KR101347958B1 - 티아디아졸-치환된 아릴아미드 - Google Patents

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Abstract

하기 식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
Figure 112011045310751-pct00040

[식 중, R1 은 임의로 치환되는 티아디아졸릴이고, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 은 본원에 정의된 바와 같음]. P2X3 및/또는 P2X2 /3 수용체 길항제와 관련된 질환을 치료하기 위한 화합물을 사용하는 방법 및 이 화합물을 제조하는 방법이 또한 개시되어 있다.

Description

티아디아졸-치환된 아릴아미드 {THIADIAZOLE-SUBSTITUTED ARYLAMIDES}
본 발명은 P2X 퓨린성 수용체와 관련된 질환의 치료에 유용한 화합물, 및 더욱 특히 비뇨생식기, 통증, 염증성, 위장 및 호흡기 질환, 병태 및 장애의 치료에 사용가능한 P2X3 및/또는 P2X2 /3 길항제에 관한 것이다.
본 발명은 하기 식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure 112011045310751-pct00001
[식 중:
R1 은 임의로 치환되는 티아디아졸릴이고;
R2 는 임의로 치환되는 페닐; 임의로 치환되는 피리디닐; 임의로 치환되는 피리미디닐, 임의로 치환되는 피리다지닐; 또는 임의로 치환되는 티오페닐이고;
R3 은 수소; C1 - 6알킬; 또는 시아노이고;
R4 는 수소; 또는 C1 - 6알킬이고;
R5 는 C1 - 6알킬; 할로-C1 - 6알킬; N-C1 - 6알킬아미노; N,N-디-(C1 - 6알킬)-아미노; C3 - 7시클로알킬; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클릴; C3 - 7시클로알킬-C1 - 6알킬; 헤테로아릴-C1 - 6알킬; 헤테로시클릴-C1 - 6알킬; 아릴-C1 - 6알킬; 아릴옥시-C1 - 6알킬; -(CRaRb)m-C(O)-R8 (이 때: m 은 0 또는 1 이고; Ra 및 Rb 는 각각 독립적으로 수소; 또는 C1 - 6알킬이고; R8 는 수소; C1 - 6알킬; C3 - 7시클로알킬; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클릴; C3 - 7시클로알킬-C1 - 6알킬; 아릴-C1 - 6알킬; 헤테로아릴-C1 - 6알킬; 헤테로시클릴-C1 - 6알킬; C3 - 7시클로알킬옥시; 아릴옥시; 헤테로아릴옥시; 헤테로시클릴옥시; C3 - 7시클로알킬옥시-C1 - 6알킬; 아릴옥시-C1 - 6알킬; 헤테로아릴옥시-C1 - 6알킬; 헤테로시클릴옥시-C1 - 6알킬; 또는 -NR9R10 (이 때: R9 는 수소; 또는 C1 - 6알킬이고; R10 은 수소; C1 - 6알킬; C3 - 7시클로알킬; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클릴; C3 - 7시클로알킬-C1 - 6알킬; 아릴-C1 - 6알킬; 헤테로아릴-C1 - 6알킬; 또는 헤테로시클릴-C1 - 6알킬이고;
R6 , R7 및 R8 는 각각 독립적으로 수소; C1 - 6알킬; C1 - 6알킬옥시; 할로; C1-6 할로알킬; 또는 시아노임].
본 발명은 하기 식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 추가로 제공한다:
Figure 112011045310751-pct00002
[식 중:
R1 은 임의로 치환되는 티아디아졸릴이고;
R2 는 임의로 치환되는 페닐; 임의로 치환되는 피리디닐; 임의로 치환되는 피리미디닐, 임의로 치환되는 피리다지닐; 또는 임의로 치환되는 티오페닐이고;
R3 은 수소; C1 - 6알킬; 또는 시아노이고;
R4 는 수소; 또는 C1 - 6알킬이고;
R5 는 C1 - 6알킬; 할로-C1 - 6알킬; C1 - 6알킬옥시-C1 - 6알킬, 히드록시-C1 - 6알킬, N-C1 - 6알킬아미노; N,N-디-(C1 - 6알킬)-아미노; C3 - 7시클로알킬; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클릴; C3 - 7시클로알킬-C1 - 6알킬; 헤테로아릴-C1 - 6알킬; 헤테로시클릴-C1 - 6알킬; 아릴-C1 - 6알킬; 아릴옥시-C1 - 6알킬; -(CRa *Rb)m-C(O)-R8' {이 때: m 은 0 또는 1 이고; Ra* 및 Rb 는 각각 독립적으로 수소; 또는 C1 - 6알킬이고; R8' 는 수소; C1 - 6알킬; C3 - 7시클로알킬; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클릴; C3 - 7시클로알킬-C1 - 6알킬; 아릴-C1 - 6알킬; 헤테로아릴-C1-6알킬; 헤테로시클릴-C1-6알킬; C3-7시클로알킬옥시; 아릴옥시; 헤테로아릴옥시; 헤테로시클릴옥시; C3 - 7시클로알킬옥시-C1 - 6알킬; 아릴옥시-C1 - 6알킬; 헤테로아릴옥시-C1 - 6알킬; 헤테로시클릴옥시-C1 - 6알킬; 또는 -NR9R10 (이 때: R9 는 수소; 또는 C1 - 6알킬이고; R10 은 수소; C1 - 6알킬; C3 - 7시클로알킬; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클릴; C3 - 7시클로알킬-C1 - 6알킬; 아릴-C1 - 6알킬; 헤테로아릴-C1 - 6알킬; 또는 헤테로시클릴-C1 - 6알킬임)임}이고;
R6, R7 및 R8 는 각각 독립적으로 수소; C1 - 6알킬; C1 - 6알킬옥시; 할로; C1-6 할로알킬; 또는 시아노임].
본 발명은 또한 화합물을 포함하는 약학 조성물, 화합물을 사용하는 방법, 및 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
달리 언급되지 않는 한, 명세서 및 청구의 범위를 포함한 본 출원에서 이용된 하기 용어들은 하기에 제시된 정의를 갖는다. 본 명세서 및 첨부된 청구의 범위에서 이용될 때 문맥에서 명확하게 달리 표기되어 있지 않는 한, 단수 형태는 복수 형태를 포함함을 유념해야 한다.
"작동제(agonist)"란 또 다른 화합물 또는 수용체 부위의 활성을 증강시키는 화합물을 말한다.
"알킬"은 오로지 탄소 및 수소 원자로만 이루어지고, 탄소수가 1 내지 12 인 1가의 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 잔기를 의미한다. "저급 알킬"이란 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 즉 C1-C6알킬을 말한다. 알킬기의 예는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, n-헥실, 옥틸, 도데실 등을 비제한적으로 포함한다.
"알케닐"은 적어도 하나의 이중 결합을 포함하는 탄소수 2 내지 6 의 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 탄소수 3 내지 6 의 분지형 1가 탄화수소 라디칼, 예컨대, 에테닐, 프로페닐 등을 의미한다.
"알키닐"은 적어도 하나의 삼중 결합을 포함하는 탄소수 2 내지 6 의 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 탄소수 3 내지 6 의 분지형 1가 탄화수소 라디칼, 예컨대, 에티닐, 프로피닐 등을 의미한다.
"알킬렌"은 탄소수 1 내지 6 의 선형 포화 2가 탄화수소 라디칼 또는 탄소수 3 내지 6 의 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼, 예컨대, 메틸렌, 에틸렌, 2,2-디메틸에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 등을 의미한다.
"알콕시" 및 "알킬옥시"는, 상호교환가능하게 사용될 수 있는 것으로서, 식 -OR 의 잔기 (식 중, R 은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 잔기임) 를 의미한다. 알콕시 잔기의 예는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 등을 비제한적으로 포함한다.
"알콕시알킬"은 식 Ra'-O-Rb'- 의 잔기 (식 중, Ra' 는 알킬이고, Rb' 는 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌임) 를 의미한다. 대표적인 알콕시알킬기로서는, 예를 들어, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 1-메틸-2-메톡시에틸, 1-(2-메톡시에틸)-3-메톡시프로필, 및 1-(2-메톡시에틸)-3-메톡시프로필을 들 수 있다.
"알킬카르보닐"은 식 -R'-R" 의 잔기 (식 중, R'는 옥소이고, R"는 본원에 정의된 바와 같은 알킬임) 를 의미한다.
"알킬술포닐"은 식 -R'-R" 의 잔기 (식 중, R'는 -SO2- 이고, R"는 본원에 정의된 바와 같은 알킬임) 를 의미한다.
"알킬술포닐알킬"은 식 -R'-R"-R"' 의 잔기 (식 중, R'는 알킬렌이고, R"는 -SO2- 이고, R"'는 본원에 정의된 바와 같은 알킬임) 를 의미한다.
"아미노"는 식 -NRR' 의 잔기 (식 중, R 및 R' 는 각각 독립적으로 수소 또는 본원에 정의된 바와 같은 알킬임) 를 의미한다. 따라서 아미노는 "알킬아미노" (여기서, R 및 R' 중 하나는 알킬이고 다른 하나는 수소임) 및 "디알킬아미노" (여기서, R 및 R' 는 둘다 알킬임)를 포함한다.
"알콕시아미노"는 식 -NR-OR' 의 잔기 (식 중, R 은 수소 또는 알킬이고, R'는 본원에 정의된 바와 같은 알킬임) 를 의미한다.
"알킬술파닐"은 식 -SR 의 잔기 (식 중, R 은 본원에 정의된 바와 같은 알킬임) 를 의미한다.
"아미노알킬"은 -R-R' 기 (식 중, R'는 아미노이고, R 은 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌임) 를 의미한다. "아미노알킬"로서는, 아미노메틸, 아미노에틸, 1-아미노프로필, 2-아미노프로필 등을 들 수 있다. "아미노알킬"의 아미노 잔기는 알킬로 1 또는 2 회 치환되어 각각 "알킬아미노알킬" 및 "디알킬아미노알킬"을 생성할 수도 있다. "알킬아미노알킬"로서는 메틸아미노메틸, 메틸아미노에틸, 메틸아미노프로필, 에틸아미노에틸 등을 들 수 있다. "디알킬아미노알킬"로서는 디메틸아미노메틸, 디메틸아미노에틸, 디메틸아미노프로필, N-메틸-N-에틸아미노에틸 등을 들 수 있다.
"아미노알콕시"는 -OR-R' 기 (식 중, R'는 아미노이고, R 은 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌임) 를 의미한다.
"알킬술포닐아미도"는 식 -NR'SO2-R 의 잔기 (식 중, R 은 알킬이고, R'는 수소 또는 알킬임) 를 의미한다.
"아미노카르보닐옥시알킬" 또는 "카르바밀알킬"은 식 -R-O-C(O)-NR'R" 의 기 (식 중, R 은 알킬렌이고, R', R"는 각각 독립적으로 수소 또는 본원에 정의된 바와 같은 알킬임) 를 의미한다.
"알키닐알콕시"는 식 -O-R-R' 의 기 (식 중, R 은 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 바와 같은 알키닐임) 를 의미한다.
"길항제"란 또 다른 화합물 또는 수용체 부위의 작용을 감소시키거나 또는 방지하는 화합물을 말한다.
"아릴"은 모노-, 비- 또는 트리-시클릭 방향족 고리로 이루어진 1가의 시클릭 방향족 탄화수소 잔기를 의미한다. 아릴기는 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 아릴 잔기의 예는 각각 임의로 치환되는 페닐, 나프틸, 페난트릴, 플루오레닐, 인데닐, 펜탈레닐, 아줄레닐, 옥시디페닐, 비페닐, 메틸렌디페닐, 아미노디페닐, 디페닐술피딜, 디페닐술포닐, 디페닐이소프로필리데닐, 벤조디옥사닐, 벤조푸라닐, 벤조디옥실릴, 벤조피라닐, 벤족사지닐, 벤족사지노닐, 벤조피페라디닐, 벤조피페라지닐, 벤조피롤리디닐, 벤조모르폴리닐, 메틸렌디옥시페닐, 에틸렌디옥시페닐 등과 이들의 부분 수소화된 유도체를 비제한적으로 포함한다. 특정 구현예에서, "아릴"은 각각 임의로 치환되는 페닐 또는 나프틸을 의미한다. 다수의 구현예에서, "아릴"은 임의로 치환되는 페닐이다.
"아릴알킬" 및 "아르알킬"은, 상호교환가능하게 사용될 수 있는 것으로서, 라디칼 -Ra'Rb (식 중, Ra' 는 알킬렌기이고, Rb 는 본원에 정의된 바와 같은 아릴기임) 를 의미하며; 예컨대, 벤질, 페닐에틸, 3-(3-클로로페닐)-2-메틸펜틸 등의 페닐알킬이 아릴알킬의 예이다.
"아릴술포닐"은 식 -SO2-R 의 기 (식 중, R 은 본원에 정의된 바와 같은 아릴임) 를 의미한다.
"아릴옥시"는 식 -O-R 의 기 (식 중, R 은 본원에 정의된 바와 같은 아릴임) 를 의미한다.
"아르알킬옥시"는 식 -O-R-R' 의 기 (식 중, R 은 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 바와 같은 아릴임)를 의미한다.
"시아노알킬"은 식 -R'-R" 의 잔기 (식 중, R'는 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌이고, R"는 시아노 또는 니트릴임) 를 의미한다.
"시클로알킬"은 모노- 또는 비시클릭 고리로 이루어진 1가의 포화 카르보시클릭 잔기를 의미한다. 시클로알킬은 임의로는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며, 이 때, 각 치환기는 특별히 다른 언급이 없는 한 독립적으로 히드록시, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 아미노, 모노알킬아미노, 또는 디알킬아미노이다. 시클로알킬 잔기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등과 이들의 부분 불포화 유도체를 비제한적으로 포함한다.
"시클로알킬알킬"은 식 -R'-R" 의 잔기 (식 중, R'는 알킬렌이고, R"는 본원에 정의된 바와 같은 시클로알킬임) 를 의미한다.
"시클로알킬옥시"는 식 -O-R 의 잔기 (식 중, R 은 본원에 정의된 바와 같은 시클로알킬임) 를 의미한다.
"시클로알킬옥시알킬"는 식 -R-O-R' 의 잔기 (식 중, R 은 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 바와 같은 시클로알킬임)를 의미한다.
"헤테로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼로서 이 때 1, 2 또는 3 개의 수소 원자가 -ORa', -NRb'Rc', 및 -S(O)nRd' (이 때, n 은 0 내지 2 의 정수임) 로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 치환기로 치환되는 알킬 라디칼을 의미하며, 이 때, 헤테로알킬 라디칼의 결합 지점은 탄소 원자를 통한 것으로 이해하여야 하며, 상기에서 Ra' 는 수소, 아실, 알킬, 시클로알킬, 또는 시클로알킬알킬이고; Rb' 및 Rc' 는 서로 독립적으로 수소, 아실, 알킬, 시클로알킬, 또는 시클로알킬알킬이고; n 이 0 일 경우, Rd' 는 수소, 알킬, 시클로알킬, 또는 시클로알킬알킬이고, n 이 1 또는 2 일 경우, Rd' 는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노, 또는 디알킬아미노이다. 이의 대표적인 예는 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-히드록시-1-히드록시메틸에틸, 2,3-디히드록시프로필, 1-히드록시메틸에틸, 3-히드록시부틸, 2,3-디히드록시부틸, 2-히드록시-1-메틸프로필, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸술포닐에틸, 아미노술포닐메틸, 아미노술포닐에틸, 아미노술포닐프로필, 메틸아미노술포닐메틸, 메틸아미노술포닐에틸, 메틸아미노술포닐프로필 등을 비제한적으로 포함한다.
"헤테로아릴"은 N, O, 또는 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 고리 헤테로원자를 포함하고, 나머지 고리 원자는 C 인 적어도 하나의 방향족 고리를 갖는 고리 원자 수 5 내지 12 의 모노시클릭 또는 비시클릭 라디칼을 의미하며, 이 때 헤테로아릴 라디칼의 결합 지점은 방향족 고리 상에 있는 것으로 이해하여야 한다. 상기 헤테로아릴 고리는 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 잔기의 예는 임의로 치환되는 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피라지닐, 티에닐, 벤조티에닐, 티오페닐, 푸라닐, 피라닐, 피리딜, 피롤릴, 피라졸릴, 피리미딜, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 벤조티오피라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조옥사디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조피라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 트리아졸릴, 트리아지닐, 퀴녹살리닐, 퓨리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리지닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 아제피닐, 디아제피닐, 아크리디닐 등과 이들의 부분 수소화된 유도체를 비제한적으로 포함한다.
"헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아르알킬"은 식 -R-R' 의 기 (식 중, R 은 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴임) 를 의미한다.
"헤테로아릴술포닐"은 식 -SO2-R 의 기 (식 중, R 은 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴임) 를 의미한다.
"헤테로아릴옥시"는 식 -O-R 의 기 (식 중, R 은 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴임) 를 의미한다.
"헤테로아릴옥시알킬"는 식 -R-O-R' 의 기 (식 중, R 은 알킬렌이고, R' 는 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴임) 를 의미한다.
"헤테로아르알킬옥시"는 식 -O-R-R' 의 기 (식 중, R 은 알킬렌이고, R' 는 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴임) 를 의미한다.
용어 "할로", "할로겐" 및 "할로겐화물"은, 상호교환가능하게 사용될 수 있는 것으로서, 치환기 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도를 말한다.
"할로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬로서 이 때 하나 이상의 수소가 동일 또는 상이한 할로겐으로 대체된 알킬을 의미한다. 대표적인 할로알킬로서는, -CH2Cl, -CH2CF3, -CH2CCl3, 퍼플루오로알킬 (예컨대, -CF3) 등을 들 수 있다.
"할로알콕시"는 식 -OR 의 잔기 (식 중, R 은 본원에 정의된 바와 같은 할로알킬 잔기임) 를 의미한다. 대표적인 할로알콕시는 디플루오로메톡시이다.
