CN113527281A - 杂环化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药化学领域，公开了杂环化合物及其制备方法和应用，本发明的杂环化合物为结构如下式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐、药学上可接受的以氨基酸为载体形成的类似氨基酸化合物、异构体、溶剂化物、同位素变体、水合物、多晶型物或前药，其中，T为取代或未取代的五元杂环、取代或未取代的六元杂环、或取代或未取代的苯环；M1和M2各自独立地选自C或N；R1、R2和R3各自独立地选自C1‑C4烷基、羟烷基、氨基、连接有保护基的氨基、羧基或卤素。本发明的杂环化合物具有很好的体内镇痛和止痒效果。
Figure DDA0002458518760000011

Description

杂环化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及医药化学领域，具体涉及杂环化合物及其制备方法和应用。
背景技术
电压门控钠离子通道(Voltage-gated sodium channel，Nav)NaV1.7和NaV1.8在瘙痒和疼痛传导中起重要作用，广泛存在于可兴奋细胞如神经元、骨骼肌细胞的细胞膜上，是一类跨膜糖蛋白复合体，由一个α亚基和数个β亚基构成。例如，编码NaV1.7的α亚基的SCN9A的功能获得突变会引起遗传性红斑性肌痛和特发性小纤维神经性痛(SFN)，而缺失NaV1.7导致人先天性对疼痛不敏感和敲除NaV1.7小鼠没有任何疼痛(包括炎症性疼痛和神经性疼痛)。编码NaV1.8的α亚基的SCN10A的功能获得性突变与SFN、神经性疼痛和糖尿病周围神经病变疼痛有关，而SCN10A的功能丧失突变会使人的机械疼痛敏感性降低，以及SCN10A敲除小鼠对有害的机械和热刺激具有更高的阈值(A.Kanellopoulos et al.,Voltage-gatedsodium channels and pain-related disorders.Clin Sci(Lond).2016Dec 1；130(24):2257-2265)。基因敲除实验也证实NaV1.7和NaV1.8也是痒觉传导所必须的，表明它们是治疗痒的靶点(H.Kühn et al.,Complementary roles of murine NaV1.7,NaV1.8 and NaV1.9in acute itch signalling.Sci Rep.2020Feb 11；10(1):2326.)。最近报道NaV1.7和NaV1.8在一部分背根神经节中的感觉神经元中共同表达，且需同时抑制NaV1.7和NaV1.8的活性才能抑制这部分感觉神经元的动作电位发放(D.Jurcakova et al.,Voltage-GatedSodium Channels Regulating Action Potential Generation in Itch-,Nociceptive-,and Low-Threshold Mechanosensitive Cutaneous C-Fibers.Mol Pharmacol 94,1047-1056(2018))。因此有可能需要同时抑制NaV1.7和NaV1.8的功能才能取得足够好的镇痛效果。
此外，之前认为NaV1.7和NaV1.8只表达在痛觉传导通路的外周神经系统的神经元中，而第一代的钠离子通道抑制剂药物因缺乏选择特异性带来副作用，所以在近期第二代钠离子抑制剂药物研发中遵循的指导原则是：1)筛选单一离子通道特异性的小分子抑制剂，2)设计成不透血脑屏障(A.Kanellopoulos et al.,Voltage-gated sodium channelsand pain-related disorders.Clin Sci(Lond).2016Dec 1；130(24):2257-2265)。目前，已经报道的能够靶向NaV1.7的小分子化合物包括：GNE-0439和PF-05089771；能够靶向NaV1.8的小分子化合物包括：A-803467，具体结构如下所示：
GNE-0439：
Figure BDA0002458518740000021
PF-05089771：
Figure BDA0002458518740000022
A-803467：
Figure BDA0002458518740000023
现有技术中的小分子化合物大多是特异性地抑制NaV1.7或NaV1.8，无法同时抑制NaV1.7和NaV1.8；而且完全不透血脑屏障(比如PF-05089771)或者溶解性差(比如A-803467)。但研究者认为NaV1.7和NaV1.8的小分子化合物抑制剂需要有血脑屏障的通透能力才能取得镇痛的最佳效果，因为NaV1.7和NaV1.8在脊髓中表达、且受miR-96家族的调控。而且，PF-05089771治疗糖尿病神经病理性疼痛的临床研究失败(A.McDonnell.,Efficacy ofthe Nav1.7 blocker PF-05089771in a randomised,placebo-controlled,double-blindclinical study in subjects with painful diabetic peripheralneuropathy.Pain.2018Aug；159(8):1465-1476.)的原因可能包括其不透血脑屏障的特性和只单一抑制NaV1.7。而A-803467因水溶解性差而没有被研发者推入临床研究。总之，近期研发的第二代抑制NaV1.7或NaV1.8的分子因以上提到的缺点而未能被开发成治疗疼痛的药物。
