ES2918337T3 - Bloqueadores de los canales de sodio - Google Patents

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Inwoo Kim
Sun Ah Jun
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Abstract

La presente invención se relaciona con un compuesto que tiene un efecto de bloqueo contra los canales de iones de sodio, particularmente NAV 1.7, un método de preparación del mismo y su uso. El compuesto representado por la fórmula 1 o una sal, hidrato, solvata o isómero farmacéuticamente aceptable se puede usar de manera efectiva en la prevención o el tratamiento de dolores, por ejemplo, dolor agudo, dolor crónico, dolor de enfermedad nerviosa, dolor postoperatorio, migraña, Artralgia, neuropatía, lesión nerviosa, neuropatía diabética, enfermedad neuropática, epilepsia, arritmia, miotonia, ataxia, esclerosis múltiple, síndrome del intestino irritable, incontinencia urinaria, dolor visceral, depresión, eritromelalgia, trastorno del dolor extremo paroxismos (PEPD). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Bloqueadores de los canales de sodio
CAMPO TÉCNICO
La presente invención se refiere a un compuesto que tiene un efecto de bloqueo contra los canales iónicos de sodio, en particular Nav1.7. También se divulga un método de preparación y el uso de dicho compuesto.
ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA
Los canales de sodio dependientes de voltaje se encuentran en todas las células excitables, incluidas las células musculares y las células nerviosas del sistema nervioso central y del sistema nervioso periférico. Esos canales de sodio son fundamentales en el inicio y la propagación de señales eléctricas en el sistema nervioso. Por lo tanto, los canales de sodio son adecuados y su función apta es esencial para el funcionamiento normal de los nervios. En última instancia, los canales Nav anómalos desempeñan una función fundamental en diversas enfermedades tales como epilepsia, arritmia, miotonía, ataxia, esclerosis múltiple, síndrome del intestino irritable, incontinencia urinaria, dolor visceral, depresión y dolor. Actualmente, se informan diez canales Nav en el ser humano (Nav1.1 ~ 1.9, Nax). Entre ellos, se sabe que cuatro canales, Nav1.3, Nav1.7, Nav1.8 y Nav1.9, están estrechamente asociados con la transmisión de señales de dolor y, por lo tanto, se reconocen como objetivos analgésicos importantes.
Hay un total de diez tipos en los canales Nav hallados hasta ahora, como se resume en la Tabla 1 a continuación. Entre los diez canales, nueve canales, Nav1.1~Nav1.9, forman canales. Entre ellos, Nav1.3, Nav1.6, Nav1.7, Nav1.8 y Nav1.9 se expresan en DRG.
T l 11
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En particular, se sabe que Navl.7 se expresa en gran medida principalmente en DRG (ganglios de la raíz dorsal) y ganglios simpáticos. En DRG que son ganglios sensoriales, el canal Nav1.7 se expresa en neuronas de fibra A o C, pero se distribuye con frecuencia en neuronas pequeñas que tienen una conexión profunda con los dolores. En particular, el 85 % de los DRG están presentes en células definidas como nociceptores. Ese hecho indica que Nav1.7 tiene una estrecha relación con los dolores.
El hecho de que el canal Nav1.7 tenga una estrecha conexión con los dolores se muestra bien en los resultados no solo de experimentos con animales, sino también de experimentos con enfermedades humanas. Los resultados de los experimentos con animales indicaron que, cuando se produce la inflamación, la transcripción del gen de Nav1.7 aumenta significativamente y también aumenta la expresión de proteínas. Se cree que este aumento en la transcripción es atribuible a un aumento en NGF. Se cree que la mayor expresión de Nav1.7 es la causa directa de un aumento en la excitabilidad de las células sensoriales. En especial, cuando se elimina o reduce el gen de los canales Nav1.7, los dolores inflamatorios se reducen considerablemente. Sin embargo, los experimentos con animales no indican que la eliminación o reducción del gen del canal Nav1.7 reduzca los dolores neuropáticos. Sin embargo, hay muchas pruebas de que Nav1.7 está involucrado en el dolor neuropático en humanos.
Los resultados de los ensayos para el linaje familiar que siente dolor intenso o no siente dolor brindan muchas respuestas a los estudios de dolor. En particular, estos resultados indican directamente que Nav1.7 desempeña una función importante en la provocación de dolores. Genéticamente, hay dos tipos de enfermedades que provocan dolor intenso. En el caso de la eritromelalgia (o eritermalgia) entre esas enfermedades, a veces se siente un dolor intenso durante algunas horas cuando el cuerpo está ligeramente caliente o hace ejercicio. En ese momento, la piel puede enrojecerse y la mano, los pies o el rostro pueden hincharse. Los resultados de la investigación genética indicaron que SCN9a (el nombre del gen humano de Nav1.7) está presente en sitios cromosómicos que están asociados con enfermedades. Hasta ahora se hallaron nueve mutaciones de Nav1.7. Esas mutaciones reducen el umbral de activación o resultan en una desactivación lenta del canal. Por lo tanto, esas mutaciones pueden generar fácilmente un potencial de acción incluso tras la despolarización de algunas neuronas [consulte, Dib-Hajj, SD.et al., TrendsinNeurosci., 30,555-563:(2007)].
En el caso del trastorno de dolor extremo paroxístico (PEPD), que es otra enfermedad hereditaria, el dolor se siente de por vida y se produce cuando se evacuan los intestinos o se estimula la región anal. Además del dolor, la pierna se pone roja. Como se sabe en la técnica, en PEPD se producen ocho mutaciones en Nav1.7. Estas mutaciones se producen principalmente en sitios que provocan inactivación. El canal Nav tiene una bola de inactivación en el conector entre los dominios III y IV, y una región receptora de péptidos en el conector entre los segmentos S5 y S6 de los dominios III y IV. Curiosamente, todas las mutaciones que provocan PEPD se producen en esas dos regiones. Parece que causan un problema en la inactivación de Nav1.7. Como era de esperar, esas mutaciones provocan un problema en la inactivación de Nav1.7, lo que resulta en una desactivación lenta de los canales (consulte Fertleman, C.R. et al., Neuron, 52,767-774: (2006)]. Por lo tanto, aumenta la cantidad de corriente eléctrica que ingresa por los canales.
Otra enfermedad hereditaria es la indiferencia congénita al dolor (CIP). Esa enfermedad resulta a partir de la mutación del canal Nav1.7 y está presente en linajes familiares pakistaníes y chinos. Los pacientes que padecen esta enfermedad no sienten dolor [consulte Cox, J.J, et al., Nature, 444,894-898 (2006)]. CIP provoca la pérdida de función del canal Nav1.7. En particular, una mutación en ese canal inhibe la expresión del canal. Por lo tanto, ese canal no se expresa (consulte Cox, J.J. et al., Nature, 444,894-898 (2006)]. Curiosamente, la inactivación de Nav1.7 no influye en otras sensibilidades, pero sí en la sensibilidad olfativa. Ese hecho indica directamente que Nav1.7 no se superpone con otros canales en la transmisión del dolor y la función del mismo no se compensa con otros canales Nav.
Como se demostró arriba para las enfermedades anteriores, cuando una mutación en los canales Nav1.7 provoca una ganancia de función, se siente un dolor intenso, y cuando provoca una pérdida de función, se siente dolor de parto. Ese es un buen ejemplo clínico que muestra directamente que el canal Nav1.7 es la principal causa de dolor. Por lo tanto, se considera que un antagonista que inhiba ese canal conducirá naturalmente a un posible efecto analgésico.
Sin embargo, si el antagonista del canal Nav1.7 inhibe una pluralidad de canales Nav, incluido el canal Nav1.7, puede demostrar efectos adversos de diversas alteraciones del sistema nervioso central (CNS), como visión borrosa, mareos, vómitos y sedación. En particular, si inhibe el canal Nav1.5, puede causar arritmia cardíaca e insuficiencia cardíaca, que representan una amenaza para la vida. Por estos motivos, la inhibición selectiva de los canales Nav1.7 es muy importante.
Los dolores se pueden clasificar en gran medida en tres tipos: dolor agudo, dolor inflamatorio y dolor neuropático. El dolor agudo cumple una importante función protectora al mantener la seguridad de los organismos frente a estímulos que pueden provocar daño tisular. Por lo tanto, ese dolor suele ser temporal e intenso. Por otro lado, el dolor inflamatorio puede ser más duradero y su intensidad aumenta rápidamente. El dolor inflamatorio está mediado por varias sustancias que se liberan durante la inflamación, incluida la sustancia P, la histamina, el ácido, la prostaglandina, la bradicinina, el CGRP, las citocinas, el ATP y demás sustancias. El tercer dolor es el neuropático e incluye una lesión nerviosa o una lesión nerviosa provocada por una infección viral. Provoca la reorganización de los circuitos con proteínas neuronales para provocar una "sensibilización" patológica, que puede resultar en un dolor crónico que dura varios años. Ese tipo de dolor no proporciona una ventaja de adaptabilidad y es particularmente difícil de tratar con el tratamiento actual.
En particular, el dolor neuropático y el dolor incurable son grandes problemas médicos que no han sido resueltos. Varios cientos de millones de pacientes padecen dolores intensos que no se inhiben bien con los métodos terapéuticos actuales. Los fármacos que se utilizan actualmente para el tratamiento del dolor incluyen NSAIDS, inhibidores de la COX-2, opioides, antidepresivos tricíclicos y anticonvulsivos. El dolor neuropático es particularmente difícil de tratar, porque no responde bien a los opioides hasta que se alcanza una dosis alta. Actualmente, la gabapentina es la que más se usa como agente terapéutico contra el dolor neuropático, pero es eficaz para solo el 60 % de los pacientes y en general no es muy eficaz. Ese medicamento generalmente es seguro, pero problemático en términos de acción sedante en dosis altas.
Por consiguiente, muchas empresas farmacéuticas, incluidas empresas farmacéuticas globales como Merck y AstraZeneca, han llevado a cabo activamente estudios sobre el descubrimiento de un nuevo regulador del canal Nav1.7 y su uso para el tratamiento del dolor agudo, el dolor crónico, el dolor inflamatorio y el dolor neuropático (consulte las patentes US2010-0197655; US2012-0010183; WO2013-086229; WO2013-177224; US2012-0238579; WO2007-145922).
Por consiguiente, los presentes inventores han llevado a cabo amplios estudios para el desarrollo de nuevos compuestos y, como resultado, han descubierto que los compuestos que tienen estructuras químicas diferentes de aquellas de los bloqueadores de los canales de sodio informados hasta la fecha poseen excelentes efectos bloqueadores de los canales de sodio, completando así la presente invención. En particular, los compuestos de la presente invención presentan una mayor afinidad contra los canales Nav1.7 que la afinidad contra los canales Nav1.5. Favorablemente, los compuestos de la presente invención no presentan poca o ninguna afinidad contra los canales Nav1.5. Los compuestos que están dentro del alcance de la presente invención poseen principalmente actividad inhibidora de los canales de sodio, pero no se excluye que los productos producidos por un entorno in vivo especial o un proceso metabólico tras la adsorción de los compuestos in vivo probablemente actúen como agonistas y presenten una actividad farmacológica eficaz.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
PROBLEMA TÉCNICO
Un objeto de la presente invención es proporcionar compuestos que tengan efectos de bloqueo contra los canales iónicos de sodio, particularmente Nav1.7. También se divulga un método de preparación y el uso de dicho compuesto.
SOLUCIÓN TÉCNICA
Para lograr el objeto anterior, la presente invención proporciona un compuesto representado por la siguiente fórmula química 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000004_0001
En la fórmula anterior:
X1 es C-Ra o N, X2 es CH, X3 es C-Rc , y X4 es CH.
Ra y Rc son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-4, arilo C6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, halógeno o ciano,
X5 es N, X6 es C-Re , X7 es CH, X8 es C-Rf , o
X5 es CH, X6 es C-Re, X7 es N, X8 es C-Rf , o
X5 es CH, X6 es C-Re, X7 es CH, X8 es C-Rf , o
X5 es N, X6 es C-Re , X7 es N, X8 es C-Rf , o
X5 es N, X6 es C-Re , X7 es CH, X8 es N,
Re es hidrógeno; alquilo C1-4; alquinilo C2-4 que no está sustituido o está sustituido con hidroxialquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; -COO-(alquilo C1-4); -NHCO-(alquilo C1-4); -CH=CH-(piridinilo); amino; carboxi; ciano; halógeno; morfolino; heteroarilo de 5 o 6 miembros que no está sustituido o está sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, amino y halógeno; fenilo que no está sustituido o está sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, halógeno, amino, ciano y nitro; piridin-2-onilo que no está sustituido o está sustituido con alquilo C1-4; estirilo que no está sustituido o está sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en haloalquilo C1-4 y halógeno; o tetrahidropiridinilo que no está sustituido o está sustituido con -COO-(alquilo C1-4), Rf es hidrógeno, benciloxi o fenilo,
X9 es C-Rg ,
Rg es hidrógeno; alquilo C1-4; alcoxi C1-4 que no está sustituido o está sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo C3-6, fenilo, fenilo sustituido con halógeno y naftilo; haloalquilo C1-4; cicloalquilo C3-6 ; amino; halógeno; hidroxi; nitro; fenilamino; benciloxi que no está sustituido o está sustituido con halógeno; fenilo que no está sustituido o está sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, ciano, amino, nitro y halógeno; heteroarilo de 5 o 6 miembros que no está sustituido o está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4 y halógeno; o piridiniloxi que no está sustituido o está sustituido con halógeno, X10 es C-Rh,
Rh es hidrógeno, halógeno o benciloxi,
R es -CO-N(Ri)-SO2-Rii, -SO2-NH-Riii, -CONH-Riv, o dihidrotriazolonilo,
Ri es hidrógeno; alquilo C1-4; naftilmetilo; o bencilo que no está sustituido o está sustituido con halógeno;
Rii es alquilo C1-4 o N(alquilo C1-4)2 ,
Riii es heteroarilo de 5 miembros que no está sustituido o está sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4 y halógeno; y
Riv es -CO-(alquilo C1-4); -NHCO-NH2 ; o tiazolilo que no está sustituido o está sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4 y -COO-(alquilo C1-4).
