CN1805945A - 作为钠通道阻滞剂的联芳基取代的噻唑、噁唑和咪唑 - Google Patents

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Abstract

联芳基取代的噻唑、噁唑和咪唑化合物是治疗疼痛有用的钠通道阻滞剂。药用组合物包含单一的、或者与一种或多种有治疗作用的化合物组合的有效量的本发明化合物和药学上可接受的载体。治疗和预防包括急性疼痛、慢性疼痛、内脏疼痛、炎性疼痛和神经病性疼痛的方法，包括单独给予或者与一种或多种有治疗作用的化合物联合给予有效量的本发明化合物。

Description

作为钠通道阻滞剂的联芳基取代的噻唑、噁唑和咪唑
                       发明领域
本发明涉及一系列联芳基取代的噻唑、噁唑和咪唑化合物。具体地说，本发明涉及用于治疗慢性和神经病性疼痛的钠通道阻滞剂的联芳基取代的噻唑、噁唑和咪唑化合物。本发明化合物还用于治疗其它疾病，包括，例如，中枢神经系统(CNS)疾病如焦虑症、抑郁症、癫痫症、躁狂-抑郁症、双相情感障碍和糖尿病性神经病。
                       发明背景
电压门控离子通道允许电流兴奋性细胞产生和传递动作电位，因此对神经和肌肉功能至关重要。钠通道通过介导包括动作电位的上升相和依次激活电压门控的钙和钾通道在内的快速去极化作用起着特殊的作用。电压门控的钠通道表现为多基因的家族。迄今为止已克隆了九种钠通道亚型并且进行了功能性表达。[Clare，J.J.，Tate，S.N.，Nobbs，M.和Romanos，M.A.Voltage-gated sodium channels astherapeutic targets.Drug Discovery Today 5，506-520(2000)]。它们贯穿于肌肉和神经组织分别表达，表现出独特的生物学特性。所有电压门控的钠通道是以有别于其它离子的高度的钠选择性和以其电压依赖性门控为特征的。[Catterall，W.A.Structure and function of voltage-gated sodium and calcium channels.Current Opinion in Neurobiology1，5-13(1991)]。在负性或超极化膜电位时，钠通道是关闭的。膜去极化后，钠通道迅速打开，然后失活。钠通道仅在打开的状态下导入电流，并且，一旦失活就不得不回到静止状态，直到有幸受到膜超极化后才能重新打开。不同的钠通道亚型的激活和失活的电压范围各异，其激活和失活的动力学也不相同。
钠通道是不同类别的药理学药物包括神经毒素、抗心律失常药、抗惊厥药和局部麻醉药的标靶。[Clare，J.J.，Tate，S.N.，Nobbs，M.和Romanos，M.A.Voltage-gated sodium channels as therapeutic targets.Drug Discovery Today 5，506-520(2000)]。钠通道二级结构的许多区域涉及与这些阻滞剂的相互作用并且大多数非常稳定。其实，迄今已知大多数钠通道阻滞剂以类似的效能与所有通道亚型相互作用。然而，已经有可能生产用于治疗癫痫症(如拉莫三嗪、苯妥英和卡马西平)和某些心律失常(如利诺卡因、妥卡胺和美西律)的具有治疗选择性和足够治疗范围(window)的钠通道阻滞剂。
众所周知，在神经病性疼痛中，神经上的电压门控的Na+通道起着重要作用。外周神经系统损伤在解除最初的损伤后通常导致持续长时间的神经病性疼痛。神经病性疼痛的实例包括，但不限于，疱疹后神经痛、三叉神经痛、糖尿病性神经病、慢性较低位背痛、幻影肢痛、癌症和化疗引起的疼痛、慢性骨盆痛、非单纯性局部疼痛综合征(complex regional pain syndrome)以及有关的神经痛。在神经痛的病人和动物模型上已显示，初级传入感觉神经元的损伤能够导致神经瘤形成和自发性活动，也由于应对正常的无害的刺激而引发活动。[Carter，G.T.和B.S.Galer，Advances in the management ofneuropathic pain.Physical Medicine and Rehabilitation Clinics of NorthAmerica，2001.12(2)：p.447-459]。正常静止的感觉神经元的异位活动被认为是产生和维持神经病性疼痛的原因。通常假定神经病性疼痛与受损神经上的钠通道活性增强相关联。[Baker，M.D.和J.N.Wood，Involvement of Na channels in pain pathways.TRENDS inPharmacological Sciences，2001.22(1)：p.27-31]。
确实，在大鼠外周神经损伤的模型中，损伤神经的异位活性对应于疼痛行为的征兆。在这些模型中，在不影响全身行为和运动功能的浓度下，静脉内应用钠通道阻滞剂和局部麻醉剂利多卡因能够抑制所述的异位活性和逆转触觉型异常性疼痛。[Mao，J.和L.L.Chen，Systemic lidocaine for neuropathic pain relief.Pain，2000.87：p.7-17]。这些有效浓度与在临床上显示的对人有效的浓度类似。[Tanelian，D.L.和W.G.Brose，Neuropathic pain can be relieved by drugs that are use-dependent sodium channel blockers：lidocaine，carbamazepine andmexiletine.Anesthesiology，1991.74(5)：p.949-951]。在安慰剂对照的研究中，持续地输注利多卡因引起周神经损伤患者疼痛评分值的减少，在单独的研究中，静脉内给予利多卡因降低与疱疹后神经痛(PHN)有关的疼痛强度。[Mao，J.和L.L.Chen，Systemic lidocaine forneuropathic pain relief.Pain，2000.87：p.7-17.Anger，T.，等，Medicinalchemistry of neuronal voltage-gated sodium channel blockers.Journal ofMedicinal Chemistry，2001.44(2)：p.115-137]。Lidoderm_，利多卡因的一种皮肤贴剂的应用形式，是近期唯一经FDA批准的治疗PHN的药剂。[Devers，A.和B.S.Galer，Topical lidocaine patch relieves avariety of neuropathic paita conditions：an open-label study.ClinicalJournal of Pain，2000.16(3)：p.205-208]。
除了神经痛，钠通道阻滞剂还临床应用于治疗癫痫症和心律失常。从最近的动物模型证据提示，钠通道阻滞剂还可用于由休克或神经外伤引起的局部缺血性疾病的神经保护和多发性硬化(MS)患者。[Clare，J.J.等和Anger，T.等]。
国际专利公开号WO 00/57877描述了芳基取代的咪唑、噁唑、噻唑和吡咯以及它们作为钠通道阻滞剂的用途。国际专利公开号WO01/68612描述了芳基取代的吡啶、嘧啶、吡嗪和三嗪以及它们作为钠通道阻滞剂的用途。国际专利公开号WO 99/32462描述了三嗪化合物用于治疗CNS疾病。然而，仍需要具有比目前已知的化合物更少副作用和更高效能的新的化合物和组合物，它们用于疗效性地阻断神经元的钠通道。
                      发明概要
本发明涉及用于治疗慢性和神经病性疼痛的钠通道阻滞剂的联芳基噻唑、噁唑和咪唑。本发明化合物还用于治疗其它疾病，包括CNS疾病如抑郁症、焦虑症、癫痫症、躁狂-抑郁症和双相情感障碍。本发明提供了包含或者单一的、或者与一种或多种有治疗作用的化合物组合的本发明化合物和药学上可接受的载体的药学组合物。
本发明还包括治疗与钠通道活性有关或由钠通道活性引起的疾病的方法，所述疾病为例如急性疼痛、慢性疼痛、内脏痛、炎性疼痛、神经病性疼痛以及CNS疾病包括但不限于癫痫症、躁狂-抑郁症和双相情感障碍。
                      发明详述
在本发明中描述的化合物或其药学上可接受的盐以式(I)表示：
其中
HET是下列杂环之一：
R1是
a)H；
b)C1-C6-烷基、C2-C4-链烯基、C2-C4-炔基、C3-C6-环烷基或C1-C4-烷基-[C3-C6-环烷基]，其中任何一个任选被一个或多个以下的取代基取代：F、CF3、OH、O-(C1-C4)烷基、S(O)0-2-(C1-C4)烷基、O-CONRaRb、NRaRb、N(Ra)CONRaRb、COO-(C1-C4)烷基、COOH、CN、CONRaRb、SO2NRaRb、N(Ra)SO2NRaRb、-C(＝NH)NH2、四唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基或哌嗪基；
c)-O-C1-C6-烷基、-O-C3-C6-环烷基、-S-C1-C6-烷基或-S-C3-C6-环烷基，其中任何一个任选被一个或多个以下的取代基取代：F、CF3、OH、O-(C1-C4)烷基、S(O)0-2-(C1-C4)烷基、O-CONRaRb、NRaRb、N(Ra)CONRaRb、COO-(C1-C4)烷基、COOH、CN、CONRaRb、SO2NRaRb、N(Ra)SO2NRaRb、-C(＝NH)NH2、四唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基或哌嗪基；
d)-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟代烷基或-O-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟代烷基；
e)-OH；
f)-O-芳基或-O-C1-C4-烷基-芳基，其中的芳基是苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、吡唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基或噁二唑基，其中任何芳基任选被选自以下的1-3个取代基取代：i)F、Cl、Br、I，ii)-CN，iii)-NO2，iv)-C(＝O)(Ra)，v)-ORa，vi)-NRaRb，vii)-C0-4烷基-CO-ORa，viii)-(C0-4烷基)-NH-CO-ORa，ix)-(C0-4烷基)-CO-N(Ra)(Rb)，x)-S(O)0-2Ra，xi)-SO2N(Ra)(Rb)，xii)-NRaSO2Ra，xiii)-C1-10烷基，和xiv)-C1-10烷基，其中所述烷基碳中的一个或多个可被-NRa-、-O-、-S(O)1-2、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-N(Ra)-、-N(Ra)-C(O)-、-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C＝C-或-C≡C-替代；
g)-OCON(Ra)(Rb)或-OSO2N(Ra)(Rb)；
h)-SH或-SCON(Ra)(Rb)；
i)NO2；
j)NRaRb、-N(CORa)Rb、-N(SO2Ra)(Rb)、-N(Ra)SO2N(Ra)2、-N(ORa)CONRaRb、-N(Ra)SO2Ra或-N(Ra)CON(Ra)2；
k)-CH(ORa)Ra、-C(ORb)CF3、-CH(NHRb)Ra、-C(＝O)Ra、C(＝O)CF3、-SOCH3、-SO2CH3、COORa、CN、CONRaRb、-COCONRaRb、-SO2NRaRb、-CH2O-SO2NRaRb、SO2N(Ra)ORa、-C(＝NH)NH2、-CRa＝N-ORa、CH＝CHCONRaRb；
l)-CONRa(CH2)0-2C(Ra)(Rb)(CH2)0-2CONRaRb；
m)四唑基、四唑啉酮基、三唑基、三唑啉酮基、咪唑基、咪唑啉酮基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡唑酮基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或苯基，
其中任何一个任选被选自以下的1-3个取代基取代：i)F、Cl、Br、I，ii)-CN，iii)-NO2，iv)-C(＝O)Ra，v)C1-C6-烷基，vi)-O-Ra，vii)-NRaRb，viii)-C0-C4-烷基-CO-ORa，ix)-(C0-C4-烷基)-NH-CO-ORa，x)-(C0-C4-烷基)-CO-NRaRb，xi)-S(O)0-2Ra，xii)-SO2NRaRb，xiii)-NHSO2Ra，xiv)-C1-C4-全氟代烷基，和xv)-O-C1-C4-全氟代烷基；
n)-C(Ra)＝C(Rb)-COORa或-C(Ra)＝C(Rb)-CONRaRb；
或
p)哌啶-1-基、吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基或4-取代的哌嗪-1-基，其中任何一个任选被选自以下的1-3个取代基取代：i)-CN，ii)-C(＝O)(Ra)，iii)C1-C6-烷基，iv)-ORa，v)-NRaRb，vi)-C0-C4-烷基-CO-ORa，vii)-(C0-C4-烷基)-NH-CO-ORa，viii)-(C0-C4-烷基)-CON(Ra)(Rb)，ix)-SRa，x)-S(O)0-2Ra，xi)-SO2N(Ra)(Rb)，xii)-NRaSO2Ra，xiii)-C1-C4-全氟代烷基，和xiv)-O-C1-C4-全氟代烷基；
Ra是
(a)H；
