BR112015008508B1 - Compostos bloqueadores de canal de sódio, composição farmacêutica compreendendo ditos compostos e uso dos mesmos para tratar uma doença relacionada ao bloqueador de canal de sódio - Google Patents

Compostos bloqueadores de canal de sódio, composição farmacêutica compreendendo ditos compostos e uso dos mesmos para tratar uma doença relacionada ao bloqueador de canal de sódio Download PDF

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Abstract

BLOQUEADORES DE CANAL DE SÓDIO, MÉTODO DE PREPARAÇÃO DOS MESMOS E USO DOS MESMOS A presente invenção se refere a um composto tendo um efeito de bloqueio contra canais de íon de sódio, particularmente Nav 1,7, um método de preparação dos mesmos e o uso dos mesmos. um composto representado pela fórmula 1 de acordo com a presente invenção, ou um sal, hidrato, solvato ou isômero farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser usado de modo eficaz para a prevenção ou o tratamento de dor, por exemplo, a dor aguda, dor crônica, dor neuropática, dor pós cirúrgica, enxaqueca, artralgia, neuropatia, danos aos nervos, neuropatia diabética, doença neuropática, epilepsia, arritmia, miotonia, ataxia, esclerose múltipla, síndrome do intestino irritável, incontinência urinária, dor visceral, depressão, eritromelalgia, ou desordem de dor extrema paroxismal (PEPD).

Description

Campo Técnico
[001]A presente invenção se refere a um composto tendo um efeito de bloqueio contra canais de íon de sódio, particularmente Nav 1.7, um método de preparação dos mesmos e o uso dos mesmos.
Antecedentes
[002]Vários canais (sensores moleculares) estão presentes no terminal dos nervos nocioceptivos, e vários canais de Na+ de voltagem bloqueada (Canais Nav) e Canais de K+ (Canais Kav) estão presentes nos troncos nervosos. Adicionalmente, potencial da membrana (isto é, potencial gerador) está presente no terminal nervoso por vários canais. Quando os referidos canais Nav são despolarizados pelo potencial gerador no terminal nervoso, os mesmos desempenham um importante papel na geração de voltagem de ação. Assim, os canais Nav desempenham um importante papel em várias doenças, incluindo epilepsia (vide Yogeeswari et al., Curr. Drug Targets, 5(7): 589 - 602 (2004)), arritmia (vide Noble D., Proc. Naila. Acad. Sci. USA, 99(9): 5755 - 6 (2002)), miotonia (vide Cannon, S. C. et al., Kidney Int., 57(3): 772 - 9(2000)), ataxia (vide Meisler, M. H. et al., Novartis Found Symp, 241: 72 - 81 (2002)), esclerose múltipla (vide Black, J. A. et al., Proc. Naila. Acad. Sci. USA, 97(21): 11598 - 11602 (2000), e Renganathan, M. M. et al., Brain Res., 959 (2): 235 - 242 (2003)), síndrome de intestino irritável (vide Laird, J. M. et al., J. Neurosci, 22(19): 8352 - 3856 (2002)), incontinência urinária e dor visceral (vide Yoshimura, N. S., et al., J. Neurosci., 21(21): 8690 - 8696 (2001)), depressão (vide Hurley, S. C. et al., Ann, Pharmacother, 36(5): 860 - 873 (2002)), e dor (vide Wood, J. N. et al., J. Neurobiol., 61(1): 55 - 71 (2004)). Atualmente, dez Canais Nav (Nav 1.1-1,9 e Nax) são encontrados em seres humanos. Entre os mesmos, quatro canais (Nav 1.3, Nav 1.7, Nav 1.8 e Nav 1.9) são conhecidos por terem uma próxima conexão com a transmissão de sinais de dor, e assim são reconhecidos como importantes alvos analgésicos.
[003]Há um total de dez conhecidos Canais Nav como resumido na Tabela 1 abaixo. Entre os dez canais, nove canais (Nav 1.1-Nav 1.9) formam os canais (vide Goldin, A. L. et al., Annu. Rev. Physiol., 63: 871 - 894 (2001)). Entre os mesmos, Nav 1.3, Nav 1.6, Nav 1.7, Nav 1.8 e Nav 1.9 são expressos em DRG. Tabela 1
Figure img0001
[004]Particularmente, Nav 1.7 é conhecido por ser altamente expresso principalmente nos gânglios da raiz dorsal (DRG) e gânglios simpáticos (vide Toledo- Aral, J. J. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 94: 1527 - 1532 (1997), e Rush, A. M. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 103: 8245 - 8250 (2006)). Em DRG que são gânglios sensórios, o canal Nav 1.7 é expresso em neurônios de fibra A- ou C-, mas distribuídos com frequência em pequenos neurônios que têm uma profunda conexão com a dor. Particularmente, 85% de DRG estão presentes em células definidas como nocioceptores (vide Djouhri, L. et al., J. Physiol., 546: 565 - 576 (2003)). Esse fato indica que o Nav 1.7 tem uma próxima conexão com a dor.
[005]O fato de que o canal Nav 1.7 tem uma próxima conexão com a dor é bem demonstrado nos resultados não só de estudos em animais, mas também em estudos de doenças com seres humanos. Os resultados de estudos em animais indicaram que, quando ocorre inflamação, a transcrição do gene de Nav 1.7 aumenta de modo significativo e a expressão de proteínas também aumenta. O referido aumento da transcrição acredita-se que seja atribuível a um aumento em NGF. A expressão aumentada de Nav 1.7 é pensada ser a causa direta de um aumento na capacidade de excitação das células sensórias. Em particular, quando o gene do canal Nav 1.7 é removido ou reduzido, a dor inflamatória é grandemente reduzida. Entretanto, estudos em animais não indicaram que a remoção ou a redução do gene do canal Nav 1.7 reduza a dor neuropática. Entretanto, há muitas evidências de que Nav 1.7 esteja envolvido em dor neuropática em seres humanos.
[006]O resultados dos exames para as linhagens que sentem severa dor ou nenhuma dor nos dá muitas respostas ao estudos da dor. Particularmente, os referidos resultados indicam diretamente a importância de Nav 1.7 em causar dor. Há dois tipos de doenças hereditárias que causam severa dor. No caso de eritromelalgia ou eritermalgia entre as referidas doenças, a dor severa é algumas vezes sentida por poucas horas quando o corpo está relativamente quente ou faz exercícios. Em alguns casos, a pele se torna vermelha, e as mãos, os pés ou a face incham. Os resultados de pesquisa genética indicaram que SCN9A (o gene humano de nome de Nav 1.7) está presente nos campos cromossômicos associados com as doenças. Nove mutações de Nav 1.7 foram encontrados até agora. As referidas mutações reduzem o limiar de ativação ou resultam em baixa desativação do canal. Assim, as referidas mutações podem facilmente gerar uma ação potencial mesmo com a despolarização de alguns neurônios (vide Dib-Hajj, SD. et al., Trends in Neurosci., 30, 555 -563:(2007)).
[007]No caso de desordem de dor extrema paroxismal (PEPD) que é outra doença hereditária, dor é sentida através da vida e causada quando os intestinos são evacuados ou a região anal é estimulada. Além da dor, as pernas se tornam vermelha. Como é conhecido na técnica, em PEPD, oito mutações ocorrem em Nav 1.7. As referidas mutações ocorrem principalmente em campos que causam inativação. O canal de Nav tem uma esfera de inativação no agente de ligação entre domínios III e IV, e uma região de recebimento de peptídeo no agente de ligação entre os segmentos S5 e S6 dos domínios III e IV. É interessante ressaltar que, as mutações que causam PEPD todas ocorrem nas referidas duas regiões. Parece que as referidas causam um problema na inativação de Nav 1.7. Como esperado, as referidas mutações causam um problema na inativação de Nav 1.7, que resulta na lenta desativação do canal (vide Fertleman, C. R. et al., Neuron, 52, 767-774 (2006)). Assim, a quantidade de corrente elétrica que entra através do canal aumenta.
[008]Ainda outra doença hereditária é a indiferença congênita à dor (CIP). A referida doença resulta a partir de mutação do canal Nav 1.7 e exist nas linhagens Paquistanesas e Chinesas. As pessoas que sofrem a partir da referida doença não sentem dor (vide Cox, J. J. et al., Nature, 444, 894-898 (2006)). Particularmente, as pessoas que sofrem a partir da referida doença não sentem quase nenhuma dor, incluindo a dor causada por uma queimadura, e dores de órgãos (vide Cox, J. J. et al., Nature, 444, 894-898 (2006)). A CIP causa a perda de função do canal de Nav 1.7. Particularmente, a mutação no referido canal inibe a expressão do referido canal. Assim, o referido canal não é expresso (vide Cox, J. J. et al., Nature, 444, 894 - 898 (2006)). É interessante ressaltar que, o knock-out de Nav 1.7 não influencia outras sensações (vide Dib-Hajj, SD. et al., Trends in Neurosci., 30, 555 - 563 (2007)). Entretanto, o mesmo influencia a sensação olfatória. Esse fato indica diretamente que Nav 1.7 não se sobrepõe com outros canais na transmissão da dor e a função do mesmo não é compensada for por outros canais Nav.
[009]Como descrito acima para as doenças acima, quando a mutação no canal Nav 1.7 causa um ganho de função, a dor severa é sentida, e quando causa uma perda de função, a dor é aliviada. Esse é um bom exemplo clínico que mostra diretamente que o canal Nav 1.7 é a principal causa da dor. Assim, é consdierado que um antagonista que iniba o referido canal resultará naturalmente em um efeito de alívio da dor.
[010]Entretanto, se o antagonista do canal Nav 1.7 inibe uma pluralidade de Canais Nav incluindo o canal de Nav 1.7, ele pode apresentar efeitos adversos de vários distúrbios do SNC, tal como o obscurecimento da visão, tontura, vômitos e depressão. Particularmente, se o mesmo inibe o canal de Nav 1.5, ele pode ocasionar arritmia cardíaca e insuficiência cardíaca, que prejudicam a vida. Pelas referidas razões, a inibição seletiva dos canais de Nav 1.7 é muito importante.
[011]As dores podem ser amplamente classificadas em três: a dor aguda, a dor inflamatória, e a dor neuropática. A dor aguda desempenha uma importante função de proteção de manter a segurança dos organismos a partir de estímulos que possam causar danos aos tecidos. Assim, a mesma em geral é temporária e intensa. Por outro lado, a dor inflamatória pode ser de duração mais longa, e a intensidade da mesma aumenta mais. A dor inflamatória é mediada por várias substâncias que são liberadas durante a inflamação, incluindo substância P, histamina, ácidos, prostaglandina, bradiquinina, CGRP, citocinas, ATP e outras substâncias (vide Julius, D. et al., Nature, 413 (6852): 203 - 210 (2001)). A terceira dor é neuropática e envolve danos aos nervos ou danos aos nervos causados por infecção viral. A mesma ocasiona a reconstituição de circuitos com proteínas de neurônios para causar “sensibilização” patológica, que pode resultar em dor crônica que dura por diversos anos. Esse tipo de dor não proporciona uma vantagem de adaptabilidade e é difícil de tratar pelas terapias atuais.
[012]Particularmente, a dor neuropática e a dor não tratável são grandes problemas médicos que não foram resolvidos. Diversas centenas de milhares de pacientes estão sofrendo a partir de uma dor severa que não é bem inibida pelos métodos terapêuticos atuais. Fármacos que são atualmente usados para o tratamento de dor incluem NSAIDS, inibidores de COX-2, opióides, antidepressivos tricíclicos e anticonvulsivantes. A dor neuropática é particularmente difícil de tratar, pelo fato de que a mesma não responde bem a opióides até que uma alta dose seja alcançada. Atualmente, gabapentina é mais amplamente usada como um agente terapêutico contra dor neuropática, mas a mesma é eficaz para 60% dos pacientes e não é grandemente eficaz. O referido fármaco é em geral seguro, mas é problemático em termos de ação sedativa em altas doses.
[013]Assim sendo, estudos para a descoberta de novos reguladores do canal Nav 1.7 (vide Wiffen, P. S. et al., Cochrane Database Syst. Rev 3., (2000); Guay, D. R., Pharmacotherapy, 21(9): 1070 - 1081 (2001)) e o uso dos mesmos para o tratamento de a dor aguda (vide Wiffen, P. S. et al., Cochrane Database Syst. Rev3., (2000)), aguda crônica (vide Guay, D. R., Pharmacotherapy, 21(9): 1070 - 1081 (2001)), a dor inflamatória (vide Gold, M. S., Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 96(14): 7645 - 7649 (1999)) e dor neuropática (Sandner-Kiesling, A. G. et al., Acta. Anaesthesiol Scand., 46(10): 1261 - 1264 (2002)) têm sido ativamente conduzidos pelas empresas farmacêuticas globais, incluindo Merck, AstraZeneca e semelhante (vide WO-A-2005/013914; WO-A-2005/054176; WO-A-2008/118758; EP-A-1088819; WO-A-2009/012242; US2010/0197655 A1; US7858786 B2; US7989481 B2).
[014]Assim sendo, os presentes inventores conduziram estudos em novos compostos, e como um resultado, observaram que os compostos que têm estruturas químicas diferentes das dos bloqueadores de canal de sódio reportados até o presente têm excelente efeito de bloqueio do canal de sódio, desse modo completando a presente invenção. Compostos que se inserem no âmbito da presente invenção principalmente têm o bloqueio do canal de sódio, mas não é excluído que os produtos produzidos por um ambiente especial in vivo ou um processo metabólico após absorção dos compostos in vivo irão agir como agonistas e exibem ação farmacológica efetiva. Descrição
Problema técnico
[015]É um objetivo da presente invenção proporcionar compostos tendo um efeito de bloqueio contra canais de íon de sódio, particularmente Nav 1.7, um método de preparação dos mesmos e o uso dos mesmos.
Solução Técnica
[016]Para se alcançar o objetivo acima, a presente invenção proporciona um composto representado pela fórmula a seguir 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: [Fórmula 1]
Figure img0002
em que R1 é hidrogênio, halogênio, ou arila ou heteroarila selecionada a partir do grupo que consiste de fenila, piridinila, pirimidinila, furanila, isoxazolila, pirazolila e tienila, em que a arila ou heteroarila é não substituída ou substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de alquila C1-C4, haloalquila C1-C4 e halogênio, R2 é arila ou heteroarila selecionada a partir do grupo que consiste de furanila, imidazolila, isoxazolila, fenila, pirazolila, piridinila, pirimidinila, tiazolila e tienila, em que a arila ou heteroarila é não substituída ou substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de alquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, halogênio, morfolino, piperazinila, piperidinila, piridinila e pirrolidinila, R3é tiazolila ou tiadiazolila, X1 é CH ou N, X2 é CH ou N, desde que pelo menos um entre X1 e X2 é CH, Y é O ou CH(OH), Z é CR4, R4 é H, halogênio ou CN, R5 é H ou halogênio, desde que se R2 é pirazolila substituída por alquila C1-C4, um entre X1 e X2 é N, e se R1 é H ou halogênio, Y é CH(OH).
[017]Preferivelmente, R1 é H; cloro; fenila não substituída ou substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de haloalquila C1-C4 e halogênio; piridinila não substituída ou substituída por um ou dois halogênios; pirimidinila não substituída; furanila não substituída; isoxazolila não substituída; pirazolila não substituída ou substituída por alquila C1-C4; ou tienila não substituída.
[018]Preferivelmente, R1 é H; cloro; fenila não substituída ou substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de CF3, F e Cl; piridinila não substituída ou substituída por um ou dois F; pirimidinila não substituída; furanila não substituída; isoxazolila não substituída; pirazolila não substituída ou substituída por metila; ou tienila não substituída.
[019]Preferivelmente, R2 é furanila não substituída; imidazolila substituída por piridinila; isoxazolila substituída por duas alquila C1-C4; fenila não substituída; pirazolila não substituída ou substituída por alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6; piridinila não substituída ou substituída por um ou dois substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de alquila C1-C4, halogênio, morfolino, piperidinila e pirrolidinila; pirimidinila não substituída ou substituída por piperazinila; tiazolila substituída por cicloalquila C3-C6; ou tienila substituída por uma ou duas alquila C1C4.
[020]Preferivelmente, R2 é furanila não substituída; imidazolila substituída por piridinila; isoxazolila substituída por duas metila; fenila não substituída; pirazolila não substituída ou substituída por metila ou ciclopropila; piridinila não substituída ou substituída por um ou dois substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de metila, F, Cl, morfolino, piperidinila e pirrolidinila; pirimidinila não substituída ou substituída por piperazinila; tiazolila substituída por ciclopropila; ou tienila substituída por um ou dois metila.
[021]Preferivelmente, R4é H, F, Cl ou CN.
[022]Preferivelmente, R5é H ou F.
[023]Preferivelmente, R1 é arila ou heteroarila selecionada a partir do grupo que consiste de fenila, piridinila, pirimidinila, furanila, isoxazolila, pirazolila e tienila,
[024]em que a arila ou heteroarila é não substituída ou substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de alquila C1-C4, haloalquila C1-C4 e halogênio,
[025]R2 é arila ou heteroarila selecionada a partir do grupo que consiste de furanila, imidazolila, isoxazolila, pirazolila, piridinila, pirimidinila, tiazolila e tienila,
[026]em que a arila ou heteroarila é não substituída ou substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de alquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, halogênio, morfolino, piperazinila, piperidinila, piridinila e pirrolidinila, R3é tiazolila ou tiadiazolila, X1 é CH ou N, X2 é CH ou N, desde que pelo menos um entre X1 e X2 é CH, Y é O, Z é CR4, R4 é H, halogênio ou CN, R5 é H ou halogênio.
[027]Preferivelmente, R1 é hidrogênio, halogênio, ou arila ou heteroarila selecionada a partir do grupo que consiste de fenila, piridinila e furanila, em que a arila ou heteroarila é não substituída ou substituída por halogênio, R2 é arila ou heteroarila selecionada a partir do grupo que consiste de furanila, fenila, pirazolila e piridinila, em que a arila ou heteroarila é não substituída ou substituída por alquila C1-C4, R3é tiazolila, X1 é CH ou N, X2 é CH ou N, desde que pelo menos um entre X1 e X2 é CH, Y é CH(OH), Z é CR4, R4 é H ou halogênio, R5 é H.