"헤테로시클로아미노"는 적어도 하나의 고리 원자가 N, NH 또는 N-알킬이고, 나머지 고리 원자가 알킬렌기를 형성하는 포화 고리를 의미한다.
"헤테로시클릴"은 1, 2 또는 3 개 또는 4 개의 헤테로원자 (질소, 산소 또는 황으로부터 선택됨) 가 편입된 1 내지 3 개의 고리로 이루어진 1가의 포화 잔기를 의미한다. 상기 헤테로시클릴 고리는 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 헤테로시클릴 잔기의 예는 임의로 치환되는 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 아제피닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 퀴누클리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 티아디아졸릴리디닐, 벤조티아졸리디닐, 벤조아졸릴리디닐, 디히드로푸릴, 테트라히드로푸릴, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐술폭시드, 티아모르폴리닐술폰, 디히드로퀴놀리닐, 디히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐 등을 비제한적으로 포함한다.
"헤테로시클릴알킬"은 식 -R-R' 의 잔기 (식 중, R 은 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 바와 같은 헤테로시클릴임) 를 의미한다.
"헤테로시클릴옥시"는 식 -OR 의 잔기 (식 중, R 은 본원에 정의된 바와 같은 헤테로시클릴임) 를 의미한다.
"헤테로시클릴옥시알킬"은 -R-OR' 의 잔기 (식 중, R 은 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 바와 같은 헤테로시클릴임) 를 의미한다.
"헤테로시클릴알콕시"는 식 -OR-R' 의 잔기 (식 중, R 은 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 바와 같은 헤테로시클릴임) 를 의미한다.
"히드록시알콕시"는 식 -OR 의 잔기 (식 중, R 은 본원에 정의된 바와 같은 히드록시알킬임) 를 의미한다.
"히드록시알킬아미노"는 식 -NR-R' 의 잔기 (식 중, R 은 수소 또는 알킬이고, R'는 본원에 정의된 바와 같은 히드록시알킬임) 를 의미한다.
"히드록시알킬아미노알킬"은 식 -R-NR'-R" 의 잔기 (식 중, R 은 알킬렌이고, R'는 수소 또는 알킬이고, R"는 본원에 정의된 바와 같은 히드록시알킬임) 를 의미한다.
"히드록시카르보닐알킬" 또는 "카르복시알킬"은 식 -R-(CO)-OH 의 기 (식 중, R 은 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌임) 를 의미한다.
"히드록시알킬옥시카르보닐알킬" 또는 "히드록시알콕시카르보닐알킬"은 식 -R-C(O)-O-R-OH 의 기 (식 중, 각 R 은 알킬렌이고, 동일 또는 상이할 수 있음) 를 의미한다.
"히드록시알킬"은, 하나 이상의, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 히드록시기로 치환되는 본원에 정의된 바와 같은 알킬 잔기로서, 단, 동일 탄소 원자가 2 초과의 히드록시기를 갖지 않은 알킬 잔기를 의미한다. 대표적인 예는 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-히드록시부틸, 3-히드록시부틸, 4-히드록시부틸, 2,3-디히드록시프로필, 2-히드록시-1-히드록시-메틸에틸, 2,3-디히드록시부틸, 3,4-디히드록시부틸 및 2-(히드록시메틸)-3-히드록시프로필을 비제한적으로 포함한다.
"히드록시시클로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 시클로알킬 잔기로서 이 때 시클로알킬 라디칼 내 1, 2 또는 3 개의 수소 원자가 히드록시 치환기로 대체된 것을 의미한다. 대표적인 예는 2-, 3-, 또는 4-히드록시시클로헥실 등을 비제한적으로 포함한다.
"우레아" 또는 "우레이도"는 식 -NR'-C(O)-NR"R"' 의 기 (식 중, R', R" 및 R"'은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬임) 를 의미한다.
"카르바메이트"는 식 -O-C(O)-NR'R" 의 기 (식 중, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬임) 를 의미한다.
"카르복시"는 식 -C(O)-OH 의 기를 의미한다.
"술폰아미도"는 식 -SO2-NR'R" 의 기 (식 중, R' 및 R" 는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬임) 를 의미한다.
"임의로 치환되는"이란, "아릴", 페닐", "헤테로아릴" "시클로알킬" 또는 "헤테로시클릴"과 관련하여 사용될 때, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로알킬, 히드록시알킬, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 알콕시, 아미노, 아실아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -COR, -SO2R (식 중, R 은 수소, 알킬, 페닐 또는 페닐알킬임), -(CR'R")n-COOR (식 중, n 은 0 내지 5 의 정수이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 알킬이고, R 은 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬임), 또는 -(CR'R")n-CONRa"Rb" (식 중, n 은 0 내지 5 의 정수이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 알킬이고, Ra " 및 Rb " 는, 서로 독립적으로, 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬임) 로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기, 바람직하게는 1 또는 2 개의 치환기로 독립적으로 임의로 치환되는 아릴, 페닐, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 의미한다. 특정 구현예에서, "아릴", 페닐", "헤테로아릴" "시클로알킬" 또는 "헤테로시클릴"에 있어서 임의적 치환기로서는, 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시, 시아노, 아미노 및 알킬술포닐을 들 수 있다. 다수의 구현예에서, 치환기는 메틸, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 아미노 및 메탄술포닐이다.
"이탈기"는 합성 유기 화학에서 이와 통상적으로 관련된 의미를 갖는 기, 즉, 치환 반응 조건 하에서 대체가능한 원자 또는 기를 의미한다. 이탈기의 예는, 할로겐, 알칸- 또는 아릴렌술포닐-옥시, 예컨대 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, 티오메틸, 벤젠술포닐옥시, 토실옥시, 및 티에닐옥시, 디할로포스피노일옥시, 임의로 치환되는 벤질옥시, 이소프로필옥시, 아실옥시 등을 비제한적으로 포함한다.
"조절물질"은 표적과 상호작용하는 분자를 의미한다. 상호작용물로는, 본원에 정의된 바와 같은 작동제, 길항제 등을 비제한적으로 포함한다.
"임의적" 또는 "임의로"는 후속적으로 기재되는 사건 또는 상황이 일어날 수 있으나 반드시 일어날 필요는 없으며, 그러한 기재에는 상기 사건 또는 상황이 일어나는 경우와 그렇지 않은 경우가 모두 포함되는 것을 의미한다.
"질환" 및 "질환 상태"는 임의의 질환, 병태, 증상, 장애 또는 징후를 의미한다.
"불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매"는 해당 용매가 그와 관련하여 기술되는 반응 조건 하에서 불활성인 것을 의미하며, 이에는 예컨대, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 또는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, tert-부탄올, 디옥산, 피리딘 등이 포함된다. 달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 반응에 사용되는 용매는 불활성 용매이다.
"약학적으로 허용되는"이란, 전반적으로 안전하고, 독성이 없으며, 생물학적으로나 또는 다른 방식으로 비바람직하지 않은 약학 조성물을 제조하는데 유용한 것을 의미하며, 수의과적 용도 및 인간의 약학적 용도에 허용되는 것을 들 수 있다.
화합물의 "약학적으로 허용되는 염"이란 본원에 정의된 바와 같은, 약학적으로 허용되는 염으로서, 모 화합물의 목적하는 약물학적 활성을 지닌 염을 의미한다. 이러한 염으로서는 하기가 있다: 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기 산에 의해 형성되거나; 또는 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캠퍼술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 히드록시나프토산, 2-히드록시에탄술폰산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤콘산, 2-나프탈렌술폰산, 프로피온산, 살리실산, 숙신산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산, 트리메틸아세트산 등과 같은 유기 산에 의해 형성된 산 부가 염; 또는 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속이온, 예컨대 알칼리금속 이온, 알칼리토금속 이온 또는 알루미늄 이온에 의해 대체되거나; 또는 유기 또는 무기 염기와 배위될 때 형성되는 염. 허용되는 유기 염기로서는, 디에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트리에탄올아민, 트로메타민 등을 들 수 있다. 허용되는 무기 염기로서는, 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨 및 수산화나트륨을 들 수 있다.
바람직한 약학적으로 허용되는 염은 아세트산, 염산, 황산, 메탄술폰산, 말레산, 인산, 타르타르산, 시트르산, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 아연 및 마그네슘으로부터 형성된 염이다. 약학적으로 허용되는 염이라 지칭한 모든 경우에는 동일 산 부가염의, 본원에 정의된 바와 같은 용매 부가 형태 (용매화물) 또는 결정 형태 (다형태) 가 포함됨을 이해해야 한다.
"보호성 기" 또는 "보호기"는 합성 화학에서 이와 통상적으로 관련된 취지에서 또 다른 보호되지 않은 반응 부위에서 화학 반응이 선택적으로 실시될 수 있도록 다관능성 화합물 내의 하나의 반응 부위를 선택적으로 차단하는 기를 의미한다. 본 발명의 특정 공정은 반응물에 존재하는 반응성 질소 및/또는 산소 원자를 차단하기 위해 보호기에 의존한다. 예를 들어, "아미노-보호기" 및 "질소 보호기"라는 용어는 본원에서 상호교환가능하게 사용되며, 합성 절차 동안에 바람직하지 않은 반응으로부터 질소 원자를 보호하도록 계획된 유기 기를 지칭한다. 대표적인 질소 보호기로서는 트리플루오로아세틸, 아세트아미도, 벤질 (Bn), 벤질옥시카르보닐 (카르보벤질옥시, CBZ), p-메톡시벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 (BOC) 등을 비제한적으로 포함한다. 당업자는 제거의 용이성 및 하기 반응들에 대한 내구성 측면에서 기를 선택하는 방법을 숙지하고 있을 것이다.
"용매화물"은 화학량론적인 또는 비-화학량론적인 양의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 결정질 고체 상태의 일정 몰비의 용매 분자를 포획하여 용매화물을 형성하는 경향을 갖는다. 용매가 물인 경우, 형성되는 용매화물은 수화물이고, 용매가 알코올인 경우, 형성되는 용매화물은 알코올레이트이다. 수화물은 물질 중 하나와 하나 이상의 물 분자의 조합에 의해 형성되는데, 여기서 물은 H2O 로 분자 상태를 유지하며, 상기 조합은 하나 이상의 수화물을 형성할 수 있다.
"대상(subject)"은 포유동물 및 비(非)-포유동물을 의미한다. 포유동물은 인간; 침팬지 및 기타 유인원 및 원숭이종 등의 비(非)-인간 영장류; 소, 말, 양, 염소 및 돼지 등의 농장 동물; 토끼, 개 및 고양이 등의 가축; 래트, 마우스 및 기니 피그 등의 설치류를 포함한 실험 동물 등을 비제한적으로 포함하는 포유동물 강의 임의의 구성원을 의미한다. 비(非)-포유동물의 예는 새 등을 비제한적으로 포함한다. "대상"이라는 용어는 특정 연령 또는 성별을 지칭하지 않는다.
"요로 증상"과 상호교환가능하게 사용되는 "요로 장애" 또는 "요로병증"은 요로에서의 병적 변화를 의미한다. 요로 장애의 예는 요실금, 양성 전립선 비대증 (BPH), 전립선염, 배뇨근 과반사, 출구부 폐색, 빈뇨, 야뇨증, 절박뇨, 방광 과민성, 골반 과민증 (pelvic hypersensitivity), 절박성 요실금, 요도염, 전립선통, 방광염, 특발성 과민성 방광 등을 비제한적으로 포함한다.
"요로 증상"과 상호교환가능하게 사용되는 "요로와 관련된 질환 상태" 또는 "요로 질환 상태" 또는 "요로병증"은 요로의 병적 변화, 또는 요 저장 또는 배뇨의 장애를 유발하는 방광 평활근 또는 그의 신경자극의 기능장애를 의미한다. 요로 증상으로서는 방광 과민성 (또한 배뇨근 과다활동으로도 알려짐), 출구부 폐색, 출구부 기능부족, 및 골반 과민증을 비제한적으로 포함한다.
"방광 과민성" 또는 "배뇨근 과다활동"은, 절박, 빈뇨, 방광 용적 변화, 요실금, 배뇨 역치 (micturition threshold), 불안정한 방광 수축, 괄약근 경직, 배뇨근 과반사 (신경원성 방광), 배뇨근 불안정성 등으로 징후적으로 나타나는 변화들을 비제한적으로 포함한다.
"출구부 폐색"은, 양성 전립선 비대증 (BPH), 요도 협착 질환, 종양, 저유량, 소변 개시의 곤란, 절박, 치골상부 통증 등을 비제한적으로 포함한다.
"출구부 기능부족"은, 요도 과운동성, 내인성 요도괄약근 기능부전, 혼합성 요실금, 복압성 요실금 등을 비제한적으로 포함한다.
"골반 과민증"은, 골반 통증, 간질성 (세포) 방광염, 전립선통, 전립선염, 여성외음부통 (vulvadynia), 요도염, 고환통증 (orchidalgia), 방광 과민성 등을 비제한적으로 포함한다.
"호흡기 장애"란, 비제한적으로, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 천식, 기관지 경련 등을 말한다.
"위장 장애" ("GI 장애") 란, 비제한적으로, 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 담도 산통 및 기타 담도 장애, 신산통, 설사 특징성 IBS (diarrhea-dominant IBS), GI 팽창과 관련된 통증 등을 말한다.
"통증"은, 염증성 통증; 수술 통증; 내장통; 치통; 월경전 통증; 중추성 통증; 화상으로 인한 통증; 편두통 또는 군발성 두통; 신경 손상; 신경염; 신경통; 중독; 허혈성 손상; 간질성 방광염; 암 통증; 바이러스, 기생충 또는 세균 감염; 외상후 손상; 또는 과민성 장 증후군과 관련된 통증을 비제한적으로 포함한다.
"치료적 유효량"은 질환 상태를 치료하기 위해 대상에게 투여시 상기 질환 상태에 대한 치료를 달성하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료적 유효량"은 화합물, 치료되는 질환 상태, 치료되는 질환의 중증도, 대상의 연령 및 상대적인 건강도, 투여 경로 및 형태, 주치의 또는 수의사의 판단, 및 기타 요인에 따라 달라질 것이다.
변수를 언급할 때 "상기 정의된 것" 및 "본원에서 정의된 것"이란 용어에는, 상기 변수의 넓은 정의 뿐만 아니라, 바람직한, 더욱 바람직한 및 가장 바람직한 정의가 있는 경우 이들도 그 언급에 의해 포함된다.
질환 상태를 "치료하는" 또는 그에 대한 "치료"에는 하기가 포함된다:
(i) 질환 상태의 예방, 즉, 질환 상태에 노출되거나 걸리기 쉬울 수 있으나 아직 질환 상태를 경험하지 않거나 그 증상을 나타내지 않는 대상에 있어서 질환 상태의 임상적 증상이 발현하지 않도록 함, (ii) 질환 상태의 억제, 즉, 질환 상태 또는 그의 임상적 증상의 발달을 저지함, 또는 (iii) 질환 상태의 완화, 즉, 질환 상태 또는 그의 임상적 증상을 일시적으로 또는 영구적으로 퇴행시킴.
화학 반응에 대해 언급할 때의 용어 "처리하는", "접촉시키는" 및 "반응시키는"이란, 적절한 조건하에서 둘 이상의 시약을 첨가하거나 혼합하여서, 지시된 및/또는 목적하는 생성물을 생성시키는 것을 의미한다. 지시된 및/또는 목적하는 생성물을 생성시키는 반응이 처음에 첨가되는 2 개의 시약의 조합으로부터 반드시 바로 수득되지 않을 수 있는데, 즉, 혼합물에서 생성되어 궁극적으로는 지시된 및/또는 목적하는 생성물을 형성시키는 하나 이상의 중간체가 있을 수 있음을 이해해야 한다.
일반적으로, 본 출원에서 사용되는 명명법은 IUPAC 체계 명명을 생성하는 Beilstein Institute 컴퓨터 시스템인 AUTONOMTM v.4.0 에 근거한다. 본원에 도시된 화학 구조는 ISIS® 버전 2.2 를 사용하여 작성되었다. 본원에서 구조 내의 탄소, 산소 황 또는 질소 원자 상에 나타나는 임의의 개방 원자가는 달리 지시되지 않는 한 수소 원자의 존재를 나타낸다. 질소 원자 상에 개방 원자가를 가진 질소 함유 헤테로아릴 고리가 제시되는 경우, Ra, Rb 또는 Rc 등의 변수는 헤테로아릴 고리 상에 제시되고, 이러한 변수는 개방 원자가 질소에 결합 또는 연결될 수 있다. 구조 내에 키랄 중심이 존재하지만 구체적인 입체화학이 키랄 중심에 대해 나타나 있지 않은 경우, 키랄 중심과 관련된 두 거울상이성질체 모두 상기 구조에 포함된다. 본원에 제시되는 구조가 다수의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있는 경우, 모든 이러한 호변이성질체는 이 구조에 포함된다.
본원에서 밝힌 모든 특허 및 간행물은 그 전문이 참조로 본원에 포함된다.