(b)由一个或多个以下的取代基任选取代的C1-C4-烷基：F、CF3、OH、O-(C1-C4)烷基、S(O)0-2-(C1-C4)烷基、-OCONH2、-OCONH(C1-C4烷基)、-OCON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-OCONHC1-C4烷基-芳基)、-OCON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基-芳基)、NH2、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、NH(C1-C4烷基-芳基)、N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基-芳基)、NHCONH2、NHCONH(C1-C4烷基)、NHCONH(C1-C4烷基-芳基)、-NHCON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、NHCON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基-芳基)、N(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基-芳基)、COO-(C1-C4-烷基)、COOH、CN、CONH2、CONH(C1-C4烷基)、CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、SO2NH2、SO2NH(C1-C4烷基)、SO2NH(C1-C4烷基-芳基)、SO2N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、NHSO2NH2、-C(＝NH)NH2、四唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基或哌嗪基；
(c)C0-C4-烷基-(C1-C4)-全氟代烷基；或
(d)-C1-C4-烷基-芳基，其中的芳基是苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、吡唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基或噁二唑基，其中的任何芳基任选被选自以下的1-3个取代基取代：i)F、Cl、Br、I，ii)-CN，iii)-NO2，iv)-C(＝O)(C1-C4-烷基)，v)-O(C1-C4-烷基)，vi)-N(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基)，vii)-C1-10烷基，和viii)-C1-10烷基，其中所述烷基碳中的一个或多个可被-O-、-S(O)1-2、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C＝C-或-C≡C-替代；
Rb是
(a)H；或
(b)由一个或多个以下的取代基任选取代的C1-C6-烷基：F、CF3、OH、O-(C1-C4)烷基、S(O)0-2(C1-C4)烷基、-OCONH2、-OCONH(C1-C4烷基)、NH2、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、NHCONH2、NHCONH(C1-C4烷基)、-NHCON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、COO-(C1-C4-烷基)、COOH、CN或CONH2；
R2是
(a)H；
(b)由一个或多个以下的取代基任选取代的-C1-C4-烷基、-C3-C6-环烷基或-C1-C4-烷基-(C3-C6)-环烷基：F、CF3、OH、O-(C1-C4)烷基、S(O)0-2-(C1-C4)烷基、O-CONRaRb、NRaRb、N(Ra)CONRaRb、COO-(C1-C4)烷基、COOH、CN、CONRaRb、SO2NRaRb、N(Ra)SO2NRaRb、-C(＝NH)NH2、四唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基或哌嗪基；
(c)-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟代烷基；
(d)芳基或-(C1-C4-烷基)-芳基，其中的芳基是苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、吡唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基或噁二唑基，其中任何芳基任选被选自以下的1-3个取代基取代：i)F、Cl、Br、I，ii)-CN，iii)-NO2，iv)-C(＝O)(Ra)，v)-ORa，vi)-NRaRb，vii)-C0-4烷基-CO-ORa，viii)-(C0-4烷基)-NH-CO-ORa，ix)-(C0-4烷基)-CO-N(Ra)(Rb)，x)-S(O)0-2Ra，xi)-SO2N(Ra)(Rb)，xii)-NRaSO2Ra，xiii)-C1-10烷基，和xiv)-C1-10烷基，其中所述烷基碳中的一个或多个可被-NRa-、-O-、-S(O)1-2、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-N(Ra)-、-N(Ra)-C(O)-、-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C＝C-或-C≡C-替代；
(e)-C(＝O)(Ra)、-CONRaRb、COO-(C1-C4)烷基、-SO2Ra、-SO2N(Ra)(Rb)；
R3是
(a)H；
(b)由一个或多个以下的取代基任选取代的-C1-C4-烷基、-C3-C6-环烷基或-C1-C4-烷基-(C3-C6)-环烷基：F、CF3、OH、O-(C1-C4)烷基、S(O)0-2-(C1-C4)烷基、O-CONRaRb、NRaRb、N(Ra)CONRaRb、COO-(C1-C4)烷基、COOH、CN、CONRaRb、SO2NRaRb、N(Ra)SO2NRaRb、-C(＝HN)NH2、四唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基或哌嗪基；
(c)-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟代烷基；
(d)芳基或-(C1-C4-烷基)-芳基，其中的芳基是苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、吡唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基或噁二唑基，其中任何芳基任选被选自以下的1-3个取代基取代：i)F、Cl、Br、I，ii)-CN，iii)-NO2，iv)-C(＝O)(Ra)，v)-ORa，vi)-NRaRb，vii)-C0-4烷基-CO-ORa，viii)-(C0-4烷基)-NH-CO-ORa，ix)-(C0-4烷基)-CO-N(Ra)(Rb)，x)-S(O)0-2Ra，xi)-SO2N(Ra)(Rb)，xii)-NRaSO2Ra，xiii)-C1-10烷基，和xiv)-C1-10烷基，其中所述烷基碳中的一个或多个可被-NRa-、-O-、-S(O)1-2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-N(Ra)-、-N(Ra)-C(O)-、-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C＝C-或-C≡C-替代；
(e)-O-C1-C4-烷基、-O-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟代烷基、-O-芳基或-O(C1-C4烷基)-芳基；
(f)-C(＝O)(Ra)、-SO2Ra、-SO2N(Ra)(Rb)、CN、NRaRb、NO2、F、Cl、Br、I、OH、OCONRaRb、O(C1-C4-烷基)CONRaRb、-OSO2NRaRb、COORa或CONRaRb；
R4和R5各自独立是：
(a)H；
(b)-C1-C6-烷基、-C2-C6-链烯基、-C2-C6-炔基或-C3-C6-环烷基，其中任何一个由一个或多个以下的取代基任选取代：F、CF3、-O-(C1-C4)烷基、CN、-N(Ra)(Rb)、-N(Ra)CO-(C1-C4)烷基、COORb、CON(Ra)(Rb)或苯基；
(c)-O-C0-C6-烷基、-O-芳基或-O-C1-C4-烷基-芳基，其中的芳基是苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、吡唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基或噁二唑基，其中任何芳基任选被选自以下的1-3个取代基取代：i)F、Cl、Br、I，ii)-CN，iii)-NO2，iv)-C(＝O)(Ra)，v)-ORa，vi)-NRaRb，vii)-C0-4烷基-CO-ORa，viii)-(C0-4烷基)-NH-CO-ORa，ix)-(C0-4烷基)-CO-N(Ra)(Rb)，x)-S(O)0-2Ra，xi)-SO2N(Ra)(Rb)，xii)-NRaSO2Ra，xiii)-C1-10烷基，和xiv)-C1-10烷基，其中所述烷基碳中的一个或多个可被-NRa-、-O-、-S(O)1-2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-N(Ra)-、-N(Ra)-C(O)-、-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C＝C-或-C≡C-替代：；
(d)-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟代烷基或-O-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟代烷基；或
(e)CN、NH2、NO2、F、Cl、Br、I、OH、OCON(Ra)(Rb)O(C1-C4-烷基)CONRaRb、-OSO2N(Ra)(Rb)、COORb、CON(Ra)(Rb)或芳基，其中芳基是苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、吡唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基或噁二唑基，其中任何芳基任选被选自以下的1-3个取代基取代：i)F、Cl、Br、I，ii)-CN，iii)-NO2，iv)-C(＝O)(Ra)，v)-ORa，vi)-NRaRb，vii)-C0-4烷基-CO-ORa，viii)-(C0-4烷基)-NH-CO-ORa，ix)-(C0-4烷基)-CO-N(Ra)(Rb)，x)-S(O)0-2Ra，xi)-SO2N(Ra)(Rb)，xii)-NRaSO2Ra，xiii)-C1-10烷基，和xiv)-C1-10烷基，其中所述烷基碳中的一个或多个可被-NRa-、-O-、-S(O)1-2、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-N(Ra)-、-N(Ra)-C(O)-、-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C＝C-或-C≡C-替代；及
R6、R7和R8各自独立是：
(a)H；
(b)C1-C6-烷基、C2-C4-链烯基、C2-C4-炔基或C3-C6-环烷基，其中任何一个由一个或多个以下的取代基任选取代：F、CF3、OH、O-(C1-C4)烷基、OCON(Ra)(Rb)、NRaRb、COORa、CN、CONRaRb、N(Ra)CONRaRb、N(Ra)SO2NRaRb、SO2NRaRb、S(O)0-2(C1-C4-烷基)、-C(＝NH)NH2、四唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基或哌嗪基；
(c)-O-C1-C6-烷基、-O-C3-C6-环烷基、-S-C1-C6-烷基或-S-C3-C6-环烷基，其中任何一个由一个或多个以下的取代基任选取代：F、CF3、OH、O-(C1-C4)烷基、NH2、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、COOH、CN、CONH2、CONH(C1-C4-烷基)、CONH(C1-C4-烷基)2、SO2NH2、SO2NH(C1-C4-烷基)、四唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基或哌嗪基；
(d)-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟代烷基或-O-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟代烷基；
(e)-O-芳基或-O-C1-C4-烷基-芳基，其中的芳基是苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、吡唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基或噁二唑基，其中任何芳基任选被选自以下的1-3个取代基取代：i)F、Cl、Br、I，ii)-CN，iii)-NO2，iv)-C(＝O)(Ra)，v)-ORa，vi)-NRaRb，vii)-C0-4烷基-CO-ORa，viii)-(C0-4烷基)-NH-CO-ORa，ix)-(C0-4烷基)-CO-N(Ra)(Rb)，x)-S(O)0-2Ra，xi)-SO2N(Ra)(Rb)，xii)-NRaSO2Ra，xiii)-C1-10烷基，和xiv)-C1-10烷基，其中所述烷基碳中的一个或多个可被-NRa-、-O-、-S(O)1-2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-N(Ra)-、-N(Ra)-C(O)-、-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C＝C-或-C≡C-替代；
