CN108699015A - 对电压门控性钠通道具有选择性活性的羟基烷基胺-和羟基环烷基胺-取代的二胺-芳基磺胺化合物 - Google Patents
对电压门控性钠通道具有选择性活性的羟基烷基胺-和羟基环烷基胺-取代的二胺-芳基磺胺化合物 Download PDFInfo
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Abstract
本申请公开了式A的化合物或其盐,其中R1、R2和E如本文所定义,所述化合物具有抑制外周和交感神经元中发现的Nav 1.7离子通道的性质。本申请还描述了包含式A的化合物或其盐的药物制剂,以及使用其治疗疼痛病症、咳嗽和瘙痒的方法。
Description
背景技术
电压门控性钠通道就在电可兴奋细胞诸如神经元和肌肉中引发和传播动作电位而言发挥核心作用,参见例如Yu and Catterall,Genome Biology 4:207(2003)及其中的参考文献。电压门控性钠通道为多聚体复合物,其特征在于围绕传导离子用水性孔即所述通道必要特征部位的α-亚基和至少一个对通道门控的动力学和电压依赖性进行调节的β-亚基。这些结构在中枢和外周神经系统(在此处其在动作电位的引发和传播中发挥核心作用)中以及骨骼和心肌(在此处动作电位触发细胞收缩)中是普遍存在的。
感觉神经元还负责从外围神经系统(例如,皮肤、肌肉和关节)传递信息至中枢神经系统(脊髓)。钠通道是这一过程不可或缺的,因为钠通道活性是引发和传播由有害刺激(热、机械和化学)激活外周伤害感受因子(nocipceptor)引发的动作电位所必需的。
已经在哺乳动物电压门控性钠通道中鉴定和表征了九种不同的α-亚基。这些结构根据当前接受的命名实践而被称为Nav 1.X钠通道(X=1至9),其表明了它们的离子选择性(Na)、生理学调节对象('v',电位,即电压)和编码其的基因亚家族(1.),其中数字标识X(1至9)就存在于结构中的α亚基来指定(参见Aoldin等,Neuron,28:365-368(2000))。Nav1.7电压门控性钠离子通道(在本文中为方便起见在某些情况下被称为“Nav1.7通道”)主要在感觉和交感神经元中表达,据信它们在各种疾病中发挥作用,例如伤害感受、咳嗽和瘙痒,尤其在炎性疼痛感知中具有核心作用(参见Wood等J.Neurobiol.61:pp55-71(2004),Nassar等,Proc.Nat.Acad.Sci.101(34):pp12706-12711(2004),Klinger等,MolecularPain,8:69(2012),参见Devigili等,Pain,155(9);pp 1702-7(2014),Lee等,Cell,157:1-12(2014),Muroi等,Lung,192:15-20(2014),Muroi等,Am J Physiol Regul Integr CompPhysiol 304:R1017-R1023(2013))。
NaV1.7中丧失功能突变导致对先天性疼痛不敏感(CIP),其中患者表现出对各种有害刺激缺乏疼痛感(Goldberg等,Clinical Genetics,71(4):311-319(2007))。NaV1.7、NaV1.8和NaV1.9中功能突变的增加表现在各种其中患者在没有外部刺激的情况下经历疼痛的疼痛综合征中(Fischer和Waxman,Annals of the New York Academy of Sciences,1184:196-207(2010),Faber等,PNAS 109(47):19444-19449)(2012),Zhang等,AmericanJournal of Human Genetics,93(5):957-966(2013))。
因此,相信鉴定和施用相互作用以阻断Nav 1.7电压门控性钠离子通道的药剂代表了可以提供涉及Nav1.7受体的病状的治疗或疗法的合理方法,例如但不限于上文提及的那些病症(急性疼痛、术前疼痛、手术期间疼痛、术后疼痛、神经性疼痛、咳嗽或瘙痒病症,以及特异性源于Nav1.7电压门控性钠离子通道功能障碍的那些,参见Clare等,DrugDiscovery Today,5:pp506-520(2000))。
已在人类患者以及神经性疼痛的动物模型中显示,对初级传入感觉神经元的损伤可以导致神经瘤形成和自发性活性,以及响应于通常无害的刺激的诱发活性。[Carter,G.T.and Galer,B.S.,Advances in the Management of Neuropathic Pain,PhysicalMedicine and Rehabilitation Clinics of North America,2001,12(2):pp 447 to459]。外周神经系统的损伤通常导致在初始损伤消退后持续很久的神经性疼痛。神经性疼痛的实例包括例如疱疹后神经痛、三叉神经痛、糖尿病性神经病变、慢性下背痛、幻肢痛、由癌症和化疗引起的疼痛、慢性骨盆痛、复杂性区域疼痛综合征及相关神经痛。通常沉默的感觉神经元的异位活性被认为有助于神经性疼痛的产生和维持,通常假定其与受损神经中钠通道活性的增加有关。[Baker,M.D.and Wood,J.N.,Involvement of Na Channels inPain Pathways,TRENDS is Pharmacological Sciences,2001,22(1):pp27 to 31]。
伤害感受对于存活是必需的并且通常起到保护作用。然而,与外科手术相关的疼痛和目前用于缓解该疼痛的疗法可以延迟手术后的恢复并增加住院时间。多达80%的手术患者经历术后疼痛,这是由于组织损伤引起的,包括对周围神经的损伤和随后的炎症。此外,10-50%的外科患者将在手术后发展慢性疼痛,通常是因为一旦伤口愈合,神经损伤导致持续的神经性疼痛(Meissner等,Current Medical Research and Opinion,31(11):2131-2143(2015))。
咳嗽为患者引起其初级护理医师的注意的最流行症状之一;例如慢性咳嗽经评估影响大约40%的群体。咳嗽反射的基本机制是复杂的且涉及通过呼吸道感觉神经的活化(物理地引起呼吸道的强制性呼气)而激发的大量事件。此保护性反射是从气道移去异物和分泌物所必需的,然而,慢性、非保护性咳嗽对生活质量产生严重的负面影响(参见Nasra等,Pharmacology&Therapeutics,124(3):354-375(2009))。
咳嗽症状可起因于普通感冒、过敏性及血管舒缩性鼻炎、急性及慢性细菌性鼻窦炎、慢性阻塞性肺病恶化、百日咳博德特菌感染、哮喘、鼻后滴流综合征、胃食管返流疾病、嗜酸性及慢性支气管炎以及血管紧张素转化酶抑制剂,咳嗽被分类地描述为急性、亚急性或慢性,其持续时间分别持续小于三周、三至八周及大于八周(参见Irwin等,The NewEngland Journal of Medicine,343(23):1715-1721(2000))。
治疗咳嗽的目前护理标准由中枢及外周作用抑制剂组成,所述抑制剂分别为诸如阿片样物质和局部麻醉剂,二者均因副作用而受剂量限制(参见Cox等,Best Practice&Research Clinical Anaesthesiology,117(1):111-136(2003)和Benyamin等,PainPhysician,11:S105-S120(2008))。阿片样物质主要对中枢神经系统的α-阿片受体起作用,且在一些报道中也对咳嗽反射弧的外周传入起作用-其呈现不同程度的功效且受诸如镇静、身体依赖性和肠胃问题的副作用限制;吗啡已被证明是慢性咳嗽的有效治疗方法(参见Morice等,Am J Respir Crit Care Med 175:312-315(2007)和Takahama等,Cough 3:8(2007)),但通常限于患有诸如肺癌的晚期病痛的患者。发现在一些止咳糖浆中发现以及全身给药的可待因不比安慰剂更有效(参见Smith等,Journal of Allergy and ClinicalImmunology,117:831-835(2006)。局部麻醉剂通过减少由于非选择性地抑制所有电压门控性钠通道亚型而在气道的感觉神经中产生动作电位,并且在治疗咳嗽方面表现出不同程度的功效。这些化合物通常在非处方锭剂中发现并且已显示当经由雾化给药时减轻咳嗽(参见Nasra等,Pharmacology&Therapeutics,124(3):354-375(2009)和Hansson等,.Thorax,49(11):1166-1168(1994))。然而,在慢性阻塞性肺病患者的研究中,利多卡因无效(参见Chong等,Emerg Med J,22(6):429-32(2005))。
在临床前动物中,NaV1.7、NaV1.8和NaV1.9被确定为在呼吸道的传入神经中表达的初级电压门控性钠通道(参见Muroi等,Lung,192:15-20(2014)),并且在咳嗽的动物模型中,抑制NaV1.7功能导致咳嗽次数显著减少(参见Muroi等,Am J Physiol Regul integrComp Physiol,304:R1017-R0123(2013)),因此,结合以前的证据表明局部麻醉剂可以成为有效的镇咳药,NaV1.7通道的靶向阻滞被认为是一种合理的治疗咳嗽的方法,与局部麻醉剂相比,具有优先的副作用特征。局部麻醉剂不期望地抑制所有电压门控性钠通道,诸如心肌中发现的NaV1.5通道(参见Rook等,Cardiovascular Research 93:12-23(2012))。
通常也称为瘙痒的瘙痒症(Pruritus)影响全球人口的约4%(参见Flaxman等,Lancet,380:2163-2196(2012)),是“一种引发需要或反射挠痒的不适感觉”,并被认为与疼痛密切相关。关于瘙痒来源的理论暗示了伤害性感受器(疼痛感觉神经元)的细微、低频活化,然而,已经描述了一些传入优先对组胺产生响应,其诱导瘙痒(参见Schmelz等,JNeuroscience,17(20):8003-8008(1997))。同时,已经发现组胺响应的神经元也对产生疼痛的辣椒素有响应(参见McMahon等,Trends.Neurosci.,15:497-501(1992))。已知瞬时受体电位(TRP)家族成员和神经生长因子(NGF)在瘙痒和疼痛中起作用,并且在临床上,两种疾病都用治疗剂诸如加巴喷丁和抗抑郁药治疗–因此,继续被接受的是,疼痛和瘙痒的潜在机制高度交织和复杂,并且区别性泛选择性或瘙痒选择性通路仍然不明确(参见Ikoma等,Nature Reviews Neuroscience,7:535-547(2006))。
慢性和急性瘙痒均可起因于许多不同损伤(insult)和疾病,且可分类为真皮性或感觉性(pruriceptive)、神经原性、神经性或精神性:瘙痒可起因于全身性病状、皮肤病状以及至真皮的物理或化学损伤。在病理上,诸如干燥皮肤、湿疹、牛皮癣、水痘带状疱疹、荨麻疹、疥疮、肾衰竭、肝硬化、淋巴瘤、铁缺乏、糖尿病、闭经、红细胞增多症、尿毒症和甲状腺功能亢进的病症可引起瘙痒与可引起神经系统的疾病,诸如肿瘤、多发性硬化、周围神经病、神经压迫和与强迫症相关的妄想。在皮肤中,在炎症期间从角质细胞、淋巴细胞、肥大细胞和嗜酸性细胞释放瘙痒原。这些分子直接作用于游离神经末梢以诱发瘙痒;诸如阿片样物质和氯喹的药物也可触发瘙痒(参见Ikoma等,Nature Reviews Neuroscience,7:535-547(2006))。烧伤后的瘙痒也是一个极其严重的临床问题,由于其妨碍愈合过程,引起永久性疤痕并负面地影响生活质量(参见Loey等,British Journal of Dermatology,158:95-100(2008))。
在约28%的特发性小纤维神经病变(I-SFN)患者中发现NaV1.7功能突变的增加;发现这些突变使背根神经节神经元过度兴奋,降低激活阈值并增加诱发性发放的频率(参见Waxman等,Neurology,78(21):1635-1643(2012))。严重的、不可控制的瘙痒也与人类钠通道NaV1.7中的功能获得性突变(I739V)遗传有关(参见Devigili等,Pain,155(9);pp1702-7(2014)))。另外,已经发现海葵毒素ATX-II在前臂皮内注射后在人类志愿者中引起疼痛和瘙痒;电生理学研究表明,ATX-II增强NaV1.7和NaV1.6复苏电流(参见Klinger等,Molecular Pain,8:69(2012))。已经在动物模型中证明选择性阻断NaV1.7通道可以有效抑制炎性和神经性疼痛以及急性和慢性瘙痒,因此阻断NaV1.7通道被认为是治疗疼痛和瘙痒病症的合理方法(参见Lee等,Cell,157:1-12(2014))。
由于电压门控性钠离子通道在中枢和外周神经系统以及心脏和骨胳肌中是普遍存在的,且表征电压门控性钠离子通道的各种α-亚基中的结构保守性暗示了当利用具有靶向抑制电压门控性钠离子通道的作用机制的治疗剂(例如,适合用于处理伤害感受、咳嗽或瘙痒病症的治疗剂)时产生严重副作用的潜能,因此需要在其作用中具有特异性的治疗剂,例如,区分对Nav1.5钠离子通道(认为在调节心脏功能中是重要的)的作用与对Nav1.7钠离子通道(认为对炎性伤害感受、咳嗽或瘙痒及起因于功能异常Nav1.7钠离子通道的病状是重要的)的作用。
仍需要具有抑制Nav 1.7钠离子通道的高效力及提供结构变体以促进用作选择性Nav 1.7钠离子通道抑制剂的治疗剂的合理开发的Nav 1.7钠离子通道的选择性活性的额外化合物。
发明内容
在一方面,本发明提供具有作为Nav 1.7钠离子通道抑制剂的选择性活性的具有式A结构的化合物或其药用盐:
其中:
R1为:-Cl、-Br或具有多至3个碳原子的直链、支链或环状烷基;
R2为:
(a)具有下式的部分:
其中,R3a和R3b中的一个为–H且另一个为-H、-F、CH3;或
(b)具有下式的部分:
和
E为:
(I)具有式E1的部分:
其中:
R6为–H或具有多至6个碳原子的直链、支链或环状烷基;和
B为:
(a)具有下式的部分:
该部分通过-CH2-键结至R7A、R7B或R7C中的一个的氮或直接键结至R7C中的一个的氮,和
其中:
m为0、1或2;
当不选择通过亚甲基键结至该氮时,R7A和R7B在每次出现时独立地为–H或具有多至3个碳原子的直链、支链或环状烷基;
当不选择直接或通过亚甲基键结至该氮时,R7C在每次出现时独立地为:(i)–H;(ii)具有多至3个碳原子的直链、支链或环状烷基;和
R7D为:(ai)–H;或(aii)具有多至5个碳原子的直链、支链或环状烷基;或
(b)具有下式的部分:
其中:
R7h为–H或具有多至3个碳原子的直链、支链或环状烷基;和
R7g和R7f选择如下:
(i)R7g为具有至少2个多至4个碳原子的直链烷基、具有至少3个多至6个碳原子的支链烷基或具有多至6个碳原子的环状烷基,且R7f为具有至少2个碳原子多至4个碳原子的直链烷基,或具有多至6个碳原子的支链或环状烷基,其在一个键结至所连接的氮的β位或更远位置的碳原子上经-OH取代;或
(ii)R7f为–H或具有多至6个碳原子的直链、支链或环状烷基,或/且R7g为-(CH2)1-2-(HC(OH))-(CH2)1-2;
(II)具有式E2的部分:
其中每个R8独立地为–H或具有多至6个碳原子的直链、支链或环状烷基;或
(III)具有式E3的部分:
其中:
R9A在每次出现时独立地为:(i)–H;(ii)–OH;或(iii)在其一个碳原子上任选经–OH取代的具有多至6个碳原子的直链、支链或环状烷基;
R10A在每次出现时独立地为:(i)–H;或(ii)在其一个碳原子上任选经–OH取代的具有多至6个碳原子的直链、支链或环状烷基;