식 I 의 다수의 구현예에서, R1 은 C1 - 6알킬로 1회 치환되는 티아디아졸릴이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 C1 - 6알킬, 할로-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 아미노, 페닐, 헤테로시클릴, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6시클로알킬-C1 - 6알킬 또는 시아노로 1회 임의로 치환되는 티아디아졸릴이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 할로-C1 - 6알킬로 1회 임의로 치환되는 티아디아졸릴이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 C1 - 6알킬 또는 할로-C1 - 6알킬로 1회 치환되는 티아디아졸릴이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 히드록시-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬, 또는 N,N-디-(C1 - 6알킬)-아미노-C1 - 6알킬로 1회 치환되는 티아디아졸릴이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로프로필메틸, 페닐, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 펜타플루오로-에틸, 1,1-디플루오로-에틸, 2,2-디플루오로에틸, 1-메톡시-에틸, 1-에톡시-에틸, 2-메톡시-1-메틸-에틸, 1-히드록시-에틸, 이소프로폭시, 디메틸아미노, 아제티딘-2-일, 1-메틸-아제티딘-2-일, 1-디메틸아미노-에틸 또는 디메틸아미노-메틸로 1회 임의로 치환되는 티아디아졸릴이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로프로필메틸로부터 선택되는 C1 - 6알킬로 1회 치환되는 티아디아졸릴이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 펜타플루오로-에틸, 1,1-디플루오로-에틸 또는 2,2-디플루오로에틸로부터 선택되는 할로-C1 - 6알킬로 1회 임의로 치환되는 티아디아졸릴이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 이소프로필로 1회 치환되는 티아디아졸릴이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 임의로 치환되는 [1,2,5]티아디아졸릴이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 임의로 치환되는 [1,2,3]티아디아졸릴이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 임의로 치환되는 [1,2,3]티아디아졸-4-일이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 임의로 치환되는 [1,2,3]티아디아졸-5-일이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 임의로 치환되는 [1,2,5]티아디아졸-3-일이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 C1 - 6알킬로 임의로 치환되는 [1,2,3]티아디아졸-5-일이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 C1 - 6알킬, 할로-C1 - 6알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6시클로알킬-C1 - 6알킬 또는 시아노로 임의로 치환되는 [1,2,3]티아디아졸-5-일이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 할로-C1 - 6알킬로 임의로 치환되는 [1,2,3]티아디아졸-5-일이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 히드록시-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬, 또는 N,N-디-(C1 - 6알킬)-아미노-C1 - 6알킬로 임의로 치환되는 [1,2,3]티아디아졸-5-일이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로프로필메틸, 페닐, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 펜타플루오로-에틸, 1,1-디플루오로-에틸, 2,2-디플루오로에틸, 1-메톡시-에틸, 1-에톡시-에틸, 2-메톡시-1-메틸-에틸, 1-히드록시-에틸, 이소프로폭시, 디메틸아미노, 아제티딘-2-일, 1-메틸-아제티딘-2-일, 1-디메틸아미노-에틸 또는 디메틸아미노-메틸로 임의로 치환되는 [1,2,3]티아디아졸-5-일이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 시클로프로필 또는 시클로프로필메틸로 임의로 치환되는 [1,2,3]티아디아졸-5-일이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 이소프로필로 치환되는 [1,2,3]티아디아졸-5-일이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 C1 - 6알킬로 임의로 치환되는 [1,2,3]티아디아졸-3-일이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 C1 - 6알킬, 할로-C1 - 6알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6시클로알킬-C1 - 6알킬 또는 시아노로 임의로 치환되는 [1,2,3]티아디아졸-3-일이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 시클로프로필 또는 시클로프로필메틸로 임의로 치환되는 [1,2,3]티아디아졸-3-일이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 할로-C1 - 6알킬로 임의로 치환되는 [1,2,5]티아디아졸-3-일이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 히드록시-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬, 또는 N,N-디-(C1 - 6알킬)-아미노-C1 - 6알킬로 임의로 치환되는 [1,2,5]티아디아졸-3-일이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로프로필메틸, 페닐, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 펜타플루오로-에틸, 1,1-디플루오로-에틸, 2,2-디플루오로에틸, 1-메톡시-에틸, 1-에톡시-에틸, 2-메톡시-1-메틸-에틸, 1-히드록시-에틸, 이소프로폭시, 디메틸아미노, 아제티딘-2-일, 1-메틸-아제티딘-2-일, 1-디메틸아미노-에틸 또는 디메틸아미노-메틸로 임의로 치환되는 [1,2,5]티아디아졸-3-일이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 시클로프로필 또는 시클로프로필메틸로 임의로 치환되는 [1,2,5]티아디아졸-3-일이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 이소프로필로 치환되는 [1,2,5]티아디아졸-3-일이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 4-이소프로필-[1,2,5]티아디아졸-3-일이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 4-이소프로필-[1,2,3]티아디아졸-5-일이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R2 은 할로 또는 메틸로 독립적으로 1 또는 2회 치환되는 페닐이다.
식 I 의 다수의 구현예에서, R2 는 4-위치에서 메틸 또는 할로로 치환되고 2- 및 6-위치에서 할로로 임의로 치환되는 페닐이다.
식 I 의 다수의 구현예에서, R2 는 4-위치에서 메틸 또는 할로로 치환되고 2-위치에서 할로로 임의로 치환되는 페닐이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R2 는 4-메틸-페닐, 2-플루오로-4-메틸-페닐, 2-클로로-4-플루오로-페닐, 4-클로로-2-플루오로-페닐, 2,4-디클로로-페닐, 2,4-디플루오로-페닐, 또는 2-클로로-4-메틸-페닐이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R2 는 4-메틸-페닐 또는 4-클로로-페닐이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R2 는 4-메틸-페닐이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R2 는 2-플루오로-4-메틸-페닐이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R2 는 2-클로로-4-플루오로-페닐이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R2 는 4-클로로-2-플루오로-페닐이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R2 는 2,4-디클로로-페닐이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R2 는 2,4-디플루오로-페닐이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R2 는 2-클로로-4-메틸-페닐이다.
식 I 의 다수의 구현예에서, R2 는 임의로 치환되는 피리디닐이다. 대표적인 피리디닐로서는, 각각 C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시, 할로, C1 - 6할로알킬, C1 - 6알킬술포닐 또는 시아노 중 임의의 것으로 1, 2 또는 3 회 임의로 치환되는, 피리딘-2-일, 및 피리딘-2-온-1-일을 들 수 있다. 바람직한 피리디닐로서는, 4-메틸-피리딘-2-일, 4-플루오로-피리딘-2-일 및 4-메틸-피리딘-2-온-1-일을 들 수 있다.
식 I 의 특정 구현예에서, R2 는 5-위치에서 메틸 또는 할로로 치환되는 피리딘 2-일이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R2 는 5-위치에서 메틸 또는 할로로 치환되고, 3-위치에서 할로로 임의로 치환되는 피리딘 2-일이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R2 는 5-메틸-피리딘-2-일, 5-클로로-피리딘-2-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 5-메틸-3-플루오로-피리딘-2-일, 5-메틸-3-클로로-피리딘-2-일, 3,5-디-플루오로-피리딘-2-일 또는 3,5-디클로로-피리딘-2-일이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R2 는 5-메틸-피리딘-2-일이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R2 는 5-클로로-피리딘-2-일이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R2 는 5-플루오로-피리딘-2-일이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R2 는 5-메틸-3-플루오로-피리딘-2-일이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R2 는 5-메틸-3-클로로-피리딘-2-일이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R2 는 3,5-디플루오로-피리딘-2-일이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R2 는 3,5-디클로로-피리딘-2-일이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R2 는 임의로 치환되는 피리다지닐이다. 이러한 구현예에서 R2 는 6-클로로-피리다지닐 또는 6-메틸-피리다지닐일 수 있고, 바람직하게는 6-클로로-피리다지닐이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R2 는 임의로 치환되는 티오페닐이다. 이러한 구현예에서 R2 는 C1 - 6알킬 또는 할로로 임의로 치환되는 티오펜-2-일일 수 있다. 바람직한 티오페닐로서는, 3-메틸-티오펜-2-일, 5-메틸-티오펜-2-일 및 5-클로로-티오펜-2-일을 들 수 있다.
식 I 의 다수의 구현예에서, R2 는 수소이다.
식 I 의 다수의 구현예에서, R6 은 수소이다. 식 I 의 특정 구현예에서, R6 은 플루오로일 수 있다.
식 I 의 다수의 구현예에서, R3 은 수소이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R4 는 수소이다.
식 I 의 다수의 구현예에서, R3 은 C1 - 6알킬이다. 이러한 구현예에서 바람직한 C1 - 6알킬은 메틸이다.
식 I 의 다수의 구현예에서, R4 는 C1-6알킬이다. 이러한 구현예에서 바람직한 C1-6알킬은 메틸이다.
식 I 의 다수의 구현예에서, R3 은 수소이고, R4 는 C1 - 6알킬, 바람직하게는 메틸이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R3 및 R4 는 수소이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R3 및 R4 중 하나는 C1 - 6알킬이고, 다른 하나는 수소이고; 또는 둘다 수소이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R3 및 R4 는 이들이 결합한 원자와 함께 C3 -6 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있다.
식 I 의 특정 구현예에서, R3 및 R4 는 이들이 결합한 원자와 함께 시클로프로필기를 형성할 수 있다.
식 I 의 특정 구현예에서, R4 및 R5 는 이들이 결합한 원자와 함께 히드록시로 임의로 치환되는 C3 -6 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있다.
식 I 의 특정 구현예에서, R4 및 R5 는 이들이 결합한 원자와 함께 시클로프로필기를 형성한다.
식 I 의 특정 구현예에서, R3 은 수소이고, R4 및 R5 는 이들이 결합한 원자와 함께 시클로프로필기를 형성한다.
식 I 의 특정 구현예에서, R3 은 수소이고, R4 및 R5 는 이들이 결합한 원자와 함께 히드록시로 임의로 치환되는 시클로펜틸을 형성한다.
식 I 의 특정 구현예에서, R4 및 R5 는 이들이 결합한 원자와 함께, O, N 및 S 로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 C4 -6 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
식 I 의 특정 구현예에서, R4 및 R5 는 이들이 결합한 원자와 함께 피페리디닐기 또는 옥세타닐 고리기를 형성한다.
식 I 의 특정 구현예에서, R4 및 R5 는 이들이 결합한 원자와 함께 피페리딘-3-일기 또는 옥세탄-3-일기를 형성한다.
식 I 의 특정 구현예에서, R3, R4 및 R5 는 이들이 결합한 원자와 함께, 1 또는 2 개의 질소 원자를 포함하고, 할로, 아미노 또는 C1-6알킬로 임의로 치환되는 6-원 헤테로아릴을 형성한다.
식 I 의 특정 구현예에서, R3, R4 및 R5 는 이들이 결합한 원자와 함께, 각각 메틸 또는 아미노로 임의로 치환되는 2-옥소-1,2-디히드로-피리미디닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 또는 피리다지닐로부터 선택되는 헤테로아릴을 형성한다.
식 I 의 특정 구현예에서, R3, R4 및 R5 는 이들이 결합한 원자와 함께, 2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일, 2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일, 1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일, 6-메틸-피리딘-3-일, 피리다진-4-일, 6-아미노-피리딘-2-일, 2-아미노피리미딘-4-일 또는 2-아미노-피리미딘-3-일로부터 선택되는 헤테로아릴을 형성한다.
식 I 의 특정 구현예에서, R5 는 하기이다: C1 - 6알킬; C1 - 6알킬옥시-C1 - 6알킬; 히드록시-C1 - 6알킬; C1 - 6알킬술파닐-C1 - 6알킬; C1 - 6알킬술포닐-C1 - 6알킬; 아미노-C1 - 6알킬; N-C1 - 6알킬-아미노-C1 - 6알킬; N,N-디-C1 - 6알킬-아미노-C1 - 6알킬; C3 - 7시클로알킬; 임의로 치환되는 페닐; 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴-C1 - 6알킬.
식 I 의 특정 구현예에서, R5 는 할로로 치환되는 N-C1 - 6알킬-아미노-C1 - 6알킬이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R5 는 C1 - 6알킬옥시-C1 - 6알킬; 히드록시-C1 - 6알킬; 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴-C1 - 6알킬이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R5 는 C1-6알킬옥시-C1-6알킬이다. 하나의 바람직한 C1-6알킬옥시-C1-6알킬은 메톡시메틸이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R5 는 히드록시-C1 - 6알킬이다. 하나의 바람직한 히드록시-C1 - 6알킬은 히드록시메틸이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R5 는 헤테로아릴이다.
R5 가 헤테로아릴인 특정 구현예에서, 상기 헤테로아릴은, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 3-옥소-2,3-디히드로-이속사졸릴, 테트라졸릴, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 이미다조[1,2-a]-피리디닐, 이미다조[4,5-b]피리디닐, 및 벤즈이미다졸릴일 수 있고, 이들은 각각 C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알콕시-C1 - 6알킬, 할로-C1 - 6알킬, 할로, 아미노, N-C1 - 6알킬-아미노, 또는 N,N-디-(C1 - 6알킬)-아미노로부터 독립적으로 선택되는 기(들)로 1, 2 또는 3 회 임의로 치환될 수 있다. 더욱 바람직하게는, 상기와 같은 헤테로아릴은 메틸, 에틸, n-프로필, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 아미노, 메틸아미노 또는 디메틸아미노로부터 독립적으로 선택되는 기(들)로 1 또는 2 회 임의로 치환될 수 있다.
R5 가 헤테로아릴인 특정 구현예에서, 상기 헤테로아릴은, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴 또는 티아졸릴일 수 있고, 이들은 각각 메틸, 에틸, n-프로필, 플루오로, 클로로, 아미노, 메틸아미노 또는 디메틸아미노로부터 독립적으로 선택되는 기(들)로 1 또는 2 회 임의로 치환될 수 있다.
R5 가 헤테로아릴인 특정 구현예에서, 상기 헤테로아릴은 피리디닐, 피리미디닐, 또는 피라지닐일 수 있고, 이들은 각각 메틸, 플루오로, 클로로, 아미노, 메틸아미노 또는 디메틸아미노로부터 독립적으로 선택되는 기(들)로 1 또는 2 회 임의로 치환될 수 있다
R5 가 헤테로아릴인 특정 구현예에서, 상기 헤테로아릴은 피리디닐, 피리미디닐, 또는 피라지닐일 수 있고, 이들은 각각 메틸로 1 또는 2 회 임의로 치환될 수 있다.
특정 구현예에서, R5 는 헤테로아릴-C1 - 6알킬이고, 이 때 헤테로아릴은 피리디닐, 피리미디닐, 또는 피라지닐로부터 선택되고, C1 - 6알킬은 메틸이다.
R5 가 헤테로아릴인 식 I 의 특정 구현예에서, 상기 헤테로아릴은 티오펜-2-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 옥사졸-2-일, 피리미딘-2-일, 피리다진-4-일, 피라진-2-일, 5-메틸-피라진-2-일, 이미다졸-1-일, 피라졸-1-일, 3,5-디메틸-피라졸-1-일, 2-메틸-티아졸-4-일, 3-(2-클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일, 3-(피리딘-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일, 피리다진-3-일, 2-메틸-피라졸-3-일, 티아졸-5-일, 1-메틸-이미다졸-2-일, 6-클로로-피리미딘-4-일, 4-에틸-[1,2,4]-트리아졸-3-일, 1,3,5-트리메틸-피라졸-4-일, 1,5-디메틸-피라졸-4-일, 1,3-디메틸-피라졸-4-일, 3-(2-메톡시-에틸)-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일, 3-(피리딘-3-일-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일, 테트라졸-5-일, 피라졸-3-일, 4-아미노-2-메틸-피리미딘-5-일, 2-아미노-피리미딘-4-일, 6-메톡시-피리다진-3-일, 3-옥소-2,3-디히드로-이속사졸-5-일, 3-메틸-티오펜-2-일, 5-메틸-[1,3,4]-옥사디아졸-2-일, 4-메틸-이속사졸-3-일, 3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일, 1-메틸-피라졸-3-일, 3-메틸-피라졸-1-일, 5-메틸-3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일, 5-시클로프로필-3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일, 이미다조[2,1-b]-티아졸-6-일, 티아졸-4-일, 2-프로필-피라졸-3-일, 2-에틸-피라졸-3-일, 5-아미노-피리다진-2-일, 3-아미노-피리다진-2-일, 3-클로로-피리다진-2-일, 2-아미노-피리미딘-5-일, 1-메틸-이미다졸-4-일, 6-아미노-피리딘-3-일, 6-아미노-피리다진-2-일, 2-아미노-피리딘-4-일, 2-디메틸아미노-피리미딘-5-일, 6-아미노-피리딘-2-일, 2-메틸아미노-피리딘-4-일, 2-디메틸아미노-피리딘-4-일, 3-메틸-2-디메틸아미노-피리딘-4-일, 피리미딘-5-일, 2-메틸-피리딘-4-일, 6-메틸아미노-피리딘-3-일, 6-디메틸아미노-피리딘-3-일, 6-메틸아미노-피리미딘-4-일, 6-디메틸아미노-피리딘-3-일, 6-메틸아미노-피리딘-3-일, 2-메틸아미노-피리미딘-5-일, 6-메틸-피리딘-3-일, 4-메틸-티아졸-2-일, 2,6-디메틸-피리딘-3-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 6-메틸-피리딘-2-일, 1-에틸-피라졸-3-일, 3-메틸-피리딘-2-일, 4-메틸-티아졸-5-일, 1-에틸-이미다졸-2-일, 1-메틸-피라졸-4-일, 이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 3,5-디플루오로-피리딘-2-일, 6-플루오로-피리딘-2-일, 1,5-디메틸-피라졸-3-일, 5-메틸-피리딘-2-일, 6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일, 5-메틸-이속사졸-3-일, 5-메틸-이미다졸-2-일, 5-메톡시-벤즈이미다졸-2-일, [1,2,4]트리아졸-3-일, 6-메틸-피리다진-3-일, 1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일 또는 8-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일일 수 있다.
식 I 의 특정 구현예에서, R5 는 헤테로시클릴-C1-6알킬이다.
R5 가 헤테로시클릴-C1-6알킬인 구현예에서, 상기 헤테로시클릴-C1-6알킬은 모르폴리노메틸, 피페리디닐-메틸, 피페라지닐-메틸, 티오모르폴리닐메틸, 피롤리디닐메틸, 또는 아제티디닐메틸 등의 헤테로시클릴메틸일 수 있고, 이 때 이들 각각의 헤테로시클릴 부분은 메틸, 메톡시, 할로, 메탄술포닐, 옥소 또는 아세틸로부터 독립적으로 선택되는 기(들)로 1 또는 2 회 임의로 치환될 수 있다.