Además, preferiblemente, Ra y Rc son cada uno independientemente hidrógeno, fluoro, cloro o ciano.
Además, preferiblemente, X1 es C-Cl, X2 es CH, X3 es C-F y X4 es CH.
Además, preferiblemente, el heteroarilo de 5 o 6 miembros de Re es pirazolilo no sustituido o sustituido con alquilo C1-4; piridinilo no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alcoxi C1-4 y halógeno; o tiazolilo no sustituido o sustituido con alquilo C1-4.
Además, preferiblemente, Re es hidrógeno; metilo; etinilo sustituido con hidroxiisopropilo; ciclopropilo; -COO-(metilo); -NHCO-(metilo); -CH=CH-(piridinilo); amino; carboxi; ciano; bromo; cloro; morfolino; pirazolilo no sustituido o sustituido con metilo; piridinilo no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en metoxi, fluoro y cloro; tiazolilo no sustituido o sustituido con metilo; fenilo no sustituido o sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, fluoro, cloro, amino, ciano y nitro; piridin-2-onilo no sustituido o sustituido con metilo; estirilo no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en trifluorometilo, fluoro y cloro; o tetrahidropiridinilo no sustituido o sustituido con -COO-(terc-butilo).
Además, preferiblemente, Ri es hidrógeno; metilo; naftilmetilo; o bencilo sustituido con fluoro, y Rn es metilo o dimetilamino.
Además, preferiblemente, Riv es -CO-(metilo); -NHCO-NH2 ; o tiazolilo no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en metilo y -COO-(etilo).
Además, preferiblemente, X9 es C-Rg , y Rg es hidrógeno; isobutilo; metoxi, etoxi o isobutoxi, que no está sustituido o está sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en ciclohexilo, fenilo, fenilo sustituido con fluoro y naftilo; trifluorometilo; ciclopropilo; amino; fluoro; cloro; bromo; hidroxi; nitro; fenilamino; benciloxi no sustituido o sustituido con fluoro; fenilo no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo, metoxi, trifluorometilo, ciano, fluoro y cloro; pirazolilo sustituido con metilo; piridinilo no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en fluoro y cloro; piridiniloxi no sustituido o sustituido con fluoro; o pirimidinilo.
Además, preferiblemente, X10 es C-Rh y Rh es hidrógeno, cloro o benciloxi.
Además, preferiblemente
Xi es C-Ra o N, X2 es CH, X3 es C-Rc , X4 es CH,
X5 es N, X6 es C-Re , X7 es CH, X8 es C-Rf ,
Re es hidrógeno; alquilo C1-4; alquilo C2-4 no sustituido o sustituido con hidroxialquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; -COO-(alquilo C1-4); -NHCO-(alquilo C1-4); -CH=CH-(piridinilo); amino; ciano; halógeno; morfolino; heteroarilo de 5 o 6 miembros no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4 y halógeno; fenilo no sustituido o sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, halógeno, amino, ciano y nitro; piridin-2-onilo no sustituido o sustituido con alquilo C1-4; estirilo no sustituido o sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en haloalquilo C1-4 y halógeno; o tetrahidropiridinilo no sustituido o sustituido con -COO-(alquilo C1-4),
X9 es C-Rg,
X10 es C-Rh, y
Rh es hidrógeno o halógeno,
Además, preferiblemente
Xi es C-Ra, X2 es CH, X3 es C-Rc , y X4 es CH,
Ra y Rc son cada uno independientemente hidrógeno o halógeno,
X5 es CH, X6 es C-Re, X7 es N, y X8 es C-Rf ,
Re es halógeno; o fenilo no sustituido o sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, halógeno, amino, ciano y nitro, Rf es hidrógeno,
X9 es C-Rg,
Rg es hidrógeno, halógeno o fenilo no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, ciano y halógeno, X10 es C-Rh,
Rh es hidrógeno,
R es -CO-N(Ri)-SO2-Rii,
Ri es hidrógeno, y
Rii es alquilo C1-4.
Además, preferiblemente
X i es C-Ra o N, X2 es CH, X3 es C-Re , X4 es CH,
Ra y Rc son cada uno independientemente hidrógeno o halógeno,
X5 es CH, X6 es C-Re, X7 es CH, y X8 es C-Rf ,
Re es carboxi; halógeno; heteroarilo de 5 o 6 miembros no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4 y halógeno; o fenilo no sustituido o sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, halógeno, amino, ciano y nitro,
Rf es hidrógeno o benciloxi,
X9 es C-Rg,
Rg es hidrógeno; alcoxi C1-4 no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo C3-6, fenilo, fenilo sustituido con halógeno y naftilo; halógeno; hidroxi; o benciloxi no sustituido o sustituido con halógeno,
X10 es C-Rh,
R es -CO-N(Ri)-SO2-Rii,
Ri es hidrógeno, y
Rii es alquilo C1-4.
Además, preferiblemente
X1 es C-Ra, X2 es CH, X3 es C-Rc , X4 es CH,
Ra y Rc son cada uno independientemente hidrógeno o halógeno, X5 es N, X6 es C-Re , X7 es N, X8 es C-Rf , Re es halógeno,
Rf es hidrógeno,
X9 es C-Rg,
Rg es halógeno,
X10 es C-Rh,
Rh es hidrógeno,
R es -CO-N(Ri)-SO2-Rii,
Ri es hidrógeno, y
Rii es alquilo C1-4.
Además, preferiblemente
X1 es C-Ra, X2 es CH, X3 es C-Rc , y X4 es CH,
Ra y Rc son cada uno independientemente hidrógeno o halógeno,
X5 es N, X6 es C-Re , X7 es CH, X8 es N,
Re es hidrógeno o halógeno;
X9 es C-Rg,
Rg es halógeno,
X10 es C-Rh,
Rh es hidrógeno,
R es -CO-N(Ri)-SO2-Rii,
Ri es hidrógeno, y
Rii es alquilo C1-4.
Los compuestos representativos representados por la fórmula química 1 son los siguientes:
1) 5-cloro-4-(5-cloro-3-metil-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
2) 5-cloro-4-(5-cloro-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
3) 5-cloro-4-(3,5-dicloro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
4) 4-(3,5-dicloro-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
5) 4-(3-amino-5-cloro-1H-indazol-1-il)-5-cloro-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
6) 4-(3-acetamido-5-cloro-1H-indazol-1-il)-5-cloro-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
7) 5-cloro-4-(3,5-dicloro-1H-indazol-1-il)-N-(N,N-dimetilsulfamoil)-2-fluorobenzamida,
8) 3-cloro-4-(3,5-dicloro-1H-indazol-1-il)-N-(metilsulfonil)benzamida,
9) 5-cloro-4-(3,5-dicloro-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
10) 5-cloro-4-(5-cloro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
11) 5-cloro-4-(3,5-dicloro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
12) 4-(3-cloro-5-hidroxi-1H-indazol-1-il)-N-(metilsulfonil)benzamida,
13) 4-(5-amino-1H-indazol-1-il)-5-cloro-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
14) 5-cloro-2-fluoro-4-(3-metil-5-nitro-1H-indazol-1-il)-N-(metilsulfonil)benzamida,
15) 5-cloro-4-(4-cloro-5-fluoro-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
16) 5-cloro-4-(3-cloro-5-hidroxi-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
) 5-doro-4-(3-doro-5-fluoro-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida, ) 5-doro-4-(3-doro-5-(trifluorometil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
) 4-(3-bromo-5-doro-1H-indazol-1-il)-5-doro-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
) 5-doro-4-(3,5-didoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
) 4-(5-bromo-3-doro-1H-indazol-1-il)-5-doro-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
) 4-(5-bromo-3-ciano-1H-indazol-1-il)-5-doro-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
) 5-doro-4-(3-doro-5-nitro-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
) 5-doro-4-(3-doro-5-ddopropN-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfoml)benzamida,
) 5-doro-4-(5-doro-3-cidopropil-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
) 5-doro-4-(5-cidopropil-3-fenil-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
) 5-doro-4-(3-doro-5-(femlamino)-1H-indazoM-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
) 4-(5-(benciloxi)-3-doro-1H-indazol-1-il)-5-doro-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
) 4-(5-(bendloxi)-4-doro-1H-indazoM-il)-5-doro-2-fluoro-N-(metilsulfoml)benzamida,
) 4-(5-(benciloxi)-3-metil-1H-indazol-1-il)-5-doro-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
) 5-doro-4-(3,4-didoro-5-((4-fluorobencil)oxi)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida, ) 5-doro-4-(3,4-didoro-5-((2-fluorobendl)oxi)-1H-mdazoM-il)-2-fluoro-N-(metilsulfoml)benzamida, ) 5-doro-4-(3-doro-5-(1-feniletoxi)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
) 5-doro-4-(3-doro-5-(ddohexilmetoxi)-1H-indazoM-il)-2-fluoro-N-(metilsulfoml)benzamida, ) 5-doro-4-(3-doro-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida, ) 5-doro-4-(3-doro-5-((4-fluorobencil)oxi)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida, ) 5-doro-4-(3-doro-5-((2-fluorobendl)oxi)-1H-indazoM-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida, ) 5-doro-4-(3-doro-5-((3-fluorobencil)oxi)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida, ) 5-doro-4-(3-doro-5-(1-(4-fluorofenil)etoxi)-1H-indazoM-N)-2-fluoro-N-(metilsulfoml)benzamida, ) 5-doro-4-(3-doro-5-fenetoxi-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
) 5-doro-2-fluoro-4-(5-isobutoxi-1H-indazol-1-il)-N-(metilsulfonil)benzamida,
) 5-doro-4-(3-doro-5-isobutoxi-1H-indazoM-il)-2-fluoro-N-(metilsulfoml)benzamida,
) 4-(5-(benciloxi)-3-doro-1H-indazol-1-il)-5-doro-N-(N,N-dimetilsulfamoil)-2-fluorobenzamida, ) 4-(5-(bendloxi)-3-doro-1H-indazoM-il)-3-doro-N-(metilsulfoml)benzamida,
) 4-(6-(bendloxi)-3-doro-1H-indazoM-N)-5-doro-2-fluoro-N-(metilsulfoml)benzamida,
) 6-(bencNoxi)-1-(2-doro-5-fiuoro-4-((metNsulfonN)carbamoN)fenN)-1 H-indazoi-3-carboxiiato de metilo, ) 5-doro-4-(3-doro-5-((6-fluoropiridin-3-N)oxi)-1H-indazol-1-N)-2-fiuoro-N-(metNsulfonN)benzamida, ) 5-doro-4-(5-doro-3-femMH-indazoM-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
) 5-doro-4-(5-doro-3-(piridin-4-N)-1H-indazol-1-N)-2-fiuoro-N-(metNsulfonN)benzamida,
) 5-doro-4-(5-doro-3-(pindin-3-il)-1H-indazoM-il)-2-fluoro-N-(metilsulfoml)benzamida,
) 5-doro-4-(5-doro-3-(5-doropiridin-3-N)-1H-indazol-1-N)-2-fiuoro-N-(metNsulfonN)benzamida, ) 5-doro-4-(5-doro-3-(m-toNl)-1H-indazol-1-N)-2-fiuoro-N-(metNsulfonN)benzamida,
) 5-doro-4-(5-doro-3-(2-fluorofeml)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfoml)benzamida,
) 5-doro-4-(5-doro-3-(3-fluorofenN)-1H-indazol-1-N)-2-fiuoro-N-(metNsulfonN)benzamida,
) 5-doro-4-(5-doro-3-(4-fluorofeml)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfoml)benzamida,
) 5-doro-4-(5-doro-3-(2,4-difluorofenN)-1H-indazol-1-N)-2-fiuoro-N-(metNsulfonN)benzamida, ) 5-doro-4-(5-doro-3-(2-metoxipiridin-3-N)-1H-indazol-1-N)-2-fiuoro-N-(metNsulfonN)benzamida, ) 5-doro-4-(5-doro-3-(2-metoxifeml)-1H-mdazoM-il)-2-fluoro-N-(metilsulfoml)benzamida,
) 5-doro-4-(5-doro-3-(4-metoxifenN)-1H-indazol-1-N)-2-fiuoro-N-(metNsulfonN)benzamida,
) 5-doro-4-(5-doro-3-(2-danofeml)-1H-indazoM-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
) 5-doro-4-(5-doro-3-(3-cianofenN)-1H-indazol-1-N)-2-fiuoro-N-(metNsulfonN)benzamida,
) 5-doro-4-(5-doro-3-(4-cianofenN)-1H-indazol-1-N)-2-fiuoro-N-(metNsulfonN)benzamida,
) 5-doro4-(5-doro-3-(2-(trifluorometN)fenN)-1H-indazol-1-N)-2-fiuoro-N-(metNsulfonN)benzamida, ) 5-doro-4-(5-doro-3-(3-(trifluorometN)fenN)-1H-indazol-1-N)-2-fiuoro-N-(metNsulfonN)benzamida, ) 5-doro-4-(5-doro-3-(4-(trifluorometil)feml)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfoml)benzamida, ) 5-doro-4-(5-doro-3-(4-doro-2-fluorofenN)-1H-indazol-1-N)-2-fiuoro-N-(metNsulfonN)benzamida, ) 5-doro-4-(5-doro-3-(4-dorofenN)-1H-indazol-1-N)-2-fiuoro-N-(metNsulfonN)benzamida,
) 5-doro-4-(5-doro-3-(2-fluoropiridm-4-il)-1H-mdazoM-N)-2-fluoro-N-(metilsulfoml)benzamida, ) 5-doro-4-(5-doro-3-(5-doro-2-fluorofenN)-1H-indazol-1-N)-2-fiuoro-N-(metNsulfonN)benzamida, ) 5-doro-4-(5-doro-3-(3-dano-4-fluorofeml)-1H-indazol-1-N)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida, ) 5-doro-4-(5-doro-3-(2-dorofenN)-1H-indazol-1-N)-2-fiuoro-N-(metNsulfonN)benzamida,
) 5-doro-4-(5-doro-3-(3-dorofenN)-1H-indazol-1-N)-2-fiuoro-N-(metNsulfonN)benzamida,