R11A为–H或在β或γ碳上任选经–OH取代的具有2或3个碳的烷基,
条件是R9A、R10A或R11A中仅一个具有–OH取代基。
在一些实施方案中,在式A的化合物(其中选择E为具有式E3的部分)中,优选地选择E3为具有E3a的结构:
其中R9A、R10A和R11A如下:
R10A为–(CH2)1-2-OH且R9A和R11A均为–H;或
R11a为–CH2CH2-OH且R9A和R10A均为–H;或
R9A中的一个为–OH,R9A中的另一个为低级烷基,且R10A和R11A均为–H。
在一些实施方案中,在式A的化合物(其中选择E为具有式E2的部分)中,优选地选择E2为具有E2a的结构:
在一些实施方案中,在式A的化合物(其中选择E为具有式EI的部分)中,优选地B为:
在一些实施方案中,在式A的化合物(其中选择E为具有式E1的部分)中,且B为:
其中:
(a)R7g为–(CH2-CH(OH)-CH2-且R7f为–H或低级烷基或低级环烷基;或
(b)R7g为具有至少三个碳原子多至5个碳原子的直链烷基、具有多至6个碳原子的支链烷基或环状烷基,且R7f为具有多至4个碳原子的直链、支链或环状烷基,其在氮的β位或更远位置的一个碳上经–OH取代。
在一些实施方案中,本发明的化合物优选为具有式AI的化合物:
其中:
X为–N=或–C(R14c)=,其中R14c为–H、-F或–CH3;
R14为-Cl或Br;和
R15为经由亚甲基经R15b、R15c或R15d中的一个键结至氮或经R15c(若存在)直接键结至氮的具有式AIb的部分:
其中:
m为0或1;
当存在且不选择键结至氮时,R15c独立地为:(i)–H;或(ii)具有多至5个碳原子的直链、支链或环状烷基;和
当不选择键结至氮时,R15b和R15d独立地为:(i)–H;或(ii)具有多至5个碳原子的直链、支链或环状烷基。
在一些实施方案中,在式AI的化合物中,优选地X为=N-。
在一些实施方案中,在式AI的化合物中,优选地R15为:
并且在一些实施方案中,优选地“m”为0。
在一些实施方案中,本发明的化合物优选为:
4-[(4-{[(2S)-3-氨基-2-羟基丙基]氨基}丁基)氨基]-5-氯-2-氟-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺酰胺;
4-[(4-{[3-氨基-2-羟基丙基]氨基}丁基)氨基]-5-氯-2-氟-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺酰胺;
4-({4-[3-(氨基甲基)-3-羟基氮杂环丁-1-基]丁基}氨基)-5-氯-2-氟-N-(5-氟-1,3-噻唑-2-基)苯磺酰胺;
4-({4-[3-(氨基甲基)-3-羟基氮杂环丁-1-基]丁基}氨基)-5-氯-2-氟-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺酰胺;
2-氟-N-(5-氟-1,3-噻唑-2-基)-4-[(4-{[(3-羟基氮杂环丁-3-基)甲基]氨基}丁基)氨基]-5-甲基苯磺酰胺;
5-溴-2-氟-4-[(4-{[(3-羟基氮杂环丁-3-基)甲基]氨基}丁基)氨基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺酰胺;
4-[(4-{[(2R)-3-氨基-2-羟基丙基]-氨基}丁基)氨基]-5-氯-2-氟-N-1,2,4-噻二唑-5-基-苯磺酰胺;
4-[(4-{[(2S)-3-氨基-2-羟基丙基]-氨基}丁基)氨基]-5-溴-2-氟-N-1,2,4-噻二唑-5-基-苯磺酰胺;
4-[(4-{[(2R)-3-氨基-2-羟基丙基]-氨基}-丁基)氨基]-5-溴-2-氟-N-1,2,4-噻二唑-5-基-苯磺酰胺;
4-[(4-{[3-氨基-2-羟基丙基]-氨基}-丁基)氨基]-5-溴-2-氟-N-1,2,4-噻二唑-5-基-苯磺酰胺;
5-氯-2-氟-4-[(4-{[(3-羟基氮杂环丁-3-基)甲基]氨基}丁基)氨基]-N-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-苯磺酰胺;
5-氯-2-氟-4-[(4-{[(3-羟基氮杂环丁-3-基)甲基]氨基}丁基)氨基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺酰胺;
5-氯-2-氟-4-[(4-{[(3R,4R)-4-羟基吡咯烷-3-基]氨基}丁基)氨基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺酰胺;
5-氯-2-氟-4-{[4-({3-[(2-羟基乙基)氨基]丙基}氨基)丁基]氨基}-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺酰胺;
5-氯-2-氟-4-{[4-({2-[(2-羟基乙基)氨基]乙基}氨基)丁基]氨基}-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺酰胺;
4-({4-[(3-氨基-2-羟基丙基)氨基]丁基}氨基)-5-氯-2-氟-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺酰胺;
5-氯-2-氟-N-(5-氟-1,3-噻唑-2-基)-4-[(4-{[(3-羟基氮杂环丁-3-基)-甲基]氨基}丁基)氨基]苯磺酰胺;
5-氯-2-氟-4-[(4-{[(3S,4S)-4-羟基吡咯烷-3-基]氨基}丁基)氨基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺酰胺;
5-氯-2-氟-N-(5-氟-1,3-噻唑-2-基)-4-{[4-({2-[(2-羟基-1,1-二甲基乙基)-氨基]-1,1-二甲基乙基}氨基)丁基]氨基}苯磺酰胺;
5-氯-2-氟-N-(5-氟-1,3-噻唑-2-基)-4-{[4-({2-[(2-羟基乙基)氨基]-乙基}氨基)丁基]氨基}苯磺酰胺;
4-({4-[(3-氨基-2-羟基丙基)氨基]丁基}氨基)-5-氯-2-氟-N-(5-氟-1,3-噻唑-2-基)苯磺酰胺;
5-氯-2-氟-4-({4-[7-(羟基甲基)-1,4-二氮杂环庚-1-基]丁基}氨基)-N-1,3-噻唑-2-基苯磺酰胺;
5-氯-2-氟-4-({4-[2-(2-羟基乙基)-1,4-二氮杂环庚-1-基]丁基}氨基)-N-1,3-噻唑-2-基苯磺酰胺;
5-氯-2-氟-4-({4-[2-(羟基甲基)-1,4-二氮杂环庚-1-基]丁基}氨基)-N-1,3-噻唑-2-基苯磺酰胺;
5-氯-2-氟-4-{[4-(6-羟基-6-甲基-1,4-二氮杂环庚-1-基)丁基]氨基}-N-1,3-噻唑-2-基苯磺酰胺;
5-氯-2-氟-4-({4-[4-(2-羟基乙基)-1,4-二氮杂环庚-1-基]丁基}氨基)-N-1,3-噻唑-2-基苯磺酰胺;
5-氯-2-氟-N-(5-氟-1,3-噻唑-2-基)-4-[(4-{[(3S,4S)-4-羟基吡咯烷-3-基]氨基}丁基)氨基]苯磺酰胺;
4-[(4-{[(2R)-3-氨基-2-羟基丙基]氨基}丁基)氨基]-5-氯-2-氟-N-(5-氟-1,3-噻唑-2-基)苯磺酰胺;
4-[(4-{[(2S)-3-氨基-2-羟基丙基]氨基}丁基)氨基]-5-氯-2-氟-N-(5-氟-1,3-噻唑-2-基)苯磺酰胺;
4-[(4-{[3-氨基-2-羟基丙基]氨基}丁基)氨基]-5-氯-2-氟-N-(5-氟-1,3-噻唑-2-基)苯磺酰胺;
5-氯-2-氟-4-[(4-{[(3R,4S)-4-羟基吡咯烷-3-基]氨基}丁基)氨基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺酰胺;
5-氯-2-氟-N-(5-氟-1,3-噻唑-2-基)-4-[(4-{[(3R,4R)-4-羟基吡咯烷-3-基]氨基}丁基)氨基]苯磺酰胺;
5-氯-2-氟-N-(5-氟-1,3-噻唑-2-基)-4-{[4-({[(2S,4S)-4-羟基吡咯烷-2-基]甲基}氨基)丁基]氨基}苯磺酰胺;
5-氯-2-氟-N-(5-氟-1,3-噻唑-2-基)-4-{[4-({[(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-基]甲基}氨基)丁基]氨基}苯磺酰胺;
5-氯-2-氟-N-(5-氟-1,3-噻唑-2-基)-4-{[4-({[(2R,4R)-4-羟基吡咯烷-2-基]甲基}氨基)丁基]氨基}苯磺酰胺;
5-氯-2-氟-N-(5-氟-1,3-噻唑-2-基)-4-{[4-({[(2R,4S)-4-羟基吡咯烷-2-基]甲基}氨基)丁基]氨基}苯磺酰胺;
5-溴-2-氟-N-(5-氟-1,3-噻唑-2-基)-4-[(4-{[(3-羟基氮杂环丁-3-基)甲基]氨基}丁基)氨基]苯磺酰胺;
5-氯-2-氟-4-[(4-{[(3R,4R)-4-羟基吡咯烷-3-基]氨基}丁基)氨基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺酰胺;
4-({4-[(3-氨基-2-羟基丙基)氨基]丁基}氨基)-5-氯-2-氟-N-1,3-噻唑-2-基苯磺酰胺;
5-氯-2-氟-4-[(4-{[(3-羟基氮杂环丁-3-基)甲基]氨基}丁基)氨基]-N-1,3-噻唑-2-基苯磺酰胺;
4-[(4-{[(2R)-3-氨基-2-羟基丙基]氨基}丁基)氨基]-5-氯-2-氟-N-1,3-噻唑-2-基苯磺酰胺;
4-[(4-{[(2S)-3-氨基-2-羟基丙基]氨基}丁基)氨基]-5-氯-2-氟-N-1,3-噻唑-2-基苯磺酰胺;
4-[(4-{[3-氨基-2-羟基丙基]氨基}丁基)氨基]-5-氯-2-氟-N-1,3-噻唑-2-基苯磺酰胺;
5-氯-2-氟-4-[(4-{[(3R,4R)-4-羟基吡咯烷-3-基]氨基}丁基)氨基]-N-1,3-噻唑-2-基苯磺酰胺;
4-[(4-{[(1S)-3-氨基-1-(羟基甲基)丙基]氨基}丁基)氨基]-5-氯-2-氟-N-1,3-噻唑-2-基苯磺酰胺;
4-[(4-{[(1S)-3-氨基-1-(羟基甲基)丙基]氨基}丁基)氨基]-5-氯-2-氟-N-(5-氟-1,3-噻唑-2-基)苯磺酰胺;
4-[(4-{[(1S)-3-氨基-1-(羟基甲基)丙基]氨基}丁基)氨基]-5-氯-2-氟-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺酰胺;
4-[(4-{[(1S)-2-氨基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}丁基)氨基]-5-氯-2-氟-N-1,3-噻唑-2-基苯磺酰胺;
4-[(4-{[(1S)-2-氨基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}丁基)氨基]-5-氯-2-氟-N-(5-氟-1,3-噻唑-2-基)苯磺酰胺;
4-[(4-{[(1S)-2-氨基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}丁基)氨基]-5-氯-2-氟-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺酰胺;
5-氯-2-氟-4-[(4-{[(3S,4S)-4-羟基吡咯烷-3-基]氨基}丁基)氨基]-N-1,3-噻唑-2-基苯磺酰胺;
4-[(4-{[(1R)-2-氨基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}丁基)氨基]-5-氯-2-氟-N-1,3-噻唑-2-基苯磺酰胺;
4-[(4-{[(1R)-2-氨基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}丁基)氨基]-5-氯-2-氟-N-(5-氟-1,3-噻唑-2-基)苯磺酰胺;
5-溴-2-氟-4-((4-(6-羟基-1,4-二氮杂环庚-1-基)丁基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺;
5-溴-2-氟-4-((4-(((3S,4S)-4-羟基吡咯烷-3-基)氨基)丁基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺;
5-溴-2-氟-4-((4-(((3R,4R)-4-羟基吡咯烷-3-基)氨基)丁基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺;
4-((4-(3-(氨基甲基)-3-羟基氮杂环丁-1-基)丁基)氨基)-5-溴-2-氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺;
4-[(4-{[(1R)-2-氨基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}丁基)氨基]-5-氯-2-氟-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺酰胺;或
5-氯-2-氟-4-[(4-{[(4-羟基-4-甲基吡咯烷-2-基)甲基]氨基}丁基)氨基]-N-1,3-噻唑-2-基苯磺酰胺,
或其任一者的药用盐。
在一方面,本发明提供一种药物组合物,其包含至少一种式A的化合物或其盐,以及至少一种适于通过任何药用途径给予患者的药用赋形剂,所述赋形剂包括用于口服、静脉内、输注、皮下、经皮、肌内、皮内、经粘膜或粘膜内给药途径的剂型。
在一方面,本发明还提供一种药物组合物,其包含药物载体、有效量的至少一种式A的化合物或其盐、有效量的至少一种其它药物活性成分和药用载体,所述药物活性成分为:(i)阿片类激动剂或拮抗剂;(ii)钙通道拮抗剂;(iii)NMDA受体激动剂或拮抗剂;(iv)COX-2选择性抑制剂;(v)NSAID(非甾体抗炎药);或(vi)扑热息痛(paracetamol)(APAP,对乙酰氨基酚(acetaminophen))。
在一方面,本发明还提供一种治疗、控制、缓解或改善可通过特异性抑制Nav 1.7通道活性来治疗、控制、缓解或改善的病症或疾病状态的方法,所述方法包括向需要的患者给予包含至少一种式A化合物或其盐的组合物,其量为提供至少一种所述化合物的血清水平足以实现所述病症或疾病状态的所述治疗、控制、缓解或改善。在一些实施方案中,优选地,待治疗、控制、缓解或改善的病症或疾病状态是急性疼痛或慢性疼痛病症。在一些实施方案中,优选病症是急性疼痛。
具体实施方式
如上文所提及,本发明提供被认为具有作为Nav 1.7钠离子通道抑制剂的选择性活性的具有式A的结构的化合物或其盐:
其中R1、R2和E在本文中定义。
当根据本文所述的测定技术测定时,本发明的优选化合物表现出小于约500纳摩尔的效力(IC50),并且当使用本文所述的测定技术比较每个通道的功能性效力时,表现出比Nav 1.5钠通道高至少50倍的Nav 1.7钠通道选择性,更优选比Nav 1.5钠通道高至少500倍的Nav 1.7钠通道选择性。
本发明化合物及包含本发明化合物的制剂被认为可用于提供对以下病症或疾病状态的治疗、控制、缓解或改善,所述病症或疾病状态可通过特异性抑制Nav 1.7通道活性来治疗、控制、缓解或改善。被认为使用上述疗法易受影响的疾病状态的实例可包括但不限于抑制急性疼痛、手术期间、术后和神经性疼痛,例如疱疹后神经痛、三叉神经痛、糖尿病性神经病、慢性下腰痛、幻肢痛、由癌症和化疗引起的疼痛、慢性骨盆痛、复杂性区域疼痛综合征及相关神经痛、搔痒症或咳嗽。