综上，miR-96敲除的鼠是一个很好的镇痛药物筛选模型，而理想的靶向NaV1.7和NaV1.8的治疗痛和痒的小分子化合物需要具有一定的透血脑屏障的能力、溶解度好和同时抑制NaV1.7和NaV1.8的能力，现有的小分子化合物还不能达到该要求。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术存在的只能实现单一靶向的问题，通过利用最新的理念设计和最佳的疼痛动物模型筛选，发现一种镇痛止痒效果好的化合物、并提供其制备方法。
为了获得镇痛止痒效果好的抑制钠离子通道的小分子化合物，本发明的发明人设计了水溶性好、潜在透血脑屏障的抑制NaV1.7和NaV1.8的小分子化合物库，利用可代表广泛疼痛类型的miR-96敲除的对疼痛敏感的小鼠和大鼠模型筛选，并用神经病理性疼痛和炎症疼痛等啮齿类动物模型来验证小分子化合物的对慢性疼痛的镇痛效果，最终得到同时抑制NaV1.7和NaV1.8、水溶性好、且镇痛效果优于PF-05089771的小分子化合物。发现一个含氮的杂环加两个芳香环的三环化合物(见示例结构式)有好的镇痛止痒效果。因此，为了实现上述目的，本发明第一方面提供了杂环化合物，该杂环化合物为结构如下式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐、药学上可接受的以氨基酸为载体形成的类似氨基酸化合物、异构体、溶剂化物、同位素变体、水合物、多晶型物或前药，
Figure BDA0002458518740000041
其中，T为取代或未取代的五元杂环、取代或未取代的六元杂环、或取代或未取代的苯环；M1和M2各自独立地选自C或N；R1、R2和R3各自独立地选自C1-C4烷基、羟烷基、氨基、连接有保护基的氨基、羧基或卤素。
本发明第二方面提供了一种制备杂环化合物的方法，该方法包括：
(a)将式a所示的化合物与式b所示的化合物进行第一接触反应，获得式c所述的化合物，
Figure BDA0002458518740000042
(b)将式c所示的化合物与醋酸铵进行第二接触反应，得到式I所示的化合物；
其中，T’为取代或未取代的五元杂环、取代或未取代的六元杂环、或取代或未取代的苯环；M1’和M2’各自独立地选自C或N；R1’、R2’和R3’各自独立地选自C1-C4烷基、羟烷基、连接有保护基的氨基、羧基或卤素；X为卤素。
本发明第三方面提供了一种药物组合物，该药物组合物含有如上所述的杂环化合物以及药学上可接受的载体。
本发明第四方面提供了如上所述的杂环化合物或药物组合物在制备用于治疗电压门控钠离子通道异常引起的病症中的应用。
通过上述技术方案，本发明的杂环化合物具有很好的体内镇痛效果，其原因包括但不限于1)用含中枢痛敏的小鼠模型测试筛选得到，2)能够同时抑制NaV1.7和NaV1.8，3)溶解性好，和4)有效剂量低。另外，因NaV1.7和NaV1.8参与痒觉传导，所以本发明的杂环化合物也具有止痒效果。
附图说明
图1：化合物PJ103纯化后的HPLC检测图；
图2：化合物PJ103纯化后的MS检测图；
图3：化合物PJ103纯化后的h-NMR检测图；
图4：化合物PJ103缓解miR-96+/-小鼠对机械刺激的超敏疼痛的效果，其中，数据以平均值±SEM呈现，n为5-12，**P<0.01,***P<0.001，T-test；
图5：化合物PJ103在miR-96+/-小鼠上镇痛的剂效曲线图；
图6：不同化合物在miR-96-/+小鼠上的镇痛效果差异图；
图7：化合物PJ103在miR-96KO SD大鼠上镇痛时效曲线图；
图8：化合物PJ103在SNI大鼠上的镇痛时效曲线图；
图9：化合物PJ103显著减轻炎症性疼痛的表征结果，其中，数据以平均值±SEM呈现，n＝5，*P<0.05，T-test。
具体实施方式
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
本发明提供了一种杂环化合物，该杂环化合物为结构如下式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐、药学上可接受的以氨基酸为载体形成的类似氨基酸化合物、异构体、溶剂化物、同位素变体、水合物、多晶型物或前药，
Figure BDA0002458518740000061
其中，T为取代或未取代的五元杂环、取代或未取代的六元杂环、或取代或未取代的苯环；M1和M2各自独立地选自C或N；R1、R2和R3各自独立地选自C1-C4烷基、羟烷基、氨基、连接有保护基的氨基、羧基或卤素。