) 5-doro-4-(5-doro-3-(3-doro-5-fluorofeml)-1H-indazoM-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida, ) 5-doro-4-(5-doro-3-(2-doro-4-fluorofenN)-1H-indazol-1-N)-2-fiuoro-N-(metNsulfonN)benzamida, ) 5-doro-4-(5-doro-3-(3,4-difluorofeml)-1H-mdazoM-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida, ) 5-doro-4-(5-doro-3-(2,5-difluorofenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonN)benzamida, ) 5-doro-4-(5-doro-3-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(Tetilsulfonil)benzaTida, ) 5-doro-4-(5-doro-3-(2-doro-6-fluorofeml)-1H-indazoM-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida, ) 5-doro-4-(5-doro-3-(3-doro-2-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida, ) 5-doro-4-(5-doro-3-(4-doro-3-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida, ) 5-doro-4-(5-doro-3-(4-nitrofenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
82) 4-(3-(4-aminofenil)-5-doro-1H-indazol-1-il)-5-doro-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
83) 5-doro-4-(5-doro-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
84) 5-cloro-2-fluoro-4-(5-isobutil-3-fenil-1H-indazol-1-il)-N-(metilsulfonil)benzamida,
85) 5-doro-4-(3-(4-dorofenil)-5-ddopropiMH-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfoml)benzamida,
86) 5-doro-4-(5-doro-3-morfolmo-1H-mdazoM-il)-2-fluoro-N-(metilsulfoml)benzamida,
87) 5-doro-4-(5-doro-3-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
88) 5-doro-4-(5-doro-3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
89) 5-doro-4-(5-doro-3-(lH-pirazol-4-il)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
90) 5-doro-4-(5-doro-3-(1H-pirazol-3-il)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
91) 5-doro-4-(5-doro-3-(2-metiltiazol-5-il)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
92) 4-(5-doro-3-(2-metoxifenil)-1H-indazol-1-il)-3-ciano-N-(metilsulfonil)benzamida,
93) 4-(5-doro-3-(4-metoxifeml)-1H-mdazoM-il)-3-dano-N-(metilsulfoml)benzamida,
94) 4-(5-doro-3-(2-cianofenil)-1H-indazol-1-il)-3-ciano-N-(metilsulfonil)benzamida,
95) 4-(5-doro-3-(3-danofeml)-1H-indazoM-il)-3-dano-N-(metilsulfoml)benzamida,
96) 4-(5-doro-3-(4-cianofenil)-1H-indazol-1-il)-3-ciano-N-(metilsulfonil)benzamida,
97) 4-(5-doro-3-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-indazol-1-il)-3-ciano-N-(metilsulfonil)benzamida,
98) 4-(5-doro-3-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-indazol-1-il)-3-ciano-N-(metilsulfonil)benzamida,
99) 4-(5-doro-3-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indazol-1-il)-3-ciano-N-(metilsulfonil)benzamida,
100) 4-(5-doro-3-(4-doro-2-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-3-ciano-N-(metilsulfonil)benzamida,
101) 4-(5-doro-3-(4-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-3 -ciano-N-(metilsulfonil)benzamida,
102) 4-(5-doro-3-(2-fluorofeml)-1H-indazoM-il)-3-dano-N-(metilsulfoml)benzamida,
103) 4-(5-doro-3-(3-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-3-ciano-N-(metilsulfonil)benzamida,
104) 4-(5-doro-3-(5-doropiridin-3-il)-1H-indazol-1-il)-3-ciano-N-(metilsulfonil)benzamida,
105) 4-(5-doro-3-(2,4-difluorofenil)-1H-indazol-1-il)-3-ciano-N-(metilsulfonil)benzamida,
106) 4-(5-doro-3-(2-metoxipiridin-3-il)-1H-indazol-1-il)-3-ciano-N-(metilsulfonil)benzamida,
107) 2-doro-4-(5-doro-3-(2-metoxifenil)-1H-indazol-1-il)-5-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
108) 2-doro-4-(5-doro-3-(4-metoxifenil)-1H-indazol-1-il)-5-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
109) 2-doro-4-(5-doro-3-(3-cianofenil)-1H-indazol-1-il)-5-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
110) 2-doro-4-(5-doro-3-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-indazol-1-il)-5-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
111) 2-doro-4-(5-doro-3-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indazol-1-il)-5-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
112) 2-doro-4-(5-doro-3-(4-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-5-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
113) 2-doro-4-(5-doro-3-(2-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-5-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
114) 2-doro-4-(5-doro-3-(3-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-5-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
115) 2-doro-4-(5-doro-3-(2,4-difluorofenil)-1H-indazol-1-il)-5-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
116) 2-doro-4-(5-doro-3-(2-metoxipiridin-3-il)-1H-indazol-1-il)-5-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
117) 4-(5-doro-3-(2-metoxifenil)-1H-indazol-1-il)-3-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
118) 4-(5-doro-3-(4-metoxifenil)-1H-indazol-1-il)-3-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
119) 4-(5-doro-3-(3-cianofenil)-1H-indazol-1-il)-3-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
120) 4-(5-doro-3-(4-cianofenil)-1H-indazol-1-il)-3-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
121) 4-(5-doro-3-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-indazol-1-il)-3-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
122) 4-(5-doro-3-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indazol-1-il)-3-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
123) 4-(5-doro-3-(4-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-3-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
124) 4-(5-doro-3-(2-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-3-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
125) 4-(5-doro-3-(3-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-3-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
126) 4-(5-doro-3-(4-dorofenil)-1H-indazol-1-il)-3-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
127) 4-(5-doro-3-fenil-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
128) 6-(5-doro-3-(4-doro-2-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-N-(metilsulfonil)nicotinamida,
129) 5-doro-4-(5-doro-3-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonilo)benzamida, 130) 5-doro-4-(5-doro-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida, 131) 4-(5-doro-1-(2-doro-5-fluoro-4-((metilsulfonil)carbamoil)fenil)-1H-indazol-3-il)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de tere butilo,
132) 5-doro-4-(5-doro-3-(1,2,3,6-tetrahidropindin-4-il)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida, 133) (E)-5-cloro-4-(5-doro-3-estiril-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
134) (E)-5-cloro-4-(5-doro-3-(2-(piridin-2-il)vinil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
135) (E)-5-cloro-4-(5-doro-3-(2-fluoroestiril)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
136) (E)-5-cloro-4-(5-doro-3-(2-doroestiril)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
137) (E)-5-cloro-4-(5-doro-3-(4-(trifluorometil)estiril)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
138) 5-doro-4-(5-doro-3-(4-doro-2-fluorofeml)-1H-indazoM-il)-N-(N,N-dimetilsulfamoil)-2-fluorobenzamida, 139) 5-cloro-4-(5-doro-3-(4-doro-2-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-metil-N-(metilsulfonil)benzamida, 140) 5-cloro-4-(3-cloro-5-hidroxi-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)-N-(naftalen-2-ilmetil)benzamida, 141) 5-cloro-4-(3-doro-5-hidroxi1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(4-fluorobencil)-N-(metilsulfonil)benzamida,
142) 5-cloro-4-(3-(4-cloro-2-fluorofenil)-5-fluoro-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
143) 5-cloro-2-fluoro-4-(5-fluoro-3-(2-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-N-(metilsulfonil)benzamida,
144) 5-cloro-4-(3-(2-clorofenil)-5-fluoro-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
145) 5-cloro-2-fluoro-4-(5-fluoro-3-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-indazol-1-il)-N-(metilsulfonil)benzamida,
) 5-doro-2-fluoro-4-(5-fluoro-3-(2-metoxifenil)-1H-indazol-1-il)-N-(metilsulfonil)benzamida, ) 5-doro-2-fluoro-4-(5-fluoro-3-(o-tolil)-1H-indazol-1-il)-N-(metilsulfonil)benzamida,
) 5-doro-2-fluoro-4-(5-fluoro-3-(3-fluorofeml)-1H-indazoM-N)-N-(metNsulfoml)benzamida,
) 5-doro-4-(3-(3-dorofeml)-5-fluoro-1H-mdazoM-N)-2-fluoro-N (metilsulfonil)benzamida,
) 5-doro-2-fluoro-4-(5-fluoro-3-(3-(tnfluorometN)feml)-1H-indazoM-N)-N-(metNsulfoml)benzamida,
) 5-doro-2-fluoro-4-(5-fluoro-3-(3-metoxifenil)-1H-indazol-1-il)-N-(metilsulfonil)benzamida,
) 5-doro-2-fluoro-4-(5-fluoro-3-(m-tolil)-1H-indazol-1-il)-N-(metilsulfonil)benzamida,
) 5-doro-2-fluoro-4-(5-fluoro-3-(4-fluorofeml)-1H-indazoM-N)-N-(metNsulfoml)benzamida,
) 5-doro-4-(3-(4-dorofenil)-5-fluoro-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
) 5-doro-2-fluoro-4-(5-fluoro-3-(4-metoxifenN)-1H-mdazoM-N)-N-(metNsulfonN)benzamida,
) 5-doro-2-fluoro-4-(5-fluoro-3-(p-tolil)-1H-indazol-1-il)-N-(metilsulfonil)benzamida,
) 5-doro-4-(3-(3-doro-5-fluorofenil)-5-fluoro-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
) 5-doro-4-(3-(2-doro-4-fluorofeml)-5-fluoro-1H-indazoM-N)-2-fluoro-N-(metNsulfoml)benzamida,
) 5-doro-4-(3-(2,4-difluorofenN)-5-fluoro-1H-indazoM-N)-2-fluoro-N-(metNsulfoml)benzamida,
) 5-doro-4-(3-(2,5-difluorofenN)-5-fluoro-1H-indazoM-N)-2-fluoro-N-(metNsulfoml)benzamida,
) 5-doro-4-(3-(3,4-difluorofenN)-5-fluoro-1H-indazol-1-N)-2-fiuoro-N-(metNsulfonN)benzamida,
) 5-doro-4-(3-(2-doro-6-fluorofenN)-5-fluoro-1H-indazol-l-N)-2-fiuoro-N-(metNsulfonN)benzamida,
) 5-doro-4-(3-(3-doro-2-fluorofeml)-5-fluoro-1H-indazoM-N)-2-fluoro-N-(metNsulfoml)benzamida,
) 5-doro-4-(3-(4-doro-3-fluorofenN)-5-fluoro-1H-indazol-1-N)-2-fiuoro-N-(metNsulfonN)benzamida,
) 5-doro-2-fluoro-4-(5-fluoro-3-(pindin-3-N)-1H-indazoM-N)-N-(metNsulfoml)benzamida,
) 5-doro-4-(3-(3-cianofenN)-5-fluoro-1H-indazol-1-N)-2-fiuoro-N-(metNsulfonN)benzamida,
) 3-ciano-4-(5-fluoro-3-(piridin-3-N)-1H-indazoi-1-N)-N-(metNsulfonN)benzamida,
) 3-dano-4-(3-(3-danofeml)-5-fluoro-1H-indazoM-N)-N-(metNsulfoml)benzamida,
) 5-doro-4-(3-(4-doro-2-fluorofenN)-5-metoxi-1H-indazol-1-N)-2-fiuoro-N-(metNsulfonN)benzamida,
) 5-doro-4-(3-(3-dorofenN)-1H-mdazoM-N)-2-fluoro-N-(metNsulfoml)benzamida,
) 5-doro-2-fluoro-4-(3-(3-fluorofenN)-1H-indazoi-1-N)-N-(metNsulfonN)benzamida,
) 5-doro-2-fluoro-N-(metNsulfonN)-4-(3-(3-(trifiuorometN)fenN)-1H-indazol-1-N)benzamida,
) 5-doro-2-fluoro-N-(metNsdfoml)-4-(3-(o-tolN)-1H-indazoM-N)benzamida,
) 5-doro-2-fluoro-4-(3-(2-metoxifenN)-1H-indazoi-1-N)-N-(metNsulfonN)benzamida,
) 5-doro-4-(3-(2-doro-4-fluorofeml)-1H-indazoM-N)-2-fluoro-N-(metNsulfoml)benzamida,
) 5-doro-4-(3-(2,4-difluorofeml)-1H-mdazoM-N)-2-fluoro-N-(metNsulfonN)benzamida,
) 5-doro-2-fluoro-4-(3-(4-fluoropiridin-3-N)-1H-indazoi-1-N)-N-(metNsulfonN)benzamida,
) 5-doro-2-fluoro-N-(metNsulfoml)-4-(3-(4-(trifluorometN)feml)-1H-indazoM-N)benzamida,
) 5-doro-2-fluoro-4-(3-(4-fluorofenN)-1H-indazoi-1-N)-N-(metNsulfonN)benzamida,
) 5-doro-2-fluoro-N-(metNsulfoml)-4-(3-(pindin-3-N)-1H-mdazoM-N)benzamida,
) 5-doro-4-(3-(3-cianofenN)-1H-indazol-1-N)-2-fiuoro-N-(metNsulfonN)benzamida,
) 3-ciano-N-(metNsuifonN)-4-(3-(piridin-3-N)-1H-indazoi-1-N)benzamida,
) 3-dano-4-(3-(3-danofeml)-1H-indazoM-N)-N-(metNsulfoml)benzamida,
) 5-doro-4-(3-(4-doro-2-fluorofenN)-1H-indazol-1-N)-2-fiuoro-N-(metNsulfonN)benzamida,
) 5-doro-4-(5-doro-3-(4-fluorofeml)-1H-pirrolo[2,3-b]pindin-1-N)-2-fluoro-N-(metNsulfoml)benzamida,
) 5-doro-4-(5-doro-3-(2,4-difluorofenN)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-N)-2-fiuoro-N-(metNsulfonN)benzamida, ) 5-doro-4-(5-doro-3-(4-cianofenN)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-N)-2-fiuoro-N-(metNsulfonN)benzamida,
) 5-doro-4-(5-doro-3-(4-(tnfluorometN)fenN)-1H-pirrolo[2,3-b]pindin-1-N)-2-fluoro-N-(metNsulfonN)benzamida, ) 5-doro-4-(5-doro-3-(4-doro-2-fluorofenN)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-N)-2-fiuoro-N-(metNsulfonN)benzamida, ) 5-doro-4-(5-doro-3-(3-fluorofeml)-1H-pirrolo[2,3-b]pindin-1-N)-2-fluoro-N-(metNsulfoml)benzamida,
) 5-doro-4-(5-doro-3-(2-fluorofenN)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-N)-2-fiuoro-N-(metNsulfonN)benzamida,