除非另有说明,当在本文中描述时,化合物在治疗中的用途是指一定量的所述化合物(通常以包含其它赋形剂的制剂中的组分形式来提供)以所述量的等分品且以多个时间间隔来给药,其在给药之间的时间间隔内至少提供和维持所述化合物的至少一种药物活性形式的治疗性血清水平。
绝对立体化学通过使用虚线和实线楔形键来表示。如在Illus-I和Illus-II中所示。因此,Illus-I中的甲基浮于纸面上,而Illus-II中的乙基沉于纸面下,其中环己烯环保持在纸平面内。所假设的是,Illus-I中位于与甲基所处碳相同的碳上的氢沉于纸面下,而Illus-II中位于与乙基所处碳相同的碳上的氢浮于纸面上。在虚线和实线矩形如在Illus-III中那样与同一个碳接附的情况下,规则是相同的,甲基浮于纸平面上,而乙基沉于纸平面下,其中环己烯环在纸平面内。
通常,除非在所附文本中另有说明,否则普通的“棒状”键或“波状”键表示代表了所有可能的立体化学,包括纯化合物、异构体混合物和外消旋混合物。
除非另有说明,当在本文中使用时,以下术语具有以下含义:
就组合物所包含的组分数目而使用的短语“至少一种”例如“至少一种药物赋形剂”是指在所述组合物中存在所指定的组群中的一个成员且可附加地存在多于一个成员。组合物中的组分典型地为所分离的加到所述组合物中的纯物质的等分品,其中所分离的加到所述组合物中的物质的纯度水平为该类型试剂通常可接受的纯度水平。
提及连接到化合物基质的取代基中使用的“至少一个”,例如,卤素或连接到结构的一部分的部分取代氢,是指存在指定的取代基组群中的一个取代基,并且多于一个所述取代基可以与基质的任何限定的或化学上可接近的键合点键合。
无论是就化合物上的取代基还是就药物组合物中的组分而使用时,短语“一个或多个/一种或多种”的含义与“至少一个/至少一种”相同;
“并行地”和“同时地”在其含义中都包括:(1)在时间上并举地(例如在相同的时间);和(2)在不同的时间,但是都在共同的治疗安排时段内;
“连续地”是指一个、然后另一个;
“依序地”是指多种治疗剂的一系列给药,其在给予每种附加的治疗剂之间等待一段时间以使有效性得以发挥;也就是说,在给药一种组分后,下一种组分在第一种组分后的有效时段后给药;有效时段是为了受益于第一种组分的给药而给定的时间量;
“有效量”或“治疗有效量”旨在描述提供一定量的本发明至少一种化合物或包含本发明至少一种化合物的组合物,所述量可有效治疗或抑制本文描述的疾病或病症且由此产生所需要的治疗、改善、抑制或预防作用。例如,就用本文描述的一种或多种化合物对中枢神经系统疾病或病状进行治疗而言,“有效量”(或“治疗有效量”)是指例如提供一定量的至少一种式A化合物,所述量在遭受中枢神经系统疾病或病状(“病症”)的患者中引起治疗性应答(包括适于控制、缓解、改善或治疗所述病症或缓解、改善、减轻或消除所述病症促成的一种或多种症状的应答)和/或使所述病症得以长期稳定,这例如可通过对药效学标志物进行分析或对遭受所述病症的患者进行临床评价来确定;
“患者”和“受试者”是指动物例如哺乳动物(例如人类)且优选为人类;
“前药”是指以下化合物,所述化合物在体内例如通过在血液中水解而快速转化成母体化合物,例如将式A的前药转化成式A化合物或转化成其盐;充分的论述提供于T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14 of theA.C.S.Symposium Series和Edward B.Roche,ed.,Bioreversible Carriers in DrugDesign,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中,将这两篇文献引入到本文中作为参考;本发明范围包括本发明新颖化合物的前药;
术语“取代”是指所列举的取代基中的一个或多个可占据通常由“-H”占据的基质上的一个或多个键结位置,条件是此类取代不超过原子在所展现的基质的键结构型中的正常原子价法则,且最后取代提供稳定化合物,即,此类取代不提供具有位于彼此成对的或邻接的彼此反应性取代基的化合物;且其中取代提供足够稳定以经受住自反应混合物分离为有用纯度的化合物。
当描述部分的任选的取代(例如,任选经取代)时,术语是指如果存在取代基,则所指定基质的所列举取代基中的一个或多个可在由正常占据该位置的默认取代基正常占据的键结位置中存在于基质上。例如,烷基部分的碳原子上的默认取代基为氢原子,任选的取代基可置换该默认取代基。
如本文所使用,除非另有规定,否则用于描述部分的以下术语(无论包含本发明的化合物的结构表示的变化部分的整个定义或附加至本发明的化合物的基团的结构表示的变化部分的取代基)具有以下意义,且除非另有规定,否则当该术语单独使用或用作另一术语的组分(例如,芳基的定义对于芳基和芳基烷基、烷基芳基、芳基炔基部分等的芳基部分是相同的)时,应用每一术语(即,部分或取代基)的定义;在本文中通过结构、印刷表示或化学术语等效地描述部分而不意欲在意义中有任何差异,例如,“酰基”取代基可在本文中通过术语“酰基”、通过印刷表示“R’-(C=O)-”或“R’-C(O)-”或通过结构表示等效地描述,同样,使用这些表示的任一个或所有未暗示有差异;
“烷基”(包括其它部分的烷基部分,诸如三氟甲基-烷基-和烷氧基-)是指包含多至约20个碳原子的脂族烃部分(例如,“C1-20-烷基”的指定指示1至20个碳原子的脂族烃部分)。在一些实施方案中,除非术语经考虑为较短链的指示修饰,则烷基优选地包含多至约10个碳原子,例如,1个多至8个碳原子的烷基部分在本文中命名为“C1-8-烷基”。术语“烷基”进一步由“直链”、“支链”或“环状”定义。当术语“烷基”用两个连字符(即,“-烷基-”)指示时,其指示烷基部分以烷基部分连接其任一侧上的取代基的方式键结,例如,“-烷基-OH”指示连接羟基部分至基质的烷基部分。
术语“直链烷基”包括包含不具有附加至其的脂族烃“分支的”烃链的烷基部分,尽管其它取代基可代替烃链上的C-H键。直链烷基的实例包括但不限于甲基-、乙基-、正丙基-、正丁基-、正戊基-或正己基-。
术语“支链烷基”为包含具有附加至碳原子(包含但不止于主烃链)中的一个或多个的低级烷基链的至多最大指定数目的碳原子的主烃链的部分。支链烷基部分因此在主链中包含至少3个碳原子。支链烷基部分的实例包括但不限于叔丁基-、新戊基-或2-甲基-4-乙基-己基-。
术语“环状烷基”(等效地“环烷基”)是指具有形成包含至少3个碳原子(为提供单环部分所必需的最小数目)至多达最大所指定数目(一般单环部分为8个且双环部分为10个)的碳原子的单环状或双环环状脂族部分的主烃链的部分。环烷基部分的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基或环己基。术语环状烷基(等效地“环烷基”)还包括包含多至20个碳原子(其可任选如本文中针对“烷基”所定义而经取代)的非芳族、稠合多环环系统。合适的多环环烷基例如为但不限于:1-十氢萘;降冰片基;金刚烷基等;
术语“低级环烷基”是指包含小于6个碳原子的环烷基,例如,环丙基、环丁基、环戊基、环己基;
如本文所使用,当术语“烷基”通过“经取代”或“任选经取代”修饰时,其是指烷基部分基团中的一个或多个C-H键由键结至烷基基质(称为定义部分)的取代基取代或任选可经其取代。
“低级烷基”是指包含多至6个碳原子的直链或支链烷基部分;合适的低级烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基等;
当结构式表示使用在结构的中间终止的键结线在部分与基质之间键结时,例如以下表示:
无论是否编号,除非另有定义,结构指示可经任何可获得的环原子(例如,实例部分的经编号原子)将部分键结至基质;
“杂环基”(或杂环烷基)是指包含3至10个环原子、优选地5至10个环原子的非芳族饱和单环或多环环系统,其中环系统中的原子中的一个或多个为除碳以外的元素,例如氮(例如哌啶基-或吡咯烷基)、氧(例如呋喃基和四氢吡喃基)或硫(例如四氢噻吩基和四氢噻喃基);且其中杂原子可为单独或组合形式,条件是部分不含有在环系统中存在的相邻氧原子和/或硫原子;优选的杂环基部分含有5至6个环原子;在杂环基根名称之前的前缀氮杂、氧杂或硫杂是指分别存在至少一个氮、氧或硫原子作为环原子;杂环基可任选经一个或多个独立选择的取代基取代;
杂环基的氮原子或硫原子可任选经氧化为对应N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物(SO2);合适的单环杂环基环的非限制性实例包括:哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基-(其中除非另有指出,否则经环碳原子C2、C3、C5或C6中的任一个将部分键结至基质)、硫代吗啉基、噻唑烷基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧杂环己烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基等;和多环杂环基化合物,例如以下结构的部分:
等。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘;除非另有规定,否则当使用该术语时优选的卤素为氟、氯和溴,卤素原子取代基是指-F、-Cl、-Br或-I,且“卤代”是指键结至所定义部分的氟、氯、溴或碘取代基,例如,“卤代烷基”是指上文所定义的烷基中通常由氢原子占据的烷基部分上键结位置中的一个或多个由卤基占据取代,全卤代烷基(或“完全卤化的”烷基)是指不参与烷基取代基键结至基质的所有键结位置由卤素占据,例如当选择烷基为甲基时,术语全氟烷基是指-CF3;
“羟基(hydroxyl)”和“羟基(hydroxy)”是指HO-基团,“羟基烷基”是指式“HO-烷基-”的取代基,其中烷基键结至基质且可如上文所定义经取代或未经取代;优选的羟基烷基部分包含低级烷基;合适的羟基烷基的非限制性实例包括羟基甲基和2-羟基乙基;及
键结顺序通过连字符指示,其中各部分以文本表示,例如,-烷基指示在基质与烷基部分之间的单键,-烷基-X指示烷基将“X”取代基键结至基质,且在结构表示中,键结顺序通过波浪线终止键表示来指示,例如:指示将甲基苯基部分经甲基取代基邻位的碳原子键结至基质,而用波浪线终止且画向结构而无任何特别指示其键结原子的键表示指示该部分可经由以上实例中所述的该部分可用于键结的原子中的任一个键结至基质。
假定本文中的文本、方案、实例、结构式和任何表中的不满足化合价具有一个氢原子或足以满足化合价的原子数。
一种或多种本发明的化合物还可以溶剂合物的形式存在或任选转化为溶剂合物。溶剂合物的制备一般为已知的。因此,例如,M.Caira等,J.Pharmaceutical Sci.,93(3),601-611(2004)描述于乙酸乙酯以及水中的抗真菌氟康唑的溶剂合物的制备。通过E.C.vanTonder等,AAPS PharmSciTech.,5(1),article 12(2004);和A.L.Bingham等,Chem.Commun.,603-604(2001)描述溶剂合物和包括水合物(当溶剂为水或水基(aqueous-based)时)的半溶剂合物等的类似制备。典型的非限制性方法涉及在高于环境温度下将本发明化合物溶解在所需量的所需溶剂(例如,有机溶剂、水性溶剂、水或其两种或更多种的混合物)中,并以足以形成晶体的速率冷却溶液(存在或不存在反溶剂),所述晶体然后通过标准方法分离。诸如I.R.光谱学分析技术显示晶体中的溶剂(包括水)作为溶剂合物(或当水并入结晶形式中时的水合物)的存在。
本发明还包括通过常规技术获得的呈经分离和经纯化形式得的本发明的化合物。多晶型形式的式A的化合物及其盐、式A的化合物的溶剂合物和前药,意欲包括于本发明中。某些本发明的化合物可呈不同异构体形式(例如,对映异构体、非对映异构体、阻转异构体)存在。本发明化合物包括呈纯形式和两种或更多种的掺合物(包括外消旋混合物)两者的其所有异构体形式。
以相同方式,除非另有指明,否则呈现显示互变异构的化合物的任何互变异构形式的结构表示是指包括该化合物的所有此类互变异构形式。因此,当本发明的化合物、其盐、及其溶剂合物和前药可呈不同的互变异构形式或在此类形式中处于平衡存在时,涵盖该化合物的所有此类形式且包括在本发明的范围内。此类互变异构体的实例包括但不限于酮/烯醇互变异构形式、亚胺-烯胺互变异构形式和例如诸如以下部分的杂芳族形式:
特别地,本发明的化合物在本文中展现具有由考虑结构图式A等效于互变异构形式B而表示其结构的一部分:
其中,(S1)n为芳环上的一至五个取代基,因此,其中互变异构为可能的任何结构图表示意图意欲包括在由此表示的结构的范围内的所有互变异构形式。
结构中的氧原子和氮原子可等效地如单独对电子上的质子化形式或呈未质子化形式表示,且当呈现任一结构时均考虑两种形式,例如下面所示的胺的质子化形式A和未质子化形式B:
本发明的化合物(包括本发明化合物的盐和溶剂合物及其前药)的所有立体异构体(诸如可归因于本发明的化合物中存在的不对称碳而存在的那些且包括对映异构形式(其可甚至在无不对称碳存在下存在)、旋转异构形式、阻转异构体和非对映异构体形式)考虑在本发明的范围内。本发明的化合物的个别立体异构体可经分离呈例如基本上不含其它异构体的纯形式,或可经分离为两种或更多种立体异构体的混合物或为外消旋体。本发明的手性中心可具有如IUPAC 1974建议所定义的S或R构型。术语“盐”、“溶剂合物”、“前药”等的使用意欲同样应用于经分离的本发明化合物的对映异构体、立体异构体对或基团、旋转异构体、互变异构体或外消旋体的盐、溶剂合物和前药。
当非对映异构体混合物可基于其物理化学差异通过已知方法(例如,手性色谱和/或分步结晶)分离成其个别非对映异构体时,化合物的简单结构表示涵盖该化合物的所有非对映异构体。如已知的,还可通过与适当光学活性化合物(例如,诸如手性醇或Mosher的酸氯化物的手性助剂)反应将对映异构混合物转化为非对映异构体混合物、分离非对映异构体且将经单独地分离的非对映异构体转化(例如,水解)为对应经纯化的对映异构体来分离对映异构体。
如在本文中所采用的术语,本发明化合物的盐,无论用无机酸和/或有机酸形成的酸式盐、用无机碱和/或有机碱形成的碱式盐、包括两性离子特性形成的盐,例如,当化合物含有碱式部分(例如但不限于氮原子,例如胺、吡啶或咪唑)和酸式部分(例如但不限于羧酸)时,包括在本文所述的本发明化合物的范围内。通过例如S.Berge等,Journal ofPharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19;P.Gould,International J.ofPharmaceutics(1986)33 201-217;Anderson等,The Practice of Medicinal Chemistry(1996),Academic Press,New York;in The Orange Book(在其网站上的Food&DrugAdministration,Washington,D.C.);和P.Heinrich Stahl,Camille G.Wermuth(Eds.),Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use,(2002)Int'l.Union of Pure and Applied Chemistry,pp.330-331论述自碱式(或酸式)药物化合物的药学上有用盐的形成。这些公开内容以引用的方式并入本文中。