本发明中，取代或未取代的五元杂环、取代或未取代的六元杂环、或取代或未取代的苯环中取代的基团可以为卤素或C1-C4烷基，五元杂环或六元杂环中的杂原子可以为O、N、S等。
本发明中，述及的“C1-C4烷基”可以是直链的，也可以是支链的。所述C1-C4烷基的实例可以包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。
本发明中，述及的“羟烷基”通常指结构式为OH-R-的基团，其中，R可以为C1-C4亚烷基。
本发明中，氨基上连接的保护基可以为各种常见的氨基保护基，例如叔丁氧羰基。
本发明中，述及的“卤素”可以为F、Cl、Br或I，优选为Cl。
本发明的优选实施方式中，T为含O和/或N的五元环烷烃或六元环烷烃，或者，T为卤素取代的苯环。
本发明的优选实施方式中，R1、R2和R3中的至少一个为氨基、C1-C4羟烷基或卤素。
在本发明更优选的实施方式中，T为
Figure BDA0002458518740000071
Figure BDA0002458518740000072
在本发明更优选的实施方式中，M1和M2均为N。
在本发明更优选的实施方式中，R1和R2均为甲基、羟甲基、氯或氟，R3为氨基。
根据本发明的具体实施方式，所述杂环化合物为结构如下所示的化合物中的一种：
PJ103：
Figure BDA0002458518740000073
PJ124：
Figure BDA0002458518740000074
PJ301：
Figure BDA0002458518740000075
PJ302：
Figure BDA0002458518740000076
“药学上可接受的盐”可由无机酸或有机酸制备。衍生自无机酸的盐包括盐酸、硫酸、氢溴酸、硝酸、磷酸等。衍生自有机酸的盐包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、枸橼酸、马来酸、酒石酸、双羟萘酸盐等。
“药学上可接受的以氨基酸为载体形成的类似氨基酸化合物”是指化合物上的胺基与氨基酸上的羧基形成类似于氨基酸的化合物，如与缬氨酸、苏氨酸、苯丙氨酸等形成类似于氨基酸的化合物。
“异构体”包括但不限于：立体异构体、对映异构体和非对映异构体。
“溶剂化物”是指式I所示的化合物或其衍生物和溶剂结合形成的络合物。
“同位素变体”包括但不限于氘代变体。
“水合物”是指含有水的化合物，其中水可以以配位键与式I所示的部分相连，也可以以共价键相结合。
“多晶型物”是指结晶化合物的不同晶体结构。不同的多晶型化合物可能是由于晶型堆积的不同(堆积多态性)或同一分子的不同构象异构体之间的堆积不同(构象多态性)引起的。
“前药”也称前体药物、药物前体、前驱药物等，是指药物经过化学结构修饰后得到的在体外无活性或活性较小、在体内经酶或非酶的转化释放出活性药物而发挥药效的化合物。如式I中的胺基经结构修饰后形成酰胺类、氨基酯类、脒类等化合物。
根据本发明的杂环化合物的结构式，本领域技术人员能够合成获得所述杂环化合物，因此，本发明对杂环化合物的制备方法不做限定，但在一种实施方式中，本发明还提供了一种制备杂环化合物的方法，其特征在于，该方法包括：
(a)将式a所示的化合物与式b所示的化合物进行第一接触反应，获得式c所述的化合物，
Figure BDA0002458518740000091
(b)将式c所示的化合物与醋酸铵进行第二接触反应，得到式I所示的化合物；
其中，T’为取代或未取代的五元杂环、取代或未取代的六元杂环、或取代或未取代的苯环；M1’和M2’各自独立地选自C或N；R1’、R2’和R3’各自独立地选自C1-C4烷基、羟烷基、连接有保护基的氨基、羧基或卤素；X为卤素。
优选地，T’为含O和/或N的五元环烷烃或六元环烷烃，或者，T’为卤素取代的苯环。
优选地，R1’、R2’和R3’中的至少一个为氨基、C1-C4羟烷基或卤素。
更优选地，T’为
Figure BDA0002458518740000092
Figure BDA0002458518740000093
更优选地，M1’和M2’均为N。
更优选地，R1’和R2’均为甲基、羟甲基、氯或氟，R3’为氨基。
根据本发明，步骤(a)中，所述第一接触反应在Cs2CO3的存在下进行，第一接触反应的温度可以为室温(20-30℃)，第一接触反应的时间可以为6-12h。所述第一接触反应的条件还包括：惰性气氛。所述第一接触反应在第三溶剂的存在下进行，相对于每毫克的式a所示的化合物，所述第三溶剂的用量可以为0.01-0.05ml。所述第三溶剂可以为二甲基甲酰胺(DMF)，式a所示的化合物在0-5℃的条件下与式b所示的化合物进行接触。
根据本发明，步骤(b)中，所述第二接触反应的温度可以为室温(20-30℃)，第二接触反应的时间可以为6-12h。所述第一接触反应的条件可以与所述第二接触反应的条件相同或不同。所述第二接触反应在第四溶剂的存在下进行，相对于每毫克的式c所示的化合物，所述第四溶剂的用量可以为0.01-0.05ml。所述第二接触反应使用的溶剂可以为甲苯。
根据本发明一种具体的实施方式，所述杂环化合物(PJ103)的制备方法包括：
(1)将5-氯-1,3,4-噻二唑-2-羧酸乙酯与吗啉接触进行第一反应，得到式(1)所示的化合物；