(f)CN、N(Ra)(Rb)、NO2、F、Cl、Br、I、-ORa、-SRa、-OCON(Ra)(Rb)、-OSO2N(Ra)(Rb)、COORb、CON(Ra)(Rb)、-N(Ra)CON(Ra)(Rb)、-N(Ra)SO2N(Ra)(Rb)、-C(ORb)Ra、-C(ORa)CF3、-C(NHRa)CF3、-C(＝O)Ra、C(＝O)CF3、-SOCH3、-SO2CH3、-NHSO2(C1-6-烷基)、-NHSO2-芳基、SO2N(Ra)(Rb)、-CH2OSO2N(Ra)(Rb)、SO2N(Rb)-ORa、-C(＝NH)NH2、-CRa＝N-ORa、CH＝CH或芳基，其中芳基是苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、吡唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基或噁二唑基，其中任何芳基任选被选自以下的1-3个取代基取代：i)F、Cl、Br、I，ii)-CN，iii)-NO2，iv)-C(＝O)(Ra)，v)-ORa，vi)-NRaRb，vii)-C0-4烷基-CO-ORa，viii)-(C0-4烷基)-NH-CO-ORa，ix)-(C0-4烷基)-CO-N(Ra)(Rb)，x)-S(O)0-2Ra，xi)-SO2N(Ra)(Rb)，xii)-NRaSO2Ra，xiii)-C1-10烷基，和xiv)-C1-10烷基，其中所述烷基碳中的一个或多个可被-NRa-、-O-、-S(O)1-2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-N(Ra)-、-N(Ra)-C(O)-、-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C＝C-或-C≡C-替代；或者当R6和R7在相邻的碳原子上时，R6和R7与它们相连的苯环一起可形成选自萘基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基的双环芳环，其中任何芳环任选被独立选自以下的1-4个取代基取代：i)卤素，ii)-CN，iii)-NO2，iv)-CHO，v)-O-C1-4烷基，vi)-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)，vii)-C0-4烷基-CO-O(C0-4烷基)，viii)-(C0-4烷基)-NH-CO-O(C0-4烷基)，ix)-(C0-4烷基)-CO-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)，x)-S(C0-4烷基)，xi)-SO(C1-4烷基)，xii)-SO2(C0-4烷基)，xiii)-SO2N(C0-4烷基)(C0-4烷基)，xiv)-NHSO2(C0-4烷基)(C0-4烷基)，xv)-C1-10烷基，和xvi)-C1-10烷基，其中一个或多个所述碳可被-N(C0-6烷基)-、-O-、-S(O)1-2、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-N(C0-6烷基)-、-N(C0-6烷基)-C(O)-、-N(C0-6烷基)-C(O)-N(C0-6烷基)-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C＝C-或-C≡C-替代。
在一个方面，本发明提供由化学结构式(I)表示的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R6不是H并且连接在邻位上。
在第二方面，本发明提供由化学结构式(I)表示的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
HET是
Figure A20048001653200311
在第三个方面，本发明提供由化学结构式(I)表示的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
HET是
Figure A20048001653200312
在第四个方面，本发明提供由化学结构式(I)表示的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
HET是
Figure A20048001653200313
在第五个方面，本发明提供由化学结构式(I)表示的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
HET是
在第六个方面，本发明提供由化学结构式(I)表示的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
HET是
在第七个方面，本发明提供由化学结构式(I)表示的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
HET是
Figure A20048001653200322
在本文使用的“烷基”以及其它带有“alk”前缀的基团，例如烷氧基、烷酰基、链烯基和炔基，是指可以是直链的或支链的或是这两者组合的碳链。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲-和叔-丁基、戊基、己基和庚基。“链烯基”、“炔基”以及其它类似的术语包括含有至少一个不饱和C-C键的碳链。
术语“环烷基”意指不含杂原子的碳环，并包括单、双和三环饱和碳环，以及稠环系。这样的稠环系可包括部分或完全不饱和环如苯环以形成如苯并碳环的稠环系。环烷基包括作为螺稠环系的这样的稠环系。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、萘烷、金刚烷、2，3-二氢化茚基、茚基、芴基和1，2，3，4-四氢化萘。类似地，“环烯基”指不含杂原子且至少有一个非芳族的C-C双键的碳环，包括单-、双-和三环部分饱和碳环、以及苯稠合的环烯。环烯的实例包括环己烯基和茚基。
术语“芳基”包括，但不限于，单环或多环稠合在一起的芳族的取代基。当形成多环时，至少有一个结构环是芳族的。除非另有特别说明，术语“芳基”还包括杂芳基，即含有稳定的5-7元单环和稳定的9-10元稠合双环杂环系，其由碳原子和选自N、O和S的一至四个杂原子组成，其中杂原子氮和硫可任选被氧化，且氮杂原子可任选被季铵化。适合的芳基包括苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、吡唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基和噁二唑基。
除非另有特别说明，术语“环烷氧基”包括由短链C1-2烷基连接于含氧的原子的环烷基。
术语“C0-6烷基”包括含有6、5、4、3、2、1个碳原子或不含碳原子的烷基。不含碳原子的烷基在烷基是末端基团时是氢原子取代基，以及当烷基是桥基时是直键。
除非另有特别说明，术语“杂”包括一个或多个O、S或N原子。例如杂环烷基和杂芳基包括环中含有一个或多个O、S或N原子、包括这些原子的混合物的环系。杂原子置换了环碳原子。因此，例如杂环C5烷基是含有4-0个碳原子的5元环。杂芳基的实例包括吡啶基、喹啉基、异喹啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹喔啉基、呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吲哚基、吡唑基、吲唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基和四唑基。杂环烷基的实例包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、咪唑啉基、吡咯烷-2-酮、哌啶-2-酮和硫代吗啉基。
术语“杂C0-4烷基”指含有3、2、1个碳原子或不含碳原子的杂烷基。然而，至少必须存在一个杂原子。因此，作为一个例子，不含碳原子但含一个N原子的杂C0-4烷基，如果是桥基则为-NH-，如果是末端基则为-NH2。类似的桥基或末端基对有O或S杂原子是清楚的。
除非另有特别说明，术语“胺”包括伯、仲和叔胺。
除非另有特别说明，术语“羰基”包括当羰基为末端基时的C0-6烷基取代基。
术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘原子。
术语“任选取代的”意欲包括被取代的和未取代的。因此，例如任选取代的芳基可表示五氟代苯基或苯环。而且，任选取代的多个部分，例如烷基芳基意指所述的烷基和芳基是任选取代的。如果多个部分只有一个是任选取代的，则它将会被具体叙述为诸如“烷基芳基，其芳基任选被卤素或羟基取代”。
本文描述的化合物可含有一条或多条双键，因此可产生顺式/反式异构体以及其它构象异构体。除非另有特别说明，本发明包括所有这些可能的异构体以及这些异构体的混合物。
本文描述的化合物可含有一个或多个不对称中心，因此可产生非对映异构体和光学异构体。本发明包括所有这些可能的非对映异构体以及它们的外消旋混合物、它们的基本纯的拆分的对映体、所有可能的几何异构体及其药学上可接受的盐。上述化学结构式显示在某些位置上没有确定的立体化学。本发明包括所述化学结构式的所有立体异构体及其药学上可接受的盐。而且还包括立体异构体的混合物以及单独的具体立体异构体。在用于制备这样的化合物的合成反应的过程中，或使用本领域专业人员所熟悉的外消旋作用或差向异构方法，这些方法形成的产物可能是立体异构体的混合物。
术语“药学上可接受的盐”指的是由药学上可接受的无毒的碱或酸制备的盐。当本发明化合物是酸性时，其相应的盐能够从药学上可接受的无毒的碱，包括无机碱和有机碱方便地制得。由这样的无机碱衍生的盐包括铝、铵、钙、铜(高价和亚价)、铁、亚铁、锂、镁、锰(高价和亚价)、钾、钠、锌等盐。由药学上可接受的无毒的有机碱衍生的盐包括伯、仲和叔胺盐以及环胺的盐和取代的胺如自然生成的及合成的取代的胺的盐。可形成盐的其它药学上可接受的无毒有机碱包括离子交换树脂诸如精氨酸、三甲铵乙内酯、咖啡因、胆碱、N，N’-联苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、海巴明、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤，可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺和氨丁三醇。
当本发明化合物是碱性时，其相应的盐能够从药学上可接受的无毒的酸，包括无机酸和有机酸方便地制得。此类酸包括，例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙基磺酸、反丁烯二酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。
本发明的药学组合物包含作为活性成分的由式I表示的化合物(或其药学上可接受盐)、药学上可接受载体和任选一种或多种其它治疗药剂或佐剂。这样的其它治疗药剂可以包括，例如i)阿片激动剂或拮抗剂，ii)钙通道阻滞剂，iii)5HT受体激动剂或拮抗剂，iv)钠通道拮抗剂，v)NMDA受体激动剂或拮抗剂，vi)COX-2选择性抑制剂，vii)NKl拮抗剂，viii)非甾体抗炎药(“NSAID”)，ix)选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(“SSRI”)和/或选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(“SSNRI”)，x)三环类抗抑郁药，xi)去甲肾上腺素调节剂，xii)锂，xiii)丙戊酸盐，和xiv)neurontin(加巴喷丁)。所述组合物包括适合于口服、直肠、局部和胃肠外(包括皮下、肌肉内和静脉内)给药的组合物，尽管在任何具体病例中最适合的途径有赖于所要给予活性成分的具体对象、以及疾病的性质和严重程度。所述药用组合物可方便地以单位剂量形式呈现，且可采用制药领域里所熟知的任何方法制备。
本发明化合物和组合物对于治疗慢性内脏疼痛、炎性疼痛和神经病性疼痛综合征是有用的。它们对于治疗由外伤性神经损伤、神经压迫或神经受压所引起的疼痛、疱疹后神经痛、三叉神经痛和糖尿病性神经病是有用的。本发明化合物和组合物还用于治疗慢性低位背痛、幻肢痛、慢性骨盆痛、神经瘤疼痛、非单纯性局部疼痛综合征、慢性关节炎疼痛以及有关的神经痛和与癌症、化疗有关的疼痛、HIV和由HIV治疗引起的神经病。本发明化合物还可用作局部麻醉剂。本发明化合物对治疗肠易激惹综合征和相关的疾病、还有节段性回肠炎(Crohn′s disease)也是有用的。
本发明化合物在治疗癫痫症和局部和全身性强直性癫痫发作具有临床用途。它们还用于由休克或神经外伤引起的局部缺血性疾病的神经保护和用于治疗多发性硬化。本发明化合物对于治疗心律失常是有用的。另外，本发明化合物对于治疗神经精神性疾病是有用的，所述神经精神性疾病包括诸如抑郁症或重度抑郁疾病的心境障碍，例如单次发作或复发性重度抑郁症和慢性抑郁症，或双相情感障碍(例如I期疾病、II期疾病和周期性精神紊乱)；焦虑症如有或无广场恐惧的惊恐症、无惊恐症史的广场恐惧、特定恐惧症(例如特定动物恐惧症、社交恐惧症)、强迫-强制症、包括创伤应激后障碍和急性应激障碍的应激障碍和广泛性焦虑症。
应该理解，对于治疗抑郁症或焦虑症，本发明化合物可与其它抗抑郁剂或抗焦虑剂联合应用。所述抗抑郁剂或抗焦虑剂如去甲肾上腺素再摄取抑制剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)、单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)、单胺氧化酶可逆性抑制剂(RIMAs)、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)、α-肾上腺素受体拮抗剂、非典型的抗抑郁剂、苯并二氮杂_类、5-HT1A激动剂或拮抗剂，特别是5-HT1A部分激动剂、神经激肽-1受体拮抗剂、促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂以及它们的药学上可接受的盐。
还应理解，本发明化合物可以以预防有效剂量水平给药，以预防上述疾病和病症，也用来预防与钠通道活性相关的其它疾病和病症。
含有本发明化合物的霜剂、软膏剂、凝胶剂、溶液剂或悬浮剂可用作特定的用途。漱口剂和含漱剂包括在符合本发明目的的局部应用范围之内。
用于治疗炎性疼痛和神经病性疼痛的剂量水平为每天约0.01mg/kg到约140mg/kg体重，或者每人每天约0.5mg到约7g。例如通过每天每公斤体重给予约0.01mg到约75mg的本发明化合物，或者每人每天约0.5mg到约3.5g可有效治疗炎性疼痛。通过每天每公斤体重给予约0.01mg到约125mg的所述化合物，或者每人每天约0.5mg到约5.5g可有效治疗神经病性疼痛。
可与载体物质组合形成单一剂量形式的活性成分的量，因被治疗的患者和特定的给药模式不同而异。例如打算给人口服的剂型可方便地含有约0.5mg到约5g活性药物，其与占组合物总量约5％到约95％不等的适合的和方便量的载体物质混合。单位剂量形式一般将含有约1mg到约1000mg之间的活性成分，典型地为25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg。