本发明考虑了所有可用的盐,包括通常被认为可安全用于制备药物制剂的盐以及目前在本领域普通技术人员中可形成的和后来被归类为“通常被认为是安全的”用于制备药物制剂的那些盐,它们在本文中被称为“药用盐”。药用酸加成盐的实例包括但不限于乙酸盐(包括三氟乙酸盐)、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺酸盐(诸如本文中提及的那些)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonates)(也称为甲苯磺酸盐(tosylates))、十一烷酸盐等。
药用碱式盐的实例包括但不限于铵盐、碱金属盐(诸如,钠、锂和钾盐)、碱土金属盐(诸如,钙和镁盐、铝盐、锌盐)、与有机碱(例如,有机胺)的盐(诸如,苄星青霉素(benzathines)、二乙胺、二环已胺、羟胺(用N,N-双(脱氢枞基)乙二胺形成)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁基胺、哌嗪、苯基环己基胺、胆碱、氨丁三醇)和与氨基酸(诸如,精氨酸、赖氨酸)的盐等。碱性含氮基团可转化为铵离子或用药剂季铵化,所述药剂诸如低级烷基卤化物(例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸盐(例如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸盐)、长链卤化物(例如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基和苯乙基的溴化物)等。
通常,化合物的盐意欲为本发明范围内的药用盐,并且所有酸和碱式盐被认为等效于出于本发明目的的对应化合物的游离形式。本文例示的许多化合物以盐的形式分离,例如盐酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、甲酸盐或三氟甲磺酸盐。如本文实施例中所述,通过使用适当的碱溶液从适当的介质中洗脱,然后在适当极性的柱上进行色谱分离,可以容易地将这些盐转化成化合物的游离碱形式。
化合物的术语“经纯化”、“呈经纯化形式”或“呈经分离和经纯化形式”是指在从合成方法或天然来源或其组合中分离之后所述化合物的物理状态。因此,术语化合物的“经纯化”、“呈经纯化形式”或“呈经分离和经纯化形式”是指在从纯化方法或本文所述的或本领域技术人员熟知的方法获得之后且呈表征为本文所述的或本领域技术人员熟知的标准分析技术的充分纯度的所述化合物的物理状态。
称为“受保护的”的化合物中的官能团是指当化合物进行反应时,该基团处于修饰形式以排除在保护位点处的不希望的副反应。合适的保护基团是已知的,例如,参考标准教科书,例如T.W.Greene等,Protective Groups in organic Synthesis(1991),Wiley,NewYork。
当变量(例如,芳基、杂环、RXY等)在任何部分或任何本发明的化合物中出现不止一次时,对于每次出现限定该变量的部分的选择与其在每次其它出现时的定义无关,除非在局部变量定义中另有规定。
本发明还包括经同位素标记的本发明化合物,其在结构上与本文记载的那些化合物相同,所不同的是该形式的化合物中统计学上显著百分比的一个或多个原子被以下原子代替,所述原子所具有的原子质量或质量数不同于在自然界中通常存在的丰度最大的同位素所具有的原子质量或质量数,由此改变本发明化合物中存在的该同位素的天然存在丰度。可优先引入到本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、碘、氟和氯的同位素,例如但不限于:2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F以及36Cl、123I和125I。应当理解,其他同位素也可以通过已知手段掺入。
某些同位素标记的本发明化合物(例如,用3H、11C和14C标记的那些)被认为在使用各种已知技术的化合物和/或底物组织分布测定中特别有用。氚化(即,3H)和碳-14(即,14C)同位素因其易于制备和检测而特别优选。此外,用较重的同位素取代天然丰富的同位素,例如用氘(即,2H)取代氕可以提供某些治疗优势,这是因为代谢稳定性更高(例如,体内半衰期延长或剂量需求减少),因此在某些情况下可能是优选的。同位素标记的本发明化合物通常可以通过以下类似于反应方案和/或下文实施例中公开的操作,通过用适当的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂或通过特别为这种“标记”反应制备的本发明化合物的前体适当制备的众所周知的反应来制备。此类化合物也包括在本发明中。
如本文所使用,术语“药物组合物”包含至少一种药学活性化合物和至少一种赋形剂,且意欲涵盖以规定量的规定成分的组合和由规定量的规定成分的组合直接或间接产生的任何产物两者。本领域普通技术人员应了解,赋形剂为使组合物适应特别给药途径或有助于将组合物处理为剂型而自身不发挥活性药学效果的任何组成。散装组合物是尚未形成用于给药的单个单元的材料。
如上文所提及,在一方面,本发明提供适合用于选择性地抑制在感觉神经元和交感神经元中发现的Nav 1.7钠通道的组合物,其包含至少一种本发明的化合物(如本文所定义,例如,一种或多种式A的化合物或其盐)和至少一种药用载体(下文描述)。应了解,本发明的药物制剂可包含多于一种本发明的化合物,例如,两种或三种本发明的化合物的组合,每一种通过以所需量的呈药学上可接受地纯形式的化合物加入至制剂而存在。应了解,除一种或多种本发明的化合物以外,本发明的组合物可包含还具有药理学活性的一种或多种附加化合物,例如如下文所述。认为此类制剂在对治疗、控制、改善与疼痛(例如,急性疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、或神经性疼痛病症)相关、或与瘙痒病症或咳嗽病状相关的疾病或病症中具有效用或针对其提供疗法中具有效用。
虽然可以散装形式采用本发明的组合物,但应了解,对于大部分应用,将使组合物并入至适合于给药至患者的剂型中,每一剂型包含一定量的含有有效量的所述一种或多种式A的化合物的所选择组合物。合适的剂型的实例包括但不限于适用于以下的剂型:(i)静脉内(IV)注射,例如在延长时间段使用I.V.注射泵;(ii)适用于肌内给药(IM)的剂型,例如,可注射溶液或悬浮液,且可适于形成具有延长释放性质的贮库;(iii)适用于滴液静脉内给药(IV)的剂型,例如,溶液或悬浮液,例如,如待注射至盐水IV包中的IV溶液或浓缩物;或(iv)适用于皮下给药的剂型。可考虑的其它剂型包括但不限于:(i)口服给药,例如,液体、凝胶、粉末、载入至胶囊中或压入至片剂中的固体或半固体药物组合物,且可包含附加的一种或多种调节其释放性质的包衣(例如,赋予延迟释放的包衣)或具有延长释放性质的制剂;(ii)适用于经口腔组织给药的剂型,例如,快速溶解片剂、含片、溶液、凝胶、药囊或适合于提供粘膜内给药的针阵列;(iii)适用于经由鼻或上呼吸道孔腔的粘膜给药的剂型,例如,在鼻或呼吸道中分散的溶液、悬浮液或乳液制剂;(iv)适用于经皮给药的剂型,例如,贴片、乳膏或凝胶;(v)适用于皮内给药剂型,例如,微针阵列;和(vi)适用于经由直肠或阴道粘膜递送的剂型,例如,栓剂。
为了制备含有本发明的化合物的药物组合物,通常将本发明的化合物与一种或多种药用赋形剂组合。这些赋形剂赋予组合物使其更易于处置或加工的性质,例如,意欲制片的粉末状药物中的润滑剂或按压助剂;或例如,可使制剂适应所需给药途径的溶液稳定或乳化药剂,例如,其提供用于注射(例如,肌内或静脉内给药途径或经由IV或扩散泵注射的给药或其它形式的肠胃外给药)、或用于口服给药(例如,经由自胃肠道的吸收)、或用于经皮或经粘膜给药(例如,经由粘性皮肤“贴片”或颊内给药的制剂。这些赋形剂在本文中统称为“载体”。通常,制剂可包含多至约95%的活性成分,但可制备具有更大量的制剂。
药物组合物可以是固体、半固体或液体。固体形式制剂可适于各种给药模式,其实例包括但不限于粉末剂、可分散的颗粒剂、小片剂、珠粒剂,其例如可用于制片、囊封或直接给药。液体形式制剂包括但不限于溶液剂、悬浮剂和乳剂,其例如但非排他地可用于制备意欲用于静脉内给药(IV)(例如但不限于,经由滴液IV或注射泵的给药)、肌内注射(IM)(例如,在延长持续时间释放的药团)、直接IV注射或适于皮下给药途径的制剂。可考虑的其它给药途径包括鼻内给药或一些其它经粘膜给药。制备用于给药至各种粘膜的制剂还可包括使其适于此类给药的附加组分,例如粘度调节剂。
尽管在一些实施方案中,适合用于IV给药(例如,IV滴液或注射泵或注射)或适合用于皮下给药途径的组合物是优选的,但可针对于经由其它途径给药来配制本发明的组合物。实例包括例如适合于经由吸入或经由鼻粘膜给药的气雾剂制剂,可包括溶液和呈粉末形式的固体,其可与例如惰性压缩气体(例如,氮)的药用推进剂组合。另外,包括意欲在使用前即刻转化为例如用于口服或肠胃外给药的悬浮液或溶液的固体形式制剂。此类固体形式的实例包括但不限于冷冻干燥制剂和吸附至固体吸收剂介质中的液体制剂。
本发明化合物还可例如由液体、栓剂、乳膏剂、泡沫剂、凝胶剂或快速溶解固体形式经皮或经粘膜递送。所能认识到的是,经皮组合物也可呈乳膏剂、洗剂、气雾剂和/或乳剂的形式且可被提供在单位剂量形式中,所述单位剂量形式包括本领域已知的任何经皮贴剂例如引入有包含药物活性化合物的基质或包含固体或液体形式药物活性化合物的贮库的贴剂。
药用载体的实例和制备上述各种组合物的方法可见于A.Gennaro(ed.),Remington:The Science and Practice of Pharmacy,20th Edition,(2000),LippincottWilliams&Wilkins,Baltimore,MD。
所用的实际剂量可以根据患者的要求和所治疗病症的严重程度而变化。确定特定情况的适当剂量方案在本领域技术范围内,例如,如标准文献中所述,例如,如“Physicians’Desk Reference”(PDR),例如,1996版本(Medical Economics Company,Montvale,NJ 07645-1742,USA),the Physician’s Desk Reference,第56版,2002(由Medical Economics company,Inc.Montvale,NJ 07645-1742公开),或the Physician’sDesk Reference,第57版,2003(由Thompson PDR,Montvale,NJ 07645-1742公开)中所描述;其公开内容以引用的方式并入本文中。为方便起见,可以按需要将每日总剂量分开并在一天中分批给药或连续递送。
在另一实施方案中,认为本发明提供可通过特异性抑制Nav 1.7通道活性而治疗、控制、预防、缓解或改善的病症或疾病状态的治疗、控制、预防、缓解或改善。一些实例为疼痛病症、瘙痒病症和咳嗽病症。疼痛病症的实例包括但不限于急性疼痛、手术期间疼痛、术前疼痛、术后疼痛、神经性疼痛(例如,疱疹后神经痛、三叉神经痛、糖尿病神经病变、慢性下背痛、幻肢痛、慢性骨盆疼痛、外阴疼痛、复杂区域疼痛综合征和相关神经痛)、与癌症和化疗相关的疼痛、与HIV相关的疼痛,以及HIV治疗诱导神经病变、神经损伤、根部撕脱、疼痛性创伤性单神经病变、疼痛性多发性神经病变、红斑性肢痛症(erythromyelalgia)、突发性极端疼痛症、较小纤维神经病变、口腔灼热综合征、中枢性疼痛综合征(潜在地几乎由神经系统的任何水平的任何病变引起)、术后疼痛综合征(例如,乳房切除术后综合征、开胸术后综合征、残肢疼痛)、骨和关节疼痛(骨关节炎)、反复的运动疼痛、牙痛、肌筋膜疼痛(肌肉损伤、纤维肌痛)、手术期间疼痛(普通外科,妇科)、慢性疼痛、痛经、与绞痛相关的疼痛、不同来源的炎性疼痛(例如,骨关节炎、类风湿性关节炎、风湿性疾病、腱鞘炎和痛风)、肩部肌腱炎或滑囊炎、痛风性关节炎、和风湿性多肌痛、原发性痛觉过敏、继发性痛觉过敏、原发性触摸痛、继发性触摸痛、或由中枢敏感引起的其它疼痛、复杂区域疼痛综合征、慢性关节炎疼痛和相关神经急性疼痛、偏头痛、周期性偏头痛、头痛、丛集性头痛、非血管性头痛、创伤性神经损伤、神经压迫或压陷、和神经瘤疼痛、瘙痒病症和咳嗽病症。
在一些所需治疗疼痛病症的实施方案中,优选地所述病状为急性疼痛、炎性疼痛或神经病性疼痛病症,更优选地为急性疼痛病症。
根据本发明,经受通过抑制Nav1.7通道活性治疗的疾病状态(例如,上文提及的一种或多种病症或疾病状况)的治疗、缓解、改善或控制包括向有需要的患者给予有效量的如本文所定义的一种或多种本发明的化合物,例如式A的化合物或其药用盐。在一些实施方案中,如上文所提及,优选的是呈药物组合物存在的本发明的化合物。
通常,无论呈何种形式给药,所给药剂型将含有一定量的至少一种本发明的化合物或其盐,其将提供治疗有效血清水平的化合物,该水平满足或超出在整个给药治疗时间段期间的连续基础上的最小治疗有效血清水平。如上文所提及,本发明的组合物可并入附加的药物活性组分或与其它药物活性组合物(如可在提供治疗期间附加需要的)同时、同期或依序给药。
在一方面,本发明还提供一种药物组合物,其包含药物载体、有效量的至少一种本发明的化合物(例如,式A的化合物)和有效量的至少一种其它药物活性成分和药用载体,所述药物活性成分为:(i)阿片类激动剂或拮抗剂;(ii)钙通道拮抗剂;(iii)NMDA受体激动剂或拮抗剂;(iv)COX-2选择性抑制剂;(v)NSAID(非甾体抗炎药);或(vi)扑热息痛(APAP,对乙酰氨基酚)。
本领域技术人员应了解,利用至少一种本发明的化合物的治疗方案可根据患者的需要来变化。因此,用于本发明的方法的本发明的化合物可以上文所述的方案的变化形式给药。例如,本发明的化合物可在治疗周期期间不连续地给药而非连续地给药。
如上文所提及,在一方面,本发明提供具有作为Nav 1.7钠离子通道抑制剂的活性的化合物,所述化合物具有式A的结构或其盐:
其中R1、R2和E在本文中定义。
在一些实施方案中,在式A的化合物中,“R1”为卤素,且当选择为卤素时优选为-Br或-Cl。
在一些实施方案中,在式A的化合物中,R1优选为-CH3。
在式A的一些实施方案中,R2优选为具有下式的部分:
其中“R14”和“R15”中的一个为–H且另一个为:(i)–H;(ii)–CH3;或(iii)卤素,优选–F。
在一些实施方案中,在式A的化合物中,E优选为具有式Q-CH2-NH-(CH2)4-的部分,其中Q为:
在一些实施方案中,在式A的化合物中,E优选为具有下式的部分:
在一些实施方案中,在式A的化合物中,优选地E具有式E1a的结构:
其中B具有以下结构:
其中:
(a)R7Cg为–CH2-CH(OH)-CH2-且R7Cf为–H或低级烷基或低级环烷基;或
(b)R7Cg为具有至少2个碳原子多至4个碳原子的直链烷基、具有3个碳原子多至6个碳原子的支链烷基或具有多至6个碳原子的环状烷基,且R7Cf为具有多至6个碳原子的直链、支链或环状烷基,其在氮的β位或更远位置的一个碳上经-OH取代。
在一些实施方案中,在式A的化合物中,优选地E和R2经选择以得到具有下式的化合物或其药用盐:
其中:
X为–N=或–C(RC14e)=,其中RC14e为–H、-F或–CH3;
Ra14F为-Cl、-Br或–CH3;和
R8F独立地为–H或具有多至6个碳原子的直链、支链或环状烷基。
在以下实例中,某些例示化合物或其盐制备为纯对映异构体、或由对映体纯前体制备,或在合成之后使用例如对手性色谱的手性分离方法来分离。在手性化合物的分离之后,在每一实例中不测定经分离化合物的绝对立体化学。因此,当已制备纯异构体但绝对构型尚未验证时,通过以下惯例来规定呈纯形式的经分离对映异构体。