[028]Os compostos representativos representados pela fórmula 1 a seguir são como a seguir: 1)3-ciano-4-((4-(furan-3-il)-6-fenilpiridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 2)3-ciano-4-((4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-6-fenilpiridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2- il)benzeno sulfonamida, 3)3-ciano-4-((4-(furan-3-il)-6-fenilpiridin-3-il)oxi)-N-(1,2,4-tiadiazol-5- il)benzeno sulfonamida, 4)3-ciano-4-((4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-6-fenilpiridin-3-il)oxi)-N-(1,2,4- tiadiazol-5-il)benzeno sulfonamida, 5)3-ciano-4-(6-(3-fluorofenil)-4-(furan-3-il)piridin-3-iloxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 6)3-ciano-4-(6-(2-fluorofenil)-4-(furan-3-il)piridin-3-iloxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 7)3-ciano-4-(6-(4-fluorofenil)-4-(furan-3-il)piridin-3-iloxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 8)3-ciano-4-(4-(furan-3-il)-6-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-3-iloxi)-N-(tiazol-2- il)benzeno sulfonamida, 9)3-ciano-4-(2'-fluor-4-(furan-3-il)-2,4'-bipiridin-5-iloxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 10)3-ciano-4-(2'-fluor-4-(furan-3-il)-2,3'-bipiridin-5-iloxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 11)3-ciano-4-(6'-fluor-4-(furan-3-il)-2,3'-bipiridin-5-iloxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 12)3-ciano-4-(2',6'-difluoro-4-(furan-3-il)-2,3'-bipiridin-5-iloxi)-N-(tiazol-2- il)benzeno sulfonamida, 13)3-ciano-4-(4-(furan-3-il)-2,3'-bipiridin-5-iloxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 14)3-ciano-4-(4-(furan-3-il)-2,4'-bipiridin-5-iloxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 15)3-ciano-4-(4-(furan-3-il)-6-(pirimidin-5-il)piridin-3-iloxi)-N-(tiazol-2- il)benzeno sulfonamida, 16)3-ciano-4-((4,6-di(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 17)4-((4,6-di(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-3-fluor-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 18)3-ciano-4-((2'-fluor-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-[2,3'-bipiridin]-5-il)oxi)-N- (tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 19)3-ciano-4-((6'-fluor-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-[2,3'-bipiridin]-5-il)oxi)-N- (tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 20)3-ciano-4-((4-(furan-3-il)-6-(tiofen-3-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2- il)benzeno sulfonamida, 21)3-fluor-4-((4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-[2,3'-bipiridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol-2- il)benzeno sulfonamida, 22)3-fluor-4-((4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-6-(tiofen-3-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol- 2-il)benzeno sulfonamida, 23)3-ciano-4-((6-(4-fluorofenil)-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)oxi)-N- (tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 24)3-ciano-4-((6-(2-fluorofenil)-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)oxi)-N- (tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 25)3-ciano-4-((6-(furan-3-il)-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol- 2-il)benzeno sulfonamida, 26)3-ciano-4-((6-(3-fluorofenil)-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)oxi)-N- (tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 27)3-ciano-4-((2'-fluor-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-N- (tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 28)4-((4,6-di(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 29)3-ciano-4-((2-fluor-6'-fenil-[3,4'-bipiridin]-3'-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 30)3-ciano-4-((6-fluor-6'-fenil-[3,4'-bipiridin]-3'-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 31)3-ciano-4-((2'-fluor-6-fenil-[4,4'-bipiridin]-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 32)3-ciano-4-((6-fluor-5-metil-6'-fenil-[3,4'-bipiridin]-3'-il)oxi)-N-(tiazol-2- il)benzeno sulfonamida, 33)3-ciano-4-((6'-fenil-[3,4'-bipiridin]-3'-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 34)3-ciano-4-((6-fenil-4-(pirimidin-5-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 35)4-((3'-cloro-6-fenil-[4,4'-bipiridin]-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 36)3-ciano-4-((2',3'-dicloro-6-fenil-[4,4'-bipiridin]-3-il)oxi)-N-(tiazol-2- il)benzeno sulfonamida, 37)3-ciano-4-((4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-fenilpiridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2- il)benzeno sulfonamida, 38)3-ciano-4-((4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-fenilpiridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2- il)benzeno sulfonamida, 39)3-ciano-4-((6-fenil-4-(1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 40)3-ciano-4-((6-fenil-[4,4'-bipiridin]-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 41)3-ciano-4-((4-(2,5-dimetiltiofen-3-il)-6-fenilpiridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2- il)benzeno sulfonamida, 42)3-ciano-4-((4-(5-metiltiofen-2-il)-6-fenilpiridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2- il)benzeno sulfonamida, 43)3-ciano-4-((4-(2-ciclopropiltiazol-4-il)-6-fenilpiridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2- il)benzeno sulfonamida, 44)3-ciano-4-((4-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-6-fenilpiridin-3-il)oxi)-N-(tiazol- 2-il)benzeno sulfonamida, 45)3-ciano-4-((4-(furan-3-il)-6-(1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2- il)benzeno sulfonamida, 46)3-ciano-4-((4-(furan-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol- 2-il)benzeno sulfonamida, 47)3-fluor-4-((2'-fluor-4-(furan-3-il)-[2,3'-bipiridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol-2- il)benzeno sulfonamida, 48)3-fluor-4-((6'-fluor-4-(furan-3-il)-[2,3'-bipiridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol-2- il)benzeno sulfonamida, 49)3-ciano-4-((6-fluor-[3,2':4',3''-terpiridin]-5'-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 50)3-ciano-4-((6'-(3-fluorofenil)-[3,4'-bipiridin]-3'-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 51)3-ciano-4-((2-fluor-[3,2':4',3''-terpiridin]-5'-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 52)3-ciano-4-((6'-(2-fluorofenil)-[3,4'-bipiridin]-3'-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 53)3-ciano-4-((2,6-difluoro-[3,2':4',4''-terpiridin]-5'-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 54)4-((4,6-bis(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2- il)benzeno sulfonamida, 55)4-((4,6-bis(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(1,2,4- tiadiazol-5-il)benzeno sulfonamida, 56)5-cloro-2-fluor-4-((2'-fluor-4-(furan-3-il)-[2,3'-bipiridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol-4- il)benzeno sulfonamida, 57)5-cloro-2-fluor-4-((6'-fluor-4-(furan-3-il)-[2,3'-bipiridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol-4- il)benzeno sulfonamida, 58)5-cloro-4-((2',6'-difluoro-4-(furan-3-il)-[2,3'-bipiridin]-5-il)oxi)-2-fluor-N- (tiazol-4-il)benzeno sulfonamida, 59)5-cloro-2-fluor-4-((6-(3-fluorofenil)-4-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-4- il)benzeno sulfonamida, 60)5-cloro-2-fluor-4-((6-(2-fluorofenil)-4-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-4- il)benzeno sulfonamida, 61)5-cloro-2-fluor-4-((6-(4-fluorofenil)-4-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-4- il)benzeno sulfonamida, 62)5-cloro-2-fluor-4-((2'-fluor-4-(furan-3-il)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol-4- il)benzeno sulfonamida, 63)5-cloro-2-fluor-4-((6-(2-fluorofenil)-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3- il)oxi)-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida 2,2,2-trifluoroacetato, 64)5-cloro-2-fluor-4-((6-(3-fluorofenil)-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-3- il)oxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 65)5-cloro-2-fluor-4-((6-(4-fluorofenil)-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3- il)oxi)-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida 2,2,2-trifluoroacetato, 66)5-cloro-4-((6-(2,4-difluorofenil)-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)-2- fluor-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida 2,2,2-trifluoroacetato, 67)5-cloro-4-((6-(3,4-difluorofenil)-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)-2- fluor-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida 2,2,2-trifluoroacetato, 68)5-cloro-2-fluor-4-((2'-fluor-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)- N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida 2,2,2-trifluoroacetato, 69)5-cloro-2-fluor-4-((2'-fluor-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-[2,3'-bipiridin]-5-il)oxi)- N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida 2,2,2-trifluoroacetato, 70)5-cloro-2-fluor-4-((6'-fluor-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-[2,3'-bipiridin]-5-il)oxi)- N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida 2,2,2-trifluoroacetato, 71)5-cloro-2-fluor-4-((6-(3-fluorofenil)-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-3- il)oxi)-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida, 72)5-cloro-2-fluor-4-((6-(3-fluorofenil)-4-(2-(piperazin-1-il)pirimidin-4-il)piridin- 3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida, 73)5-cloro-2-fluor-4-((6'-(3-fluorofenil)-[3,4'-bipiridin]-3'-il)oxi)-N-(tiazol-2- il)benzeno sulfonamida, 74)5-cloro-2-fluor-4-((6'-(3-fluorofenil)-[3,4'-bipiridin]-3'-il)oxi)-N-(tiazol-4- il)benzeno sulfonamida, 75)5-cloro-2-fluor-4-((2''-fluor-[3,4':2',4''-terpiridin]-5'-il)oxi)-N-(tiazol-4- il)benzeno sulfonamida, 76)5-cloro-2-fluor-4-((6-(3-fluorofenil)-4-(pirimidin-5-il)piridin-3-il)oxi)-N- (tiazol-4-il)benzeno sulfonamida, 77)5-cloro-2-fluor-4-((2'-fluor-4-(pirimidin-5-il)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol- 4-il)benzeno sulfonamida, 78)5-cloro-2-fluor-4-((6-(3-fluorofenil)-4-(1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)-N- (tiazol-4-il)benzeno sulfonamida, 79)5-cloro-2-fluor-4-((2'-fluor-6-(3-fluorofenil)-[4,4'-bipiridin]-3-il)oxi)-N-(tiazol- 4-il)benzeno sulfonamida, 80)5-cloro-4-((6-(3,4-difluorofenil)-2'-fluor-[4,4'-bipiridin]-3-il)oxi)-2-fluor-N- (tiazol-4-il)benzeno sulfonamida, 81)5-cloro-4-((6'-(5-cloro-2-fluorofenil)-[3,4'-bipiridin]-3'-il)oxi)-2-fluor-N- (tiazol-4-il)benzeno sulfonamida, 82)5-cloro-4-((6'-(3,4-difluorofenil)-[3,4'-bipiridin]-3'-il)oxi)-2-fluor-N-(tiazol-4- il)benzeno sulfonamida, 83)3-ciano-4-((6-(3-fluorofenil)-4-(1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-4- il)benzeno sulfonamida, 84)3-ciano-4-((6'-(3-fluorofenil)-[3,4'-bipiridin]-3'-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida, 85)3-ciano-4-((6'-(3,4-difluorofenil)-[3,4'-bipiridin]-3'-il)oxi)-N-(tiazol-4- il)benzeno sulfonamida, 86)3-ciano-4-((6'-(3-fluor-4-(trifluorometil)fenil)-[3,4'-bipiridin]-3'-il)oxi)-N- (tiazol-4-il)benzeno sulfonamida, 87)2,5-difluoro-4-((6'-(3-fluorofenil)-[3,4'-bipiridin]-3'-il)oxi)-N-(tiazol-4- il)benzeno sulfonamida, 88)4-((6'-(3,4-difluorofenil)-[3,4'-bipiridin]-3'-il)oxi)-2,5-difluoro-N-(tiazol-4- il)benzeno sulfonamida, 89)2,5-difluoro-4-((6'-(3-fluor-4-(trifluorometil)fenil)-[3,4'-bipiridin]-3'-il)oxi)-N- (tiazol-4-il)benzeno sulfonamida, 90)3-ciano-4-((6-(4-fluorofenil)-4-(1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-4- il)benzeno sulfonamida, 91)3-ciano-4-((6-(3,4-difluorofenil)-4-(1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol- 4-il)benzeno sulfonamida, 92)3-ciano-4-((6-(3-fluorofenil)-4-(pirimidin-5-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-4- il)benzeno sulfonamida, 93)3-ciano-4-((6-(3,4-difluorofenil)-4-(pirimidin-5-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-4- il)benzeno sulfonamida, 94)3-ciano-4-((6-(3-fluor-4-(trifluorometil)fenil)-4-(pirimidin-5-il)piridin-3-il)oxi)- N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida, 95)2,5-difluoro-4-((6-(3-fluorofenil)-4-(pirimidin-5-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-4- il)benzeno sulfonamida, 96)4-((6-(3,4-difluorofenil)-4-(pirimidin-5-il)piridin-3-il)oxi)-2,5-difluoro-N- (tiazol-4-il)benzeno sulfonamida, 97)2,5-difluoro-4-((6-(3-fluor-4-(trifluorometil)fenil)-4-(pirimidin-5-il)piridin-3- il)oxi)-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida, 98)5-cloro-4-((6-(3,4-difluorofenil)-4-(1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)-2-fluor-N- (tiazol-4-il)benzeno sulfonamida, 99)5-cloro-2-fluor-4-((6'-(3-fluorofenil)-5-(pirrolidin-1-il)-[3,4'-bipiridin]-3'-il)oxi)- N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida, 100)5-cloro-2-fluor-4-((6-(3-fluorofenil)-4-(1-(piridin-3-il)-1H-imidazol-4- il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida, 101)5-cloro-2-fluor-4-((6-(3-fluorofenil)-2'-morfolino-[4,4'-bipiridin]-3-il)oxi)-N- (tiazol-4-il)benzeno sulfonamida, 102)5-cloro-2-fluor-4-((6-(3-fluorofenil)-2'-(piperidin-1-il)-[4,4'-bipiridin]-3- il)oxi)-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida, 103)3-ciano-4-((2'-fluor-6-(furan-3-il)-[2,3'-bipiridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol-2- il)benzeno sulfonamida, 104)3-ciano-4-((6'-fluor-6-(furan-3-il)-[2,3'-bipiridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol-2- il)benzeno sulfonamida, 105)3-ciano-4-((6-(furan-3-il)-[2,3'-bipiridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 106)3-ciano-4-((2-(furan-3-il)-6-(pirimidin-5-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2- il)benzeno sulfonamida, 107)3-ciano-4-((2'-fluor-6-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-N- (tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 108)3-ciano-4-((6-(2-fluorofenil)-2-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2- il)benzeno sulfonamida, 109)3-ciano-4-((6-(4-fluorofenil)-2-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2- il)benzeno sulfonamida, 110)3-ciano-4-((6-(3-fluorofenil)-2-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2- il)benzeno sulfonamida, 111)3-ciano-4-((6-(furan-3-il)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 112)3-ciano-4-((2'-fluor-6-(furan-3-il)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol-2- il)benzeno sulfonamida, 113)3-ciano-4-((2-(furan-3-il)-6-(tiofen-3-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2- il)benzeno sulfonamida, 114)3-ciano-4-((2,6-di(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 115)3-ciano-4-((6'-fluor-6-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-[2,3'-bipiridin]-5-il)oxi)-N- (tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 116)3-ciano-4-((2'-fluor-6-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-[2,3'-bipiridin]-5-il)oxi)-N- (tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 117)3-ciano-4-((6-(3-fluorofenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)oxi)-N- (tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 118)3-ciano-4-((6-(2-fluorofenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)oxi)-N- (tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 119)3-ciano-4-((2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-6-(tiofen-3-il)piridin-3-il)oxi)-N- (tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 120)3-ciano-4-((6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-3- il)oxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 121)3-ciano-4-((6-(isoxazol-4-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)oxi)-N- (tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 122)3-ciano-4-((6-(3-fluorofenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)-N- (tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 123)3-ciano-4-((2'-fluor-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-[2,3'-bipiridin]-5-il)oxi)-N- (tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 124)3-ciano-4-((6'-fluor-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-[2,3'-bipiridin]-5-il)oxi)-N- (tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 125)3-ciano-4-((2'-fluor-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-N- (tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 126)3-ciano-4-((2',6'-difluoro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-[2,3'-bipiridin]-5-il)oxi)- N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 127)3-ciano-4-((2',6'-difluoro-6-(furan-3-il)-[2,3'-bipiridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol-2- il)benzeno sulfonamida, 128)3-ciano-4-((2',6'-difluoro-6-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-[2,3'-bipiridin]-5-il)oxi)- N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 129)5-cloro-4-((2',6'-difluoro-6-(furan-3-il)-[2,3'-bipiridin]-5-il)oxi)-2-fluor-N- (tiazol-4-il)benzeno sulfonamida, 130)5-cloro-2-fluor-4-((6'-fluor-6-(furan-3-il)-[2,3'-bipiridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol-4- il)benzeno sulfonamida, 131)5-cloro-2-fluor-4-((6-(4-fluorofenil)-2-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol- 4-il)benzeno sulfonamida, 132)5-cloro-2-fluor-4-((2'-fluor-6-(furan-3-il)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol-4- il)benzeno sulfonamida, 133)5-cloro-2-fluor-4-((6-(2-fluorofenil)-2-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol- 4-il)benzeno sulfonamida, 134)5-cloro-4-((2',6'-difluoro-6-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-[2,3'-bipiridin]-5-il)oxi)- 2-fluor-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida, 135)5-cloro-2-fluor-4-((6-(4-fluorofenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-3- il)oxi)-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida, 136)5-cloro-2-fluor-4-((6-(2-fluorofenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-3- il)oxi)-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida, 137)5-cloro-2-fluor-4-((6'-fluor-6-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-[2,3'-bipiridin]-5- il)oxi)-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida, 138)4-((4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenil)(hidroxi)metil)-N-(tiazol-2- il)benzeno sulfonamida, 139)4-((4-cloro-2-(1H-pirazol-4-il)fenil)(hidroxi)metil)-3-fluor-N-(tiazol-2- il)benzeno sulfonamida, 140)4-((4-cloro-2-(furan-3-il)fenil)(hidroxi)metil)-3-fluor-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 141)4-((2,4-di(furan-3-il)fenil)(hidroxi)metil)-3-fluor-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 142)3-fluor-4-(hidroxi(2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenil)metil)-N-(tiazol-2- il)benzeno sulfonamida, 143)4-((4-cloro-2-(furan-3-il)fenil)(hidroxi)metil)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 144)4-((4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenil)(hidroxi)metil)-3-fluor-N-(tiazol- 2-il)benzeno sulfonamida, 145)4-((4-cloro-2-(piridin-3-il)fenil)(hidroxi)metil)-3-fluor-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 146)4-((4-cloro-2-(piridin-4-il)fenil)(hidroxi)metil)-3-fluor-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 147)4-((4-cloro-2-(piridin-4-il)fenil)(hidroxi)metil)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 148)4-((4-cloro-2-(piridin-3-il)fenil)(hidroxi)metil)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 149)4-((2,4-di(furan-3-il)fenil)(hidroxi)metil)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 150)4-((4-(2-fluoropiridin-3-il)-2-(furan-3-il)fenil)(hidroxi)metil)-N-(tiazol-2- il)benzeno sulfonamida, 151)4-((4-(6-fluoropiridin-3-il)-2-(furan-3-il)fenil)(hidroxi)metil)-N-(tiazol-2- il)benzeno sulfonamida, 152)4-((2'-fluor-3-(furan-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)(hidroxi)metil)-N-(tiazol-2- il)benzeno sulfonamida, 153)4-((3'-fluor-3-(furan-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)(hidroxi)metil)-N-(tiazol-2- il)benzeno sulfonamida, 154)4-((4'-fluor-3-(furan-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)(hidroxi)metil)-N-(tiazol-2- il)benzeno sulfonamida, 155)3-fluor-4-((2-(furan-3-il)piridin-3-il)(hidroxi)metil)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 156)4-((2-(furan-3-il)piridin-3-il)(hidroxi)metil)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, e 157)3-fluor-4-(hidroxi(2-fenilpiridin-3-il)metil)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida.
[029]A presente invenção proporciona um método para preparar o composto representado pela fórmula 1.
[030]Por exemplo, a presente invenção proporciona um método para preparar um composto representado pela fórmula 1 em que Y é O, o método sendo como mostrado no esquema de reação 1 a seguir: Esquema de reação 1
Figure img0003
(em que R1, R2, R3, R5, X1, X2 e Z são como definidos acima, e X é um halogênio. Preferivelmente, X é flúor.)
[031]Na reação acima, um composto representado pela fórmula 2-1 é permitido reagir com um composto representado pela fórmula 2-2. A reação é preferivelmente realizada na presença de Cs2CO3, e um solvente para a reação é preferivelmente DMF.
[032]Por exemplo, a presente invenção também proporciona um método para preparar um composto representado pela fórmula 1 em que Y é CH(OH), o método sendo como mostrado no esquema de reação a seguir 2: Esquema de reação 2
Figure img0004
(em que R1, R2, R3, R5, X1, X2 e Z são definidos acima, e X é um halogênio. Preferivelmente, X é cloro.)
[033]Na reação mostrada em esquema de reação 2, um composto representado pela fórmula 2-3 é permitido reagir com um composto representado pela fórmula 2-4. A reação é preferivelmente realizada na presença de n-BuLi, e um solvente para a reação é preferivelmente THF.
[034]Por exemplo, a presente invenção também proporciona um método para preparar um composto representado pela fórmula 1 em que R1 é arila ou heteroarila selecionada a partir do grupo que consiste de fenila, piridinila, pirimidinila, furanila, isoxazolila, pirazolila e tienila (em que a arila ou heteroarila é não substituída ou substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de alquila C1-C4, haloalquila C1-C4 e halogênio), o método sendo como mostrado no esquema de reação a seguir 3: Esquema de reação 3
Figure img0005
(em que R2, R3, R5, X1, X2, Y e Z são como definidos acima, e X é um halogênio. Preferivelmente, X é cloro.)
[035]Na reação mostrada em esquema de reação 3, um composto representado pela fórmula 2-5 é permitido reagir com um composto representado pela fórmula 2-6. A reação é preferivelmente realizada na presença de Pd(PPh3)4 e Na2CO3, e um solvente para a reação é preferivelmente DMF.
[036]Adicionalmente, um sal de metal farmaceuticamente aceitável do composto representado pela fórmula 1 pode ser obtido usando a base de acordo com um método convencional. Por exemplo, um sal de metal farmaceuticamente aceitável do composto representado pela fórmula 1 pode ser obtido por dissolver o composto de fórmula 1 em um excesso de uma solução de hidróxido de metal alcalino ou de hidróxido de metal alcalino terroso, retirar por filtragem o sal do composto não dissolvido, e evaporar e secar o filtrado. Aqui, o sal de metal preparado é particularmente preferivelmente um sal de sódio, potássio ou cálcio, e o referido sal de metal pode ser reagido com um sal adequado (por exemplo, nitrato).
[037]Um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do composto representado pela fórmula 1 pode ser usado como um intermediário na preparação do composto representado pela fórmula 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo.
[038]Os compostos da presente invenção representados pela fórmula 1 incluem, além dos sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, possíveis solvatos e hidratos que podem ser preparados a partir dos mesmos, assim como todos os possíveis estereoisômeros. Solvatos, hidratos e estereoisômeros dos compostos representados pela fórmula 1 podem ser preparados a partir dos compostos de fórmula 1 usando métodos convencionais.
[039]Adicionalmente, o composto da presente invenção representado pela fórmula 1 pode ser preparado em uma forma cristalina ou amorfa. Quando o composto representado pela fórmula 1 é preparado em uma forma cristalina, o mesmo pode opcionalmente ser hidratado ou solvatado. A presente invenção inclui em seu âmbito hidratos estequiométricos dos compostos representados pela fórmula 1 assim como os compostos que contêm quantidades variáveis de água. Solvatos dos compostos da presente invenção representados pela fórmula 1 incluem todos solvatos estequiométricos e solvatos não estequiométricos.
[040]A presente invenção proporciona uma composição farmacêutica para evitar ou tratar uma doença relacionada ao bloqueador de canal de sódio que compreende o composto representado pela fórmula 1 ou um sal, hidrato, solvato ou isômero farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo. Adicionalmente, a presente invenção proporciona um método de tratar ou evitar uma doença relacionada ao bloqueador de canal de sódio, que compreende administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma composição farmacêutica que compreende o composto representado pela fórmula 1 ou um sal, hidrato, solvato ou isômero farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo. Adicionalmente, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica para uso na prevenção ou o tratamento de uma doença relacionada ao bloqueador de canal de sódio, que compreende o composto representado pela fórmula 1 ou um sal, hidrato, solvato ou isômero farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo. Adicionalmente, a presente invenção proporciona a uso de uma composição farmacêutica que compreende o composto representado pela fórmula 1 ou um sal, hidrato, solvato ou isômero farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo, para a fabricação de um medicamento para evitar ou tratar uma doença relacionada ao bloqueador de canal de sódio.
[041]Aqui, as doenças incluem a dor aguda, dor crônica, dor neuropática, dor pós cirúrgica, enxaqueca, artralgia, neuropatia, danos aos nervos, neuropatia diabética, doença neuropática, epilepsia, arritmia, miotonia, ataxia, esclerose múltipla, síndrome do intestino irritável, incontinência urinária, dor visceral, depressão, eritromelalgia, desordem de dor extrema paroxismal (PEPD), e semelhante.
[042]A composição farmacêutica da presente invenção pode ser formulada em formas de dosagem oral ou parenteral de acordo com padrões farmacêuticos. As referidas formulações podem conter, além do ingrediente ativo, aditivos tais como um veículo, adjuvante ou diluente farmaceuticamente aceitável. Exemplos de veículos adequados incluem, mas não são limitados a, solução salina fisiológica, polietileno glicol, etanol, óleo vegetal e miristato de isopropila, e exemplos de diluentes adequados incluem, mas não são limitados a, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina. Adicionalmente, os compostos da presente invenção podem ser dissolvidos em óleo, propileno glicol ou outros solventes, que são em geral usados na preparação de soluções injetáveis. Adicionalmente, os compostos da presente invenção podem ser formulados em unguentos ou creme para aplicação tópica.
[043]Daqui em diante, métodos de formulação e excipientes serão descritos, mas o âmbito da presente invenção não é limitado aos referidos exemplos.
[044]Os compostos da presente invenção podem ser usados na forma de sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis e podem também ser usados isoladamente ou em associação apropriada, assim como em combinação com outros compostos farmaceuticamente ativos.
[045]Os compostos da presente invenção podem ser formulados em injeções por dissolver, suspender ou emulsificar solvente solúvel em água tal como solução salina ou 5% de dextrose, ou em solventes insolúveis em água tais como óleos vegetais, glicerídeo de ácido graxo sintético, ésteres de ácido graxo superior ou propileno glicol. As formulações da presente invenção podem incluir qualquer um dos aditivos convencionais tais como agentes de dissolução, agentes isotônicos, agentes de suspensão, emulsificantes, estabilizantes e conservantes.
[046]A dose preferida do composto da presente invenção varia dependendo das condições e do peso do paciente, da gravidade da doença, da forma do fármaco, e da via e da duração da administração e pode ser adequadamente selecionado por aqueles versados na técnica. Para se alcançar os efeitos desejados, entretanto, o composto da presente invenção pode ser administrado a uma dose diária de 0,0001-100 mg/kg (peso), e preferivelmente 0,001-100 mg/kg (peso). O composto da presente invenção pode ser administrado por uma via oral ou parenteral em uma única dose em uma única dose ou em múltiplas doses diárias.
[047]A composição da presente invenção pode conter o composto da presente invenção em uma quantidade de 0,001-99 % em peso, e preferivelmente 0,01-60 % em peso, dependendo do modo de administração.
[048]A composição farmacêutica da presente invenção pode ser administrada a mamíferos, incluindo ratos, camundongos, seres humanos, animais domésticos e semelhante, por vários vias. todos vias de administração podem ser contempladas, e por exemplo, a composição pode ser administrada por via oral, por via injeção intraretal ou por intravenosa, intramuscular, subcutânea, intrauterina, intratecal ou intracerebroventricular.
Efeitos Vantajosos
[049]Como descrito acima, o composto da presente invenção representado pela fórmula 1 ou um sal, hidrato, solvato ou isômero farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser usado de modo eficaz para a prevenção ou o tratamento de dor, por exemplo, a dor aguda, dor crônica, dor neuropática, dor pós cirúrgica, enxaqueca, artralgia, neuropatia, danos aos nervos, neuropatia diabética, doença neuropática, epilepsia, arritmia, miotonia, ataxia, esclerose múltipla, síndrome do intestino irritável, incontinência urinária, dor visceral, depressão, eritromelalgia, ou desordem de dor extrema paroxismal (PEPD).
Modo para a Invenção
[050]Daqui em diante, a presente invenção será descrita em detalhes adicionais com referência aos exemplos e exemplos de preparação. Deve ser entendido, entretanto, que os referidos exemplos e exemplos de preparação são para fins ilustrativos e não são pretendidos de modo a limitar o âmbito da presente invenção. Exemplo 1: Preparação de 3-ciano-4-(4-(furan-3-il)-6-fenilpiridin-3-iloxi)-N- (tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
Figure img0006
[051]10 mg (0,04 mmol) de 4-(furan-3-il)-6-fenilpiridin-3-ol foram dissolvidas em 1,5 mL de N,N-dimetilformamida, e 27 mg (0,08 mmol) de Cs2CO3 foi adicionado a mesma, seguido por agitação a temperatura ambiente por 10 minutos. Então, 15 mg (0,04 mmol) de 3-ciano-4-fluor-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida foi adicionado a mesma, e a solução foi agitada a temperatura ambiente por 3 horas. Após a conclusão da reação conforme checado por TLC, o solvente foi removido, e o material restante foi diluído com acetato de etila e lavado com cloreto de sódio saturado. A camada orgânica foi coletada, seca com sulfato de magnésio para remover a água, e concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (solvente de desenvolvimento: acetato de etila = 100%) para se obter 16,0 mg (80% de rendimento) do composto de título.
[052]1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.48 (1H), 7.98 (3H), 7.93 (1H), 7.91 (1H), 7,51 (3H), 7,46 (1H), 7,13 (1H), 6,82 (2H), 6.59 (1H) Exemplo 2: Preparação de 3-ciano-4-((4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-6- fenilpiridin-3-iloxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
Figure img0007
[053]10 mg (0,04 mmol) de 4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-6-fenilpiridin-3-ol foram dissolvidas em 1,5 mL de N,N-dimetilformamida, e 26 mg (0,08 mmol) de Cs2CO3 foi adicionado a mesma, seguido por agitação a temperatura ambiente por 10 minutos. Então, 15 mg (0,04 mmol) de 3-ciano-4-fluor-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida foi adicionado a mesma, e a solução foi agitada a temperatura ambiente por 3 horas. Após a conclusão da reação conforme checado por TLC, o solvente foi removido, e o material restante foi diluído com acetato de etila e lavado com cloreto de sódio saturado. A camada orgânica foi coletada, seca com sulfato de magnésio para remover a água, e concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (solvente de desenvolvimento: acetato de etila = 100%) para se obter 17,1 mg (83% de rendimento) do composto de título.