) 5-doro-4-(5-doro-3-(3-(trifluorometN)fenN)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-N)-2-fiuoro-N-(metNsulfonN)benzamida, ) 5-doro-4-(5-doro-3-(2-(trifluorometN)fenN)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-N)-2-fiuoro-N-(metNsulfonN)benzamida, ) 5-doro-4-(5-doro-3-(3-cianofenN)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-N)-2-fiuoro-N-(metNsulfonN)benzamida,
) 5-doro4-(5-doro-3-(4-dorofeml)-1H-pirrolo[2,3-b]pmdm-1-N)-2-fluoro-N-(metNsulfoml)benzamida,
) 5-doro-4-(5-doro-3-(4-metoxifenN)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-N)-2-fiuoro-N-(metNsulfonN)benzamida, ) 5-doro-4-(5-doro-3-(2-doro-4-fluorofenN)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-N)-2-fiuoro-N-(metNsulfonN)benzamida, ) 5-doro-4-(5-doro-3-(2-dorofenN)-1H-pimdo[2,3-b]piridin-1-N)-2-fluoro-N-(metNsulfoml)benzamida,
) 5-doro-4-(5-doro-3-(4-fluoro-2-metoxifenN)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-N)-2-fiuoro-N-(metNsulfonN)benzamida, ) 5-doro-4-(5-doro-3-(4-fluoro-2-metNfenN)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-N)-2-fiuoro-N-(metNsulfonN)benzamida, ) 5-doro-4-(3-(4-doro-2-fluorofenN)-5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-N)-2-fiuoro-N-(metNsulfonN)benzamida, ) 5-doro-4-(3-(2-doro-4-fluorofenN)-5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-N)-2-fiuoro-N-(metNsulfonN)benzamida, ) 5-doro-4-(3-(2,4-difluorofeml)-5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]pmdm-1-N)-2-fluoro-N-(metNNsulfoml)benzamida , ) 5-doro-4-(3-(4-dorofenN)-5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-N)-2-fiuoro-N-(metNsulfonN)benzamida, ) 5-doro-2-fluoro-4-(5-fluoro-3-(4-(tnfluorometN)feml)-1H-pirrolo[2,3-b]pindin-1-N)-N-(metNsulfomlo) benzamida, ) 5-doro-2-fluoro-4-(5-fluoro-3-(4-fluorofenN)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-N)-N-(metNsulfonN)benzamida, ) 5-doro-4-(3-(2-dorofenN)-5-fluoro-1H-pimdo[2,3-b]pmdin-1-N)-2-fluoro-N-(metNsulfoml)benzamida, ) 5-doro-4-(3-(3-dorofenN)-5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-N)-2-fluoro-N-(metNsulfonN)benzamida, ) 5-doro-4-(3-(2,4-didorofeml)-5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]pindin-1-N)-2-fluoro-N-(metNsulfoml)benzamida, ) 5-doro-4-(3-(4-doro-3-fluorofenN)-5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-N)-2-fluoro-N-(metNsulfonN)benzamida, ) 5-doro-4-(3-(3-doro-2-fluorofeml)-5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]pindin-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfoml)benzamida, ) 5-doro-2-fluoro4-(5-fluoro-3-(4-fluoro-2-metilfenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-N-(metilsulfonil)benzamida, ) 5-doro-2-fluoro-4-(3-(2-fluorofenil)-1H-pimdo[2,3-b]pindin-1-il)-N-(metilsulfoml)benzamida,
) 5-doro-2-fluoro-4-(3-(3-fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-N-(metilsulfonil)benzamida,
) 5-doro-2-fluoro-N-(metilsulfonil)-4-(3-(m-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)benzamida,
) 5-doro-2-fluoro-N-(metilsulfoml)-4-(3-(2-(trifluorometil)feml)-1H-pimdo[2,3-b]piridin-1-il)benzamida,
) 5-doro-2-fluoro-N-(metilsulfonil)4-(3-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b-il)benzamida,
) 5-doro-2-fluoro-N-(metilsulfoml)4-(3-(4-(tnfluorometil)feml)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)benzamida,
) 5-doro-4-(3-(5-doro-2-fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
) 5-doro-4-(3-(3-doro-5-fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
) 5-doro-4-(3-(3-dorofeml)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfoml)benzamida,
) 5-doro-4-(3-(3-doro-2-fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
) 5-doro-4-(3-(4-doro-3-fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
) 5-doro-4-(3-(4-dorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
) 5-doro-4-(3-(2-dorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
) 5-doro-2-fluoro-4-(3-(4-fluorofenil)-1H-pimdo[2,3-b]pindin-1-il)-N-(metilsulfoml)benzamida,
) 5-doro-4-(3-(4-doro-2-fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
) 5-doro-4-(3-(2-doro-4-fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
) 5-doro-4-(3-(2,4-difluorofenil)-1H-pimdo[2,3-b]piridm-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfoml)benzamida,
) 5-doro-4-(3-doro-5-fenil-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
) 5-doro-4-(3-doro-5-(pindin-3-il)-1H-indazoM-il)-2-fluoro-N-(metilsulfoml)benzamida,
) 5-doro-4-(3-doro-5-(piridin-4-il)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
) 5-doro-4-(3-doro-5-(m-tolil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfoml)benzamida,
) 5-doro-4-(3-doro-5-(2-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
) 5-doro-4-(3-doro-5-(3-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
) 5-doro-4-(3-doro-5-(4-fluorofeml)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfoml)benzamida,
) 5-doro-4-(3-doro-5-(2-cianofenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida, ) 5-doro-4-(3-doro-5-(5-ciano-2-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
) 5-doro-4-(3-doro-S-(3-ciano-4-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
) 5-doro-4-(3-doro-5-(4-cianofenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
) 5-doro-4-(3-doro-5-(pirimidin-5-il)-1H-mdazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfoml)benzamida,
) 5-doro-4-(3-doro-5-(5-doropiridin-3-il)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
) 5-doro-4-(3-doro-5-(2,4-difluorofenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
) 5-doro-4-(3-doro-5-(2-fluoropiridin-3-il)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
) 5-doro-4-(3-doro-5-(6-fluoropiridin-3-il)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
) 5-doro-4-(3-doro-5-(2,6-difluoropindin-3-il)-1H-indazoM-il)-2-fluoro-N-(metilsulfoml)benzamida,
) 5-doro-4-(3-doro-5-(4-doro-2-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
) 5-doro-4-(3-doro-5-(4-metoxifeml)-1H-mdazoM-il)-2-fluoro-N-(metilsulfoml)benzamida,
) 5-doro-4-(3-doro-5-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
) 5-doro-4-(3-doro-5-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
) 5-doro-4-(3-doro-5-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
) 5-doro-4-(3-doro-5-(2-dorofenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
) 5-doro-4-(3-doro-5-(4-doro-2-metilfenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
) 5-doro-4-(3-doro-5-(5-doro-2-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
) 5-doro-4-(3-doro-5-(4-dorofenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
) 5-doro-4-(3-doro-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
) 5-doro-4-(3-doro-5-(4-fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
) 5-doro-4-(3-doro-5-(4-cianofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
) 5-doro-4-(3-doro-5-(4-dorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
) 5-doro-4-(3-doro-5-(4-metoxifenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
) 5-doro-4-(3-doro-5-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida, ) 5-doro-4-(3-doro-5-(3-fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
) 5-doro-4-(3-doro-6-fenil-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
) 5-doro-4-(3,5-difenil-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
) Ácido 5-doro-1-(2-doro-5-fluoro4-((metilsulfonil)carbamoil)fenil)-1H-indol-3-carboxílico,
) 5-doro-4-(3,5-didoro-1H-indol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
) 5-cloro-4-(3,4-dicloro-5-hidroxi-1H-indol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
) 5-cloro-4-(3-cloro-5-metoxi-1H-indol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
) 4-(5-(benciloxi)-3-cloro-1H-indol-1-il)-5-cloro-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
) 4-(4-(benciloxi)-3-cloro-1H-indol-1-il)-5-cloro-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
) 4-(6-(benciloxi)-3-cloro-1H-indol-1-il)-5-cloro-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
) 5-cloro-4-(5-cloro-3-(4-dorofenil)-1H-indol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
) 5-doro-4-(5-doro-3-(6-doropindin-3-il)-1H-indoM-il)-2-fluoro-N-(metilsulfoml)benzamida,
) 6-(5-cloro-3-(4-clorofenil)-1H-indol-1-il)-N-(metilsulfonil)nicotinamida,
) 6-(5-cloro-3-(4-fluorofenil)-1H-indol-1-il)-N-(metilsulfonil)nicotinamida,
276) 5-cloro-4-(3-cloro-5-fenil-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida,
277) 5-d oro-4-(5-d oro-3-metiMH-indazoM-N)-2-fluoro-N-(tiazol-4-N)bencenosulfonamida,
278) 4-(3-cloro-5-(trifluorometil)-1H-indazol-1-il)-3-ciano-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida,
279) 4-(3-cloro-5-(trifluorometil)-1H-indazol-1-il)-2,5-difluoro-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida,
280) 5-cloro-4-(3-cloro-5-(trifluorometil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida,
281) 4-(3-cloro-5-(trifluorometil)-1H-indazol-1-il)-2,5-difluoro-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida,
282) 5-d oro-4-(5-d oro-3-(1-metN-1H-pirazol-5-N)-1H-indazoM-N)-2-fluoro-N-(tiazol-4-N)bencenosulfonamida, 283) 5-d oro-4-(5-d oro-3-(l-metil-1H-pirazol-5-il)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(l,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida, 284) 5-d oro-4-(5-d oro-3-(1H-pirazol-4-il)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida,
285) 5-cloro-2-fluoro-4-(5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1H-indazol-1-il)-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida,
286) 5-d oro-4-(3-d oro-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida, 287) 5-cloro-4-(5-cloro-3-(4-cloro-2-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida, 290) 2-(5-d oro-4-(5-d oro-3-(4-d oro-2-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluorobenzoil)hidrazina-1-carboxamida, 291) 5-(5-d oro-4-(5-d oro-3-(4-d oro-2-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluorofenil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona, 293) N-acetil-5-cloro-4-(5-cloro-3-(4-cloro-2-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluorobenzamida,
294) 5-d oro-4-(5-d oro-3-(4-d oro-2-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(tiazol-2-il)benzamida,
295) 5-cloro-4-(5-cloro-3-(4-cloro-2-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(5-metiltiazol-2-il)benzamida,
y
296) 2-(5-d oro-4-(5-d oro-3-(4-d oro-2-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluorobenzamido)tiazol-5-carboxilato de etilo. Además, como ejemplo, se describe un método para preparar un compuesto representado por la fórmula 1 como se muestra en el siguiente esquema de reacción 1:
Figure imgf000011_0001
(En el Esquema 1 anterior, X1 a X10 y R son como se definieron con anterioridad, y Z es halógeno. Preferiblemente, Z es fluoro).
En la reacción que se muestra en el esquema de reacción 1, un compuesto representado por la fórmula 1-1 se deja reaccionar con un compuesto representado por la fórmula 1-2. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de carbonato de cesio de temperatura ambiente a temperatura elevada, y el disolvente de la reacción es preferiblemente dimetilformamida.
Además, como ejemplo, si X6 en la fórmula 1 es C-Re , se proporciona un método para la preparación de un compuesto representado por la fórmula 2 como se muestra en el esquema de reacción 2 a continuación:
Figure imgf000012_0001
(En el esquema 2 anterior, X i a X5 , X7 a X10, R y Re son como se definen anteriormente, Zi y Z2 son halógeno, preferiblemente Z1 es fluoro y Z2 es bromo o yodo. Z3 es un grupo de metal o boro.)
El paso iii anterior se refiere a un paso para la preparación de un compuesto representado por la fórmula 2-2 a partir de un compuesto representado por la fórmula 2-1. La reacción anterior se lleva a cabo preferiblemente en presencia de succinimida de N-halógeno o hipoclorito de sodio de 0 °C a temperatura ambiente, y se puede usar peróxido de dibenzoílo como aditivo. Un disolvente para la reacción es preferiblemente tetrahidrofurano, cloruro de metileno y dimetilformamida.