R5 가 헤테로시클릴-메틸인 구현예에서, 상기 헤테로시클릴메틸은 모르폴린-4-일-메틸, 4-메탄술포닐-피페라진-1-일-메틸, 4-아세틸-피페라진-1-일-메틸, 피페리딘-1-일, 티오모르폴린-4-일-메틸, 4-메틸-피페라진-1-일-메틸, 3-옥소-피페라진-1-일-메틸, 3-메톡시-피페리딘-1-일-메틸, 4-메톡시-피페리딘-1-일-메틸, 4-히드록시-피페리딘-1-일-메틸, 1-옥소-티오모르폴린-4-일-메틸, 3-히드록시-피롤리딘-1-일-메틸, 아제티딘-3-일-메틸, 4-메탄술포닐-피페리딘-1-일-메틸, 4-플루오로-피페리딘-1-일-메틸, 4-아세틸-3-메틸-피페라진-1-일-메틸, 4-아세틸-3,5-디메틸-피페라진-1-일-메틸, 2,6-디메틸-모르폴린-4-일-메틸, 4,4-디플루오로-피페리딘-1-일-메틸, 3-플루오로-피페리딘-1-일-메틸, 4-메틸-4-히드록시-피페리딘-1-일-메틸, 또는 3-플루오로-4-메톡시-피페리딘-1-일-메틸일 수 있다.
식 I 의 특정 구현예에서, R5 는 히드록시메틸, 메톡시메틸, 피라진-2-일 또는 5-메틸-피라진-2-일이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R5 는 히드록시메틸, 메톡시메틸, 피라진-2-일, 5-메틸-피라진-2-일, 6-메틸-피리다진-3-일, 또는 1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R5 는 히드록시메틸, 메톡시메틸, 5-메틸-피라진-2-일, 2-메틸-피리미딘-5-일, 5-메틸-피리미딘-2-일, 히드록시메틸 또는 메톡시메틸이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R5 는 히드록시메틸이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R5 는 메톡시메틸이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R5 는 피라진-2-일이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R5 는 5-메틸-피라진-2-일이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R5 는 1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R5 는 2-메틸-피리미딘-5-일이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R5 는 6-메틸-피리다진-3-일이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R6, R7 및 R8 은 수소이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R7 및 R8 은 수소이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R7 및 R8 중 하나는 할로 또는 C1-4알콕시이고, 다른 하나는 수소이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R7 및 R8 는 둘다 할로 또는 C1 - 4알콕시이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R7 및 R8 중 하나는 플루오로, 클로로 또는 메톡시이고, 다른 하나는 수소이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R7 및 R8 는 각각 독립적으로 플루오로, 클로로 또는 메톡시이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R7 및 R8 는 플루오로이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R7 및 R8 중 하나는 플루오로이고, 다른 하나는 수소이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R7 및 R8 중 하나는 클로로이고, 다른 하나는 수소이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R7 및 R8 중 하나는 메톡시이고, 다른 하나는 수소이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R6 은 할로이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R6 은 플루오로이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 식 A 또는 B 의 기이다
Figure 112011045310751-pct00003
[식 중, Ra 는: 수소; C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬술포닐; 페닐; 아미노; N-C1-6알킬-아미노; N,N-디-C1 - 6알킬-아미노 할로-C1 - 6알킬; 할로-C1 - 6알콕시; 헤테로-C1-6알킬; C3 -6-시클로알킬; C3 - 6시클로알킬-C1 - 6알킬; 아미노카르보닐; 헤테로시클릴카르보닐; C1 - 6알콕시-카르보닐; 또는 시아노임].
식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 식 A 의 기이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 식 A1 의 기이다:
Figure 112011045310751-pct00004
[식 중, Ra 는 본원에 정의된 바와 같음].
식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 식 A2 의 기이다:
Figure 112011045310751-pct00005
[식 중, Ra 는 본원에 정의된 바와 같음].
식 I 의 특정 구현예에서, Ra 는 수소; C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬-술포닐; 아미노; N-C1 - 6알킬-아미노; N,N-디-C1 - 6알킬-아미노 할로-C1 - 6알킬; 할로-C1 - 6알콕시; 헤테로-C1 - 6알킬; C3 - 6시클로알킬; C3 - 6시클로알킬-C1 - 6알킬; 아미노카르보닐; 헤테로시클릴-카르보닐; C1 - 6알콕시카르보닐; 또는 시아노이다.
식 I 의 특정 구현예에서, Ra 는 히드록시-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬-아미노-C1 - 6알킬, 및 N,N-디-(C1 - 6알킬)-아미노-C1 - 6알킬이다.
식 I 의 특정 구현예에서, Ra 는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로프로필메틸, 페닐, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 펜타플루오로-에틸, 1,1-디플루오로-에틸, 2,2-디플루오로에틸, 1-메톡시-에틸, 1-에톡시-에틸, 2-메톡시-1-메틸-에틸, 1-히드록시-에틸, 이소프로폭시, 디메틸아미노, 아제티딘-2-일, 1-메틸-아제티딘-2-일, 1-디메틸아미노-에틸 또는 디메틸아미노-메틸이다.
식 I 의 특정 구현예에서, Ra 는 C1 - 6알킬 또는 할로-C1 - 6알킬이다.
식 I 의 특정 구현예에서, Ra 는 C1 - 6알킬이다.
식 I 의 특정 구현예에서, Ra 는 C1 - 6알콕시이다.
식 I 의 특정 구현예에서, Ra 는 C1 - 6알킬술포닐이다.
식 I 의 특정 구현예에서, Ra 는 아미노이다.
식 I 의 특정 구현예에서, Ra 는 N-C1 - 6알킬-아미노이다.
식 I 의 특정 구현예에서, Ra 는 N,N-디-C1 - 6알킬-아미노이다.
식 I 의 특정 구현예에서, Ra 는 할로-C1 - 6알킬이다.
식 I 의 특정 구현예에서, Ra 는 할로-C1 - 6알콕시이다.
식 I 의 특정 구현예에서, Ra 는 C3 -6-시클로알킬이다.
식 I 의 특정 구현예에서, Ra 는 C3 - 6시클로알킬-C1 - 6알킬이다.
식 I 의 특정 구현예에서, Ra 는 아미노카르보닐이다.
식 I 의 특정 구현예에서, Ra 는 헤테로시클릴카르보닐이다.
식 I 의 특정 구현예에서, Ra 는 C1 - 6알콕시카르보닐이다.
식 I 의 특정 구현예에서, Ra 는 시아노이다.
식 I 의 특정 구현예에서, Ra 는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로-에틸, 1,1-디플루오로-에틸, 1-메톡시-에틸, 1-에톡시-에틸, 2-메톡시-1-메틸-에틸, 1-히드록시-에틸, 또는 디메틸아미노-메틸이다.
식 I 의 특정 구현예에서, Ra 는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 시클로프로필 또는 시클로프로필메틸이다.
식 I 의 특정 구현예에서, Ra 는 이소프로필이다.
식 I 의 특정 구현예에서, 주제 화합물은 더욱 구체적으로 식 II 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure 112011045310751-pct00006
[식 중:
X 는 C 또는 N 이고;
R11 및 R12 는 각각 독립적으로 수소; C1 - 6알킬; C1 - 6알킬옥시; 할로; 할로-C1 - 6알킬; 할로-C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬술포닐; 또는 시아노이고;
R1 및 R5 는 본원에 정의된 바와 같음].
식 II 의 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 식 IIa 또는 IIb 의 화합물이다:
Figure 112011045310751-pct00007
[식 중, X, R1, R5, R11 및 R12 는 본원에 정의된 바와 같음].
식 I 의 특정 구현예에서, 주제 화합물은 더욱 구체적으로 하기 식 III 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure 112011045310751-pct00008
[식 중, X, R1, R5, R11 및 R12 는 본원에 정의된 바와 같음].
식 I, IIa, IIb, 또는 III 의 특정 구현예에서, R5 는 하기이다:
Figure 112011045310751-pct00009
Figure 112011045310751-pct00010
또는
Figure 112011045310751-pct00011
[식 중:
n 은 0, 1 또는 2 이고;
Rc 및 Rd 는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 - 6알킬이고;
Re 는 수소, C1 - 6알킬, 아세틸 또는 C1 - 6알킬-술포닐이고;
Rf 및 Rg 는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 - 6알킬이고;
Rh 및 Ri 는 각각 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, 플루오로, 히드록시 C1 - 6알킬옥시이고;
Rj 및 Rk 는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 - 6알킬이고; 및
Rm, Rn, Ro, Rp, Rq 및 Rr는, 각각 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, 할로, C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬-술포닐 할로-C1 - 6알킬, 또는 시아노임].
식 I, IIa, IIb, 또는 III 의 특정 구현예에서, R5 는 하기이다:
Figure 112011045310751-pct00012
[식 중, Re 는 상기 정의된 바와 같음].
식 I, IIa, IIb, 또는 III 중 어느 하나의 특정 구현예에서, R5 는 하기이다:
Figure 112011045310751-pct00013
식 I, IIa, IIb, 또는 III 중 어느 하나의 특정 구현예에서, R5 는 하기이다:
Figure 112011045310751-pct00014
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, Ra, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Rm, Rn, Ro, Rp 및 Rq 중 어느 하나가 알킬이거나 또는 알킬 잔기를 포함하는 경우, 상기 알킬은 바람직하게 저급 알킬, 즉 C1 - 6알킬, 및 더욱 바람직하게 C1 - 4알킬이다.
본 발명은 또한 P2X3 수용체 길항제, P2X2 /3 수용체 길항제, 또는 둘다에 의해 매개되거나 다르게는 관련된 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 본 발명의 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
상기 질환은 비뇨생식기 질환 또는 요로 질환일 수 있다. 다른 경우에 상기 질환은 통증과 관련된 질환일 수 있다. 요로 질환은 하기일 수 있다: 방광 용적 감소; 빈번한 배뇨; 절박성 요실금; 복압성 요실금; 방광 과활성; 양성 전립선 비대증; 전립선염; 배뇨근 과반사; 빈뇨; 야뇨증; 절박뇨; 방광 과민성; 골반 과민증; 요도염; 골반 통증 증후군; 전립선통; 방광염; 또는 특발성 과민성 방광.
통증과 관련된 질환은 하기일 수 있다: 염증성 통증; 수술 통증; 내장통; 치통; 월경전 통증; 중추성 통증; 화상으로 인한 통증; 편두통 또는 군발성 두통; 신경 손상; 신경염; 신경통; 중독; 허혈성 손상; 간질성 방광염; 암 통증; 바이러스, 기생충 또는 세균 감염; 외상후 손상; 또는 과민성 장 증후군과 관련된 통증.
상기 질환은 만성 폐쇄성 폐 장애 (COPD), 천식, 또는 기관지 경련 등의 호흡기 장애, 또는 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 담도 산통 및 기타 담도 장애, 신산통, 설사 특징성 IBS, GI 팽창과 관련된 통증 등의 위장 (GI) 장애일 수 있다.
본 발명의 방법에 따른 대표적인 화합물을 P2X3 및/또는 P2X2 /3 수용체의 pKi 값과 함께 하기 표 1 에 나타낸다.
Figure 112011045310751-pct00015
Figure 112011045310751-pct00016
본 발명의 화합물은 하기에 기재되고 나타내어진 예시적인 합성 반응식으로 나타낸 각종 방법에 의해 제조될 수 있다.
이들 화합물을 제조하는데 사용되는 출발물질 및 시약은 일반적으로 Aldrich Chemical Co. 등의 시중의 공급업체로부터 입수가능하거나, 또는 참조문헌, 예컨대 Fieser and Fieser and Reagent's for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; and Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40 에 개시되어 있는 절차들에 따라 당업자에 공지된 방법으로 제조된다. 하기 합성 반응식은 본 발명의 화합물을 합성할 수 있는 일부 방법에 대한 예시일 뿐이며, 이들 합성 반응식에 대한 다양한 변형이 이루어질 수 있는데, 이는 본 출원에 포함된 개시내용을 참조한 당업자에게 시사될 것이다.
하기 합성 반응식의 출발 물질 및 중간체들에 대해서는 원하는 바에 따라 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 비제한적으로 포함하는 통상의 기법을 이용하여 단리 및 정제할 수 있다. 상기와 같은 물질들은 물리 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함하는 통상의 수단을 이용하여 특징화가능하다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 기술된 반응은 바람직하게는 불활성 대기 하에서 대기압에서 약 -78℃ 내지 약 150℃, 더욱 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 125℃, 및 가장 바람직하게는 및 편리하게는 대략 실온 (또는 주위 온도), 예컨대, 약 20℃ 의 반응 온도 범위에서 실시된다.
하기 반응식 A 는, R 이 저급 알킬, X, R3, R4, R5, R6, R11, R12 및 Ra 이 본원에 정의된 바와 같은 식 I 의 구체적인 화합물을 제조하기 위해 사용가능한 합성 절차를 예시한다.
Figure 112011045310751-pct00017
반응식 A
반응식 A 의 단계 1 에서, 니트로벤조산 a 을 황산 조건 하에서 요오드화하여 요오도-니트로벤조산 b 을 수득한다. 벤조산 화합물 b 를 테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라듐 촉매의 존재 하에서 아릴보론산 화합물 c 와 반응시켜, 비페닐 산 화합물 d 를 수득한다. 비페닐 산 d 의 산 기를 단계 3 에서 에스테르화하여 보호하여 비페닐 산 메틸 에스테르 e 를 형성한다. 그런 다음, 단계 4 에서 비페닐 에스테르 e 를 환원시켜 비페닐아민 f 를 형성한다. 단계 5 에서 비페닐아민 f 를 메틸렌 요오다이드 등의 요오드화 시약으로 처리하여 요오드화 반응을 실시하여 요오도 화합물 g 를 수득한다. 단계 6 에서 요오도 화합물 g 를 팔라듐 촉매의 존재 하에 티아디아졸 h 로 처리하여 티아디아졸 에스테르 화합물 i 를 수득한다. 그 후 화합물 i 를 단계 7 에서 염기 촉매작용의 가수분해시켜, 상응하는 카르복실산 화합물 j 를 수득한다. 그 후 화합물 j 를 아민 k 와 반응시켜 티아졸 아미드 화합물 m 을 제공하고, 이는 본 발명에 따른 식 I 의 화합물이다.
반응식 A 에 대해서는 다수의 변형이 가능하며, 이는 당업자들에게 시사될 것이다. 예를 들어, 다수의 구현예에서 단계 7 및 8 은 단계 6 이전에 실시될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 요오도 화합물 g 를 비스 트리부틸 주석으로 처리하여, 트리부틸 주석 화합물 (나타내지 않음)을 수득할 수 있고, 이를 그 후 결과적으로 티아졸 트리플레이트 에스테르와 반응시켜 화합물 i 를 수득할 수 있다. 본 발명의 화합물의 제조를 위한 특정한 세부사항은 하기 실시예 부분에서 기술된다.
본 발명의 화합물은 방광 용적 감소, 빈번한 배뇨, 절박성 요실금, 복압성 요실금, 방광 과활성, 양성 전립선 비대증 (BPH), 전립선염, 배뇨근 과반사, 빈뇨, 야뇨증, 절박뇨, 방광 과민성, 골반 과민증 (pelvic hypersensitivity), 요도염, 골반 통증 증후군, 전립선통, 방광염, 및 특발성 과민성 방광, 및 방광 과민성과 관련된 기타 증상 등의, 방광 출구부 폐색 및 요실금 병태와 관련된 요로 질환 상태를 포함한, 광범위한 비뇨생식기 질환, 병태 및 장애의 치료에 이용가능하다.
본 발명의 화합물은 관절염 (류머티스성 관절염 및 골관절염 포함)과 관련된 통증 등의 염증성 통증, 수술 통증, 내장 통증, 치통; 월경전 통증; 중추성 통증, 화상으로 인한 통증; 편두통 또는 군발성 두통, 신경 손상; 신경염; 신경통; 중독, 허혈성 손상; 간질성 방광염; 암 통증, 바이러스, 기생충 또는 세균 감염, 외상후 손상 (골절 및 스포츠 상해 포함), 및 과민성 장 증후군 등의 기능성 장 장애와 관련된 통증을 비제한적으로 포함하는 각종 원인으로부터 비롯된 통증과 관련된 질환 및 병태의 치료에서 진통제로서 효용이 있을 것으로 예상된다. 본 발명은 특히 염증성 통증; 수술 통증; 내장통, 치통; 월경전 통증; 중추성 통증, 화상으로 인한 통증; 편두통 또는 군발성 두통, 신경 손상; 신경염; 신경통; 중독, 허혈성 손상; 간질성 방광염; 암 통증, 바이러스, 기생충 또는 세균 감염; 외상후 손상, 또는 과민성 장 증후군과 관련된 통증으로부터 선택되는 통증 병태를 치료하기 위한 방법을 포함하고, 상기 방법은 본 발명의 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함한다.
추가로, 본 발명의 화합물은 만성 폐쇄성 폐 장애 (COPD), 천식, 기관지 경련 등을 포함하는 호흡기 장애를 치료하는데 유용하다.
부가적으로, 본 발명의 화합물은 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 담도 산통 및 기타 담도 장애, 신산통, 설사 특징성 IBS, GI 팽창과 관련된 통증 등을 포함하는 위장 장애를 치료하는데 유용하다.