[054]1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8,61 (1H), 8.13 (1H), 8.01 (2H), 7.92 (1H), 7,81 (1H), 7,66 (1H), 7,48 (3H), 7,12 (1H), 6,73 (1H), 6.59 (1H), 6,35 (1H), 3,93 (3H) Exemplo 3: Preparação de 3-ciano-4-(4-(furan-3-il)-6-fenilpiridin-3-iloxi)-N- (1,2,4-tiadiazol-5-il)benzeno sulfonamida
Figure img0008
[055]17,6 mg (88% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 1, exceto em que 3-ciano-4-fluor-N- (1,2,4-tiadiazol-5-il)benzeno sulfonamida foi usado em vez de 3-ciano-4-fluor-N- (tiazol-2-il)benzeno sulfonamida.
[056]1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.49 (1H), 8,23 (1H), 8.16 (1H), 8.11 (1H), 8.07 (2H), 7.99 (2H), 7,60 (1H), 7,51 (2H), 7,46 (1H), 7,01 (1H), 6,92 (1H) Exemplo 4: Preparação de 3-ciano-4-((4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-6- fenilpiridin-3-il)oxi)-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)benzeno sulfonamida
Figure img0009
[057]16,7 mg (81% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 2, exceto em que 3-ciano-4-fluor-N- (1,2,4-tiadiazol-5-il)benzeno sulfonamida foi usado em vez de 3-ciano-4-fluor-N- (tiazol-2-il)benzeno sulfonamida.
[058]1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8,71 (1H), 8.10 (3H), 8.08 (1H), 7.97 (1H), 7.94 (1H), 7,51 (2H), 7,48 (1H), 7.38 (1H), 6,93 (1H), 6,37 (1H), 3,89 (3H) Exemplo 5: Preparação de 3-ciano-4-(6-(3-fluorofenil)-4-(furan-3-il)piridin-3- iloxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida F
Figure img0010
[059]100 mg (0,22 mmol) de 4-((6-cloro-4-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano- N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida foram dissolvidas em 2,4 mL de 1,4-dioxano, e 33,6 mg (0,24 mmol) de ácido (3-fluorofenil) borônico foi adicionado a mesma, e então 8,3 mg (3 mol%) de Pd(PPh3)4, 76,2 mg (0,72 mmol) de Na2CO3, e 2,4 mL de H2O foram adicionados a mesma. Após reagir com reator de micro-ondas a 120oC por 5 minutos, o solvente foi removido, e o material restante foi diluído com acetato de etila e a camada orgânica foi separada, e lavada com cloreto de sódio saturado. A camada orgânica foi coletada, seca com sulfato de magnésio para remover a água, e concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (solvente de desenvolvimento, hexano:acetato de etila = 1:1) para se obter 80 mg (70% de rendimento) do composto de título.
[060]1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.51 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.96 (d 1H), 7.92 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,86 (s, 1H), 6.58 (s, 1H) Exemplo 6: Preparação de 3-ciano-4-(6-(2-fluorofenil)-4-(furan-3-il)piridin-3- iloxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
Figure img0011
[061]68 mg (60% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 5, exceto em que ácido (2-fluorofenil) borônico foi usado em vez de ácido (3-fluorofenil) borônico.
[062]1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500 MHz) δ 8,22(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7,87(s, 2H), 7,74(d, 1H), 7,53(t, 1H), 7,29(s, 1H), 7,22(m, 1H), 7,05(t, 1H), 7.98(t, 1H), 6,73(d, 1H), 6,70(d, 1H), 6.64(s, 1H), 6,34(d, 1H) Exemplo 7: Preparação de 3-ciano-4-(6-(4-fluorofenil)-4-(furan-3-il)piridin-3- iloxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
Figure img0012
[063]74 mg (65% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 5, exceto em que ácido (4-fluorofenil) borônico foi usado em vez de ácido (3-fluorofenil) borônico.
[064]1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500 MHz) δ 8.19 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,68 (m, 2H), 6,98 (t, 1H), 6,73 (m, 3H), 6,35 (d, 1H) Exemplo 8: Preparação de 3-ciano-4-(4-(furan-3-il)-6-(3-
Figure img0013
[065]63 mg (50% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 5, exceto em que ácido (3-(trifluorometil)fenil) borônico foi usado em vez de ácido (3-fluorofenil) borônico.
[066]1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.49 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,22 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 6.53 (d, 1H) Exemplo 9: Preparação de 3-ciano-4-(2'-fluor-4-(furan-3-il)-2,4'-bipiridin-5- iloxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
Figure img0014
[067]74 mg (65% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 5, exceto em que ácido (2-fluoropiridin-4-il) borônico foi usado em vez de ácido (3-fluorofenil) borônico.
[068]1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500 MHz) δ 8.19 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,70 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.58 (d, 1H), 6,33 (d, 1H) Exemplo 10: Preparação de 3-ciano-4-(2'-fluor-4-(furan-3-il)-2,3'-bipiridin-5- iloxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
Figure img0015
[069]63 mg (55% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 5, exceto em que ácido (2-fluoropiridin-3-il) borônico foi usado em vez de ácido (3-fluorofenil) borônico.
[070]1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.59 (t, 1H), 8.50 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 8,99 (d, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,86 (s, 1H), 6.59 (d, 1H) Exemplo 11: Preparação de 3-ciano-4-(6'-fluor-4-(furan-3-il)-2,3'-bipiridin-5- iloxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
Figure img0016
[071]69 mg (60% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 5, exceto em que ácido (6-fluoropiridin-3-il) borônico foi usado em vez de ácido (3-fluorofenil) borônico.
[072]1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.84 (s, 1H), 8.51 (t, 1H), 8.48 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,09 (m, 2H), 6,87 (m, 2H), 6.59 (d, 1H) Exemplo 12: Preparação de 3-ciano-4-(2',6'-difluoro-4-(furan-3-il)-2,3'- bipiridin-5-iloxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
Figure img0017
[073]59 mg (50% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 5, exceto em que ácido (2,6-difluoropiridin-3-il) borônico foi usado em vez de ácido (3-fluorofenil) borônico.
[074]1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8,73 (q, 1H), 8.48 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,04 (dd, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 6.60 (d, 1H) Exemplo 13: Preparação de 3-ciano-4-(4-(furan-3-il)-2,3'-bipiridin-5-iloxi)-N- (tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
Figure img0018
[075]66 mg (60% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 5, exceto em que ácido piridin-3-ilborônico foi usado em vez de ácido (3-fluorofenil) borônico.
[076]1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500 MHz) δ 9,67 (s, 1H), 9.20 (d, 1H), 8,79 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,48 (d, 1H) Exemplo 14: Preparação de 3-ciano-4-(4-(furan-3-il)-2,4'-bipiridin-5-iloxi)-N- (tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
Figure img0019
[077]61 mg (55% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 5, exceto em que ácido piridin-4-ilborônico foi usado em vez de ácido (3-fluorofenil) borônico.
[078]1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500 MHz) δ δ 8,76 (d, 2H), 8.57 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8,37 (d, 2H), 8,29 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,73 (d, 1H) Exemplo 15: Preparação de 3-ciano-4-(4-(furan-3-il)-6-(pirimidin-5-il)piridin-3- iloxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
Figure img0020
[079]66 mg (60% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 5, exceto em que ácido (pirimidin-5-il) borônico foi usado em vez de ácido (3-fluorofenil) borônico.
[080]1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500 MHz) δ 9.38 (s, 2H), 9.22 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.92 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 6,87 (s, 2H), 6,84 (s, 1H), 6,76 (m, 1H), 6,48 (s, 1H) Exemplo 16: Preparação de 3-ciano-4-((4,6-di(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-N- (tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
Figure img0021
[081]20,0 mg de 4,6-di(furan-3-il)piridin-3-ol e 24,9 mg de 3-ciano-4-fluor-N- (tiazol-2-il)benzeno sulfonamida foram dissolvidos em DMF, e 86,0 mg (3,0 eq) de Cs2CO3(86,0 mg, 3,0 eq) foi adicionado a mesma. Após reagir a temperatura ambiente por 2 horas, a mistura resultante foi reagida a 60°C por 16 horas. O solvente foi removido por concentração sob pressão reduzida. AS trabalho com EA/H2O, a camada de acetato de etila foi tratada com sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi separado por PLC (solvente de desenvolvimento, EA:n-Hex = 1:4) para se obter 10,1 mg (24% de rendimento) do composto de título.
[082]1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500 MHz) δ 8,39 (s, 1H), 8,24 (s, 2H), 8.09 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,89 (m, 1H), 6,71 (s, 1H) Exemplo 17: Preparação de 4-((4,6-di(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-3-fluor-N- (tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
Figure img0022
[083]7,8 mg (18% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 16, exceto em que N-(terc-butil)-3,4-fluor-N- (tiazol-2-il)benzeno sulfonamida foi usado em vez de 3-ciano-4-fluor-N-(tiazol-2- il)benzeno sulfonamida.
[084]1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.41 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6.58 (d, 1H) Exemplo 18: Preparação de 3-ciano-4-((2'-fluor-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)- [2,3'-bipiridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
Figure img0023
[085]10 mg de 4-((6-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N- (tiazol-2-il)benzeno sulfonamida foram dissolvidas em DMF/H2O=1:1 (0,46 mL), e 3,2 mg de ácido (2-fluoropiridin-3-il) borônico, 0,8 mg de Pd(PPh3)4 e 7,4 mg de Na2CO3 foram adicionados a mesma. Após reagir com reator de micro-ondas a 120°C por 5 minutos, DMF foi removido por concentração sob pressão reduzida. Após extrair com EA, o extrato foi tratado com mg SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi separado por PLC (solvente de desenvolvimento, EA) para se obter 3,2 mg (28% de rendimento) do composto de título.
[086]1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8,79 (s, 1H), 8,63 (t, 1H), 8,31 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7,52 (t, 1H), 7.39 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,41 (d, 1H), 3,89 (s, 3H) Exemplo 19: Preparação de 3-ciano-4-((6'-fluor-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)- [2,3'-bipiridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
Figure img0024
[087]4,2 mg (37% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 18, exceto em que ácido (6-fluoropiridin-3-il) borônico foi usado em vez de ácido (2-fluoropiridin-3-il) borônico.
[088]1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8,95 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,67 (t, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 3,88 (s, 3H) Exemplo 20: Preparação de 3-ciano-4-((4-(furan-3-il)-6-(tiofen-3-il)piridin-3- il)oxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
Figure img0025
[089]34 mg (31% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 5, exceto em que ácido (tiofen-3-il) borônico foi usado em vez de ácido (3-fluorofenil) borônico.
[090]1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.43 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8.13 (s, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,75 (d, 1H) Exemplo 21: Preparação de 3-fluor-4-((4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-[2,3'- bipiridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
Figure img0026
[091]10 mg (0,02 mmol) de 4-((6-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-3- il)oxi)-3-fluor-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida foram dissolvidas em 3 mL de N,N- dimetilformamida, e 3,9 mg (0,03 mmol) de ácido (piridin-3-il) borônico foi adicionado a mesma, e então 2,4 mg (10 mol%) de Pd(PPh3)4, 6,8 mg (0,64 mmol) de Na2CO3, e 1 mL de H2O foram adicionados a mesma. Após reagir com reator de micro-ondas a 120°C 10 minutos, o solvente foi removido, e o material restante foi diluído com acetato de etila e a camada orgânica foi separada, e lavada com cloreto de sódio saturado. A camada orgânica foi coletada, seca com sulfato de magnésio para remover a água, e concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (solvente de desenvolvimento, hexano:acetato de etila = 3:1) para se obter 5 mg (45% de rendimento) do composto de título.
[092]1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 9.23 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 8,60 (s, 1H), 8.53 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,67(m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,13 (m, 2H), 6,76 (m, 1H), 6,45 (s, 1H), 3,87 (s, 3H) Exemplo 22: Preparação de 3-fluor-4-((4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-6-(tiofen-3- il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
Figure img0027
[093]5 mg (45% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 21, exceto em que ácido (tiofen-3-il) borônico foi usado em vez de ácido (piridin-3-il) borônico.
[094]1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500 MHz) δ 8.45 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8.09 (s,1H), 7.92 (m, 1H), 7,59(m, 4H), 7,40 (s, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 6,40 (s, 1H), 3,85 (s, 3H) Exemplo 23: Preparação de 3-ciano-4-((6-(4-fluorofenil)-4-(1-metil-1H- pirazol-5-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
Figure img0028
[095]10 mg (0,02 mmol) de 4-((6-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-3- il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida foram dissolvidas em 3 mL de N,N- dimetilformamida, e 4,4 mg (0,03 mmol) de ácido (4-fluorofenil) borônico foi adicionado a mesma, e então 2,4 mg (10 mol%) de Pd(PPh3)4, 6,7 mg (0,6 mmol) de Na2CO3, e 1 mL de H2O foram adicionados a mesma. Após reagir com reator de micro-ondas a 120°C por 10 minutos, o solvente foi removido, e o material restante foi diluído com acetato de etila e a camada orgânica foi separada, e lavada com cloreto de sódio saturado. A camada orgânica foi coletada, seca com sulfato de magnésio para remover a água, e concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (solvente de desenvolvimento, hexano:acetato de etila = 3:1) para se obter 5 mg (45% de rendimento) do composto de título.
[096]1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8,72 (s, 1H), 8.14 (m, 3H), 8.03 (s, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,74 (d, 1H), 3,87 (s, 3H) Exemplo 24: Preparação de 3-ciano-4-((6-(2-fluorofenil)-4-(1-metil-1H- pirazol-5-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
Figure img0029
[097]5 mg (45% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 23, exceto em que ácido (piridin-2-il) borônico foi usado em vez de ácido (4-fluorofenil) borônico.
[098]1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500 MHz) δ 8,79 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.98 (m, 3H), 7,52 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7,29 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,39 (s, 1H), 3,88 (s, 3H) Exemplo 25: Preparação de 3-ciano-4-((6-(furan-3-il)-4-(1-metil-1H-pirazol-5- il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
Figure img0030
[099]5 mg (47% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 23, exceto em que ácido (furan-3-il) borônico foi usado em vez de ácido (4-fluorofenil) borônico.
[0100]1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500 MHz) δ 8,61 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.93 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7.36(d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 3,86 (s, 3H) Exemplo 26: Preparação de 3-ciano-4-((6-(3-fluorofenil)-4-(1-metil-1H- pirazol-5-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
Figure img0031
[0101]5 mg (45% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 23, exceto em que ácido (piridin-3-il) borônico foi usado em vez de ácido (4-fluorofenil) borônico.
[0102]1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500 MHz) δ 8,72 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.93 (m, 3H), 7,50 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,39 (s, 1H), 3,88 (s, 3H) Exemplo 27: Preparação de 3-ciano-4-((2'-fluor-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)- [2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
Figure img0032
[0103]5 mg (44% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 23, exceto em que ácido (2-fluoropiridin-4-il) borônico foi usado em vez de ácido (4-fluorofenil) borônico.
[0104]1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500 MHz) δ 8,78 (s, 1H), 8,33 (m, 1H), 8,26 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 7,83 (s, 1H), 7.39 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,73 (m, 1H), 6,41 (d, 1H), 3,88 (s, 3H) Exemplo 28: Preparação de 4-((4,6-di(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2- il)benzeno sulfonamida
Figure img0033
[0105]2,8 mg (78% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 16, exceto em que N-(terc-butil)-4-fluor- N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida foi usado em vez de 3-ciano-4-fluor-N-(tiazol-2- il)benzeno sulfonamida.
[0106]1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8,22 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,05 (m, 3H), 7,00 (dd, 2H), 6.66 (d, 1H) Exemplo 29: Preparação de 3-ciano-4-((2-fluor-6'-fenil-[3,4'-bipiridin]-3'- il)oxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
Figure img0034
[0107]10 mg (0,02 mmol) de 3-ciano-4-((4-iodo-6-fenilpiridin-3-il)oxi)-N- (tiazol-2-il)benzeno sulfonamida foram dissolvidas em 3 mL de N,N- dimetilformamida, e 3,7 mg (0,03 mmol) de ácido (2-fluoropiridin-3-il) borônico foi adicionado a mesma, e então 2,0 mg (10 mol%) de Pd(PPh3)4, 5,6 mg (0,6 mmol) de Na2CO3, e 1 mL de H2O foram adicionados a mesma. Após reagir com reator de micro-ondas a 120°C por 5 minutos, o solvente foi removido, e o material restante foi diluído com acetato de etila e a camada orgânica foi separada, e lavada com cloreto de sódio saturado. A camada orgânica foi coletada, seca com sulfato de magnésio para remover a água, e concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (solvente de desenvolvimento, hexano:acetato de etila = 3:1) para se obter 3 mg (30% de rendimento) do composto de título.
[0108]1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8,61 (s, 1H), 8.08 (m, 3H), 8.04 (m, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,52 (m, 4H), 7,15 (m, 1H), 6,77 (m, 2H), 6.64 (m, 1H) Exemplo 30: Preparação de 3-ciano-4-((6-fluor-6'-fenil-[3,4'-bipiridin]-3'- il)oxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
Figure img0035
[0109]3 mg (30% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 29, exceto em que ácido (2-fluoropiridin-5-il) borônico foi usado em vez de ácido (2-fluoropiridin-3-il) borônico.
[0110]1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500 MHz) δ 8.52 (s, 1H), 8,35 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.99 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,72 (m, 1H), 6.64 (m, 1H) Exemplo 31: Preparação de 3-ciano-4-((2'-fluor-6-fenil-[4,4'-bipiridin]-3-il)oxi)- N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
Figure img0036
[0111]3 mg (30% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 29, exceto em que ácido (2-fluoropiridin-4-il) borônico foi usado em vez de ácido (2-fluoropiridin-3-il) borônico.
[0112]1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500 MHz) δ 8,63 (s, 1H), 8.11 (m, 1H), 8.08 (m, 2H), 8.02 (m, 2H), 7.93 (m, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,12 (m, 1H), 6,91 (m, 1H), 6,71 (m, 3H) Exemplo 32: Preparação de 3-ciano-4-((6-fluor-5-metil-6'-fenil-[3,4'-bipiridin]- 3'-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
Figure img0037
[0113]3 mg (30% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 29, exceto em que ácido (6-fluor-5-metilpiridin-3- il) borônico foi usado em vez de ácido (2-fluoropiridin-3-il) borônico.
[0114]1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500 MHz) δ 8.57 (s, 1H), 8,22 (m, 1H), 8.13 (m, 1H), 8.07 (m, 2H), 8.05 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,11 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,72 (m, 1H), 2,29 (s, 3H) Exemplo 33: Preparação de 3-ciano-4-((6'-fenil-[3,4'-bipiridin]-3'-il)oxi)-N- (tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
Figure img0038
[0115]3 mg (30% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 29, exceto em que ácido piridin-3-ilborônico foi usado em vez de ácido (2-fluoropiridin-3-il) borônico.
[0116]1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500 MHz) δ 8.05 (m, 1H), 8,65 (s, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.12 (m, 5H), 7.92 (m, 1H), 7,48 (m, 4H), 7,12 (m, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,74 (d, 1H) Exemplo 34: Preparação de 3-ciano-4-((6-fenil-4-(pirimidin-5-il)piridin-3- il)oxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
Figure img0039
[0117]3 mg (30% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 29, exceto em que ácido (pirimidin-5-il) borônico foi usado em vez de ácido (2-fluoropiridin-3-il) borônico.
[0118]1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500 MHz) δ 9,13 (m, 3H), 8,65 (s, 1H), 8.19 (m, 2H), 8.12 (m, 2H), 7.99 (m, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,10 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,72 (m, 1H) Exemplo 35: Preparação de 4-((3'-cloro-6-fenil-[4,4'-bipiridin]-3-il)oxi)-3- ciano-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
Figure img0040
[0119]3 mg (30% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 29, exceto em que ácido (3-cloropiridin-4-il) borônico foi usado em vez de ácido (2-fluoropiridin-3-il) borônico.
[0120]1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500 MHz) δ 8.55 (m, 1H), 8,26 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.99 (m, 3H), 7,72 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,13 (m, 2H), 6,75 (m, 1H) Exemplo 36: Preparação de 3-ciano-4-((2',3'-dicloro-6-fenil-[4,4'-bipiridin]-3- il)oxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
Figure img0041
[0121]3 mg (30% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 29, exceto em que ácido (2,3-dicloropiridin-4-il) borônico foi usado em vez de ácido (2-fluoropiridin-3-il) borônico.
[0122]1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500 MHz) δ 8.54 (m, 1H), 8,26 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.99 (m, 3H), 7,72 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,12 (m, 2H), 6,73 (m, 1H) Exemplo 37: Preparação de 3-ciano-4-((4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6- fenilpiridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
Figure img0042
[0123]3 mg (30% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 29, exceto em que ácido (3,5- dimetilisoxazol-4- il) borônico foi usado em vez de ácido (2-fluoropiridin-3-il) borônico.
[0124]1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500 MHz) δ 8,66 (s, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.99 (m, 2H), 7,49 (m, 4H), 7,10 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 6,71 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2,23 (s, 3H) Exemplo 38: Preparação de 3-ciano-4-((4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6- fenilpiridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
Figure img0043
[0125]3 mg (30% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 29, exceto em que 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaboran-2-il)-1H-pirazola foi usado em vez de ácido (2-fluoropiridin-3-il) borônico.
[0126]1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500 MHz) δ 8.45 (m, 1H), 8,27 (m, 1H), 8,20 (m, 2H), 8.05 (m, 3H), 7.98 (m, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,47 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,71 (m, 1H), 3,89 (s, 2H) Exemplo 39: Preparação de 3-ciano-4-((6-fenil-4-(1H-pirazol-4-il)piridin-3- il)oxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
Figure img0044
[0127]3 mg (30% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 29, exceto em que terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaboran-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato foi usado em vez de ácido (2- fluoropiridin-3-il) borônico.
[0128]1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500 MHz) δ 8.47 (s, 1H), 8,24 (m, 4H), 8.05 (m, 2H), 7.97 (m, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,93 (m, 1H), 6,71 (m, 1H) Exemplo 40: Preparação de 3-ciano-4-((6-fenil-[4,4'-bipiridin]-3-il)oxi)-N- (tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
Figure img0045
[0129]3 mg (30% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 29, exceto em que ácido (piridin-4-il) borônico foi usado em vez de ácido (2-fluoropiridin-3-il) borônico.
[0130]1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500 MHz) δ 8,67 (s, 1H), 8.59 (m, 2H), 8.14 (m, 1H), 8.09 (m, 3H), 7.94 (m, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,47 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 6,76 (m, 1H) Exemplo 41: Preparação de 3-ciano-4-((4-(2,5-dimetiltiofen-3-il)-6-fenilpiridin- 3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
Figure img0046
[0131]3 mg (30% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 29, exceto em que ácido (2,5-dimetiltiofen-3-il) borônico foi usado em vez de ácido (2-fluoropiridin-3-il) borônico.
[0132]1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500 MHz) δ 8,64 (s, 1H), 8.06 (m, 3H), 7,89 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,16 (d, 1H), 6,81 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 2,27 (s, 6H) Exemplo 42: Preparação de 3-ciano-4-((4-(5-metiltiofen-2-il)-6-fenilpiridin-3- il)oxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
Figure img0047
[0133]3 mg (30% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 29, exceto em que ácido (5-metiltiofen-2-il) borônico foi usado em vez de ácido (2-fluoropiridin-3-il) borônico.
[0134]1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500 MHz) δ 8.54 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.07 (m, 3H), 7,74 (m, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 6,75 (d, 1H), 2,13 (s, 3H) Exemplo 43: Preparação de 3-ciano-4-((4-(2-ciclopropiltiazol-4-il)-6- fenilpiridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
Figure img0048
[0135]3 mg (30% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 29, exceto em que 2-ciclopropil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaboran-2-il)tiazola foi usado em vez de ácido (2-fluoropiridin-3-il) borônico.
[0136]1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500 MHz) δ 8.54 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.97 (m, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,13 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,74 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 1,61 (m, 4H) Exemplo 44: Preparação de 3-ciano-4-((4-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-6-
Figure img0049
[0137]3 mg (30% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 29, exceto em que 1-ciclopropil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaboran-2-il)-1H-pirazola foi usado em vez de ácido (2- fluoropiridin-3-il) borônico.