Figure BDA0002458518740000101
(2)将式(1)所示的化合物与氯碘甲烷接触进行第二反应，得到式(2)所示的化合物；
Figure BDA0002458518740000102
(3)将式(2)所示的化合物与2-(叔丁氧羰基氨基)-2-甲基丙酸接触进行第三反应，得到式(3)所示的化合物；
Figure BDA0002458518740000111
(4)将式(3)所示的化合物与醋酸铵接触进行第四反应，得到式(4)所示的化合物；
Figure BDA0002458518740000112
(5)脱去式(4)所示的化合物上的保护基团。
步骤(1)中第一反应的温度可以为120-130℃，第一反应的时间可以为1-5h。所述第一反应在第一溶剂中进行，相对于每毫克的5-氯-1,3,4-噻二唑-2-羧酸乙酯，所述第一溶剂的用量可以为0.02-0.05ml。所述第一溶剂可以为乙醇，第一反应的产物经洗涤后再进行下一步反应，洗涤所用的溶液为饱和碳酸氢钠溶液。
步骤(2)中第二反应的温度可以为-90℃至-70℃，第二反应的时间可以为1-5h。所述第二反应在第二溶剂中进行，相对于每毫克的式(1)所示的化合物，所述第二溶剂的用量可以为0.01-0.05ml。所述第二反应使用的溶剂可以为DMF。所述第二反应优选在二异丙基氨基锂(LDA)的存在下进行。
步骤(3)中，所述第三反应优选在Cs2CO3的存在下进行，第三反应的温度可以为室温(20-30℃)，第三反应的时间可以为6-12h。所述第三反应的条件还包括：惰性气氛。所述第三反应在第三溶剂的存在下进行，相对于每毫克的式(3)所示的化合物，所述第三溶剂的用量可以为0.01-0.05ml。所述第三溶剂可以为二甲基甲酰胺(DMF)，式(3)所示的化合物在0-5℃的条件下与2-(叔丁氧羰基氨基)-2-甲基丙酸进行接触。
步骤(4)中所述第四反应的温度可以为室温(20-30℃)，第四反应的时间可以为6-12h。所述第四反应在第四溶剂的存在下进行，相对于每毫克的式(3)所示的化合物，所述第四溶剂的用量可以为0.01-0.05ml。所述第四反应使用的溶剂可以为甲苯。
对步骤(5)中脱保护基团的方法没有特别的限定，可以按照常规的方法进行，在此不再赘述。
本发明还提供了一种药物组合物，其特征在于，该药物组合物含有如上所述的杂环化合物以及药学上可接受的载体。
本发明中，所述药学上可接受的载体包括任何溶剂，赋形剂、分散介质，包衣，等渗剂和/或吸收延迟剂，等等。例如，可以选自淀粉、微晶纤维素、乳糖、蔗糖、露醇、无机盐类(如硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙、二水硫酸钙等)、羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、琼脂、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、卡波普、聚乙烯醇、丙烯酸树脂、壳聚糖、蜂蜡和硬脂酸中的至少一种。
本发明中，所述杂环化合物以及药学上可接受的载体的重量比可以为1-100：100。
此外，本发明还提供了如上所述的杂环化合物或药物组合物在制备用于治疗电压门控钠离子通道(特别是Nav1.7和/或Nav1.8)异常引起的病症中的应用。
另外，本发明还涉及治疗电压门控钠离子通道(特别是Nav1.7和/或Nav1.8)异常引起的病症的方法，该方法包括：将如上所述的杂环化合物给药至受试者。其中，可以通过常规的方式进行给药，给药的途径可以包括但不限于：口服、口腔内、注射、呼吸道、皮肤、眼部、鼻粘膜、直肠、阴道、耳部、透析等。所述受试者可以为动物，包括哺乳动物(特别是灵长类，如人)或啮齿类动物(如鼠)。医务人员能够根据受试者的身体状况对给药剂量进行选择，以成人为例，给药剂量可以为0.01-20mg/kg。
根据本发明的优选实施方式，所述病症选自疼痛和/或瘙痒。
根据疼痛产生的病理生理学特征，可以将疼痛分为炎症疼痛(inflammatorypain)和神经性疼痛(neuropathic pain)。炎症疼痛是指组织损伤产生的各种介质如前列腺素、腺苷等刺激感觉神经末梢引起的疼痛，而神经性疼痛中一般没有组织损伤，往往是由于中枢神经系统或周围神经系统损伤或损伤后功能紊乱所引起的疼痛。本发明述及的疼痛包括炎症疼痛和/或神经性疼痛，可以选自偏头痛、牙痛、三叉神经痛、癌症相关疼痛、术后及创伤性疼痛、肌肉骨骼疼痛(如关节痛)、痛经、内脏疼痛、糖尿病周围神经病变引起的疼痛中的至少一种。
瘙痒是指皮肤发痒难受，包括皮肤病引起的瘙痒，也包括仅有皮肤瘙痒而无原发性皮肤损害的瘙痒病，本发明述及的瘙痒可以包括组胺依赖性的慢性瘙痒和非组胺依赖性的慢性瘙痒、真菌感染后的瘙痒、湿疹引起的瘙痒中的至少一种。
根据本发明，术语“治疗”意指：包含引起任何临床上期望或有益的效果(包含但不限于一种或多种症状的缓解或减轻；疾病或病症进展的消退、减缓或停止)的用于疾病或病症的治疗性以及预防性或抑制性措施。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。以下所有动物实验均符合国际疼痛研究协会的指南，并经中国科学院苏州生物医学工程技术研究所实验动物伦理委员会审查和批准。