본 발명은, 적어도 하나의 본 발명의 화합물, 또는 개별적인 이성질체, 이성질체들의 라세미 또는 비(非)-라세미 혼합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을, 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체, 및 임의로는 기타 치료적 및/또는 예방적 성분과 함께 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 효용을 제공하는 제제에 대한 임의의 허용되는 투여 방식에 의해 치료적 유효량으로 투여될 것이다. 적절한 투약량 범위는, 전형적으로 일일 1 - 500 mg, 바람직하게는 일일 1 - 100 mg, 가장 바람직하게는 일일 1 - 30 mg 이며, 이는 치료할 질환의 중증도, 대상의 연령 및 상대적인 건강도, 이용되는 화합물의 효능, 투여 경로 및 형태, 투여와 관련된 지시, 및 관련 주치의의 선호도 및 경험과 같은 많은 요인에 좌우된다. 상기 질환을 치료하는 당업계의 보통의 지식을 가진 자는 과도한 실험없이 개인적인 지식 및 본 출원의 개시내용에 의거하여 주어진 질환에 대한 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 확인할 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구 (구강 및 설하 포함), 직장, 비강, 국소, 폐, 질, 또는 비경구 (근육내, 동맥내, 경막내, 피하 및 정맥내 포함) 투여에 적합한 제형을 포함한 약학 제형으로 또는 흡입 또는 통기 (insufflation) 에 의한 투여에 적합한 형태로 투여될 수 있다. 바람직한 투여 방식은 일반적으로 고통의 정도에 따라 조정될 수 있는 편리한 일일 투약 섭생법을 이용하는 경구 방식이다.
본 발명의 화합물(들)은, 하나 이상의 통상적인 보조제, 담체 또는 희석제와 함께, 약학 조성물 및 단위 투약물의 형태로 될 수 있다. 약학 조성물 및 단위 투약물 형태는 부가적인 활성 화합물 또는 성분을 포함하거나 포함하지 않으면서 통상적인 비율의 통상적인 성분으로 구성될 수 있고, 단위 투약물 형태는 이용하려는 계획된 일일 투약량 범위에 알맞은 임의의 적합한 유효량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 경구 사용을 위한 정제 또는 충전된 캡슐 등의 고형물, 반고형물, 분말, 서방성 제형물, 또는 용액, 현탁액, 에멀전, 엘릭시르 (elixir) 등의 액체, 또는 충전된 캡슐로서; 또는 직장 또는 질 투여를 위한 좌제 형태로; 또는 비경구 사용을 위한 멸균 주사가능 용액의 형태로 이용될 수 있다. 따라서, 정제 1 개당 활성 성분 약 1 mg, 더욱 광범위하게는 약 0.01 내지 약 100 mg 을 함유하는 제형물이 적절한 대표적인 단위 투약물 형태이다.
본 발명의 화합물은 각종 경구 투여 투약물 형태로 제형화될 수 있다. 약학 조성물 및 투약물 형태는 본 발명의 화합물(들) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 활성 구성성분으로 포함할 수 있다. 약학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태의 제제는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 카세제 (cachet), 좌제 및 분산성 과립을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁화제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로도 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말에서, 담체는 일반적으로 미분된 활성 구성성분과의 혼합물인 미분된 고형물이다. 정제에서, 활성 구성성분은 일반적으로 필요한 결합력을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되고, 원하는 형상 및 크기로 압착된다. 분말 및 정제는 바람직하게는 활성 화합물을 약 1 내지 약 70% 함유한다. 적합한 담체는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트 (tragacanth), 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 저 융점 왁스, 코코아 버터 등을 비제한적으로 포함한다. "제제"라는 용어에 대해서는, 담체를 포함하거나 포함하지 않는 활성 구성성분이 담체에 의해 둘러싸여 그와 회합한 캡슐을 제공하는, 활성 화합물과 담체로서의 캡슐화 물질의 제형을 포함하고자 한다. 유사하게, 카세제 및 로젠지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환제, 카세제 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고형물 형태로 존재할 수 있다.
경구 투여에 적합한 다른 형태는, 에멀전, 시럽, 엘릭시르, 수용액, 수성 현탁액을 포함한 액체 형태의 제제, 또는 사용 직전에 액체 형태 제제로 전환되도록 한 고형물 형태의 제제를 포함한다. 에멀전은 용액, 예컨대 수성 프로필렌 글리콜 용액으로 제조될 수 있거나, 또는 유화제, 예컨대 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트 또는 아카시아를 함유할 수 있다. 수용액은 활성 구성성분을 물에 용해시키고 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액은 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 고무, 수지, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 및 기타 주지의 현탁화제와 함께 미분된 활성 구성성분을 물에 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 고형물 형태의 제제에는 용액, 현탁액 및 에멀전이 포함되고, 활성 구성성분 이외에 착색제, 향미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구 투여 (예컨대, 일시 (bolus) 주사 또는 연속 주입 등의 주사에 의해) 를 위해 제형화될 수 있고, 앰풀, 사전 충전 주사기, 소량 주입의 단위 투여량 형태로 또는 보존제가 첨가된 다회 투여용 용기로 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 (vehicle) 중 현탁액, 용액 또는 에멀전 등의 형태, 예컨대 수성 폴리에틸렌 글리콜 중의 용액의 형태를 취할 수 있다. 유성 또는 비(非)수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일 (예컨대, 올리브 오일), 및 주사가능 유기 에스테르 (예: 에틸 올레에이트) 를 포함하며, 이들은 보존제, 습윤제, 유화제 또는 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제 등의 제형화 제제를 함유할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예컨대, 발열원 무함유의 멸균수에 의해 구성되도록, 용액으로부터 동결건조되거나, 또는 멸균 고형물을 무균 분리하여 수득된 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 연고, 크림 또는 로션으로, 또는 경피 패치로 표피에 국소 투여되도록 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은 예컨대 적절한 증점제 및/또는 겔화제를 첨가하여 수성 또는 유성 기제 (base) 와 함께 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 기제와 함께 제형화될 수 있으며, 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁화제, 증점제 또는 착색제를 또한 함유할 것이다. 입에 국소 투여하기에 적합한 제형물은, 착향 기제 (flavored base) (보통, 수크로오스 및 아카시아 또는 트라가칸트) 중에 활성제를 포함하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로오스 및 아카시아 등의 불활성 기제 중에 활성 성분을 포함하는 향정 (pastille); 및 적절한 액체 담체 중에 활성 성분을 포함하는 구강 세척액을 포함한다.
본 발명의 화합물은 좌제로 투여되도록 제형화될 수 있다. 지방산 글리세리드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스를 먼저 용융시키고, 활성 구성성분을 예컨대 교반 등에 의해 균질하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 주형에 부어서 냉각시키고 고형화시킨다.
본 발명의 화합물은 질 투여를 위해 제형화될 수 있다. 활성 성분 이외에 상기 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트 (paste), 폼 (foam) 또는 스프레이가 당업계에서 적절한 것으로 알려져 있다.
본 화합물은 비강 투여를 위해 제형화될 수 있다. 용액 또는 현탁액은 통상적인 수단, 예컨대 점적기 (dropper), 피펫 또는 스프레이에 의해 비강 내로 직접 적용될 수 있다. 제형물은 단일 또는 다회 투약 형태로 제공될 수 있다. 점적기 또는 피펫의 다회 투약 형태의 경우에, 이는 환자가 적절한 예정된 체적의 용액 또는 현탁액을 투여함으로써 이루어질 수 있다. 스프레이의 경우, 이는 예컨대, 계량 분무 스프레이 펌프에 의해 이루어질 수 있다.
본 발명의 화합물은 에어로졸 투여, 특히 비강내 투여를 비롯한 기도 투여용으로 제형화될 수 있다. 화합물은 일반적으로 작은 입자 크기, 예컨대 약 5 마이크론 이하를 가질 수 있다. 이러한 입자 크기는 당업계에 알려진 수단, 예컨대 미분화에 의해 수득될 수 있다. 활성 성분은 클로로플루오로카본(CFC), 예컨대, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 또는 디클로로테트라플루오로에탄, 또는 이산화탄소 또는 기타 적합한 기체 등의 적합한 추진제 (propellant) 를 가진 가압 팩으로 제공된다. 에어로졸은 또한 레시틴 등의 계면활성제를 편의상 함유할 수도 있다. 약물의 투약량은 계량 밸브에 의해 제어될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 건조 분말, 예컨대 락토오스, 전분, 및 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 등의 전분 유도체 및 폴리비닐피롤리딘 (PVP) 과 같은 적절한 분말 기제 중의 상기 화합물의 분말 믹스의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강에서 겔을 형성할 것이다. 분말 조성물은 단위 투약 형태, 예컨대, 예를 들어, 젤라틴의 캡슐 또는 카트리지로, 또는 흡입기에 의해 분말을 투여할 수 있는 블리스터 팩으로 제공될 수 있다.
필요시에, 제형물은 활성 성분의 지속 또는 제어 방출 투여에 적합하게 된 장용성 피복물을 갖도록 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치로 제형화될 수 있다. 화합물의 지속 방출이 필요한 경우 및 치료 섭생법에 대한 환자의 순응이 중요한 경우에 상기 전달 시스템이 유리하다. 경피 전달 시스템에서 화합물은 종종 피부-부착성 고체 지지물에 부착된다. 해당 화합물은 침투 강화제, 예컨대 아존 (1-도데실아자시클로헵탄-2-온) 과 결합될 수도 있다. 지속 방출 전달 시스템은 수술 또는 주입에 의해 피하층 내로 피하 삽입된다. 피하 이식물은 지용성 막, 예컨대 실리콘 고무, 또는 생분해성 중합체, 예컨대 폴리락트산 중에 화합물을 캡슐화한다.
약학 제제는 바람직하게는 단위 투약물 형태이다. 이러한 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 구성성분을 함유하는 단위 투약물로 나뉘어진다. 단위 투약물 형태는 포장된 제제일 수 있으며, 상기 포장은 포장된 정제, 캡슐, 및 바이알 또는 앰풀 중의 분말과 같이, 분리된 양의 제제를 함유한다. 또한, 단위 투약물 형태는 캡슐, 정제, 카세제 또는 로젠지 그 자체일 수 있거나, 또는 이들 중 임의의 것의 적절한 수가 포장된 형태로 있는 것일 수 있다.
다른 적합한 약학적 담체 및 이들의 제형물은 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, Martin 편저, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania] 에 기재되어 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 약학 제형물은 하기에 기술된다.
실시예
하기의 제조예 및 실시예는 당업자가 본 발명을 보다 명확하게 이해하고 실시할 수 있도록 제공된다. 이들은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안되며, 단순히 본 발명을 예시하고 대표하는 것으로 간주되어야 한다.
달리 언급되지 않는 한, 융점 (즉, MP) 을 비롯한 모든 온도는 섭씨 온도 (℃) 이다. 표기된 및/또는 목적하는 생성물을 제조하는 반응은 처음에 첨가된 2 개의 시약의 조합으로부터 반드시 직접 수득될 필요는 없고, 즉 표기된 및/또는 목적하는 생성물을 궁극적으로 형성시키는 혼합물 중에 생성되는 하나 이상의 중간체가 있을 수 있음을 이해해야 한다. 제조예 및 실시예에서 하기의 약어가 사용될 수 있다.
약어: DBU: 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔; DCM: 디클로로메탄/메틸렌 클로라이드; DIPEA: 디이소프로필 에틸아민; DME: 1,2-디메톡시에탄 (glyme); DMF: N,N-디메틸포름아미드; DMFDMA: N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈; DMSO: 디메틸 술폭시드; DMAP: 4-디메틸아미노피리딘; ECDI:1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드; EtOAc: 에틸 아세테이트; EtOH: 에탄올; Et3N: 트리에틸아민; gc: 기체 크로마토그래피; HMPA: 헥사메틸포스포르아미드; HOBt: N-히드록시벤조트리아졸; hplc: 고성능 액체 크로마토그래피; IPA: 이소프로판올; mCPBA: m-클로로퍼벤조산; MeCN: 아세토니트릴; NMM: N-메틸 모르폴린; NMP: N-메틸 피롤리디논; TEA: 트리에틸아민; THF: 테트라히드로푸란; LDA: 리튬 디이소프로필아민; TLC: 박층 크로마토그래피.
제조예 1: ( S )-2- 메톡시 -1- 메틸 - 에틸아민
본 제조예에 이용된 합성 절차는 하기 반응식 B 에 개략적으로 나와 있다.
Figure 112011045310751-pct00018
반응식 B
단계 1 ( S )- Boc -2-아미노- 프로판올
D-알라닌 (3.5 g, 39.3 mmol)을 LiAlH4 (2.89 g, 76.26 mmol)의 환류 THF 중 현탁액에 소분하여 첨가하였다. 환류를 12 시간 동안 계속하고, 그 후 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 과량의 시약을 15% NaOH 수용액 (3 ml) 및 물 (9 ml)을 조심스럽게 첨가함으로써 켄칭 (quench)시켰다. 실온에서 10 분 동안 교반한 후, (Boc)2O (8.31 g, 38.13 mmol)의 CH2Cl2 (40 ml) 중의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 6 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 무수 Na2SO4 패드를 통해 여과시키고, 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, (S)-Boc-2-아미노-프로판올을 백색 고체로서 수득하였다, 수율: 63%. MS (M+H) = 176.
단계 2 ( S )- Boc -2- 메톡시 -1- 메틸 - 에틸아민
(S)-Boc-2-아미노-프로판올 (2.00 g, 11.4 mmol)의 용액에 Ag2O (5.89 g, 25.4 mmol) 및 메틸 요오다이드 (16.00 g, 112.7 mmol)를 실온에서 연속해서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 일 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과해내고, 여과액을 진공 하에 농축시켜 (S)-Boc-2-메톡시-1-메틸-에틸아민을 무색 오일로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3 ( S )-2- 메톡시 -1- 메틸 - 에틸아민
(S)-Boc-2-메톡시-1-메틸-에틸아민을 MeOH (40 ml)에 용해시키고, 3 M HCl (10 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 추가 EtOH (20 ml)와 함께 공증발 (co-evaporate)시켜 (S)-2-메톡시-1-메틸-에틸아민을 담갈색 오일로서 히드로클로라이드 형태로 수득하였다 (1.42 g, 100%). MS (M+H) = 90.
(S)-2-에톡시-1-메틸-에틸아민을 유사하게 제조하였다. L-알라닌으로부터 (R)-2-메톡시-1-메틸-에틸아민 및 (R)-2-에톡시-1-메틸-에틸아민을 유사하게 제조하였다.
제조예 2: ( S )-1- 메틸 -2-모르폴린-4-일- 에틸아민
상기 제조예에서 사용되는 합성 절차는 하기 반응식 C 에 개략적으로 나와 있다.
Figure 112011045310751-pct00019
반응식 C
단계 1 메탄술폰산 2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -프로필 에스테르
(S)-Boc-2-아미노-프로판올 (4.91 g, 0.028 mol), Et3N (1.5 당량)의 CH2Cl2 중의 0 ℃의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (1.1-1.2 당량)를 첨가하였다. 반응을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 물 (5 ml)을 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시켰다. 용매를 진공 중 제거시켜 메탄술폰산 2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로필 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다, 수율: 98%. MS (M+H) = 254.
단계 2 (1- 메틸 -2-모르폴린-4-일-에틸)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
메탄술폰산 2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로필 에스테르 (23 mmol)의 CH3CN (20 ml) 중의 용액에 모르폴린 (28 mmol) 및 K2CO3 (23 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃로 만들고, 동일한 온도에서 밤새 유지하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거시키고, 잔류물을 CH2Cl2 (50 ml) 및 H2O (50 ml)로 처리하였다. 유기층을 분리시키고, 수층을 CH2Cl2 로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)로 정제시켜, (1-메틸-2-모르폴린-4-일-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 점성의 액체로서 수득하였다, 수율: 62%. MS (M+H) = 245.
단계 3 ( S )-1- 메틸 -2-모르폴린-4-일- 에틸아민
(1-메틸-2-모르폴린-4-일-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.30 g, 1.22 mmol)의 메탄올 (10 ml) 중의 용액에 2N HCl (5 ml)를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 용매를 진공 중 제거시켜 (S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-에틸아민을 담황색 고체로서 수득하였다 (250 mg, 96%). MS (M+H) = 145.
(S)-1-메틸-2-티오모르폴린-4-일-에틸아민, (S)-1-[4-(2-아미노-프로필)-피페라진-1-일]-에타논, (S)-1-(2-아미노-프로필)-피페리딘-4-올, (S)-1-(2-아미노-프로필)-피페리딘-3-올, (S)-1-메틸-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸아민, (S)-1-메틸-2-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-에틸아민, (S)-4-(2-아미노-프로필)-피페라진-2-온, 1-메틸-2-피페리딘-1-일-에틸아민, 1-(2-아미노-프로필)-피롤리딘-3-올, (S)-2-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-1-메틸-에틸아민, (S)-2-(3-메톡시-피페리딘-1-일)-1-메틸-에틸아민, (S)-2-(4-메탄술포닐-피페리딘-1-일)-1-메틸-에틸아민, 및 기타 2-아미노-1-헤테로시클릴 프로판을 유사하게 제조하였다.
제조예 3: ( S )-2-(1,1- 디옥소 - 1람다 *6*- 티오모르폴린 -4-일)-1- 메틸 - 에틸아민
상기 제조예에서 사용되는 합성 절차는 하기 반응식 D 에 개략적으로 나와 있다.
Figure 112011045310751-pct00020
반응식 D
단계 1 (1- 메틸 -2-옥소-2- 티오모르폴린 -4-일-에틸)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 (3.5 g, 18.5 mmol), HOBt (22.2 mmol), NMP (22.2 mmol) 및 EDCI (22.2 mmol)의 CH2Cl2 중의 용액에 티오모르폴린 (2.29 g, 22.2 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 밤새 교반한 후, 2% 수성 NaOH, 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 진공 중 제거시켜 (1-메틸-2-옥소-2-티오모르폴린-4-일-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (5.0 g)를 수득하였다, 수율 98%. MS (M+H) = 275.