[0138]1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500 MHz) δ 8.56 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8.08 (m, 1H), 8.00 (m, 2H), 7,74 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,29 (m, 1H), 7,13 (m, 2H), 6,75 (d, 1H), 2.32 (m, 1H), 1,61 (m, 4H) Exemplo 45: Preparação de 3-ciano-4-((4-(furan-3-il)-6-(1H-pirazol-4- il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
Figure img0050
[0139]32 mg (30% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 5, exceto em que ácido (1H-pirzol-4-il) borônico foi usado em vez de ácido (3-fluorofenil) borônico.
[0140]1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.53 (t, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8.09 (d, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,52 (s, 1H), 7.36 (t, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,00 (t, 1H), 6,87 (s, 1H), 6.56 (d, 1H) Exemplo 46: Preparação de 3-ciano-4-((4-(furan-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
Figure img0051
[0141]29 mg (26% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 5, exceto em que 1-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaboran-2-il)-1H-pirazola foi usado em vez de ácido (3-fluorofenil) borônico.
[0142]1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.89 (s, 1H), 8,61 (m, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,13 (m, 3H), 6,75 (d, 1H) Exemplo 47: Preparação de 3-fluor-4-((2'-fluor-4-(furan-3-il)-[2,3'-bipiridin]-5- il)oxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
Figure img0052
[0143]10,0 mg de 4-((6-cloro-4-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-3-fluor-N-(tiazol-2- il)benzeno sulfonamida foram dissolvidas em 1,4-dioxano/H2O=1:1 (0,48 mL), e 3,2 mg de ácido 2-(fluoropiridin-3-il) borônico, 0,84 mg de Pd(PPh3)4 e 7,7 mg de Na2CO3, foram adicionados a mesma. Após reagir com reator de micro-ondas a 120°C por 5 minutos, 1,4-dioxano foi removido por concentração sob pressão reduzida. Após extrair com acetato de etila, o extrato foi tratado com mg SO4, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por PLC (solvente de desenvolvimento, EA:n-Hex = 2:1) para se obter 3,9 mg (34% de rendimento) do composto de título.
[0144]1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8,39 (s, 1H), 8,27 (s, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,73 (d, 1H) Exemplo 48: Preparação de 3-fluor-4-((6'-fluor-4-(furan-3-il)-[2,3'-bipiridin]-5- il)oxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
Figure img0053
[0145]3,9 mg (34% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 47, exceto em que ácido (6-fluoropiridin- 3-il) borônico foi usado em vez de ácido (2-fluoropiridin-3-il) borônico.
[0146]1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8,29 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,54 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 6,89 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 3,98 (s, 3H) Exemplo 49: Preparação de 3-ciano-4-((6-fluor-[3,2':4',3''-terpiridin]-5'-il)oxi)- N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
Figure img0054
[0147]10 mg (0,02 mmol) de 4-((6'-cloro-[3,4'-bipiridin]-3'-il)oxi)-3-ciano-N- (tiazol-2-il)benzeno sulfonamida foram dissolvidas em 3 mL de N,N- dimetilformamida, e 4,5 mg (0,03 mmol) de ácido (6-fluoropiridin-3-il) borônico foi adicionado a mesma, e então 2,4 mg (10 mol%) de Pd(PPh3)4, 6,7 mg (0,6 mmol) de Na2CO3, e 1 mL de H2O foram adicionados a mesma. Após reagir com reator de micro-ondas a 120°C por 10 minutos, o solvente foi removido, e o material restante foi diluído com acetato de etila e a camada orgânica foi separada, e lavada com cloreto de sódio saturado. A camada orgânica foi coletada, seca com sulfato de magnésio para remover a água, e concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (solvente de desenvolvimento, hexano:acetato de etila = 3:1) para se obter 3 mg (27% de rendimento) do composto de título.
[0148]1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8,97 (d, 1H), 8.82 (s, 1H), 8,70 (m, 2H), 8.52 (m, 1H), 8,21 (m, 1H), 8.13 (m, 2H), 7,79 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,75 (d, 1H) Exemplo 50: Preparação de 3-ciano-4-((6'-(3-fluorofenil)-[3,4'-bipiridin]-3'- il)oxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida F
Figure img0055
[0149]3 mg (30% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 49, exceto em que ácido (3-fluorofenil) borônico foi usado em vez de ácido (6-fluoropiridin-3-il) borônico.
[0150]1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500 MHz) δ 8.80 (d, 1H), 8,67 (s, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.15 (m, 3H), 7.94 (m, 3H), 7,52 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,75 (d, 1H) Exemplo 51: Preparação de 3-ciano-4-((2-fluor-[3,2':4',3''-terpiridin]-5'-il)oxi)- N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
Figure img0056
[0151]3 mg (30% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 49, exceto em que ácido (2-fluoropiridin-3-il) borônico foi usado em vez de ácido (6-fluoropiridin-3-il) borônico.
[0152]1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500 MHz) δ 8,79 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,62 (m, 1H), 8.52 (m, 1H), 8,30 (m, 1H), 8.14 (m, 3H), 7.96 (m, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,74 (d, 1H) Exemplo 52: Preparação de 3-ciano-4-((6'-(2-fluorofenil)-[3,4'-bipiridin]-3'- il)oxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
Figure img0057
[0153]3 mg (30% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 49, exceto em que ácido (2-fluorofenil) borônico foi usado em vez de ácido (6-fluoropiridin-3-il) borônico.
[0154]1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500 MHz) δ 8,78 (m, 1H), 8,69 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.96 (m, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,71 (m, 1H) Exemplo 53: Preparação de 3-ciano-4-((2,6-difluoro-[3,2':4',4''-terpiridin]-5'- il)oxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
Figure img0058
[0155]10 mg (0,02 mmol) de 4-((6-cloro-[4,4'-bipiridin]-3-il)oxi)-3-ciano-N- (tiazol-2-il)benzeno sulfonamida foram dissolvidas em 3 mL de N,N- dimetilformamida, e 5 mg (0,03 mmol) de ácido (2,6-difluoropiridin-3-il) borônico foi adicionado a mesma, e então 2,4 mg (10 mol%) de Pd(PPh3)4, 6,7 mg (0,6 mmol) de Na2CO3, e 1 mL de H2O foram adicionados a mesma. Após reagir com reator de micro-ondas a 120°C por 10 minutos, o solvente foi removido, e o material restante foi diluído com acetato de etila e a camada orgânica foi separada, e lavada com cloreto de sódio saturado. A camada orgânica foi coletada, seca com sulfato de magnésio para remover a água, e concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (solvente de desenvolvimento, hexano:acetato de etila = 3:1) para se obter 2 mg (19% de rendimento) do composto de título.
[0156]1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8,76 (m, 2H), 8.59 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,74 (m, 1H) Exemplo 54: Preparação de 4-((4,6-bis(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)- 3-ciano-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida \
Figure img0059
[0157]10 mg (0,04 mmol) de 4,6-bis(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-ol foram dissolvidas em 3 mL de N,N-dimetilformamida, e 32 mg (0,1 mmol) de Cs2CO3 foi adicionado a mesma, seguido por agitação a temperatura ambiente por 10 minutos. Então, 11 mg (0,04 mmol) de 3-ciano-4-fluor-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida foi adicionado a mesma, e a solução foi agitada a temperatura ambiente por 3 horas. Após a conclusão da reação conforme checado por TLC, o solvente foi removido, e o material restante foi diluído com acetato de etila e lavado com cloreto de sódio saturado. A camada orgânica foi coletada, seca com sulfato de magnésio para remover a água, e concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (solvente de desenvolvimento, hexano:acetato de etila = 3:1) para se obter 16,0 mg (80% de rendimento) do composto de título.
[0158]1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8,34 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.98 (m, 3H), 7,10 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,88 (s, 3H) Exemplo 55: Preparação de 4-((4,6-bis(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)- 3-ciano-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)benzeno sulfonamida
Figure img0060
[0159]16 mg (80% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 54, exceto em que 3-ciano-4-fluor-N- (1,2,4-tiadiazol-5-il)benzeno sulfonamida foi usado em vez de 3-ciano-4-fluor-N- (tiazol-2-il)benzeno sulfonamida.
[0160]1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500 MHz) δ 8,31 (s, 1H), 8,22 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.96 (m, 3H), 7.92 (s, 1H), 6,86 (d, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,87 (s, 3H) Exemplo 56: Preparação de 5-cloro-2-fluor-4-((2'-fluor-4-(furan-3-il)-[2,3'- bipiridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida
Figure img0061
[0161]10 mg de terc-butil ((5-cloro-4-((6-cloro-4-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-2- fluorofenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato foram dissolvidas em 1,4-dioxano/H2O=1:1 (0,38 mL), e 3,5 mg de ácido (2-fluoropiridin-3-il) borônico, 0,65 mg (3 mol%) de Pd(PPh3)4 e 5.96 mg de Na2CO3 foram adicionados a mesma. Após reagir com reator de micro-ondas a 120°C por 5 minutos, 1,4-dioxano foi removido por concentração sob pressão reduzida. Após extrair com acetato de etila, o extrato foi tratado com mg SO4, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi separado por PLC (solvente de desenvolvimento, EA:n-Hex = 1:1) para se obter 6,7 mg (72% de rendimento) do composto de título.
[0162]1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.49 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8.58 (t, 1H), 8.43 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.00 (d, 2H), 7,50 (s, 1H), 7.37 (t, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 6.50 (d, 1H) Exemplo 57: Preparação de 5-cloro-2-fluor-4-((6'-fluor-4-(furan-3-il)-[2,3'- bipiridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida
Figure img0062
[0163]9,1 mg (97% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 56, exceto em que ácido (6-fluoropiridin- 3-il) borônico foi usado em vez de ácido (2-fluoropiridin-3-il) borônico.
[0164]1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 10,3 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8.45 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,47 (d, 1H) Exemplo 58: Preparação de 5-cloro-4-((2',6'-difluoro-4-(furan-3-il)-[2,3'- bipiridin]-5-il)oxi)-2-fluor-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida
Figure img0063
[0165]8,6 mg (89% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 56, exceto em que ácido (2,6- difluoropiridin-3-il) borônico foi usado em vez de ácido (2-fluoropiridin-3-il) borônico.
[0166]1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 10,1 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,48 (d, 1H) Exemplo 59: Preparação de 5-cloro-2-fluor-4-((6-(3-fluorofenil)-4-(furan-3- il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida F
Figure img0064
[0167]8,7 mg (93% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 56, exceto em que ácido (3-fluorofenil) borônico foi usado em vez de ácido (2-fluoropiridin-3-il) borônico.
[0168]1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9,75 (s, 1H), 8,66 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,46 (dd, 1H) Exemplo 60: Preparação de 5-cloro-2-fluor-4-((6-(2-fluorofenil)-4-(furan-3- il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida
Figure img0065
[0169]9,0 mg (97% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 56, exceto em que ácido (2-fluorofenil) borônico foi usado em vez de ácido (2-fluoropiridin-3-il) borônico.
[0170]1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.98 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.99 (m, 3H), 7.96 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,48 (d, 1H) Exemplo 61: Preparação de 5-cloro-2-fluor-4-((6-(4-fluorofenil)-4-(furan-3- il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida
Figure img0066
[0171]8,2 mg (88% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 56, exceto em que ácido (4-fluorofenil) borônico foi usado em vez de ácido (2-fluoropiridin-3-il) borônico.
[0172]1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 10,2 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7.97 (m, 4H), 7,82 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,17 (t, 2H), 6,99 (d, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,44 (d, 1H) Exemplo 62: Preparação de 5-cloro-2-fluor-4-((2'-fluor-4-(furan-3-il)-[2,4'- bipiridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida
Figure img0067
[0173]8,3 mg (89% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 56, exceto em que ácido (2-fluoropiridin- 4-il) borônico foi usado em vez de ácido (2-fluoropiridin-3-il) borônico.
[0174]1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.57 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6.51 (d, 1H) Exemplo 63: Preparação de 5-cloro-2-fluor-4-((6-(2-fluorofenil)-4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida 2,2,2-trifluoroacetato
Figure img0068
[0175]20 mg (0,03 mmol) de terc-butil ((5-cloro-2-fluor-4-((6-(2-fluorofenil)-4- (1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)fenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato foram dissolvidas em 3 mL de diclorometano, e 30 uL de ácido trifluoroacético foi adicionado a mesma, seguido por agitação a temperatura ambiente por 5 horas. Após a conclusão da reação conforme checado por TLC, o solvente foi removido para se obter 7,0 mg (35% de rendimento) do composto de título.
[0176]1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8,75 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.07 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 3,93 (s, 3H) Exemplo 64: Preparação de 5-cloro-2-fluor-4-((6-(3-fluorofenil)-4-(1-metil-1H- pirazol-5-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
Figure img0069
[0177]10 mg (0,02 mmol) de 5-cloro-4-((6-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5- il)piridin-3-il)oxi)-2-fluor-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida foram dissolvidas em 3 mL de N,N-dimetilformamida, e 4,2 mg (0,03 mmol) de ácido (3-fluorofenil) borônico foi adicionado a mesma, e então 2.3 mg (10 mol%) de Pd(PPh3)4, 6,3 mg (0,6 mmol) de Na2CO3, e 1 mL de H2O foram adicionados a mesma. Após reagir com reator de micro-ondas a 120°C por 10 minutos, o solvente foi removido, e o material restante foi diluído com acetato de etila e a camada orgânica foi separada, e lavada com cloreto de sódio saturado. A camada orgânica foi coletada, seca com sulfato de magnésio para remover a água, e concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (solvente de desenvolvimento, hexano:acetato de etila = 3:1) para se obter 4 mg (36% de rendimento) do composto de título.
[0178]1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.51 (s, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.98 (m, 1H), 7,89 (m, 2H), 7,49 (m, 3H), 7,18 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 3,92 (s, 3H) Exemplo 65: Preparação de 5-cloro-2-fluor-4-((6-(4-fluorofenil)-4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida 2,2,2-trifluoroacetato
Figure img0070
[0179]16 mg (80% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 63, exceto em que terc-butil ((5-cloro-2- fluor-4-((6-(4-fluorofenil)-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)fenil)sulfonil)(tiazol- 4-il)carbamato foi usado em vez de terc-butil ((5-cloro-2-fluor-4-((6-(2-fluorofenil)-4- (1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)fenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato.
[0180]1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8,73 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8,36 (s, 2H), 8.17 (m, 1H), 8.05 (m, 3H), 7.34 (m, 2H), 7,09 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 3,93 (s, 3H) Exemplo 66: Preparação de 5-cloro-4-((6-(2,4-difluorofenil)-4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)-2-fluor-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida 2,2,2- trifluoroacetato
Figure img0071
[0181]16 mg (80% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 63, exceto em que terc-butil ((5-cloro-4- ((6-(2,4-difluorofenil)-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)-2- fluorofenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato foi usado em vez de terc-butil ((5-cloro-2- fluor-4-((6-(2-fluorofenil)-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)fenil)sulfonil)(tiazol- 4-il)carbamato.
[0182]1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8,73 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8.08 (m, 2H), 7.92 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 6,99 (m, 1H) Exemplo 67: Preparação de 5-cloro-4-((6-(3,4-difluorofenil)-4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)-2-fluor-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida 2,2,2- trifluoroacetato
Figure img0072
[0183]16 mg (80% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 63, exceto em que terc-butil ((5-cloro-4- ((6-(3,4-difluorofenil)-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)-2- fluorofenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato foi usado em vez de terc-butil ((5-cloro-2- fluor-4-((6-(2-fluorofenil)-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)fenil)sulfonil)(tiazol- 4-il)carbamato.
[0184]1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8,73 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8,29 (m, 2H), 8.10 (m, 1H), 8.03 (m, 2H), 7,89 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,87 (d, 1H), 3,91 (s, 3H) Exemplo 68: Preparação de 5-cloro-2-fluor-4-((2'-fluor-4-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida 2,2,2-trifluoroacetato
Figure img0073
[0185]16 mg (80% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 63, exceto em que terc-butil ((5-cloro-2- fluor-4-((2'-fluor-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)fenil)sulfonil)(tiazol-4- il)carbamato foi usado em vez de terc-butil ((5-cloro-2-fluor-4-((6-(2-fluorofenil)-4-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)fenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato.
[0186]1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8,73 (s, 1H), 8.40 (s, 2H), 8,32 (m, 1H), 8,25 (d, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.03 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 3,92 (s, 3H) Exemplo 69: Preparação de 5-cloro-2-fluor-4-((2'-fluor-4-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)-[2,3'-bipiridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida 2,2,2-trifluoroacetato
Figure img0074
[0187]16 mg (80% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 63, exceto em que terc-butil ((5-cloro-2- fluor-4-((2'-fluor-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-[2,3'-bipiridin]-5-il)oxi)fenil)sulfonil)(tiazol-4- il)carbamato foi usado em vez de terc-butil ((5-cloro-2-fluor-4-((6-(2-fluorofenil)-4-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)fenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato.
[0188]1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8,73 (s, 1H), 8.46 (m, 2H), 8,30 (m, 1H), 8,25 (m, 2H), 8.03 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,90 (m, 1H), 3,91 (s, 3H) Exemplo 70: Preparação de 5-cloro-2-fluor-4-((6'-fluor-4-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)-[2,3'-bipiridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida 2,2,2-trifluoroacetato
Figure img0075
[0189]16 mg (80% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 63, exceto em que terc-butil ((5-cloro-2- fluor-4-((6'-fluor-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-[2,3'-bipiridin]-5-il)oxi)fenil)sulfonil)(tiazol-4- il)carbamato foi usado em vez de terc-butil ((5-cloro-2-fluor-4-((6-(2-fluorofenil)-4-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)fenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato.
[0190]1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8,91 (m, 1H), 8,72 (m, 1H), 8,61 (m, 1H), 8.41 (m, 1H), 8,31 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 8.09 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 3,90 (s, 3H) Exemplo 71: Preparação de 5-cloro-2-fluor-4-((6-(3-fluorofenil)-4-(1-metil-1H- pirazol-5-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida
Figure img0076
[0191]20 mg (0,03 mmol) de terc-butil ((5-cloro-4-((6-cloro-4-(1-metil-1H- pirazol-5-il)piridin-3-il)oxi)-2-fluorofenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato foram dissolvidas em 3 mL de N,N-dimetilformamida, e 6,9 mg (0,05 mmol) de ácido (3- fluorofenil) borônico foi adicionado a mesma, e então 3,8 mg (10 mol%) de Pd(PPh3)4, 10,5 mg (0,1 mmol) de Na2CO3, e 1 mL de H2O foram adicionados a mesma. Após reagir com reator de micro-ondas a 120°C por 10 minutos, o solvente foi removido, e o material restante foi diluído com acetato de etila e a camada orgânica foi separada, e lavada com cloreto de sódio saturado. A camada orgânica foi coletada, seca com sulfato de magnésio para remover a água, e concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (solvente de desenvolvimento, hexano:acetato de etila = 3:1) para se obter 5 mg (27% de rendimento) do composto de título.
[0192]1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8,72 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7,89 (m, 3H), 7,52 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 6,41 (s, 1H), 3,87 (s, 3H) Exemplo 72: Preparação de 5-cloro-2-fluor-4-((6-(3-fluorofenil)-4-(2- (piperazin-1-il)pirimidin-4-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida
Figure img0077
[0193]1000 mg (1 eq) de 6-cloropiridin-3-ol foram dissolvidas em 50 mL de N,N-dimetilformamida, e 370 mg (1.2 eq) de hidreto de sódio foi adicionado a mesma, seguido por agitação a temperatura ambiente por 1 hora. Então, 688 uL (1,1 eq) de cloro(metoxi)metano foi adicionado lentamente a mesma, e a solução foi agitada a temperatura ambiente por 2 horas. N,N-dimetilformamida foi removido por concentração sob pressão reduzida. Após extrair com acetato de etila, o extrato foi tratado com sulfato de magnésio anídrico, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi separado por cromatografia de coluna (solvente de desenvolvimento, hexano:acetato de etila = 9:1) para se obter 1200 mg de 2-cloro-5- (metoximetoxi)piridina.
[0194]200 mg (1,0 eq) de the obtido 2-cloro-5-(metoximetoxi)piridina foram dissolvidas em N,N-dimetilformamida/H2O = 5:1 (16 mL), 193 mg (1.2 eq) de ácido (3-fluorofenil) borônico, 48 mg (3 mol%) de Pd(PPh3)4 e 586 mg (4,0 eq) de Na2CO3 foram adicionados. Após reagir com reator de micro-ondas a 120°C por 30 minutos, N,N-dimetilformamida foi removido por concentração sob pressão reduzida. Após extrair com acetato de etila, o extrato foi tratado com sulfato de magnésio anídrico, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi separado por cromatografia de coluna (solvente de desenvolvimento, hexano:acetato de etila = 9:1) para se obter 220 mg de 2-(3-fluorofenil)-5-(metoximetoxi)piridina.
[0195]100 mg (1,0 eq) da 2-(3-fluorofenil)-5-(metoximetoxi)piridina obtida foram dissolvidas em 4,3 mL de tetrahidrofurano. Após resfriamento a -78°C, terc- butillítio 1,7 M solução (0,5 mL, 2,0 eq) foi adicionado lentamente. A mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. 121 mg (1,5 eq) de B(O-iPr)3 foram dissolvidas em 2,1 mL de tetrahidrofurano, e adicionado à mistura acima. A mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 hora, e agitada por 3 horas até alcançar a temperatura ambiente. Após rápido resfriamento por adição de água destilada, a solução de tetrahidrofurano foi adicionada, e lavada com solução de salmoura. A solução de reação foi seca com sulfato de magnésio para remover a água, concentrada sob pressão reduzida, e cristalizada com cloreto de metila para se obter 50 mg de ácido (2-(3-fluorofenil)-5-hidroxipiridin-4-il) borônico como um sólido branco.
[0196]15,0 mg (1,0 eq) do ácido (2-(3-fluorofenil)-5-hidroxipiridin-4-il) borônico obtido foram dissolvidas em 4,3 mL de 1,4-dioxano/H2O = 1:1 (1,0 mL), e 11,7 mg (1,0 eq) de ácido (2-(3-fluorofenil)-5-hidroxipiridin-4-il) borônico, 1,74 mg (3 mol%) de Pd(PPh3)4 e 16,0 mg (3,0 eq) de Na2CO3 foram adicionados. Após reagir com reator de micro-ondas a 120°C por 5 minutos, 1,4-dioxano foi removido por concentração sob pressão reduzida. Após extrair com acetato de etila, o extrato foi tratado por sulfato de magnésio anídrico, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi separado por cromatografia de coluna (solvente de desenvolvimento, hexano:acetato de etila = 4:1) para se obter 10,0 mg de terc-butil 4-(4-(2-(3- fluorofenil)-5-hidroxipiridin-4-il)pirimidin-2-il)piperazin-1-carboxilato.
[0197]10,0 mg (1,0 eq) do terc-butil 4-(4-(2-(3-fluorofenil)-5-hidroxipiridin-4- il)pirimidin-2-il)piperazin-1-carboxilato obtido e 9,1 mg (1,0 eq) do terc-butil ((5-cloro- 2,4-difluorofenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato obtido foram dissolvidos em 0,2 mL de N,N-dimetilformamida 0,2 mL, então 21,6 mg (3,0 eq) de Cs2CO3 foi adicionado a mesma. A mistura foi reagida a temperatura ambiente por 16 horas. O solvente foi removido por concentração sob pressão reduzida. O resíduo foi separado por PLC (solvente de desenvolvimento, hexano:acetato de etila = 2:1) para se obter 10 mg de terc-butil 4-(4-(5-(4-(N-(terc-butoxicarbonil)-N-(tiazol-4-il)sulfamoil)-2-cloro-5- fluorofenoxi)-2-(3-fluorofenil)piridin-4-il)pirimidin-2-il)piperazin-1-carboxilato.
[0198]10 mg (1,0 eq) do terc-butil 4-(4-(5-(4-(N-(terc-butoxicarbonil)-N-(tiazol- 4-il)sulfamoil)-2-cloro-5-fluorofenoxi)-2-(3-fluorofenil)piridin-4-il)pirimidin-2- il)piperazin-1-carboxilato obtido foram dissolvidas em 0,2 oL cloreto de dimetila, e 0,2 mL de ácido trifluoroacético foi adicionado a mesma. A mistura foi reagida a temperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi removido por concentração sob pressão reduzida. O resíduo foi separado por PLC (solvente de desenvolvimento, cloreto de dimetila:metanol = 15:1) para se obter 2,0 mg de 5-cloro-2-fluor-4-((6-(3- fluorofenil)-4-(2-(piperazin-1-il)pirimidin-4-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida.