然而，应该理解，针对任何具体患者的具体剂量水平有赖于多种因素。这样的与患者相关的因素包括患者的年龄、体重、全身健康状况、性别和饮食。其它因素包括给药的次数和途径、排泄速率、药物结合以及所治疗的具体疾病的严重程度。
实际上，由式I表示的化合物或其药学是可接受的盐，作为活性成分可依照常规的药物混合技术与药用载体紧密地混合。所述载体依据给药所需的制剂形式，例如口服或胃肠外给药(包括静脉注射)，可采取多种不同形式。因此，本发明的药用组合物可作为适合口服的独立的单位如胶囊剂、扁囊剂(cachets)或片剂存在，每个单位含有预定量的活性成分。此外，所述组合物可作为散剂、颗粒剂、溶液剂、在含水液体中的悬浮剂、非水溶液剂、水包油乳剂或油包水乳剂。除了普通剂型外，由式I表示的化合物或其药学是可接受的盐，还可通过控制释放和/或释药装置给药。所述组合物可由任何制药方法制备。一般来说，所述方法包括开始将活性成分与包含一个或多个必需成分的载体混合的步骤。总的来说，将活性成分与液体载体或细分散了的固体载体或以上两者，均匀地和紧密地混合制备组合物。然后产品能被方便地成型为所需的剂型。
因此，本发明的药用组合物可包含药学上可接受的载体和式I化合物或其药学上可接受的盐。式I化合物或其药学上可接受的盐也可与一种或多种治疗活性化合物组合而包括在所述药用组合物中。
所使用的药用载体可以是，例如固体、液体或气体。固体载体的实例包括乳糖、白土、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体的实例为糖浆、花生油、橄榄油和水。气体载体的实例包括二氧化碳和氮气。
在制备用于口服剂型的组合物时，可使用任何方便的药用介质。例如可使用水、二醇、油、醇、矫味剂、防腐剂、着色剂等形成诸如悬浮剂、酏剂和溶液剂的口服液体制剂。同时可使用载体如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂形成诸如散剂、胶囊剂和片剂的口服固体制剂。由于其易于给药，片剂和胶囊剂是优选的口服剂量单位，所以使用固体药用载体。任选地，可采用标准的含水或无水技术对片剂包衣。
通过任选与一种或多种助剂或佐剂一起压缩或成型可制备含有本发明组合物的片剂。压制的片剂，通过将自由流动形式(粉状或颗粒状)的活性成分(任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合)在适当的机器上压制，可制备压制片。通过将用惰性液体稀释剂湿润的粉状化合物的混合物在适当的机器上模制成型，可制备模制片。每一枚片剂优选含有约0.1mg到约500mg的活性成分，每一粒扁囊剂或胶囊剂优选含有约0.1mg到约500mg的活性成分。这样，片剂、扁囊剂或胶囊剂方便地含有0.1mg、1mg、5mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg或500mg的活性成分，以每天服用片剂、扁囊剂或胶囊剂一次、两次或三次，每次一或二片。
适合胃肠道外给药的本发明药用组合物可制成活性化合物在水中的溶液或悬浮液。适合的表面活性剂可包括例如羟丙基纤维素。分散剂可使用甘油、液体聚乙二醇以及其在油中的混合物制备。此外，为防止微生物的有害生长，其中可包括防腐剂。
适合可注射使用的本发明的药用组合物包括无菌水溶液或分散液。此外，为了临时配制这样的无菌水溶液或分散液，所述组合物可以采用无菌粉末的形式。总之，最终可注射的形式必须是无菌的并且必须是易于注射器注射的有效的流体。所述药用组合物在制造和存储条件下必须是稳定的，因此，应该防止诸如细菌或真菌的微生物的污染作用。载体可以是溶剂或含有例如水、醇、多元醇(如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、植物油以及它们适合的混合物的分散介质。
本发明的药用组合物可以为适合于局部应用的形式，例如气雾剂、霜剂、软膏剂、洗剂和散剂。此外，所述组合物可以为适合在经皮装置中使用的形式。使用以式I表示的化合物或其药学是可接受的盐，经过常规的处理方法，可以制备这些制剂。举例来说，通过将亲水原料和水与约5wt％到约10wt％的所述化合物一起混合来制备霜剂或软膏剂，得到所需浓度的霜剂或软膏剂。
本发明的药用组合物可以采用适合用于直肠给药形式，其中的载体是固体，例如，其中混合物形成单位剂量的栓剂。适合的载体包括可可油和其它在本领域中常用的原料。通过首先使组合物与已软化的或已熔化的载体混合，然后冷却并在模具中成型，可方便地制备栓剂。
除了上述的载体成分之外，如需要，以上描述的药物制剂可包含一种或多种诸如稀释剂、缓冲剂、矫味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂和防腐剂(包括抗氧化剂)的其它的载体。此外，为了使制剂与预计接受者的血液等渗，可包括其它佐剂。包含由式I表示的化合物或其药学是可接受的盐的组合物，还可制备成粉剂或浓缩液体形式。
已经发现本发明化合物和药用组合物阻断钠通道。因此，本发明的一个方面是通过给予有效量的本发明化合物，治疗哺乳动物的经阻断神经细胞的钠通道确能改善的疾病，包括例如急性疼痛、慢性疼痛、内脏疼痛、炎性疼痛和神经病性疼痛。术语“哺乳动物”指人，也指诸如狗、猫、马、猪和牛的其它动物。因此，可以理解，对非人哺乳动物的治疗是指对与上述疾病相关联的非人哺乳动物的治疗。
此外，如上所述，本发明化合物可与一种或多种有治疗活性的化合物联合使用。具体地说，本发明化合物能够有利地与下列药物联合使用：i)阿片激动剂或拮抗剂，ii)钙通道阻滞剂，iii)5HT受体激动剂或拮抗剂，iv)钠通道拮抗剂，v)N-甲基-D-天冬氨酸盐(NMIDA)受体激动剂或拮抗剂，vi)COX-2选择性抑制剂，vii)神经激肽受体1(NK1)拮抗剂，viii)非甾体抗炎药(NSAD)，ix)选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)和/或选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SSNRI)，x)三环类抗抑郁药，xi)去甲肾上腺素调节剂，xii)锂，xiii)丙戊酸盐，和xiv)neurontin(加巴喷丁)。
此处使用的缩写词具有下列表中的含义。除非另外特别说明，没有在下列表中列出的缩写词有其常用的含义。
  Ac   乙酰基
  AIBN   2，2′-偶氮二(异丁腈)
  BINAP   1，1′-联-2-萘酚
  Bn   苄基
  CAMP   环腺苷-3`，5`-一磷酸
  CDI   羰基二咪唑
  DAST   三氟化(二乙氨基)硫
  DEAD   偶氮二甲酸二乙酯
  DBU   1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯
  DIBAL   二异丁基氢化铝
  DMAP   4-(二甲氨基)吡啶
  DME   二甲氧基乙烷
  DMSO   二甲基亚砜
  DMF   N，N-二甲基甲酰胺
  Dppf   1，1′-双(二苯膦基(phosphino))二茂铁
  EDCI   1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
  Et3N   三乙胺
  GST   谷胱甘肽转移酶
  HMDS   六甲基二硅氮烷
  HOBT   1-羟基苯并三唑
  LDA   二异丙基氨化锂
  m-CPBA   间氯过苯甲酸
  MMPP   单过氧邻苯二甲酸
  MPPM   单过氧邻苯二甲酸，镁盐六水合物
  Ms   甲磺酰基＝mesyl＝SO2Me
  MsO   甲磺酸酯＝mesylate
  NBS   N-溴琥珀酰亚胺
  NCS   N-氯琥珀酰亚胺
  NSAID   非甾体抗炎药
  o-Tol   邻-甲苯基
  OXONE_   过硫酸氢钾制剂_，(2KHSO5·KHSO4·K2SO4)
  PCC   氯铬酸吡啶鎓
  Pd2(dba)3   二(二亚苄基丙酮)钯(0)
  PDC   重铬酸吡啶鎓
  PDE   磷酸二酯酶
  Ph   苯基
  Phe   苯二基
  PMB   对甲氧基苄基
  Pye   吡啶二基
  r.t.或RT   室温
  Rac   外消旋的
  SAM   氨基磺酰基或磺胺或SO2NH2
  SEM   2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲氧基
  SPA   闪烁邻近测定法
  TBAF   氟化四(正)丁基铵
  Th   2-或3-噻吩基
  TFA   三氟乙酸
  TFAA   三氟乙酸酐
  THF   四氢呋喃
  Thi   噻吩二基
  TLC   薄层层析
  TMS-CN   三甲基甲硅烷基氰化物
  TMSI   碘化三甲基硅烷
  Tz   1H(或2H)-四唑-5-基
  XANTPHOS   4，5-双-二苯膦烷基-9，9-二甲基-9H-氧杂蒽
  C3H5   烯丙基
烷基缩写词
  Me    ＝   甲基
  Et    ＝   乙基
  n-Pr  ＝   正丙基
  i-Pr  ＝   异丙基
  n-Bu  ＝   正丁基
  i-Bu  ＝   异丁基
  s-Bu  ＝   仲丁基
  t-Bu   ＝   叔丁基
  c-Pr   ＝   环丙基
  c-Bu   ＝   环丁基
  c-Pen  ＝   环戊基
  c-Hex  ＝   环己基
以下的体外和体内试验用于评价本发明化合物的生物学活性。化合物评价(体外试验)：
钠通道抑制剂的鉴定是基于当钠离子渗透通过激动剂调节的通道时，钠通道引起细胞去极化的能力。当不存在抑制剂时，激动剂调节的通道对钠离子开放，将引起细胞去极化。钠通道抑制剂将会阻止由于钠离子运动穿过激动剂调节的钠通道而导致的细胞去极化。使用电压敏感的荧光共振能量转换器(FRET)染料对，即使用两种成分，供体香豆素(CC2DMPE)和受体oxanol(DiSBAC2(3))，能够确定膜电位的改变。oxanol是一种亲脂性阴离子，依据膜电位而跨膜分布。在有钠通道激动剂、但缺乏钠时，细胞内侧相对于细胞外侧是负性的，oxanol被聚集在细胞膜的外叶，香豆素的刺激将会引起FRET的产生。加入钠将引起细胞膜去极化，导致oxanol再分布至细胞内，因而引起FRET的减少。因此，膜去极化后(供体/受体)比率变化增加。当存在钠通道抑制剂时，细胞去极化后将不会发生，因此，oxanol的分布和FRET将保持不变。
将稳定转染PN1钠通道(HEK-PN1)的细胞置于以多熔素包被的、密度为约140,000个细胞/孔的96孔板中生长。抽吸培养基，细胞用PBS缓冲液洗涤，以100μl的10μM CC2-DMPE的0.02％的普鲁兰尼克酸(pluronic acid)培养。于25℃培养45min后，移去培养基，细胞用缓冲液洗涤2次。用100μl含有20μM藜芦定、20nM双鞭甲藻毒素(brevetoxin)-3和试验样品的DiSBAC2(3)的TMA缓冲溶液培养细胞。于暗处、25℃培养45min后，将板置于VIPR仪器内，记录10s的CC2-DMPE和DiSBAC2(3)两者的荧光发射。此时，往孔中加入100μl盐水缓冲液以测定钠依赖的细胞去极化的程度，另外记录两种染料的荧光发射20s。在加入盐水缓冲液之前，CC2-DMPE/DiSBAC2(3)的比率为1。在缺乏抑制剂时，加入盐水缓冲液之后，该比率＞1.5。当钠通道被已知的标准物或试验化合物完全阻断时，该比率维持在1。因此，有可能通过监测浓度依赖性荧光比率的变化，用滴定法测量钠通道抑制剂的活性。
电生理学试验(体外试验)：
细胞制备：内部(in-house)建立稳定表达PN1钠通道亚型的HEK-293细胞系。于37℃和10％CO2下，在含有0.5mg/mL G418,50单位/mL青霉素/链霉素(Pen/Strep)和1mL热致失活的胎牛血清的MEM生长培养基(Gibco)中培养细胞。为了电生理记录，将细胞置于包被有多聚-D-赖氨酸的35mm器皿中。
全细胞式记录：使用EPC-9放大器和通用电子逻辑模拟程序(Pulse)软件(HEKA Electronics，Lamprecht，Germany)，通过全细胞电压钳(Hamill等.Pfluegers Archives 391：85-100(1981))检测稳定表达PN1钠通道亚型的HEK-293细胞。实验在室温中进行。电极精密抛光(fire-polished)使其阻抗为2-4MΩ。通过串联电阻补偿将电压误差减到最少，使用EPC-9’s的内置电路取消电容瞬时现象。在50kHz时获得数据并在7-10kHz时进行滤波。浴液由40mM NaCl、120mMNMDG Cl、1mM KCl、2.7mM CaCl2、0.5mM MgCl2、10mM NMDGHEPES，pH7.4组成，且(吸管)内溶液含有110mM甲磺酸铯，5mMNaCl、20mM CsCl、10mM CsF、10mM BAPTA(四铯盐)、10mM CsHEPES，pH7.4。
使用下列详尽的实验方案评估化合物对通道的静止和失活状态的稳态亲和力(分别为Kr和Ki)：
1)从-90mV的保持电位开始，使用8ms测试脉冲从-60mV到+50mV的除极电压，以形成电流-电压关系(IV-曲线)。在余下的实验中用IV-曲线尖峰附近的电压(具体地为-10或0mV)作为测试脉冲电压。
2)在10s调节脉冲产生-120mV到-10mV电位后，通过测量在8ms测试脉冲期间激活的电流，形成稳态的失活(有效性)曲线。
3)在20-50％的通道失活的保持电位下应用化合物和在2s间隔的8ms测试脉冲期间监测钠通道阻断。
4)化合物平衡后，依照上述实验方案2)测定在本发明化合物存在下的电压依从的稳态失活。从所有保持电位开始，阻断静止状态通道的化合物减少在测试脉冲期间产生的电流，而主要阻滞失活状态的化合物使稳态失活曲线的中点移动。在负性保持电位时的最大电流(Imax)和稳态失活曲线(ΔV)中点的差异在控制中，在所使用的化合物存在下使用下列公式计算Kr和Ki：
Figure A20048001653200451
如果该化合物不影响静止状态，使用下列公式计算Ki：
Figure A20048001653200453
大鼠福尔马林脚爪试验(体内试验)：
