는 피롤리디닐-C1-6알킬이다. 이러한 구현예에서 R5 는 피롤리딘-1-일-메틸 또는 3-히드록시피롤리딘-1-일메틸일 수 있다.
식 IIa, IIb 또는 IIc 의 특정 구현예들에서, R11 은 플루오로, 클로로 또는 메틸이고, R12 는 수소, 플루오로 또는 클로로이고, R13 은 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬 또는 시클로프로필이고, R5 는 -C(O)-R8 [식 중, R8 은 C1-6알킬, C1-6알킬옥시, N-C1-6알킬-아미노, N,N-디-C1-6알킬-아미노, 헤테로시클릴, N-C3-6시클로알킬-아미노 또는 C3-6시클로알킬옥시임] 이다.
식 IIa, IIb 또는 IIc 의 특정 구현예들에서, R11 은 플루오로, 클로로 또는 메틸이고, R12 는 수소, 플루오로 또는 클로로이고, R13 은 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬 또는 시클로프로필이고, R5 는 -CH2-C(O)-R8 [식 중, R8 은 C1-6알킬, C1-6알킬옥시, N-C1-6알킬-아미노, N,N-디-C1-6알킬-아미노, 헤테로시클릴, N-C3-6시클로알킬-아미노 또는 C3-6시클로알킬옥시임] 이다.
식 IIa, IIb 또는 IIc 의 특정 구현예들에서, R11 은 플루오로, 클로로 또는 메틸이고, R12 는 수소, 플루오로 또는 클로로이고, R13 은 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬 또는 시클로프로필이고, R5 는 하기이다:
히드록시메틸, 2-히드록시-2-메틸-펜탄-1-일 및 메톡시-메틸로부터 선택되는 헤테로-C1-6알킬;
모르폴린-4-일메틸, 피페리딘-1-일메틸, 피페라진-1-일-메틸, 티오모르폴린-1-일메틸, 4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸, 4-아세틸-피페라진-1-일메틸, 4-아세틸-3-메틸-피페라진-1-일메틸, 3-옥시-피페라진-1-일메틸, 4-메탄-술포닐-피페리딘-1-일메틸, 4-플루오로피페리딘-1-일메틸, 4,4-디플루오로피페리딘-1-일메틸, 3-플루오로-피페리딘-1-일메틸, 4-메톡시-피페리딘-1-일메틸, 3-메톡시-피페리딘-1-일메틸, 4-히드록시-피페리딘-1-일메틸, 3-히드록시피페리딘-1-일메틸, 4-메톡시-3-플루오로-피페리딘-1-일메틸, 2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸, 1-옥시-티오모르폴린-4-일메틸 및 1,1-디-옥시-티오모르폴린-4-일메틸로부터 선택되는 헤테로시클릴-C1-6알킬; 또는
피라진-2-일, 피리다진-3-일 및 티아졸-2-일로부터 선택되는 헤테로아릴.
식 IIa 또는 IIb 의 특정 구현예들에서, R11 은 플루오로, 클로로 또는 메틸이고, R12 는 수소, 플루오로 또는 클로로이고, R13 은 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬 또는 시클로프로필이고, R5 는 히드록시메틸, 2-히드록시-2-메틸-펜탄-1-일 및 메톡시-메틸로부터 선택되는 헤테로-C1-6알킬이다.
식 IIa 또는 IIb 의 특정 구현예들에서, R11 은 플루오로, 클로로 또는 메틸이고, R12 는 수소, 플루오로 또는 클로로이고, R13 은 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬 또는 시클로프로필이고, R5 는 모르폴린-4-일메틸, 피페리딘-1-일메틸, 피페라진-1-일메틸, 티오모르폴린-1-일메틸, 4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸, 4-아세틸-피페라진-1-일메틸, 4-아세틸-3-메틸-피페라진-1-일메틸, 3-옥시-피페라진-1-일메틸, 4-메탄술포닐-피페리딘-1-일메틸, 4-플루오로피페리딘-1-일메틸, 4,4-디플루오로피페리딘-1-일메틸, 3-플루오로-피페리딘-1-일메틸, 4-메톡시-피페리딘-1-일메틸, 3-메톡시-피페리딘-1-일메틸, 4-히드록시-피페리딘-1-일메틸, 3-히드록시피페리딘-1-일메틸, 4-메톡시-3-플루오로-피페리딘-1-일메틸, 2,6-디메틸-모르폴린-4-일메틸, 1-옥시-티오모르폴린-4-일-메틸 및 1,1-디옥시-티오모르폴린-4-일메틸로부터 선택되는 헤테로시클릴-C1-6알킬이다.
식 IIa 또는 IIb 의 특정 구현예들에서, R11 은 플루오로, 클로로 또는 메틸이고, R12 는 수소, 플루오로 또는 클로로이고, R13 은 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬 또는 시클로프로필이고, R5 는 피라진-2-일, 피리다진-3-일 및 티아졸-2-일로부터 선택되는 헤테로아릴이다.
식 I, IIa, IIb, IIc, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb 또는 IVc 중 어느 하나의 특정 구현예들에서, R5 는 하기이다:
Figure 112010038785220-pct00008
[식 중:
n 은 0, 1 또는 2 이고;
Rc 및 Rd 는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고;
Re 는 수소, C1-6알킬, 아세틸 또는 C1-6알킬-술포닐이고;
Rf 및 Rg 는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고;
Rh 및 Ri 는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, 플루오로, 히드록시 또는 C1-6알킬옥시이고;
Rj 및 Rk 는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고;
Rm, Rn, Ro, Rp, Rq 및 Rr 은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, 할로, C1-6알콕시, C1-6알킬-술포닐 할로-C1-6알킬, 또는 시아노이다].
식 I, IIa, IIb, IIc, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb 또는 IVc 중 임의의 것의 특정 구현예들에서, R5 는 하기이다:
Figure 112010038785220-pct00009
[식 중, Re 는 본원에 정의된 바와 같다].
식 I, IIa, IIb, IIc, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb 또는 IVc 중 임의의 것의 특정 구현예들에서, R5 는 하기이다:
Figure 112010038785220-pct00010
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Rm, Rn, Ro, Rp, Rq 또는 Rr 중 임의의 것이 알킬이거나 또는 알킬 잔기를 포함하는 경우, 상기 알킬은 바람직하게는 저급 알킬, 즉 C1-C6알킬, 더욱 바람직하게는 C1-C4알킬이다.
본 발명은 또한, 식 (I) 내지 (VIII) 중 어느 하나의 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, P2X3 수용체 길항제, P2X2/3 수용체 길항제, 또는 둘 다에 의해 매개되는 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 질환은 비뇨생식기 질환 또는 요로 질환일 수 있다. 다른 경우에 상기 질환은 통증과 관련된 질환일 수 있다. 요로 질환은 하기일 수 있다: 방광 용적 감소; 빈번한 배뇨; 절박성 요실금; 복압성 요실금; 방광 과민성; 양성 전립선 비대증; 전립선염; 배뇨근 과반사; 빈뇨; 야뇨증; 절박뇨; 과민성 방광; 골반 과민증; 요도염; 전립선염; 골반 통증 증후군; 전립선통; 방광염; 또는 특발성 방광 과민증. 통증과 관련된 질환은 하기일 수 있다: 염증성 통증; 수술 통증; 내장통; 치통; 월경전 통증; 중추성 통증; 화상으로 인한 통증; 편두통 또는 군발성 두통; 신경 손상; 신경염; 신경통; 중독; 허혈성 손상; 간질성 방광염; 암 통증; 바이러스, 기생충 또는 세균 감염; 외상후 손상; 또는 과민성 장 증후군과 관련된 통증. 상기 질환은 만성 폐쇄성 폐 장애 (COPD), 천식, 또는 기관지 경련 등의 호흡기 장애, 또는 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 담도 산통 및 기타 담도 장애, 신산통, 설사 특징성 IBS, GI 팽창과 관련된 통증 등의 위장 (GI) 장애일 수 있다.
본 발명의 방법에 따르는 대표적인 화합물을 하기 표 1 에 나타내었다.
Figure 112010038785220-pct00011
Figure 112010038785220-pct00012
Figure 112010038785220-pct00013
Figure 112010038785220-pct00014
본 발명의 화합물은 하기에 도시되고 설명된 예시적인 합성 반응식으로 나타낸 각종 방법에 의해 제조될 수 있다.
이들 화합물을 제조하는데 사용되는 출발물질 및 시약은 일반적으로 Aldrich Chemical Co. 등의 시중의 공급업체로부터 입수가능하거나, 또는 표준 참조문헌들에 개시되어 있는 절차들에 따라 당업자에 공지된 방법으로 제조된다. 하기 합성 반응식은 본 발명의 화합물을 합성할 수 있는 일부 방법에 대한 예시일 뿐이며, 이들 합성 반응식에 대한 다양한 변형이 이루어질 수 있는데, 이는 본 출원에 포함된 개시내용을 참조하면 당업자에게 시사될 것이다.
하기 합성 반응식의 출발 물질 및 중간체들에 대해서는 원하는 바에 따라 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피, 등을 비롯한 (그러나 이에 한정되는 것은 아님) 통상의 기법을 이용하여 단리 및 정제할 수 있다. 상기와 같은 물질들은 물리 상수 및 스펙트럼 데이터를 비롯한 통상의 수단을 이용하여 특징화가능하다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 기술된 반응은 바람직하게는 불활성 대기 하에서 대기압에서 약 -78℃ 내지 약 150℃, 더욱 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 125℃, 및 가장 바람직하게는 및 편리하게는 대략 실온 (또는 주위 온도) (RT), 예컨대, 약 20℃ 의 반응 온도 범위에서 실시된다.
하기 반응식 A 는, X 가 C 또는 N 이고, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R11, R12 및 R13 은 본원에 정의된 바와 같은 식 (I) 의 특정 화합물을 제조하는데 이용가능한 한 가지 합성 절차를 예시한다.
Figure 112010038785220-pct00015
반응식 A
반응식 A 의 단계 1 에서, 니트로벤조산 a 을 황산 조건 하에서 요오드화하여 요오도-니트로벤조산 b 을 수득한다. 벤조산 화합물 b 를 테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라듐 촉매의 존재 하에서 아릴보론산 화합물 c 와 반응시켜, 비페닐 산 화합물 d 를 수득한다. 비페닐 산 d 의 산 기를 단계 3 에서 에스테르화하여 보호하여 비페닐 산 메틸 에스테르 e 를 형성한다. 그런 다음, 단계 4 에서 비페닐 에스테르 e 를 환원시켜 비페닐아민 f 를 형성한다. 단계 5 에서 비페닐아민 f 를 소듐 아지드 및 아세탈 화합물 g 로 처리하여 고리화 반응을 실시하여 비페닐 테트라졸 화합물 h 를 수득한다. 단계 6 에서, 화합물 h 의 에스테르기를 가수분해하여 산 화합물 i 를 수득한다. 단계 7 에서, 카르보디이미드의 존재 하에서 비페닐 테트라졸 화합물 i 를 아민 j 과 반응시켜 아미드 형성 반응을 수행하여, 화합물 k 를 수득하는데, 이는 본 발명에 따른 식 I 의 화합물이다.
반응식 A 에 대해서는 다수의 변형이 가능하며, 이는 당업자들에게 시사될 것이다. 아릴 보론산은 단계 2 에서 페닐 보론산인 것으로 표시되고 있으나, 본 발명의 다른 구현예들에서 피리디닐 보론산으로 대체될 수 있다. 다수의 구현예들에서 아민 화합물 h 는 특정 입체화학을 갖는 2 차 아민이다. 특정 구현예들에서 단계 7 의 아미드 형성 반응은 단계 5 에서의 테트라졸 형성 이전에 수행될 수도 있다. 단계 3 에서의 메탄올은 다른 저급 알코올로 대체가능하다. 특정 구현예들에서 아릴보론산 c 는 대응하는 아릴 브롬화아연 화합물 (나타나지는 않음) 로 대체될 수 있다.
하기 반응식 B 는, X 가 C 또는 N 이고, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R11, R12 및 R13 은 본원에 정의된 바와 같은 식 (I) 의 특정 화합물을 제조하는데 이용가능한 또 다른 합성 절차를 예시한다.
Figure 112010038785220-pct00016
반응식 B
반응식 B 의 단계 1 에서, 비페닐 아민 화합물 f 는 무수물 m 과의 반응에 의해 N-아실화를 거쳐 아미드 화합물 n 을 생성한다. 무수물 m 은 다수의 구현예들에서 대응하는 산 염화물로 대체될 수 있다. 아미드 n 은 단계 2 에서 소듐 아지드와의 반응에 의해 고리화를 거쳐, 비페닐 테트라졸 화합물 h 를 생성한다. 상기 반응식 A 의 절차를 따라, 화합물 h 를 그 후 단계 3 에서 가수분해하여 산 화합물 i 를 형성시키고, 이를 아민 j 과 반응시켜, 화합물 k 를 수득하는데, 이는 전술한 바와 같은 식 I 의 화합물이다.
반응식 A 에서와 같이, 반응식 B 에 대해 다수의 변형이 가능하며, 이는 당업자들에게 시사될 것이다.
본 발명의 화합물의 제조에 대한 특정의 세부 사항은 하기 실시예 부분에서 기술된다.
본 발명의 화합물은 방광 용적 감소, 빈번한 배뇨, 절박성 요실금, 복압성 요실금, 방광 과민증, 양성 전립선 비대증 (BPH), 전립선염, 배뇨근 과반사, 빈뇨, 야뇨증, 절박뇨, 과민성 방광, 골반 과민증, 요도염, 전립선염, 골반 통증 증후군, 전립선통, 방광염, 및 특발성 방광 과민증, 및 과민성 방광과 관련된 기타 증상 등의, 방광 출구부 폐색 및 요실금 병태와 관련된 요로 질환 상태를 비롯한, 광범위한 비뇨생식기 질환, 병태 및 장애의 치료에 이용가능하다.