Según los pasos i e ii anteriores, es posible preparar los compuestos representados por la fórmula 2-4 o la fórmula 2-5 como intermedios. El paso i es el mismo que se describe en el esquema de reacción 1, y el paso ii se lleva a cabo preferiblemente en condiciones básicas de 50 °C a 180 °C en presencia de un grupo de metal o boro no sustituido o sustituido adecuado para el acoplamiento cruzado, y un el disolvente para la reacción es preferiblemente dioxano, tetrahidrofurano, dimetilformamida y dimetilsulfóxido.
Además, como ejemplo, cuando X9 en la fórmula 1 es C-Rg , se proporciona un método para la preparación de un compuesto representado por la fórmula 3 como se muestra en el esquema de reacción 3 a continuación.
Figure imgf000012_0002
(En el esquema 3 anterior, R, X i a Xs y X10 son como se definen anteriormente, Zi y Z4 son halógeno, preferiblemente Z1 es fluoro, Z4 es bromo o yodo. Z3 es un grupo de metal o boro. Rg es alquilo, cicloalquilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros, fenilo, preferiblemente Rg es fenilo).
Según los pasos i e ii anteriores, es posible preparar compuestos representados por la fórmula 3-2 o la fórmula 3-4 como intermedios. El paso i es el mismo que se describe en el esquema de reacción 1, y el paso ii se lleva a cabo preferiblemente en condiciones básicas de 50 °C a 180 °C en presencia de un grupo de metal o boro no sustituido o sustituido y paladio adecuado para el acoplamiento cruzado, y un el disolvente para la reacción es preferiblemente dioxano, tetrahidrofurano, dimetilformamida y dimetilsulfóxido.
Además, se puede obtener una sal metálica farmacéuticamente aceptable del compuesto representado por la fórmula 1 utilizando una base mediante un método convencional. Por ejemplo, se puede obtener una sal metálica farmacéuticamente aceptable del compuesto representado por la fórmula 1 disolviendo el compuesto representado por la fórmula 1 en un exceso de una solución de hidróxido de metal alcalino o de hidróxido de metal alcalinotérreo, filtrando la sal del compuesto sin disolver y luego evaporando y secado del filtrado. La sal metálica preparada es preferiblemente una sal de sodio, una sal de potasio o una sal de calcio. Estas sales metálicas se pueden hacer reaccionar con una sal adecuada (por ejemplo, nitrato).
Una sal o solvato farmacéuticamente inaceptable del compuesto representado por la fórmula 1 puede usarse como un intermedio en la preparación del compuesto representado por la fórmula 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos representados por la fórmula 1 según la presente invención incluyen, además de sus sales farmacéuticamente aceptables, posibles solvatos e hidratos que pueden prepararse a partir de los mismos, así como todos los posibles estereoisómeros. Los solvatos, hidratos y estereoisómeros de los compuestos representados por la fórmula 1 pueden prepararse a partir de los compuestos representados por la fórmula 1 utilizando métodos convencionales.
Además, los compuestos representados por la fórmula 1 según la presente invención pueden prepararse en forma cristalina o no cristalina. Cuando el compuesto representado por la fórmula 1 se prepara en forma cristalina, opcionalmente puede estar hidratado o solvatado. La presente invención incluye en su alcance hidratos estequiométricos de los compuestos representados por la fórmula 1, así como compuestos que contienen cantidades variables de agua. Los solvatos de los compuestos representados por la fórmula 1 según la presente invención incluyen todos los solvatos estequiométricos y no estequiométricos.
La presente invención proporciona una composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento de enfermedades y útil para una actividad de bloqueo contra los canales iónicos de sodio, que comprende el compuesto representado por la fórmula 1 o una de sus sales, hidratos, solvatos o isómeros farmacéuticamente aceptables como ingrediente activo. Aquí, las enfermedades se seleccionan del grupo que consiste en dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor posoperatorio, migraña, artralgia, neuropatía, lesión nerviosa, neuropatía diabética, enfermedad neuropática, epilepsia, arritmia, miotonía, ataxia, esclerosis múltiple, síndrome del intestino irritable, incontinencia urinaria, dolor visceral, depresión, eritromelalgia, trastorno de dolor extremo paroxístico (PEPD) y similares.
La composición farmacéutica según la presente invención se puede formular en formas farmacéuticas orales o parenterales según las prácticas farmacéuticas convencionales. Estas formulaciones pueden contener, además del ingrediente activo, aditivos tales como un portador, adyuvante o diluyente farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de portadores adecuados incluyen, entre otros, solución salina fisiológica, polietilenglicol, etanol, aceite vegetal, miristato de isopropilo o similares, y ejemplos de diluyentes adecuados incluyen, entre otros, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina o similares. Además, los compuestos de la presente invención se pueden disolver en aceite, propilenglicol u otros disolventes que se usan normalmente en la preparación de soluciones inyectables. Además, los compuestos de la presente invención se pueden formular en pomadas o cremas para la aplicación tópica.
A continuación, se describirán los métodos de formulación y los excipientes, pero la invención no se limita a estos ejemplos.
Las formas farmacéuticas de los compuestos de la presente invención también se pueden usar en forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables y se pueden usar solas o en combinación con otros compuestos farmacéuticamente activos, así como en asociación adecuada.
Los compuestos de la presente invención se pueden formular en inyecciones al disolver, suspender o emulsionar los compuestos en disolventes acuosos tales como solución salina fisiológica común o dextrina al 5 %, o en disolventes no acuosos tales como glicéridos de ácidos grasos sintéticos, ésteres de ácidos grasos superiores o propilenglicol.
La formulación de la presente invención puede incluir aditivos convencionales tales como solubilizantes, agentes isotónicos, agentes de suspensión, agentes emulsionantes, estabilizantes y conservantes.
La dosis preferida de los compuestos según la presente invención varía dependiendo de la afección y del peso del paciente, la gravedad de la enfermedad, la presentación del fármaco y la vía y duración de la administración, pero puede ser seleccionada adecuadamente por los expertos en la técnica. Sin embargo, para lograr los efectos deseados, los compuestos de la presente invención pueden administrarse a una dosis diaria de 0,0001 a 100 mg/kg (peso corporal), y preferiblemente de 0,001 a 100 mg/kg (peso corporal). Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía oral o parenteral en una única dosis o múltiples dosis al día.
Los compuestos según la presente invención pueden estar contenidos en una cantidad del 0,001 al 99 % en peso y preferiblemente del 0,01 al 60 % en peso, según el modo de administración.
La composición farmacéutica según la presente invención puede administrarse a mamíferos, incluidas ratas, ratones, animales domésticos y seres humanos por diversas vías. Se pueden contemplar todas las vías de administración y, por ejemplo, la composición puede administrarse por vía oral, rectal o por inyección intravenosa, intramuscular, subcutánea, epidural intrauterina o intracerbroventricular.
EFECTOS VENTAJOSOS
Como se describió con anterioridad, el compuesto representado por la fórmula 1 o una de sus sales, hidratos, solvatos o isómeros farmacéuticamente aceptables según la presente invención puede usarse de manera eficaz en la prevención o el tratamiento de dolores, por ejemplo, dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor posoperatorio, migraña, artralgia, neuropatía, lesión nerviosa, neuropatía diabética, enfermedad neuropática, epilepsia, arritmia, miotonía, ataxia, esclerosis múltiple, síndrome del intestino irritable, incontinencia urinaria, dolor visceral, depresión, eritromelalgia, trastorno de dolor extremo paroxístico (PEPD).
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS REALIZACIONES
A continuación, la presente invención se describirá con más detalle con referencia a los siguientes ejemplos. Sin embargo, debe entenderse que estos ejemplos tienen fines ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la presente invención.
Ejemplo 1) Preparación de (5-cloro-4-(5-cloro-3-metil-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000014_0001
Se disolvieron 0,2 g (1,2 mmol) de 5-cloro-3-metil-1H-indazol en 10 ml de N,N-dimetilformamida anhidra a los que se añadieron 0,78 g (2,4 mmol) de carbonato de cesio y 0,32 g (1,2 mmol) de 5-cloro-2,4-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida. La mezcla de reacción se agitó a 150 °C durante 1 hora y la capa orgánica se separó, se trató con sulfato de magnesio, se filtró y luego se concentró a presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en columna para proporcionar 0,15 g (30 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN de 1H (MeOD) 8: 7,84(s, 1H), 7,82-7,81(d, 1H), 7,45-7,43(d, 2H), 7,30-7,28(d, 1H), 3,30(s, 3H), 2,60(s, 3H) Ejemplo 6) Preparación de 4-(3-acetamido-5-cloro-1H-indazol-1-il)-5-cloro-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000014_0002
Se disolvieron 0,1 g (0,24 mmol) de 4-(3-amino-5-doro-1H-indazol-1-il)-5-doro-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida en 5 ml de tetrahidrofurano anhidro a los que se añadió 0,018 g (0,24 mmol) de cloruro de acetilo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y la capa orgánica se separó, se trató con sulfato de magnesio, se filtró y luego se concentró a presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en columna para proporcionar 0,033 g (30 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN de 1H (MeOD) 8: 7,80-7,99(d, 1H), 7,64-7,62(d, 1H), 7,40-7,38(d, 1H), 7,28-7,27(d, 2H), 3,15(s, 3H), 2,25(s, 3H)
Ejemplo 24) Preparación de 5-cloro-4-(3-cloro-5-ciclopropil-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000015_0001
Se añadieron 25 ml de tetrahidrofurano a 1,0 g (7,0 mmol) de cloruro de zinc (II) en condiciones de nitrógeno a los que se añadieron 4,0 ml (7,0 mmol, tetrahidrofurano 1,7 M) de bromuro de ciclopropil magnesio, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se añadió a 0,4 g (1,72 mmol) de 5-bromo-3-cloro-1H-indazol en condiciones de nitrógeno y luego se hizo reaccionar con un reactor de microondas a 100 °C durante 10 minutos. La capa orgánica se separó y se concentró a presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en columna para proporcionar 0,24 g (80 % de rendimiento) de 3-cloro-5-ciclopropil-1H-indazol.
RMN de 1H (MeOD) 8: 7,36(d, 1H), 7,29(s, 1H), 7,18(d, 1H), 2,00(m, 1H), 0,95(d, 2H), 0,68(d, 2H)
Se prepararon 0,10 g (18 % de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera que se describe en el ejemplo 1, excepto que se usó 3-cloro-5-ciclopropil-1H-indazol en lugar de 5-cloro-3-metil-1H-indazol.
RMN de 1H (MeOH) 8: 8,01(d, 1H), 7,44(s, 2H), 7,31(d, 1H), 7,23(d, 1H), 3,21(s, 3H), 2,00(m, 1H), 1,02(d, 2H), 0,76(d, 2H)
Ejemplo 26) Preparación de 5-cloro-4-(5-ciclopropil-3-fenil-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000015_0002
Se disolvieron 0,24 g (1,24 mmol) de 3-cloro-5-ciclopropil-1H-indazol en 4 ml de 1,4-dioxano y 2 ml de agua destilada a los que se añadieron 0,40 g (3,72 mmol) de carbonato de sodio, 0,14 g (0,12 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y 0,17 g (1,84 mmol) de ácido fenilborónico. La mezcla de reacción se hizo reaccionar con un reactor de microondas a 180 °C durante 15 minutos y la capa orgánica se separó, se trató con sulfato de magnesio, se filtró y luego se concentró a presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en columna para proporcionar 0,2 g (70 % de rendimiento) de 5-ciclopropil-3-fenil-1H-indazol.
RMN de 1H (MeOD) 8: 7,89(d, 2H), 7,69(s, 1H), 7,50(t, 2H), 7,42(dd, 1H), 7,16(d, 1H), 2,05(m, 1H), 0,96(d, 2H), 0,70(d, 2H)
Se prepararon 0,05 g (12 % de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera que se describe en el ejemplo 1, excepto que se usó 5-ciclopropil-3-fenil-1H-indazol en lugar de 5-cloro-3-metil-1H-indazol.
RMN de 1H (MeOH) 8: 8,05(d, 1H), 7,98(d, 3H), 7,79(s, 1H), 7,56(t, 2H), 7,48(t, 2H), 7,26(s, 2H), 3,20(s, 3H), 2,12(m, 1H), 1,01(d, 2H), 0,77(d, 2H)
Ejemplo 28) Preparación de 4-(5-(benciloxi)-3-doro-1H-indazol-1-il)-5-doro-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000016_0001
Se disolvieron 0,50 g (2,23 mmol) de 5-(benciloxi)-1H-indazol en 100 ml de tetrahidrofurano anhidro a los que se añadieron 0,30 g (2,23 mmol) de N-clorosuccinimida. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y la capa orgánica se separó, se trató con sulfato de magnesio, se filtró y luego se concentró a presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en columna para proporcionar 0,40 g (69 % de rendimiento) de 5-(benciloxi)-3-cloro-1H-indazol.
RMN de 1H (MeOD) 8: 7,48-7,46(d, 2H), 7,42(d, 1H), 7,38(t, 2H), 7,32(d, 1H), 7,20-7,17(m, 1H), 7,08(s, 1H), 5,12(s, 2H)
Se prepararon 0,15 g (20 % de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera que se describe en el ejemplo 1, excepto que se usó 5-(benciloxi)-3-cloro-1H-indazol en lugar de 5-cloro-3-metil-1H-indazol.