对化合物抑制由注射50□L福尔马林(5％)引起的行为反应的能力进行评价。将一金属带缚在雄性Sprague-Dawley大鼠(Charles River，200-250g)的左后爪上，为了适应金属带，每只大鼠在塑料圆桶(15cm直径)中待60min。或者在福尔马林刺激之前(局部)或者之后(全身)给予大鼠或溶媒或试验化合物。为局部给药，将化合物与溶媒乙醇、PEG400和盐水(EPEGS)按1∶4∶5配制，在给福尔马林前5min，于大鼠左后爪背部皮肤进行皮下注射。为全身给药，将化合物与或者是EPEGS溶媒或者是吐温80(10％)/无菌水(90％)溶媒配制，静脉注射(在给福尔马林后15min经尾侧静脉)或经口服(在给福尔马林前60min)。使用自动化感受伤害分析仪(UCSD Anesthesiology Research，SanDiego，CA)持续记录60min内的畏缩(flinches)次数。通过比较在早期(0-10min)和后期(11-60min)测得的畏缩总次数，使用不成对的t-检验确定统计显著性。
使用大鼠CFA模型的体内试验：
在左后爪趾面注射0.2mL完全弗氏佐剂(CFA：结核分支杆菌，Sigma；悬浮于油/盐水(1∶1)的乳状液中；0.5mg分支杆菌/mL)引起单侧炎症。此剂量的CFA产生明显的后爪水肿，但是动物在整个实验过程中表现出正常的整理毛发行为且体重增加。机械性痛觉过敏在组织损伤的3天后用Randall-Selitto检验评价。按照Dunnett′s PostHoc检验，重复测量ANOVA。
SNL：机械性痛觉超敏(体内试验)：
在神经损伤前和后两周采用上-下移动(up-down paradigm)，用校准的von Frey细丝评价触觉型痛觉超敏allodynia。将动物放在底部有线网孔的塑料笼子里并在每次试验评价前让它们适应15min。为测定50％的反应阈值，用von Frey细丝(强度范围从0.4到28.8g)刺激跖面8s秒，或直到出现缩足反应。在阳性反应后，测得到增强的较弱的刺激。如果对刺激没有反应，则施加增强的更强的刺激。在跨过初始阈值后，在每只动物对四种刺激的每次实验评价中重复该程序。在口服给于试验化合物后1和2hr评价机械的敏感性。
在上述的体外试验中，本发明中描述的化合物从约＜0.1μM到约＜50μM显示钠通道阻断活性。有利的是，在体外试验中，＜5μM的化合物显示钠通道阻断活性。更有利的是，在体外试验中，＜1μM的化合物显示钠通道阻断活性。甚至更有利的是，在体外试验中，＜0.5μM的化合物显示钠通道阻断活性。尤其有利的是，在体外试验中，＜0.1μM的化合物显示钠通道阻断活性。
可依照下面提供的通用的流程和在实施例中提供的方法制备本发明化合物。下列流程和实施例进一步说明而不限制本发明的范围。
                     合成方法
本发明化合物可依照下面提供的通用的流程和在实施例中提供的方法制备。除非另有定义或对本领域技术人员来说明显是另外的定义，所述取代基与上式的规定相同。
使用本领域技术人员熟知的技术，能够容易地合成本发明的新化合物，所述技术有例如那些在 Advanced Organic Chemistry，3月，第4版，John Wiley和Sons，New York，NY，1992； Advanced Organic- Chemistry，Carey和Sundberg，卷A和卷B，第3版，Plenum出版有限公司，New York，NY，1990； Protective groups in Organic Synthesis.Green and Wuts，第2版，John Wiley和Sons，New York，NY，1991；Comprehensive Organic Transformations，Larock，VCH出版有限公司，New York，NY，1988； Handbook of Heterocyclic Chemistry，Katritzky和Pozharskii，第2版，Pergamon，New York，NY，2000以及其中引用的参考文献中有所描述。用于本发明化合物的起始原料可由易于从商业来源，包括Aldrch Chemical公司(Milwaukee，WI)；Sigma Chemical公司(St.Louis，MO)；Lancaster Synthesis(Windham，N.H.)；RyanScientific(Columbia，S.C.)；Maybridge(Cornwall，UK)；MatrixScientific(Columbia，S.C.)；Arcos，(Pittsburgh，PA)和Trans WorldChemicals(Rockville，MD)中获得的化学前体物质制备。
在此描述的用于合成本发明化合物的方法可包括一步或多步保护基团操作和诸如再结晶、蒸馏、柱层析、快速层析、薄层层析(TLC)、放射(radial)层析和高压液相层析(HPLC)的纯化步骤。通过使用化学领域已知的不同的技术，包括质子和碳-13核磁共振(1H和13C NMR)、红外和紫外分光光度法(IR和UV)、X-线结晶学、元素分析以及HPLC和质谱分析(LC-MS)能够对该产物进行特征鉴定。保护基团操作、纯化、结构鉴定和定量的方法为化学合成领域的技术人员所熟知。
本发明化合物可用一种或多种在下列流程中所概述的方法制备。
流程1：
Figure A20048001653200481
使芳基酮2与适当的苯基硼酸1在Suzuki反应条件下反应可制备中间体3。在Suzuki反应中，芳基溴化物、芳基碘化物，或三氟甲磺酸酯与芳基硼酸在钯催化剂如乙酸钯和三苯基瞵的存在下反应，且含水碳酸钠在溶剂如甲苯和助溶剂如正丙醇中(Suzuki等.Chem.Rev.，95，2457，1995)。多种的芳基硼酸是在商业上可获得的或可从相关的芳基溴化物或碘化物经过将其转化为有机金属锂衍生物[Baldwin，J.E.等.Tetrahedron Lett.39，707-710(1998)]或者Grignard试剂随后用硼酸三烷基酯处理[Li，J.J.等，J.Med.Chem，38：4570-4578(1995)和Piettre，S.R.等.J.Med Chem.40，4208-4221(1997)]而便利地制备。酮3能转化为溴酮4，用硫代草氨酸乙基酯(Ethylthiooxamate)处理，可提供噻唑酯5。用氨或适当的胺作最后处理能产生相应的酰胺6或其类似物。
流程2：
酯7能被水解为相应的酸8，然后可与在DMF中的羰基二咪唑(CDI)的，接着与乙酸铵或合适的胺反应生成酰胺9。酰胺9还可从酸8，使用作为活化剂的PyBOP、HOBt组合物而后加入合适的胺制备。
流程3：
Figure A20048001653200501
氯代噻唑11和氨基噻唑12可如在3中所概述的制备。氨基噻唑12还可用于制备磺胺13。
流程4：
Figure A20048001653200502
联芳基化合物18还可如在4中概述的，通过从如15的相应的溴化化合物形成硼酸芳基酯16制备。在这些钯催化的偶合反应中，硼酸芳基酯可用作芳基硼酸的替代物[Giroux，A.等，Tetrahedron Lett.，38，3841(1997)]。硼酸酯可使用Murata，M.等描述的方法[J.Org.Chem．65：164-168(2000)]由芳基溴化物、碘化物和三氟甲磺酸酯容易地制备。以上描述的化学方法还可通过在原位形成硼酸酯，接着在微波加热下与合适的芳基卤17偶合生成18来实现。
流程5：
在7中的酯基可被合适的还原剂如NaBH4还原，生成相应的醇19(5)，后者可用本领域技术人员熟悉的标准化学转化法转化为多种19的衍生物。
流程6：
本发明中的噁唑化合物可如在6中所述制备。由酮3得到的α-羟基酮20可与甲酰胺在甲酸中反应得到噁唑20。同样地，唑22和23可从α-溴酮4制备。溴酮4还可经过乙酸盐衍生物24转化为噁唑25和26。
流程7：
Figure A20048001653200522
异构体噁唑化合物可如在7中的概述合成。
流程8：
Figure A20048001653200531
噻唑4-甲酰胺34的具体的合成在流程8中概述。使合适的硫代酰胺31与溴代丙酮酸乙酯反应可得到相应的噻唑-4-羧酸脂32，可如描述的将其进一步加工，得到产物34。而且，使用本领域技术人员熟悉的不同的官能团转化方法，可将酯33转化为多种衍生物。
流程9：
Figure A20048001653200532
咪唑36-38的合成在9中概述。
流程10：
咪唑39和40可如在10中所述由α-溴酮4制备。
适合的溶剂是那些一种或所有的反应物至少部分地可溶解于其中，且不会反过来与反应物或产物发生相互作用的溶剂。适合的溶剂是芳烃(如甲苯、二甲苯)、卤化溶剂(如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、氯苯)、醚(如乙醚、二异丙基醚、叔丁基甲基醚、二甘醇二甲醚、四氢呋喃、二噁烷、苯甲醚)、腈(如乙腈、丙腈)、酮(如2-丁酮、二乙基酮(dithyl ketone)、叔丁基甲基酮)、醇(如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)和水。两种或更多种溶剂的混合物也可使用。通常，适合的碱是碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化钙；碱金属氢化物和碱土金属氢化物如氢化锂、氢化钠、氢化钾和氢化钙；诸如氨基化锂、氨基化钠和氨基化钾的碱金属氨基化物；碱金属碳酸盐和碱土金属碳酸盐如碳酸锂、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢铯；碱金属醇盐和碱土金属醇盐如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾和乙醇镁；诸如甲基锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、苯基锂、烷基镁卤化物的烷基碱金属；诸如三甲胺、三乙胺、三异丙胺、N，N-二异丙基乙胺、哌啶、N-甲基哌啶、吗啉、N-甲基吗啉、吡啶、三甲基吡啶、二甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶的有机碱以及诸如DBU和DABCO的双环胺。
如前所述，在制备口服剂型的组合物中，可使用任何通常的药用介质。例如，如果是如悬浮剂、酏剂和溶液剂的口服液体制剂，可用水、二醇、油、醇、矫味剂、防腐剂、着色剂等；如果是口服固体制剂如散剂、胶囊剂和片剂，可包括载体如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、滑润剂、粘合剂、崩解剂等。由于易于服用，片剂和胶囊剂代表最为有利的口服剂量单位形式，在其中明显使用了固体药用载体。如果需要，可采用标准的含水或非水技术为片剂包衣。除了以上列出的普通剂型外，在给予本发明化合物和组合物时，还可使用控制释放方式和/或传递装置。
可以理解的是在上述流程中所描述的化合物中存在的官能团可以作进一步的处理，适当时，使用那些本领域技术人员可用的标准官能团转化技术，生成在本发明中描述的所需化合物。
除非另有特别说明，实验程序在以下条件进行：所有操作在室温或环境温度下进行；即在18-25℃的温度范围内进行。溶剂的蒸发是在减压(600-4000帕斯卡：4.5-30mm.Hg)下，使用最高至60℃浴温的旋转蒸发器进行。反应过程后进行薄层层析(TLC)，给出的反应时间仅用作说明。熔点未经校正和’d’显示分解。给出的熔点是为那些按照所述制备的原料而获得的熔点。在某些制备中，多态现象可导致具有不同熔点的物质的分离。所有终产物的结构和纯度至少用下列技术中的一种确定：TLC、质谱分析、核磁共振(NMR)光谱测定法或微量分析数据。当给出收率时，仅用作说明。当给出NMR数据时，它是为主要的诊断质子的德耳塔(δ)值的形式，相对于作为内标的四甲基硅烷(TMS)以每百万之几(ppm)给出(使用指示性溶剂在300MHz、400MHz或500MHz测定)。信号峰常规使用的缩写是：s.单峰；d.双重峰；t.三重峰；m.多重峰；br.宽峰等。另外，“Ar”表示芳族的信号。化学符号有其通用的含义，使用下列缩写：v(体积)、w(重量)、b.p.(沸点)、m.p.(熔点)、L(升)、mL(毫升)、g(克)、mg(千克)、mol(摩尔)、mmol(毫摩尔)、eq(当量)。
实施例1
Figure A20048001653200561
4-[2′-(三氟代甲氧基)-1，1′-联苯-3-基]-1，3-噻唑-2-羧酸乙酯。
步骤1： 1-(2′-三氟代甲氧基-1，1′-联苯-3-基)乙酮的制备
N2气下，向2-溴代(三氟代甲氧基)苯(4.82g，20mmol)的正丙醇(35mL)溶液里加入3-乙基苯硼酸(3.61g，22mmol)。室温中搅拌15min.后，加入Ph3P(0.46g，1.7mmol)、随后加入2M碳酸钠(11mL)和水(10mL)。向充分搅拌的上述溶液中快速加入乙酸钯(50mg)，将此混合物回流4小时。将反应物冷却至室温，于EtOAc和水之间分配。有机相经硫酸钠干燥，真空中浓缩。粗产物经硅胶柱层析纯化，用5％EtOAc的正己烷溶液洗脱，得到油状的纯的酮。得率：4.45g(79％)。
1H-NMR(CDCl3)(δ，ppm)：8.09(s，1H)，8.06(d，1H)，7.71(d，2H)，7.58(t，1H)，7.50-7.40(m，4H)，2.67(s，3H).
MS(ESI)：m/e 281(M+1)+.
步骤2：
Figure A20048001653200563
2-溴代-1-[2′-(三氟代甲氧基)-1，1′-联苯-3-基]乙酮
向1-(2′-三氟代甲氧基-1，1′-联苯-3-基)乙酮(1.0g，3.5mmol)的甲醇(7.8mL)溶液里，加入3滴氢溴酸，随后滴加入溴(232mL，4.52mmol)的1mL甲醇溶液。加完后，将反应混合物在室温下搅拌16小时。将该溶液于乙酸乙酯和水之间分配，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到2-溴代-1-[2′-(三氟代甲氧基)-1，1′-联苯-3-基]乙酮(958mg，得率75％)，其原样用于后续步骤。
步骤3： 4-[2′-(三氟代甲氧基)-1，1′-联苯-3-基]-1，3-噻唑-2-羧酸乙酯
向溴化物(得自上述步骤2)(0.415g，1.1mmol)的乙醇(3.8mL)溶液中加入硫代草氨酸乙基酯(0.169g，1.27mmol)，将此混合物回流16小时。然后，将反应物冷却，于乙酸乙酯和水之间分配。用饱和的碳酸氢钠、水洗涤有机相，然后干燥，过滤，浓缩。粗产物经硅胶柱层析纯化，用10％EtOAc的正己烷溶液洗脱，得到糖浆状的标题产物(0.395g，86％)。
1HNMR(CDCl3)(δ，ppm)：8.05(s，1H)，8.01(d，1H)，7.80(s，1H)，7.55-7.50(m，3H)，7.44-7.40(m，3H)，4.54(q，2H)，1.49(t，3H).