除非另有指明,否则当存在时,实例化合物的异构体为未经分离的。除非另有指明,否则当异构体分离(可通过例如超临界流体色谱来完成分离)成含有过量特定异构体的馏分(例如,含有过量的光学异构体的馏分)时,不测定经分离的异构体的绝对立体化学。对于一些化合物,对映异构体制成呈对映异构性纯形式或经分离以获得每一对映异构体的纯馏分,且测定每一对映异构体的绝对构型,如本文中所说明。那些化合物中的每一个在本文中报告在结构上具有在手性中心处使用常规的实线和虚线楔形键的每一特定对映异构体的指示,且根据特定的异构体命名惯例命名。
当实例中出现的反应方案采用具有一个或多个立体中心的化合物时,用星号来指示立体中心,如下文说明化合物Def-1中所示。
因此,Def-1由以下异构体对组成:(i)反式异构体((2R,7aS)-2-甲基六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲胺(化合物ABC-1)和((2S,7aR)-2-甲基六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲胺(化合物ABC-2);和(ii)顺式异构体((2R,7aR)-2-甲基六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲胺(化合物ABC-3)和((2S,7aS)-2-甲基六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲胺(化合物ABC-4)。
当制备化合物且分离成纯对映异构体时,即使不测定化合物的每一对映异构体的绝对构型,将在使用两种对映异构体名称的标题中来识别产物,例如,当制备ABC-1和ABC-2且分离成纯对映异构体时,标题将载为“((2R,7aS或2S,7aR)-2-甲基六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲胺和((2S,7aR或2R,7aS)-2-甲基六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲胺的制备”。在制备对映异构化合物的一些情况下,指定(顺式)或(反式)可附加于名称以阐明两种立体异构体中存在的立体中心的关系。应了解,在实验制备中每一产物识别如:“R或S对映异构体EX-666”和“S或R对映异构体EX-667”,其中EX-666和EX-667为具有对映异构关系的相同结构且通过星号指示色手性碳指示每一纯对映异构体经制备且具有与其报告相关资料指示的性质,且两个所述对映异构体经制备并以增加的对映体纯度分离而不确定由此制备的任一化合物的绝对构型。在这些情况下,主张每一纯对映异构体。
当对映异构化合物以外消旋混合物制备时,将星号插入结构表示中以指示立体中心,但标题将指示两个对映异构体的制备,例如当ABC-3和ABC-4以外消旋体制备时,标题将载为“((2R,7aR和2S,7aS)-2-甲基六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲胺的制备”。
本领域技术人员应了解,利用至少一种如本文所述的本发明化合物的治疗方案可根据患者的需要来变化。因此,用于本发明方法的本发明化合物可以上文所述方案的变化形式给药。例如,本发明的化合物可在治疗周期期间不连续地给药而非连续地给药。
提供以下实施例以进一步说明本发明的化合物,但是,参考上文呈现的通式,它们不呈现为将本发明限制于这些具体示例的化合物。
实施例
本发明的化合物的制备实施例如下所述。在每个所述实施例中,对所制备的化合物的鉴定通过多种技术来确认。在所有情况下,化合物都通过LC/MS或HPLC来分析。
在使用的情况下,在配备有Phenomenexd Synergi C18,100mm×21.2mm×5微米柱的Gilson 281上进行制备型HPLC。条件包括25mL/min的流速,用包含0.1%v/v TFA的0-40%乙腈/水洗脱剂洗脱。
LC/MS的确定使用:Agilent YMC J’Sphere H-80(3×50mm)5μm柱,使用含有A:0.1%TFA/水和B:乙腈的流动相,梯度为历时3.6min由95:5(A:B)至0:100(A:B)并以0:100(A:B)保持0.4min,流速为1.4mL/min,在254和220nm进行UV检测,并使用Agilent 1100四极质谱仪;或Agilent TC-C18(2.1×50mm)5μm柱,使用含有A:0.0375%TFA/水和B:0.01875%TFA/乙腈的流动相,梯度为以90:10(A:B)保持0.4min、历时3min由90:10至0:100(A:B)并以10:90(A:B)保持0.6min,流速为0.8mL/min,在254和220nm进行UV检测,并使用Agilent6110四极质谱仪。
就一些化合物而言,对化合物的鉴定通过质子NMR和高分辨率MS来确认。除非另有说明,根据标准分析技术使用配备有Varian 400 ATB PFG 5mm、Nalorac DBG 400-5或Nalorac IDG 400-5探头的Varian Unity-Inova 400MHz NMR波谱仪来得到质子NMR,并报道了波谱分析结果。
通过使用Bruker Daltonics 7T傅里叶变换离子回旋共振(FTICR)质谱仪来得到高分辨率精确质量测量结果。将样品溶解在乙腈:水:乙酸(50:50:0.1%v/v)中并通过使用得到[M+H]+和/或[M+Na]+的电喷雾离子化(ESI)来离子化。用聚丙二醇寡聚体(PPG,平均分子量1000Da)进行外部校准。
在整个实施例部分,使用以下缩写来表示各种试剂、取代基和溶剂:AcCN=乙腈;AcOH=乙酸;Boc=叔丁氧基羰基;Boc2O或Boc酸酐=一缩碳酸二叔丁酯;Bn=苄基;DABCO=1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷;DAST=二乙氨基三氟化硫;DCE=二氯乙烷;DCM=二氯甲烷;DEAD=偶氮二羧酸二乙酯;DIPEA=二异丙胺;DMAP=4-二甲氨基吡啶;DMB(2,4-二甲氧基苄基-);DMF=二甲基甲酰胺;DMP=戴斯-马丁高碘烷;DMS=二甲基硫醚;DMSO=二甲基亚砜;DPPA=二苯基磷酰基叠氮化物;dppf=1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁;EtOAc=乙酸乙酯;EtOH=乙醇;Fmoc=芴基氧基羰基;HATU=1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物-六氟磷酸盐;Hex=己烷;HMPA=六甲基磷酰胺;HPLC=高效液相色谱;IPA=异丙醇;LC/MS或LCMS=液相色谱/质谱;LDA=二异丙基氨基锂;LG=离去基;LiHMDS=双(三甲基甲硅烷基)氨基锂;MeOH=甲醇;LRMS=低分辨质谱;MOM=甲氧基甲基;MOMCl=甲基氯甲基醚;MsCl=甲磺酰氯;NMP=N-甲基吡咯烷酮;Pd/C=钯/炭;Pd2(dba)3=三(二亚苄基丙酮)二钯(0);PE=石油醚;PG=保护基;PMP=对氧甲基苄基;PMBCl=对甲氧基苄基氯;Prep-TLC=制备型薄层色谱;Py=吡啶;SCX=强阳离子交换;Selectfluor=1-(氯甲基)-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二四氟硼酸盐;SFC=超临界流体色谱;TBAF=四-正丁基氟化铵;TBS=叔丁基二甲基甲硅烷基;TBS-Cl=叔丁基二甲基甲硅烷基氯;THF=四氢呋喃;TFA=三氟乙酸;TFAA=三氟乙酸酐;TsOH=对甲苯磺酸;UV=紫外线;Xantphos=4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨。
一般而言,可通过方案A-D中所概述的方法来制备本发明的化合物。在方案A中,通过胺R1NH2从经保护的芳基磺酰胺中间体A-1(PG,诸如但不限于Boc、DMB、PMB、MOM)置换离去基(LG,诸如但不限于F)提供化合物A-2。随后移去PG,得到化合物A-3。可替代地,可使胺R1NH2与未经保护的前体A-1(PG=H)反应以直接提供A-3。
方案A
中间体A-2在R1上具有醛部分,诸如B-1(PG,诸如但不限于Boc、DMB、PMB、MOM)可与单保护的二胺B-2(PG,诸如但不限于Boc、Fmoc)进行还原胺化反应,随后移去PG以产生最终化合物B-3。可替代地,可使B-2与未经保护的前体B-1(PG=H)反应,随后进行胺脱保护以提供化合物B-3。
方案B
此外,化合物A-2在R1上具有氨基,诸如C-1(PG,诸如但不限于Boc、DMB、PMB、MOM)可与N-保护的氨基酸C-2(PG,诸如但不限于Boc、Fmoc)进行偶联反应以得到诸如C-3的酰胺,然后可通过本领域技术人员已知的方法将其还原为对应的胺。移去两个PG提供产物C-4。此外,可使C-2(PG,诸如但不限于Boc、Fmoc)与未经保护的前体C-1(PG=H)(其即刻还原为所得物C-3)反应,随后进行胺的脱保护,得到对应产物C-4。
方案C
在另一方法中,化合物C-1(PG,诸如但不限于Boc、DMB、PMB、MOM)可经由还原胺化反应偶联至N-保护的醛D-1(PG,诸如但不限于Boc、Fmoc),随后移去所有PG以产生最终化合物D-2。在一些情况下,D-1(PG,诸如但不限于Boc、Fmoc)可与未经保护的胺前体C-1(PG=H)进行还原胺化反应,随后进行胺脱保护以提供产物D-2。
方案D
提供以下实施例以更充分说明本发明,但不应解释为以任何方式限制本发明的范围。
实施例1-1:4-[(4-{[(2S)-3-氨基-2-羟基丙基]氨基}丁基)氨基]-5-氯-2-氟-N- 1,2,4-噻二唑-5-基苯磺酰胺(Ex 1-01)
步骤A:(3-((4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丁基)氨基)-2-羟基丙基)氨基甲酸
叔丁酯(1-1a)
向(3-氨基-2-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯(4.99g,26.2mmol)在DCE(40ml)中的溶液中加入4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丁醛(3.8g,17.5mmol)。在加盖烧瓶中在室温搅拌混合物30分钟。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(9.27g,43.7mmol)并在室温搅拌反应混合物过夜。用DCM稀释所得反应混合物,然后用饱和NaHCO3洗涤。分离有机层,经MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。残留物不经任何进一步纯化即用于下一BOC保护步骤。LRMS m/z(M+H)392.3实测值,392.2计算值。
步骤B:(S和R)-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丙基)(4-(1,3-二氧代异吲哚
啉-2-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯和(R)-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丙基)(4-(1,3-
二氧代异吲哚啉-2-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(1-1b和1-1c)
向粗1-1a(6.85g,17.5mmol)在DCM(50mL)中的溶液中加入Boc2O酸酐(6.09mL,26.2mmol)和DIPEA(7.64mL,43.7mmol)。在N2气氛下在室温搅拌反应混合物过夜。用DCM和H2O稀释所得反应混合物。分离有机层,经MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。通过快速色谱使用0-50%EtOAc/Hex纯化残留物以产生所需外消旋体。LRMS m/z(M+H)492.6实测值,492.3计算值。通过用20%IPA/CO2洗脱的IC柱手性色谱来分离对映异构体以得到作为较快洗脱的对映异构体的中间体1-1b(S-对映异构体)和作为较慢洗脱的对映异构体的中间体1-1c(R-对映异构体)。因此通过在将仲醇衍生为酯后的质子NMR使用手性甲氧基苯乙酸根据已知操作(Chem.Rev.2004,(104),第17-117页)来测定经分离的1-1b对映异构体的绝对构型。
步骤C:(S)-(4-氨基丁基)(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丙基)氨基甲酸叔丁
酯(1-1d)
向1-1b(110mg,0.224mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中加入一水合肼(0.152mL,3.13mmol)。在N2气氛下在50℃搅拌反应混合物2小时。用DCM过滤洗涤所得反应混合物。真空浓缩滤液。用DCM和H2O稀释残留物。分离有机层,经MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。残留物不经任何进一步纯化即用于下一步骤。LRMS(MS ES+)m/z(M+H)362.3实测值,362.3计算值。
步骤D:(S)-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丙基)(4-((2-氯-4-(N-(2,4-二甲
氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-5-氟苯基)氨基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(1-
1f)
向5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺(330mg,0.714mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入1-1d(258mg,0.714mmol)和DIPEA(374μL,2.143mmol)。将反应混合物加盖并在室温搅拌过夜。用EtOAc和H2O稀释所得反应混合物。分离有机层并用H2O再洗涤三次。分离所得有机层,经MgSO4干燥,过滤,并真空浓缩。通过硅胶快速色谱(0-10%MeOH/DCM)纯化残留物以产生所需产物。LRMS m/z(M+H)803.4实测值,803.3计算值。
步骤E:4-((4-(((2S)-3-氨基-2-羟基丙基)氨基)丁基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(1,
2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺(实施例1-01)
向1-1f(370mg,0.461mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入TFA(2mL,26.0mmol)。在室温在空气下搅拌反应混合物1小时。真空浓缩所得反应混合物。将残留物溶于1:1DMSO:H2O混合物中并通过反相HPLC(ISCO 125g HP-C18柱)使用AcCN+0.05%TFA和H2O+0.05%TFA纯化。真空浓缩具有所需产物的合并馏分,然后将残留物溶于10:1 1N HCl:AcCN中,在冻干器上冻结并干燥以产生HCl盐形式的所需产物。LRMS m/z(M+H)453.2实测值,453.1计算值。1HNMR(500MHz,CD3OD):δ8.21(s,1H);7.69(d,J=7.1Hz,1H);6.60(d,J=12.8Hz,1H);4.19(t,J=8.8Hz,1H);3.31(d,2H);3.22-2.96(m,6H);1.82-1.71(m,4H)。