每个步骤中，“收率”指：得到的产物的重量占使用的反应底物总重量的百分比。
制备例1
设计、合成和纯化化合物
按照如下合成路线合成杂环化合物PJ103，总合成路线如下：
Figure BDA0002458518740000141
具体步骤包括：
第一步
取化合物1：5-氯-1,3,4-噻二唑-2-羧酸乙酯(900mg,4.672mmol)，化合物2：吗啉(1.3g，14.952mmol)，溶于EtOH(22ml)中，于120℃回流1.5h后蒸发至干燥。残渣溶于EtOAc(40ml)中，用饱和NaHCO3(20ml×3)和0.9％(重量/体积)的NaCl溶液(20ml×3)洗涤，过滤，滤液用Na2S2O4蒸发干燥得黄色固体为目标产物(化合物3)：5-吗啉-1,3,4-噻二唑-2-羧酸乙酯，收率1.073g，94.5％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.45(q,J＝7.1Hz,2H),3.89-3.79(m,4H),3.67-3.58(m,4H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H).
第二步
取化合物3：5-吗啉-1,3,4-噻二唑-2-羧酸乙酯(850mg，3.494m mol)化合物4：氯碘甲烷(1.848g，10.482m mol)，在-78℃加入2ml的溶有LDA(二异丙基氨基锂，10.482mmol)的DMF，得到的混合物在相同温度下搅拌2h，加入NH4Cl溶液(5ml)终止反应，DCM萃取(20ml×3)。将有机层用盐水洗涤，Na2S2O4干燥，过滤减压浓缩得到粗品，用100-200目硅胶(PLC)作为填充料(乙酸乙酯/石油醚(PE/EA)＝2：1作为洗脱液)进行快速色谱纯化，得到目标化合物5：2-氯-1-(5-吗啉-1,3,4-噻二唑-2-基)乙烷-1-酮，收率220mg，25.5％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.91(s,2H),3.89-3.82(m,4H),3.73-3.65(m,4H).
第三步
在0℃条件下，向装有化合物6：2-(叔丁氧羰基)-2-甲基丙酸(197mg，0.969mmol))的充满氮气的反应瓶中加入DMF(4ml)溶解的5：2-氯-1-(5-吗啉-1,3,4-噻二唑-2-基)乙烷-1-酮(200mg，0.807m mol)与化合物7：Cs2CO3(212mg,0.807mmol))混合溶液，反应混合物在室温下搅拌过夜，有机层用Na2SO4干燥，减压抽滤蒸发，用PLC作为填充料(PE/EA＝5：1作为洗脱液)对有机层进行纯化，得到目标产物8：2-(5-吗啉-1,3,4-噻二唑-2-氧乙基2-(叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基丙酸酯，收率0.25g，42.5％。LC-MS:found m/z:322.11,366.10,422.23[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.50(s,2H),5.05(s,1H),3.90-3.79(m,4H),3.73-3.63(m,4H),1.60(d,J＝14.0Hz,6H),1.45(d,J＝7.1Hz,9H).
第四步
化合物8：2-(5-吗啉-1,3，4-噻二唑-2-氧乙基)-2-(叔丁氧羰基)氨基-2-甲基丙酸酯(200mg，0.482m mol)，化合物9:NH4OAc(557.93mg，7.237m mol)，甲苯(3ml)依次加入反应瓶中，反应混合物回流过夜,反应混合物在减压下蒸发，反应混合物用水(20ml)稀释，用DCM(3×20ml)萃取，将提取的有机结合物用水(3×20ml)洗涤，Na2SO4干燥，在减压下过滤蒸发得化合物10的粗品，粗品经PLC纯化(PE:EA＝2:1作为洗脱液)，得到目标产物10：叔丁基(2-(5-吗啉-1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-咪唑-2-基)丙氨酸，收率150mg，78.9％。
第五步
将化合物10：叔丁基(2-(5-吗啉-1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-咪唑-2-基)丙氨酸(120mg，0.304m mol)溶于DCM(1m l)中，加入TFA(0.25ml)，反应混合物在室温下搅拌1h，在减压下用1,2二氯乙烷蒸发得到目标化合物11：2-[[4-(5-吗啉)1,3,4-噻二唑-2-基]-1H-咪唑-2-基]丙-2-胺。收率：50mg(55.8％)LC-MS:found m/z:295.01，[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.53(s,1H),3.80-3.66(m,4H),3.49-3.39(m,4H),1.38(s,6H).