단계 2 [2-(1,1- 디옥소 - 1람다 *6*- 티오모르폴린 -4-일)-1- 메틸 -2-옥소-에틸]-카르밤산 tert -부틸 에스테르
(1-메틸-2-옥소-2-티오모르핀-4-일-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (5.0 g, 18.2 mmol)의 CH2Cl2 중의 용액에 m-CPBA (11.4 g, 46.25 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고 여과액을 Na2S2O3 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 진공 중 제거시켜 [2-(1,1-디옥소-1람다*6*-티오모르폴린-4-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (5.6 g)를 수득하였다, 수율 100%. MS (M+H) = 307.
단계 3 2-아미노-1-(1,1- 디옥소 - 1람다 *6*- 티오모르폴린 -4-일)-프로판-1-온
[2-(1,1-디옥소-1람다*6*-티오모르폴린-4-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (5.6 g, 18.2 mmol)의 CH2Cl2 (70 ml) 중의 용액에 트리플루오로아세트산 (5 ml)을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3 시간 동안 교반하였다. CH2Cl2 및 과량의 트리플루오로아세트산의 감압 하 제거 후, 2-아미노-1-(1,1-디옥소-1람다*6*-티오모르폴린-4-일)-프로판-1-온 (6.0 g, 수율 100%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (M+H) = 207.
단계 4 ( S )-2-(1,1- 디옥소 - 1람다 *6*- 티오모르폴린 -4-일)-1- 메틸 - 에틸아민
2-아미노-1-(1,1-디옥소-1람다*6*-티오모르폴린-4-일)-프로판-1-온 (6.0 g, 18.2 mmol) 및 BH3 (THF 중 1 M, 110 ml)의 혼합물을 48 시간 동안 가열하여 환류시킨 후, 실온으로 냉각시키고 MeOH 로 켄칭시켰다. 휘발성 물질을 진공 중 제거하였다. 2 N HCl (100 ml)을 잔류물에 첨가하고, 18 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 용매를 진공 중 제거시켜 (S)-2-(1,1-디옥소-1람다*6*-티오모르폴린-4-일)-1-메틸-에틸아민 (4.5 g)을 백색 고체로서 수득하였다, 수율 90%. MS (M+H) = 193.
제조예 4: 1-피라진-2-일- 에틸아민
상기 제조예에서 사용되는 합성 절차는 하기 반응식 E 에 개략적으로 나와 있다.
Figure 112011045310751-pct00021
반응식 E
1-피라진-2-일-에타논 (2.0 g, 15.85 mmol) 및 암모늄 아세테이트 (19.337 g, 158.5 mmol)의 메탄올 (50 ml) 중의 용액에 나트륨 시아노보로하이드라이드 (0.7 g, 11.1 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 메탄올을 제거한 후, 물 (20 ml)을 잔류물에 첨가하고, 생성된 용액을 수산화나트륨을 첨가함으로써 pH =13 으로 염기성화시켰다. 수용액을 디클로로메탄으로 추출하고, 조합된 유기상을 나트륨 술페이트로 건조시켰다. 용매를 감압 하 제거시켜 14.62 g 의 1-피라진-2-일-에틸아민을 수득하였다, 수율: 75%. MS (M+H) = 124.
적당한 헤테로아릴 메틸 케톤 또는 페닐 메틸 케톤으로부터 하기 화합물을 유사하게 제조하였다: 1-피리딘-2-일-에틸아민, 1-피리딘-3-일-에틸아민, 1-피리딘-4-일-에틸아민, 1-(2-플루오로-페닐)-에틸아민, 1-(3-플루오로-페닐)-에틸아민, 1-(4-메탄술포닐-페닐)-에틸아민, 1-티엔-3-일-에틸아민, 1-푸란-2-일-에틸아민, 1-(5-메틸-푸란)-2-일-에틸아민, 1-티아졸-2-일-에틸아민, 1-티엔-2-일-에틸아민, 1-피리미딘-2-일-에틸아민, C-(6-메틸-피리다진-3-일)-메틸아민, C-(5-메틸-피라진-2-일)-메틸아민, 및 1-피리다진-4-일-에틸아민.
제조예 5: 5- 요오도 -4'- 메틸 -비페닐-3- 카르복실산 (2- 메톡시 -1- 메틸 -에틸)-아미드
상기 제조예에서 사용되는 합성 절차는 하기 반응식 F 에 개략적으로 나와 있다.
Figure 112011045310751-pct00022
반응식 F
단계 1 3- 요오도 -5-니트로-벤조산
요오드 (137.95 g , 0.5436 mmol)의 발연 황산 (250 ml) 중의 교반 용액에 m-니트로벤조산 (64.6 g , 0.3866 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간에 걸쳐서 85 ℃로 서서히 가열하고, 동일한 온도에서 별도의 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 얼음에 붓고, 수용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 분리시키고, 물, 2.0 M Na2S2O3 의 용액 및 염수로 세정한 후, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거시켜 3-요오도-5-니트로벤조산을 약간 황색의 고체 111 g 로서 수득하였다, 수율 98%. MS (M+H) = 294.
단계 2 4'- 메틸 -5-니트로- 비페닐 -3- 카르복실산
3-요오도-5-니트로벤조산 (15.48 g, 52.83 mmol) 및 Pd(Ph3P)4 (1.84 g, 1.69 mmol)의 300 ml 의 톨루엔 및 50 ml 의 에탄올 중의 교반 용액에 p-톨릴보론산 (7.87 g, 58.11 mmol) 및 Cs2CO3 (18.89 g, 58.11 mmol)의 20 ml 물 중의 용액을 실온에서 첨가하였다. 반응을 18 시간 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 용액에 2N NaOH 를 첨가하고, 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 유기상을 분리시키고, 수상을 12N HCl 를 사용하여 pH <4 로 조정하였다. 생성된 고체 침전물을 여과시키고, 톨루엔으로 세정하여 13.2 g 의 4'-메틸-5-니트로-비페닐-3-카르복실산을 담황색 고체로서 수득하였다 (97.2%). MS (M+H) = 258.
단계 3 4'- 메틸 -5-니트로-비페닐-3- 카르복실산 (2- 메톡시 -1- 메틸 -에틸)-아미드
EDCI (16.17 g, 84.38 mmol)를 4'-메틸-5-니트로-비페닐-3-카르복실산 (15.49 g, 60.27 mmol), HOBt (11.44 g, 84.38 mmol) 및 2-아미노-1-메톡시-1-프로판 (7 ml, 66.31 mmol)의 NMP (9.29 ml, 84.38 mmol), CH2Cl2 (180 ml) 및 DMF (20 ml) 중의 교반 용액에 0 oC에서 나누어 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 동일한 온도에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2N HCl, 2N NaOH, 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 4'-메틸-5-니트로-비페닐-3-카르복실산 (2-메톡시-1-메틸-에틸)-아미드를 황색 오일로서 수득하였다 (16.5 g, 83.5%). MS (M+H) = 329.
단계 4 5-아미노-4'- 메틸 -비페닐-3- 카르복실산 (2- 메톡시 -1- 메틸 -에틸)-아미드
4'-메틸-5-니트로-비페닐-3-카르복실산 (2-메톡시-1-메틸-에틸)-아미드 (39 mmol)의 250 ml 메탄올 중의 교반 용액에 SnCl2 (117 mmol)를 한번에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액으로 처리하였다. 고체를 여과해내고 여과액을 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공 중 농축시켜 5-아미노-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 (2-메톡시-1-메틸-에틸)-아미드를 황색 오일로서 수득하였다 (10.5 g, 90.3 %). MS (M+H) = 299.
단계 5 5- 요오도 -4'- 메틸 -비페닐-3- 카르복실산 (2- 메톡시 -1- 메틸 -에틸)-아미드
5-아미노-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 (2-메톡시-1-메틸-에틸)-아미드 (5.3 g, 17.8 mmol), 이소-아밀 나이트라이트 (13.5 ml, 88.9 mmol) 및 디요오도메탄 (8 ml, 106.7 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 혼합물을 65 ℃로 가열하고, 8 시간 동안 유지하였고, LC/MS 는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 과량의 디요오도메탄로부터 요오도벤젠의 분리는 반응 혼합물을 실온에서 피페리딘-CH3CN (V/V = 90ml/90 ml)의 교반 용액에 첨가함으로써 수행하였다. 강력한 발열 반응이 계속되었다. 과량의 휘발성 시약을 회전식 증발에 의해 80 ℃에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 10 % 염산, 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 분리시키고 무수 Na2SO4 로 건조하고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 10:1)로 정제하여, 5-요오도-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 (2-메톡시-1-메틸-에틸)-아미드를 황색 고체로서 수득하였다 (5.2 g, 83.8 %). MS (M+H) = 410.
단계 3 에서 적당한 아민 화합물을 사용하여 하기를 유사하게 제조하였다: 5-요오도-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 (1-피라진-2-일-에틸)-아미드, MS (M+H) = 444; 5-요오도-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 (2-히드록시-1-메틸-에틸)-아미드, MS (M+H) = 396; 5-요오도-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 (1-메틸-2-모르폴린-4-일-에틸)-아미드, MS (M+H) = 465; 5-요오도-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 [2-(1,1-디옥소-1람다*6*-티오모르폴린-4-일)-1-메틸-에틸]-아미드, MS (M+H) = 513; 및 5-요오도-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 (피라진-2-일메틸)-아미드, MS (M+H) = 430.
제조예 6: 5- 요오도 -4'- 메틸 -비페닐-3- 카르복실산
상기 제조예에서 사용되는 합성 절차는 하기 반응식 G 에 개략적으로 나와 있다.
Figure 112011045310751-pct00023
반응식 G
단계 1 4'- 메틸 -5-니트로-비페닐-3- 카르복실산 메틸 에스테르
4'-메틸-5-니트로-비페닐-3-카르복실산 (10.00 g, 0.039 mol)의 메탄올 중의 용액에 SOCl2 (5.09 g, 0.043 mol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시킨 후, 2시간 동안 가열하여 환류시켰다. 용매를 진공 중 제거하여, 4'-메틸-5-니트로-비페닐-3-카르복실산 메틸 에스테르 (9.72 g, 92%)를 담황색 고체로서 수득하였다. MS (M+H) = 273.
단계 2 5-아미노-4'- 메틸 -비페닐-3- 카르복실산 메틸 에스테르
4'-메틸-5-니트로-비페닐-3-카르복실산 메틸 에스테르를 제조예 5 의 단계 4 의 절차를 사용하여 SnCl2 를 사용하여 환원시켜 5-아미노-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 메틸 에스테르를 수득하였다, MS (M+H) = 242.
단계 3 5- 요오도 -4'- 메틸 -비페닐-3- 카르복실산 메틸 에스테르
5-아미노-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 메틸 에스테르를 제조예 5 의 단계 5 의 절차를 사용하여 메틸렌 요오다이드 및 이소아밀 나이트레이트로 처리하여, 5-요오도-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산을 수득하였다, MS (M+H) = 353.
2'-플루오로-5-요오도-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 메틸 에스테르를 유사하게 제조하였다, MS (M+H) = 371.
제조예 7: 3- 요오도 -5-(5- 메틸 -피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스테르
상기 제조예에서 사용되는 합성 절차는 하기 반응식 H 에 개략적으로 나와 있다.
Figure 112011045310751-pct00024
반응식 H
단계 1 3- 요오도 -5-니트로-벤조산 메틸 에스테르
3-요오도-5-니트로벤조산 (20.00 g, 0.068 mol)의 메탄올 (50 ml) 중의 용액에 SOCl2 (5.45 ml, 0.075 mol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시킨 후, 2 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응을 냉각시키고, 용매를 진공 중 제거하여, 3-요오도-5-니트로-벤조산 메틸 에스테르를 담황색 고체로서 수득하였다 (20.67 g, 99%). MS (M+H) = 309.
단계 2 3-니트로-5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 디옥사보롤란 -2-일)-벤조산 메틸 에스테르
3-요오도-5-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (10 g, 0.0326 mol), 비스(피나콜라토)디보론 (9.1 g, 0.0358 mol), KOAc (9.59 g, 0.098 mol) 및 PdCl2(dppf) (798 mg, 0.98 mmol)의 DMSO (40 ml) 중의 용액을 4 시간 동안 N2 분위기 하에 80 ℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 Et2O 로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 생성된 미정제 3-니트로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조산 메틸 에스테르를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다.
단계 3 3-(5- 메틸 -피리딘-2-일)-5-니트로-벤조산 메틸 에스테르
2-브로모-5-메틸피리딘 (1.24 g, 7 mmol), Pd(PPh3)4 (226 mg, 0.2 mmol) 및 K3PO4 (2.76 g, 13 mmol)의 DME/H2O (5ml/1ml) 중의 용액에 3-니트로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조산 메틸 에스테르 (2.00 g, 6.5 mmol)를 N2 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 130 ℃에서 0.5 시간 동안 마이크로파 조사하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래시-크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 3-(5-메틸-피리딘-2-일)-5-니트로-벤조산 메틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다 (700 mg, 40 %).
단계 4 3-아미노-5-(5- 메틸 -피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스테르
3-(5-메틸-피리딘-2-일)-5-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (4 g, 14.7 mmol)의 메탄올/에틸 아세테이트 중의 용액에 SnCl2 (11.15 g, 58.8 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류시킨 후, 냉각시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물을 H2O 에 용해시키고, Na2CO3 를 첨가함으로써 pH=9 로 염기성화시켰다. 혼합물을 CH2Cl2 로 추출하고, 유기상을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거시켜 3-아미노-5-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다 (3.2 g, 90 %).
단계 5 3- 요오도 -5-(5- 메틸 -피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스테르
3-아미노-5-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스테르를 제조예 5 의 단계 5 의 절차를 사용하여 메틸렌 요오다이드 및 이소아밀 나이트레이트로 처리하여 3-요오도-5-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스테르를 수득하였다, MS (M+H) = 353.
단계 1 의 메탄올 대신 에탄올을 사용하여 3-요오도-5-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤조산 에틸 에스테르를 유사하게 제조하였다, MS (M+H) = 368.
제조예 8: 3- 브로모 -5-(5- 메틸 -피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스테르
상기 제조예에서 사용되는 합성 절차는 하기 반응식 I 에 개략적으로 나와 있다.
Figure 112011045310751-pct00025
반응식 I
단계 1 3- 브로모 -5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 디옥사보롤란 -2-일)-벤조산 메틸 에스테르
3-브로모-5-요오도-벤조산 메틸 에스테르 (14.16 g, 41.53 mmol), 비스(피나콜라토)-디보란 (11.60 g, 45.7 mmol), PdCl2(dppf)2 (1.02 g, 1.256 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (12.22 g, 124.6 mmol)를 50 ml 의 DMSO 에 첨가하고, 반응 혼합물을 80 ℃에서 20 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 18.5 g 의 3-브로모-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조산 메틸 에스테르를 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 바로 사용하였다.
단계 2 3- 브로모 -5-(5- 메틸 -피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스테르
2-브로모-5-메틸-피리딘 (10.27 g, 59.68 mmol) 및 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀) (1.88 g, 1.65 mmol)의 300 ml DME 중의 혼합물을 60 ℃에서 질소 하에 30 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 3-브로모-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조산 메틸 에스테르 (18.5 g, 54.25 mmol)를 첨가한 다음, 40 ml 물 중의 K3PO4 (23.03 g, 108.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 8 시간 동안 환류한 후, 실온으로 냉각시키고 물 및 EtOAc 로 분할하였다. 조합된 유기층을 물로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (5:1 EtOAc/헥산)를 통해 정제하여, 8.5 g 의 3-브로모-5-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스테르를 수득하였다, MS (M+H) = 306.
하기를 유사하게 제조하였다: 3-브로모-5-(2-클로로-5-메틸-피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스테르, MS (M+H) = 341; 3-브로모-5-(2-플루오로-5-메틸-피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스테르, MS (M+H) = 325; 및 3-브로모-5-(5-클로로-피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스테르, MS (M+H) = 327.
제조예 9: 트리플루오로 - 메탄술폰산 4-이소프로필-[1,2,5] 티아디아졸 -3-일 에스테르
상기 제조예에서 사용되는 합성 절차는 하기 반응식 J 에 개략적으로 나와 있다.
Figure 112011045310751-pct00026
반응식 J
단계 1 4-이소프로필-[1,2,5] 티아디아졸 -3-올
황 모노클로라이드 (13.27 g, 98.24 mmol)를 20 ml 의 건조한 DMF 에 첨가한 다음, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르아미드 (5.0 g, 152.62 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 6 시간 동안 교반한 후, 조심스럽게 얼음에 부었다. 생성된 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 MgSO2 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 4-이소프로필-[1,2,5]티아디아졸-3-올을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2 트리플루오로메탄술폰산 4-이소프로필-[1,2,5] 티아디아졸 -3-일 에스테르
트리플루오로메탄술폰산 4-이소프로필-[1,2,5]티아디아졸-3-일 에스테르를 Org. Biomol. Chem. Vol. 4 (2006), 3681-3693 에 기록된 절차를 따라 제조하였다. 간략히, 4-이소프로필-[1,2,5]티아디아졸-3-올 (0.25 g, 1.73 mmol)을 0.25 ml 의 디클로로메탄에 녹이고, 트리에틸아민 (0.175 g, 1.73 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 질소 분위기 하에 교반하고, 트리플루오로메탄술포닐 무수물 (0.978 g, 3.467 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 교반한 후, 과립형 실리카를 반응 혼합물에 첨가하였다. 실리카를 실리카 컬럼에 건조-충전하고, 플래시 크로마토그래피 (1:1 디클로로메탄/헥산)시켜 0.27 g 의 트리플루오로메탄술폰산 4-이소프로필-[1,2,5]티아디아졸-3-일 에스테르를 오일로서 수득하였다.
제조예 10: 4-이소프로필-[1,2,3] 티아디아졸
상기 제조예에서 사용되는 합성 절차는 하기 반응식 K 에 개략적으로 나와 있다.