使用上文操作B来制备Ex 1-06(表1)的化合物:
其通过在上文操作步骤C至E之后仅使用中间体1-1c代替中间体1-1b来制备。
使用本文中的方法但利用适当经取代的试剂来制备以下化合物,如反应方案和实施例中所描述。必需的起始物质是可商购的,描述于文献中或在无需过度实验的情况下通过有机合成领域技术人员容易地合成。
表I
实施例2-1:5-氯-2-氟-4-[(4-{[(3-羟基氮杂环丁-3-基)甲基]氨基}丁基)氨 基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺酰胺(Ex 2-01)
步骤A:5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-氟-4-((4-羟基丁基)氨基)-N-(1,2,4-噻 二唑-5-基)苯磺酰胺(2-1a)
向5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺(8.0g,17mmol)在DMF(50mL)中的溶液中加入4-氨基-1-丁醇(1.76mL,19.0mmol)和DIPEA(4.54mL,26.0mmol)。在N2气氛下在室温搅拌反应混合物过夜。用EtOAc和H2O稀释所得反应混合物。分离有机层,然后用H2O洗涤三次。所得有机层经MgSO4干燥,过滤,并真空浓缩。通过硅胶快速色谱(0-65%EtOAc/Hex)纯化残留物以产生所需产物。LRMS m/z(M+H)531.2实测值,531.1计算值。
步骤B:4-((4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁基)氨基)-5-氯-N-(2,4-二甲氧 基苄基)-2-氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺(2-1b)
向2-1a(6.56g,12.3mmol)在DMF(50mL)中的溶液中加入咪唑(1.85g,27.2mmol),然后加入TBS-Cl(2.05g,13.6mmol)。在N2气氛下在室温搅拌反应混合物过夜。用EtOAc和H2O稀释所得反应混合物。分离有机层,然后用H2O洗涤三次。分离所得有机层,经MgSO4干燥,过滤,并真空浓缩。通过硅胶快速色谱(0-25%EtOAc/Hex)纯化残留物以产生所需产物。LCMSm/z(M+H)645.3实测值,645.2计算值。
步骤C:(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁基)(2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄 基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-5-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯(2-1c)
向2-1b(7.6g,11.8mmol)在NMP(50mL)中的溶液中加入Boc-酸酐(8.20mL,35.3mmol),然后加入DMAP(1.44g,11.8mmol)。在N2气氛下在室温搅拌反应混合物过夜。用EtOAc和H2O稀释所得反应混合物。分离有机层,然后用H2O洗涤三次。分离所得有机层,经MgSO4干燥,过滤,并真空浓缩。通过硅胶快速色谱(0-20%EtOAc/Hex)纯化残留物以产生所需产物。LRMS m/z(M+H)745.4实测值,745.2计算值。
步骤D:(2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-5- 氟苯基)(4-羟基丁基)氨基甲酸叔丁酯(2-1d)
在0℃向2-1c(6.12g,8.21mmol)在THF(60mL)中的溶液中缓慢加入TBAF(10.7mL,10.7mmol)。在N2气氛下在室温搅拌反应混合物过夜。用EtOAc和H2O稀释所得反应混合物。分离有机层,经MgSO4干燥,过滤,并真空浓缩。通过硅胶快速色谱(0-50%EtOAc/Hex)纯化残留物以产生所需产物。LRMS m/z(M+H)631.3实测值,631.1计算值。
步骤E:(2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-5- 氟苯基)(4-氧代丁基)氨基甲酸叔丁酯(2-1e)
在0℃向2-1d(4.15g,6.58mmol)在DCM(50mL)中的溶液中加入吡啶(1.60mL,19.7mmol),然后加入戴斯-马丁高碘烷(4.18g,9.86mmol)。在N2气氛下在室温搅拌反应混合物过夜。所得反应混合物用饱和硫代硫酸钠淬灭并用DCM和H2O稀释。用DCM从水层萃取有机层三次。合并的有机层经MgSO4干燥,过滤,并真空浓缩。通过硅胶快速色谱(0-60%EtOAc/Hex)纯化残留物以产生所需产物。LCMS m/z(M+H)629.3实测值,629.1计算值。
步骤F:3-(((4-((叔丁氧基羰基)(2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻 二唑-5-基)氨磺酰基)-5-氟苯基)氨基)丁基)氨基)甲基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁 酯(2-1f)
向2-1e(100mg,0.159mmol)和3-(氨基甲基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(51.4mg,0.254mmol)的溶液中加入DCM(1mL)。搅拌澄清溶液30分钟,随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(101mg,0.477mmol)。反应混合物变成混浊的并在室温搅拌1小时。用DCM稀释混合物并用饱和NaHCO3(水溶液)淬灭。分离各层并用DCM萃取水层三次。合并有机层,经MgSO4干燥,过滤并浓缩。LRMS m/z(M+H)815.3实测值,计算值815.3。
步骤G:5-氯-2-氟-4-[(4-{[(3-羟基氮杂环丁-3-基)甲基]氨基}丁基)氨基]-N- 1,2,4-噻二唑-5-基苯磺酰胺(实施例2-1)
将粗产物2-1f溶于DCM(2mL)和TFA(2mL)中,并在室温搅拌1小时。浓缩反应混合物,将其溶于1:1DMSO:水中,过滤并通过反相色谱(100g C18柱,0-100%含0.05%TFA的AcCN/含0.05%TFA的水)纯化滤液,在冻干之后产生产物。向冻干物中加入1N HCl(1mL)和AcCN(1mL)。冻结溶液并再次冻干以产生产物。LRMS m/z(M+H)465.0实测值,465.1计算值。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.22(s,1H);7.65(d,J=7.1Hz,1H);6.58(d,J=12.8Hz,1H);4.28(d,J=11.8Hz,2H);4.13(d,J=11.7Hz,2H);3.51(s,2H);3.32(t,J=6.4Hz,2H),3.12(t,J=7.7Hz,2H);1.80-1.86(m,2H);1.69-1.74(m,2H)。
实施例2-01游离碱的制备
从反应混合物中分离盐酸盐形式的实施例2-01的化合物。根据以下操作制备该化合物的游离碱形式:
将实施例2-01的化合物的500mg等分试样溶于10mL甲醇(MeOH)的3份等分试样中的每一份中。将甲醇溶液的每一等分试样单独地载入至Discovery DSC-SCX(将苯磺酸基团聚合地键结在硅胶载体上)的10g塞子上。用MeOH首先洗脱塞子,并丢弃收集的馏分。然后用含2N NH3的MeOH洗脱塞子,并浓缩馏分以产生白色固体。
然后将白色固体溶于少量水/DMSO中,并载入至275g C18柱上,用0-100%乙腈(AcCN)/水洗脱。合并由三次反复收集的产物馏分、冻结并冻干以提供呈游离碱形式的Ex2-01的化合物。
LCMS m/z(M+H)465.2实测值,465.1计算值。1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δH 7.84(s,1H),7.50(d,J=7.3Hz,1H),6.53(d,J=12.7Hz,1H),6.09(m,1H),6.00(brs,1H),4.09(brs,1H),3.82(d,J=10.4Hz,2H),3.69(d,J=10.4Hz,2H),3.17(m,2H),2.70(s,2H),2.60(t,J=6.9Hz,2H),1.55(m,2H),1.44-1.47(m,2H)。
使用本文中的方法但替换为适当经取代的试剂来制备以下化合物,如反应方案和实施例中所描述。必需的起始物质是可商购的,描述于文献中或在无需过度实验的情况下通过有机合成领域技术人员容易地合成。
表2
应了解,实施例2-17和2-18代表以下经分离的呈基本上纯的形式的对映异构体中的每一个的制备:
且实施例2-29和2-30代表以下经分离的呈基本上纯的形式的对映异构体中的每一个的制备:
实施例3:(S)-5-氯-4-((4-(((4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲基)氨基)丁基)氨基)-2-
氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(Ex3-01)
步骤A.(4-((2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)-5-氟苯
基)氨基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(3-1a)
在25℃向5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(2g,4.34mmol)和(4-氨基丁基)氨基甲酸叔丁酯(900mg,4.77mmol)在NMP(21mL)中的溶液中加入许尼希碱(Hunig’s base)(2.3mL,13.02mmol)。在70℃在密封管中搅拌混合物12小时。然后通过制备型HPLC纯化混合物以得到呈黄色油状的所需产物。
LRMS m/z(M+H)629.6实测值,629.2计算值。
步骤B.4-((4-氨基丁基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(3-1b)
在25℃向3-1a(2g,3.18mmol)在DCM(32mL)中的溶液中加入TFA(0.7mL,9.54mmol)。在25℃搅拌混合物1小时。然后浓缩混合物,悬浮于MeOH中并通过SCX(50g,用含2N NH3的MeOH洗脱)纯化以得到呈白色固体的所需产物。
1H NMR(500MHz,DMSO):δ7.55(d,J=7.2Hz,1H);6.95(d,J=3.9Hz,1H);6.52(s,1H);6.50(s,1H);6.46(d,J=3.9Hz,1H);6.01(s,1H);3.18(m,2H);2.79(m,2H);1.54(m,4H)。
LRMS m/z(M+H)379.5实测值,379.0计算值。
步骤C.(2S)-2-((4-((2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯基)氨基)-丁
基)氨甲酰基)-4-羟基-4-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3-1c)
向3-1b(300mg,0.792mmol)(2S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-4-甲基吡咯烷-2-羧酸(194mg,0.792mmol)和Et3N(330μl,2.38mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入HATU(300mg,0.792mmol)。在室温搅拌反应混合物1小时,用500μl的水淬灭并用5ml的EtOAc萃取。浓缩经合并的有机相并用于下一步骤。
步骤D.5-氯-2-氟-4-((4-((((2S)-4-羟基-4-甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)丁
基)氨基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(3-1)
在室温将氯双(环辛烯)铱(I)二聚体(6.73mg,7.52μmol)加入至含有二乙基甲硅烷(779μl,6.01mmol)的uw小瓶中。搅拌混合物5分钟,然后加入3-1c(227mg,0.376mmol)在DCM(375μL)中的溶液。将小瓶密封并加热至80℃且保持2小时。浓缩反应混合物,然后溶于1:1DCM:TFA(2mL)溶液中并在室温再搅拌30分钟。然后浓缩反应混合物并通过制备型HPLC纯化以得到呈黄色油状的所需产物。
1H NMR(500MHz,DMSO):δ7.63(m;2H);7.27(d;J=4.6Hz;1H);6.83(d;J=4.6Hz;1H);6.69(d,J=12.89Hz,1H);6.44(m;1H);3.95(m;1H);2.75-3.33(m;9H);1.92(m;1H);1.82(m;1H);1.47-1.72(m;6H);1.34(s;3H)。
LRMS m/z(M+H)492.3实测值,492.1计算值。
所选择中间体化合物的合成
中间体1-1e:5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯 磺酰胺
步骤1:N-(2,4-二甲氧基苄基)-1,2,4-噻二唑-5-胺(C-1)
将1,2,4-噻二唑-5-胺(300g,2.97mol)、2,4-二甲氧基苯甲醛(472g,2.84mol,1.05当量)、p-TsOH(4.1g,23.8mmol,0.01当量)和甲苯(9L)置于用氮气的惰性氛围净化和保持的20000mL的4颈圆底烧瓶中。用水分离器加热所得溶液至回流过夜。将反应混合物冷却至室温,并在真空下浓缩。用甲醇洗涤残留物。在下一反应中如原样使用所得黄色固体。将粗固体(550g,2.21mol)在THF(5.5L)中的溶液置于用氮气的惰性氛围净化和保持的10L的4颈圆底烧瓶中。此后,在0℃分批加入NaBH4(83g,2.25mol)。在室温搅拌所得溶液3小时,然后用3×1L的乙酸乙酯萃取。合并有机层,用1×1000mL盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥,并在真空下浓缩。将残留物施加到硅胶柱上并用二氯甲烷/甲醇(100:1)洗脱以得到呈固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(s,1H),7.73(t,J=7.6Hz,1H),7.19(d,J=8.4Hz,1H),6.87(t,J=8.4Hz,1H),6.35(dd,J=2.4,6.0Hz,1H),6.15(d,J=2.0Hz,1H),5.36(s,2H),3.74(s,3H),3.66(s,3H)。MS m/z(M+H):462.0.