RMN de 1H (MeOD) 8: 8,01-8,00(d, 1H), 7,49-7,47(d, 2H), 7,41-7,37(m, 3H), 7,33(t, 1H), 7,27(s, 2H), 7,19(s, 1H), 5,17(s, 2H), 3,16(s, 3H)
Ejemplo 29) Preparación de 4-(5-(benciloxi)-4-cloro-1H-indazol-1-il)-5-cloro-2-fluoro-N-metilsulfonilbenzamida
Figure imgf000016_0002
Se disolvieron 0,50 g (2,96 mmol) de 4-cloro-1H-indazol-5-ol en 100 ml de tetrahidrofurano anhidro a los que se añadieron 0,82 g (5,92 mmol) de carbonato de potasio y 0,62 g (3,55 mmol) de (bromometil)benceno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y la capa orgánica se separó, se trató con sulfato de magnesio, se filtró y luego se concentró a presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en columna para proporcionar 0,46 g (60% de rendimiento) de 5-(benciloxi)-4-cloro-1H-indazol.
RMN de 1H (MeOD) 8: 7,48(d, 2H), 7,39-7,31(m, 3H), 7,20(d, 1H), 7,02(d, 1H), 6,91(s, 1H), 5,13(s, 2H)
Se prepararon 0,25 g (30 % de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera que se describe en el ejemplo 1, excepto que se usó 5-(benciloxi)-4-cloro-1H-indazol en lugar de 5-cloro-3-metil-1H-indazol.
RMN de 1H (MeOD) 8: 8,29(s, 1H), 8,02-8,00(d, 1H), 7,50-7,49(d, 2H), 7,45-7,36(m, 4H), 7,32-7,31(d, 1H), 7,25-7,23(d, 1H), 5,23(s, 2H), 3,20(s, 3H)
Ejemplo 31) Preparación de 5-cloro-4-(3,4-dicloro-5-((4-fluorobencil)oxi)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000016_0003
Se disolvieron 0,5 g (2,96 mmol) de 4-cloro-1H-indazol-5-ol en 100 ml de tetrahidrofurano anhidro a los que se añadieron 0,40 g (2,96 mmol) de N-clorosuccinimida. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y la capa orgánica se separó, se trató con sulfato de magnesio, se filtró y luego se concentró a presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en columna para proporcionar 0,4 g (66 % de rendimiento) de 3,4-dicloro-1H-indazol-5-ol.
RMN de 1H (MeOD) 8: 7,54(d, 1H), 7,45(d, 1H)
Se disolvieron 0,5 g (2,46 mmol) de 3,4-dicloro-1H-indazol-5-ol en 100 ml de tetrahidrofurano anhidro a los que se añadieron 0,68 g (4,92 mmol) de carbonato de potasio y 0,55 g (2,95 mmol) de (bromometil)benceno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y la capa orgánica se separó, se trató con sulfato de magnesio, se filtró y luego se concentró a presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en columna para proporcionar 0,5 g (65 % de rendimiento) de 3,4-dicloro-5-((4-fluorobencil)oxi)-1H-indazol.
RMN de 1H (MeOD) 8: 8,00-7,99(d, 1H), 7,89-7,86(t, 2H), 7,54-7,51(t, 2H), 7,47-7,45(d, 1H), 7,42-7,40(d, 1H), 7,23-7,21(d, 1H), 7,13-7,09(t, 3H), 5,20(s, 2H), 3,12(s, 3H)
Se prepararon 0,25 g (28 % de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera que se describe en el ejemplo 1, excepto que se usó 3,4-dicloro-5-((4-fluorobencil)oxi)-1H-indazol en lugar de 5-cloro-3-metil-1H-indazol. RMN de 1H (MeOD) 8: 8,00-7,99(d, 1H), 7,89-7,86(t, 2H), 7,54-7,51(t, 2H), 7,47-7,45(d, 1H), 7,42-7,40(d, 1H), 7,23-7,21(d, 1H), 7,13-7,09(t, 3H), 5,20(s, 2H), 3,12(s, 3H)
Ejemplo 47) Preparación de 5-cloro-4-(3-cloro-5-((6-fluoropiridin-3-il)oxi)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000017_0001
Se disolvieron 0,70 g (2,61 mmol) de 3-cloro-5-hidroxi-indol-1-carboxilato de terc-butilo en 10 ml de N,N-dimetilformamida a los que se añadieron 0,55 g (3,12 mmol) de 5-bromo-2-fluoropiridina y 0,31 g (7,83 mmol) de hidruro de sodio (60 %). La mezcla de reacción se agitó a 150 °C durante 3 horas y la capa orgánica se separó, se trató con sulfato de magnesio, se filtró y luego se concentró a presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en columna para proporcionar 0,24 g (35 % de rendimiento) de 3-cloro-5-((6-fluoropiridin-3-il)-1 H-indazol.
RMN de 1H (MeOD) 8: 8,17(d, 1H), 7,94(dd, 1H), 7,56(d, 1H), 7,38(m, 1H), 7,24(dd, 1H), 6,96(d, 1H)
Se disolvieron 0,20 g (0,76 mmol) de 3-cloro-5-((6-fluoropiridin-3-il)oxi)-1H-indazol en 20 ml de dimetilsulfóxido a los que se añadieron 0,25 g (0,91 mmol) de 5-cloro-2,4-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida y 0,74 g (2,28 mmol) de carbonato de cesio. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 18 horas y luego se extrajo con acetato de etilo/agua destilada. La capa orgánica se separó y luego se concentró a presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en columna para proporcionar 0,17 g (43,7% de rendimiento) del compuesto del título.
RMN de 1H (MeOD) 8: 8,19(s, 1H), 8,02(d, 1H), 7,97(d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,45(d, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,35(m, 1H), 7,01 (d, 1H), 3,14(s, 3H)
Ejemplo 48) Preparación de 5-cloro-4-(5-cloro-3-fenil-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000017_0002
Se disolvieron 0,5 g (2,16 mmol) de 3-bromo-5-cloro-1H-indazol en 4 ml de 1,4-dioxano y 2 ml de agua destilada a los que se añadieron 0,68 g (6,48 mmol) de carbonato de sodio, 0,25 g (0,21 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y 0,39 g (3,24 mmol) de ácido fenilborónico. Después de reaccionar con un reactor de microondas a 150 °C durante 30 minutos, la capa orgánica se separó, se trató con sulfato de magnesio, se filtró y luego se concentró a presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en columna para proporcionar 0,4 g (81 % de rendimiento) de 5-cloro-3-fenil-1H-indazol.
RMN de 1H (MeOD) 8: 7,93(s, 1H), 7,86(d, 2H), 7,52-7,47(m, 3H), 7,41-7,34(m, 2H)
Se disolvieron 0,2 g (0,87 mmol) de 5-cloro-3-fenil-1H-indazol en 10 ml de N,N-dimetilformamida anhidra a los que se añadieron 0,57 g (1,74 mmol) de carbonato de cesio y 0,23 g (0,87 mmol) de 5-cloro-2,4-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida. La mezcla de reacción se agitó a 150 °C durante 1 hora y la capa orgánica se separó, se trató con sulfato de magnesio, se filtró y luego se concentró a presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en columna para proporcionar 0,1 g (24% de rendimiento) del compuesto del título.
RMN de 1H (MeOD) 8: 8,09(s, 1H), 8,06-8,04(d, 1H), 7,99-7,97(d, 2H), 7,58-7,54(t, 2H), 7,51-7,48(m, 3H), 7,38-7,37(d, 1H), 3,14(s, 3H)
Ejemplo 86) Preparación de 5-cloro-4-(5-cloro-3-morfolino-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-metilsulfonilbenzamida
Figure imgf000018_0001
Se disolvieron 5,0 g (22,0 mmol) de 3-bromo-5-cloro-1H-indazol en 10 ml de tetrahidrofurano anhidro a los que se añadieron 2,6 g (65,0 mmol) de hidruro de sodio (60 %) y 5,6 g (65,0 mmol) de morfolina. La mezcla de reacción se agitó a 150 °C durante 12 horas y la capa orgánica se separó, se trató con sulfato de magnesio, se filtró y luego se concentró a presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en columna para proporcionar 2,0 g (39 % de rendimiento) de 4-(5-cloro-1H-indazol-3-il)morfolina.
RMN de 1H (MeOD) 8: 8,26(d, 1H), 8,14(s, 1H), 7,63(d, 1H), 3,70(m, 4H), 3,22(m, 4H)
Se prepararon 0,70 g (17 % de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera que se describe en el ejemplo 1, excepto que se usó 4-(5-cloro-1H-indazol-3-il)morfolina en lugar de 5-cloro-3-metil-1H-indazol.
RMN de 1H (MeOD) 8: 8,38(s, 1H), 7,74(s, 1H), 7,42(d, 1H), 7,31(d, 1H), 7,04(s, 1H), 3,88(t, 4H), 3,20(t, 4H), 3,16(s, 3H)
Ejemplo 129) Preparación de 5-cloro-4-(5-cloro-3-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-1H-indazol-1-il)-2-fluoroN-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000018_0002
Se disolvieron 0,30 g (1,1 mmol) de 5-cloro-3-yodo-1H-indazol en 2 ml de etanol a los que se añadieron 0,12 g (0,11 mmol, 10 % en peso) de carbono de paladio, 0,3 ml (2,2 mmol) de trietilamina, 0,11 g (0,431 mmol) de trifenilfosfina, 0,02 g (0,11 mmol) de yoduro de cobre (I) y 0,13 ml (1,1 mmol) de 2-metilbut-3-in-2-ol, seguido de agitación a 50 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra de diatomeas y se concentró. El residuo resultante se separó por cromatografía en columna para proporcionar 0,15 g (65 % de rendimiento) de 4-(5-cloro-1H-indazol-3-il)-2-metilbut-3-in-2-ol.
RMN de 1H (MeOD) 8: 7,71(s, 1H), 7,50(d, 1H), 7,36(d, 1H), 1,63(s, 6H)
Se prepararon 0,05 g (16 % de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera que se describe en el ejemplo 1, excepto que se usó 4-(5-cloro-1H-indazol-3-il)-2-metilbut-3-in-2-ol en lugar de 5-cloro-3-metil-1H-indazol. RMN de 1H (MeOH) 8: 8,02(d, 1H), 7,83(s, 1H), 7,50(t, 2H), 7,36(d, 1H), 3,20(s, 3H), 1,65(s, 6H)
Ejemplo 133) Preparación de (E)-5-cloro-4-(5-cloro-3-estiril-1H-indazol1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000019_0001
Se disolvieron 0,50 g (1,4 mmol) de 5-cloro-3-yodo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol en 10 ml de N,N-dimetilformamida a los que se añadieron 0,3 ml (1,6 mmol) de estireno, 0,013 g (0,069 mmol) de cloruro de paladio(II), 0,4 ml (2,76 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 0,04 g (0,14 mmol) de tri-o-tolil fosfina. La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 18 horas y la capa orgánica se separó, se trató con sulfato de magnesio, se filtró y luego se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en 10 ml de cloruro de metileno a los que se añadieron 0,70 g (2,1 mmol) de monohidrato de ácido p-toluenosulfónico y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El residuo concentrado a presión reducida se separó por cromatografía en columna para proporcionar 0,28 g (80 % de rendimiento) de (E)-5-cloro-3-estiril-1H-indazol.
RMN de 1H (MeOD) 8: 8,06(d, 1H), 7,61(d, 2H), 7,49(d, 1H), 7,45-7,35(m, 5H), 7,27(t, 1H)
Se prepararon 0,10 g (18 % de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera que se describe en el ejemplo 1, excepto que se usó (E)-5-cloro-3-estiril-1H-indazol en lugar de 5-cloro-3-metil-lH-indazol.
RMN de 1H (MeOH) 8: 8,22(d, 1H), 8,04(d, 1H), 7,68(d, 2H), 7,61(s, 1H), 7,49(m, 3H), 7,40(m, 2H), 7,32(m, 2H), 3,21(s, 3H)
Ejemplo 140) Preparación de 5-cloro-4-(3-cloro-5-hidroxi-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)-N-(naftalen-2-ilmetil)benzamida
Figure imgf000019_0002
Se disolvieron 0,2 g (0,48 mmol) de 5-cloro-4-(3-cloro-5-hidroxi-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida en 5 ml de tetrahidrofurano anhidro a los que se añadieron 0,066 g (0,48 mmol) de carbonato de potasio y 0,1 g (0,48 mmol) de 2-(bromometil)naftaleno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y la capa orgánica se separó, se trató con sulfato de magnesio, se filtró y luego se concentró a presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en columna para proporcionar 0,1 g (45% de rendimiento) del compuesto del título.
RMN de 1H (MeOD) 8: 8,22-8,20(d, 1H), 7,96(s, 1H), 7,90-7,87(m, 3H), 7,60-7,58(d, 1H), 7,52-7,48(m, 3H), 7,22-7,20(d, 1H), 7,11-7,09(d, 1H), 6,99(s, 1H), 5,58(s, 2H), 3,30(s, 3H)
Ejemplo 185) Preparación de 5-cloro-4-(5-cloro-3-(4-fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-fluoroN-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000020_0001
Se disolvieron 0,30 g (1,97 mmol) de 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina en 10 ml de cloruro de metileno a los que se añadieron 0,38 g (2,16 mmol) de N-bromosuccinimida y 0,52 g (2,16 mmol) de peróxido de dibenzoílo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. Los cristales precipitados se filtraron y luego se lavaron con cloruro de metileno para proporcionar 0,24 g (52,0 % de rendimiento) de 3-bromo-5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina. RMN de 1H (DMSO) 8: 12,32(br s, 1H), 8,28(m, 1H), 7,91(m, 1H), 7,82(m, 1H)
Se disolvieron 0,24 g (1,02 mmol) de 3-bromo-5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina y 0,25 g (0,93 mmol) de 5-cloro-2,4-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida en 10 ml de dimetilsulfóxido a los que se añadieron 0,71 g (2,18 mmol) de carbonato de cesio, seguido de agitación a 100 °C durante 18 horas. La solución de reacción se extrajo con acetato de etilo/agua destilada. La capa orgánica se separó y se concentró a presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en columna para proporcionar 0,23 g (51,4 % de rendimiento) de 4-(3-bromo-5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-fluoro-N -(metilsulfonil)benzamida.