Figure 112011045310751-pct00027
반응식 K
단계 1 N' -[1,2-디메틸- 프로프 -(Z)- 일리덴 ]- 히드라진카르복실산 에틸 에스테르
히드라진카르복실산 에틸 에스테르 (4.40 g, 42.2 mmol) 및 아세트산 (60 um, 1.0 mmol)을 20 ml (과량)의 메틸 이소프로필 케톤에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 물 (40 ml)을 첨가하고, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 7.25 g 의 미정제 N'-[1,2-디메틸-프로프-(Z)-일리덴]-히드라진카르복실산 에틸 에스테르를 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다.
단계 2 4-이소프로필-[1,2,3] 티아디아졸
1,2-디클로로에탄 (100 ml) 중의 N'-[1,2-디메틸-프로프-(Z)-일리덴]-히드라진카르복실산 에틸 에스테르 (7.2 g, 0.1 mmol) 및 티오닐 클로라이드 (22 ml, 0.3 mmol)의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 포화 수성 NaHCO3 을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피시켜 (0% → 10% EtOAc/헥산) 5.0 g 의 4-이소프로필-[1,2,3]티아디아졸을 첫번째 분획으로서 수득하였다. 4,5,5-트리메틸-1-옥소-1,5-디히드로-1람다*4*-[1,2,3]티아디아졸-2-카르복실산 에틸 에스테르 (11.2 g)를 두번째 분획에서 부산물로서 수득하였다.
실시예 1: 3-(4-이소프로필-[1,2,3] 티아디아졸 -5-일)-N-(5- 메틸 -피라진-2- 일메틸 )-5-(5- 메틸 -피리딘-2-일)- 벤즈아미드
상기 제조예에서 사용되는 합성 절차는 하기 반응식 L 에 개략적으로 나와 있다.
Figure 112011045310751-pct00028
반응식 L
단계 1 3- 요오도 -5-(5- 메틸 -피리딘-2-일)-벤조산 에틸 에스테르
3-아미노-5-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤조산 에틸 에스테르 (3.7 g, 14.45 mmol)를 50 ml 의 아세토니트릴에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 이소아밀 나이트라이트 (9.7 ml, 72.27 mmol)를 서서히 첨가한 다음, 메틸렌 요오다이드 (7.0 ml, 86.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 30 분 동안 서서히 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 분할하고, 유기상을 분리시키고, 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 액체 크로마토그래피 (30% → 100% 메틸렌 클로라이드/헥산)로 정제하여 3-요오도-5-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤조산 에틸 에스테르를 수득하였다, MS (M+H) = 368.
단계 2 3-(4-이소프로필-[1,2,3] 티아디아졸 -5-일)-5-(5- 메틸 -피리딘-2-일)-벤조산 에틸 에스테르
3-요오도-5-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤조산 에틸 에스테르 (367 mg, 1 mmol), 4-이소프로필-[1,2,3]티아디아졸 (640 mg, 5 mmol), 팔라듐 II 테트라키스(트리페닐포스핀) (35 mg, 0.03 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (196 mg, 2 mmol)의 10 ml 의 DMF 중의 혼합물을 120 ℃로 가온하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 실리카 컬럼으로 바로 이동시키고, 액체 크로마토그래피 (0% → 10% EtOAc/헥산)로 정제하여 250 mg 의 3-(4-이소프로필-[1,2,3]티아디아졸-5-일)-5-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤조산 에틸 에스테르를 수득하였다, MS (M+H) = 368.
단계 3 3-(4-이소프로필-[1,2,3] 티아디아졸 -5-일)-5-(5- 메틸 -피리딘-2-일)-벤조산
3-(4-이소프로필-[1,2,3]티아디아졸-5-일)-5-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤조산 에틸 에스테르 (250 mg, 0.68 mmol)의 10 ml THF 중의 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, LiOH (0.5 ml 의 2N 수용액)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 3N 수성 HCl 를 사용하여 pH 6 로 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 조합된 유기 분획을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 200 mg 의 3-(4-이소프로필-[1,2,3]티아디아졸-5-일)-5-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤조산을 수득하였다, MS (M+H) = 340.
단계 4 3-(4-이소프로필-[1,2,3] 티아디아졸 -5-일)-N-(5- 메틸 -피라진-2- 일메틸 )-5-(5- 메틸 -피리딘-2-일)- 벤즈아미드
3-(4-이소프로필-[1,2,3]티아디아졸-5-일)-N-(5-메틸-피라진-2-일메틸)-5-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤즈아미드를 공개된 특허 출원 US2008004442 에서의 실시예 7 의 카르보디이미드 기재의 아미드 합성 절차를 사용하여 제조하였다. 간략히, 3-(4-이소프로필-[1,2,3]티아디아졸-5-일)-5-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤조산, C-(5-메틸-피라진-2-일)-메틸아민, EDCI, HOBt 및 Et3N 을 메틸렌 클로라이드에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 물 및 메틸렌 클로라이드로 분할하였다. 조합된 유기층을 (MgSO4)로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여, 3-(4-이소프로필-[1,2,3]티아디아졸-5-일)-N-(5-메틸-피라진-2-일메틸)-5-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤즈아미드를 수득하였다, MS (M+H) = 445.
실시예 2: 3-(4-이소프로필-[1,2,5] 티아디아졸 -3-일)-N-(5- 메틸 -피라진-2- 일메 틸)-5-(5- 메틸 -피리딘-2-일)- 벤즈아미드
상기 제조예에서 사용되는 합성 절차는 하기 반응식 M 에 개략적으로 나와 있다.
Figure 112011045310751-pct00029
반응식 M
단계 1 3-(5- 메틸 -피리딘-2-일)-5- 트리프로필스탄나닐 -벤조산 메틸 에스테르
일반적으로 J. Med. Chem. Vol. 50 (2007) 3380-3387 의 절차를 따라, 15 ml 톨루엔 중 3-요오도-5-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스테르 (0.619 g, 1.75 mmol), 팔라듐 II 테트라키스(트리페닐포스핀) (0.205 g, 0.175 mmol) 및 비스 트리부틸 주석 (7.126 g, 12.28 mmol)을 교반 하에 20 시간 동안 100 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 얼음물을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카를 통한 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 (12:1 EtOAc/헥산) 0.891 g 의 미정제 3-(5-메틸-피리딘-2-일)-5-트리프로필스탄나닐-벤조산 메틸 에스테르를 수득하였다.
단계 2 3-(4-이소프로필-[1,2,5] 티아디아졸 -3-일)-5-(5- 메틸 -피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스테르
리튬 클로라이드 (0.094 g) 및 팔라듐 II 테트라키스(트리페닐포스핀) (0.048 g)를 질소 분위기 하에 건조한 THF 에 현탁시켰다. 상기 현탁액에 3-(5-메틸-피리딘-2-일)-5-트리프로필스탄나닐-벤조산 메틸 에스테르 (0.656 g, 1.27 mmol) 및 트리플루오로-메탄술폰산 4-이소프로필-[1,2,5]티아디아졸-3-일 에스테르 (0.26 g, 0.942 mmol)의 6 ml 의 건조한 THF 중의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 얼음물을 첨가하였다. 한 시간 후, 혼합물을 EtOAc 로 추출하고, 조합된 유기층을 물로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (17:1 EtOAc/헥산)를 통해 정제하여, 0.118 g 의 3-(4-이소프로필-[1,2,5]티아디아졸-3-일)-5-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스테르를 수득하였다, MS (M+H) = 354.
단계 3 3-(4-이소프로필-[1,2,5] 티아디아졸 -3-일)-5-(5- 메틸 -피리딘-2-일)-벤조산
실시예 1 의 단계 3 의 절차를 따라, 3-(4-이소프로필-[1,2,5]티아디아졸-3-일)-5-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스테르를 3-(4-이소프로필-[1,2,5]티아디아졸-3-일)-5-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤조산으로 가수분해시켰다, MS (M+H) = 340.
단계 4 3-(4-이소프로필-[1,2,5] 티아디아졸 -3-일)-N-(5- 메틸 -피라진-2-일메틸)-5-(5- 메틸 -피리딘-2-일)- 벤즈아미드
실시예 1 의 단계 4 의 절차를 따라, 3-(4-이소프로필-[1,2,5]티아디아졸-3-일)-5-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤조산을 C-(5-메틸-피라진-2-일)-메틸아민과 반응시켜, 3-(4-이소프로필-[1,2,5]티아디아졸-3-일)-N-(5-메틸-피라진-2-일메틸)-5-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤즈아미드를 수득하였다, MS (M+H) = 445.
실시예 3: 4'- 메틸 -5-[1,2,3] 티아디아졸 -4-일-비페닐-3- 카르복실산 (2- 메톡시 -1-메틸-에틸)-아미드
상기 제조예에서 사용되는 합성 절차는 하기 반응식 N 에 개략적으로 나와 있다.
Figure 112011045310751-pct00030
반응식 N
단계 1 5-아세틸-4'- 메틸 -비페닐-3- 카르복실산 (2- 메톡시 -1- 메틸 -에틸)-아미드
5-요오도-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 (2-메톡시-1-메틸-에틸)-아미드 (1.0 g, 1 eq)의 3 ml 무수 DMF 중의 교반 용액에 LiCl (520 mg, 5 eq), Pd2(dba)3 (18.34 mg, 1.3% eq), DIPEA (0.8545 ml, 2 eq) 및 아세트산 무수물 (1.1636 ml, 5 eq)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 150℃에서 1 시간 동안 마이크로파 조사 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 로 희석하고, 유기층을 분리시키고, 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 진공 중 농축시켰다. 잔류물을 헥산 - 에틸 아세테이트 (8:1 → 2:1)가 사용되는 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 5-아세틸-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 (2-메톡시-1-메틸-에틸)-아미드 (538 mg, 75 %)를 수득하였다, MS (M+H) = 326.
단계 2 5-(p- 톨루엔술포닐히드라지도아세틸 )-4'- 메틸 -비페닐-3- 카르복실산 (2-메톡시-1- 메틸 -에틸)-아미드
5 ml 의 에탄올에 용해된 5-아세틸-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 (2-메톡시-1-메틸-에틸)-아미드 (180 mg, 0.554 mmol)의 교반 용액에 (p-톨릴술포닐)히드라지드 (108.6 mg, 0.554 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압 하에 제거시켜, 미정제 5-(p-톨루엔술포닐히드라지도아세틸)-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 (2-메톡시-1-메틸-에틸)-아미드를 수득하고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다.
단계 3 4'- 메틸 -5-[1,2,3] 티아디아졸 -4-일-비페닐-3- 카르복실산 (2- 메톡시 -1-메틸-에틸)-아미드
순수한 티오닐 클로라이드 (7 ml)를 얼음 조에서 냉각하고, 단계 2 의 5-(p-톨루엔술포닐히드라지도아세틸)-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 (2-메톡시-1-메틸-에틸)-아미드를 한번에 첨가하고, 20 분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 60 ℃로 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 티오닐 클로라이드를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc 로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 로 건조하고, 여과시키고, 진공 중 농축하였다. 잔류물을 n-헥산 - 에틸 아세테이트 (2:1)로 용리시키는 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 98 mg 의 4'-메틸-5-[1,2,3]티아디아졸-4-일-비페닐-3-카르복실산 (2-메톡시-1-메틸-에틸)-아미드를 약간 황색의 고체로서 수득하였다 (수율 48.3 %), MS (M+H) = 368.
실시예 4: 제형
다양한 경로로의 전달을 위한 약학 제제는 하기 표들에 나타낸 바와 같이 제형화된다. 표에서 사용된 "활성 성분" 또는 "활성 화합물"은 하나 이상의 화학식 I 의 화합물을 의미한다.
경구 투여용 조성물
Figure 112011045310751-pct00031
상기 성분들을 혼합하고, 각각 약 100 mg 을 함유하도록 캡슐에 배분한다; 하나의 캡슐은 전체 일일 투약량에 근접할 것이다.
경구 투여용 조성물
Figure 112011045310751-pct00032
상기 성분들을 배합하고, 메탄올 등의 용매를 이용하여 과립화한다. 그런 다음 제형물을 건조시키고, 적절한 타정기를 이용하여 정제 (약 20 mg 의 활성 화합물 함유) 로 형성시킨다.
경구 투여용 조성물
Figure 112011045310751-pct00033
상기 성분들을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 형성시킨다.
비경구 제형물
Figure 112011045310751-pct00034
상기 활성 성분을 주사용수의 일부에 용해시킨다. 이어서, 충분한 양의 염화나트륨을 교반 하에 첨가하여 용액을 등장성으로 만든다. 용액에 나머지 주사용수를 최종 중량이 되도록 보충하고, 0.2 마이크론 막 필터로 여과하고, 멸균 조건 하에 포장한다.
좌제 제형물
Figure 112011045310751-pct00035
상기 성분들을 함께 용융시키고, 증기 조 (steam bath) 상에서 혼합한 후, 총 2.5 g 의 중량을 함유하도록 주형에 붓는다.
국소 제형물
Figure 112011045310751-pct00036
물을 제외한 상기 모든 성분들을 배합하고, 교반하면서 약 60℃ 가 되도록 가열한다. 이어서 약 60℃ 의 충분한 양의 물을 격렬한 교반 하에 첨가하여, 상기 성분들을 유화시키고, 그런 다음, 물을 약 100 g 이 되도록 첨가한다.
비강 스프레이 제형물
활성 화합물 약 0.025 - 0.5% 를 함유하는 여러 수성 현탁액을 비강 스프레이 제형물로 제조한다. 상기 제형물은 예컨대, 미세결정성 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트로오스 등의 불활성 성분을 임의로 함유한다. pH 를 조정하기 위해 염산을 첨가할 수 있다. 비강 스프레이 제형물은 1 회 작동당 약 50 - 100 ㎕ 의 제형물을 전형적으로 전달하는 비강 스프레이 계량 펌프에 의해 전달될 수 있다. 전형적인 투약 일정은 매 4 - 12 시간마다 2 내지 4 회 분사이다.
실시예 5: P2X 3 / P2X 2 /3 FLIPR ( Fluorometric Imaging Plate Reader ; 형광 영상 플레이트 판독기) 분석
CHO-K1 세포를 클로닝된 래트 (rat) P2X3 또는 인간 P2X2/3 수용체 소단위로 트랜스펙션하고 플라스크에서 계대배양하였다. FLIPR 실험 18 - 24 시간 전에 세포를 플라스크에서 꺼내고, 원심분리하고, 영양 배지에 2.5 x 105 세포/ml 로 재현탁시켰다. 세포를 흑색 벽의 96-웰 플레이트에 50,000 세포/웰의 밀도로 분주하고, 5% CO2 에서 37℃ 에서 하룻밤 인큐베이션하였다. 실험 당일에, 세포를 FLIPR 완충액 (칼슘- 및 마그네슘-비함유 행크스 균형 염 용액 (Hank's balanced salt solution), 10 mM HEPES, 2mM CaCl2, 2.5 mM 프로베네시드 (probenecid); FB) 으로 세정하였다. 각각의 웰에 FB 100 ㎕ 및 형광 염료 Fluo-3 AM 100 ㎕ 를 제공하였다[최종농도 2μM]. 37℃ 에서 1 시간 염료 부하 인큐베이션한 후, 세포를 FB 로 4 회 세정하고, 각각의 웰에 최종 75 ㎕/웰 FB 를 남겼다.
각 웰에 시험 화합물 (10 mM 로 DMSO 에 용해시키고, FB 로 계단 희석한 것) 또는 비히클을 첨가하고(4X 용액 25 ㎕), 20 분 동안 실온에서 평형화시켰다. 이어서, 플레이트를 FLIPR 에 두고, 기준 형광 측정치 (488 nm 에서 여기 및 510 - 570 nm 에서 방출) 를 10 초 동안 수득한 후, 100 ㎕/웰 작동제 또는 비히클을 첨가하였다. 작동제는 1 μM (P2X3) 또는 5 μM (P2X2 /3)의 최종 농도를 생성시키는 α,β-meATP 의 2X 용액이었다. 작동제를 첨가한 후 1 초 간격으로 추가로 2 분 동안 형광을 측정하였다. FLIPR 시험 플레이트의 각 웰에 이오노마이신 (5μM, 최종 농도) 을 최종 첨가하여 세포 생존력 및 염료-결합된 시토졸 칼슘의 최대 형광을 확립하였다. α,β-meATP 의 첨가에 의한 피크 형광 (시험 화합물의 부재하 및 존재하) 을 측정하고, 비선형 회귀분석을 이용하여 억제 곡선을 생성하였다. 표준 P2X 길항제인 PPADS 를 양성 대조군으로 사용하였다.
상기 절차를 사용하여, 본 발명의 화합물은 표 1 에 나타낸 바와 같이 P2X3 및 P2X2 /3 수용체에 대해 활성을 나타내었다.
실시예 6: 천식 및 폐 기능에 대한 생체내 분석
BALb/cJ 마우스를 표준 면역화 프로토콜에 의해 면역화한다. 간략히, 마우스 (N=8/군) 를 제 0 일 및 제 14 일에 백반 중 난백알부민 (OVA; 10 ㎍) 으로 복강내 면역화한다. 이어서, 제 21 일 및 제 22 일에 마우스를 에어로졸화 OVA (5%) 로 면역 활동을 유발한다. 제 20 일부터 모든 동물에 비히클 (p.o.) 또는 본 발명의 화합물 (100 mg/kg p.o.) 을 투여한다.
에어로졸 메타콜린 면역 활동 유발에 따른 PenH 를 측정하는 Buxco 시스템을 이용하여 제 23 일에 폐 기능을 평가한다. 이어서, 연구 말미에 마우스를 안락사시키고, 혈장 시료를 채취한다.