步骤2:5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰
胺
在-78℃在N2下向C-1(1.0g,4.0mmol)在THF(20mL)的混合物中加入LiHMDS(5mL,5mmol,1M)。将混合物温热至室温并搅拌1小时,然后冷却至-78℃。然后逐滴加入5-氯-2,4-二氟苯-1-磺酰氯(1.2g,4.8mmol)在THF(4mL)中的溶液。在室温再搅拌混合物1小时,然后用饱和NH4Cl淬灭。用EtOAc萃取混合物并用Na2SO4干燥合并的有机相,过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EtOAc=6:1)纯化残留物以得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(s,1H),7.73(t,J=7.6Hz,1H),7.19(d,J=8.4Hz,1H),6.87(t,J=8.4Hz,1H),6.35(dd,J=2.4,6.0Hz,1H),6.15(d,J=2.0Hz,1H),5.36(s,2H),3.74(s,3H),3.66(s,3H)。MS m/z(M+H):462.0.
中间体2:5-溴-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺 酰胺
使用与中间体1-1e步骤2类似的操作使用5-溴-2,4-二氟苯-1-磺酰基氯化物来合成中间体2。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.24(s,1H),7.89(t,J=7.2Hz,1H),7.21(d,J=8.4Hz,1H),6.85(t,J=8.4Hz,1H),6.35(d,J=8.4Hz,1H),6.16(d,J=1.6Hz,1H),5.37(s,2H),2.99(s,3H),3.03(s,3H)。
中间体3:N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(5-氟噻唑-2-基)-5-甲基苯磺酰 胺
通过与中间体1-1e类似的操作使用5-氟噻唑-2-胺和2,4-二氟-5-甲基苯磺酰氯化物来合成中间体3。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.68(t,J=7.6Hz,1H),7.18(d,J=8.4Hz,1H),6.99(d,J=2.4Hz,1H),6.89(t,J=9.2Hz,1H),6.40-6.33(m,2H),5.06(s,2H),3.78(s,3H),3.73(s,3H),2.26(s,3H)。
中间体4:(2-溴-4-(N-(3,4-二甲基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-5- 氟苯基)(4-氧代丁基)氨基甲酸叔丁酯
通过类似于实施例2-1中的中间体2-1e,以中间体2((2-溴-4-(N-(3,4-二甲基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-5-氟苯基)(4-氧代丁基)氨基甲酸叔丁酯)开始来制备中间体4。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.80(s;1H);8.22(s;1H);7.84(d;J=6.8Hz;1H);7.21(d;J=8.4Hz;1H);6.97(d;J=9.2Hz;1H);6.36-6.34(m;1H);6.15(s,1H);5.65(br,s,1H);5.11(br,s,1H);3.74(s,3H);3.67(s,3H);3.60(br,s,1H);3.39(br,s,1H);2.62-2.57(m;2H);1.86-1.84(m;2H);1.47-1.23(br,s;9H)。
中间体5:(2-氯-4-(N-(3,4-二甲基苄基)-N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)-5-氟苯基) (4-氧代丁基)氨基甲酸叔丁酯(L-005578859-000F)
通过类似于实施例2-1中的中间体2-1e,以5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺开始来制备中间体5。LC-MS(ES,m/z):650[M+Na]+;1HNMR(400MHz,DMSO):δ9.66(1H,s),7.79~7.88(2H,m),7.47(2H,m),7.06(1H,m),6.44~6.48(2H,m),5.07(2H,s),3.70(6H,d),3.55(2H,m),1.68(2H,m),1.31(9H,s)。
中间体6:(2-氯-4-(N-(3,4-二甲基苄基)-N-(5-氟噻唑-2-基)氨磺酰基)-5-氟苯 基)(4-氧代丁基)氨基甲酸叔丁酯(L-005539256-000J)
通过类似于实施例2-1中的中间体2-1e,以5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(5-氟噻唑-2-基)苯磺酰胺开始来制备中间体6。LC-MS(ES,m/z):646[M+H]+;1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.25-1.57(9H,m),1.85(2H,s),2.54-2.55(2H,d),3.59(2H,s),3.73-3.86(6H,m),5.06(2H,s),6.33-6.39(2H,m),7.00-7.19(3H,m),7.83-7.85(1H,d),9.79(1H,s)。
中间体7:(2-溴-4-(N-(3,4-二甲基苄基)-N-(5-氟噻唑-2-基)氨磺酰基)-5-氟苯 基)(4-氧代丁基)氨基甲酸叔丁酯
通过类似于实施例2-1中的中间体2-1e,以5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺开始来制备中间体7。
LCMS m/z(M+H)计算值:690.1;实测值(M+H):690.2
中间体8:(S)-(3-氨基-4-羟基丁基)氨基甲酸叔丁酯
向(S)-2-氨基-4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁酸甲酯HCl(300mg,1.116mmol)在THF(10ml)中的搅拌溶液中加入DIBAL-H(5.58ml,5.58mmol)。在室温搅拌混合物过夜。用1NNaOH缓慢淬灭反应混合物,用EtOAc稀释。分离有机相,干燥并浓缩以得到(S)-(3-氨基-4-羟基丁基)氨基甲酸叔丁酯。LCMSm/z(M+H)计算值:205.15;实测值(M+H):205.06。
中间体9:(R)-(2-氨基-3-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯
步骤A:(3-羟基丙-1,2-二基)(R)-二氨基甲酸苄酯·叔丁酯
向(R)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸甲酯HCl(500mg,1.286mmol)在DCM(10ml)中的溶液中加入DIBAL-H(6.43ml,6.43mmol)。在室温搅拌混合物过夜。用1N NaOH缓慢淬灭反应混合物,用DCM稀释,用1N NaOH洗涤。分离有机相,干燥并浓缩以得到(R)-(3-羟基丙-1,2-二基)二氨基甲酸苄酯叔丁酯。LCMS m/z(M+H)计算值:325.17;实测值(M+H):325.28。
步骤B:(R)-(2-氨基-3-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯
含Pd-C(52.5mg,0.493mmol)的(R)-(3-羟基丙-1,2-二基)二氨基甲酸苄酯·叔丁酯(160mg,0.493mmol)的溶液和MeOH(20ml)装备有H2气球。充分地脱气混合物,然后在25℃在H2(气球)下搅拌过夜。经硅藻土垫过滤混合物,然后真空浓缩以得到(R)-(2-氨基-3-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯。LCMS m/z(M+H)计算值:191.13;实测值(M+H):191.19。
中间体10:(S)-(2-氨基-3-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯
类似于中间体9,以(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸甲酯,HCl开始来合成中间体10。LCMS m/z(M+H)计算值:191.13;实测值(M+H):191.19。
实验操作
用在HEK 293细胞中稳定表达的人Nav1.7和Nav1.5通道对化合物进行测试。用IonWorks Quattro对钠电流进行测量:在IonWorks Quattro平台(Molecular Devices)上进行的自动化膜片钳测定用于测量对人Nav1.7和1.5通道的状态依赖性抑制。使用Population Patch Plate(PPC)技术将细胞固封在平坦基质上。电流出入口(electricalaccess)使用制霉菌素和两性霉素B来得到。双重脉冲规程用于确定就失活状态阻断而言的IC50值。分别以-100mV和-110mV对表达Nav1.7和Nav1.5的细胞进行电压钳制。给予去极化预脉冲至-10mV(Nav1.7)或-30mV(Nav1.5)并保持1000ms,然后给予10ms复极化至-100mV(Nav1.7)或-110mV(Nav1.5),从而实现~50%的部分通道失活,然后给予10ms测试脉冲至-10mV(Nav1.7)或-30mV(Nav1.5)以在对照条件下和在加入化合物后测量峰电流。使用以下记录溶液(mM)。外侧:150 NaCl、2 CaCl2、5 KCl、1Mg Cl2、10 HEPES、12右旋糖;内侧:120 CsF、30 CsCl、10 EGTA、5 HEPES、5 NaF、2 MgCl2。
对于所有电生理学实验,离线分析用于确定作为药物浓度的函数的抑制百分比。通过拟合成Hill等式来测定IC50值。
使用前文技术测定例示于上文的实施例1至4和表1至3中的各种化合物的活性和选择性。在下段中参考实施例和化合物(例如,Ex 1-1为实施例1、化合物1)以表达化合物的识别的格式报告结果,随后观测到如此处所述的以nM为单位的效力和Nav1.7效力:Nav1.5效力的比率。因此,Ex 1-1:1.7=50/比率≥660将实施例1化合物鉴定为具有针对Nav 1.7钠离子通道(如通过所测量)的50nM效力以及660的Nav1.7:Nav1.5效力比率(通过测量来测定)的化合物1。报告以下结果:
数据
EX 1-1:1.7=50/比率≥660;EX 1-2:1.7=20/比率≥1650;EX 1-4:1.7=39/比率≥846;EX 1-5:1.7=19/比率≥1737;EX 1-6:1.7=15/比率≥2200;EX 1-7:1.7=7.0/比率≥4714;EX 1-8:1.7=17/比率≥1941;EX 1-9:1.7=55/比率≥600;EX 1-11:1.7=6.6/比率≥5000;EX 2-1:1.7=16/比率≥2063;EX 2-2:1.7=23/比率≥1435;EX 2-4:1.7=35/比率≥943;EX 2-6:1.7=14/比率≥2357;EX 2-9:1.7=29/比率≥1138;EX 2-16:1.7=32/比率≥1031;EX 2-17:1.7=15/比率≥2200;EX 2-18:1.7=16/比率≥1000;EX2-20:1.7=40/比率≥825;EX 2-21:1.7=32/比率≥344;EX 2-22:1.7=35/比率≥942;EX2-23:1.7=23/比率≥1435;EX 2-24:1.7=30/比率≥1100;EX 2-25:1.7=15/比率≥2200;EX 2-28:1.7=18/比率≥1833;EX 2-29:1.7=18/比率≥1833;EX 2-30:1.7=17/比率≥1941;EX 2-31:1.7=30/比率≥1100;EX 2-32:1.7=19/比率≥1737;EX 2-33:1.7=20/比率≥1650;EX 2-34:1.7=18/比率≥1833;EX 2-35:1.7=15/比率≥2200;EX 2-36:1.7=24/比率≥1375;EX 2-37:1.7=27/比率≥1222;EX 2-38:1.7=40/比率≥825;EX 2-39:1.7=60/比率≥550;EX 2-40:1.7=50/比率≥660;EX 2-41:1.7=29/比率≥655;EX2-42:1.7=160/比率≥200;EX 2-43:1.7=15/比率≥2200;EX 2-44:1.7=25/比率≥1300;EX 3-1:1.7=100/比率≥330。
Claims (21)
1.化合物或其药用盐,其具有式A的结构:
其中:
R1为:-Cl、-Br或具有多至3个碳原子的直链、支链或环状烷基;
R2为:
(a)具有下式的部分:
其中,R3a和R3b中的一个为–H且另一个为-H、-F、CH3;或
(b)具有下式的部分:
且
E为:
(I)具有式E1的部分:
其中:
R6为–H或具有多至6个碳原子的直链、支链或环状烷基;且
B为:
(a)具有下式的部分:
该部分通过-CH2-键结至R7A、R7B或R7C中的一个的氮或直接键结至R7C中的一个的氮,且
其中:
m为0、1或2;
当不选择通过亚甲基键结至该氮时,R7A和R7B在每次出现时独立地为–H或具有多至3个碳原子的直链、支链或环状烷基;
当不选择直接或通过亚甲基键结至该氮时,R7C在每次出现时独立地为:(i)–H;(ii)具有多至3个碳原子的直链、支链或环状烷基;且
R7D为:(ai)–H;或(aii)具有多至5个碳原子的直链、支链或环状烷基;或
(b)具有下式的部分:
其中:
R7h为–H或具有多至3个碳原子的直链、支链或环状烷基;且
R7g和R7f选择如下:
(i)R7g为具有至少2个多至4个碳原子的直链烷基、具有至少3个多至6个碳原子的支链烷基或具有多至6个碳原子的环状烷基,且R7f为具有至少2个碳原子多至4个碳原子的直链烷基,或具有多至6个碳原子的支链或环状烷基,其在一个键结至所连接的氮的β位或更远位置的碳原子上经-OH取代;或
(ii)R7f为–H或具有多至6个碳原子的直链、支链或环状烷基,且R7g为-(CH2)1-2-(HC(OH))-(CH2)1-2;
(II)具有式E2的部分:
其中每个R8独立地为–H或具有多至6个碳原子的直链、支链或环状烷基;或
(III)具有式E3的部分:
其中:
R9A在每次出现时独立地为:(i)–H;(ii)–OH;或(iii)具有多至6个碳原子的直链、支链或环状烷基,其在其一个碳原子上任选经–OH取代;