用HPLC检测PJ103的纯度大于98％(图1)，用LC-MS确定化合物的分子量(图2)，用HNMR确定合成的化合物的结构式是2-[[4-(5-吗啉)1,3,4-噻二唑-2-基]-1H-咪唑-2-基]丙-2-胺(图3)。
实施例1
化合物对miR-96+/-小鼠镇痛效果的测定
慢性疼痛是一种多基因参与的复杂疾病，已发现与慢性疼痛相关的基因达数百个，而不同类型的慢性疼痛涉及的疼痛基因是不同的。这可能是以单个靶点研发药物不成功的主要原因之一。前期研究发现miR-183-96-182家族在背跟神经元中抑制包括临床药物加巴喷丁的靶点和核心的7个转录因子在内的神经病理性疼痛基因调控网络中80％的基因来系统调控神经病理性疼痛(C.Peng et al.,miR-183cluster scales mechanical painsensitivity by regulating basal and neuropathic pain genes.Science 356,1168-1171(2017))。最近，通过生物学软件预测发现miR-96、miR-183和miR-182可调控NaV1.7和NaV1.8的表达，而且单细胞RNA测序发现参与痒和痛传导的脊髓背角中的部分神经元表达少量的NaV1.7和NaV1.8的mRNA(M.Haring et al.,Neuronal atlas of the dorsal horndefines its architecture and links sensory input to transcriptional celltypes.Nat Neurosci 21,869-880(2018))，这些表明miR-96、miR-183和miR-182敲除的小鼠是一个很好的镇痛药物筛选模型，因为它们在脊髓和背跟神经元中调控疼痛相关基因网络中大部分基因，且包含关键的促疼痛的基因。因此，以下通过miR-96+/-小鼠模型测定化合物的镇痛效果。
成年雄性miR-96+/-小鼠(委托上海南方模式生物科技股份有限公司制备得到)从SPF动物房转至行为学测试房间，适应饲养一周后。将小鼠放在一个金属丝网上的透明有机玻璃室内适应半个小时，然后用von Frey纤维丝(von Frey hairs；DanMic Global,USA)测量miR-96+/-小鼠的基础机械疼痛敏感阈值(引起小鼠缩爪的最小压力值即是机械疼痛敏感阈值)。待测化合物先用DMSO溶解配制高浓度的储存液，然后用能完全溶解化合物的最低浓度的DMSO/生理盐水溶液稀释化合物至不同浓度的工作溶液。腹腔分别注射低(0.15mg/kg)、中(0.3mg/kg)、高剂量(0.6mg/kg)的PJ103，一个小时后测量miR-96+/-小鼠给药后的机械疼痛敏感阈值。统计结果表明注射0.15mg/kg剂量的PJ103就能显著提高miR-96+/-小鼠机械疼痛敏感阈值，而高剂量的PJ103(0.6mg/kg)的镇痛效果比2mg/kg的NaV1.7抑制剂PF-05089771(阳性对照)的效果要好(图4)。进一步检测了1.2mg/kg和2.4mg/kg剂量的PJ103的镇痛效果，n＝12，计算和描绘出PJ103在miR-96+/-小鼠上镇痛的剂效曲线图(图5)，表明PJ103在较广的剂量范围内都有很好的镇痛效果。通过剂效曲线图，根据PJ103镇痛的量效关系，计算出小鼠1/2Emax的对应的剂量约为0.3mg/kg，同样的方法进行其它化合物的测试，结果见表1。化合物不同基团取代造成的镇痛效果有所差异(见图6)，PJ301和PJ302的最大镇痛效果值分别是0.35g和0.46g，没有PJ103的最大镇痛效果值(0.56g)高。PJ103、PJ301和PJ302之间的差别在于分子式中碳原子被氮原子取代的数目不同，说明在PJ302的结构上用氮原子取代碳原子能增强其镇痛的效果。此结果也表明在PJ103上进一步增加N原子的数目可能增强其镇痛的效果。
表1
化合物编号 Emin Emax 1/2Emax 测试浓度范围
PJ103 0.15mg/kg 0.6mg/kg 0.3mg/kg 0.15-2.4mg/kg
PJ301 0.2mg/kg 1.8mg/kg 0.9mg/kg 0.15-2.4mg/kg
PJ302 0.3mg/kg 1.6mg/kg 0.8mg/kg 0.15-2.4mg/kg
PJ124 0.1mg/kg 0.6mg/kg 0.3mg/kg 0.15-2.4mg/kg
实施例2
PJ103对miR-96+/-大鼠镇痛效果的测定
用上述同样的方法，检测了PJ103在机械疼痛敏感的成年雄性miR-96+/-大鼠(委托赛业(广州)生物科技有限公司制备得到)上的镇痛效果。n＝12。腹腔注射0.3mg/kg的PJ103之后，注射后每隔半个小时检测一次miR-96+/-大鼠的机械疼痛阈值，至2.5个小时。然后用给药后的机械疼痛敏感阈值减去基础机械疼痛敏感阈值得到PJ103化合物提升的机械疼痛敏感阈值的差值(△PTW，Paw Withdrawal Threshold)，然后描绘出PJ103在miR-96+/-大鼠上镇痛的时效曲线图(图7)。