본 발명의 화합물은, 염증성 통증, 수술 통증, 내장통, 치통, 월경전 통증, 중추성 통증, 화상으로 인한 통증, 편두통 또는 군발성 두통, 신경 손상, 신경염, 신경통, 중독, 허혈성 손상, 간질성 방광염, 암 통증, 바이러스, 기생충 또는 세균 감염, 외상후 손상 (골절 및 스포츠 상해 포함), 및 과민성 장 증후군 등의 기능성 장 장애와 관련된 통증을 포함하는(그러나 이에 한정되는 것은 아님), 각종 원인으로부터 비롯된 통증과 관련된 질환 및 병태의 치료에서 진통제로서 효용이 있을 것으로 예상된다.
나아가, 본 발명의 화합물은 만성 폐쇄성 폐 장애 (COPD), 천식, 기관지 경련 등을 비롯한 호흡기 장애를 치료하는데 유용하다.
부가적으로, 본 발명의 화합물은 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 담도 산통 및 기타 담도 장애, 신산통, 설사 특징성 IBS, GI 팽창과 관련된 통증 등을 비롯한 위장 장애를 치료하는데 유용하다.
본 발명에는, 적어도 하나의 본 발명의 화합물, 그의 개별적인 이성질체, 이성질체들의 라세미 또는 비(非)-라세미 혼합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을, 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체, 및 임의로는 기타 치료적 및/또는 예방적 성분과 함께 포함하는 약학 조성물이 포함된다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 효용을 제공하는 제제에 대한 임의의 허용되는 투여 방식에 의해 치료적 유효량으로 투여될 것이다. 적절한 투약량 범위는, 전형적으로 일일 1 - 500 mg, 바람직하게는 일일 1 - 100 mg, 가장 바람직하게는 일일 1 - 30 mg 이며, 이는 치료할 질환의 중증도, 대상의 연령 및 상대적인 건강도, 이용되는 화합물의 효능, 투여 경로 및 형태, 투여와 관련된 지시, 및 관련 주치의의 선호도 및 경험과 같은 많은 요인에 좌우된다. 상기 질환을 치료하는 당업계의 보통의 지식을 가진 자는 과도한 실험없이 개인적인 지식 및 본 출원의 개시내용에 의거하여 주어진 질환에 대한 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 확인할 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구 (구강 및 설하 포함), 직장, 비강, 국소, 폐, 질, 또는 비경구 (근육내, 동맥내, 경막내, 피하 및 정맥내 포함) 투여에 적절한 형태를 비롯한 약학 제형으로 또는 흡입 또는 통기 (insufflation) 에 의한 투여에 적합한 형태로 투여될 수 있다. 바람직한 투여 방식은 일반적으로 고통의 정도에 따라 조정될 수 있는 편리한 일일 투약 섭생법을 이용하는 경구 방식이다.
본 발명의 화합물(들)은, 하나 이상의 통상적인 보조제, 담체 또는 희석제와 함께, 약학 조성물 및 단위 투약물의 형태로 될 수 있다. 약학 조성물 및 단위 투약물 형태는 부가적인 활성 화합물 또는 성분을 포함하거나 포함하지 않으면서 통상적인 비율의 통상적인 성분으로 구성될 수 있고, 단위 투약물 형태는 이용하려는 계획된 일일 투약량 범위에 알맞은 임의의 적합한 유효량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 경구 사용을 위해 정제 또는 충전된 캡슐과 같은 고형물, 반고형물, 분말, 서방성 제형물, 또는 용액, 현탁액, 에멀전, 엘릭시르 (elixir) 와 같은 액체, 또는 충전된 캡슐로서; 또는 직장 또는 질 투여를 위한 좌제 형태로; 또는 비경구 사용을 위한 멸균 주사가능 용액의 형태로 이용될 수 있다. 따라서, 정제 1 개당 활성 성분 약 1 mg, 더욱 광범위하게는 약 0.01 내지 약 100 mg 을 함유하는 제형물이 적절한 대표적인 단위 투약물 형태이다.
본 발명의 화합물은 각종 경구 투여 투약물 형태로 제형화될 수 있다. 약학 조성물 및 투약물 형태는 본 발명의 화합물(들) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 활성 구성성분으로 포함할 수 있다. 약학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태의 제제로는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 카세제 (cachet), 좌제 및 분산성 과립이 있다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁화제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로도 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말에서, 담체는 일반적으로 미분된 활성 구성성분과의 혼합물인 미분된 고형물이다. 정제에서, 활성 구성성분은 일반적으로 필요한 결합력을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되고, 원하는 형상 및 크기로 압착된다. 분말 및 정제는 바람직하게는 활성 화합물을 약 1 내지 약 70% 함유한다. 적합한 담체는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트 (tragacanth), 메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 저 융점 왁스, 코코아 버터 등을 포함하나, 이들에 한정되는 것은 아니다. "제제"라는 용어에 대해서는, 담체를 포함하거나 포함하지 않는 활성 구성성분이 담체에 의해 둘러싸여 그와 회합한 캡슐을 제공하는, 활성 화합물과 담체로서의 캡슐화 물질의 제형을 포함하고자 한다. 유사하게, 카세제 및 로젠지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환제, 카세제 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고형물 형태로 존재할 수 있다.
경구 투여에 적합한 다른 형태로는, 에멀전, 시럽, 엘릭시르, 수용액, 수성 현탁액을 비롯한 액체 형태의 제제, 또는 사용 직전에 액체 형태 제제로 전환되도록 한 고형물 형태의 제제가 있다. 에멀전은 용액, 예컨대 수성 프로필렌 글리콜 용액으로 제조될 수 있거나, 또는 유화제, 예컨대 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트 또는 아카시아를 함유할 수 있다. 수용액은 활성 구성성분을 물에 용해시키고 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액은 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 고무, 수지, 메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스 및 기타 주지의 현탁화제와 함께 미분된 활성 구성성분을 물에 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 고형물 형태의 제제에는 용액, 현탁액 및 에멀전이 포함되고, 활성 구성성분 이외에 착색제, 향미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구 투여 (예컨대, 일시 (bolus) 주사 또는 연속 주입 등의 주사에 의해) 를 위해 제형화될 수 있고, 앰풀, 사전 충전 주사기, 소량 주입의 단위 투여량 형태로 또는 보존제가 첨가된 다회 투여용 용기로 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 (vehicle) 중 현탁액, 용액 또는 에멀전과 같은 형태, 예컨대 수성 폴리에틸렌 글리콜 중의 용액의 형태를 취할 수 있다. 유성 또는 비(非)수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로서는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일 (예컨대, 올리브 오일), 및 주사가능 유기 에스테르 (예: 에틸 올레에이트) 가 있으며, 이들은 보존제, 습윤제, 유화제 또는 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화 제제를 함유할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예컨대, 발열원 무함유의 멸균수에 의해 구성되도록, 용액으로부터 동결건조되거나, 또는 멸균 고형물을 무균 분리하여 수득된 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 연고, 크림 또는 로션으로, 또는 경피 패치로 표피에 국소 투여되도록 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은 예컨대 적절한 증점제 및/또는 겔화제를 첨가하여 수성 또는 유성 기제 (base) 와 함께 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 기제와 함께 제형화될 수 있으며, 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁화제, 증점제 또는 착색제를 또한 함유한다. 입에 국소 투여하기에 적합한 제형물로서는, 착향 기제 (flavored base) (보통, 수크로오스 및 아카시아 또는 트라가칸트) 중에 활성제를 포함하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로오스 및 아카시아 등의 불활성 기제 중에 활성 성분을 포함하는 향정 (pastille); 및 적절한 액체 담체 중에 활성 성분을 포함하는 구강 세척액이 있다.
본 발명의 화합물은 좌제로 투여되도록 제형화될 수 있다. 지방산 글리세리드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스를 먼저 용융시키고, 활성 구성성분을 예컨대 교반 등에 의해 균질하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 주형에 부어서 냉각시키고 고화시킨다.
본 발명의 화합물은 질 투여를 위해 제형화될 수 있다. 활성 성분 이외에 상기 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트 (paste), 폼 (foam) 또는 스프레이가 당업계에서 적절한 것으로 알려져 있다.
본 화합물은 비강 투여를 위해 제형화될 수 있다. 용액 또는 현탁액은 통상적인 수단, 예컨대 점적기 (dropper), 피펫 또는 스프레이에 의해 비강 내로 직접 적용될 수 있다. 당해 제형물은 단일 또는 다회 투약 형태로 제공될 수 있다. 점적기 또는 피펫의 다회 투약 형태의 경우에, 이는 환자가 적절한 예정된 체적의 용액 또는 현탁액을 투여함으로써 이루어질 수 있다. 스프레이의 경우, 이는 예컨대, 계량 분무 스프레이 펌프에 의해 이루어질 수 있다.
본 발명의 화합물은 에어로졸 투여, 특히 비강내 투여를 비롯한 기도 투여용으로 제형화될 수 있다. 화합물은 일반적으로 작은 입자 크기, 예컨대 약 5 마이크론 이하를 가질 수 있다. 이러한 입자 크기는 당업계에 알려진 수단, 예컨대 미분화에 의해 수득될 수 있다. 활성 성분은 클로로플루오로카본(CFC), 예컨대, 디클로로-디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 또는 디클로로테트라플루오로에탄, 또는 이산화탄소 또는 기타 적합한 기체와 같은 적합한 추진제 (propellant) 를 가진 가압 팩으로 제공된다. 에어로졸은 또한 레시틴 등의 계면활성제를 편의상 함유할 수도 있다. 약물의 투약량은 계량 밸브에 의해 제어될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 건조 분말, 예컨대 락토오스, 전분, 및 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 등의 전분 유도체 및 폴리비닐피롤리딘 (PVP) 과 같은 적절한 분말 기제 중의 상기 화합물의 분말 믹스의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강에서 겔을 형성할 것이다. 분말 조성물은 단위 투약 형태, 예컨대, 예를 들어, 젤라틴의 캡슐 또는 카트리지로, 또는 흡입기에 의해 분말을 투여할 수 있는 블리스터 팩으로 제공될 수 있다.
필요시에, 제형물은 활성 성분의 지속 또는 제어 방출 투여에 적합하게 된 장용성 피복물을 갖도록 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치로 제형화될 수 있다. 화합물의 지속 방출이 필요한 경우 및 치료 섭생법에 대한 환자의 순응이 중요한 경우에 상기 전달 시스템이 유리하다. 경피 전달 시스템에서 화합물은 종종 피부-부착성 고체 지지물에 부착된다. 해당 화합물은 침투 강화제, 예컨대 아존 (1-도데실아자시클로헵탄-2-온) 과 결합될 수도 있다. 지속 방출 전달 시스템은 수술 또는 주입에 의해 피하층 내로 피하 삽입된다. 피하 이식물은 지용성 막, 예컨대 실리콘 고무, 또는 생분해성 중합체, 예컨대 폴리락트산 중에 화합물을 캡슐화한다.
약학 제제는 바람직하게는 단위 투약물 형태이다. 이러한 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 구성성분을 함유하는 단위 투약물로 나뉘어진다. 단위 투약물 형태는 포장된 제제일 수 있으며, 상기 포장은 포장된 정제, 캡슐, 및 바이알 또는 앰풀 중의 분말과 같이, 분리된 양의 제제를 함유한다. 또한, 단위 투약물 형태는 캡슐, 정제, 카세제 또는 로젠지 그 자체일 수 있거나, 또는 이들 중 임의의 것의 적절한 수가 포장된 형태로 있는 것일 수 있다.
다른 적합한 약학적 담체 및 이들의 제형물은 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, Martin 편저, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania] 에 기재되어 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 약학 제형물은 하기에 기술된다.
실시예
하기의 제조예 및 실시예는 당업자가 본 발명을 보다 명확하게 이해하고 실시할 수 있도록 제공된다. 이들은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안되며, 단순히 본 발명을 예시하고 대표하는 것으로 간주되어야 한다.
달리 언급되지 않는 한, 융점 (즉, MP) 을 비롯한 모든 온도는 섭씨 온도 (℃) 이다. 표기된 및/또는 목적하는 생성물을 제조하는 반응은 처음에 첨가된 2 개의 시약의 조합으로부터 반드시 직접 수득될 필요는 없고, 즉 표기된 및/또는 목적하는 생성물을 궁극적으로 형성시키는 혼합물 중에 생성되는 하나 이상의 중간체가 있을 수 있음을 이해해야 한다. 제조예 및 실시예에서 하기의 약어가 사용될 수 있다.
약어: DBU: 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔; DCM: 디클로로메탄/메틸렌; 클로라이드; DMF: N,N-디메틸포름아미드; DMAP: 4-디메틸아미노피리딘; EDCI: 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드; EtOAc: 에틸 아세테이트; EtOH: 에탄올; gc: 기체 크로마토그래피; HMPA: 헥사메틸포스포라미드; HOBt: N-히드록시벤조트리아졸; hplc: 고성능 액체 크로마토그래피; mCPBA: m-클로로퍼벤조산; MeCN: 아세토니트릴; NMM: N-메틸-모르폴린; NMP: N-메틸 피롤리디논; TEA: 트리에틸아민; THF: 테트라히드로푸란; LDA: 리튬 디이소프로필아민; TLC: 박층 크로마토그래피.
제조예 1: 4'-메틸-5-테트라졸-1-일-비페닐-3-카르복실산
본 제조예에 이용된 합성 절차는 하기 반응식 C 에 개략적으로 나와 있다.
Figure 112010038785220-pct00017
Figure 112010038785220-pct00018
반응식 C
단계 1 3-요오도-5-니트로-벤조산
발연 황산 (250 ml) 중의 요오드 (137.95 g , 0.5436 mmol ) 의 교반된 용액에 m-니트로벤조산 (64.6 g, 0.3866 mmol ) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃가 되도록 2 시간에 걸쳐 서서히 가열하고, 동일 온도에서 추가 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음에 붓고, 당해 수용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 분리시키고, 물, Na2S2O3 의 2.0 M 용액 및 염수로 세정한 후, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하여, 3-요오도-5-니트로벤조산을 연황색 고체 111 g, 수율 98% 로 수득하였다. MS (M+H) = 294.