RMN de 1H (DMSO) 8: 12,32(br s, 1H), 8,36(m, 1H), 8,20(s, 1H), 8,12(d, 1H), 8,05(d, 1H), 7,88(d, 1H), 3,37(s, 3H) Se disolvieron 0,2 g (0,42 mmol) de 4-(3-bromo-5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida en 10 ml de 1,4-dioxano a los que se añadieron 0,07 g (0,50 mmol) de ácido (4-fluorofenil)borónico, 0,049 g (0,042 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y 0,13 g (1,26 mmol) de carbonato de sodio en 0,25 ml de agua destilada. Después de reaccionar con un reactor de microondas a 120 °C durante 15 minutos, la solución de reacción se extrajo con acetato de etilo/agua destilada y la capa orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en columna para proporcionar 0,11 g (50,5% de rendimiento) del compuesto del título.
RMN de 1H (MeOD) 8: 8,33(m, 1H), 8,27(m, 1H), 8,02(d, 1H), 7,91(s, 1H), 7,73(m, 2H), 7,58(d, 1H), 7,23(t, 2H), 3,26(s, 3H)
Ejemplo 234) Preparación de 5-cloro-4-(3-cloro-5-(2-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000020_0002
Se disolvieron 0,7 g (3,6 mmol) de 5-bromo-3-cloro-1H-indazol en 12 ml de acetonitrilo a los que se añadieron 0,54 g (3,9 mmol) de N-clorosuccinimida, seguido de agitación a 65 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se lavó con hidróxido de sodio 1 N y cloruro de sodio saturado, se extrajo con acetato de etilo y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se cristalizó con acetato de etilo/metanol para proporcionar 0,4 g (48,7 % de rendimiento) de 5-bromo-3-cloro-1H-indazol.
RMN de 1H (MeOD) 8: 7,83 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,46 (d, 1H)
Se disolvieron 0,14 g (0,60 mmol) de 5-bromo-1H-indazol en 4 ml de 1,4-dioxano a los que se añadieron 0,084 g (0,60 mmol) de ácido (2-fluorofenil)borónico, 0,070 g (0,06 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y 0,19 g (1,80 mmol) de carbonato de sodio en 1,0 ml de agua destilada. Después de reaccionar con un reactor de microondas a 120°C durante 15 minutos, la capa orgánica se separó, se trató con sulfato de magnesio, se filtró y luego se concentró a presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en columna para proporcionar 0,11 g (74,2 % de rendimiento) de 3-cloro-5-(2-fluorofenil)-1H-indazol.
RMN de 1H (MeOD) 8: 7,80 (s, 1H), 7,69 (m, 3H), 7,58 (m, 1H), 7,19 (t, 2H)
Se disolvieron 0,25 g (1,0 mmol) de 3-cloro-5-(2-fluorofenil)-1H-indazol y 0,25 g (0,9 mmol) de 5-cloro-2,4-difluoroN-(metilsulfonil)benzamida en 10 ml de sulfóxido de dimetilo a los que se añadieron 0,90 g (3,0 mmol) de carbonato de cesio, seguido de agitación a 100 °C durante 18 horas. La capa orgánica se separó, se trató con sulfato de magnesio, se filtró y luego se concentró a presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en columna para proporcionar 0,10 g (22,0% de rendimiento) del compuesto del título.
RMN de 1H (MeOD) 8: 8,06-8,04(d, 1H), 7,91(s, 1H), 7,77-7,75(d, 1H), 7,59-7,56(m, 2H), 7,46-7,45(d, 1H), 7,42-7,40(m, 1H), 7,32-7,29(t, 1H), 7,26-7,22(m, 1H), 3,30(s, 3H)
Ejemplo 257) Preparación de 5-cloro-4-(3-cloro-5-(4-fluorofenil)-1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-fluoroN-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000021_0001
Se disolvieron 0,50 g (2,54 mmol) de 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina en 10 ml de N,N-dimetilformamida a los que se añadieron 0,37 g (2,79 mmol) de N-clorosuccinimida y 0,38 g (2,79 mmol) de peróxido de dibenzoílo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de la extracción con acetato de etilo/agua destilada, la capa orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en columna para proporcionar 0,50 g (85,0 % de rendimiento) de 5-bromo-3-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina.
RMN de 1H (DMSO) 8: 12,24 (br s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,64 (t, 1H)
Se disolvieron 0,14 g (0,60 mmol) de 5-bromo-3-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina en 3 ml de N,N-dimetilformamida a los que se añadieron 0,13 g (0,50 mmol) de 5-cloro-2,4-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida y 0,49 g (1,50 mmol) de carbonato de cesio, seguido de agitación a 100 °C durante 18 horas. Después de la extracción con acetato de etilo/agua destilada, la capa orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en columna para proporcionar 0,15 g (52,0 % de rendimiento) de 4-(5-bromo-3-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-5-cloro-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida.
RMN de 1H (MeOD) 8: 8,38 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 3,36 (s, 3H)
Se disolvieron 0,20 g (0,41 mmol) de 4-(5-bromo-3-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-5-cloro-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida en 10 ml de 1,4-dioxano a los que se añadieron 70,0 mg (0,49 mmol) de ácido (4-fluorofenil)borónico, 48,0 mg (0,041 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y 132,0 mg (1,23 mmol) de carbonato de sodio en agua destilada (2,5 ml). Después de reaccionar con un reactor de microondas a 120 °C durante 15 minutos, la solución de reacción se extrajo con acetato de etilo/agua destilada. Luego, la capa orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en columna para proporcionar 0,13 g (63,9% de rendimiento) del compuesto del título.
RMN de 1H (MeOD) 8: 8,54 (m, 1H), 8,23 (m, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,72 (m, 3H, 7,55 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 3,24 (s, 3H) Ejemplo 274) Preparación de 6-(5-cloro-3-(4-clorofenil)-1H-indol-1-il)-N-(metilsulfonil)nicotinamida
Figure imgf000022_0001
Se disolvieron 1,0 g (6,6 mmol) de 5-cloro-1H-indol y 0,93 g (16,5 mmol) de hidróxido de potasio en 10 ml de N,N-dimetilformamida a los que se añadieron por goteo 1,84 g (7,3 mmol) de yodo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se lavó con agua destilada y solución saturada de tiosulfato de sodio, se extrajo con acetato de etilo y se concentró a presión reducida para proporcionar 1,5 g (82 % de rendimiento) de 5-cloro-3-yodo-1Hindol.
RMN de 1H (MeOD) 8: 7,83 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,46 (d, 1H)
Se disolvieron 0,20 g (0,72 mmol) de 5-cloro-3-yodo-1H-indol en 4 ml de acetona a los que se añadieron 0,50 g (3,6 mmol) de carbonato de potasio, 0,016 g (0,072 mmol) de acetato de paladio, 0,044 g (1,44 mmol) de tri( o-tolil)fosfi n a y 2 ml de agua destilada. La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 3 horas y luego se extrajo con acetato de etilo/agua destilada. La capa orgánica se separó y luego se concentró a presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en columna para proporcionar 0,12 g (63,6 % de rendimiento) de 5-cloro-3-(4-clorofenil)-1H-indol. RMN de 1H (MeOD) 8: 7,77 (d, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,13 (dd, 1H)
Se disolvieron 0,20 g (0,76 mmol) de 5-cloro-3-(4-clorofenil)-1H-indol en 20 ml de dimetilsulfóxido a los que se añadieron 0,26 g (0,92 mmol) de 6-bromo-N-(metilsulfonil)nicotinamida y 0,74 g (2,28 mmol) de carbonato de cesio. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 18 horas y se extrajo con acetato de etilo/agua destilada. Luego, la capa orgánica se separó y se concentró a presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en columna para proporcionar 0,14 g (40,0% de rendimiento) del compuesto del título.
RMN de 1H (MeOD) 8: 9,15 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,72 (m, 3H), 7,50 (m, 2H), 7,32 (m, 1 H), 3,14 (s, 3 H)
Ejemplo 290) Preparación de 2-(5-cloro-4-(5-cloro-3-(4-cloro-2-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluorobenzoil)hidrazina-1-carboxamida
Figure imgf000022_0002
Se disolvieron 0,50 g (1,78 mmol) de 5-cloro-3-(4-cloro-2-fluorofenil)-1H-indazol en 10 ml de N,N-dimetilformamida a los que se añadieron 1,16 g (3,56 mmol) de carbonato de cesio y 0,36 g (1,78 mmol) de ácido metil 5-cloro-2,4-difluorobenzoico, seguido de agitación a 80 °C durante 18 horas. La capa orgánica se separó, se trató con sulfato de magnesio, se filtró y luego se concentró a presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en columna y se concentró a presión reducida, a lo que se añadieron 10 ml de solución de hidróxido de sodio 5 M, seguido de agitación a 100 °C durante 24 horas. El producto de reacción se ajustó hasta pH 6-7 con ácido clorhídrico 1 M, se extrajo con acetato de etilo y se secó. El residuo se cristalizó con cloruro de metileno para proporcionar 0,30 g (50 % de rendimiento) de ácido 5-cloro-4-(5-cloro-3-(4-cloro-2-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluorobenzoico.
Se disolvieron 0,3 g (0,661 mmol) de ácido 5-cloro-4-(5-cloro-3-(4-cloro-2-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluorobenzoico en 10 ml de cloruro de tionilo y luego se agitó a 100 °C durante 24 horas. Luego, el producto de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se disolvió en 10 ml de cloruro de metileno a los que se añadieron 0,05 ml (0,42 mmol) de trietilamina y 0,03 g (0,32 mmol) de clorhidrato de semicarbazida, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 18 horas y luego se concentró a presión reducida. El residuo resultante se separó por cromatografía en columna para proporcionar 0,05 g (46 % de rendimiento) del compuesto del título. RMN de 1H (DMSO) 8: 7,89 (m, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,58-7,52 (m, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,43 (d, 1H) Ejemplo 291) Preparación de 5-(5-cloro-4-(5-cloro-3-(4-cloro-2-fluorofenil)-lH-indazoM-il)-2-fluorofenil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona
Figure imgf000023_0001
Se disolvieron 0,02 g (0,039 mmol) de 2-(5-cloro-4-(5-cloro-3-(4-cloro-2-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluorobenzoil)hidrazina-1-carboxamida en 5 ml de hidróxido de sodio IN y luego se agitó a 100 °C durante 18 horas. El producto de reacción se lavó con agua, se extrajo con acetato de etilo y luego se concentró a presión reducida. El residuo resultante se separó por cromatografía en columna para proporcionar 0,02 g (79% de rendimiento) del compuesto del título.
RMN de 1H (DMSO) 8: 7,89 (m, 2H), 7,73 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,42 (d, 1H) Ejemplo de referencia 292) Preparación de 5-cloro-4-(5-cloro-3-(4-cloro-2-fluorofenil)-1H-indazoM-il)-2-fluorobenzamida
Figure imgf000023_0002
Se disolvieron 0,20 g (0,42 mmol) de 5-cloro-4-(5-cloro-3-(4-cloro-2-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluorobenzoilo en 10 ml de cloruro de metileno y 2 ml de agua destilada a los que se añadieron 0,10 g de cloruro de amonio y 0,08 g de hidróxido de sodio, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. El producto de reacción se concentró a presión reducida. El residuo resultante se separó por cromatografía en columna para proporcionar 0,16 g (83% de rendimiento) del compuesto del título.
RMN de 1H (DMSO) 8: 8,00 (d, 1H), 7,93-7,88 (m, 3H), 7,71 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,48 (d, 2H)
Ejemplo 293) Preparación de N-acetil-5-cloro-4-(5-cloro-3-(4-cloro-2-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluorobenzamida
Figure imgf000024_0001
Se disolvieron 0,40 g (0,90 mmol) de 5-cloro-4-(5-cloro-3-(4-cloro-2-fluorofenil)-1H-indazoM-il)-2-fluorobenzamida en 6 ml de tetrahidrofurano a los que se añadieron 0,20 g (60 %, 1,30 mmol) de hidruro de sodio y 0,30 ml (1,30 mmol) de anhídrido acético. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas, se lavó con agua, se extrajo con acetato de etilo y luego se concentró a presión reducida. El residuo resultante se separó por cromatografía en columna para proporcionar 0,20 g (45% de rendimiento) del compuesto del título.
RMN de 1H (MeOD) 8: 8,02 (d, 1H), 7,87 (m, 2H), 7,67 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,41 (d, 2H), 2,39 (s, 3H) Ejemplo 294) Preparación de 5-cloro-4-(5-cloro-3-(4-cloro-2-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(tiazol-2-il) benzamida
Figure imgf000024_0002
Se disolvieron 1,0 g (1,1 mmol) de ácido 5-cloro-4-(5-cloro-3-(4-cloro-2-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluorobenzoico en 30 ml de cloruro de metileno a los que se añadieron 3,3 g (1,65 mmol) de clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida y 0,46 g (1,98 mmol) de N-hidroxi-succinimida, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. El producto de reacción se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se concentró a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en 10 ml de cloruro de metileno a los que se añadieron 0,30 g (2,70 mmol) de 2-aminotiazol y 2,0 ml (3,6 mmol) de trietilamina, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. El producto de reacción precipitado se filtró para proporcionar 0,80 g (82 % de rendimiento) del compuesto del título.
RMN de 1H (DMSO-D6) 8: 12,91 (br, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,93-7,89 (m, 2H), 7,71 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,33 (s, 1H)
Los compuestos de los siguientes ejemplos se prepararon mediante métodos similares a los métodos de preparación de los ejemplos mencionados con anterioridad, excepto que los materiales de partida se reemplazaron adecuadamente a fin de adaptarse a las estructuras de los compuestos a preparar con referencia a los esquemas de reacción 1 a 3 en la memoria descriptiva.