R10A在每次出现时独立地为:(i)–H;或(ii)具有多至6个碳原子的直链、支链或环状烷基,其在其一个碳原子上任选经–OH取代;
R11A为–H或在β或γ碳上任选经–OH取代的具有2或3个碳的烷基,
条件是所有R9A、R10A和R11A中仅存在一个–OH取代基。
2.权利要求1的化合物或其药用盐,其中R1为-Cl或–Br。
3.权利要求1或2的化合物或其药用盐,其中E具有以下结构:
其中R9A、R10A和R11A如下:
R10A为–(CH2)1-2-OH且R9A和R11A均为–H;或
R11a为–CH2CH2-OH且R9A和R10A均为–H;或
R9A中的一个为–OH,R9A中的另一个为低级烷基,且R10A和R11A均为–H。
4.权利要求1或2的化合物或其药用盐,其中E具有以下结构:
5.权利要求1或2的化合物或其药用盐,其中E具有式E1的结构:
其中:
R6为–H或具有多至6个碳原子的直链、支链或环状烷基;且
B为:
6.权利要求1或2的化合物或其药用盐,其中E具有式E1a的结构:
其中B具有以下结构:
其中:
(a)R7Cg为–CH2-CH(OH)-CH2-且R7Cf为–H或低级烷基或低级环烷基;或
(b)R7Cg为具有至少2个碳原子多至4个碳原子的直链烷基、具有3个碳原子多至6个碳原子的支链烷基或具有多至6个碳原子的环状烷基,且R7Cf为具有多至6个碳原子的直链、支链或环状烷基,其在氮的β位或更远位置的一个碳上经-OH取代。
7.权利要求1的化合物或其药用盐,其具有式AI的结构:
其中:
X为–N=或–C(RC14c)=,其中RC14c为–H、-F或–CH3;
R14为-Cl或–Br;且
R15为经由亚甲基经R15b、R15c或R15d中的一个键结至氮或经R15c(若存在)直接键结至氮的具有式AIb的部分:
其中:
m为0或1;
当存在且不选择键结至氮时,R15c独立地为:(i)–H;或(ii)具有多至5个碳原子的直链、支链或环状烷基;且
当不选择键结至氮时,R15b和R15d独立地为:(i)–H;或(ii)具有多至5个碳原子的直链、支链或环状烷基。
8.权利要求1的化合物或其药用盐,其具有式AI的结构:
其中:
X为–N=或–C(RC14c)=,其中RC14c为–H、-F或–CH3;
R14为-Cl或–Br;且
R15为H2N-CH2-CH(OH)-CH2-。
9.权利要求1的化合物或其药用盐,其具有式AI的结构:
其中:
X为–N=或–C(RC14c)=,其中RC14c为–H、-F或–CH3;
R14为-Cl或–Br;且
R15为具有下式的部分:
10.权利要求1的化合物或其药用盐,其具有以下结构:
其中:
X为–N=或–C(RC14e)=,其中RC14e为–H、-F或–CH3;
Ra14F为-Cl、-Br或–CH3;且
R8F独立地为–H或具有多至6个碳原子的直链、支链或环状烷基。
11.权利要求7至10中任一项的化合物或其药用盐,其中X为=N-。
12.权利要求7至10中任一项的化合物或其药用盐,其中X为=CH-、=C(CH3)-或=CF-。
13.化合物或其药用盐,其为:
4-[(4-{[(2S)-3-氨基-2-羟基丙基]氨基}丁基)氨基]-5-氯-2-氟-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺酰胺;
4-[(4-{[3-氨基-2-羟基丙基]氨基}丁基)氨基]-5-氯-2-氟-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺酰胺;
4-({4-[3-(氨基甲基)-3-羟基氮杂环丁-1-基]丁基}氨基)-5-氯-2-氟-N-(5-氟-1,3-噻唑-2-基)苯磺酰胺;
4-({4-[3-(氨基甲基)-3-羟基氮杂环丁-1-基]丁基}氨基)-5-氯-2-氟-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺酰胺;
2-氟-N-(5-氟-1,3-噻唑-2-基)-4-[(4-{[(3-羟基氮杂环丁-3-基)甲基]氨基}丁基)氨基]-5-甲基苯磺酰胺;
5-溴-2-氟-4-[(4-{[(3-羟基氮杂环丁-3-基)甲基]氨基}丁基)氨基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺酰胺;
4-[(4-{[(2R)-3-氨基-2-羟基丙基]-氨基}丁基)氨基]-5-氯-2-氟-N-1,2,4-噻二唑-5-基-苯磺酰胺;
4-[(4-{[(2S)-3-氨基-2-羟基丙基]-氨基}丁基)氨基]-5-溴-2-氟-N-1,2,4-噻二唑-5-基-苯磺酰胺;
4-[(4-{[(2R)-3-氨基-2-羟基丙基]-氨基}-丁基)氨基]-5-溴-2-氟-N-1,2,4-噻二唑-5-基-苯磺酰胺;
4-[(4-{[3-氨基-2-羟基丙基]-氨基}-丁基)氨基]-5-溴-2-氟-N-1,2,4-噻二唑-5-基-苯磺酰胺;
5-氯-2-氟-4-[(4-{[(3-羟基氮杂环丁-3-基)甲基]氨基}丁基)氨基]-N-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-苯磺酰胺;
5-氯-2-氟-4-[(4-{[(3-羟基氮杂环丁-3-基)甲基]氨基}丁基)氨基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺酰胺;
5-氯-2-氟-4-[(4-{[(3R,4R)-4-羟基吡咯烷-3-基]氨基}丁基)氨基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺酰胺;
5-氯-2-氟-4-{[4-({3-[(2-羟基乙基)氨基]丙基}氨基)丁基]氨基}-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺酰胺;
5-氯-2-氟-4-{[4-({2-[(2-羟基乙基)氨基]乙基}氨基)丁基]氨基}-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺酰胺;
4-({4-[(3-氨基-2-羟基丙基)氨基]丁基}氨基)-5-氯-2-氟-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺酰胺;
5-氯-2-氟-N-(5-氟-1,3-噻唑-2-基)-4-[(4-{[(3-羟基氮杂环丁-3-基)-甲基]氨基}丁基)氨基]苯磺酰胺;
5-氯-2-氟-4-[(4-{[(3S,4S)-4-羟基吡咯烷-3-基]氨基}丁基)氨基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺酰胺;
5-氯-2-氟-N-(5-氟-1,3-噻唑-2-基)-4-{[4-({2-[(2-羟基-1,1-二甲基乙基)-氨基]-1,1-二甲基乙基}氨基)丁基]氨基}苯磺酰胺;
5-氯-2-氟-N-(5-氟-1,3-噻唑-2-基)-4-{[4-({2-[(2-羟基乙基)氨基]-乙基}氨基)丁基]氨基}苯磺酰胺;
4-({4-[(3-氨基-2-羟基丙基)氨基]丁基}氨基)-5-氯-2-氟-N-(5-氟-1,3-噻唑-2-基)苯磺酰胺;
5-氯-2-氟-4-({4-[7-(羟基甲基)-1,4-二氮杂环庚-1-基]丁基}氨基)-N-1,3-噻唑-2-基苯磺酰胺;
5-氯-2-氟-4-({4-[2-(2-羟基乙基)-1,4-二氮杂环庚-1-基]丁基}氨基)-N-1,3-噻唑-2-基苯磺酰胺;
5-氯-2-氟-4-({4-[2-(羟基甲基)-1,4-二氮杂环庚-1-基]丁基}氨基)-N-1,3-噻唑-2-基苯磺酰胺;
5-氯-2-氟-4-{[4-(6-羟基-6-甲基-1,4-二氮杂环庚-1-基)丁基]氨基}-N-1,3-噻唑-2-基苯磺酰胺;
5-氯-2-氟-4-({4-[4-(2-羟基乙基)-1,4-二氮杂环庚-1-基]丁基}氨基)-N-1,3-噻唑-2-基苯磺酰胺;
5-氯-2-氟-N-(5-氟-1,3-噻唑-2-基)-4-[(4-{[(3S,4S)-4-羟基吡咯烷-3-基]氨基}丁基)氨基]苯磺酰胺;
4-[(4-{[(2R)-3-氨基-2-羟基丙基]氨基}丁基)氨基]-5-氯-2-氟-N-(5-氟-1,3-噻唑-2-基)苯磺酰胺;
4-[(4-{[(2S)-3-氨基-2-羟基丙基]氨基}丁基)氨基]-5-氯-2-氟-N-(5-氟-1,3-噻唑-2-基)苯磺酰胺;
4-[(4-{[3-氨基-2-羟基丙基]氨基}丁基)氨基]-5-氯-2-氟-N-(5-氟-1,3-噻唑-2-基)苯磺酰胺;
5-氯-2-氟-4-[(4-{[(3R,4S)-4-羟基吡咯烷-3-基]氨基}丁基)氨基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺酰胺;
5-氯-2-氟-N-(5-氟-1,3-噻唑-2-基)-4-[(4-{[(3R,4R)-4-羟基吡咯烷-3-基]氨基}丁基)氨基]苯磺酰胺;
5-氯-2-氟-N-(5-氟-1,3-噻唑-2-基)-4-{[4-({[(2S,4S)-4-羟基吡咯烷-2-基]甲基}氨基)丁基]氨基}苯磺酰胺;
5-氯-2-氟-N-(5-氟-1,3-噻唑-2-基)-4-{[4-({[(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-基]甲基}氨基)丁基]氨基}苯磺酰胺;
5-氯-2-氟-N-(5-氟-1,3-噻唑-2-基)-4-{[4-({[(2R,4R)-4-羟基吡咯烷-2-基]甲基}氨基)丁基]氨基}苯磺酰胺;
5-氯-2-氟-N-(5-氟-1,3-噻唑-2-基)-4-{[4-({[(2R,4S)-4-羟基吡咯烷-2-基]甲基}氨基)丁基]氨基}苯磺酰胺;
5-溴-2-氟-N-(5-氟-1,3-噻唑-2-基)-4-[(4-{[(3-羟基氮杂环丁-3-基)甲基]氨基}丁基)氨基]苯磺酰胺;
5-氯-2-氟-4-[(4-{[(3R,4R)-4-羟基吡咯烷-3-基]氨基}丁基)氨基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺酰胺;
4-({4-[(3-氨基-2-羟基丙基)氨基]丁基}氨基)-5-氯-2-氟-N-1,3-噻唑-2-基苯磺酰胺;
5-氯-2-氟-4-[(4-{[(3-羟基氮杂环丁-3-基)甲基]氨基}丁基)氨基]-N-1,3-噻唑-2-基苯磺酰胺;
4-[(4-{[(2R)-3-氨基-2-羟基丙基]氨基}丁基)氨基]-5-氯-2-氟-N-1,3-噻唑-2-基苯磺酰胺;
4-[(4-{[(2S)-3-氨基-2-羟基丙基]氨基}丁基)氨基]-5-氯-2-氟-N-1,3-噻唑-2-基苯磺酰胺;
4-[(4-{[3-氨基-2-羟基丙基]氨基}丁基)氨基]-5-氯-2-氟-N-1,3-噻唑-2-基苯磺酰胺;
5-氯-2-氟-4-[(4-{[(3R,4R)-4-羟基吡咯烷-3-基]氨基}丁基)氨基]-N-1,3-噻唑-2-基苯磺酰胺;
4-[(4-{[(1S)-3-氨基-1-(羟基甲基)丙基]氨基}丁基)氨基]-5-氯-2-氟-N-1,3-噻唑-2-基苯磺酰胺;
4-[(4-{[(1S)-3-氨基-1-(羟基甲基)丙基]氨基}丁基)氨基]-5-氯-2-氟-N-(5-氟-1,3-噻唑-2-基)苯磺酰胺;
4-[(4-{[(1S)-3-氨基-1-(羟基甲基)丙基]氨基}丁基)氨基]-5-氯-2-氟-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺酰胺;
4-[(4-{[(1S)-2-氨基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}丁基)氨基]-5-氯-2-氟-N-1,3-噻唑-2-基苯磺酰胺;
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4-[(4-{[(1R)-2-氨基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}丁基)氨基]-5-氯-2-氟-N-1,3-噻唑-2-基苯磺酰胺;
4-[(4-{[(1R)-2-氨基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}丁基)氨基]-5-氯-2-氟-N-(5-氟-1,3-噻唑-2-基)苯磺酰胺;
5-溴-2-氟-4-((4-(6-羟基-1,4-二氮杂环庚-1-基)丁基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺;
5-溴-2-氟-4-((4-(((3S,4S)-4-羟基吡咯烷-3-基)氨基)丁基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺;
5-溴-2-氟-4-((4-(((3R,4R)-4-羟基吡咯烷-3-基)氨基)丁基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺;
4-((4-(3-(氨基甲基)-3-羟基氮杂环丁-1-基)丁基)氨基)-5-溴-2-氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺;
4-[(4-{[(1R)-2-氨基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}丁基)氨基]-5-氯-2-氟-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺酰胺;或
5-氯-2-氟-4-[(4-{[(4-羟基-4-甲基吡咯烷-2-基)甲基]氨基}丁基)-氨基]-N-1,3-噻唑-2-基苯磺酰胺。
14.选自以下的化合物:
或其任一者的药用盐。
15.组合物,其包含至少一种权利要求1至14中任一项的化合物或其药用盐,和至少一种药用赋形剂。
16.权利要求15的药物组合物,还包含有效量的至少一种其他药物活性成分和药用载体,所述药物活性成分为:(i)阿片类激动剂或拮抗剂;(ii)钙通道拮抗剂;(iii)NMDA受体激动剂或拮抗剂;(iv)COX-2选择性抑制剂;(v)NSAID(非甾体抗炎药);或(vi)扑热息痛(APAP,对乙酰氨基酚)。
17.治疗疼痛病症或咳嗽或急性瘙痒或慢性瘙痒病症的方法,包括给予有此需要的患者治疗有效量的权利要求15或16的组合物。
18.权利要求15或16的组合物,其提供一定量的权利要求1至14中任一项的所述化合物或其药用盐,其足以在需要治疗疼痛病症、咳嗽或急性瘙痒或慢性瘙痒病症的受试者中提供治疗响应。
19.权利要求17的方法,其中所述病症是急性疼痛、炎性疼痛或神经性疼痛病症。
20.权利要求1至14中任一项的化合物或其药用盐,其用于治疗。
21.权利要求1至14中任一项的化合物或其药用盐,其用于治疗疼痛病症。
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