단계 2 4'-메틸-5-니트로-비페닐-3-카르복실산
톨루엔 300 ml 및 에탄올 50 ml 중의 3-요오도-5-니트로벤조산 (15.48 g, 52.83 mmol) 및 Pd(Ph3P)4 (1.84 g, 1.69 mmol) 의 교반된 용액에 20 ml 물 중의 p-톨릴보론산 (7.87 g, 58.11 mmol) 및 Cs2CO3 (18.89 g, 58.11 mmol) 의 용액을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 18 시간 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 상기 용액에 2N NaOH 를 첨가하고, 반응 혼합물을 30 분간 교반하였다. 유기 상을 분리시키고, 수성 상을 12N HCl 을 이용하여 PH <4 로 조정하였다. 생성된 고체 침전물을 여과하고, 톨루엔으로 세정하여, 13.2 g 의 4'-메틸-5-니트로-비페닐-3-카르복실산을 담황색 고체로서 수득하였다(97.2 %). MS (M+H) = 258.
단계 3 4'-메틸-5-니트로-비페닐-3-카르복실산 메틸 에스테르
메탄올 중의 4'-메틸-5-니트로-비페닐-3-카르복실산 (10.00 g, 0.039 mol) 의 용액에 SOCl2 (5.09 g, 0.043 mol) 를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 이어서 2 시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 진공 중에서 제거하여, 4'-메틸-5-니트로-비페닐-3-카르복실산 메틸 에스테르 (9.72 g, 92%) 를 담황색 고체로서 수득하였다. MS (M+H) = 273.
단계 4 5-아미노-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 메틸 에스테르
메탄올 중의 4'-메틸-5-니트로-비페닐-3-카르복실산 메틸 에스테르 (10.00 g, 36.9 mmol) 의 용액에 SnCl2 (27.98 g, 147.6 mmol) 를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류시킨 후, 냉각시켰다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 H2O 에 용해시킨 후, Na2CO3 을 첨가하여 pH=9 로 염기성화하였다. 혼합물을 CH2Cl2 로 추출하고, 유기 상을 물, 이어서 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하여, 5-아미노-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 메틸 에스테르 (8.48 g, 95%) 를 황색 오일로서 수득하였다. MS (M+H) = 242.
단계 5 4'-메틸-5-테트라졸-1-일-비페닐-3-카르복실산 메틸 에스테르
AcOH (80 mL) 중의 5-아미노-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 메틸 에스테르 (10 g, 41.5 mmol) 및 NaN3 (4.99 g, 76.76 mmol) 의 용액에 HC(OEt)3 (29.5 g, 199.2 mmol) 을 실온에서 첨가한 후, 4 시간 동안 가열 환류하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 실리카-겔 크로마토그래피로 정제하여, 4'-메틸-5-테트라졸-1-일-비페닐-3-카르복실산 메틸 에스테르를 담황색 고체로서 수득하였다(11.22 g, 92%). MS (M+H) = 295.
단계 6 4'-메틸-5-테트라졸-1-일-비페닐-3-카르복실산
H2O (40 mL) 중의 LiOH·H2O (1.86 g, 44.2 mmol) 의 용액을 THF (25 mL) 중의 4'-메틸-5-테트라졸-1-일-비페닐-3-카르복실산 메틸 에스테르 (10 g, 34 mmol) 의 현탁액에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 반응 용액이 투명하게 될 때까지 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 10% HCl 을 첨가하여 당해 수용액을 pH = 3 으로 산성화하였다. 생성된 침전물을 수거하고 건조시켜, 4'-메틸-5-테트라졸-1-일-비페닐-3-카르복실산을 백색 고체로서 수득하였다(8.85 g, 93%). MS (M+H) = 281.
단계 2 에서 적절히 치환된 페닐 보론산을 사용하여, 유사하게 하기들을 제조하였다:
2'-플루오로-4'-메틸-5-테트라졸-1-일-비페닐-3-카르복실산, MS (M+H) = 299;
2'-클로로-4'-메틸-5-테트라졸-1-일-비페닐-3-카르복실산, MS (M+H) = 315;
2',4'-디플루오로-5-테트라졸-1-일-비페닐-3-카르복실산, MS (M+H) = 303;
2'-클로로-4'-플루오로-5-테트라졸-1-일-비페닐-3-카르복실산, MS (M+H) = 319;
2',4'-디클로로-5-테트라졸-1-일-비페닐-3-카르복실산, MS (M+H) = 335; 및
4'-클로로-2'-플루오로-5-테트라졸-1-일-비페닐-3-카르복실산, MS (M+H) = 319.
제조예 2: 3-(5-메틸-피리딘-2-일)-5-테트라졸-1-일-벤조산
본 제조예에 이용된 합성 절차는 하기 반응식 D 에 개략적으로 나와 있다.
Figure 112010038785220-pct00019
반응식 D
단계 1 3-요오도-5-니트로-벤조산 메틸 에스테르
메탄올 (50 mL) 중의 3-요오도-5-니트로벤조산 (20.00 g, 0.068 mol) 의 용액에 SOCl2 (5.45 mL, 0.075 mol) 을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 이어서 2 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고, 용매를 진공 중에서 제거하여, 3-요오도-5-니트로-벤조산 메틸 에스테르를 담황색 고체로서 수득하였다(20.67 g, 99%). MS (M+H) = 309.
단계 2 3-니트로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조산 메틸 에스테르
DMSO (50 mL) 중의 3-요오도-5-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (5.0 g, 0.016 mol), 비스(피나콜라토)디보란 (4.55 g, 0.018 mol) 및 KOAc (4.80 g, 0.049 mol) 의 교반된 용액에 PdCl2(dpf)2 (0.40 g, 0.50 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물에 N2 를 흘려보내고, 80℃ 가 되도록 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, H2O (20 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 Et2O 로 추출하였다(3 x 30 mL). 유기 층을 분리시키고, H2O, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 =1:3) 로 정제하여, 3-니트로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조산 메틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다(3.30 g, 67%). MS (M+H) = 308.
단계 3 3-(5-메틸-피리딘-2-일)-5-니트로-벤조산 메틸 에스테르
디메톡시 에틸렌 (3 mL) 및 물 (1 mL) 중의 3-니트로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조산 메틸 에스테르 (100 mg, 0.326 mmol), 2-브로모-5 메틸-피리딘 (56 mg, 0.326 mmol), K3PO4 (138 mg, 0.652 mmol) 의 용액에 Pd(Pph3)4 (11.3 mg, 0.001 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물에 N2 를 흘려보내고, 130℃ 에서 30 분간 마이크로파 하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 =1:3) 로 정제하여, 3-(5-메틸-피리딘-2-일)-5-니트로-벤조산 메틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다(50 mg, 56%). MS (M+H) = 273.
단계 4 3-아미노-5-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스테르
메탄올 중의 3-(5-메틸-피리딘-2-일)-5-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (410 mg, 36.9 mmol) 의 용액에 SnCl2 (1.36 g, 6.03 mmol) 를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류시킨 후, 냉각시켰다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 H2O 에 용해시키고, Na2CO3 를 이용하여 pH=9 로 염기성화하였다. 혼합물을 CH2Cl2 로 추출하고, 유기 상을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하여, 3-아미노-5-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스테르 (362 mg, 100%) 를 황색 오일로서 수득하였다. MS (M+H) = 244.
단계 5 3-(5-메틸-피리딘-2-일)-5-테트라졸-1-일-벤조산 메틸 에스테르
AcOH 중의 3-아미노-5-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스테르 (362 mg, 1.51 mmol) 및 NaN3 (182 g, 2.8 mmol) 의 용액에 HC(OEt)3 (1074 mg, 7.25 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 가열 환류시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 실리카-겔 크로마토그래피로 정제하여, 3-(5-메틸-피리딘-2-일)-5-테트라졸-1-일-벤조산 메틸 에스테르를 담황색 고체로서 수득하였다(440 mg, 100%). MS (M+H) = 296.
단계 6 3-(5-메틸-피리딘-2-일)-5-테트라졸-1-일-벤조산
H2O (7 mL) 중의 LiOH 수화물 (82 mg, 1.94 mmol) 의 용액을 THF (4 mL) 중의 3-(5-메틸-피리딘-2-일)-5-테트라졸-1-일-벤조산 메틸 에스테르 (440 mg, 1.49 mmol) 의 현탁액에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 반응 용액이 투명하게 될 때까지 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 생성된 수용액을 10% HCl 을 이용하여 pH = 6~7 로 산성화하였다. 생성된 침전물을 수거하고 건조시켜, 3-(5-메틸-피리딘-2-일)-5-테트라졸-1-일-벤조산을 황색 고체로서 수득하였다(390 mg, 93%). MS (M+H) = 282.
유사하게 3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-N-(1-메틸-2-모르폴린-4-일-에틸)-5-테트라졸-1-일-벤즈아미드를 제조하였다. MS (M+H) = 412.
단계 6 을 생략한 것을 제외하고는 유사하게, 3-아미노-5-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤조산을 제조하였다. MS (M+H) = 229.
단계 3 에서 2-브로모-5-메틸-피리딘을 2,5-디클로로-피리딘으로 대체하고, 단계 6 을 생략한 것을 제외하고는 유사하게, 3-아미노-5-(클로로-피리딘-2-일)-벤조산을 제조하였다. MS (M+H) = 249.
제조예 3: 3-(4-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-5-테트라졸-1-일-벤조산
본 제조예에 이용된 합성 절차는 하기 반응식 E 에 개략적으로 나와 있다.
Figure 112010038785220-pct00020
Figure 112010038785220-pct00021
반응식 E
단계 1 3-(4-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-5-니트로-벤조산 메틸 에스테르
25 ml 둥근바닥 플라스크에 2-히드록시-4-메틸피리딘 (17.9 mg, 0.164 mmol), 3-요오도-5-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (40 mg, 0.137 mmol), CuI (5.2 mg, 0.027 mmol) 및 1,4-디옥산 (10 ml) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 분간 교반하여, 2-히드록시-4-메틸피리딘 및 3-요오도-5-니트로-벤조산 메틸 에스테르를 용해시키고, 그 후 1,10-페난트롤린 (9.84 mg, 0.055 mmol), 이어서 K3PO4 (174 mg, 0.082 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물에 N2 를 흘려보내고, 110℃ 가 되도록 24 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 H2O 로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 수합하여 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 3-(4-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-5-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (39.45 mg, 61%) 를 담황색 고체로서 수득하였다. MS (M+H) = 289.
단계 2 3-아미노-5-(4-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일)벤조산 메틸 에스테르
메탄올 중의 3-(4-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-5-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (1000 mg, 3.47 mmol) 의 용액에 SnCl2 (2.63 g, 13.9 mmol) 를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 H2O 에 용해시키고, Na2CO3 을 첨가하여 pH=9 로 염기성화하였다. 혼합물을 CH2Cl2 로 추출하고, 유기 상을 수합하여 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하여, 3-아미노-5-(4-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-벤조산 메틸 에스테르 (895 mg, 100%) 를 황색 고체로서 수득하였다. MS (M+H) = 260.
단계 3 3-(4-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일)5-테트라졸-1-일-벤조산 메틸 에스테르
AcOH 중의 3-아미노-5-(4-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일)벤조산 메틸 에스테르 (500 mg, 1.93 mmol) 및 NaN3 (233 g, 3.58 mmol) 의 용액에 HC(OEt)3 (1378.6 mg, 9.3 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 가열 환류시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 실리카-겔 크로마토그래피로 정제하여, 3-(4-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일)5-테트라졸-1-일-벤조산 메틸 에스테르를 담황색 고체로서 수득하였다(602 mg, 100%). MS (M+H) = 312.
단계 4 3-(4-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-5-테트라졸-1-일-벤조산
H2O (7 mL) 중의 LiOH·H2O (95 mg, 2.25 mmol) 의 용액을 THF (4 mL) 중의 3-(4-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일)5-테트라졸-1-일-벤조산 메틸 에스테르 (500 mg, 1.61 mmol) 의 현탁액에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 반응 용액이 투명하게 될 때까지 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 10% HCl 을 첨가하여 당해 수용액을 pH = 2 로 산성화하였다. 생성된 침전물을 수거하고 건조시켜, 3-(4-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-5-테트라졸-1-일-벤조산을 황색 고체로서 수득하였다(453 mg, 95%). MS (M+H) = 298.
제조예 4: 3-요오도-N-(2-메톡시-1-메틸-에틸)-5-테트라졸-1-일-벤즈아미드
본 제조예에 이용된 합성 절차는 하기 반응식 F 에 개략적으로 나와 있다.
Figure 112010038785220-pct00022
반응식 F
단계 1 3-요오도-N-(2-메톡시-1-메틸-에틸)-5-니트로-벤즈아미드
EDCI (7.07 g, 36.9 mmol) 을 CH2Cl2 (120 ml) 및 DMF (10 ml) 중의 3-요오도-5-니트로-벤조산 (2.31 g, 24.6 mmol), HOBt (4.985 g, 36.9 mmol), 2-아미노-1-메톡시프로판 (2.73 ml, 24.6 mmol) 및 NMP (4.06 ml36.9 mmol) 의 교반된 용액에 0℃에서 한번에 첨가하였다. 반응물을 실온까지 가온시키고, 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 이어서 2N NaOH, 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 진공 중에서 제거하여, 2.50 g 의 3-요오도-N-(2-메톡시-1-메틸-에틸)-5-니트로-벤즈아미드를 황색 고체로서 수득하였다. MS (M+H) = 365. 상기 물질을 더 이상의 정제없이 사용하였다.
단계 2 3-요오도-5-(2-메톡시-1-메틸-에틸카르바모일)-페닐-암모늄
메탄올 중의 3-요오도-N-(2-메톡시-1-메틸-에틸)-5-니트로-벤즈아미드 (8.05 g, 20.5 mmol) 의 용액에 SnCl2 (17.34 g, 76.87 mmol) 를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 H2O 에 용해시킨 후, Na2CO3 을 첨가하여 pH=9 로 염기성화하였다. 혼합물을 CH2Cl2 로 추출하고, 유기 상을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하여, 3-요오도-5-(2-메톡시-1-메틸-에틸카르바모일)-페닐-암모늄 (7.40 g, 92.5%) 을 황색 오일로서 수득하였다. MS (M+H) = 336.