실시예 7: 체적 유도된 방광 수축 분석
암컷 스프래그-돌리 (Sprague-Dawley) 래트 (200 - 300 g) 를 우레탄 (1.5 g/kg, sc) 으로 마취시켰다. 상기 동물을 기관 절개시키고, 각각 혈압 측정 및 약물 투여를 위해 경동맥 및 대퇴정맥에 캐뉼러를 삽입하였다. 개복술을 실시하고, 수뇨관을 결찰시키고, 결찰부에 근접하게 가로 절개하였다. 외부 요도구를 실크 봉합사로 결찰시키고, 식염수 주입 및 방광압 측정을 위해 방광 천정부 (dome) 를 통해 방광에 캐뉼러를 삽입하였다.
15 - 30 분 안정화 기간 후에, 연속된 체적-유도된 방광 수축 (VIBC) 이 관찰될 때까지 방광에 실온의 식염수를 100 ㎕/분으로 주입하였다. 이어서, 주입 속도를 30 분 동안 3 - 5 ㎕/분으로 감소시킨 후 방광을 비우고 30 분 동안 그대로 두었다. 보다 느린 주입 속도를 30 분 대신 15 분 동안만 유지한 것을 제외하고는 기재한 바와 같이 모든 후속적인 주입을 실시하였다. 임계 부피 (TV; 첫번째 배뇨 방광 수축을 일으키는데 필요한 부피) 가 2 회의 연속된 기준에 비해 10% 미만으로 차이나게 변하고 보다 느린 주입 속도 후 수축 빈도가 10 분 동안 2 회 이내의 수축으로 될 때까지 방광 채우기 및 비우기 사이클을 반복하였다. 재현성 있는 TV 및 VIBC 가 확립되면, 방광을 비우고, 다음 일정의 주입이 시작되기 3 분 전에 동물에 약물 또는 비히클 (0.5 ml/kg, i.v.) 을 투여하였다.
실시예 8: 포르말린 통증 분석
수컷 스프래그-돌리 래트 (180 - 220 g) 를 개별 Plexiglas 실린더에 두고, 30 분 동안 시험 환경에 순응시킨다. 비히클, 약물 또는 양성 대조군 (모르핀 2 mg/kg) 을 5 ml/kg 으로 피하 투여한다. 투여 15 분 후에, 포르말린 (50 ㎕ 중 5 %) 을 26-게이지 바늘을 이용하여 오른 뒷발의 편평한 면에 주사한다. 래트를 즉시 관찰 챔버에 다시 넣는다. 챔버 주위에 거울을 배치하여 포르말린-주사된 발을 방해받지 않고 관찰할 수 있게 한다. 맹검 관찰자가 자동 행동 타이머를 이용하여 각 동물의 침해방어적 (nociphensive) 행동 지속 시간을 기록하게 한다. 뒷발 핥기 및 흔들기/들어올리기를 총 60 분 동안 5 분 단위로 개별적으로 기록한다. 0 부터 5 분까지의 시간 동안 핥거나 흔들며 보낸 시간의 합 (초 단위) 을 초기 단계로 간주하는 한편, 후기 단계는 15 분부터 40 분까지의 시간 동안 핥거나 흔들며 보낸 시간의 합 (초 단위)으로 한다. 혈장 시료를 채취한다.
실시예 9: 결장 통증 분석
성체 수컷 스프래그-돌리 래트 (350 - 425 g; Harlan, Indianapolis, IN) 를 동물 관리 시설에서 우리당 1 - 2 마리씩 가두어 둔다. 래트에 펜토바르비탈 나트륨 (45 mg/kg) 을 복강내 투여하여 깊이 마취시킨다. 근전도 (EMG) 기록을 위해 외복사 근계 내에 전극을 배치하고 고정한다. 전극 리드를 피하에 관통시키고, 차후 이용을 위해 목덜미에서 몸밖으로 낸다. 수술 후에 래트를 개별적으로 가두고, 시험 전에 4 - 5 일간 회복시킨다.
가요성 튜브 (flexible tube) 둘레에 묶은 7 - 8 ㎝ 길이의 유연한 라텍스 풍선을 압력-제어 팽창시켜서 하행 결장 및 직장을 팽창시킨다. 상기 풍선을 윤활 처리하고, 항문을 통해 결장에 삽입하고, 풍선 카테터를 꼬리 기부에 테이프로 고정시킨다. 솔레노이드 게이트를 일정 압력의 공기 저장기에 개방시켜 결장직장 팽창 (CRD) 이 이루어지게 한다. 결장내 압력을 제어하고, 압력 제어 장치로 연속적으로 관측한다. 반응은 내장운동의 반응 (VMR), 복부 및 뒷다리 근계의 수축으로 정량한다. 외복사 근계의 수축에 의해 발생한 EMG 활성은 Spike2 소프트웨어 (Cambridge Electronic Design) 를 이용하여 정량한다. 각각의 팽창 시도를 60 초 지속하고, EMG 활성을 팽창 전 20 초 동안(기준), 20초 팽창 동안 및 팽창 후 20초 동안 정량한다. 팽창 동안에 기록된 수의 총 횟수가 상기 기준선을 넘어 증가한 것을 반응으로 정의한다. 임의의 처리 전의 의식있는 마취되지 않은 래트로부터 CRD (10, 20, 40 및 80 mmHg, 20 초, 4 분 간격) 에 대한 안정한 기준 반응을 수득한다.
급성 내장 통각 모델 및 약 6 cm 의 깊이로 삽입된 위관영양 바늘을 이용하여 자이모산 (1 mL, 25 mg/mL) 을 결장에 주입하여 결장내 처리함으로써 발생시킨 결장 과민성 모델에서 화합물이 초기 결장 팽창에 대한 반응에 미치는 효과에 대해 평가한다. 실험 군은 각각 8 마리 래트로 이루어진다.
급성 내장 통각: 급성 내장 통각에 대한 약물의 효과를 시험하기 위하여, 기준 반응을 확립한 후에 약물, 비히클 또는 양성 대조군 (모르핀, 2.5 mg/kg) 3 회 투약분 중 1 회분을 투여한다; 이후 60 내지 90 분에 걸쳐 팽창에 대한 반응이 뒤따른다.
내장 과민성: 자이모산으로 결장내 처리한 후의 약물 또는 비히클의 효과를 시험하기 위해, 기준 반응을 확립한 후 결장내 처리를 실시한다. 약물 시험 4시간 전에 팽창에 대한 반응을 평가하여 과민성의 존재를 확립한다. 자이모산-처리된 래트에서 자이모산 처리 4 시간 후에 약물, 비히클 또는 양성 대조군 (모르핀, 2.5 mg/kg) 의 3 회 투약분 중 1 회분을 투여하고, 이후 60 내지 90 분에 걸쳐 팽창에 대한 반응이 뒤따른다.
실시예 10: 좌골 신경에 만성 수축 손상이 있는 래트에서의 냉각 이질통
래트의 신경병증성 통증의 만성 수축 손상 (CCI) 모델을 이용하여 냉각 이질통에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 측정하는데, 여기에서 냉각 이질통은 3 - 4℃ 온도의 1.5 - 2.0 cm 깊이의 금속판 바닥을 가지며 물이 담긴 냉수 조에서 측정한다(Gogas, K.R. 등, Analgesia, 1997, 3, 1-8).
구체적으로, CCI 래트를 마취시킨다; 좌골 신경의 삼분지 (trifurcation) 를 위치시키고, 4 개의 결찰사 (4-0, 또는 5-0 크롬 봉합사) 를 삼분지 근처의 좌골 신경 주위에 원주형으로 배치한다. 이어서, 래트를 수술로부터 회복시킨다. 수술 후 제 4 - 7 일에, 동물을 냉수 조에 개별적으로 두고 1 분 기간 동안 손상된 발을 들어올리는 총 횟수 (손상된 발을 물밖으로 들어올림) 를 기록하여서 냉각-유도된 이질통에 대해 래트를 초기 평가한다. 이동 또는 신체 자세변화 (repositioning) 와 관련된 발 들어올림은 기록하지 않는다. 수술 후 제 4 - 7일에 분당 5 회 이상의 들어올림을 나타내는 래트를 냉각 이질통을 나타내는 것으로 간주하고, 후속 연구에서 이용한다. 급성 연구에서, 비히클, 기준 화합물 또는 본 발명의 화합물은 시험 30 분 전에 피하 (s.c.) 투여된다. 냉각 이질통에 대한 본 발명의 화합물의 반복 투여의 효과를 하기 섭생법의 마지막 경구 투약 후 14, 20 또는 38 시간째에 측정한다: 7 일 동안 약 12 시간 간격으로 (BID) 비히클, 기준 화합물 또는 본 발명의 화합물을 경구 (p.o.) 투여함.
실시예 11: C3H / HeJ 마우스의 암 골 통증
C3H/HeJ 마우스의 대퇴골 원위부에 2472 육종 세포를 골수강내 주사한 후 제 7 내지 제 18 일 사이에 골 통증에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 측정한다.
구체적으로, 골수강내 주사 후 골에서 골 용해 병소 (lytic lesion) 를 형성하는 것으로 이미 나타내어진 NCTC 2472 종양 세포 (American Type Culture Collection, ATCC) 를 ATCC 권고에 따라 증식 및 유지시킨다. 약 105 개 세포를 마취된 C3H/HeJ 마우스의 대퇴골 원위부의 골수강에 직접 주사한다. 약 7 일째부터 마우스의 자발적인 침해방어적 (nocifensive) 행동 (위축 (flinching) 및 경계 (guarding)), 촉진-유발된 침해방어적 행동 (위축 및 경계), 강제적인 보행 경계 및 사지 (limb) 이용에 대해 평가한다. 본 발명의 화합물의 효과는 제 7 - 제 15 일에 1 회의 급성 (s.c.) 투여 후에 측정한다. 또한, 제 7 - 제 15 일 사이에 본 발명의 화합물의 반복 (BID) 투여의 효과를 제 7, 9, 11, 13 및 15 일의 최초 투약 1 시간 이내에 측정한다.
본 발명을 특정 구현예들을 인용하여 기술하였으나, 본 발명의 진정한 취지 및 범위로부터 벗어나지 않으면서도 다양한 변화가 이루어질 수 있으며 등가물들이 대체될 수 있다는 것은 당업자에게 이해될 것이다. 또한, 특정의 상황, 물질, 물질의 조성, 공정, 공정 단계 또는 공정 단계들을 본 발명의 객관적인 취지 및 범위에 적합하게 하는 많은 변형이 이루어질 수 있다. 이러한 모든 변형을 이에 첨부된 특허청구범위의 범주에 포함시키고자 한다.

Claims (18)

  1. 하기 식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure 112013005323595-pct00037

    [식 중:
    R1 은 C1-6알킬로 1회 치환 또는 비치환되는 티아디아졸릴이고;
    R2 는 메틸로 1회 치환되는 페닐; 또는 C1-6알킬로 1회 치환되는 피리딘-2-일이고;
    R3 은 수소; 또는 C1-6알킬이고;
    R4 는 수소; 또는 C1-6알킬이고;
    R5 는 C1-6알킬옥시-C1-6알킬; 히드록시-C1-6알킬; 각각 메틸로 1회 치환 또는 비치환되는 헤테로아릴로서, 상기 헤테로아릴은 피리디닐, 피리미디닐 또는 피라지닐이거나; 또는, 헤테로아릴-C1-6알킬로서, 상기 헤테로아릴은 피리디닐, 피리미디닐 또는 피라지닐이고, 상기 C1-6알킬은 메틸인 헤테로아릴-C1-6알킬이고;
    R6, R7 및 R8 는 수소임].
  2. 제 1 항에 있어서, R1 이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸로부터 선택되는 C1-6알킬로 1회 치환되는 티아디아졸릴인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, R1 이 치환 또는 비치환되는 [1,2,3]티아디아졸-4-일, 또는 치환 또는 비치환되는 [1,2,3]티아디아졸-5-일, 또는 치환 또는 비치환되는 [1,2,5]티아디아졸-3-일인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, R1 이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸로 치환 또는 비치환되는 [1,2,3]티아디아졸-5-일, 또는 [1,2,3]티아디아졸-3-일인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, R1 이 4-이소프로필-[1,2,5]티아디아졸-3-일, 또는 4-이소프로필-[1,2,3]티아디아졸-5-일인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, R2 가 4-위치에 메틸로 치환되는 페닐인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, R2 가 5-위치에 메틸로 치환되는 피리딘 2-일인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, R3 및 R4 중 하나는 C1 - 6알킬이고, 다른 하나는 수소이거나; 또는 둘다 수소인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, R5 가 히드록시메틸, 메톡시메틸, 피라진-2-일, 5-메틸-피라진-2-일, 6-메틸-피리다진-3-일이거나; 또는 R5 가 히드록시메틸, 메톡시메틸, 5-메틸-피라진-2-일, 2-메틸-피리미딘-5-일, 또는 5-메틸-피리미딘-2-일인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서, 식 II 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure 112013005323595-pct00038

    [식 중:
    X 는 C 또는 N 이고;
    X 가 N 일 경우, R11 및 R12 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 C1-6알킬이고;
    X 가 C 인 경우, R11 및 R12 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 메틸이고;
    R1 및 R5 는 본원에 정의된 바와 같음].
  11. 제 1 항에 있어서, 식 III 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure 112013061809912-pct00039

    [식 중:
    X 는 C 또는 N 이고;
    X 가 N 일 경우, R11 및 R12 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 C1-6알킬이고;
    X 가 C 인 경우, R11 및 R12 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 메틸이고;
    R1 및 R5 는 본원에 정의된 바와 같음].
  12. 약학적으로 허용되는 담체; 및 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는,
    방광 용적 감소, 빈번한 배뇨, 절박성 요실금, 복압성 요실금, 방광 과활성, 양성 전립선 비대증, 전립선염, 배뇨근 과반사, 빈뇨, 야뇨증, 절박뇨, 방광 과민성, 골반 과민증 (pelvic hypersensitivity), 요도염, 골반 통증 증후군, 전립선통, 방광염 또는 특발성 과민성 방광으로부터 선택되는 요로 질환; 또는 염증성 통증, 수술 통증, 내장통, 치통, 월경전 통증, 중추성 통증, 화상으로 인한 통증, 편두통 또는 군발성 두통, 신경 손상, 신경염, 신경통, 중독, 허혈성 손상, 간질성 방광염, 암 통증, 바이러스, 기생충 또는 세균 감염, 외상후 손상, 또는 과민성 장 증후군과 관련된 통증으로부터 선택되는 통증 병태; 또는 만성 폐쇄성 폐 장애 (COPD), 천식, 및 기관지 경련으로부터 선택되는 호흡기 장애를 치료하기 위한 약학 조성물.
  13. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 비뇨생식기, 통증, 위장 또는 호흡기 질환, 병태 또는 장애의 치료를 위한 화합물로서,
    상기 비뇨생식기 질환, 병태 또는 장애는 방광 용적 감소, 빈번한 배뇨, 절박성 요실금, 복압성 요실금, 방광 과활성, 양성 전립선 비대증 (BPH), 전립선염, 배뇨근 과반사, 빈뇨, 야뇨증, 절박뇨, 방광 과민성, 골반 과민증 (pelvic hypersensitivity), 요도염, 골반 통증 증후군, 전립선통, 방광염, 특발성 과민성 방광, 및 방광 과민성으로 이루어진 군에서 선택되고;
    상기 통증과 관련된 질환, 병태 또는 장애는 관절염 (류머티스성 관절염 및 골관절염 포함)과 관련된 염증성 통증, 수술 통증, 내장 통증, 치통, 월경전 통증, 중추성 통증, 화상으로 인한 통증, 편두통 또는 군발성 두통, 신경 손상, 신경염, 신경통, 중독, 허혈성 손상, 간질성 방광염, 암 통증, 바이러스, 기생충 또는 세균 감염, 외상후 손상 (골절 및 스포츠 상해 포함), 및 과민성 장 증후군과 관련된 통증으로 이루어진 군에서 선택되고;
    상기 위장 질환, 병태 또는 장애는 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 담도 산통 및 기타 담도 장애, 신산통, 설사 특징성 IBS 및 GI 팽창과 관련된 통증으로 이루어진 군에서 선택되고;
    상기 호흡기 질환, 병태 또는 장애는 만성 폐쇄성 폐 장애 (COPD), 천식 및 기관지 경련으로 이루어진 군에서 선택되는, 화합물.
  14. 비뇨생식기, 통증, 위장 또는 호흡기 질환, 병태 또는 장애의 치료를 위한, 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약제로서,
    상기 비뇨생식기 질환, 병태 또는 장애는 방광 용적 감소, 빈번한 배뇨, 절박성 요실금, 복압성 요실금, 방광 과활성, 양성 전립선 비대증 (BPH), 전립선염, 배뇨근 과반사, 빈뇨, 야뇨증, 절박뇨, 방광 과민성, 골반 과민증 (pelvic hypersensitivity), 요도염, 골반 통증 증후군, 전립선통, 방광염, 특발성 과민성 방광, 및 방광 과민성으로 이루어진 군에서 선택되고;
    상기 통증과 관련된 질환, 병태 또는 장애는 관절염 (류머티스성 관절염 및 골관절염 포함)과 관련된 염증성 통증, 수술 통증, 내장 통증, 치통, 월경전 통증, 중추성 통증, 화상으로 인한 통증, 편두통 또는 군발성 두통, 신경 손상, 신경염, 신경통, 중독, 허혈성 손상, 간질성 방광염, 암 통증, 바이러스, 기생충 또는 세균 감염, 외상후 손상 (골절 및 스포츠 상해 포함), 및 과민성 장 증후군과 관련된 통증으로 이루어진 군에서 선택되고;
    상기 위장 질환, 병태 또는 장애는 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 담도 산통 및 기타 담도 장애, 신산통, 설사 특징성 IBS 및 GI 팽창과 관련된 통증으로 이루어진 군에서 선택되고;
    상기 호흡기 질환, 병태 또는 장애는 만성 폐쇄성 폐 장애 (COPD), 천식 및 기관지 경련으로 이루어진 군에서 선택되는, 약제.
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