从图7可以看出，本发明的杂环化合物对机械疼痛敏感大鼠的镇痛作用，半个小时就能达到非常好的效果，一个小时时达高峰，至2.5小时还有显著的效果，
实施例3
PJ103对SNI大鼠镇痛效果的测定
成年～200g的SD大鼠(上海斯莱克实验动物有限公司)经异氟烷麻醉，用文献“C.Peng et al.,miR-183cluster scales mechanical pain sensitivity byregulating basal and neuropathic pain genes.Science 356,1168-1171(2017)”报道的方法制备外周神经损伤的神经病理性疼痛模型(Spared Nerve Injury，SNI)，n＝6。术后第14天检测大鼠对机械疼痛的阈值，然后腹腔注射0.3mg/kg剂量的PJ103，在注射后每隔半个小时检测一次机械疼痛阈值，至2.5个小时。计算出PJ103化合物抑制机械疼痛的效果(△PTW，Paw Withdrawal Threshold)，然后描绘出PJ103在SNI SD大鼠上镇痛的时效曲线图(图8)。
从图8可以看出，本发明的杂环化合物对神经病理性疼痛模型大鼠的镇痛作用在半小时后出现，1.5小时时达高峰，在2.5小时时还有一定的效果。
实施例4
PJ103抑制炎症性疼痛效果的检测
成年(9周龄)C57/BJ6小鼠(昭衍(苏州)新药研究中心有限公司)经水合氯醛麻醉后，足底注射5％弗氏完全佐剂(Beyotime Biotechnology)，24小时后所有小鼠都发展有炎症诱导的超敏机械疼痛。腹腔注射0.6mg/kg剂量的PJ103能显著减轻炎症性疼痛(图9)。
从图9可以看出，0.6mg/kg剂量的PJ103能显著减轻CFA诱导的慢性炎症性疼痛。
实施例5
PJ103对Nav1.7和Nav1.8活性抑制率的检测
稳转表达hNav1.7的HEK293细胞培养在90％DMEM,10％FBS,100U/mL Penicillin-Streptomycin,20mM HEPES和400μg/mL of G418中。检测前，细胞以5×105个细胞/6cm细胞培养皿的密度铺在盖玻片上。用手动膜片钳(manual patch clamp system(HEKA EPC 10))技术检测5个浓度(从0.3μM到30μM)的PJ103对hNaV1.7的抑制活性，之后检测300nM的NaV1.7抑制剂PF-05089771对hNaV1.7活性的抑制效果。计算出PJ103对hNaV1.7的抑制率(见表2)，抑制率计算公式为(1-(化合物峰值电流-阳性对照峰值电流)/(空白对照峰值电流-阳性对照峰值电流))×100％。
同样，用手动膜片钳(HEKA EPC 10)技术在稳定表达hNaV1.8的CHO-K1细胞上检测5个浓度(从0.3μM到30μM)的PJ103对hNaV1.8通道活性的抑制。计算得出PJ103对hNaV1.8的抑制效率(见表2)。虽然PJ103在30μM浓度时对NaV1.7和NaV1.8的抑制率分别只有11％和34％，但在小鼠和大鼠体内镇痛的最佳剂量分别只是0.6mg/kg和0.3mg/kg。这些结果表明PJ103通过弱抑制NaV1.7和NaV1.8的活性而产生了显著地协同镇痛止痒效果。并且PJ103在最佳镇痛剂量时对NaV1.7和NaV1.8的活性抑制少于50％，表明它对只表达NaV1.7或NaV1.8的细胞和组织影响很小，即潜在的与NaV1.7和NaV1.8相关的副作用发生的可能性很低。
表2
化合物编号 浓度(μM) 对hNaV1.7的抑制率(％) 对hNaV1.8的抑制效率(％)
PJ103 30.00 10.99±8.15 33.5±5.8
实施例6
PJ103对hERG活性抑制率的检测
与实施例5相同，用手动膜片钳(HEKA EPC 10)技术在稳定表达hERG的HEK293细胞上检测5个浓度(从0.3μM到30μM)的PJ103对hERG通道活性的抑制效果(n＝2)。用以下公式：抑制率(％)＝(对照峰值电流-化合物峰值电流)/对照峰值电流×100％计算得出PJ103对hERG的抑制效率(见表3)
表3
Figure BDA0002458518740000211
从表3可以看出，化合物PJ103对hERG钾离子通道的抑制IC50剂量很高，表明PJ103阻滞hERG而导致心脏中毒的可能性很小。
实施例7