MS(ESI)：m/e 394.1(M+1)+.
实施例2
Figure A20048001653200571
4-(2-三氟代甲氧基-1，1′-联苯-3-基)-1，3-噻唑-2-甲酰胺。
于0℃，将氨气鼓泡通入4-[2′-(三氟代甲氧基)-1，1′-联苯-3-基]-1，3-噻唑-2-羧酸乙酯(得自实施例1)(0.125g，0.3mmol)的甲醇溶液(1mL)中，将此溶液置于密封的试管中，室温下搅拌16小时。然后将反应物于真空中浓缩，粗产物经硅胶柱层析纯化，用40％EtOAc的正己烷溶液洗脱，得到固体状的产物(0.048g，41％)。
1HNMR(CDCl3)(δ，ppm)：8.03(s，1H)，7.93(d，1H)，7.80(s，1H)，7.56-7.50(m，3H)，7.46-7.40(m，3H)，5.9(br s，2H).
MS(ESI)：m/e 365.1(M+1)+.
本发明的以下实施例(在表1中概述)依照在实施例1和2所描述的方法制备。
表1
Figure A20048001653200591
本发明的其它实施例示于表2中。
表2
Figure A20048001653200602
实施例42
2-[2′-(三氟甲基)-1，1′-联苯-3-基]-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯。
向3-溴苯甲酰胺(0.81g，4mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入Lawesson′s试剂(1.79g，4.4mL)，并于室温下搅拌16小时。将反应混合物在真空中浓缩，粗产物经柱层析纯化，用10％EtOAc的正己烷溶液洗脱，得到黄色固体状的3-溴硫代苯甲酰胺(0.625g，得率71％)。
向硫代酰胺(0.50g，2.31mmol)的二噁烷(4mL)溶液中加入溴丙酮酸乙酯(0.587g，3.01mmol)。将此混合物回流16小时，然后冷却至室温，于乙酸乙酯和水之间分配。用饱和的碳酸氢钠和水洗涤有机相，然后经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物经柱层析纯化，用10％EtOAc的正己烷溶液洗脱，得到糖浆状2-(3-溴苯基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(0.45g，62％)。
向上述酯(0.149g，0.4mmol)的甲苯(1.5mL)溶液中加入2-三氟甲基苯基硼酸(0.135g，0.71mmol)、四(三苯基膦)钯(0.01g)和2M碳酸钾(0.48mL，0.95mmol)。反应在加热到85℃的密封的试管中进行16小时，然后冷却至室温，于乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠之间分配。用水、盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产物经柱层析纯化，用10％EtOAc的正己烷溶液洗脱，得到糖浆状2-[2′-(三氟甲基)-1，1′-联苯-3-基]-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(0.14g，89％)。
1HNMR(CDCl3)(δ，ppm)：8.19(s，1H)，8.03(d，1H)，8.01(s，1H)，7.79(d，1H0，7.61(t，1H)，7.60-7.52(m，2H)，7.45(d，1H)，7.41(d，1H)，4.47(q，2H)，1.45(t，1H).
Ms(ESI)：378.0(M+1)+.
实施例43
Figure A20048001653200611
2-[2′-(三氟甲基)-1，1′-联苯-3-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺。
如在实施例2中描述的，通过使2-[2′-(三氟甲氧基)-1，1′-联苯-3-基]-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(0.068g，0.2mmol)与氨的甲醇(1mL)溶液反应，制备标题化合物。粗产物经快速硅胶柱层析纯化，用30％EtOAc的正己烷溶液洗脱，得到固体状纯产物(0.048g，68％)。
1HNMR(CDCl3(δ，ppm)：8.1(s，1H)，8.05(d，1H)，7.9(s，1H)，7.81(d，H1)，7.64(t，1H)，7.55-7.52(m，2H)，7.47(d，1H) 7.41(d，1H)，7.26(br s，1H)，5.8(br s，1H).
MS(ESI)；349(M+1)+.
本发明的以下实施例依照在实施例42和43所描述的方法制备，并概述于下表3中。
表3
  实施例号   R6   R2   R1   MS(m/e，M+1)
  44   CF3   H   H   306.1
  45   CF3   H   COOEt   378.0
  46   CF3   H   CONH2   348.9
  47   CF3   H   CONHCH3   379.0
  48   CF3   COOEt   CH3   392.0
  49   CF3   CONH2   CH3   362.1
  50   OCF3   H   H   322.1
  51   OCF3   H   COOCH3   379.9
  52   OCF3   H   CONH2   365.0
  53   OCF3   H   COOH   322.0(M-44+1)
  54   OCF3   H   CH2OH   352.0
  实施例号   R6   R2   R1   MS(m/e，M+1)
  55   OCF3   H   CONH(CH2)3OH   423.1
  56   O-Ph   H   CONH2   373.1
实施例57
5-[2′-(三氟甲氧基)-1，1′-联苯-3-基]-1H-咪唑。
向溴(0.232mL，4.52mmol)的甲醇(1mL)溶液里加入含有3滴氢溴酸的1-(2′-三氟甲氧基-1，1′-联苯-3-基)乙酮(1.0g，3.5mmol)(得自实施例1步骤1)的甲醇(7.8ml)溶液，于室温下搅拌反应物16小时。然后将反应物于乙酸乙酯和水之间分配，用水和盐水洗涤有机相，经硫酸钠中干燥，过滤，浓缩，得到2-溴代-1-[2′-(三氟甲氧基)-1，1′-联苯-3-基]乙酮(0.958g，得率75％)。
使用Smith CreatorTM微波反应器(从Personal Chemistry，Inc.商业上可获得)，将1-(2′-三氟甲氧基-1，1′-联苯-3-基)乙酮(155mg，0.5mmol)的甲酰胺溶液加热至230℃达700secs。冷却该溶液，于EtOAc和水之间分配。用盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物用10％EtOAc的正己烷通过柱层析法纯化，得到产物(0.088g)，收率53％。
1HNMR(CDCl3)(δ，ppm)：8.5(s，1H)，7.75(s，1H)，7.67(d，1H)，7.67-7.50(m，2H)，7.41-7.34(m，1H)，7.16(d，1H).
MS(ESI)：305.1(M+1)+.
实施例58
Figure A20048001653200641
5-[2′-(三氟甲基)-1，1′-联苯-3-基]-1H-咪唑-2-羧酸甲酯。
步骤1：
Figure A20048001653200642
1-(2′-三氟甲基-1，1′-联苯-3-基)乙酮。
依照在实施例1中步骤1所述方法，使用2-三氟甲基-苯基硼酸制备标题化合物，得率78％。
1HNMR(CDCl3)(δ，ppm)：8.02(d，1H)，7.95(s，1H)，7.81(d，1H)，7.61(t，1H)，7.57-7.53(m，3H)，7.36(d，1H)，2.66(s，3H).
MS(ESI)：265.1(M+1)+，
步骤2： 5-[2′-(三氟甲基)-1，1′-联苯-3-基]-1H-咪唑-2-羧酸甲酯
于60℃，向得自步骤1的酮(0.473g，1.8mmol)的DMSO(2.4mL)溶液中加入48％HBr(0.14mL)，并在此温度下搅拌16小时。冷却后，将反应物于乙酸乙酯和水之间分配。用盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到2，2-二羟基-1-[2′-(三氟甲基)-1，1′-联苯-3-基]乙酮(0.530g)，其原样用于下一步骤。
于0℃，向乙酸铵(0.411g，5.3mmol)的水(5mL)和乙腈(5mL)溶液里加入乙醛酸甲酯(methyl glyoxate)(0.644g，5.3mmol)，随后，0℃，用20min加入2，2-二羟基-1-[2′-(三氟甲基)-1，1′-联苯-3-基]乙酮(0.53g，1.78mmol)的乙腈(2.8mL)溶液。于0-5℃，将混合物搅拌30min，于室温下搅拌1小时，然后于乙酸乙酯和水之间分配。用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得的残余物经硅胶柱层析法纯化，用(2.5∶2.5∶0.1正己烷/乙酸乙酯/2N氨的甲醇溶液)洗脱，得到浆状产物(0.54g，87％)。
1HNMR(CDCl3)(δ，ppm)：7.78(d，1H)，7.73(d，1H)，7.68(s，1H)，7.62-7.59(m，2H)，7.57-7.47(m，2H)，7.39(d，1H)，7.36(d，1H)，5.3(br s，2H)，3.96(s，3H).
MS(ESI)：m/e 347.1(M+1)+，
实施例59
5-[2′-(三氟甲基)-1，1′-联苯-3-基]-1H-咪唑-2-甲酰胺。
于密封试管内，向得自实施例58的5-[2′-(三氟甲基)-1，1′-联苯-3-基]-1H-咪唑-2-羧酸甲酯(0.213g，0.6mmol)与饱和氨的甲醇溶液(1mL)混合，于室温中搅拌3天。得到粗产品，于真空中除去多余的试剂和溶剂后，采用柱层析法(2.5∶2.5∶0.1正己烷/乙酸乙酯/氨的甲醇溶液)纯化，得到固体状标题产物(0.12g，59％)，将其转化为盐酸盐。
1HNMR(CD3OD)(δ，ppm)：7.84-7.76(m，3H)，7.66-7.43(m，4H)，7.31(s，1H).
MS(ESI)：m/e 332.0(M+1)+.
依照在实施例60和61中所描述的方法制备下列实施例(表4)。
表4
实施例73
Figure A20048001653200662
2-甲基-4-[2′-(三氟甲氧基)-1，1′-联苯-3-基]-1，3-噁 唑。
步骤1： 2-氧代-2-[2′-(三氟甲氧基)-1，1′-联苯-3-基]乙酸乙酯。
Figure A20048001653200663
向得自实施例1的步骤1的甲基酮(0.730g，2.6mmol)和溴化氢(0.1mL)的甲醇(10mL)溶液中滴加溴(0.17mL，3.4mmol)。将所得的暗红色溶液于室温中搅拌20小时。于减压下除去溶剂。将残余物溶解于乙酸乙酯中，并用饱和的碳酸氢钠、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。经硅胶柱层析后，分离出白色固体状的纯的α-溴酮(0.93g，99％)。
向乙酸(18mg，0.31mmol)的甲醇和水(5∶1，3mL)的混合物中加入碳酸钾粉末(0.043g，0.31mmol)。大约10分钟后，加入α-溴酮(得自上述获得(0.1g，0.28mmol)且将该混合物回流3小时。冷却至室温后于减压下除去溶剂。将残余物溶解于乙酸乙酯中，并用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。经硅胶柱层析后，分离出白色固体状的纯的标题产物(0.050g，53％)。
1H-NMR(CDCl3)(δ，ppm)：7.98(s，1H)，7.92(d，J＝6.5Hz，1H)，7.70(d，J＝6.5Hz，1H)，7.55(t，J＝7.5Hz，1H)，7.39(m，4H)，5.35(s，2H)，2.22(δ，3H).
MS(ESI)：m/e 339.0(M+1)+
步骤2： 2-甲基-4-[2′-(三氟甲氧基)-1，1′-联苯-3-基]-1，3-噁唑。
向乙酸酯(得自步骤1)(0.05g，0.15mmol)的二甲苯(3mL)溶液里加入乙酰胺(35mg，0.59mmol)和三氟化硼醚合物(0.018mL，0.15mol)。将所得的无色溶液回流18小时。冷却至室温后，除去溶剂。将残余物于乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠之间分配。水相用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤合并的有机层，然后经无水硫酸钠干燥。经硅胶柱层析后，分离出白色固体状的纯的标题产物(15mg，32％)。
1H-NMR(CDCl3)(δ，ppm)：7.82(s，1H)，7.78(s，1H)，7.70(d，J＝4.5Hz，1H)，7.47-7.34(m，6H)，2.50(s，3H).
MS(ESI)：m/e 320.1(M+1)+
实施例74
Figure A20048001653200671
4-[2′-(三氟甲氧基)-1，1′-联苯-3-基]-1，3-噁唑-2-甲酰胺。
向甲基噁唑(得自实施例73)(0.16g，0.5mmol)的吡啶(3mL)溶液里加入二氧化硒(0.56g，5mmol)，将所得的无色溶液回流18小时。几个小时的回流后，反应物转为黄色并伴有黑色沉淀。冷却后，真空中除去溶剂，将残余物于乙酸乙酯和1N HCl水溶液之间分配。水相用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥。将所得到的粗的羧酸立即溶解于干的THF(5mL)，加入1，1′-羰基二咪唑(0.065g，0.4mmol)。于室温中搅拌1小时后，加入乙酸胺(0.31g，4mmol)，将该混合物搅拌2天。除去溶剂后，将残余物溶解于乙酸乙酯中，用饱和的氯化铵溶液、盐水洗涤，在无水硫酸钠干燥。经硅胶柱层析后，分离出黄色固体状的纯的标题化合物(0.083g，47％)。
1H-NMR(CDCl3)(δ，ppm)：7.89(s，1H)，7.81(d，J＝7.5Hz，1H)，7.62(d，J＝7.5Hz，1H)，7.48(t，J＝8.0Hz，1H)，7.43-7.35(m，4H)，6.26(bs，2H).