단계 3 3-요오도-N-(2-메톡시-1-메틸-에틸)-5-테트라졸-1-일-벤즈아미드
AcOH (100 mL) 중의 3-요오도-5-(2-메톡시-1-메틸-에틸카르바모일)-페닐-암모늄 (7.47 g, 22.4 mmol) 및 NaN3 (2.68 g, 41.2 mmol) 의 용액에 HC(OEt)3 (18.3 mL, 110 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 실리카-겔 크로마토그래피로 정제하여, 3-요오도-N-(2-메톡시-1-메틸-에틸)-5-테트라졸-1-일-벤즈아미드를 백색 고체로서 수득하였다(6.30 g, 72%). MS (M+H) = 388.
단계 1 에서 적절한 아민을 사용하여 유사하게 하기를 제조하였다:
N-(1-푸란-2-일-에틸)-3-요오도-5-테트라졸-1-일-벤즈아미드, MS (M+H) = 410; 및
3-요오도-N-(1-메틸-2-모르폴린-4-일-에틸)-5-테트라졸-1-일-벤즈아미드, MS (M+H) = 443.
제조예 5: ( S )-2-메톡시-1-메틸-에틸아민
본 제조예에 이용된 합성 절차는 하기 반응식 G 에 개략적으로 나와 있다.
Figure 112010038785220-pct00023
반응식 G
단계 1 ( S )-Boc-2-아미노-프로판올
D-알라닌 (3.5g, 39.3 mmol) 을 환류 THF 중의 LiAlH4 (2.89g, 76.26 mmol) 의 현탁액에 소량씩 첨가하였다. 환류를 12 시간 동안 지속한 후, 반응 혼합물을 0℃ 로 냉각시키고, 15% NaOH 수용액 (3 ml) 및 물 (9 ml) 을 조심스럽게 첨가하여 과량의 시약을 켄칭 (quenching) 하였다. 실온에서 10 분간 환류시킨 후, CH2Cl2 (40 ml) 중의 (Boc)2O (8.31g, 38.13 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃ 에서 6 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 무수 Na2SO4 패드를 통해 여과시키고, 여과액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, (S)-Boc-2-아미노-프로판올을 백색 고체로서 수득하였다(수율: 63%). MS (M+H) = 176.
단계 2 ( S )-Boc-2-메톡시-1-메틸-에틸아민
(S)-Boc-2-아미노-프로판올 (2.00 g, 11.4 mmol) 의 용액에 Ag2O (5.89 g, 25.4 mmol) 및 요오드화 메틸 (16.00 g, 112.7 mmol) 을 실온에서 연속하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 일간 교반하였다. 고형물을 여과해 내고, 여과액을 진공 하에서 농축시켜, (S)-Boc-2-메톡시-1-메틸-에틸아민을 무색 오일로서 수득하고, 이를 더 이상의 정제 없이 사용하였다.
단계 3 ( S )-2-메톡시-1-메틸-에틸아민
(S)-Boc-2-메톡시-1-메틸-에틸아민을 MeOH (40 mL) 에 용해시키고, 3 M HCl (10 mL) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한 후, 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 추가의 EtOH (20 mL) 와 함께 공-증발시켜, (S)-2-메톡시-1-메틸-에틸아민을 염화수소 형태의 담갈색 오일로서 수득하였다(1.42 g, 100%). MS (M+H) = 90.
유사하게 (S)-2-에톡시-1-메틸-에틸아민을 제조하였다.
유사하게 L-알라닌으로부터 (R)-2-메톡시-1-메틸-에틸아민 및 (R)-2-에톡시-1-메틸-에틸아민을 제조하였다.
제조예 6: ( S )-1-메틸-2-모르폴린-4-일-에틸아민
본 제조예에 이용된 합성 절차는 하기 반응식 H 에 개략적으로 나와 있다.
Figure 112010038785220-pct00024
반응식 H
단계 1 메탄술폰산 2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로필 에스테르
0℃의 CH2Cl2 중의 (S)-Boc-2-아미노-프로판올 (4.91g, 0.028 mol), Et3N (1.5 당량) 의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (1.1-1.2 당량) 를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30 분간 교반하였다. 물 (5 ml) 을 첨가하고, 유기 층을 분리시키고, 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하여, 메탄술폰산 2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로필 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다(수율: 98%). MS (M+H) = 254.
단계 2 (1-메틸-2-모르폴린-4-일-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
CH3CN (20 mL) 중의 메탄술폰산 2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로필 에스테르 (23 mmol) 의 용액에 모르폴린 (28 mmol) 및 K2CO3 (23 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃ 에 이르게 하고, 동일 온도에서 하룻밤 유지시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 (50 mL) 및 H2O (50 mL) 로 처리하였다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 CH2Cl2 로 추출하였다. 유기 층을 수합하여 Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하여, (1-메틸-2-모르폴린-4-일-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 점성의 액체로서 수득하였다(수율: 62%). MS (M+H) = 245.
단계 3 ( S )-1-메틸-2-모르폴린-4-일-에틸아민
메탄올 (10 mL) 중의 (1-메틸-2-모르폴린-4-일-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.30 g, 1.22 mmol) 의 용액에 2N HCl (5 mL) 을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 하룻밤 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하여, (S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-에틸아민을 담황색 고체로서 수득하였다(250 mg, 96%). MS (M+H) = 145.
유사하게 하기를 제조하였다: (S)-1-메틸-2-티오모르폴린-4-일-에틸아민, (S)-1-[4-(2-아미노-프로필)-피페라진-1-일]-에타논, (S)-1-(2-아미노-프로필)-피페리딘-4-올, (S)-1-(2-아미노-프로필)-피페리딘-3-올, (S)-1-메틸-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸아민, (S)-1-메틸-2-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-에틸아민, (S)-4-(2-아미노-프로필)-피페라진-2-온, 1-메틸-2-피페리딘-1-일-에틸아민, 1-(2-아미노-프로필)-피롤리딘-3-올, (S)-2-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-1-메틸-에틸아민, (S)-2-(3-메톡시-피페리딘-1-일)-1-메틸-에틸아민, (S)-2-(4-메탄술포닐-피페리딘-1-일)-1-메틸-에틸아민, 및 기타 2-아미노-1-헤테로시클릴 프로판.
제조예 7: ( S )-2-(1,1-디옥소-1람다*6*-티오모르폴린-4-일)-1-메틸-에틸아민
본 제조예에 이용된 합성 절차는 하기 반응식 I 에 개략적으로 나와 있다.
Figure 112010038785220-pct00025
반응식 I
단계 1 (1-메틸-2-옥소-2-티오모르폴린-4-일-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
CH2Cl2 중의 2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 (3.5 g, 18.5 mmol), HOBt (22.2 mmol), NMP (22.2 mmol) 및 EDCI (22.2 mmol) 의 용액에 티오모르폴린 (2.29 g, 22.2 mmol) 을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 하룻밤 교반한 후, 2% 수성 NaOH, 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하여, (1-메틸-2-옥소-2-티오모르폴린-4-일-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (5.0 g) 를 수득하였다(수율 98%). MS (M+H) = 275.
단계 2 [2-(1,1-디옥소-1람다*6*-티오모르폴린-4-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
CH2Cl2 중의 (1-메틸-2-옥소-2-티오모르폴린-4-일-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (5.0g, 18.2 mmol) 의 용액에 m-CPBA (11.4 g, 46.25 mmol) 를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 고형물을 여과로 제거하고, 여과액을 Na2S2O3 으로 세정하고, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하여, [2-(1,1-디옥소-1람다*6*-티오모르폴린-4-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (5.6 g) 를 수득하였다(수율 100%). MS (M+H) = 307.
단계 3 2-아미노-1-(1,1-디옥소-1람다*6*-티오모르폴린-4-일)-프로판-1-온
CH2Cl2 (70 mL) 중의 [2-(1,1-디옥소-1람다*6*-티오모르폴린-4-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (5.6 g, 18.2 mmol) 의 용액에 트리플루오로아세트산 (5 mL) 을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 3 시간 동안 교반하였다. CH2Cl2 및 과량의 트리플루오로아세트산을 감압 하에서 제거한 후, 2-아미노-1-(1,1-디-옥소-1람다*6*-티오모르폴린-4-일)-프로판-1-온 (6.0 g, 수율 100%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MS (M+H) = 207.
단계 4 ( S )-2-(1,1-디옥소-1람다*6*-티오모르폴린-4-일)-1-메틸-에틸아민
2-아미노-1-(1,1-디옥소-1람다*6*-티오모르폴린-4-일)-프로판-1-온 (6.0 g, 18.2 mmol) 및 BH3 (THF 중 1 M, 110 mL) 의 혼합물을 48 시간 동안 가열 환류한 후, 실온으로 냉각시키고, MeOH 로 켄칭하였다. 휘발물을 진공 하에서 제거하였다. 잔류물에 2 N HCl (100 mL) 을 첨가하고, 18 시간 동안 가열 환류하였다. 용매를 진공 하에서 제거하여, (S)-2-(1,1-디옥소-1람다*6*-티오모르폴린-4-일)-1-메틸-에틸아민 (4.5 g) 을 백색 고체로서 수득하였다(수율 90%). MS (M+H) = 193.
제조에 8: 1-피라진-2-일-에틸아민
본 제조예에 이용된 합성 절차는 하기 반응식 J 에 개략적으로 나와 있다.
Figure 112010038785220-pct00026
반응식 J
메탄올 (50 mL) 중의 1-피라진-2-일-에타논 (2.0 g, 15.85 mmol) 및 암모늄 아세테이트 (19.337 g, 158.5 mmol) 의 용액에 소듐 시아노보로하이드라이드 (0.7 g, 11.1mmol) 를 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 메탄올을 제거한 후, 잔류물에 물 (20 mL) 을 첨가하고, 생성된 용액에 수산화나트륨을 첨가하여 pH =13 으로 염기성화하였다. 당해 수용액을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 상을 수합하여 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하여, 14.62 g 의 1-피라진-2-일-에틸아민을 수득하였다(수율: 75%). MS (M+H) = 124.
적절한 헤테로아릴 메틸 케톤 또는 페닐 메틸 케톤으로부터 유사하게 하기를 제조하였다: 1-피리딘-2-일-에틸아민, 1-피리딘-3-일-에틸아민, 1-피리딘-4-일-에틸아민, 1-(2-플루오로-페닐)-에틸아민, 1-(3-플루오로-페닐)-에틸아민, 1-(4-메탄술포닐-페닐)-에틸아민, 1-티엔-3-일-에틸아민, 1-푸란-2-일-에틸아민, 1-(5-메틸-푸란)-2-일-에틸-아민, 1-티아졸-2-일-에틸아민, 1-티엔-2-일-에틸아민, 1-피리미딘-2-일-에틸아민, C-(6-메틸-피리다진-3-일)-메틸아민, C-(5-메틸-피라진-2-일)-메틸아민, 및 1-피리다진-4-일-에틸아민.
제조예 9: 3-브로모-5-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스테르
본 제조예에 이용된 합성 절차는 하기 반응식 K 에 개략적으로 나와 있다.
Figure 112010038785220-pct00027
반응식 K
단계 1 3-브로모-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조산 메틸 에스테르
3-브로모-5-요오도-벤조산 메틸 에스테르 (14.16 g, 41.53 mmol), 비스(피나콜라토)-디보란 (11.60 g, 45.7 mmol), PdCl2(dppf)2 (1.02 g, 1.256 mmol) 및 아세트산칼륨 (12.22 g, 124.6 mmol) 을 50 mL 의 DMSO 에 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃ 에서 20 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 추출물들을 수합하여 MgSO4 로 건조시키고, 여과한 후, 감압 하에서 농축시켜, 18.5 g 의 3-브로모-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조산 메틸 에스테르를 수득하고, 이를 더 이상의 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
단계 2 3-브로모-5-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스테르
300 mL DME 중의 2-브로모-5-메틸-피리딘 (10.27 g, 59.68 mmol) 및 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀) (1.88 g, 1.65 mmol) 의 혼합물을 60℃ 에서 질소 하에서 30 분간 교반하였다. 이 혼합물에 3-브로모-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조산 메틸 에스테르 (18.5 g, 54.25 mmol), 이어서 40 mL 물 중의 K3PO4 (23.03 g, 108.5 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 8 시간 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 물과 EtOAc 로 분할하였다. 유기 층을 수합하여 물로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (5:1 EtOAc/헥산) 를 통해 정제하여, 8.5 g 의 3-브로모-5-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스테르를 수득하였다. MS (M+H) = 306.
유사하게 하기를 제조하였다:
3-브로모-5-(2-클로로-5-메틸-피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스테르, MS (M+H) = 341;
3-브로모-5-(2-플루오로-5-메틸-피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스테르, MS (M+H) = 325; 및
3-브로모-5-(5-클로로-피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스테르, MS (M+H) = 327.
제조예 10: 3-아미노-2-플루오로-5-요오도-벤조산 메틸 에스테르
본 제조예에 이용된 합성 절차는 하기 반응식 L 에 개략적으로 나와 있다.
Figure 112010038785220-pct00028
반응식 L
단계 1 2-플루오로-5-요오도-3-니트로-벤조산
발연 황산 (20 mL) 중의 I2 (3.84 g, 15.1 mmol) 의 실온의 용액에 2-플루오로-5-니트로-벤조산 (2.0 g, 10.8 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃가 되도록 서서히 가열하고, 12 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, 얼음 상에 부었다. 수성 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 유기 층을 수합하여 포화 수성 Na2S2O3 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과한 후, 감압 하에서 농축시켜, 3.2 g (95%) 의 2-플루오로-5-요오도-3-니트로-벤조산을 수득하였다.
단계 2 2-플루오로-5-요오도-3-니트로-벤조산 메틸 에스테르
2-플루오로-5-요오도-3-니트로-벤조산 (2.0 g, 6.43 mmol) 및 SOCl2 (918 mg, 7.72 mmol) 를 20 mL MeOH 에 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 EtOAc 에 용해시켰다. 당해 EtOAc 용액을 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 2.0 g (96%) 의 2-플루오로-5-요오도-3-니트로-벤조산 메틸 에스테르를 수득하였다.