5只成年雄性miR-96+/-小鼠放入一个长60厘米，宽40厘米的纸箱子里，拍摄5分钟的视频记录它们的活动，然后由低剂量至高剂量测试腹腔注射0.6mg/kg、1.2mg/kg、或2.4mg/kg的PJ103对小鼠运动和行为的影响。在注射每个剂量的PJ103的半个小时和一个小时后，把5只小鼠放入纸箱子里，拍摄5分钟的视频记录它们的活动。经比较，注射2.4mg/kg(四倍最佳剂量)的PJ103后小鼠的运动和社交行为与小鼠在注射PJ103之前的运动和行为没有差别。这些结果表明PJ103对小鼠的运动和社交行为没有影响，PJ103是安全的。
实施例8
测试PJ103在水中和在DMSO中的溶解度的试验结果表明PJ103在DMSO中的溶解度大于340mM，在水中的溶解度约0.05mM。PJ103在小鼠上的最佳镇痛剂量是0.6mg/kg，因此只需要很低的DMSO含量(2.5％)就能配置最佳镇痛剂量的PJ103溶液(0.61mM)。PJ103在溶解度和有效剂量比A-803467好很多，对比数据见表4。
表4
Figure BDA0002458518740000221
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种杂环化合物，其特征在于，该杂环化合物为结构如下式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐、药学上可接受的以氨基酸为载体形成的类似氨基酸化合物、异构体、溶剂化物、同位素变体、水合物、多晶型物或前药，
Figure FDA0002458518730000011
其中，T为取代或未取代的五元杂环、取代或未取代的六元杂环、或取代或未取代的苯环；M1和M2各自独立地选自C或N；R1、R2和R3各自独立地选自C1-C4烷基、羟烷基、氨基、连接有保护基的氨基、羧基或卤素。
2.根据权利要求1所述的杂环化合物，其中，T为含O和/或N的五元环烷烃或六元环烷烃，或者，T为卤素取代的苯环；
和/或，R1、R2和R3中的至少一个为氨基、C1-C4羟烷基或卤素。
3.根据权利要求1所述的杂环化合物，其中，T为
Figure FDA0002458518730000012
Figure FDA0002458518730000013
Figure FDA0002458518730000014
M1和M2均为N；R1和R2均为甲基、羟甲基、氯或氟，R3为氨基；
优选地，T为
Figure FDA0002458518730000021
M1和M2均为N；R1和R2均为甲基，R3为氨基。
4.一种制备杂环化合物的方法，其特征在于，该方法包括：
(a)将式a所示的化合物与式b所示的化合物进行第一接触反应，获得式c所述的化合物，
Figure FDA0002458518730000022
(b)将式c所示的化合物与醋酸铵进行第二接触反应，得到式I所示的化合物；
其中，T’为取代或未取代的五元杂环、取代或未取代的六元杂环、或取代或未取代的苯环；M1’和M2’各自独立地选自C或N；R1’、R2’和R3’各自独立地选自C1-C4烷基、羟烷基、连接有保护基的氨基、羧基或卤素；X为卤素。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，T’为含O和/或N的五元环烷烃或六元环烷烃，或者，T’为卤素取代的苯环；
和/或，R1’、R2’和R3’中的至少一个为氨基、C1-C4羟烷基或卤素；
优选地：
T’为
Figure FDA0002458518730000031
Figure FDA0002458518730000032
M1’和M2’均为N；R1’和R2’均为甲基、羟甲基、氯或氟，R3’为氨基；
更优选地：
T’为
Figure FDA0002458518730000033
M1’和M2’均为N；R1’和R2’均为甲基，R3’为氨基。
6.一种药物组合物，其特征在于，该药物组合物含有权利要求1-3中任意一项所述的杂环化合物以及药学上可接受的载体。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的载体选自淀粉、微晶纤维素、乳糖、蔗糖、露醇、无机盐、羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、琼脂、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、卡波普、聚乙烯醇、丙烯酸树脂、壳聚糖、蜂蜡和硬脂酸中的至少一种。
8.权利要求1-3中任意一项所述的杂环化合物或权利要求6或7所述的药物组合物在制备用于治疗电压门控钠离子通道异常引起的病症中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其中，所述电压门控钠离子通道为Nav 1.7和/或Nav1.8。
10.根据权利要求8或9所述的应用，其中，所述病症选自疼痛和/或瘙痒。
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