[0199]1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8,70 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 7.93 (m, 2H), 7,87 (d, 1H), 7,53 (q, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 4,62 (br, 1H), 3,80 (br, 4H), 3,07 (t, 4H) Exemplo 73: Preparação de 5-cloro-2-fluor-4-((6'-(3-fluorofenil)-[3,4'- bipiridin]-3'-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
Figure img0078
[0200]20 mg (0,03 mmol) de terc-butil ((5-cloro-4-((6'-cloro-[3,4'-bipiridin]-3'- il)oxi)-2-fluorofenil)sulfonil)(tiazol-2-il)carbamato foram dissolvidas em 3 mL de N,N- dimetilformamida, e 7 mg (0,05 mmol) de ácido (3-fluorofenil) borônico foi adicionado a mesma, e então 3,8 mg (10 mol%) de Pd(PPh3)4, 10,6 mg (0,10 mmol) de Na2CO3, e 1 mL de H2O foram adicionados a mesma. Após reagir com reator de micro-ondas a 120°C por 10 minutos, o solvente foi removido, e o material restante foi diluído com acetato de etila e a camada orgânica foi separada, e lavada com cloreto de sódio saturado. A camada orgânica foi coletada, seca com sulfato de magnésio para remover a água, e concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (solvente de desenvolvimento, hexano:acetato de etila = 3:1) para se obter 5 mg (27% de rendimento) do composto de título.
[0201]1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.88 (m, 1H), 8,60 (s, 1H), 8.55 (m, 1H), 8.18 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,21 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 6,71 (s, 1H) Exemplo 74: Preparação de 5-cloro-2-fluor-4-((6'-(3-fluorofenil)-[3,4'-
Figure img0079
[0202]20 mg (0,03 mmol) de terc-butil ((5-cloro-4-((6'-cloro-[3,4'-bibyridin]-3'- il)oxi)-2-fluorofenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato foram dissolvidas em 3 mL de N,N- dimetilformamida, e 3,8 mg (10 mol%) de ácido (3-fluorofenil) borônico foi adicionado a mesma, e então 8,3 mg (3 mol%) de Pd(PPh3)4, 10,6 mg (0,10 mmol) de Na2CO3, e 1 mL de H2O foram adicionados a mesma. Após reagir com reator de micro-ondas a 120°C por 10 minutos, o solvente foi removido, e o material restante foi diluído com acetato de etila e a camada orgânica foi separada, e lavada com cloreto de sódio saturado. A camada orgânica foi coletada, seca com sulfato de magnésio para remover a água, e concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (solvente de desenvolvimento, hexano:acetato de etila = 3:1) para se obter 5 mg (27% de rendimento) do composto de título.
[0203]1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.82 (m, 1H), 8,72 (m, 1H), 8.54 (m, 2H), 8.13 (m, 2H), 7.92 (m, 3H), 7,62 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,82 (d, 1H) Exemplo 75: Preparação de 5-cloro-2-fluor-4-((2''-fluor-[3,4':2',4''-terpiridin]- 5'-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida
Figure img0080
[0204]16 mg (80% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 74, exceto em que ácido (2-fluoropiridin- 4-il) borônico foi usado em vez de ácido (3-fluorofenil) borônico.
[0205]1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500 MHz) δ 8.82 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8.56 (m, 1H), 8,32 (m, 2H), 8.15 (m, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,89 (d, 1H) Exemplo 76: Preparação de 5-cloro-2-fluor-4-((6-(3-fluorofenil)-4-(pirimidin-5- il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida
Figure img0081
[0206]20 mg (0,03 mmol)de terc-butil ((5-cloro-4-((6-cloro-4-(pirimidin-5- il)piridin-3-il)oxi)-2-fluorofenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato foram dissolvidas em 3 mL de N,N-dimetilformamida, e 7 mg (0,05 mmol) de ácido (3-fluorofenil) borônico foi adicionado a mesma, e então 3,8 mg (10 mol%) de Pd(PPh3)4, 10,6 mg (0,10 mmol)de Na2CO3, e 1 mL de H2O foram adicionados a mesma. Após reagir com reator de micro-ondas a 120°C por 10 minutos, o solvente foi removido, e o material restante foi diluído com acetato de etila e a camada orgânica foi separada, e lavada com cloreto de sódio saturado. A camada orgânica foi coletada, seca com sulfato de magnésio para remover a água, e concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (solvente de desenvolvimento, hexano:acetato de etila = 3:1) para se obter 5 mg (27% de rendimento) do composto de título.
[0207]1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 9,17 (s, 1H), 9,11 (m, 2H), 8,74 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7.93 (m, 3H), 7,52 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,95 (d, 1H) Exemplo 77: Preparação de 5-cloro-2-fluor-4-((2'-fluor-4-(pirimidin-5-il)-[2,4'- bipiridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida
Figure img0082
[0208]16 mg (80% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 76, exceto em que ácido (2-fluoropiridin- 4-il) borônico foi usado em vez de ácido (3-fluorofenil) borônico.
[0209]1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500 MHz) δ 9,19 (s, 1H), 9,14 (s, 2H, 8,74 (m, 1H), 8.59 (s, 1H), 8,39 (m, 1H), 8,33 (m, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,05 (m, 2H) Exemplo 78: Preparação de 5-cloro-2-fluor-4-((6-(3-fluorofenil)-4-(1H-pirazol- 4-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida
Figure img0083
[0210]13,9 mg (0,03 mmol) de 5-cloro-4-((6-cloro-4-(1H-pirazol-4-il)piridin-3- il)oxi)-2-fluor-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida foram dissolvidas em 1 mL de 1,4- dioxano, e 6,3 mg (0,05 mmol) de ácido (3-fluorofenil) borônico foi adicionado a mesma, e então 3,5 mg (10 mol%)de Pd(PPh3)4, 12,4 mg (0,09 mmol) de Na2CO3, e 0,2 mL de H2O foram adicionados a mesma. Após reagir com reator de micro-ondas a 120°C por 20 minutos, o solvente foi removido, e o material restante foi diluído com acetato de etila e a camada orgânica foi separada, e lavada com cloreto de sódio saturado. A camada orgânica foi coletada, seca com sulfato de magnésio para remover a água, e concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (solvente de desenvolvimento, cloreto de dimetila:etanol = 15:1) para se obter 3,2 mg (19,7% de rendimento) do composto de título.
[0211]1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 6,73 (1H), 7,05 (1H), 7,19 (1H), 7,51 (1H), 7,85 (1H), 7.91 (1H), 8.00 (1H), 8,23 (3H), 8,39 (1H), 7,81 (1H) Exemplo 79: Preparação de 5-cloro-2-fluor-4-((2'-fluor-6-(3-fluorofenil)-[4,4'-
Figure img0084
[0212]20 mg (0,03 mmol) de terc-butil ((5-cloro-4-((6-cloro-2'-fluor-[4,4'- bipiridin]-3-il)oxi)-2-fluorofenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato foram dissolvidas em 3 mL de N,N-dimetilformamida, e 6,8 mg (0,05 mmol) de ácido (3-fluorofenil) borônico foi adicionado a mesma, e então 3,7 mg (10 mol%) de Pd(PPh3)4, 10 mg (0,10 mmol) de Na2CO3, e 1 mL de H2O foram adicionados a mesma. Após reagir com reator de micro-ondas a 120°C por 5 minutos, o solvente foi removido, e o material restante foi diluído com acetato de etila e a camada orgânica foi separada, e lavada com cloreto de sódio saturado. A camada orgânica foi coletada, seca com sulfato de magnésio para remover a água, e concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (solvente de desenvolvimento, hexano:acetato de etila = 3:1) para se obter 5 mg (27% de rendimento) do composto de título.
[0213]1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8,72 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 8.12 (m, 1H), 7,87 (m, 3H), 7,57 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,87 (d, 1H) Exemplo 80: Preparação de 5-cloro-4-((6-(3,4-difluorofenil)-2'-fluor-[4,4'- bipiridin]-3-il)oxi)-2-fluor-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida
Figure img0085
[0214]16 mg (80% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 79, exceto em que ácido (3,4-fluorofenil) borônico foi usado em vez de ácido (3-fluorofenil) borônico.
[0215]1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500 MHz) δ 8,72 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8,24 (m, 1H), 8.11 (m, 2H), 7.91 (m, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,01 (s, 1H), 6,88 (d, 1H) Exemplo 81: Preparação de 5-cloro-4-((6'-(5-cloro-2-fluorofenil)-[3,4'- bipiridin]-3'-il)oxi)-2-fluor-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida
Figure img0086
[0216]16 mg (80% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 74, exceto em que ácido (5-cloro-2- fluorofenil) borônico foi usado em vez de ácido (3-fluorofenil) borônico.
[0217]1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500 MHz) δ 8,96 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8.58 (m, 1H), 8.12 (m, 4H), 7,70 (s, 1H), 7,52 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 6,98 (d, 1H) Exemplo 82: Preparação de 5-cloro-4-((6'-(3,4-difluorofenil)-[3,4'-bipiridin]-3'- il)oxi)-2-fluor-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida
Figure img0087
[0218]16 mg (80% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 74, exceto em que ácido (3,4-fluorofenil) borônico foi usado em vez de ácido (3-fluorofenil) borônico.
[0219]1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500 MHz) δ 8.82 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8.53 (s, 2H), 8.11 (m, 3H), 7.94 (m, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,80 (d, 1H) Exemplo 83: Preparação de 3-ciano-4-((6-(3-fluorofenil)-4-(1H-pirazol-4- il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida
Figure img0088
[0220]25,0 mg (0,05 mmol) de 4-((6-cloro-4-(1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)-3- ciano-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida foram dissolvidas em 1,5 mL de 1,4- dioxano, e 10,5 mg (0,08 mmol) de ácido (3-fluorofenil) borônico foi adicionado a mesma, e então 5,8 mg (10 mol%) de Pd(PPh3)4, 20,7 mg (0,15 mmol) de K2CO3, e 0,3 mL de H2O foram adicionados a mesma. Após reagir com reator de micro-ondas a 120°C por 20 minutos, o solvente foi removido, e o material restante foi diluído com acetato de etila e a camada orgânica foi separada, e lavada com cloreto de sódio saturado. A camada orgânica foi coletada, seca com sulfato de magnésio para remover a água, e concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (solvente de desenvolvimento, hexano:acetato de etila = 1:1) para se obter 9,0 mg (31,9% de rendimento) do composto de título.
[0221]1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 6,92 (1H), 7,07 (1H), 7,19 (1H), 7,53 (1H), 7,86 (1H), 7.92 (2H), 8,26 (4H), 8.49 (1H), 8,71 (1H) Exemplo 84: Preparação de 3-ciano-4-((6'-(3-fluorofenil)-[3,4'-bipiridin]-3'- il)oxi)-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida
Figure img0089
[0222]10 mg (0,03 mmol) de terc-butil ((4-((6'-cloro-[3,4'-bipiridin]-3'-il)oxi)-3- cianofenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato foram dissolvidas em 3 mL de N,N- dimetilformamida, e 3,7 mg (0,03 mmol) de ácido (3-fluorofenil) borônico foi adicionado a mesma, e então 2 mg (10 mol%) de Pd(PPh3)4, 5,6 mg (0,05 mmol) de Na2CO3, e 1 mL de H2O foram adicionados a mesma. Após reagir com reator de micro-ondas a 120°C por 5 minutos, o solvente foi removido, e o material restante foi diluído com acetato de etila e a camada orgânica foi separada, e lavada com cloreto de sódio saturado. A camada orgânica foi coletada, seca com sulfato de magnésio para remover a água, e concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (solvente de desenvolvimento, hexano:acetato de etila = 3:1) para se obter 5 mg (27% de rendimento) do composto de título.
[0223]1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8,79 (s, 1H), 8,71 (m, 1H), 8,67 (s, 1H), 8.52 (m, 1H), 8.13 (m, 3H), 7.91 (m, 3H), 7,51 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 6,95 (d, 1H) Exemplo 85: Preparação de 3-ciano-4-((6'-(3,4-difluorofenil)-[3,4'-bipiridin]-3'- il)oxi)-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida F
Figure img0090
[0224]16 mg (80% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 84, exceto em que ácido (3,4-fluorofenil) borônico foi usado em vez de ácido (3-fluorofenil) borônico.
[0225]1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500 MHz) δ 8,78 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8.52 (m, 1H), 8.12 (m, 4H), 7.99 (m, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,93 (d, 1H) Exemplo 86: Preparação de 3-ciano-4-((6'-(3-fluor-4-(trifluorometil)fenil)-[3,4'- bipiridin]-3'-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida
Figure img0091
[0226]16 mg (80% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 84, exceto em que ácido (3-fluor-4- (trifluorometil)fenil) borônico foi usado em vez de ácido (3-fluorofenil) borônico.
[0227]1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500 MHz) δ 8.81 (s, 1H), 8,71 (s, 2H), 8.53 (m, 1H), 8,27 (m, 1H), 8.12 (m, 4H), 7,88 (m, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,01 (m, 2H) Exemplo 87: Preparação de 2,5-difluoro-4-((6'-(3-fluorofenil)-[3,4'-bipiridin]-3'- il)oxi)-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida
Figure img0092
[0228]10 mg (0,03 mmol) de terc-butil ((4-((6'-cloro-[3,4'-bipiridin]-3'-il)oxi)- 2,5-difluorofenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato foram dissolvidas em 3 mL de N,N- dimetilformamida, e 3,7 mg (0,03 mmol) de ácido (3-fluorofenil) borônico foi adicionado a mesma, e então 2 mg (10 mol%) de Pd(PPh3)4, 5,5 mg (0,05 mmol) de Na2CO3, e 1 mL de H2O foram adicionados a mesma. Após reagir com reator de micro-ondas a 120°C por 10 minutos, o solvente foi removido, e o material restante foi diluído com acetato de etila e a camada orgânica foi separada, e lavada com cloreto de sódio saturado. A camada orgânica foi coletada, seca com sulfato de magnésio para remover a água, e concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (solvente de desenvolvimento, hexano:acetato de etila = 3:1) para se obter 5 mg (27% de rendimento) do composto de título.
[0229]1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.81 (m, 1H), 8,73 (m, 1H), 8.54 (m, 2H), 8.12 (m, 2H), 7.91 (d, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 6,94 (m, 1H) Exemplo 88: Preparação de 4-((6'-(3,4-difluorofenil)-[3,4'-bipiridin]-3'-il)oxi)- 2,5-difluoro-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida
Figure img0093
[0230]16 mg (80% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 87, exceto em que ácido (3,4-fluorofenil) borônico foi usado em vez de ácido (3-fluorofenil) borônico.
[0231]1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500 MHz) δ 8.81 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8.54 (m, 2H), 8.12 (m, 3H), 7.93 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,91 (m, 1H) Exemplo 89: Preparação de 2,5-difluoro-4-((6'-(3-fluor-4-(trifluorometil)fenil)-
Figure img0094
[0232]16 mg (80% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 87, exceto em que ácido (3-fluor-4- (trifluorometil)fenil) borônico foi usado em vez de ácido (3-fluorofenil) borônico.
[0233]1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500 MHz) δ 8.83 (m, 1H), 8,78 (m, 1H), 8.56 (m, 2H), 8,21 (s, 1H), 8.12 (m, 3H), 7,81 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 6,96 (m, 2H) Exemplo 90: Preparação de 3-ciano-4-((6-(4-fluorofenil)-4-(1H-pirazol-4- il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida
Figure img0095
[0234]5,5 mg (29.5% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 83, exceto em que 4-((6-cloro-4-(1H- pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida e ácido (4- fluorofenil) borônico foram usados em vez de 4-((6-cloro-4-(1H-pirazol-4-il)piridin-3- il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida e ácido (3-fluorofenil) borônico.
[0235]1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 6,91 (1H), 7,05 (1H), 7,24 (2H), 7.92 (1H), 8.12 (3H), 8,24 (3H), 8.47 (1H), 8,70 (1H) Exemplo 91: Preparação de 3-ciano-4-((6-(3,4-difluorofenil)-4-(1H-pirazol-4- il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida
Figure img0096
[0236]5,7 mg (29.5% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 83, exceto em que ácido (3,4- difluorofenil) borônico foi usado em vez de ácido (3-fluorofenil) borônico.
[0237]1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 6,91 (1H), 7,06 (1H), 7,40 (1H), 7.94 (2H), 8.07 (1H), 8,23 (4H), 8.49 (1H), 8,71 (1H) Exemplo 92: Preparação de 3-ciano-4-((6-(3-fluorofenil)-4-(pirimidin-5- il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida
Figure img0097
[0238]10 mg (0,02 mmol) de terc-butil ((4-((6-cloro-4-(pirimidin-5-il)piridin-3- il)oxi)-3-cianofenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato foram dissolvidas em 3 mL de N,N- dimetilformamida, e 3,7 mg (0,03 mmol) de ácido (3-fluorofenil) borônico foi adicionado a mesma, e então 2 mg (10 mol%) de Pd(PPh3)4, 5,5 mg (0,05 mmol) de Na2CO3, e 1 mL de H2O foram adicionados a mesma. Após reagir com reator de micro-ondas a 120°C por 10 minutos, o solvente foi removido, e o material restante foi diluído com acetato de etila e a camada orgânica foi separada, e lavada com cloreto de sódio saturado. A camada orgânica foi coletada, seca com sulfato de magnésio para remover a água, e concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (solvente de desenvolvimento, hexano:acetato de etila = 3:1) para se obter 80 mg (70% de rendimento) do composto de título.
[0239]1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 9,15 (s, 1H), 9,08 (s, 2H), 8,73 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.93 (m, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,05 (m, 2H) Exemplo 93: Preparação de 3-ciano-4-((6-(3,4-difluorofenil)-4-(pirimidin-5- il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida F
Figure img0098
[0240]16 mg (80% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 92, exceto em que ácido (3,4-fluorofenil) borônico foi usado em vez de ácido (3-fluorofenil) borônico.
[0241]1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500 MHz) δ 9,16 (s, 1H), 9,08 (s, 2H), 8,72 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,05 (m, 2H) Exemplo 94: Preparação de 3-ciano-4-((6-(3-fluor-4-(trifluorometil)fenil)-4- (pirimidin-5-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida
Figure img0099
[0242]16 mg (80% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 92, exceto em que ácido (3-fluor-4- (trifluorometil)fenil) borônico foi usado em vez de ácido (3-fluorofenil) borônico.
[0243]1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500 MHz) δ 9,17 (s, 1H), 9,10 (s, 2H), 8,73 (m, 2H), 8,35 (s, 1H), 8.19 (m, 3H), 7.94 (m, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,09 (m, 2H) Exemplo 95: Preparação de 2,5-difluoro-4-((6-(3-fluorofenil)-4-(pirimidin-5- il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida F
Figure img0100
[0244]10 mg (0,02 mmol) de terc-butil ((4-((6-cloro-4-(pirimidin-5-il)piridin-3- il)oxi)-2,5-difluorofenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato foram dissolvidas em 3 mL de N,N-dimetilformamida, e 3,6 mg (0,03 mmol) de ácido (3-fluorofenil) borônico foi adicionado a mesma, e então 2 mg (10 mol%) de Pd(PPh3)4, 5,4 mg (0,05 mmol)de Na2CO3, e 1 mL de H2O foram adicionados a mesma. Após reagir com reator de micro-ondas a 120°C por 10 minutos, o solvente foi removido, e o material restante foi diluído com acetato de etila e a camada orgânica foi separada, e lavada com cloreto de sódio saturado. A camada orgânica foi coletada, seca com sulfato de magnésio para remover a água, e concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (solvente de desenvolvimento, hexano:acetato de etila = 3:1) para se obter 5 mg (27% de rendimento) do composto de título.
[0245]1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 9,18 (s, 1H), 9,10 (s, 2H), 8,73 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.92 (m, 2H), 7,72 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 7,01 (s, 1H) Exemplo 96: Preparação de 4-((6-(3,4-difluorofenil)-4-(pirimidin-5-il)piridin-3- il)oxi)-2,5-difluoro-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida
Figure img0101
[0246]16 mg (80% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 95, exceto em que ácido (3,4- difluorofenil) borônico foi usado em vez de ácido (3-fluorofenil) borônico.
[0247]1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500 MHz) δ 9,18 (s, 1H), 9,10 (s, 2H), 8,73 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,01 (s, 1H) Exemplo 97: Preparação de 2,5-difluoro-4-((6-(3-fluor-4-(trifluorometil)fenil)- 4-(pirimidin-5-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida
Figure img0102
[0248]16 mg (80% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 95, exceto em que ácido (3-fluor-4- (trifluorometil)fenil) borônico foi usado em vez de ácido (3-fluorofenil) borônico.
[0249]1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500 MHz) δ 9,19 (s, 1H), 9,12 (s, 2H), 8,73 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8.14 (m, 2H), 7,82 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,02 (s, 1H) Exemplo 98: Preparação de 5-cloro-4-((6-(3,4-difluorofenil)-4-(1H-pirazol-4- il)piridin-3-il)oxi)-2-fluor-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida
Figure img0103
[0250]15,0 mg (0,03 mmol) de 5-cloro-4-((6-cloro-4-(1H-pirazol-4-il)piridin-3- il)oxi)-2-fluor-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida foram dissolvidas em 1,5 mL de 1,4- dioxano, e 7,1 mg (0,05 mmol) de ácido (3,4-difluorofenil) borônico foi adicionado a mesma, e então 3,5 mg (10 mol%)de Pd(PPh3)4, 12,4 mg (0,09 mmol) de K2CO3, e 0,3 mL de H2O foram adicionados a mesma. Após reagir com reator de micro-ondas a 150°C por 30 minutos, o solvente foi removido, e o material restante foi diluído com acetato de etila e a camada orgânica foi separada, e lavada com cloreto de sódio saturado. A camada orgânica foi coletada, seca com sulfato de magnésio para remover a água, e concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (solvente de desenvolvimento, cloreto de dimetila:metanol = 20:1) para se obter 9,0 mg (31,9% de rendimento) do composto de título.
[0251]1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.86 (1H), 8.59 (1H), 8,35 (1H), 8.04 (2H), 7,88 (3H), 7.37 (1H), 7,17 (1H), 6,31 (1H) Exemplo 99: Preparação de 5-cloro-2-fluor-4-((6'-(3-fluorofenil)-5-(pirrolidin- 1 -il)-[3,4'-bipiridin]-3'-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida
Figure img0104
[0252]30 mg (0,05 mmol) de 5-cloro-2-fluor-4-((6-(3-fluorofenil)-4-iodipiridin- 3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida foram dissolvidas em 0,9 mL de N,N- dimetilformamida, e 13,2 mg (0,05 mmol) de ácido (5-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il) borônico foi adicionado a mesma, e então 5,3 mg (10 mol%) de Pd(PPh3)4, 14,5 mg (0,15 mmol) de Na2CO3, e 0,1 mL de H2O foram adicionados a mesma. Após reagir com reator de micro-ondas a 120°C por 10 minutos, o solvente foi removido, e o material restante foi diluído com acetato de etila e a camada orgânica foi separada, e lavada com cloreto de sódio saturado. A camada orgânica foi coletada, seca com sulfato de magnésio para remover a água, e concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (solvente de desenvolvimento, hexano:acetato de etila = 1:2) para se obter 5,0 mg (17,5% de rendimento) do composto de título.
[0253]1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8,71 (1H), 8,70 (1H), 8.56 (1H), 8.08 (1H), 7,87 (4H), 7,51 (1H), 7,19 (1H), 7,12 (1H), 6,97 (1H), 6,73 (1H), 2,00 (4H) Exemplo 100: Preparação de 5-cloro-2-fluor-4-((6-(3-fluorofenil)-4-(1-(piridin- 3-il)-1H-imidazol-4-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida
Figure img0105
[0254]3,0 mg (10,5% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 99, exceto em que 3-(4-(4,4,5,5,- tetrametil-1,3,2-dioxaboran-2-il)-1H-imidazol-1-il)piridina foi usado em vez de ácido (5-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il) borônico.
[0255]1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8,30 (1H), 8.11 (1H), 7,78 (3H), 7,67 (3H), 7,56 (3H), 7,45 (1H), 7,11 (1H) Exemplo 101: Preparação de 5-cloro-2-fluor-4-((6-(3-fluorofenil)-2'-morfolino- [4,4'-bipiridin]-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida
Figure img0106
[0256]4,5 mg (15,4% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 99, exceto em que ácido (2- morfolinopiridin-4-il) borônico foi usado em vez de ácido (5-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il) borônico.