단계 3 3-아미노-2-플루오로-5-요오도-벤조산 메틸 에스테르
2-플루오로-5-요오도-3-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (1.0 g, 3.08 mmol) 및 SnCl2 (2.33g, 12.3 mmol) 를 20 mL EtOAc 에 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 20 mL 포화 수성 NaHCO3 에 용해시키고, 수성 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다. 유기 층을 수합하여 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과한 후, 감압 하에서 농축시켜, 560 mg (62%) 의 3-아미노-2-플루오로-5-요오도-벤조산 메틸 에스테르를 수득하였다. MS (M+H) = 296.
실시예 1: 4'-메틸-5-테트라졸-1-일-비페닐-3-카르복실산 (1-메틸-2-모르폴린-4-일-에틸)-아미드
본 실시예에서 이용된 합성 절차는 하기 반응식 M 에 개략적으로 나타나 있다.
Figure 112010038785220-pct00029
반응식 M
CH2Cl2 (3 mL) 중의 4'-메틸-5-테트라졸-1-일-비페닐-3-카르복실산 (60.0 mg, 0.214 mmol), HOBt (40.0 mg, 0.296 mmol) 및 NMP (101.5 mg, 1.000 mmol) 의 용액에 EDCI (54.0 mg, 0.282 mmol) 을 0℃에서 한번에 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후, (S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-에틸아민 (50.0 mg, 0.230 mmol) 을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc) 로 정제하여, 4'-메틸-5-테트라졸-1-일-비페닐-3-카르복실산 (1-메틸-2-모르폴린-4-일-에틸)-아미드를 백색 고체로서 수득하였다(70 mg, 81%). MS (M+H) = 407.
적절한 아민 및 테트라졸-비페닐 카르복실산을 이용하여 실시예 1 의 절차에 의해 제조한 추가적인 화합물은 표 1 에 나타나 있다.
실시예 2: 2'-플루오로-4'-메틸-5-테트라졸-1-일-비페닐-3-카르복실산 (1-푸란-2-일-에틸)-아미드
본 실시예에서 이용된 합성 절차는 하기 반응식 N 에 개략적으로 나타나 있다.
Figure 112010038785220-pct00030
반응식 N
톨루엔 (1.5 mL) 및 THF (1.5 mL) 중의 N-(1-푸란-2-일-에틸)-3-요오도-5-테트라졸-1-일-벤즈아미드 (60 mg, 0.146 mmol), 2-플루오로-4-메틸-페닐보론산 (27.1 mg, 0.176 mmol), Cs2CO3 (0.35 mL, 0.5 N, 0.176 mmol) 및 Pd(Ph3P)4 (8.5 mg, 0.00735 mmol) 의 혼합물을 30 분간 130℃ 에서 마이크로파 가열 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc = 1:2) 로 정제하여, 2'-플루오로-4'-메틸-5-테트라졸-1-일-비페닐-3-카르복실산 (1-푸란-2-일-에틸)-아미드를 백색 고체로서 수득하였다(57 mg, 98%). MS (M+H) = 392.
실시예 2 의 절차에 의해 제조한 추가적인 화합물은 표 1 에 나타나 있다.
실시예 3: 5-(1-에틸-1H-테트라졸-5-일)-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 (2-메톡시-1-메틸-에틸)-아미드
본 실시예에서 이용된 합성 절차는 하기 반응식 O 에 개략적으로 나타나 있다.
Figure 112010038785220-pct00031
Figure 112010038785220-pct00032
반응식 O
단계 1 5-요오도-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 메틸 에스테르
5-아미노-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 메틸 에스테르 (10.9 g, 45.2 mmol), 이소-아밀 니트라이트 (36.5 ml, 271.4 mmol) 및 디요오도메탄 (23 ml, 271.4 mmol) 의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 65℃ 가 되도록 가열하고, 상기 온도에서 8 시간 동안 유지시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 이를 피페리딘/CH3CN (V : V = 90 ml: 90 ml) 의 교반된 용액에 첨가하였다. 격렬한 발열 반응이 일어났다. 과량의 휘발성 시약들을 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 10% 염산, 물, 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을, n-헥산, 이어서 n-헥산/에틸 아세테이트 (20:1) 로 용출시키는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 5-요오도-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 메틸 에스테르를 백황색 고체로서 수득하였다(10.5 g, 66 %).
단계 2 5-에틸카르바모일-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 메틸 에스테르
20 mL 의 바이알에 5-요오도-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 메틸 에스테르 (500 mg, 1.42 mmol), Pd(OAc)2 (9.6 mg, 0.043 mmol), Mo(CO)6 (413.5 mg, 1.566 mmol), 에틸아민 (MeOH 중 2.0 M, 1.068 mL, 2.136 mmol), DBU (426 uL, 2.848 mmol) 및 무수 THF (10 mL) 를 충전시켰다. 상기 바이알을 공기 하에 테플론 셉텀 (Teflon septum) 으로 즉시 닫고, 마이크로파를 15 분간 조사하여 100℃ 가 되도록 하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 짧은 셀라이트 패드로 여과하고, 용매와 과량의 DBU 를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 제조용 HPLC 로 정제하여, 210 mg 의 5-에틸카르바모일-4'-메틸-비-페닐-3-카르복실산 메틸 에스테르를 수득하였다(수율 50%). MS (M+H) = 298.
단계 3 5-(1-에틸-1H-테트라졸-5-일)-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 메틸 에스테르
무수 아세토니트릴 (14 mL) 중의 5-에틸카르바모일-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 메틸 에스테르 (210 mg, 0.7 mmol) 및 SiCl4 (0.62 mL, 5.4 mmol) 의 용액에 소듐 아지드 (145.8 mg, 16.2 mmol) 를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 24 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 저온의 포화 Na2CO3 수용액에 부었다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하여, 200 mg 의 5-(1-에틸-1H-테트라졸-5-일)-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 메틸 에스테르를 수득하였다(수율 89%). MS (M+H) = 323.
단계 4 5-(1-에틸-1H-테트라졸-5-일)-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산
H2O (8 mL) 중의 LiOH·H2O (39.1 mg, 0.931 mmol) 의 용액을 THF (5 mL) 중의 5-(1-에틸-1H-테트라졸-5-일)-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 메틸 에스테르 (200 mg, 0.621 mmol) 의 현탁액에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 혼합물이 투명하게 될 때까지 교반하였다. THF 를 진공 하에서 제거하고, 10% HCl 을 이용하여 당해 수용액을 pH = 3 으로 산성화하였다. 침전물을 수거하고 건조시켜, 5-(1-에틸-1H-테트라졸-5-일)-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산을 백색 고체로서 수득하였다(162 mg, 84%). MS (M+H) = 309.
단계 5 5-(1-에틸-1H-테트라졸-5-일)-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 (2-메톡시-1-메틸-에틸)-아미드
CH2Cl2 (5 mL) 중의 5-(1-에틸-1H-테트라졸-5-일)-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 (70.0 mg, 0.229 mmol), HOBt (40.0 mg, 0.296 mmol) 및 NMP (101.5 mg, 1.000 mmol) 의 용액에 0℃에서 EDCI (54.0 mg, 0.282 mmol) 을 한번에 첨가하였다. 반응물을 동일 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 2-메톡시-1-메틸-에틸아민 (64.3 mg, 0.72 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키고, 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 5-(1-에틸-1H-테트라졸-5-일)-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 (2-메톡시-1-메틸-에틸)-아미드를 백색 고체로서 수득하였다(40 mg, 46%). MS (M+H) = 380.
상기 절차에 의해 제조된 추가적인 화합물은 표 1 에 나타나 있다.
실시예 4: 4'-메틸-5-(5-트리플루오로메틸-테트라졸-1-일)-비페닐-3-카르복실산 (2-메톡시-1-메틸-에틸)-아미드
본 실시예에서 이용된 합성 절차는 하기 반응식 P 에 개략적으로 나타나 있다.
Figure 112010038785220-pct00033
반응식 P
단계 1 5-[1-클로로-2,2,2-트리플루오로-에트-(Z)-일리덴아미노]-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 메틸 에스테르
10 mL 의 CCl4 중의 CF3COOH (5.19 mmol, 398 mL), PPh3 (15.56 mmol, 4.08 g) 및 NEt3 (6.22 mmol, 868 ㎕) 의 혼합물을 0℃에서 10 분간 교반하였다. 이어서, 5-아미노-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 메틸 에스테르 (1.5 g, 6.22 mmol) 를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 n-헥산 : 에틸 아세테이트 (10:1) 로 용출시키는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 5-[1-클로로-2,2,2-트리플루오로-에트-(Z)-일리덴아미노]-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 메틸 에스테르를 담황색 오일로서 수득하였다(1.3 g , 60% 수율).
단계 2 4'-메틸-5-(5-트리플루오로메틸-테트라졸-1-일)-비페닐-3-카르복실산 메틸 에스테르
10 mL 의 무수 ACN 중의 NaN3 (481 mg, 7.4 mmol) 및 5-[1-클로로-2,2,2-트리플루오로-에트-(Z)-일리덴아미노]-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 메틸 에스테르 (1.3 g, 3.7 mmol) 의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음-냉각된 Na2CO3 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 여과한 후, 진공 중에서 농축시켰다. 생성된 미정제 4'-메틸-5-(5-트리플루오로-메틸-테트라졸-1-일)-비페닐-3-카르복실산 메틸 에스테르 (1.34 g, 99% 수율) 를 다음 단계에서 바로 사용하였다.
단계 3 4'-메틸-5-(5-트리플루오로메틸-테트라졸-1-일)-비페닐-3-카르복실산
50 mL 의 THF 중의 4'-메틸-5-(5-트리플루오로메틸-테트라졸-1-일)-비페닐-3-카르복실산 메틸 에스테르 (3.7 mmol, 1.34 g) 의 교반된 용액에 12 mL 의 물 중의 LiOH.H2O (18.5 mmol, 776.3 mg) 의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3.5 시간 동안 가열 환류한 후, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 2N HCl 수용액을 첨가하여 액체 잔류물의 pH 를 2.0 으로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 에틸 아세테이트 층을 수합하여 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜, 4'-메틸-5-(5-트리플루오로메틸-테트라졸-1-일)-비페닐-3-카르복실산을 담황색 고체로서 수득하였다(1.25g, 97% 수율).
단계 4 4'-메틸-5-(5-트리플루오로메틸-테트라졸-1-일)-비페닐-3-카르복실산 (2-메톡시-1-메틸-에틸)-아미드
실시예 3 의 단계 4 의 절차를 이용하여 4'-메틸-5-(5-트리플루오로메틸-테트라졸-1-일)-비페닐-3-카르복실산 (2-메톡시-1-메틸-에틸)-아미드를 2-메톡시-1-메틸-에틸아민과 반응시켜, 4'-메틸-5-(5-트리플루오로메틸-테트라졸-1-일)-비페닐-3-카르복실산을 수득하였다. MS (M+H) = 420.
단계 1 에서 5-아미노-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 메틸 에스테르를 3-아미노-5-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스테르로 대체하고 단계 4 에서 2-메톡시-1-메틸-에틸아민을 C-(5-메틸-피라진-2-일)-메틸아민으로 대체한 것을 제외하고는 유사하게, N-(5-메틸-피라진-2-일메틸)-3-(5-메틸-피리딘-2-일)-5-(5-트리플루오로메틸-테트라졸-1-일)-벤즈아미드를 제조하였다. MS (M+H) = 455.
상기 절차에 의해 제조한 추가적인 화합물은 표 1 에 나타나 있다.
실시예 5: 4'-메틸-5-(5-메틸-테트라졸-1-일)-비페닐-3-카르복실산 (2-메톡시-1-메틸-에틸)-아미드
본 실시예에서 이용된 합성 절차는 하기 반응식 Q 에 개략적으로 나타나 있다.
Figure 112010038785220-pct00034
반응식 Q
단계 1 5-아세틸아미노-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 메틸 에스테르
8 mL 의 무수 CH2Cl2 중의 5-아미노-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 메틸 에스테르 (3.672 mmol, 884.9 mg) 및 피리딘 (36.7 mmol, 3mL) 의 교반된 용액에 아세트산 무수물 (7.3 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 (150 mL) 로 희석시켰다. 유기 층을 포화 CuSO4 수용액, 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 여과한 후, 진공 중에서 농축시켜, 5-아세틸아미노-4'-메틸-비-페닐-3-카르복실산 메틸 에스테르 (정량적 수율) 를 수득하고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다.
단계 2 4'-메틸-5-(5-메틸-테트라졸-1-일)-비페닐-3-카르복실산 메틸 에스테르
10 mL 의 무수 아세토니트릴 중의 테트라클로로실란 (10.07 mmol, 2 mL), NaN3 (30.21 mmol, 1.96 g) 및 5-아세틸-아미노-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 메틸 에스테르 (3.36 mmol, 950.9 mg) 의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음-냉각된 Na2CO3 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 여과한 후, 진공 중에서 농축시켰다. 생성된 미정제 4'-메틸-5-(5-메틸-테트라졸-1-일)-비페닐-3-카르복실산 메틸 에스테르를 다음 단계에 바로 사용하였다(880 mg, 85% 수율).
단계 3 4'-메틸-5-(5-메틸-테트라졸-1-일)-비페닐-3-카르복실산
10 mL 의 THF 중의 4'-메틸-5-(5-메틸-테트라졸-1-일)-비페닐-3-카르복실산 메틸 에스테르 (1 mmol, 308 mg) 의 교반된 용액에 2 mL 의 물 중의 LiOH.H2O (5 mmol, 210 mg) 의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3.5 시간 동안 가열 환류한 후, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 2N HCl 수용액을 첨가하여 액체 잔류물의 pH 를 2.0 으로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 에틸 아세테이트 층을 수합하여 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜, 4'-메틸-5-(5-메틸-테트라졸-1-일)-비페닐-3-카르복실산을 백색 고체로서 수득하였다(279 mg, 95% 수율).