MS(ESI)：m/e 349.1(M+1)+
依照在实施例73和74中所描述的方法制备下列实施例(表5)。
表5
Figure A20048001653200681
  实施例号   R6   R2  R1   MS(m/e，M+1)
  75   Cl   H  CH3   270.0
  76   Cl   H  NH2   271.0
  77   CF3   H  CH3   304.1
  78   OCF3   H  NH2   321.0
  79   OCF3   H  CH＝CH2   332.0
  80   OCF3   H  COOCH3   363.9
  81   OCF3   H  CONH2   349.0
  实施例号   R6   R2   R1   MS(m/e，M+1)
  82   OCF3   H   CH3   320.0
  83   CF3   H   NH2   305.1
  84   CF3   H   H   289.9
  85   OCF3   H   H   306.0
  86   Cl   H   COOH   300.0
  87   CF3   H   CONH2   333.1
  89   OCF3   H   COOCH2CH3   378.0
实施例90
5-[2′-(三氟甲氢基)-1，1′-联苯-3-基]-1，3-噁唑
步骤1： 5-(3-溴苯基)-1，3-噁唑
Figure A20048001653200692
向3-溴苯甲醛(0.2g，1.1mmol)和TosMic(0.205g，1.1mmol)的无水甲醇溶液里加入碳酸钾粉末(0.145g，1.1mmol)。将所得的溶液回流2小时。冷却至室温后，于减压下除去溶剂。将残余物于乙酸乙酯和水之间分配。水相用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤合并的有机层，然后经无水硫酸钠干燥，浓缩，得到黄色固体状的标题产物(0.225g，93％)。
1H-NMR(CDCl3)(δ，Ppm)：7.90(s，1H)，7.78(s，1H)，7.55(d，J＝7.5Hz，1H)，7.43(d，J＝7.5Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.27(m，1H).
MS(ESI)：m/e 223.9(M+1)+.
步骤2： 5-[2′-(三氟甲氧基)-1，1′-联苯-3-基]-1，3-噁 唑
向得自步骤1所得的产物(0.225g，1mmol)和2-三氟甲氧基苯基硼酸(0.267g，1.4mmol)的正丙醇(20mL)溶液中，加入乙酸钯(22.5mg，0.1mmol)、三苯基膦(79mg，0.3mmol)和含水碳酸钠(2.0M，0.6mL，1.2mmol)。于90℃将该混合物搅拌16小时，然后冷却至室温后，通过Celite垫过滤，用乙酸乙酯洗涤(3次)。滤液用饱和的碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，然后在无水硫酸钠干燥，于真空中浓缩。柱层析后，得到白色固体状的标题产物(0.2g，69％)。
1H-NMR(CDCl3)(δ，ppm)：7.91(s，1H)，7.74(s，1H)，7.66(d，J＝7.5Hz，1H)，7.50-7.35(m，7H).
MS(ESI)：m/e 306.0(M+1)+
对那些本领域的专业人员而言将是显而易见的其它的变异和修饰，包含在本发明的范围和描述中。除了如下面权利要求书所述，本发明不受限制。

Claims (31)

1.一种由式(I)表示的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
HET是下列杂环之一：
Figure A2004800165320002C2
R1是
(a)H；
(b)C1-C6-烷基、C2-C4-链烯基、C2-C4-炔基、C3-C6-环烷基或C1-C4-烷基-[C3-C6-环烷基]，其中任何一个任选被一个或多个以下的取代基取代：F、CF3、OH、O-(C1-C4)烷基、S(O)0-2-(C1-C4)烷基、O-CONRaRb、NRaRb、N(Ra)CONRaRb、COO-(C1-C4)烷基、COOH、CN、CONRaRb、SO2NRaRb、N(Ra)SO2NRaRb、-C(＝NH)NH2、四唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基或哌嗪基；
(c)-O-C1-C6-烷基、-O-C3-C6-环烷基、-S-C1-C6-烷基或-S-C3-C6-环烷基，其中任何一个任选被一个或多个以下的取代基取代：F、CF3、OH、O-(C1-C4)烷基、S(O)0-2-(C1-C4)烷基、O-CONRaRb、NRaRb、N(Ra)CONRaRb、COO-(C1-C4)烷基、COOH、CN、CONRaRb、SO2NRaRb、N(Ra)SO2NRaRb、-C(＝NH)NH2、四唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基或哌嗪基；
(d)-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟代烷基或-O-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟代烷基；
(e)-OH；
(f)-O-芳基或-O-C1-C4-烷基-芳基，其中的芳基是苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、吡唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基或噁二唑基，其中任何芳基任选被选自以下的1-3个取代基取代：i)F、Cl、Br、I，ii)-CN，iii)-NO2，iv)-C(＝O)(Ra)，v)-ORa，vi)-NRaRb，vii)-C0-4烷基-CO-ORa，viii)-(C0-4烷基)-NH-CO-ORa，ix)-(C0-4烷基)-CO-N(Ra)(Rb)，x)-S(O)0-2Ra，xi)-SO2N(Ra)(Rb)，xii)-NRaSO2Ra，xiii)-C1-10烷基，和xiv)-C1-10烷基，其中所述烷基碳中的一个或多个可被-NRa-、-O-、-S(O)1-2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-N(Ra)-、-N(Ra)-C(O)-、-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C＝C-或-C≡C-替代；
(g)-OCON(Ra)(Rb)或-OSO2N(Ra)(Rb)；
(h)-SH或-SCON(Ra)(Rb)；
(i)NO2；
(j)NRaRb、-N(CORa)Rb、-N(SO2Ra)(Rb)、-N(Ra)SO2N(Ra)2、-N(ORa)CONRaRb、-N(Ra)SO2Ra或-N(Ra)CON(Ra)2；
(k)-CH(ORa)Ra、-C(ORb)CF3、-CH(NHRb)Ra、-C(＝O)Ra、C(＝O)CF3、-SOCH3、-SO2CH3、COORa、CN、CONRaRb、-COCONRaRb、-SO2NRaRb、-CH2O-SO2NRaRb、SO2N(Ra)ORa、-C(＝NH)NH2、-CRa＝N-ORa、CH＝CHCONRaRb；
(l)-CONRa(CH2)0-2C(Ra)(Rb)(CH2)0-2CONRaRb；
(m)四唑基、四唑啉酮基、三唑基、三唑啉酮基、咪唑基、咪唑啉酮基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡唑酮基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或苯基，其中任何一个任选被选自以下的1-3个取代基取代：i)F、Cl、Br、I，ii)-CN，iii)-NO2，iv)-C(＝O)Ra，v)C1-C6-烷基，vi)-O-Ra，vii)-NRaRb，viii)-C0-C4-烷基-CO-ORa，ix)-(C0-C4-烷基)-NH-CO-ORa，x)-(C0-C4-烷基)-CO-NRaRb，xi)-S(O)0-2Ra，xii)-SO2NRaRb，xiii)-NHSO2Ra，xiv)-C1-C4-全氟代烷基，和xv)-O-C1-C4-全氟代烷基；
(n)-C(Ra)＝C(Rb)-COORa或-C(Ra)＝C(Rb)-CONRaRb；
(o)
Figure A2004800165320004C1
或
Figure A2004800165320004C2
(p)哌啶-1-基、吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基或4-取代的哌嗪-1-基，其中任何一个任选被选自以下的1-3个取代基取代：i)-CN，ii)-C(＝O)(Ra)，iii)C1-C6-烷基，iv)-ORa，v)-NRaRb，vi)-C0-C4-烷基-CO-ORa，vii)-(C0-C4-烷基)-NH-CO-ORa，viii)-(C0-C4-烷基)-CON(Ra)(Rb)，ix)-SRa，x)-S(O)0-2Ra，xi)-SO2N(Ra)(Rb)，xii)-NRaSO2Ra，xiii)-C1-C4-全氟代烷基，和xiv)-O-C1-C4-全氟代烷基；Ra是
(a)H；
(b)由一个或多个以下的取代基任选取代的C1-C4-烷基：F、CF3、OH、O-(C1-C4)烷基、S(O)0-2-(C1-C4)烷基、-OCONH2、-OCONH(C1-C4烷基)、-OCON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-OCONHC1-C4烷基-芳基)、-OCON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基-芳基)、NH2、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、NH(C1-C4烷基-芳基)、N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基-芳基)、NHCONH2、NHCONH(C1-C4烷基)、NHCONH(C1-C4烷基-芳基)、-NHCON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、NHCON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基-芳基)、N(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基-芳基)、COO-(C1-C4-烷基)、COOH、CN、CONH2、CONH(C1-C4烷基)、CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、SO2NH2、SO2NH(C1-C4烷基)、SO2NH(C1-C4烷基-芳基)、SO2N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、NHSO2NH2、-C(＝NH)NH2、四唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基或哌嗪基；
(c)C0-C4-烷基-(C1-C4)-全氟代烷基；或
(d)C1-C4-烷基-芳基，其中的芳基是苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、吡唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基或噁二唑基，其中的任何芳基任选被选自以下的1-3个取代基取代：i)F、Cl、Br、I，ii)-CN，iii)-NO2，iv)-C(＝O)(C1-C4-烷基)，v)-O(C1-C4-烷基)，vi)-N(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基)，vii)-C1-10烷基，和viii)-C1-10烷基，其中所述烷基碳中的一个或多个可被-O-、-S(O)1-2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C＝C-或-C≡C-替代；
Rb是
(a)H；或
(b)由一个或多个以下的取代基任选取代的C1-C6-烷基：F、CF3、OH、O-(C1-C4)烷基、S(O)0-2-(C1-C4)烷基、-OCONH2、-OCONH(C1-C4烷基)、NH2、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、NHCONH2、NHCONH(C1-C4烷基)、-NHCON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、COO-(C1-C4-烷基)、COOH、CN和CONH2；
R2是
(a)H；
(b)由一个或多个以下的取代基任选取代的-C1-C4-烷基、-C3-C6-环烷基或-C1-C4-烷基-(C3-C6)-环烷基：F、CF3、OH、O-(C1-C4)烷基、S(O)0-2-(C1-C4)烷基、O-CONRaRb、NRaRb、N(Ra)CONRaRb、COO-(C1-C4)烷基、COOH、CN、CONRaRb、SO2NRaRb、N(Ra)SO2NRaRb、-C(＝NH)NH2、四唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基和哌嗪基；
(c)-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟代烷基；
(d)芳基或-(C1-C4-烷基)-芳基，其中的芳基是苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、吡唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基或噁二唑基，其中任何芳基任选被选自以下的1-3个取代基取代：i)F、Cl、Br、I，ii)-CN，iii)-NO2，iv)-C(＝O)(Ra)，v)-ORa，vi)-NRaRb，vii)-C0-4烷基-CO-ORa，viii)-(C0-4烷基)-NH-CO-ORa，ix)-(C0-4烷基)-CO-N(Ra)(Rb)，x)-S(O)0-2Ra，xi)-SO2N(Ra)(Rb)，xii)-NRaSO2Ra，xiii)-C1-10烷基，和xiv)-C1-10烷基，其中所述烷基碳中的一个或多个可被-NRa-、-O-、-S(O)1-2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-N(Ra)-、-N(Ra)-C(O)-、-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C＝C-或-C≡C-替代；
(e)-C(＝O)(Ra)、-CONRaRb、COO-(C1-C4)烷基、-SO2Ra、-SO2N(Ra)(Rb)；
R3是
(a)H；
(b)由一个或多个以下的取代基任选取代的-C1-C4-烷基、-C3-C6-环烷基或-C1-C4-烷基-(C3-C6)-环烷基：F、CF3、OH、O-(C1-C4)烷基、S(O)0-2-(C1-C4)烷基、O-CONRaRb、NRaRb、N(RaRb)CONRaRb、COO-(C1-C4)烷基、COOH、CN、CONRaRb、SO2NRaRb、N(RaRb)SO2NRaRb、-C(＝NH)NH2、四唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基或哌嗪基；
(c)-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟代烷基；
(d)芳基或-(C1-C4-烷基)-芳基，其中的芳基是苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、吡唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基或噁二唑基，其中任何芳基任选被选自以下的1-3个取代基取代：i)F、Cl、Br、I，ii)-CN，iii)-NO2，iv)-C(＝O)(Ra)，v)-ORa，vi)-NRaRb，vii)-C0-4烷基-CO-ORa，viii)-(C0-4烷基)-NH-CO-ORa，ix)-(C0-4烷基)-CO-N(Ra)(Rb)，x)-S(O)0-2Ra，xi)-SO2N(Ra)(Rb)，xii)-NRaSO2Ra，xiii)-C1-10烷基，和xiv)-C1-10烷基，其中所述烷基碳中的一个或多个可被-NRa-、-O-、-S(O)1-2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-N(Ra)-、-N(Ra)-C(O)-、-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C＝C-或-C≡C-替代；
(e)-O-C1-C4-烷基、-O-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟代烷基、-O-芳基或-O(C1-C4烷基)-芳基；
(f)-C(＝O)(Ra)、-SO2Ra、-SO2N(Ra)(Rb)、CN、NRaRb、NO2、F、Cl、Br、I、OH、OCONRaRb、O(C1-C4-烷基)CONRaRb、-OSO2NRaRb、COORa或CONRaRb；