[0257]1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8,71 (1H), 8.56 (1H), 8.11 (1H), 8.06 (1H), 7.92 (1H), 7,87 (2H), 7,53 (1H), 7,20 (1H), 6,94 (2H), 6,86 (1H), 6,72 (1H), 3,75 (4H), 3,46 (4H) Exemplo 102: Preparação de 5-cloro-2-fluor-4-((6-(3-fluorofenil)-2'-(piperidin- 1-il)-[4,4'-bipiridin]-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida
Figure img0107
[0258]4,8 mg (16,4% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 99, exceto em que ácido (2-(piperidin-1- il)piridin-4-il) borônico foi usado em vez de ácido (5-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il) borônico.
[0259]1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8,71 (1H), 8.55 (1H), 8.05 (2H), 7.91 (1H), 7,87 (2H), 7,52 (1H), 7,20 (1H), 6,94 (1H), 6,87 (1H), 6,77 (1H), 6,72 (1H), 3,49 (4H), 1,65 (2H), 1,56 (4H) Exemplo 103: Preparação de 3-ciano-4-((2'-fluor-6-(furan-3-il)-[2,3'-bipiridin]- 5-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
Figure img0108
[0260]2,5 mg (22,1% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 5, exceto em que 4-((6-cloro-2-(furan-3- il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida e ácido (2-fluoropiridin-3- il) borônico foram usados em vez de 4-((6-cloro-4-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano- N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida e ácido (3-fluorofenil) borônico.
[0261]1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 6,87 (1H), 7,18 (2H), 7,28 (1H), 7,56 (1H), 7,89 (2H), 7.99 (1H), 7,28 (2H), 8,34 (1H), 8,70 (1H) Exemplo 104: Preparação de 3-ciano-4-((6'-fluor-6-(furan-3-il)-[2,3'-bipiridin]- 5-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
Figure img0109
[0262]2,5 mg (11,0% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 5, exceto em que 4-((6-cloro-2-(furan-3- il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida e ácido (6-fluoropiridin-3- il) borônico foram usados em vez de 4-((6-cloro-4-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano- N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida e ácido (3-fluorofenil) borônico.
[0263]1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 6,86 (1H), 7,10 (1H), 7,20 (1H), 7,28 (1H), 7.34 (1H), 7,81 (1H), 7.92 (1H), 7.96 (1H), 8.08 (1H), 8,28 (2H), 8,77 (1H), 9,10 (1H) Exemplo 105: Preparação de 3-ciano-4-((6-(furan-3-il)-[2,3'-bipiridin]-5-il)oxi)- N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
Figure img0110
[0264]2,5 mg (11,5% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 5, exceto em que 4-((6-cloro-4-(furan-3- il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida e ácido (3-fluorofenil) borônico foram usados em vez de 4-((6-cloro-2-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N- (tiazol-2-il)benzeno sulfonamida e ácido piridin-3-ilborônico.
[0265]1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 6,73 (1H), 7,04 (1H), 7,11 (1H), 7,21 (1H), 7,59 (2H), 7,71 (1H), 7.95 (1H), 8.05 (1H), 8.19 (1H), 8,30 (1H), 8,61 (2H), 9.31 (1H) Exemplo 106: Preparação de 3-ciano-4-((2-(furan-3-il)-6-(pirimidin-5-il)piridin- 3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
Figure img0111
[0266]2,4 mg (11,0% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 5, exceto em que 4-((6-cloro-2-(furan-3- il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida e ácido (pirimidin-5-il) borônico foram usados em vez de 4-((6-cloro-4-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N- (tiazol-2-il)benzeno sulfonamida e ácido (3-fluorofenil) borônico.
[0267]1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 6,74 (1H), 7,08 (1H), 7,12 (1H), 7,22 (1H), 7,60 (1H), 7,73 (1H), 8.00 (1H), 8.06 (1H), 8,22 (1H), 8,31 (1H), 9.22 (1H), 9.52 (2H) Exemplo 107: Preparação de 3-ciano-4-((2'-fluor-6-(1-metil-1H-pirazol-5-il)- [2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
Figure img0112
[0268]2,0 mg (15,2% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 5, exceto em que 4-((6-cloro-2-(1-metil- 1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida e ácido (2- fluoropiridin-4-il) borônico foram usados em vez de 4-((6-cloro-4-(furan-3-il)piridin-3- il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida e ácido (3-fluorofenil) borônico.
[0269]1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 4,10 (3H), 6.61 (1H), 6,88 (1H), 7,15 (1H), 7,29 (1H), 7,47 (1H), 7.92 (2H), 8.12 (2H), 8,23 (1H), 8,39 (2H), 12,88 (1H) Exemplo 108: Preparação de 3-ciano-4-((6-(2-fluorofenil)-2-(furan-3-il)piridin- 3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
Figure img0113
[0270]3,0 mg (13,2% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 5, exceto em que 4-((6-cloro-2-(furan-3- il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida e ácido (2-fluorofenil) borônico foram usados em vez de 4-((6-cloro-4-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N- (tiazol-2-il)benzeno sulfonamida e ácido (3-fluorofenil) borônico.
[0271]1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 6,86 (1H), 7,14 (2H), 7,28 (1H), 7.37 (2H), 7,52 (1H), 7,79 (2H), 7,86 (1H), 7.98 (1H), 8.10 (1H), 8,30 (2H) Exemplo 109: Preparação de 3-ciano-4-((6-(4-fluorofenil)-2-(furan-3-il)piridin- 3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
Figure img0114
[0272]4,5 mg (19,7% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 5, exceto em que 4-((6-cloro-2-(furan-3- il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida e ácido (4-fluorofenil) borônico foram usados em vez de 4-((6-cloro-4-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N- (tiazol-2-il)benzeno sulfonamida e ácido (3-fluorofenil) borônico.
[0273]1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 6,86 (1H), 7,08 (1H), 7,16 (1H), 7,27 (1H), 7.34 (2H), 7,80 (1H), 7,86 (1H), 7.97 (2H), 8,25 (4H) Exemplo 110: Preparação de 3-ciano-4-((6-(3-fluorofenil)-2-(furan-3-il)piridin- 3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
Figure img0115
[0274]4,3 mg (18,9% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 5, exceto em que 4-((6-cloro-2-(furan-3- il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida e ácido (3-fluorofenil) borônico foram usados em vez de 4-((6-cloro-4-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N- (tiazol-2-il)benzeno sulfonamida e ácido (3-fluorofenil) borônico.
[0275]1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 6,86 (1H), 7,10 (1H), 7,19 (1H), 7,28 (2H), 7,56 (1H), 7,80 (1H), 7,87 (1H), 7.96 (1H), 8.04 (3H), 8,27 (2H) Exemplo 111: Preparação de 3-ciano-4-((6-(furan-3-il)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)- N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
Figure img0116
[0276]2,5 mg (11,3% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 5, exceto em que 4-((6-cloro-2-(furan-3- il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida e ácido piridin-4- ilborônico foram usados em vez de 4-((6-cloro-4-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N- (tiazol-2-il)benzeno sulfonamida e ácido (3-fluorofenil) borônico.
[0277]1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 6,76 (1H), 7,08 (1H), 7,13 (1H), 7,24 (1H), 7,61 (1H), 7,73 (1H), 8.05 (2H), 8,21 (3H), 8,32 (1H), 8,68 (2H) Exemplo 112: Preparação de 3-ciano-4-((2'-fluor-6-(furan-3-il)-[2,4'-bipiridin]- 5-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
Figure img0117
[0278]2,5 mg (11,0% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 5, exceto em que 4-((6-cloro-2-(furan-3- il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida e ácido (2-fluoropiridin-4- il) borônico foram usados em vez de 4-((6-cloro-4-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano- N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida e ácido (3-fluorofenil) borônico.
[0279]1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 6,75 (1H), 7,09 (1H), 7,13 (1H), 7,24 (1H), 7,61 (1H), 7,72 (1H), 7,85 (1H), 7.94 (3H), 8,23 (1H), 8,33 (1H) Exemplo 113: Preparação de 3-ciano-4-((2-(furan-3-il)-6-(tiofen-3-il)piridin-3- il)oxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
Figure img0118
[0280]3,0 mg (13,4% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 5, exceto em que 4-((6-cloro-2-(furan-3- il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida e ácido tiofen-3- ilborônico foram usados em vez de 4-((6-cloro-4-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N- (tiazol-2-il)benzeno sulfonamida e ácido (3-fluorofenil) borônico.
[0281]1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 6,75 (1H), 6,95 (1H), 7,14 (1H), 7,52 (1H), 7,56 (1H) 7,61 (1H), 7,76 (1H), 7,80 (1H), 8.01 (1H), 8.11 (2H), 8,30 (1H) Exemplo 114: Preparação de 3-ciano-4-((2,6-di(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-N- (tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
Figure img0119
[0282]3,2 mg (14,8% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 5, exceto em que 4-((6-cloro-2-(furan-3- il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida e furan-3-ylborônico acid foram usados em vez de 4-((6-cloro-4-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2- il)benzeno sulfonamida e ácido (3-fluorofenil) borônico.
[0283]1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 6,71 (1H), 6,92 (1H), 7,05 (1H), 7,09 (1H), 7,12 (1H), 7,58 (4H), 8.01 (1H), 8.09 (1H), 8,20 (1H), 8,27 (1H) Exemplo 115: Preparação de 3-ciano-4-((6'-fluor-6-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-
Figure img0120
[0284]2,4 mg (18,2% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 5, exceto em que 4-((6-cloro-2-(1-metil- 1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida e ácido (6- fluoropiridin-3-il) borônico foram usados em vez de 4-((6-cloro-4-(furan-3-il)piridin-3- il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida e ácido (3-fluorofenil) borônico.
[0285]1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 4,11 (3H), 6.69 (1H), 6,76 (1H), 7,02 (1H), 7,13 (1H), 7,23 (1H), 7,44 (1H), 7,89 (1H), 8.00 (1H), 8.11 (1H), 8,20 (1H), 8,68 (1H), 8,98 (1H) Exemplo 116: Preparação de 3-ciano-4-((2'-fluor-6-(1-metil-1H-pirazol-5-il)- [2,3'-bipiridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
Figure img0121
[0286]1,9 mg (13,7% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 5, exceto em que 4-((6-cloro-2-(1-metil- 1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida e ácido (2- fluoropiridin-3-il) borônico foram usados em vez de 4-((6-cloro-4-(furan-3-il)piridin-3- il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida e ácido (3-fluorofenil) borônico.
[0287]1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 4,10 (3H), 6,71 (1H), 6,76 (1H), 7,05 (1H), 7,13 (1H), 7,45 (1H), 7,51 (1H), 7.90 (1H), 8.02 (1H), 8.08 (1H), 8,22 (1H), 8,32 (1H), 8,65 (1H), Exemplo 117: Preparação de 3-ciano-4-((6-(3-fluorofenil)-2-(1-metil-1H- pirazol-5-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
Figure img0122
[0288]1,5 mg (17,6% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 5, exceto em que 4-((6-cloro-2-(1-metil- 1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida e ácido (3- fluorofenil) borônico foram usados em vez de 4-((6-cloro-4-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)- 3-ciano-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida e ácido (3-fluorofenil) borônico.
[0289]1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 4,12 (3H), 6.68 (1H), 6,76 (1H), 6,99 (1H), 7,13 (1H), 7,20 (1H), 7,44 (1H), 7,53 (1H), 7,89 (2H), 7.96 (1H), 7.99 (1H), 8.08 (1H), 8,20 (1H) Exemplo 118: Preparação de 3-ciano-4-((6-(2-fluorofenil)-2-(1-metil-1H- pirazol-5-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
Figure img0123
[0290]1,3 mg (15,3% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 5, exceto em que 4-((6-cloro-2-(1-metil- 1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida e ácido (2- fluorofenil) borônico foram usados em vez de 4-((6-cloro-4-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)- 3-ciano-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida e ácido (3-fluorofenil) borônico.
[0291]1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 4,09 (3H), 6.68 (1H), 6,75 (1H), 7,01 (1H), 7,13 (1H), 7,28 (1H), 7.35 (1H), 7,43 (1H), 7,85 (1H), 8.00 (3H), 8,20 (1H) Exemplo 119: Preparação de 3-ciano-4-((2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-6-(tiofen- 3-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
Figure img0124
[0292]4,5 mg (20,4% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 5, exceto em que 4-((6-cloro-2-(1-metil- 1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida e ácido (tiofen-3-il) borônico foram usados em vez de 4-((6-cloro-4-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)- 3-ciano-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida e ácido (3-fluorofenil) borônico.
[0293]1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 4,09 (3H), 6.53 (1H), 6,80 (1H), 7,02 (1H), 7,22 (1H), 7,43 (1H), 7,70 (1H), 7,82 (1H), 7,89 (1H), 7.97 (1H), 8.05 (1H), 8.18 (1H), 8,31 (1H) Exemplo 120: Preparação de 3-ciano-4-((6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(1- metil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
Figure img0125
[0294]2,5 mg (11,4% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 5, exceto em que 4-((6-cloro-2-(1-metil- 1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida e ácido (1- metil-1H-pirazol-4-il) borônico foram usados em vez de 4-((6-cloro-4-(furan-3- il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida e ácido (3-fluorofenil) borônico.
[0295]1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 3,97 (3H), 4,09 (3H), 6.61 (1H), 6,73 (1H), 6,92 (1H), 7,12 (1H), 7,76 (1H), 7.97 (1H), 8.07 (1H), 8.17 (1H), 8,25 (1H) Exemplo 121: Preparação de 3-ciano-4-((6-(isoxazol-4-il)-2-(1-metil-1H- pirazol-5-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
Figure img0126
[0296]3,0 mg (14,0% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 5, exceto em que 4-((6-cloro-2-(1-metil- 1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida e ácido (isoxazol-4-il) borônico foram usados em vez de 4-((6-cloro-4-(furan-3-il)piridin-3- il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida e ácido (3-fluorofenil) borônico.
[0297]1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 3,90 (3H), 6,48 (1H), 6,75 (1H), 6,89 (1H), 7,12 (1H), 7,40 (1H), 7,64 (1H), 7,79 (1H), 7.96 (1H), 8.13 (1H), 8.84 (1H), 9,08 (1H) Exemplo 122: Preparação de 3-ciano-4-((6-(3-fluorofenil)-2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
Figure img0127
[0298]10 mg (0,02 mmol) de 4-((6-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3- il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida foram dissolvidas em 3 mL de N,N- dimetilformamida, e 4,4 mg (0,03 mmol) de ácido (3-fluorofenil) borônico foi adicionado a mesma, e então 2,4 mg (10 mol%) de Pd(PPh3)4, 6,7 mg (0,63 mmol) de Na2CO3, e 1 mL de H2O foram adicionados a mesma. Após reagir com reator de micro-ondas a 120°C por 10 minutos, o solvente foi removido, e o material restante foi diluído com acetato de etila e a camada orgânica foi separada, e lavada com cloreto de sódio saturado. A camada orgânica foi coletada, seca com sulfato de magnésio para remover a água, e concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (solvente de desenvolvimento, hexano:acetato de etila = 3:1) para se obter 5 mg (45% de rendimento) do composto de título.
[0299]1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8,30 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.96 (m, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 3,92 (s, 3H) Exemplo 123: Preparação de 3-ciano-4-((2'-fluor-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- [2,3'-bipiridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
Figure img0128
[0300]5 mg (45% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 122, exceto em que ácido (2-fluorofenil-4-il) borônico foi usado em vez de ácido (3-fluorofenil) borônico.
[0301]1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500 MHz) δ 8,79 (m, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,30 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,92 (s, 3H) Exemplo 124: Preparação de 3-ciano-4-((6'-fluor-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- [2,3'-bipiridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
Figure img0129
[0302]5 mg (45% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 122, exceto em que ácido (6-fluoropiridin-3-il) borônico foi usado em vez de ácido (3-fluorofenil) borônico.
[0303]1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500 MHz) δ 8,99 (s, 1H), 8,76 (m, 1H), 8,30 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,68 (m, 5H), 7,59 (m, 3H), 7,25 (m, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 3,94 (s, 3H) Exemplo 125: Preparação de 3-ciano-4-((2'-fluor-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-
Figure img0130
[0304]5 mg (45% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 122, exceto em que ácido (2-fluoropiridin-4-il) borônico foi usado em vez de ácido (3-fluorofenil) borônico.
[0305]1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500 MHz) δ 8,36 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.10 (m, 2H), 8.00 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,78 (d, 1H), 3,96 (s, 3H) Exemplo 126: Preparação de 3-ciano-4-((2',6'-difluoro-6-(1-metil-1H-pirazol-
Figure img0131
4-il)-[2,3'-bipiridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
[0306]5 mg (45% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 122, exceto em que ácido (2,6-difluoropiridin-3-il) borônico foi usado em vez de ácido (3-fluorofenil) borônico.
[0307]1H NMR (CD3OD/CDCl3, 500 MHz) δ 8.86 (m, 1H), 8,31 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.05 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 3,92 (s, 3H) Exemplo 127: Preparação de 3-ciano-4-((2',6'-difluoro-6-(furan-3-il)-[2,3'-
Figure img0132
[0308]17,4 mg (29,7% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 5, exceto em que 4-((6-cloro-2-(furan-3- il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida e ácido (2,6- difluoropiridin-3-il) borônico foram usados em vez de 4-((6-cloro-4-(furan-3-il)piridin- 3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida e ácido (3-fluorofenil) borônico.
[0309]1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 6,75 (1H), 6,76 (1H), 7,13 (1H), 7,18 (2H), 7,58 (1H), 7,71 (1H), 7,86 (1H), 7,05 (1H), 8.18 (1H), 8,30 (1H), 8.87 (1H) Exemplo 128: Preparação de 3-ciano-4-((2',6'-difluoro-6-(1-metil-1H-pirazol- 5-ilH2,3'-bipiridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
Figure img0133
[0310]12,0 mg (34,3% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 5, exceto em que 4-((6-cloro-2-(1-metil- 1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida e ácido (2,6-difluoropiridin-3-il) borônico foram usados em vez de 4-((6-cloro-4-(furan-3- il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida e ácido (3-fluorofenil) borônico.
[0311]1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 4,09 (3H), 6,70 (1H), 6,76 (1H), 7,04 (1H), 7,13 (1H), 7,18 (1H), 7,44 (1H), 7,89 (1H), 8.01 (2H), 8,21 (1H), 8,75 (1H) Exemplo 129: Preparação de 5-cloro-4-((2',6'-difluoro-6-(furan-3-il)-[2,3'- bipiridin]-5-il)oxi)-2-fluor-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida
Figure img0134
[0312]4,4 mg (22,8% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 5, exceto em que terc-butil ((5-cloro-4- ((6-cloro-2-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-2-fluorofenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato e ácido (2,6-difluoropiridin-3-il) borônico foram usados em vez de 4-((6-cloro-4-(furan- 3-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida e ácido (3-fluorofenil) borônico.
[0313]1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 6,92 (1H), 7,08 (1H), 7,17 (2H), 7,57 (2H), 7,82 (1H), 8.05 (1H), 8.18 (1H), 8,74 (1H), 8.86 (1H) Exemplo 130: Preparação de 5-cloro-2-fluor-4-((6'-fluor-6-(furan-3-il)-[2,3'- bipiridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida
Figure img0135
[0314]4,5 mg (24,2% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 5, exceto em que terc-butil ((5-cloro-4- ((6-cloro-2-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-2-fluorofenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato e ácido (6-fluoropiridin-3-il) borônico foram usados em vez de 4-((6-cloro-4-(furan-3- il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida e ácido (3-fluorofenil) borônico.
[0315]1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 6,88 (1H), 7,78 (1H), 7,21 (2H), 7,58 (2H), 7,86 (1H), 7,05 (1H), 8.17 (1H), 8,71 (2H), 8,94 (1H) Exemplo 131: Preparação de 5-cloro-2-fluor-4-((6-(4-fluorofenil)-2-(furan-3- il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida
Figure img0136
[0316]5,7 mg (30,6% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 5, exceto em que terc-butil ((5-cloro-4- ((6-cloro-2-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-2-fluorofenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato e ácido (4-fluorofenil) borônico foram usados em vez de 4-((6-cloro-4-(furan-3-il)piridin- 3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida e ácido (3-fluorofenil) borônico.
[0317]1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 6,79 (1H), 7,06 (1H), 7,21 (3H), 7,55 (2H), 7,80 (1H), 8.03 (1H), 8.14 (3H), 8,75 (1H) Exemplo 132: Preparação de 5-cloro-2-fluor-4-((2'-fluor-6-(furan-3-il)-[2,4'- bipiridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida
Figure img0137
[0318]4,1 mg (22,0% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 5, exceto em que terc-butil ((5-cloro-4- ((6-cloro-2-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-2-fluorofenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato e ácido (2-fluoropiridin-4-il) borônico foram usados em vez de 4-((6-cloro-4-(furan-3- il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida e ácido (3-fluorofenil) borônico.
[0319]1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 6,99 (1H), 7,09 (1H), 7,25 (1H), 7,55 (1H), 7,61 (1H), 7,83 (1H), 7.98 (1H), 8.07 (2H), 8,23 (1H), 8,32 (1H), 8,74 (1H) Exemplo 133: Preparação de 5-cloro-2-fluor-4-((6-(2-fluorofenil)-2-(furan-3- il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida
Figure img0138
[0320]4,0 mg (21,5% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 5, exceto em que terc-butil ((5-cloro-4- ((6-cloro-2-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-2-fluorofenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato e ácido (2-fluorofenil) borônico foram usados em vez de 4-((6-cloro-4-(furan-3-il)piridin- 3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida e ácido (3-fluorofenil) borônico.
[0321]1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 6,86 (1H), 7,06 (1H), 7,16 (1H), 7,24 (1H), 7.34 (1H), 7,46 (1H), 7,55 (2H), 7,79 (1H), 8.04 (1H), 8.12 (2H), 8,74 (1H) Exemplo 134: Preparação de 5-cloro-4-((2',6'-difluoro-6-(1-metil-1H-pirazol-5- il)-[2,3'-bipiridin]-5-il)oxi)-2-fluor-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida
Figure img0139
[0322]6,0 mg (41,4% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 5, exceto em que terc-butil ((5-cloro-4- ((6-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)oxi)-2-fluorofenil)sulfonil)(tiazol-4- il)carbamato e ácido (2,6-difluoropiridin-3-il) borônico foram usados em vez de 4-((6- cloro-4-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida e ácido (3-fluorofenil) borônico.
[0323]1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 4,11 (3H), 6,72 (1H), 6,94 (1H), 7,05 (1H), 7,17 (1H), 7,45 (1H), 7,74 (1H), 7.98 (2H), 8,74 (2H) Exemplo 135: Preparação de 5-cloro-2-fluor-4-((6-(4-fluorofenil)-2-(1-metil- 1 H-pirazol-5-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida
Figure img0140
[0324]6,0 mg (42,8% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 5, exceto em que terc-butil ((5-cloro-4- ((6-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)oxi)-2-fluorofenil)sulfonil)(tiazol-4- il)carbamato e ácido (4-fluorofenil) borônico foram usados em vez de 4-((6-cloro-4- (furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida e ácido (3- fluorofenil) borônico.
[0325]1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 4,14 (3H), 6,78 (1H), 6,82 (1H), 7,03 (1H), 7,23 (2H), 7,43 (1H), 7,69 (1H), 7.96 (2H), 8.14 (2H), 8,73 (1H) Exemplo 136: Preparação de 5-cloro-2-fluor-4-((6-(2-fluorofenil)-2-(1-metil- 1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida
Figure img0141
[0326]6,0 mg (42,8% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 5, exceto em que terc-butil ((5-cloro-4- ((6-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)oxi)-2-fluorofenil)sulfonil)(tiazol-4- il)carbamato e ácido (2-fluorofenil) borônico foram usados em vez de 4-((6-cloro-4- (furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida e ácido (3- fluorofenil) borônico.