단계 4 4'-메틸-5-(5-메틸-테트라졸-1-일)-비페닐-3-카르복실산 (2-메톡시-1-메틸-에틸)-아미드
CH2Cl2 (1 mL) 및 DMF (0.5 mL) 중의 4'-메틸-5-(5-메틸-테트라졸-1-일)-비페닐-3-카르복실산 (0.3402 mmol, 100 mg), HOBt (0.6804 mmol, 91.9 mg), 2-메톡시-1-메틸-에틸아민 (0.4083 mmol, 43 ㎕) 및 NMP (1.0206 mmol, 112 ㎕) 의 교반된 용액에 EDCI (0.6804 mmol, 130.4 mg) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 2N 수성 NaOH, 1 N 수성 HCl, 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 여과한 후, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 n-헥산 : 에틸 아세테이트 (4 : 1) 로 용출시키는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 4'-메틸-5-(5-메틸-테트라졸-1-일)-비페닐-3-카르복실산 (2-메톡시-1-메틸-에틸)-아미드를 수득하였다(백색 분말, 90 % 수율). MS (M+H) = 366.
상기 절차에 의해 제조한 추가적인 화합물은 표 1 에 나타나 있다.
실시예 6: 3-[5-(1,1-디플루오로-에틸)-테트라졸-1-일]-N-(( S )-2-히드록시-1-메틸-에틸)-5-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤즈아미드
본 실시예에서 이용된 합성 절차는 하기 반응식 R 에 개략적으로 나타나 있다.
Figure 112010038785220-pct00035
Figure 112010038785220-pct00036
반응식 R
단계 1 3-(2,2-디플루오로-프로피오닐아미노)-5-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스테르
3-아미노-5-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스테르 (0.7 g, 2.89 mmol, 제조예 2 로부터의 것), 2,2-디플루오로프로피온산 (0.370 g, 2.89 mmol), EDCI (4.34 mmol), 및 HOBt (4.34 mmol) 및 NMM (14.45 mmol) 를 25 mL 의 아세토니트릴에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 21 시간 동안 교반한 후, 아세토니트릴을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 물과 EtOAc 로 분할하고, 유기 층을 수합하여 물로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 35:1) 로 정제하여, 0.630 g 의 3-(2,2-디-플루오로-프로피오닐아미노)-5-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다. MS (M+H) = 335.
단계 2 3-(1-클로로-2,2-디플루오로-프로필리덴아미노)-5-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스테르
3-(2,2-디플루오로-프로피오닐아미노)-5-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스테르 (0.630 g, 1.88 mmol) 및 트리페닐 포스핀 (0.989 g, 3.77 mmol) 을 15 mL 의 CCl4 에 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃가 되도록 가열하고, 질소 하에서 48 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 여과한 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 0.612 g 의 3-(1-클로로-2,2-디플루오로-프로필리덴아미노)-5-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스테르를 수득하고, 이를 더 이상의 정제없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
단계 3 3-[5-(1,1-디플루오로-에틸)-테트라졸-1-일]-5-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스테르
3-(1-클로로-2,2-디플루오로-프로필리덴아미노)-5-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스테르 (0.611 g, 1.732 mmol) 및 NaN3 (0.225 g, 3.464 mmol) 를 10 mL 아세토니트릴에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 90 분간 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 물과 EtOAc 로 분할하였다. 유기 층을 수합하여 물로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 0.605 g 의 3-[5-(1,1-디플루오로-에틸)-테트라졸-1-일]-5-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스테르를 백색 분말로서 수득하였다. MS (M+H) = 360.
단계 4 3-[5-(1,1-디플루오로-에틸)-테트라졸-1-일]-5-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤조산
3-[5-(1,1-디플루오로-에틸)-테트라졸-1-일]-5-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스테르 (0.605 g, 0.68 mmol) 를 메탄올 (10 mL), 메틸렌 클로라이드 (2 mL) 및 3N 수성 NaOH (0.5 mL) 의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 액체 잔류물을 물로 희석시키고, 1N 수성 HCl 을 첨가하여 pH 5 로 산성화하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc 로 추출하고, 유기 층을 수합하여 물로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 0.552 g 의 3-[5-(1,1-디플루오로-에틸)-테트라졸-1-일]-5-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤조산을 수득하였다.
단계 5 3-[5-(1,1-디플루오로-에틸)-테트라졸-1-일]-N-(( S )-2-히드록시-1-메틸-에틸)-5-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤즈아미드
실시예 5 의 단계 4 의 절차를 이용하여 3-[5-(1,1-디플루오로-에틸)-테트라졸-1-일]-5-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤조산을 (R)-2-아미노-프로판-1-올과 반응시켜, 3-[5-(1,1-디-플루오로-에틸)-테트라졸-1-일]-N-((S)-2-히드록시-1-메틸-에틸)-5-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤즈아미드를 수득하였다. MS (M+H) = 403.
단계 4 에서의 (R)-2-아미노-프로판-1-올을 C-(5-메틸-피라진-2-일)-메틸아민으로 대체한 것을 제외하고는 유사하게, 3-[5-(1,1-디플루오로-에틸)-테트라졸-1-일]-N-(5-메틸-피라진-2-일메틸)-5-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤즈아미드를 제조하였다. MS (M+H) = 451.
단계 4 에서의 (R)-2-아미노-프로판-1-올을 1-피라진-2-일-에틸-아민으로 대체한 것을 제외하고는 유사하게, 3-[5-(1,1-디플루오로-에틸)-테트라졸-1-일]-5-(5-메틸-피리딘-2-일)-N-(1-피라진-2-일-에틸)-벤즈아미드를 제조하였다. MS (M+H) = 451.
단계 4 에서의 (R)-2-아미노-프로판-1-올을 시클로프로필아민으로 대체한 것을 제외하고는 유사하게, N-시클로프로필-3-[5-(1,1-디플루오로-에틸)-테트라졸-1-일]-5-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤즈아미드를 제조하였다. MS (M+H) = 385.
상기 절차에 의해 제조한 추가적인 화합물은 표 1 에 나타나 있다.
실시예 7: 3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-(5-이소프로필-테트라졸-1-일)-N-(5-메틸-피라진-2-일메틸)-벤즈아미드
본 실시예에서 이용된 합성 절차는 하기 반응식 S 에 개략적으로 나타나 있다.
Figure 112010038785220-pct00037
반응식 S
단계 1 3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-이소부티릴아미노-벤조산 메틸 에스테르
3-아미노-5-(5-클로로-피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스테르 (1.5 g, 5.71 mmol, 제조예 2 로부터의 것) 및 Et3N (2.39 mL, 17.13 mmol) 을 30 mL 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 이소부티릴 클로라이드 (72 mL, 6.85 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 물과 메틸렌 클로라이드로 분할하였다. 유기 층을 수합하여 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 1.29 g 의 3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-이소부티릴아미노-벤조산 메틸 에스테르를 수득하였다. MS (M+H) = 333.
단계 2 3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-(5-이소프로필-테트라졸-1-일)-벤조산 메틸 에스테르
3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-이소부티릴아미노-벤조산 메틸 에스테르 (1.90 g, 5.71 mmol) 를 아세토니트릴에 용해시키고, NaN3 (3.71 g, 5.71 mmol) 및 SiCl4 (1.64 mL, 14.28 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃ 에서 18 시간 동안 교반한 후, 냉각시키고, 저온의 포화 수성 NaHCO3 에 부었다. 생성된 혼합물을 EtOAc 로 추출하고, 유기 층을 수합하여 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 1.84 g 의 3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-(5-이소프로필-테트라졸-1-일)-벤조산 메틸 에스테르를 수득하였다. MS (M+H) = 358.
단계 3 3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-(5-이소프로필-테트라졸-1-일)-벤조산
3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-(5-이소프로필-테트라졸-1-일)-벤조산 메틸 에스테르 (1.84 g, 5.14 mmol) 를 MeOH (15 mL), 물 (2 mL) 및 THF (2 mL) 의 혼합물에 용해시키고, LiOH (308 mg, 12.86 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 1N HCl 을 첨가하여 pH 를 중성으로 만들고, 이어서 EtOAc 로 추출하였다. 유기 층들을 수합하여 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 1.70 g 의 3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-(5-이소프로필-테트라졸-1-일)-벤조산을 수득하였다. Mp = 179.5-181.2℃, MS (M+H) = 344.
단계 4 3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-(5-이소프로필-테트라졸-1-일)-N-(5-메틸-피라진-2-일-메틸)-벤즈아미드
3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-(5-이소프로필-테트라졸-1-일)-벤조산 (650 mg, 1.89 mmol), C-(5-메틸-피라진-2-일)-메틸아민 (233 mg, 1.89 mmol), EDCI (362 mg, 1.89 mmol), HOBt (255 mg, 1.89 mmol) 및 Et3N (1.32 mL, 9.45 mmol) 를 10 mL 메틸렌 클로라이드에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 물과 메틸렌 클로라이드로 분할하였다. 유기 층들을 수합하여 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (80-100% EtOAc/헥산) 를 통해 정제하여, 492 mg 의 3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-(5-이소프로필-테트라졸-1-일)-N-(5-메틸-피라진-2-일메틸)-벤즈아미드를 수득하였다. MS (M+H) = 449.
단계 4 에서 C-(5-메틸-피라진-2-일)-메틸아민을 1-피라진-2-일-에틸아민으로 대체한 것을 제외하고는 유사하게, 3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-(5-이소프로필-테트라졸-1-일)-N-(1-피라진-2-일-에틸)-벤즈아미드를 제조하였다. MS (M+H) = 449.
단계 4 에서 C-(5-메틸-피라진-2-일)-메틸아민을 3,5-디플루오로-피리딘-2-일메틸아민으로 대체한 것을 제외하고는 유사하게, 3-(5-클로로-피리딘-2-일)-N-(3,5-디플루오로-피리딘-2-일메틸)-5-(5-이소프로필-테트라졸-1-일)-벤즈아미드를 제조하였다. Mp = 80.0-82.0 ℃.
단계 4 에서 C-(5-메틸-피라진-2-일)-메틸아민을 (S)-2-히드록시-1-메틸-에틸아민으로 대체한 것을 제외하고는 유사하게, 3-(5-클로로-피리딘-2-일)-N-((S)-2-히드록시-1-메틸-에틸)-5-(5-이소프로필-테트라졸-1-일)-벤즈아미드를 제조하였다. Mp = 124.0-125.0 ℃.
단계 4 에서 C-(5-메틸-피라진-2-일)-메틸아민을 시클로프로필아민으로 대체한 것을 제외하고는 유사하게, 3-(5-클로로-피리딘-2-일)-N-시클로프로필-5-(5-이소프로필-테트라졸-1-일)-벤즈아미드를 제조하였다. Mp = 107.0-108.0 ℃.
3-아미노-5-(5-클로로-피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스테르를 3-아미노-5-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스테르로 대체한 것을 제외하고는 유사하게, 3-(5-이소프로필-테트라졸-1-일)-N-(5-메틸-피라진-2-일메틸)-5-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤즈아미드를 제조하였다. MS (M+H) = 429.
단계 1 에서의 이소부티릴 클로라이드를 3-메틸-부티릴 클로라이드로 대체한 것을 제외하고는 유사하게, 3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-(5-이소부틸-테트라졸-1-일)-N-(5-메틸-피라진-2-일메틸)-벤즈아미드를 제조하였다. MS (M+H) = 463.
단계 1 에서 3-아미노-5-(5-클로로-피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스테르를 5-아미노-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 메틸 에스테르로 대체한 것을 제외하고는 유사하게, 5-(5-이소프로필-테트라졸-1-일)-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 (5-메틸-피라진-2-일메틸)-아미드를 제조하였다. Mp = 152-154.5 ℃.
상기 절차에 의해 제조한 추가적인 화합물은 표 1 에 나타나 있다.
실시예 8: 2-플루오로-5-(5-이소프로필-테트라졸-1-일)-N-(5-메틸-피라진-2-일메틸)-3-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤즈아미드
본 실시예에서 이용된 합성 절차는 하기 반응식 T 에 개략적으로 나타나 있다.
Figure 112010038785220-pct00038
Figure 112010038785220-pct00039
반응식 T
단계 1 2-플루오로-5-이소부티릴아미노-3-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스테르
5-아미노-2-플루오로-3-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스테르 (560 mg, 1.9 mmol) 를 20 mL 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 혼합물을 0℃ 로 냉각시켰다. 이소부티릴 클로라이드 (221 mg, 2.1 mmol) 및 트리에틸아민 (575 mg, 5.7 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 690 mg (99%) 의 2-플루오로-5-이소부티릴아미노-3-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스테르를 수득하였다.
단계 2 2-플루오로-5-(5-이소프로필-테트라졸-1-일)-3-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스테르
2-플루오로-5-이소부티릴아미노-3-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스테르 (690 mg, 1.89 mmol), NaN3 (1.1 g, 17 mmol) 및 SiCl4 (964 mg, 5.67 mmol) 를 20 mL 아세토니트릴에 첨가하고, 반응 혼합물을 18 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO3 에 용해시키고, 생성된 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다. 유기 층을 수합하여 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 610 g (83%) 의 2-플루오로-5-(5-이소프로필-테트라졸-1-일)-3-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스테르를 수득하였다.
단계 3 2-플루오로-5-(5-이소프로필-테트라졸-1-일)-3-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스테르
2-플루오로-5-(5-이소프로필-테트라졸-1-일)-3-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스테르 (500 mg, 1.28 mmol), 5-메틸-피리딘-브롬화아연 (3.1 mL 의 0.5 M THF 용액 (Combi-block Inc., San Diego CA, USA)), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (148 mg, 0.128 mmol) 을 10 mL 의 THF 에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산 중 15-35% EtOAc) 를 통해 정제하여, 280 mg (62%) 의 2-플루오로-5-(5-이소프로필-테트라졸-1-일)-3-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스테르를 수득하였다.
단계 4 2-플루오로-5-(5-이소프로필-테트라졸-1-일)-3-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤조산
실시예 7 의 단계 3 의 절차를 이용하여 2-플루오로-5-(5-이소프로필-테트라졸-1-일)-3-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스테르를 2-플루오로-5-(5-이소프로필-테트라졸-1-일)-3-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤조산으로 가수분해하였다.