R4和R5各自独立是：
(a)H；
(b)-C1-C6-烷基、-C2-C6-链烯基、-C2-C6-炔基或-C3-C6-环烷基，其中任何一个任选由一个或多个以下的取代基取代：F、CF3、-O-(C1-C4)烷基、CN、-N(Ra)(Rb)、-N(Ra)CO-(C1-C4)烷基、COORb、CON(Ra)(Rb)或苯基；
(c)-O-C0-C6-烷基、-O-芳基或-O-C1-C4-烷基-芳基，其中的芳基是苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、吡唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基或噁二唑基，其中任何芳基任选被选自以下的1-3个取代基取代：i)F、Cl、Br、I，ii)-CN，iii)-NO2，iv)-C(＝O)(Ra)，v)-ORa，vi)-NRaRb，vii)-C0-4烷基-CO-ORa，viii)-(C0-4烷基)-NH-CO-ORa，ix-(C0-4烷基)-CO-N(Ra)(Rb)，x)-S(O)0-2Ra，xi)-SO2N(Ra)(Rb)，xii)-NRaSO2Ra，xiii)-C1-10烷基，和xiv)-C1-10烷基，
其中所述烷基碳中的一个或多个可被-NRa-、-O-、-S(O)1-2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-N(Ra)-、-N(Ra)-C(O)-、-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C＝C-或-C≡C-替代；
(d)-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟代烷基或-O-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟代烷基；或
(e)CN、NH2、NO2、F、Cl、Br、I、OH、OCON(Ra)(Rb)O(C1-C4-烷基)CONRaRb、-OSO2N(Ra)(Rb)、COORb、CON(Ra)(Rb)或芳基，其中芳基是苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、吡唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基或噁二唑基，其中任何芳基任选被选自以下的1-3个取代基取代：i)F、Cl、Br、I，ii)-CN，iii)-NO2，iv)-C(＝O)(Ra)，v)-ORa，vi)-NRaRb，vii)-C0-4烷基-CO-ORa，viii)-(C0-4烷基)-NH-CO-ORa，ix)-(C0-4烷基)-CO-N(Ra)(Rb)，x)-S(O)0-2Ra，xi)-SO2N(Ra)(Rb)，xii)-NRaSO2Ra，xiii)-C1-10烷基，和xiv)-C1-10烷基，其中所述烷基碳中的一个或多个可被-NRa-、-O-、-S(O)1-2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-N(Ra)-、-N(Ra)-C(O)-、-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C＝C-或-C≡C-替代；及R6、R7和R8各自独立是：
(a)H；
(b)C1-C6-烷基、C2-C4-链烯基、C3-C4-炔基或C3-C6-环烷基，其中任何一个任选由一个或多个以下的取代基取代：F、CF3、OH、O-(C1-C4)烷基、OCON(Ra)(Rb)、NRaRb、COORa、CN、CONRaRb、N(Ra)CONRaRb、N(Ra)SO2NRaRb、SO2NRaRb、S(O)0-2(C1-C4-烷基)、-C(＝NH)NH2、四唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基或哌嗪基；
(c)-O-C1-C6-烷基、-O-C3-C6-环烷基、-S-C1-C6-烷基或-S-C3-C6-环烷基，其中任何一个任选由一个或多个以下的取代基取代：F、CF3、OH、O-(C1-C4)烷基、NH2、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、COOH、CN、CONH2、CONH(C1-C4-烷基)、CONH(C1-C4-烷基)2、SO2NH2、SO2NH(C1-C4-烷基)、四唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基或哌嗪基；
(d)-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟代烷基或-O-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟代烷基；
(e)-O-芳基或-O-C1-C4-烷基-芳基，其中的芳基是苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、吡唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基或噁二唑基，其中任何芳基任选被选自以下的1-3个取代基取代：i)F、Cl、Br、I，ii)-CN，iii)-NO2，iv)-C(＝O)(Ra)，v)-ORa，vi)-NRaRb，vii)-C0-4烷基-CO-ORa，viii)-(C0-4烷基)-NH-CO-ORa，ix)-(C0-4烷基)-CO-N(Ra)(Rb)，x)-S(O)0-2Ra，xi)-SO2N(Ra)(Rb)，xii)-NRaSO2Ra，xiii)-C1-10烷基，和xiv)-C1-10烷基，其中所述烷基碳中的一个或多个可被-NRa-、-O-、-S(O)1-2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-N(Ra)-、-N(Ra)-C(O)-、-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C＝C-或-C≡C-替代；
(f)CN、N(Ra)(Rb)、NO2、F、Cl、Br、I、-ORa、-SRa、-OCON(Ra)(Rb)、-OSO2N(Ra)(Rb)、COORb、CON(Ra)(Rb)、-N(Ra)CON(Ra)(Rb)、-N(Ra)SO2N(Ra)(Rb)、-C(ORb)Ra、-C(ORa)CF3、-C(NHRa)CF3、-C(＝O)Ra、C(＝O)CF3、-SOCH3、-SO2CH3、-NHSO2(C1-6-烷基)、-NHSO2-芳基、SO2N(Ra)(Rb)、-CH2OSO2N(Ra)(Rb)、SO2N(Rb)-ORa、-C(＝NH)NH2、-CRa＝N-ORa、CH＝CH或芳基，其中芳基是苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、吡唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基或噁二唑基，其中任何芳基任选被选自以下的1-3个取代基取代：i)F、Cl、Br、I，ii)-CN，iii)-NO2，iv)-C(＝O)(Ra)，v)-ORa，vi)-NRaRb，vii)-C0-4烷基-CO-ORa，viii)-(C0-4烷基)-NH-CO-ORa，ix)-(C0-4烷基)-CO-N(Ra)(Rb)，x)-S(O)0-2Ra，xi)-SO2N(Ra)(Rb)，xii)-NRaSO2Ra，xiii)-C1-10烷基，和xiv)-C1-10烷基，其中所述烷基碳中的一个或多个可被-NRa-、-O-、-S(O)1-2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-N(Ra)-、-N(Ra)-C(O)-、-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C＝C-或-C≡C-替代；或者当R6和R7存在于相邻的碳原子上时，R6和R7与它们相连的苯环一起可形成选自萘基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基的双环芳环，其中任何芳环任选被独立选自以下的1-4个取代基取代：i)卤素，ii)-CN，iii)-NO2，iv)-CHO，v)-O-C1-4烷基，vi)-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)，vii)-C0-4烷基-CO-O(C0-4烷基)，viii)-(C0-4烷基)-NH-CO-O(C0-4烷基)，ix)-(C0-4烷基)-CO-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)，x)-S(C0-4烷基)，xi)-SO(C1-4烷基)，xii)-SO2(C0-4烷基)，xiii)-SO2N(C0-4烷基)(C0-4烷基)，xiv)-NHSO2(C0-4烷基)(C0-4烷基)，xv)-C1-10烷基，和xvi)-C1-10烷基，其中一个或多个所述碳可被-N(C0-6烷基)-、-O-、-S(O)1-2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-N(C0-6烷基)-、-N(C0-6烷基)-C(O)-、-N(C0-6烷基)-C(O)-N(C0-6烷基)-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C＝C-或-C≡C-替代。
2.一种依照权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中HET是
Figure A2004800165320010C1
3.一种依照权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中HET是
Figure A2004800165320010C2
4.一种依照权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中HET是
Figure A2004800165320011C1
5.一种依照权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中HET是
Figure A2004800165320011C2
6.一种依照权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中HET是
Figure A2004800165320011C3
7.一种依照权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中HET是
8.一种依照权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6不是H且连接在邻位上。
9.一种由选自以下的结构式表示的化合物：
Figure A2004800165320012C1
10.一种依照权利要求1的化合物，它由以下结构式表示：
Figure A2004800165320012C3
11.一种由选自以下的结构式表示的化合物：
12.一种依照权利要求1的化合物，它由以下结构式表示：
  R6   R2   R1   CF3   H   H   CF3   H   COOEt   CF3   H   CONH2   CF3   H   CONHCH3   CF3   COOEt   CH3   CF3   CONH2   CH3   OCF3   H   H   OCF3   H   COOCH3   OCF3   H   CONH2   OCF3   H   COOH   OCF3   H   CH2OH   OCF3   H   CONH(CH2)3OH   O-Ph   H   CONH2
。
13.一种由选自以下的结构式表示的化合物：
Figure A2004800165320014C3
14.一种依照权利要求1的化合物，它由以下结构式表示：
Figure A2004800165320015C1
Figure A2004800165320015C2
15.一种由选自以下的结构式表示的化合物：
Figure A2004800165320015C3
16.一种依照权利要求1的化合物，它由以下结构式表示：
  R6   R2   R1 Cl H CH3   Cl   H   NH2   CF3   H   CH3   OCF3   H   NH2   OCF3   H   CH＝CH2   OCF3   H   COOCH3   OCF3   H   CONH2   OCF3   H   CH3   CF3   H   NH2   CF3   H   H   OCF3   H   H   Cl   H   COOH   CF3   H   CONH2   OCF3   H   COOCH2CH3
。
17.一种药用组合物，它包含有效治疗量的依照权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
18.一种依照权利要求17的药用组合物，它还包含选自以下的第二种治疗剂：i)阿片激动剂，ii)阿片拮抗剂，iii)钙通道拮抗剂，iv)5HT受体激动剂，v)5HT受体拮抗剂，vi)钠通道拮抗剂，vii)NMDA受体激动剂，viii)NMDA受体拮抗剂，ix)COX-2选择性抑制剂，x)NK1拮抗剂，xi)非甾体抗炎药，xii)选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，xiii)选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，xiv)三环类抗抑郁药，xv)去甲肾上腺素调节剂，xvi)锂，xvii)丙戊酸盐，xviii)加巴喷丁，和xix)抗病毒剂。
19.一种治疗或预防疼痛的方法，所述方法包括给予有此需要的患者治疗有效量或预防有效量的依照权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐的步骤。
20.一种治疗慢性、内脏、炎性和神经病性疼痛综合征的方法，所述方法包括给予有此需要的患者治疗有效量或预防有效量的依照权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐的步骤。
21.一种治疗由创伤性神经损伤、神经压迫或神经受压、疱疹后神经痛、三叉神经痛、糖尿病性神经病、癌症和化疗引起的或与之相关的疼痛的方法，所述方法包括给予有此需要的患者治疗有效量或预防有效量的依照权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐的步骤。
22.一种治疗慢性较低位背痛的方法，所述方法包括给予有此需要的患者治疗有效量或预防有效量的依照权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐的步骤。
23.一种治疗幻肢痛的方法，所述方法包括给予有此需要的患者治疗有效量或预防有效量的依照权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐的步骤。
24.一种治疗HIV-和由HIV治疗-引起的神经病、慢性骨盆痛、神经瘤疼痛、非单纯性局部疼痛综合征、慢性关节炎疼痛以及有关的神经痛的方法，所述方法包括给予有此需要的患者治疗有效量或预防有效量的依照权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐的步骤。
25.一种给予局部麻醉的方法，所述方法包括给予有此需要的患者治疗有效量或预防有效量的依照权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐的步骤。
26.一种治疗肠易激惹综合征和节段性回肠炎的方法，所述方法包括给予有此需要的患者治疗有效量或预防有效量的依照权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐的步骤。
27.一种治疗癫痫症和局部和全身性强直性癫痫发作的方法，所述方法包括给予有此需要的患者治疗有效量或预防有效量的依照权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐的步骤。
28.一种用于由休克或神经外伤引起的局部缺血性疾病的神经保护的方法，所述方法包括给予有此需要的患者治疗有效量或预防有效量的依照权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐的步骤。
29.一种治疗多发性硬化的方法，所述方法包括给予有此需要的患者治疗有效量或预防有效量的依照权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐的步骤。
30.一种治疗双相情感障碍的方法，所述方法包括给予有此需要的患者治疗有效量或预防有效量的依照权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐的步骤。
31.一种治疗心律失常的方法，所述方法包括给予有此需要的患者治疗有效量或预防有效量的依照权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐的步骤。
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