[0327]1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 4,16 (3H), 6,77 (1H), 6,95 (1H), 7,28 (1H), 7.35 (1H), 7,48 (2H), 7,72 (1H), 7,84 (1H), 8.03 (2H), 8.19 (1H), 8,96 (1H) Exemplo 137: Preparação de 5-cloro-2-fluor-4-((6'-fluor-6-(1-metil-1H-pirazol- 5-il)-[2,3'-bipiridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida
Figure img0142
[0328]6,0 mg (42,8% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 5, exceto em que terc-butil ((5-cloro-4- ((6-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)oxi)-2-fluorofenil)sulfonil)(tiazol-4- il)carbamato e ácido (6-fluoropiridin-3-il) borônico foram usados em vez de 4-((6- cloro-4-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida e ácido (3-fluorofenil) borônico.
[0329]1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 4,14 (3H), 6,72 (1H), 6,90 (1H), 7,03 (1H), 7,22 (1H), 7,45 (1H), 7.96 (1H), 8.06 (1H), 8,66 (1H), 8,73 (1H), 8,95 (1H) Exemplo 138: Preparação de 4-((4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5- il)fenil)(hidroxi)metil)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
Figure img0143
[0330]192 mg (0,46 mmol) de terc-butil (4-bromofenil)sulfonil(tiazol-2- il)carbamato foram dissolvidas em 1,5 mL de tetrahidrofurano sob gás nitrogênio, e resfriado a -78°C. Após a adição de 0,4 mL (0,64 mmol) de n-butillítio (1,6M em tetrahidrofurano) lentamente, a mistura foi agitada por 30 minutos ao mesmo tempo em que se manteve -78°C. 50,0 mg (0,23 mmol) de 4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5- il)benzaldeído foram dissolvidas em 0,5 mL de tetrahidrofurano, e adicionado à solução de reação acima. Com o aquecimento a partir de -78°C para temperatura ambiente, a solução de reação foi agitada por 24 horas. Acetato de etila e água/1N- hidrocloreto foram adicionados à solução de reação, e a mesma foi agitada. Após a separação das camadas, apenas a camada orgânica foi coletada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi separado por cromatografia de coluna (solvente de desenvolvimento, hexano:acetato de etila = 1:2) para se obter 10,0 mg (9,6% de rendimento) do composto de título.
[0331] H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7,80 (1H), 7,73 (2H), 7,55 (1H), 7,50 (1H), 7,23 (1H), 7,07 (3H), 6,70 (1H), 6,26 (1H), 5,72 (1H) Exemplo 139: Preparação de 4-((4-cloro-2-(1H-pirazol-4-
Figure img0144
il)fenilXhidroxi)metil)-3-fluor-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida osP KT N N [I I I JJ H pirazol-1-carboxilato foram usados em vez de terc-butil(4-bromofenil)sulfonil(tiazol-2- il)carbamato e 4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)benzaldeído.
[0332]5,77 mg (5,4% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 138, exceto em que terc-butil (4-bromo- 3-fluorofenil)sulfonil(tiazol-2-il)carbamato 와 terc-butil-4-(5-cloro-2-formylfenil)-1Hpirazol-1-carboxilato foram usados em vez de terc-butil(4-bromofenil)sulfonil(tiazol-2- il)carbamato e 4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)benzaldeído.
[0333]1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7,67 (1H), 7,53 (3H), 7.34 (3H), 7,25 (1H), 7,02 (1H), 6,95 (1H), 6.60 (1H) Exemplo 140: Preparação de 4-((4-cloro-2-(furan-3-il)fenil)(hidroxi)metil)-3- fluor-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
Figure img0145
[0334]5,45 mg (5,1% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 139, exceto em que 4-cloro-2-(furan-3- il)benzaldeído foi usado em vez de terc-butil-4-(5-cloro-2-formylfenil)-1H-pirazol-1- carboxilato.
[0335]1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7,70 (1H), 7,61 (2H), 7,53 (1H), 7,45 (1H), 7.31 (1H), 7,26 (2H), 7,07 (1H), 6.67 (1H), 6.52 (1H), 6,15 (1H) Exemplo 141: Preparação de 4-((2,4-di(furan-3-il)fenil)(hidroxi)metil)-3-fluor- N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
Figure img0146
[0336]5,46 mg (5,0% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 139, exceto em que 2,4-di(furan-3- il)benzaldeído foi usado em vez de terc-butil-4-(5-cloro-2-formylfenil)-1H-pirazol-1- carboxilato.
[0337]1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.90 (1H), 7,45 (9H), 7,28 (1H), 7,07 (1H), 6,79 (1H), 6.66 (1H), 6.55 (1H), 6,19 (1H) Exemplo 142: Preparação de 3-fluor-4-(hidroxi(2-(1-metil-1H-pirazol-5- il)fenil)metil)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
Figure img0147
[0338]4,40 mg (4,3% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 139, exceto em que 2-(1-metil-1H- pirazol-5-il)benzaldeído foi usado em vez de terc-butil-4-(5-cloro-2-formylfenil)-1H- pirazol-1-carboxilato.
[0339]1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7,58 (1H), 7,48 (1H), 7,42 (6H), 7,21 (1H), 7,06 (1H), 6.67 (1H), 6,18 (1H), 5.97 (1H), 3.34 (3H) Exemplo 143: Preparação de 4-((4-cloro-2-(furan-3-il)fenil)(hidroxi)metil)-N- (tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
Figure img0148
[0340]192 mg (0,46 mmol) de terc-butil (4-bromofenil)sulfonil(tiazol-2- il)carbamato foram dissolvidas em 2 mL de tetrahidrofurano sob gás nitrogênio, e resfriado a -78°C. Após a adição de 0,4 mL (0,64 mmol) de n-butillítio (1,6M em tetrahidrofurano) lentamente, a mistura foi agitada por 30 minutos ao mesmo tempo em que se manteve -78°C. 47,5 mg (0,23 mmol) de 4-cloro-2-(furan-3-il)benzaldeído foram dissolvidas em 0,5 mL de tetrahidrofurano, e adicionado à solução de reação acima. Com o aquecimento a partir de -78°C para temperatura ambiente, a solução de reação foi agitada por 24 horas. Acetato de etila e água/1N-hidrocloreto foram adicionados à solução de reação, e a mesma foi agitada. Após a separação das camadas, apenas a camada orgânica foi coletada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi separado por cromatografia de coluna (solvente de desenvolvimento, hexano:acetato de etila = 1:1) para se obter 9.9 mg (9,6% de rendimento) do composto de título.
[0341]1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7,78 (m, 2H), 7,56 (s, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.31 (m, 4H), 7,06 (m, 1H), 6.67 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 6,00 (s, 1H) Exemplo 144: Preparação de 4-((4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5- il)fenil)(hidroxi)metil)-3-fluor-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
Figure img0149
[0342]10,0 mg (9,6% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 139, exceto em que 4-cloro-2-(1-metil- 1H-pirazol-5-il)benzaldeído foi usado em vez de terc-butil-4-(5-cloro-2-formylfenil)- 1H-pirazol-1-carboxilato.
[0343]1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7,58 (1H), 7,48 (1H), 7,42 (5H), 7,21 (1H), 7,06 (1H), 6.67 (1H), 6,18 (1H), 5.97 (1H), 3.34 (3H) Exemplo 145: Preparação de 4-((4-cloro-2-(piridin-3-il)fenil)(hidroxi)metil)-3- fluor-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
Figure img0150
[0344]10,0 mg (9,6% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 139, exceto em que 4-cloro-2-(piridin-3- il)benzaldeído foi usado em vez de terc-butil-4-(5-cloro-2-formylfenil)-1H-pirazol-1- carboxilato.
[0345]1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8,73 (1H), 8,26 (1H), 7,87 (1H), 7,66 (4H), 7,43 (2H), 7,10 (3H), 6,88 (1H), 6.55 (1H) Exemplo 146: Preparação de 4-((4-cloro-2-(piridin-4-il)fenil)(hidroxi)metil)-3- fluor-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
Figure img0151
[0346]10,0 mg (9,6% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 139, exceto em que 4-cloro-2-(piridin-2- il)benzaldeído foi usado em vez de terc-butil-4-(5-cloro-2-formylfenil)-1H-pirazol-1- carboxilato.
[0347]1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.42 (1H), 7,88 (1H), 7,84 (1H), 7.34 (4H), 7,16 (1H), 6,95 (1H), 6,85 (1H), 6.52 (1H) Exemplo 147: Preparação de 4-((4-cloro-2-(piridin-4-il)fenil)(hidroxi)metil)-N- (tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
Figure img0152
[0348]10,0 mg (9,6% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 138, exceto em que -cloro-2-(piridin-2- il)benzaldeído foi usado em vez de 4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)benzaldeído.
[0349]1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.50 (1H), 7,72 (2H), 7,54 (1H), 7,47 (1H), 7.31 (2H), 7,24 (1H), 7,18 (2H), 7,09 (1H), 6,71 (1H) Exemplo 148: Preparação de 4-((4-cloro-2-(piridin-3-il)fenil)(hidroxi)metil)-N- (tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
Figure img0153
[0350]8,6 mg (4,1% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 138, exceto em que 4-cloro-2-(piridin-3- il)benzaldeído foi usado em vez de 4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)benzaldeído.
[0351]1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.52 (dd, 1H), 8.44 (s, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7.39 (m, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,16 (d, 2H) ,7,09 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 5,76 (s, 1H) Exemplo 149: Preparação de 4-((2,4-di(furan-3-il)fenil)(hidroxi)metil)-N- (tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
Figure img0154
[0352]5,2 mg (2,4% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 138, exceto em que 2,4-di(furan-3- il)benzaldeído foi usado em vez de 4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)benzaldeído.
[0353]1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.92 (s, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,59-7,50 (m, 5H), 7.36 (d, 3H), 7,08 (d, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,70 (d, 1H), 6.59 (s, 1H), 6,05 (s, 1H) Exemplo 150: Preparação de 4-((4-(2-fluoropiridin-3-il)-2-(furan-3- il)fenil)(hidroxi)metil)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
Figure img0155
[0354]6,9 mg (2,9% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 138, exceto em que 4-(2-fluoropiridin-3- il)-2-(furan-3-il)benzaldeído foi usado em vez de 4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5- il)benzaldeído.
[0355]1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.18 (d, 1H), 8.08 (t, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,60-7,51 (m, 5H), 7,42-7.37 (m, 3H), 7,08 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 6,11 (s, 1H) Exemplo 151: Preparação de 4-((4-(6-fluoropiridin-3-il)-2-(furan-3- il)fenil)(hidroxi)metil)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
Figure img0156
[0356]5,8 mg (2,5% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 138, exceto em que 4-(6-fluoropiridin-3- il)-2-(furan-3-il)benzaldeído foi usado em vez de 4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5- il)benzaldeído.
[0357]1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8,61 (d, 1H), 8.08 (t, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,60-7,51 (m, 5H), 7,42-7.37 (m, 3H), 7,08 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 6,11 (s, 1H) Exemplo 152: Preparação de 4-((2'-fluor-3-(furan-3-il)-[1,1'-bifenil]-4- il)(hidroxi)metil)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
Figure img0157
[0358]5,2 mg (2,2% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 138, exceto em que 2'-fluor-3-(furan-3-il)- [1,1'-bifenil]-4-carbaldeído foi usado em vez de 4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5- il)benzaldeído.
[0359]1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7,81 (d, 2H), 7,57 (d, 2H), 7,47-7,44 (m, 4H), 7.39-7.34 (m, 3H), 7,24-7,14 (m, 2H), 7,07 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.58 (s, 1H), 6,10 (s, 1H) Exemplo 153: Preparação de 4-((3'-fluor-3-(furan-3-il)-[1,1'-bifenil]-4- il)(hidroxi)metil)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
Figure img0158
[0360]4,0 mg (1,7% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 138, exceto em que 3'-fluor-3-(furan-3-il)- [1,1'-bifenil]-4-carbaldeído foi usado em vez de 4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5- il)benzaldeído.
[0361]1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7,81 (d, 2H), 7,61-7,55 (m, 4H), 7,48 7,43 (m, 3H), 7.37 (d, 3H), 7,08 (d, 2H), 6,70 (d, 1H), 6.61 (s, 1H), 6,10 (s, 1H) Exemplo 154: Preparação de 4-((4'-fluor-3-(furan-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-
Figure img0159
[0362]4,6 mg (2,0% de rendimento) do composto de título foi obtido da mesma maneira como descrito no Exemplo 138, exceto em que 4'-fluor-3-(furan-3-il)- [1,1'-bifenil]-4-carbaldeído foi usado em vez de 4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5- il)benzaldeído.
[0363]1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7,81 (d, 2H), 7,58-7,53 (m, 6H), 7,45 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7,16 (t, 2H), 7,09 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 6,09 (s, 1H) Exemplo 155: Preparação de 3-fluor-4-((2-(furan-3-il)piridin-3- il)(hidroxi)metil)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
Figure img0160
[0364]100 mg (0,26 mmol) de terc-butil ((3,4-difluorofenil)sulfonil)(tiazol-2- il)carbamato foram dissolvidas em 5 mL de tetrahidrofurano sob gás nitrogênio, e resfriado a -78°C. Após a adição de 0,25 mL (0,39 mmol) de n-butillítio (1,6M em tetrahidrofurano) lentamente, a mistura foi agitada por 30 minutos ao mesmo tempo em que se manteve -78°C. 23 mg (0,13 mmol) de 2-(furan-3-il)nicotinaldeído foram dissolvidas em 0,5 mL de tetrahidrofurano, e adicionado à solução de reação acima. Com o aquecimento a partir de -78°C para temperatura ambiente, a solução de reação foi agitada por 24 horas. Acetato de etila e água/1N-hidrocloreto foram adicionados à solução de reação, e a mesma foi agitada. Após a separação das camadas, apenas a camada orgânica foi coletada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi separado por cromatografia de coluna (solvente de desenvolvimento, hexano:acetato de etila = 1:1) para se obter 7 mg (6,1% de rendimento) do composto de título.
[0365]1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.48 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,72 (m, 3H), 7,59 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 6,73 (m, 2H), 6,24 (s, 1H) Exemplo 156: Preparação de 4-((2-(furan-3-il)piridin-3-il)(hidroxi)metil)-N- (tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
Figure img0161
[0366]100 mg (0,28 mmol) de terc-butil ((4-fluorofenil)sulfonil)(tiazol-2- il)carbamato foram dissolvidas em 5 mL de tetrahidrofurano sob gás nitrogênio, e resfriado a -78°C. Após a adição de 0,26 mL (0,42 mmol) de n-butillítio (1,6 M em tetrahidrofurano) lentamente, a mistura foi agitada por 30 minutos ao mesmo tempo em que se manteve -78°C. 23 mg (0,13 mmol) de 2-(furan-3-il)nicotinaldeído foram dissolvidas em 0,5 mL de tetrahidrofurano, e adicionado à solução de reação acima. Com o aquecimento a partir de -78°C para temperatura ambiente, a solução de reação foi agitada por 24 horas. Acetato de etila e água/1N-hidrocloreto foram adicionados à solução de reação, e a mesma foi agitada. Após a separação das camadas, apenas a camada orgânica foi coletada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi separado por cromatografia de coluna (solvente de desenvolvimento, hexano:acetato de etila = 1:1) para se obter 6 mg (5,2% de rendimento) do composto de título.
[0367]1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.48 (m, 1H), 7,81 (m, 4H), 7,59 (m, 1H), 7.36 (m, 3H), 7,09 (m, 1H), 6,73 (m, 2H), 6,09 (s, 1H) Exemplo 157: Preparação de 3-fluor-4-(hidroxi(2-fenilpiridin-3-il)metil)-N- (tiazol-2-il)benzeno sulfonamida
Figure img0162
[0368]100 mg (0,26 mmol) de terc-butil ((3,4-difluorofenil)sulfonil)(tiazol-2- il)carbamato foram dissolvidas em 5 mL de tetrahidrofurano sob gás nitrogênio, e resfriado a -78°C. Após a adição de 0,25 mL (0,39 mmol) de n-butillítio (1,6 M em tetrahidrofurano) lentamente, a mistura foi agitada por 30 minutos ao mesmo tempo em que se manteve -78°C. 24,3 mg (0,13 mmol) de 2-fenilnicotinaldeído foram dissolvidas em 0,5 mL de tetrahidrofurano, e adicionado à solução de reação acima. Com o aquecimento a partir de -78°C para temperatura ambiente, a solução de reação foi agitada por 24 horas. Acetato de etila e água/1N-hidrocloreto foram adicionados à solução de reação, e a mesma foi agitada. Após a separação das camadas, apenas a camada orgânica foi coletada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi separado por cromatografia de coluna (solvente de desenvolvimento, hexano:acetato de etila = 1:1) para se obter 9 mg (7,6% de rendimento) do composto de título.
[0369]1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.49 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7.37 (m, 6H), 7,12 (m, 1H), 6,74 (m, 1H), 6,09 (s, 1H) Exemplo Experimental: Experimento no efeito de bloqueio contra canal de íons de sódio (Nav 1.7)
[0370]De modo a medir as atividades dos compostos da presente invenção como antagonistas, um Experimento no um efeito de bloqueio contra o canal de íons de sódio (Nav 1.7) foi realizada como a seguir. 1)Cultura celular
[0371]A linhagem celular hNav 1.7 HEK293 usada foi a linhagem celular tendo um gene humano de canal de íons de sódio 1,7 (subunidade alfa de tipo IX de canal de sódio de voltagem bloqueada) (subunidade alfa de tipo IX de canal de sódio de voltagem bloqueada) em células (HEK) 293 de rins de embrião humano e foram adquiridas da Millipore. O meio usado foi preparado ao se adicionar 1% de 100X NEAA e 10% de FBS inativada a calor a DMEM F-12 e adicionar 1% de P/S como um antibiótico à mesma. G-418 como uma enzima de restrição foi adicionado durante a subcultura, e as células hNav 1.7 HEK293 foram cultivadas a uma confluência de cerca de 80% em um frasco T75 em a 5% de CO2 incubado a 37°C por 2 ou 3 dias e destacadas a partir do frasco por tratamento com 0,25% de solução de tripsina. Então, as células foram coletadas por centrifugação e usados no experimento. 2) Preparação de amostras do composto
[0372]Os compostos preparados nos Exemplos da presente invenção foram dissolvidos em sulfóxido de dimetila (DMSO) e usados no experimento. 90 mM e 10 mM de soluções de estoque de DMSO foram preparadas a partir de cada dos compostos e diluídas em uma solução extracelular (4 mM de KCl, 138 mM de NaCl, 1 mM mg de Cl2, 1,8 mM de CaCl2, 5,6 mM de glicose, 10 mM de HEPES, pH 7,45) em várias concentrações de modo que a concentração final de cada composto em DMSO foi 0,3% ou menos. 3) Medição de efeitos de bloqueio nos canais de íons de sódio
[0373]Para medir os efeitos de bloqueio nos canais de íons de sódio, um sistema de fixação de membranas IonFlux16 Auto (Fluxion, Inc.) e uma placa para uso exclusivo foram usados. As células foram distribuídas em uma solução extracelular (4 mM de KCl, 138 mM de NaCl, 1 mM mg de Cl2, 1,8 mM de CaCl2, 5,6 mM de glicose, 10 mM de HEPES, pH 7,45), e então dispensadas na região especificada da placa, e cada uma das amostras do composto preparada foi diluída em várias concentrações, e então dispensadas na região especificada da placa. Após dispensar as células, as amostras do composto e uma solução intracelular (100 mM de CsF, 45 mM de CsCl, 5 mM de NaCl, 5 mM de EGTA, 10 mM de HEPES, pH 7,2) na placa foram completadas, a placa foi montada no sistema de fixação de membrana, e foi medido se os compostos inibiram o canal de íon de acordo com um programa ajustado e protocolo de pulso.
[0374]Especificamente, oito concentrações por composto foram ajustadas, e o percentual de inibição foi determinado ao se calcular o percentual de inibição da corrente de pico, gerada após tratar as células com cada concentração do composto por 50 segundos, com relação à corrente de pico gerada antes do tratamento com o composto, e o valor de IC50 foi calculado usando o programa de gráfico Sigma. Os resultados dos cálculos são mostrados na Tabela 2 abaixo. Na Tabela 2 abaixo, o percentual de inibição de Nav 1.7 é cotado como a seguir: Nav 1.7 IC50 : + (>100 nM), ++ (51-100 nM), e +++ (<50 nM) Tabela 2
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Claims (12)

1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que é representado pela fórmula 1 a seguir ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: Fórmula 1
Figure img0167
em que: R1 é hidrogênio, halogênio, ou arila ou heteroarila selecionada a partir do grupo que consiste em fenila, piridinila, pirimidinila, furanila, isoxazolila, pirazolila e tienila, em que a arila ou heteroarila é não substituída ou substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em alquila C1-C4, haloalquila C1-C4 e halogênio, R2 é arila ou heteroarila selecionada a partir do grupo que consiste em furanila, imidazolila, isoxazolila, fenila, pirazolila, piridinila, pirimidinila, tiazolila e tienila, em que a arila ou heteroarila é não substituída ou substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em alquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, halogênio, morfolino, piperazinila, piperidinila, piridinila e pirrolidinila, R3é tiazolila ou tiadiazolila, X1 é CH ou N, X2 é CH ou N, desde que pelo menos um entre X1 e X2 é CH, Y é O ou CH(OH), Z é CR4, R4 é H, halogênio ou CN, R5 é H ou halogênio, desde que: se R2 é pirazolila substituída por alquila C1-C4, um entre X1 e X2 é N, e se R1 é H ou halogênio, Y é CH(OH).
2. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é H; cloro; fenila não substituída ou substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em haloalquila C1-C4 e halogênio; piridinila não substituída ou substituída por um ou dois halogênios; pirimidinila não substituída; furanila não substituída; isoxazolila não substituída; pirazolila não substituída ou substituída por alquila C1-C4; ou tienila não substituída.
3. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é H; cloro; fenila não substituída ou substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em CF3, F e Cl; piridinila não substituída ou substituída por um ou dois F; pirimidinila não substituída; furanila não substituída; isoxazolila não substituída; pirazolila não substituída ou substituída por metila; ou tienila não substituída.
4. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é furanila não substituída; imidazolila substituída por piridinila; isoxazolila substituída por duas alquila C1-C4; fenila não substituída; pirazolila não substituída ou substituída por alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6; piridinila não substituída ou substituída por um ou dois substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquila C1-C4, halogênio, morfolino, piperidinila e pirrolidinila; pirimidinila não substituída ou substituída por piperazinila; tiazolila substituída por cicloalquila C3-C6; ou tienila substituída por uma ou duas alquila C1-C4.
5. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que R2é furanila não substituída; imidazolila substituída por piridinila; isoxazolila substituída por duas metila; fenila não substituída; pirazolila não substituída ou substituída por metila ou ciclopropila; piridinila não substituída ou substituída por um ou dois substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em metila, F, Cl, morfolino, piperidinila e pirrolidinila; pirimidinila não substituída ou substituída por piperazinila; tiazolila substituída por ciclopropila; ou tienila substituída por um ou dois metila.
6. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R4é H, F, Cl ou CN.
7. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R5é H ou F.
8. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que: R1 é arila ou heteroarila selecionada a partir do grupo que consiste em fenila, piridinila, pirimidinila, furanila, isoxazolila, pirazolila e tienila, em que a arila ou heteroarila é não substituída ou substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em alquila C1-C4, haloalquila C1-C4 e halogênio, R2 é arila ou heteroarila selecionada a partir do grupo que consiste em furanila, imidazolila, isoxazolila, pirazolila, piridinila, pirimidinila, tiazolila e tienila, em que a arila ou heteroarila é não substituída ou substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em alquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, halogênio, morfolino, piperazinila, piperidinila, piridinila e pirrolidinila, R3é tiazolila ou tiadiazolila, X1 é CH ou N, X2 é CH ou N, desde que pelo menos um entre X1 e X2 é CH, Y é O, Z é CR4, R4 é H, halogênio ou CN, R5 é H ou halogênio.
9. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que: R1 é hidrogênio, halogênio, ou arila ou heteroarila selecionada a partir do grupo que consiste em fenila, piridinila e furanila, em que a arila ou heteroarila é não substituída ou substituída por halogênio, R2 é arila ou heteroarila selecionada a partir do grupo que consiste em furanila, fenila, pirazolila e piridinila, em que a arila ou heteroarila é não substituída ou substituída por alquila C1-C4, R3é tiazolila, X1 é CH ou N, X2 é CH ou N, desde que pelo menos um dentre X1 e X2 é CH, Y é CH(OH), Z é CR4, R4 é H ou halogênio, R5 é H.
10. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é selecionado a partir do grupo que consiste em: 1) 3-ciano-4-((4-(furano-3-il)-6-fenilpiridina-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 2) 3-ciano-4-((4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-6-fenilpiridina-3-il)oxi)-N-(tiazol-2- il)benzeno sulfonamida, 3) 3-ciano-4-((4-(furano-3-il)-6-fenilpiridina-3-il)oxi)-N-(1,2,4-tiadiazol-5- il)benzeno sulfonamida, 4) 3-ciano-4-((4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-6-fenilpiridina-3-il)oxi)-N-(1,2,4- tiadiazol-5-il)benzeno sulfonamida, 5) 3-ciano-4-(6-(3-fluorofenil)-4-(furano-3-il)piridina-3-iloxi)-N-(tiazol-2- il)benzeno sulfonamida, 6) 3-ciano-4-(6-(2-fluorofenil)-4-(furano-3-il)piridina-3-iloxi)-N-(tiazol-2- il)benzeno sulfonamida, 7) 3-ciano-4-(6-(4-fluorofenil)-4-(furano-3-il)piridina-3-iloxi)-N-(tiazol-2- il)benzeno sulfonamida, 8) 3-ciano-4-(4-(furano-3-il)-6-(3-(trifluorometil)fenil)piridina-3-iloxi)-N-(tiazol- 2-il)benzeno sulfonamida, 9) 3-ciano-4-(2'-fluor-4-(furano-3-il)-2,4'-bipiridina-5-iloxi)-N-(tiazol-2- il)benzeno sulfonamida, 10) 3-ciano-4-(2'-fluor-4-(furano-3-il)-2,3'-bipiridina-5-iloxi)-N-(tiazol-2- il)benzeno sulfonamida, 11) 3-ciano-4-(6'-fluor-4-(furano-3-il)-2,3'-bipiridina-5-iloxi)-N-(tiazol-2- il)benzeno sulfonamida, 12) 3-ciano-4-(2',6'-difluoro-4-(furano-3-il)-2,3'-bipiridina-5-iloxi)-N-(tiazol-2- il)benzeno sulfonamida, 13) 3-ciano-4-(4-(furano-3-il)-2,3'-bipiridina-5-iloxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 14) 3-ciano-4-(4-(furano-3-il)-2,4'-bipiridina-5-iloxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 15) 3-ciano-4-(4-(furano-3-il)-6-(pirimidina-5-il)piridina-3-iloxi)-N-(tiazol-2- il)benzeno sulfonamida, 16) 3-ciano-4-((4,6-di(furano-3-il)piridina-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 17) 4-((4,6-di(furano-3-il)piridina-3-il)oxi)-3-fluor-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 18) 3-ciano-4-((2'-fluor-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-[2,3'-bipiridina]-5-il)oxi)-N- (tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 19) 3-ciano-4-((6'-fluor-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-[2,3'-bipiridina]-5-il)oxi)-N- (tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 20) 3-ciano-4-((4-(furano-3-il)-6-(tiofen-3-il)piridina-3-il)oxi)-N-(tiazol-2- il)benzeno sulfonamida, 21) 3-fluor-4-((4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-[2,3'-bipiridina]-5-il)oxi)-N-(tiazol-2- il)benzeno sulfonamida, 22) 3-fluor-4-((4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-6-(tiofen-3-il)piridina-3-il)oxi)-N- (tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 23) 3-ciano-4-((6-(4-fluorofenil)-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridina-3-il)oxi)-N- (tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 24) 3-ciano-4-((6-(2-fluorofenil)-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridina-3-il)oxi)-N- (tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 25) 3-ciano-4-((6-(furan-3-il)-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridina-3-il)oxi)-N- (tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 26) 3-ciano-4-((6-(3-fluorofenil)-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridina-3-il)oxi)-N- (tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 27) 3-ciano-4-((2'-fluor-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-[2,4'-bipiridina]-5-il)oxi)-N- (tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 28) 4-((4,6-di(furano-3-il)piridina-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 29) 3-ciano-4-((2-fluor-6'-fenil-[3,4'-bipiridina]-3'-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 30) 3-ciano-4-((6-fluor-6'-fenil-[3,4'-bipiridina]-3'-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 31) 3-ciano-4-((2'-fluor-6-fenil-[4,4'-bipiridina]-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 32) 3-ciano-4-((6-fluor-5-metil-6'-fenil-[3,4'-bipiridina]-3'-il)oxi)-N-(tiazol-2- il)benzeno sulfonamida, 33) 3-ciano-4-((6'-fenil-[3,4'-bipiridina]-3'-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 34) 3-ciano-4-((6-fenil-4-(pirimidina-5-il)piridina-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 35) 4-((3'-cloro-6-fenil-[4,4'-bipiridina]-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 36) 3-ciano-4-((2',3'-dicloro-6-fenil-[4,4'-bipiridina]-3-il)oxi)-N-(tiazol-2- il)benzeno sulfonamida, 37) 3-ciano-4-((4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-fenilpiridina-3-il)oxi)-N-(tiazol-2- il)benzeno sulfonamida, 38) 3-ciano-4-((4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-fenilpiridina-3-il)oxi)-N-(tiazol-2- il)benzeno sulfonamida, 39) 3-ciano-4-((6-fenil-4-(1H-pirazol-4-il)piridina-3-il)oxi)-N-(tiazol-2- il)benzeno sulfonamida, 40) 3-ciano-4-((6-fenil-[4,4'-bipiridina]-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 41) 3-ciano-4-((4-(2,5-dimetiltiofen-3-il)-6-fenilpiridina-3-il)oxi)-N-(tiazol-2- il)benzeno sulfonamida, 42) 3-ciano-4-((4-(5-metiltiofen-2-il)-6-fenilpiridina-3-il)oxi)-N-(tiazol-2- il)benzeno sulfonamida, 43) 3-ciano-4-((4-(2-ciclopropiltiazol-4-il)-6-fenilpiridina-3-il)oxi)-N-(tiazol-2- il)benzeno sulfonamida, 44) 3-ciano-4-((4-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-6-fenilpiridina-3-il)oxi)-N- (tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 45) 3-ciano-4-((4-(furano-3-il)-6-(1H-pirazol-4-il)piridina-3-il)oxi)-N-(tiazol-2- il)benzeno sulfonamida, 46) 3-ciano-4-((4-(furano-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridina-3-il)oxi)-N- (tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 47) 3-fluor-4-((2'-fluor-4-(furano-3-il)-[2,3'-bipiridina]-5-il)oxi)-N-(tiazol-2- il)benzeno sulfonamida, 48) 3-fluor-4-((6'-fluor-4-(furano-3-il)-[2,3'-bipiridina]-5-il)oxi)-N-(tiazol-2- il)benzeno sulfonamida, 49) 3-ciano-4-((6-fluor-[3,2':4',3''-terpiridina]-5'-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 50) 3-ciano-4-((6'-(3-fluorofenil)-[3,4'-bipiridina]-3'-il)oxi)-N-(tiazol-2- il)benzeno sulfonamida, 51) 3-ciano-4-((2-fluor-[3,2':4',3''-terpiridina]-5'-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 52) 3-ciano-4-((6'-(2-fluorofenil)-[3,4'-bipiridina]-3'-il)oxi)-N-(tiazol-2- il)benzeno sulfonamida, 53) 3-ciano-4-((2,6-difluoro-[3,2':4',4''-terpiridina]-5'-il)oxi)-N-(tiazol-2- il)benzeno sulfonamida, 54) 4-((4,6-bis(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridina-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2- il)benzeno sulfonamida, 55) 4-((4,6-bis(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridina-3-il)oxi)-3-ciano-N-(1,2,4- tiadiazol-5-il)benzeno sulfonamida, 56) 5-cloro-2-fluor-4-((2'-fluor-4-(furano-3-il)-[2,3'-bipiridina]-5-il)oxi)-N-(tiazol- 4-il)benzeno sulfonamida, 57) 5-cloro-2-fluor-4-((6'-fluor-4-(furano-3-il)-[2,3'-bipiridina]-5-il)oxi)-N-(tiazol- 4-il)benzeno sulfonamida, 58) 5-cloro-4-((2',6'-difluoro-4-(furano-3-il)-[2,3'-bipiridina]-5-il)oxi)-2-fluor-N- (tiazol-4-il)benzeno sulfonamida, 59) 5-cloro-2-fluor-4-((6-(3-fluorofenil)-4-(furano-3-il)piridina-3-il)oxi)-N-(tiazol- 4-il)benzeno sulfonamida, 60) 5-cloro-2-fluor-4-((6-(2-fluorofenil)-4-(furano-3-il)piridina-3-il)oxi)-N-(tiazol- 4-il)benzeno sulfonamida, 61) 5-cloro-2-fluor-4-((6-(4-fluorofenil)-4-(furano-3-il)piridina-3-il)oxi)-N-(tiazol- 4-il)benzeno sulfonamida, 62) 5-cloro-2-fluor-4-((2'-fluor-4-(furano-3-il)-[2,4'-bipiridina]-5-il)oxi)-N-(tiazol- 4-il)benzeno sulfonamida, 63) 5-cloro-2-fluor-4-((6-(2-fluorofenil)-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridina-3- il)oxi)-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida 2,2,2-trifluoroacetato, 64) 5-cloro-2-fluor-4-((6-(3-fluorofenil)-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridina-3- il)oxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 65) 5-cloro-2-fluor-4-((6-(4-fluorofenil)-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridina-3- il)oxi)-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida 2,2,2-trifluoroacetato, 66) 5-cloro-4-((6-(2,4-difluorofenil)-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridina-3-il)oxi)- 2-fluor-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida 2,2,2-trifluoroacetato, 67) 5-cloro-4-((6-(3,4-difluorofenil)-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridina-3-il)oxi)- 2-fluor-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida 2,2,2-trifluoroacetato, 68) 5-cloro-2-fluor-4-((2'-fluor-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-[2,4'-bipiridina]-5- il)oxi)-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida 2,2,2-trifluoroacetato, 69) 5-cloro-2-fluor-4-((2'-fluor-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-[2,3'-bipiridina]-5- il)oxi)-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida 2,2,2-trifluoroacetato, 70) 5-cloro-2-fluor-4-((6'-fluor-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-[2,3'-bipiridina]-5- il)oxi)-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida 2,2,2-trifluoroacetato, 71) 5-cloro-2-fluor-4-((6-(3-fluorofenil)-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridina-3- il)oxi)-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida, 72) 5-cloro-2-fluor-4-((6-(3-fluorofenil)-4-(2-(piperazina-1-il)pirimidina-4- il)piridina-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida, 73) 5-cloro-2-fluor-4-((6'-(3-fluorofenil)-[3,4'-bipiridina]-3'-il)oxi)-N-(tiazol-2- il)benzeno sulfonamida, 74) 5-cloro-2-fluor-4-((6'-(3-fluorofenil)-[3,4'-bipiridina]-3'-il)oxi)-N-(tiazol-4- il)benzeno sulfonamida, 75) 5-cloro-2-fluor-4-((2''-fluor-[3,4':2',4''-terpiridina]-5'-il)oxi)-N-(tiazol-4- il)benzeno sulfonamida, 76) 5-cloro-2-fluor-4-((6-(3-fluorofenil)-4-(pirimidina-5-il)piridina-3-il)oxi)-N- (tiazol-4-il)benzeno sulfonamida, 77) 5-cloro-2-fluor-4-((2'-fluor-4-(pirimidina-5-il)-[2,4'-bipiridina]-5-il)oxi)-N- (tiazol-4-il)benzeno sulfonamida, 78) 5-cloro-2-fluor-4-((6-(3-fluorofenil)-4-(1H-pirazol-4-il)piridina-3-il)oxi)-N- (tiazol-4-il)benzeno sulfonamida, 79) 5-cloro-2-fluor-4-((2'-fluor-6-(3-fluorofenil)-[4,4'-bipiridina]-3-il)oxi)-N- (tiazol-4-il)benzeno sulfonamida, 80) 5-cloro-4-((6-(3,4-difluorofenil)-2'-fluor-[4,4'-bipiridina]-3-il)oxi)-2-fluor-N- (tiazol-4-il)benzeno sulfonamida, 81) 5-cloro-4-((6'-(5-cloro-2-fluorofenil)-[3,4'-bipiridina]-3'-il)oxi)-2-fluor-N- (tiazol-4-il)benzeno sulfonamida, 82) 5-cloro-4-((6'-(3,4-difluorofenil)-[3,4'-bipiridina]-3'-il)oxi)-2-fluor-N-(tiazol- 4-il)benzeno sulfonamida, 83) 3-ciano-4-((6-(3-fluorofenil)-4-(1H-pirazol-4-il)piridina-3-il)oxi)-N-(tiazol-4- il)benzeno sulfonamida, 84) 3-ciano-4-((6'-(3-fluorofenil)-[3,4'-bipiridina]-3'-il)oxi)-N-(tiazol-4- il)benzeno sulfonamida, 85) 3-ciano-4-((6'-(3,4-difluorofenil)-[3,4'-bipiridina]-3'-il)oxi)-N-(tiazol-4- il)benzeno sulfonamida, 86) 3-ciano-4-((6'-(3-fluor-4-(trifluorometil)fenil)-[3,4'-bipiridina]-3'-il)oxi)-N- (tiazol-4-il)benzeno sulfonamida, 87) 2,5-difluoro-4-((6'-(3-fluorofenil)-[3,4'-bipiridina]-3'-il)oxi)-N-(tiazol-4- il)benzeno sulfonamida, 88) 4-((6'-(3,4-difluorofenil)-[3,4'-bipiridina]-3'-il)oxi)-2,5-difluoro-N-(tiazol-4- il)benzeno sulfonamida, 89) 2,5-difluoro-4-((6'-(3-fluor-4-(trifluorometil)fenil)-[3,4'-bipiridina]-3'-il)oxi)- N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida, 90) 3-ciano-4-((6-(4-fluorofenil)-4-(1H-pirazol-4-il)piridina-3-il)oxi)-N-(tiazol-4- il)benzeno sulfonamida, 91) 3-ciano-4-((6-(3,4-difluorofenil)-4-(1H-pirazol-4-il)piridina-3-il)oxi)-N- (tiazol-4-il)benzeno sulfonamida, 92) 3-ciano-4-((6-(3-fluorofenil)-4-(pirimidina-5-il)piridina-3-il)oxi)-N-(tiazol-4- il)benzeno sulfonamida, 93) 3-ciano-4-((6-(3,4-difluorofenil)-4-(pirimidina-5-il)piridina-3-il)oxi)-N- (tiazol-4-il)benzeno sulfonamida, 94) 3-ciano-4-((6-(3-fluor-4-(trifluorometil)fenil)-4-(pirimidina-5-il)piridina-3- il)oxi)-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida, 95) 2,5-difluoro-4-((6-(3-fluorofenil)-4-(pirimidina-5-il)piridina-3-il)oxi)-N- (tiazol-4-il)benzeno sulfonamida, 96) 4-((6-(3,4-difluorofenil)-4-(pirimidina-5-il)piridina-3-il)oxi)-2,5-difluoro-N- (tiazol-4-il)benzeno sulfonamida, 97) 2,5-difluoro-4-((6-(3-fluor-4-(trifluorometil)fenil)-4-(pirimidina-5-il)piridina- 3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida, 98) 5-cloro-4-((6-(3,4-difluorofenil)-4-(1H-pirazol-4-il)piridina-3-il)oxi)-2-fluor- N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida, 99) 5-cloro-2-fluor-4-((6'-(3-fluorofenil)-5-(pirrolidina-1-il)-[3,4'-bipiridina]-3'- il)oxi)-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida, 100) 5-cloro-2-fluor-4-((6-(3-fluorofenil)-4-(1-(piridina-3-il)-1H-imidazol-4- il)piridina-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida, 101) 5-cloro-2-fluor-4-((6-(3-fluorofenil)-2'-morfolino-[4,4'-bipiridina]-3-il)oxi)- N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida, 102) 5-cloro-2-fluor-4-((6-(3-fluorofenil)-2'-(piperidina-1-il)-[4,4'-bipiridina]-3- il)oxi)-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida, 103) 3-ciano-4-((2'-fluor-6-(furano-3-il)-[2,3'-bipiridina]-5-il)oxi)-N-(tiazol-2- il)benzeno sulfonamida, 104) 3-ciano-4-((6'-fluor-6-(furano-3-il)-[2,3'-bipiridina]-5-il)oxi)-N-(tiazol-2- il)benzeno sulfonamida, 105) 3-ciano-4-((6-(furano-3-il)-[2,3'-bipiridina]-5-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 106) 3-ciano-4-((2-(furano-3-il)-6-(pirimidina-5-il)piridina-3-il)oxi)-N-(tiazol-2- il)benzeno sulfonamida, 107) 3-ciano-4-((2'-fluor-6-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-[2,4'-bipiridina]-5-il)oxi)-N- (tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 108) 3-ciano-4-((6-(2-fluorofenil)-2-(furano-3-il)piridina-3-il)oxi)-N-(tiazol-2- il)benzeno sulfonamida, 109) 3-ciano-4-((6-(4-fluorofenil)-2-(furano-3-il)piridina-3-il)oxi)-N-(tiazol-2- il)benzeno sulfonamida, 110) 3-ciano-4-((6-(3-fluorofenil)-2-(furano-3-il)piridina-3-il)oxi)-N-(tiazol-2- il)benzeno sulfonamida, 111) 3-ciano-4-((6-(furano-3-il)-[2,4'-bipiridina]-5-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 112) 3-ciano-4-((2'-fluor-6-(furano-3-il)-[2,4'-bipiridina]-5-il)oxi)-N-(tiazol-2- il)benzeno sulfonamida, 113) 3-ciano-4-((2-(furano-3-il)-6-(tiofen-3-il)piridina-3-il)oxi)-N-(tiazol-2- il)benzeno sulfonamida, 114) 3-ciano-4-((2,6-di(furano-3-il)piridina-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 115) 3-ciano-4-((6'-fluor-6-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-[2,3'-bipiridina]-5-il)oxi)-N- (tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 116) 3-ciano-4-((2'-fluor-6-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-[2,3'-bipiridina]-5-il)oxi)-N- (tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 117) 3-ciano-4-((6-(3-fluorofenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridina-3-il)oxi)-N- (tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 118) 3-ciano-4-((6-(2-fluorofenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridina-3-il)oxi)-N- (tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 119) 3-ciano-4-((2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-6-(tiofen-3-il)piridina-3-il)oxi)-N- (tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 120) 3-ciano-4-((6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridina- 3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 121) 3-ciano-4-((6-(isoxazol-4-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridina-3-il)oxi)-N- (tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 122) 3-ciano-4-((6-(3-fluorofenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridina-3-il)oxi)-N- (tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 123) 3-ciano-4-((2'-fluor-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-[2,3'-bipiridina]-5-il)oxi)-N- (tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 124) 3-ciano-4-((6'-fluor-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-[2,3'-bipiridina]-5-il)oxi)-N- (tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 125) 3-ciano-4-((2'-fluor-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-[2,4'-bipiridina]-5-il)oxi)-N- (tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 126) 3-ciano-4-((2',6'-difluoro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-[2,3'-bipiridina]-5- il)oxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 127) 3-ciano-4-((2',6'-difluoro-6-(furano-3-il)-[2,3'-bipiridina]-5-il)oxi)-N-(tiazol- 2-il)benzeno sulfonamida, 128) 3-ciano-4-((2',6'-difluoro-6-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-[2,3'-bipiridina]-5- il)oxi)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 129) 5-cloro-4-((2',6'-difluoro-6-(furano-3-il)-[2,3'-bipiridina]-5-il)oxi)-2-fluor-N- (tiazol-4-il)benzeno sulfonamida, 130) 5-cloro-2-fluor-4-((6'-fluor-6-(furano-3-il)-[2,3'-bipiridina]-5-il)oxi)-N- (tiazol-4-il)benzeno sulfonamida, 131) 5-cloro-2-fluor-4-((6-(4-fluorofenil)-2-(furano-3-il)piridina-3-il)oxi)-N- (tiazol-4-il)benzeno sulfonamida, 132) 5-cloro-2-fluor-4-((2'-fluor-6-(furano-3-il)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol- 4-il)benzeno sulfonamida, 133)5-cloro-2-fluor-4-((6-(2-fluorofenil)-2-(furan-3-il)piridina-3-il)oxi)-N-(tiazol- 4-il)benzeno sulfonamida, 134) 5-cloro-4-((2',6'-difluoro-6-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-[2,3'-bipiridina]-5- il)oxi)-2-fluor-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida, 135) 5-cloro-2-fluor-4-((6-(4-fluorofenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridina-3- il)oxi)-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida, 136) 5-cloro-2-fluor-4-((6-(2-fluorofenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridina-3- il)oxi)-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida, 137) 5-cloro-2-fluor-4-((6'-fluor-6-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-[2,3'-bipiridina]-5- il)oxi)-N-(tiazol-4-il)benzeno sulfonamida, 138) 4-((4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenil)(hidroxi)metil)-N-(tiazol-2- il)benzeno sulfonamida, 139) 4-((4-cloro-2-(1H-pirazol-4-il)fenil)(hidroxi)metil)-3-fluor-N-(tiazol-2- il)benzeno sulfonamida, 140) 4-((4-cloro-2-(furano-3-il)fenil)(hidroxi)metil)-3-fluor-N-(tiazol-2- il)benzeno sulfonamida, 141) 4-((2,4-di(furano-3-il)fenil)(hidroxi)metil)-3-fluor-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 142) 3-fluor-4-(hidroxi(2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenil)metil)-N-(tiazol-2- il)benzeno sulfonamida, 143) 4-((4-cloro-2-(furano-3-il)fenil)(hidroxi)metil)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 144) 4-((4-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenil)(hidroxi)metil)-3-fluor-N-(tiazol- 2-il)benzeno sulfonamida, 145) 4-((4-cloro-2-(piridina-3-il)fenil)(hidroxi)metil)-3-fluor-N-(tiazol-2- il)benzeno sulfonamida, 146) 4-((4-cloro-2-(piridina-4-il)fenil)(hidroxi)metil)-3-fluor-N-(tiazol-2- il)benzeno sulfonamida, 147) 4-((4-cloro-2-(piridina-4-il)fenil)(hidroxi)metil)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 148) 4-((4-cloro-2-(piridina-3-il)fenil)(hidroxi)metil)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 149) 4-((2,4-di(furano-3-il)fenil)(hidroxi)metil)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 150) 4-((4-(2-fluoropiridina-3-il)-2-(furano-3-il)fenil)(hidroxi)metil)-N-(tiazol-2- il)benzeno sulfonamida, 151) 4-((4-(6-fluoropiridina-3-il)-2-(furano-3-il)fenil)(hidroxi)metil)-N-(tiazol-2- il)benzeno sulfonamida, 152) 4-((2'-fluor-3-(furano-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)(hidroxi)metil)-N-(tiazol-2- il)benzeno sulfonamida, 153) 4-((3'-fluor-3-(furano-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)(hidroxi)metil)-N-(tiazol-2- il)benzeno sulfonamida, 154) 4-((4'-fluor-3-(furano-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)(hidroxi)metil)-N-(tiazol-2- il)benzeno sulfonamida, 155) 3-fluor-4-((2-(furano-3-il)piridina-3-il)(hidroxi)metil)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, 156) 4-((2-(furano-3-il)piridina-3-il)(hidroxi)metil)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida, e 157) 3-fluor-4-(hidroxi(2-fenilpiridina-3-il)metil)-N-(tiazol-2-il)benzeno sulfonamida. 158)
11.Composição farmacêutica para tratar uma doença relacionada ao bloqueador de canal de sódio selecionada a partir do grupo que consiste em dor aguda, dor crônica, dor neuropática, dor pós cirúrgica, enxaqueca, artralgia, neuropatia, lesão nervosa, neuropatia diabética, doença neuropática, epilepsia, arritmia, miotonia, ataxia, esclerose múltipla, síndrome do intestino irritável, incontinência urinária, dor visceral, depressão, eritromelalgia e distúrbio da dor extrema paroxística (DPEP), CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido na reivindicação 1, como um ingrediente ativo. 159)
12.Uso do composto ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de uma composição farmacêutica para tratar uma doença relacionada ao bloqueador de canal de sódio, em que a dita doença é selecionada a partir do grupo que consiste em dor aguda, dor crônica, dor neuropática, dor pós cirúrgica, enxaqueca, artralgia, neuropatia, lesão nervosa, neuropatia diabética, doença neuropática, epilepsia, arritmia, miotonia, ataxia, esclerose múltipla, síndrome do intestino irritável, incontinência urinária, dor visceral, depressão, eritromelalgia e distúrbio da dor extrema paroxística (DPEP).
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