단계 5 2-플루오로-5-(5-이소프로필-테트라졸-1-일)-N-(5-메틸-피라진-2-일메틸)-3-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤즈아미드
실시예 7 의 단계 4 의 절차를 이용하여 2-플루오로-5-(5-이소프로필-테트라졸-1-일)-3-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤조산을 C-(5-메틸-피라진-2-일)-메틸아민으로 대체하여, 2-플루오로-5-(5-이소프로필-테트라졸-1-일)-N-(5-메틸-피라진-2-일메틸)-3-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤즈아미드를 수득하였다. MS (M+H) = 447.
상기 절차에 의해 제조한 추가적인 화합물은 표 1 에 나타나 있다.
실시예 9: 제형물
다양한 경로로의 전달을 위한 약학 제제는 하기 표들에 나타낸 바와 같이 제형화된다. 표에서 사용된 "활성 성분" 또는 "활성 화합물"은 하나 이상의 화학식 I 의 화합물을 의미한다.
경구 투여용 조성물
Figure 112010038785220-pct00040
상기 성분들을 혼합하고, 각각 약 100 mg 을 함유하는 캡슐에 배분한다; 하나의 캡슐은 전체 일일 투약량에 근접할 것이다.
경구 투여용 조성물
Figure 112010038785220-pct00041
상기 성분들을 배합하고, 메탄올 등의 용매를 이용하여 과립화한다. 그런 다음 제형물을 건조시키고, 적절한 타정기를 이용하여 정제 (약 20 mg 의 활성 화합물 함유) 로 형성시킨다.
경구 투여용 조성물
Figure 112010038785220-pct00042
상기 성분들을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 형성시킨다.
비경구 제형물
Figure 112010038785220-pct00043
상기 활성 성분을 주사용수의 일부에 용해시킨다. 이어서, 충분한 양의 염화나트륨을 교반 하에 첨가하여 용액을 등장성으로 만든다. 당해 용액에 나머지 주사용수를 적재하여 보충하고, 0.2 마이크론 막 필터로 여과하고, 멸균 조건 하에 포장한다.
좌제 제형물
Figure 112010038785220-pct00044
상기 성분들을 함께 용융시키고, 증기 조 (steam bath) 상에서 혼합한 후, 총 2.5 g 의 중량을 함유하는 주형에 붓는다.
국소 제형물
Figure 112010038785220-pct00045
물을 제외한 상기 모든 성분들을 배합하고, 교반하면서 약 60℃ 가 되도록 가열한다. 이어서 약 60℃ 의 충분한 양의 물을 격렬한 교반 하에 첨가하여, 상기 성분들을 유화시키고, 그런 다음, 물을 약 100 g 이 되도록 첨가한다.
비강 스프레이 제형물
활성 화합물 약 0.025 - 0.5% 를 함유하는 여러 수성 현탁액을 비강 스프레이 제형물로 제조한다. 상기 제형물은 예컨대, 미세결정성 셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트로오스 등의 불활성 성분을 임의로 함유한다. pH 를 조정하기 위해 염산을 첨가할 수 있다. 당해 비강 스프레이 제형물은 1 회 작동당 약 50 - 100 ㎕ 의 제형물을 전형적으로 전달하는 비강 스프레이 계량 펌프에 의해 전달될 수 있다. 전형적인 투약 일정은 매 4 - 12 시간마다 2 내지 4 회 분사이다.
실시예 10: P2X 3 /P2X 2/3 FLIPR (Fluorometric Imaging Plate Reader; 형광 영상 플레이트 판독기) 분석
CHO-K1 세포를 클로닝된 래트 (rat) P2X3 또는 인간 P2X2/3 수용체 소단위로 트랜스펙션하고 플라스크에서 계대배양하였다. FLIPR 실험 18 - 24 시간 전에 세포를 플라스크에서 꺼내고, 원심분리하고, 영양 배지에 2.5 x 105 세포/ml 로 재현탁시켰다. 세포를 흑색 벽의 96-웰 플레이트에 50,000 세포/웰의 밀도로 분주하고, 5% CO2 에서 37℃ 에서 하룻밤 인큐베이션하였다. 실험 당일에, 세포를 FLIPR 완충액 (칼슘- 및 마그네슘-비함유 행크스 균형 염 용액 (Hank's balanced salt solution), 10 mM HEPES, 2mM CaCl2, 2.5 mM 프로베네시드 (probenecid); FB) 으로 세정하였다. 각각의 웰에 FB 100 ㎕ 및 형광 염료 Fluo-3 AM 100 ㎕ 를 제공하였다[최종농도 2μM]. 37℃ 에서 1 시간 염료 부하 인큐베이션한 후, 세포를 FB 로 4 회 세정하고, 각각의 웰에 최종 75 ㎕/웰 FB 를 남겼다.
각 웰에 시험 화합물 (10 mM 로 DMSO 에 용해시키고, FB 로 계단 희석한 것) 또는 비히클을 첨가하고(4X 용액 25 ㎕), 20 분간 실온에서 평형화시켰다. 이어서, 플레이트를 FLIPR 에 두고, 기준 형광 측정치 (488 nm 에서 여기 및 510 - 570 nm 에서 방출) 를 10 초간 수득한 후, 100 ㎕/웰 작동제 또는 비히클을 첨가하였다. 작동제는 1 μM (P2X3) 또는 5 μM (P2X2/3)의 최종 농도를 생성시키는 α,β-meATP 의 2X 용액이었다. 작동제를 첨가한 후 1 초 간격으로 추가로 2 분간 형광을 측정하였다. FLIPR 시험 플레이트의 각 웰에 이노마이신 (5μM, 최종 농도) 을 최종 첨가하여 세포 생존력 및 염료-결합된 시토졸 칼슘의 최대 형광을 확립하였다. α,β-meATP 의 첨가에 의한 피크 형광 (시험 화합물의 부재하 및 존재하) 을 측정하고, 비선형 회귀분석을 이용하여 억제 곡선을 생성하였다. 표준 P2X 길항제인 PPADS 를 양성 대조군으로 사용하였다.
상기 분석을 이용한 결과, 표 1 의 화합물은 모두 P2X3 수용체에 대해 활성인 것으로 측정되었다. 화합물 대부분은 P2X3 에 대해 약 6.0 내지 약 8.8 의 IC50 을 갖고 있다. 화합물 중 다수는 P2X3 에 대해 약 8.0 내지 약 8.8 의 IC50 을 갖고 있다. 예를 들어, 5-(5-이소부틸-테트라졸-1-일)-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 ((S)-2-히드록시-1-메틸-에틸)-아미드는 약 8.8 의 IC50 을 나타내었다.
상기 분석을 이용한 결과, 표 1 의 화합물 대부분은 P2X2/3 수용체에 대해 활성인 것으로 측정되었다. 화합물 대부분은 P2X2/3 에 대해 약 5.5 내지 약 8.1의 IC50 을 갖고 있다. 화합물 중 다수는 P2X2/3 에 대해 약 7.0 내지 약 8.1 의 IC50 을 갖고 있다. 예를 들어, 5-(5-에틸-테트라졸-1-일)-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 (1-피라진-2-일-에틸)-아미드는 약 8.1 의 IC50 을 나타내었다.
실시예 11: 천식 및 폐 기능에 대한 생체내 분석
BALb/cJ 마우스를 표준 면역화 프로토콜에 의해 면역화한다. 간략히, 마우스 (N=8/군) 를 제 0 일 및 제 14 일에 백반 중 난백알부민 (OVA; 10 ㎍) 으로 복강내 면역화한다. 이어서, 제 21 일 및 제 22 일에 마우스를 에어로졸화 OVA (5%) 로 면역 활성을 유발한다. 제 20 일부터 모든 동물에 비히클 (p.o.) 또는 본 발명의 화합물 (100 mg/kg p.o.) 을 투여한다.
에어로졸 메타콜린 면역 활동 유발에 따른 PenH 를 측정하는 Buxco 시스템을 이용하여 제 23 일에 폐 기능을 평가한다. 이어서, 연구 말미에 마우스를 안락사시키고, 혈장 시료를 채취한다.
실시예 12: 체적 유도된 방광 수축 분석
암컷 스프래그-돌리 (Sprague-Dawley) 래트 (200 - 300 g) 를 우레탄 (1.5 g/kg, sc) 으로 마취시켰다. 상기 동물을 기관 절개시키고, 각각 혈압 측정 및 약물 투여를 위해 경동맥 및 대퇴정맥에 캐뉼러를 삽입하였다. 개복술을 실시하고, 수뇨관을 결찰시키고, 결찰부에 근접하게 가로 절개하였다. 외부 요도구를 실크 봉합사로 결찰시키고, 염수 주입 및 방광압 측정을 위해 방광 천정부 (dome) 를 통해 방광에 캐뉼러를 삽입하였다.
15 - 30 분 안정화 기간 후에, 연속된 체적-유도된 방광 수축 (VIBC) 이 관찰될 때까지 방광에 실온의 염수를 100 ㎕/분으로 주입하였다. 이어서, 주입 속도를 30 분간 3 - 5 ㎕/분으로 감소시킨 후 방광을 비우고 30 분간 그대로 두었다. 보다 느린 주입 속도를 30 분 대신 15 분간만 유지한 것을 제외하고는 기재한 바와 같이 모든 후속적인 주입을 실시하였다. 임계 부피 (TV; 첫번째 배뇨 방광 수축을 일으키는데 필요한 부피) 가 2 회의 연속된 기준에 비해 10% 미만으로 차이나게 변하고 보다 느린 주입 속도 후 수축 빈도가 10 분 동안 2 회 이내의 수축으로 될 때까지 방광 채우기 및 비우기 사이클을 반복하였다. 재현성 있는 TV 및 VIBC 가 확립되면, 방광을 비우고, 다음 일정의 주입이 시작되기 3 분 전에 동물에 약물 또는 비히클 (0.5 ml/kg, i.v.) 을 투여하였다.
실시예 13: 포르말린 통증 분석
수컷 스프래그-돌리 래트 (180 - 220 g) 를 개별 Plexiglas 실린더에 두고, 30 분간 시험 환경에 순응시킨다. 비히클, 약물 또는 양성 대조군 (모르핀 2 mg/kg) 을 5 ml/kg 으로 피하 투여한다. 투여 15 분 후에, 포르말린 (50 ㎕ 중 5 %) 을 26-게이지 바늘을 이용하여 오른 뒷발의 편평한 면에 주사한다. 래트를 즉시 관찰 챔버에 다시 넣는다. 챔버 주위에 거울을 배치하여 포르말린-주사된 발을 방해받지 않고 관찰할 수 있게 한다. 맹검 관찰자가 자동 행동 타이머를 이용하여 각 동물의 침해방어적 (nociphensive) 행동 지속 시간을 기록하게 한다. 뒷발 핥기 및 흔들기/들어올리기를 총 60 분 동안 5 분 단위로 개별적으로 기록한다. 0 부터 5 분까지의 시간동안 핥거나 흔들며 보낸 시간의 합 (초 단위) 을 초기 단계로 간주하는 한편, 후기 단계는 15 분부터 40 분까지의 시간동안 핥거나 흔들며 보낸 시간 (초 단위) 의 합으로 한다. 혈장 시료를 채취한다.
실시예 14: 결장 통증 분석
성체 수컷 스프래그-돌리 래트 (350 - 425 g; Harlan, Indianapolis, IN) 를 동물 관리 시설에서 우리당 1 - 2 마리씩 가두어 둔다. 래트에 펜토바르비탈 소듐 (45 mg/kg) 을 복강내 투여하여 깊이 마취시킨다. 근전도 (EMG) 측정을 위해 외복사 근계 내에 전극을 배치하고 고정한다. 전극 리드를 피하에 관통시키고, 차후 이용을 위해 목덜미에서 몸밖으로 낸다. 수술 후에 래트를 개별적으로 가두고, 시험 전에 4 - 5 일간 회복시킨다.
가요성 튜브 (flexible tube) 둘레에 묶은 7 - 8 ㎝ 길이의 유연한 라텍스 풍선을 압력-제어 팽창시켜서 하행 결장 및 직장을 팽창시킨다. 상기 풍선을 윤활 처리하고, 항문을 통해 결장에 삽입하고, 풍선 카테터를 꼬리 기부에 테이프로 고정시킨다. 솔레노이드 게이트를 일정 압력의 공기 저장기에 개방시켜 결장직장 팽창 (CRD) 이 이루어지게 한다. 결장내 압력을 제어하고, 압력 제어 장치로 연속적으로 관측한다. 반응은 내장운동의 반응 (VMR), 복부 및 뒷다리 근계의 수축으로 정량한다. 외복사 근계의 수축에 의해 발생한 EMG 활성은 Spike2 소프트웨어 (Cambridge Electronic Design) 를 이용하여 정량한다. 각각의 팽창 시도를 60 초 지속하고, EMG 활성을 팽창 전 20 초 동안(기준), 20초 팽창 동안 및 팽창 후 20초 동안 정량한다. 팽창 동안에 기록된 수의 총 횟수가 상기 기준을 넘어 증가한 것을 반응으로 정의한다. 임의의 처리 전의 의식있는 마취되지 않은 래트로부터 CRD (10, 20, 40 및 80 mmHg, 20 초, 4 분 간격) 에 대한 안정한 기준 반응을 수득한다.
급성 내장 통각 모델 및 약 6 cm 의 깊이로 삽입된 위관영양 바늘을 이용하여 자이모산 (1 mL, 25 mg/mL) 을 결장에 주입하여 결장내 처리함으로써 발생시킨 결장 과민성 모델에서 화합물이 초기 결장 팽창에 대한 반응에 미치는 효과에 대해 평가한다. 실험 군은 각각 8 마리 래트로 이루어진다.
급성 내장 통각: 급성 내장 통각에 대한 약물의 효과를 시험하기 위하여, 기준 반응을 확립한 후에 약물, 비히클 또는 양성 대조군 (모르핀, 2.5 mg/kg) 3 회 투약분 중 1 회분을 투여한다; 이후 60 내지 90 분에 걸쳐 팽창에 대한 반응이 뒤따른다.
내장 과민성: 자이모산으로 결장내 처리한 후의 약물 또는 비히클의 효과를 시험하기 위해, 기준 반응을 확립한 후 결장내 처리를 실시한다. 약물 시험 4시간 전에 팽창에 대한 반응을 평가하여 과민성의 존재를 확립한다. 자이모산-처리된 래트에서 자이모산 처리 4 시간 후에 약물, 비히클 또는 양성 대조군 (모르핀, 2.5 mg/kg) 의 3 회 투약분 중 1 회분을 투여하면, 이후 60 내지 90 분에 걸쳐 팽창에 대한 반응이 뒤따른다.
실시예 15: 좌골 신경에 만성 수축 손상이 있는 래트에서의 냉각 이질통
래트의 신경병증성 통증의 만성 수축 손상 (CCI) 모델을 이용하여 냉각 이질통에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 측정하는데, 여기에서 냉각 이질통은 1.5 - 2.0 cm 깊이의 금속판 바닥을 가지며 3 - 4℃ 온도의 물이 담긴 냉수 조에서 측정한다(Gogas, K.R. 등, Analgesia, 1997, 3, 1-8).
구체적으로, CCI 래트를 마취시킨다; 좌골 신경의 삼분지 (trifurcation) 를 위치시키고, 4 개의 결찰사 (4-0, 또는 5-0 크롬 봉합사) 를 삼분지 근처의 좌골 신경 주위에 원주형으로 배치한다. 이어서, 래트를 수술로부터 회복시킨다. 수술 후 제 4 - 7 일에, 동물을 냉수 조에 개별적으로 두고 1 분 기간 동안 손상된 발을 들어올리는 총 횟수 (손상된 발을 물밖으로 들어올림) 를 기록하여서 냉각-유도된 이질통에 대해 래트를 초기 평가한다. 이동 또는 신체 자세변화 (repositioning) 와 관련된 발 들어올림은 기록하지 않는다. 수술 후 제 4 - 7일에 분당 5 회 이상의 들어올림을 나타내는 래트를 냉각 이질통을 나타내는 것으로 간주하고, 후속 연구에서 이용한다. 당해 급성 연구에서, 비히클, 기준 화합물 또는 본 발명의 화합물은 시험 30 분 전에 피하 (s.c.) 투여된다. 냉각 이질통에 대한 본 발명의 화합물의 반복 투여의 효과를 하기 섭생법의 마지막 경구 투약 후 14, 20 또는 38 시간째에 측정한다: 7 일 동안 약 12 시간 간격으로 (BID) 비히클, 기준 화합물 또는 본 발명의 화합물을 경구 (p.o.) 투여함.
실시예 16: C3H/HeJ 마우스의 암 골 통증
C3H/HeJ 마우스의 대퇴골 원위부에 2472 육종 세포를 골수강내 주사한 후 제 7 내지 제 18 일 사이에 골 통증에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 측정한다.
구체적으로, 골수강내 주사 후 골에서 골 용해 병소 (lytic lesion) 를 형성하는 것으로 이미 알려진 NCTC 2472 종양 세포 (American Type Culture Collection, ATCC) 를 ATCC 권고에 따라 증식 및 유지시킨다. 약 105 개 세포를 마취된 C3H/HeJ 마우스의 대퇴골 원위부의 골수강에 직접 주사한다. 약 7 일째부터 마우스의 자발적인 침해방어적 (nocifensive) 행동 (위축 (flinching) 및 경계 (guarding)), 촉진-유발된 침해방어적 행동 (위축 및 경계), 강제적인 보행 경계 및 사지 (limb) 이용에 대해 평가한다. 본 발명의 화합물의 효과는 제 7 - 제 15 일에 1 회의 급성 (s.c.) 투여 후에 측정한다. 또한, 제 7 - 제 15 일 사이에 본 발명의 화합물의 반복 (BID) 투여의 효과를 제 7, 9, 11, 13 및 15 일의 최초 투약 1 시간 이내에 측정한다.
본 발명을 특정 구현예들을 인용하여 기술하였으나, 본 발명의 진정한 취지 및 범위로부터 벗어나지 않으면서도 다양한 변화가 이루어질 수 있으며 등가물들이 대체될 수 있다는 것은 당업자에게 이해될 것이다. 또한, 특정의 상황, 물질, 물질의 조성, 공정, 공정 단계 또는 공정 단계들을 본 발명의 객관적인 취지 및 범위에 적합하게 하는 많은 변형이 이루어질 수 있다. 이러한 모든 변형에 대해서 이에 첨부된 특허청구범위의 범주에 포함시키고자 한다.

Claims (13)

  1. 식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure 112012047904551-pct00046

    [식 중:
    R1 은 비치환된 또는 5-위치에서 C1-6알킬 또는 할로-C1-6알킬로 치환된 테트라졸-1-일이고;
    R2 는 비치환된 또는 C1-6알킬 또는 할로로 1, 2 또는 3 회 치환된 피리딘-2-일 또는 피리딘-2-온-1-일이고;
    R3 은 수소 또는 C1-6알킬이고;
    R4 는 수소 또는 C1-6알킬이고;
    R5 는 헤테로-C1-6알킬 또는 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 비치환된 또는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-C1-6알킬 또는 할로로 치환된 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴, 이미다조[1,2-a]-피리디닐 또는 이미다조[4,5-b]-피리디닐임;
    R6 은 수소 또는 할로이고;
    R7 및 R8 중 하나는 플루오로이고, 다른 하나는 수소이다].
  2. 제 1 항에 있어서, R1 이 비치환된 또는 5-위치에서 이소프로필 또는 트리플루오로메틸로 치환된 테트라졸-1-일인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, R3 이 수소인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, R4 가 메틸인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, R5 가 히드록시메틸, 메톡시메틸, 피라진-2-일 또는 5-메틸-피라진-2-일인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, R6 이 수소인 화합물.
  7. 하기의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    3-(5-메틸-피리딘-2-일)-N-(5-메틸-피리미딘-2-일메틸)-5-(5-트리플루오로메틸-테트라졸-1-일)-벤즈아미드;
    2-플루오로-N-((S)-2-히드록시-1-메틸-에틸)-5-(5-이소프로필-테트라졸-1-일)-3-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤즈아미드;
    2-플루오로-5-(5-이소프로필-테트라졸-1-일)-3-(5-메틸-피리딘-2-일)-N-(1-피라진-2-일-에틸)-벤즈아미드;
    2-플루오로-5-(5-이소프로필-테트라졸-1-일)-N-(5-메틸-피라진-2-일메틸)-3-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤즈아미드;
    2-플루오로-N-((S)-2-히드록시-1-메틸-에틸)-3-(5-이소프로필-테트라졸-1-일)-5-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤즈아미드;
    2-플루오로-3-(5-이소프로필-테트라졸-1-일)-5-(5-메틸-피리딘-2-일)-N-(1-피라진-2-일-에틸)-벤즈아미드;
    2-플루오로-3-(5-이소프로필-테트라졸-1-일)-N-(5-메틸-피라진-2-일메틸)-5-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤즈아미드; 또는
    2-플루오로-5-(5-이소프로필-테트라졸-1-일)-N-(6-메틸-피리다진-3-일메틸)-3-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤즈아미드.
  8. 약학적으로 허용되는 담체; 및 제 1 항 또는 제 7 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물로서, 염증성 병태; 자가면역성 병태; 염증성 통증, 수술 통증, 내장통, 치통, 월경전 통증, 중추성 통증, 화상으로 인한 통증, 편두통 또는 군발성 두통, 신경 손상, 신경염, 신경통, 중독, 허혈성 손상, 간질성 방광염, 암 통증, 바이러스, 기생충 또는 세균 감염, 외상후 손상 또는 과민성 장 증후군과 관련된 통증으로부터 선택되는 통증 병태; 또는 만성 폐쇄성 폐 장애 (COPD), 천식 또는 기관지 경련으로부터 선택되는 호흡기 장애의 치료를 위한 약학 조성물.
  9. 염증성 병태; 자가면역성 병태; 염증성 통증, 수술 통증, 내장통, 치통, 월경전 통증, 중추성 통증, 화상으로 인한 통증, 편두통 또는 군발성 두통, 신경 손상, 신경염, 신경통, 중독, 허혈성 손상, 간질성 방광염, 암 통증, 바이러스, 기생충 또는 세균 감염, 외상후 손상 또는 과민성 장 증후군과 관련된 통증으로부터 선택되는 통증 병태; 또는 만성 폐쇄성 폐 장애 (COPD), 천식 또는 기관지 경련으로부터 선택되는 호흡기 장애의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서, 제 1 항 또는 제 7 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 사용하는 방법.

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KR1020107013298A 2007-12-17 2008-12-08 테트라졸-치환된 아릴아미드 유도체 및 ｐ２ｘ３ 및/또는 ｐ２ｘ２／３ 퓨린성 수용체 길항제로서의 이들의 용도 KR101290385B1 (ko)

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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101186704B1 (ko) * 2007-10-04 2012-09-27 에프. 호프만-라 로슈 아게 테트라졸-치환된 아릴 아마이드 유도체 및 이의 용도
CN101903362B (zh) * 2007-12-17 2013-07-17 霍夫曼-拉罗奇有限公司 四唑取代的芳基酰胺衍生物和它们作为p2x3和/或p2x2/3嘌呤能受体拮抗物的用途
CA2715835C (en) 2008-02-29 2017-03-21 Renovis, Inc. Amide compounds, compositions and uses thereof
US20110237578A1 (en) 2008-09-18 2011-09-29 Zhi-Liang Wei Amide compounds, compositions and uses thereof
SG176640A1 (en) * 2009-06-22 2012-01-30 Hoffmann La Roche Novel oxazolone and pyrrolidinone-substituted arylamides
ES2450891T3 (es) 2009-06-22 2014-03-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Bifenilamidas útiles como moduladores de receptores P2X3 y/o P2X2/3
PL3230281T3 (pl) 2014-12-09 2021-12-13 Bayer Aktiengesellschaft Benzamidy podstawione 1,3-tiazol-2-ilem
US10183937B2 (en) 2014-12-09 2019-01-22 Bayer Aktiengesellschaft 1,3-thiazol-2-yl substituted benzamides

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007020194A1 (en) 2005-08-15 2007-02-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Piperidine and piperazine derivatives as p2x3 antagonists

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL109570A0 (en) 1993-05-17 1994-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
US20020002193A1 (en) 1999-03-25 2002-01-03 Yu Dingwei Tim Thiadiazole antifungal agents
AU773892B2 (en) 1999-06-30 2004-06-10 H. Lundbeck A/S Selective NPY (Y5) antagonists
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
YU92202A (sh) 2000-05-26 2006-01-16 Idenix (Cayman) Limited Metode i smeše za lečenje flavi virusa i pesti virusa
AU2001268711A1 (en) 2000-06-23 2002-01-08 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Heteroaryl-phenyl substituted factor xa inhibitors
DE10055713A1 (de) 2000-11-10 2002-05-23 Dingwei Tim Yu Neue Klasse von Antifungimitteln
CZ20032005A3 (en) 2001-01-22 2004-04-14 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
NZ533107A (en) 2001-11-08 2007-04-27 Upjohn Co N, N'-substituted-1,3-diamino-2-hydroxypropane derivatives
AU2003209439A1 (en) 2002-01-30 2003-09-02 Entremed, Inc. Non-steroidal analogs of 2-methoxyestradiol
AU2003226149A1 (en) * 2002-04-05 2003-10-27 Merck & Co., Inc. Substituted aryl amides
AU2003251524A1 (en) 2002-06-17 2003-12-31 Isis Pharmaceuticals, Inc. Carbocyclic nucleoside analogs as RNA-antivirals
CN104193791A (zh) 2002-06-28 2014-12-10 埃迪尼克斯医药公司 用于治疗黄病毒感染的修饰的2’和3’-核苷前药
JP2005533852A (ja) 2002-07-18 2005-11-10 セレテック エルエルシー Ｅｄｇ−１受容体に関連した症状の治療方法
CN1849142A (zh) 2002-11-15 2006-10-18 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 2′－支链核苷和黄病毒突变
TWI332507B (en) 2002-11-19 2010-11-01 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
EP1620089A4 (en) 2003-03-26 2008-12-24 Crc For Asthma Ltd Therapeutic and prophylactic compositions and their uses
CN1805945A (zh) 2003-04-18 2006-07-19 麦克公司 作为钠通道阻滞剂的联芳基取代的噻唑、噁唑和咪唑
ATE355273T1 (de) 2003-05-12 2006-03-15 Pfizer Prod Inc Benzamidinhibitoren des p2x7-rezeptors
WO2005020885A2 (en) 2003-05-21 2005-03-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of severe acute respiratory syndrome (sars)
ATE478886T1 (de) 2003-07-25 2010-09-15 Idenix Pharmaceuticals Inc Purin nucleoside für die behandlung von durch flavividrae verursachten krankheiten, einschliesslich hepatitis c
CA2654915C (en) * 2006-06-29 2015-07-28 F.Hoffmann-La Roche Ag Tetrazole-substituted arylamides
DE102006053919A1 (de) * 2006-10-11 2008-04-17 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Vorrichtung und Verfahren zum Erzeugen einer Anzahl von Lautsprechersignalen für ein Lautsprecher-Array, das einen Wiedergaberaum definiert
BRPI0718714B8 (pt) 2006-11-09 2021-05-25 Hoffmann La Roche arilamidas substituídas por tiazol e oxazol, seu uso e composição farmacêutica que as compreende
KR101186704B1 (ko) * 2007-10-04 2012-09-27 에프. 호프만-라 로슈 아게 테트라졸-치환된 아릴 아마이드 유도체 및 이의 용도
US8247401B2 (en) 2007-10-31 2012-08-21 Merck Sharp & Dohme Corp. P2X3 receptor antagonists for treatment of pain
BR122018070508B8 (pt) * 2007-12-17 2021-07-27 Hoffmann La Roche derivados de arilamida triazol-substituída e seu uso
CN101903362B (zh) * 2007-12-17 2013-07-17 霍夫曼-拉罗奇有限公司 四唑取代的芳基酰胺衍生物和它们作为p2x3和/或p2x2/3嘌呤能受体拮抗物的用途

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007020194A1 (en) 2005-08-15 2007-02-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Piperidine and piperazine derivatives as p2x3 antagonists

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