Ejemplo 2) Preparación de 5-cloro-4-(5-cloro-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000024_0003
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,30(s, 1H), 7,90(s, 1H), 7,85-7,84(d, 1H), 7,50-7,45(m, 2H), 7,36-7,35(d, 2H), 3,30(s, 3H)
Ejemplo 3) Preparación de 5-doro-4-(3,5-didoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000025_0001
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,71(s, 1H), 8,05(d, 1H), 7,88(s, 1H), 7,60(d, 1H), 3,24(s, 3H)
Ejemplo 4) Preparación de 4-(3,5-didoro-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000025_0002
RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) 8: 8,05(d, 1H), 7,90(dd, 1H), 7,77(m, 2H), 7,52(m, 2H), 3,27(s, 3H)
Ejemplo 5) Preparación de 4-(3-amino-5-cloro-1H-indazol-1-il)-5-cloro-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000025_0003
RMN de 1H (500 MHz, DMSO) 8: 7,90-7,89(d, 1H), 7,63-7361(d, 1H), 7,31-7,24(m, 2H), 7,16-7,14(m, 1H), 5,96(-NH2, bs, 2H), 2,95(s, 3H)
Ejemplo 7) Preparación de 5-cloro-4-(3,5-dicloro-1H-indazol-1-il)-N-(N,N-dimetilsulfamoil)-2-fluorobenzamida
Figure imgf000025_0004
RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) 8: 8,24(d, 1H), 7,73(s, 1H), 7,42(d, 1H), 7,35(d, 1H), 7,16(d, 1H), 2,96(s, 6H) Ejemplo 8) Preparación de 3-cloro-4-(3,5-dicloro-1H-indazol-1-il)-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000026_0001
RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) 8: 8,14(d, 1H), 8,01(d, 1H), 7,91(d, 1H), 7,65(d, 1H), 7,40(d, 1H), 6,97(d, 1H), 3,21(s, 3H)
Ejemplo 9) Preparación de 5-doro-4-(3,5-didoro-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000026_0002
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,03-8,02(d, 1H), 7,78(s, 1H), 7,53-7,49(m, 2H), 7,36-7,34(d, 1H), 3,20(s, 3H) Ejemplo 10) Preparación de 5-doro-4-(5-doro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000026_0003
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,65(s, 1H), 8,41(s, 1H), 8,05-8,04(d, 1H), 7,93(s, 1H), 7,51-7,49(d, 1H), 3,13(s, 3H)
Ejemplo 11) Preparación de 5-cloro-4-(3,5-dicloro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000026_0004
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,61(s, 1H), 8,35(s, 1H), 8,01(d, 1H), 7,57(d, 1H), 3,24(s, 3H)
Ejemplo 12) Preparación de 4-(3-cloro-5-hidroxi-1H-indazol-1-il)-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000026_0005
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,12(s, 1H), 7,94-7,83(t, 1H), 7,81-7,79(d, 1H), 7,72-7,70(d, 1H), 7,65-7,63(d, 1H), 7,13-7,10(m, 2H), 3,30(s, 3H)
Ejemplo 13) Preparación de 4-(5-amino-1H-indazol-1-il)-5-doro-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000027_0001
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,10(s, 1H), 8,01-8,00(d, 1H), 7,39-7,37(d, 1H), 7,17-7,13(m, 2H), 7,06-7,04(m, 1H), 3,21(s, 3H)
Ejemplo 14) Preparación de 5-doro-2-fluoro-4-(3-metil-5-nitro-1H-indazol-1-il)-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000027_0002
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,84(s, 1H), 8,35(dd, 1H), 8,04(d, 1H), 7,52(d, 1H), 7,44(d, 1H), 3,25(s, 3H), 2,71(s, 1H)
Ejemplo 15) Preparación de 5-cloro-4-(4-cloro-5-fluoro-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000027_0003
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,38(s, 1H), 8,03-8,02(d, 1H), 7,47-7,45(d, 1H), 7,42-7,39(t, 1H), 7,32-7,30(m, 1H), 3,17(s, 3H)
Ejemplo 16) Preparación de 5-cloro-4-(3-cloro-5-hidroxi-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000027_0004
RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) 8: 8,21-8,20(d, 1H), 7,36-7,34(d, 1H), 7,18-7,16(d, 1H), 7,10-7,08(d, 1H), 7,04(s, 1H), 6,97(s, 1H), 3,48(s, 3H)
Ejemplo 17) Preparación de 5-cloro-4-(3-cloro-5-fluoro-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000028_0001
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,03-8,02(d, 1H), 7,50-7,45(m, 2H), 7,39-7,38(d, 2H), 3,22(s, 3H)
Ejemplo 18) Preparación de 5-doro-4-(3-doro-5-(trifluorometil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000028_0002
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,15(s, 1H), 8,04(d, 1H), 7,81(d, 1H), 7,55(m, 2H), 3,21(s, 3H)
Ejemplo 19) Preparación de 4-(3-bromo-5-doro-1H-indazol-1-il)-5-doro-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000028_0003
RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) 8: 8,32(d, 1H), 7,69(s, 1H), 7,45(m, 2H), 7,19(d, 1H), 3,43(s, 3H)
Ejemplo 20) Preparación de 5-cloro-4-(3,5-dicloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000028_0004
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,29-8,28(d, 1H), 8,09(d, 1H), 8,00(d, 1H), 7,77(s, 1H), 7,53-7,51(d, 1H), 3,24(s, 3H)
Ejemplo 21) Preparación de 4-(5-bromo-3-cloro-1H-indazol-1-il}-5-cloro-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000028_0005
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,05-8,04(d, 1H), 7,96(s, 1H), 7,66-7,64(m, 1H), 7,49-7,47(d, 1H), 7,32-7,30(d, 1H), 3,27(s, 3H)
Ejemplo 22) Preparación de 4-(5-bromo-3-ciano-1H-indazol-1-il)-5-doro-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000029_0001
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,77(d, 1H), 8,42(dd, 1H), 8,03(d, 1H), 7,55(dd, 2H), 3,18(s, 3H)
Ejemplo 23) Preparación de 5-cloro-4-(3-cloro-5-nitro-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000029_0002
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,16(d, 1H), 8,05(d, 1H), 7,73(dd, 1H), 7,59(d, 1H), 7,45(d,1H), 3,22(s, 3H) Ejemplo 25) Preparación de 5-cloro-4-(5-cloro-3-ciclopropil-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000029_0003
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,00(d, 1H), 7,90(s, 1H), m(7,42, 2H), 7,25(m, 1H), 3,26(s, 3H), 2,32(m, 1H), 1,10(m, 4H)
Ejemplo 27) Preparación de 5-cloro-4-(3-cloro-5-(fenilamino)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000029_0004
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,09(s, 1H), 8,06-8,04(d, 1H), 7,99-7,97(d, 2H), 7,58-7,54(t, 2H), 7,51-7,48(m, 3H), 7,38-7,37(d, 1H), 3,14(s, 3H)
Ejemplo 30) Preparación de 4-(5-(benciloxi)-3-metil-1H-indazol-1-il)-5-doro-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000030_0001
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,01(d, 1H), 7,49(d, 2H), 7,41-7,37(m, 3H), 7,32(d, 1H), 7,29(s, 1H), 7,22(s, 2H), 5,17(s, 2H), 3,25(s, 3H), 2,58(s, 3H),
Ejemplo 32) Preparación de 5-doro-4-(3,4-didoro-5-((2-fluorobendl)oxi)-1H-indazoM-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000030_0002
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,01-8,00(d, 1H), 7,60-7,57(t, 1H), 7,48-7,42(dd, 2H), 7,38-7,37(d, 1H), 7,24-7,19(m, 2H), 7,15-7,11(m, 1H), 5,25(s, 2H), 3,14(s, 3H)
Ejemplo 33) Preparación de 5-cloro-4-(3-cloro-5-(1-feniletoxi)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000030_0003
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,00-7,98(d, 1H), 7,45-7,40(t, 3H), 7,35-7,32(t, 2H), 7,26-7,20(m, 3H), 6,97(s, 1H), 5,48-5,47(q, 1H), 3,23(s, 3H), 1,65-1,64(d, 3H)
Ejemplo 34) Preparación de 5-doro-4-(3-doro-5-(ddohexNmetoxi)-1H-mdazoM-N)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000030_0004
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,01-7,99(d, 1H), 7,39-7,37(d, 1H), 7,25-7,24(d, 1H), 7,19-7,17(d, 1H), 7,06(s, 1H), 3,87-3,86(d, 2H), 3,13(s, 3H)
Ejemplo 35) Preparación de 5-cloro-4-(3-doro-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000031_0001
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,01-8,00(d, 1H), 7,97(s, 1H), 7,91-7,87(m, 3H), 7,62-7,60(d, 1H), 7,50-7,48(t, 2H), 7,41-7,39(d, 1H), 7,34-7,27(m, 3H), 5,35(s, 2H), 3,15(s, 3H)
Ejemplo 36) Preparación de 5-doro-4-(3-doro-5-((4-fluorobendl)oxi)-1H-indazoM-N-2-fluoro-N-metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000031_0002
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,02-8,00(d, 1H), 7,52-7,49(m, 2H), 7,39-7,37(d, 1H), 7,26(s, 1H), 7,20(s, 1H), 7,13-7,10(t, 2H), 5,14(s, 2H), 3,13(s, 3H)
Ejemplo 37) Preparación de 5-doro-4-(3-doro-5-((2-fluorobencil)oxi)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000031_0003
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,02-8,00(d, 1H), 7,58-7,55(t, 1H), 7,43-7,38(m, 2H), 7,28-7,13(m, 5H), 5,23(s, 2H), 3,18(s, 3H)
Ejemplo 38) Preparación de 5-doro-4-(3-doro-5-((3-fluorobendl)oxi)-1H-mdazoM-N)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000031_0004
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,02-8,00(d, 1H), 7,41-7,38(t, 2H), 7,31-7,25(m, 4H), 7,23(s, 1H), 7,07-7,04(1, 1H), 5,20(s, 2H), 3,15(s, 3H)
Ejemplo 39) Preparación de 5-doro-4-(3-doro-5-(1-(4-fluorofenN)etoxi)-1H-indazoM-N)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000032_0001
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,00-7,99(d, 1H), 7,47-7,44(m, 2H), 7,39-7,38(d, 1H), 7,21(s, 2H), 7,08-7,04(1, 2H), 6,98(s, 1H), 5,50-5,49(q, 1H), 3,30(d, 3H), 3,20(s, 3H)
Ejemplo 40) Preparación de 5-doro-4-(3-doro-5-fenetoxi-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000032_0002
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,01(d, 1H), 7,37(d, 1H), 7,33-7,28(m, 4H), 7,22-7,17(m,3H), 7,08(s, 1H), 4,28(t, 2H), 3,13(s, 3H), 3,12(t, 2H)
Ejemplo 41) Preparación de 5-doro-2-fluoro-4-(5-isobutoxi-1H-indazol-1-il)-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000032_0003
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,20(s, 1H), 8,03-8,02(d, 1H), 7,44-7,42(d, 1H), 7,25-7,24(d, 2H), 7,15-7,13(d, 1H), 3,82-8,30(d, 2H), 3,25(s, 3H), 2,12-2,09(q, 1H), 1,07-1,06(d, 6H)
Ejemplo 42) Preparación de 5-cloro-4-(3-cloro-5-isobutoxi-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000032_0004
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,02-8,00(d, 1H), 7,42-7,40(d, 1H), 7,25-7,23(d, 1H), 7,20-7,18(t, 1H), 7,07(s, 1H), 3,83-3,82(d, 2H), 3,17(s, 3H), 2,13-2,08(q, 1H), 1,07-1,06(d, 6H)
Ejemplo 43) Preparación de 4-(5-(benciloxi)-3-cloro-1H-indazol-1-il)-5-cloro-N-(N,N-dimetilsulfamoil)-2-fluorobenzamida
Figure imgf000033_0001
RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) 8: 8,82(d, 1H), 7,46(m, 2H), 7,40(m, 2H), 7,35(m, 2H), 7,22(m, 1H), 7,16(m, 1H), 7,13(m, 1H), 2,99(s, 6H)
Ejemplo 44) Preparación de 4-(5-(benciloxi)-3-doro-1H-indazol-1-il)-3-doro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000033_0002
RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) 8: 8,15(s, 1H), 8,01(s, 1H), 7,91(d, 1H), 7,41(m, 2H), 7,36(m, 2H), 7,31(m, 1H), 7,08(m, 1H), 7,04(m, 1H), 6,99(m, 1H), 3,27(s, 3H)
Ejemplo 45) Preparación de 4-(6-(benciloxi)-3-cloro-1H-indazol-1-il)-5-cloro-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000033_0003
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,66(s, 1H), 8,01(d, 1H), 7,71(d, 1H), 7,58(d, 1H), 7,50(d, 2H), 7,38(t, 2H), 7,31(t, 1H), 7,19(d, 1H), 5,30(s, 2H), 3,14(s, 3H)
Ejemplo 46) Preparación de 6-(benciloxi)-1-(2-cloro-5-fluoro-4-((metilsulfonil)carbamoil)fenil)-1Hindazol-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000033_0004
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,09(d, 1H), 8,03(d, 1H), 7,49(d, 1H), 7,43-7,42(m, 2H), 7,38-7,30(m,, 2H), 7,14(d, 1H), 7,12(d, 1H), 6,81(d, 1H), 5,11(s, 2H), 4,02(s, 3H), 3,21(s, 3H)
Ejemplo 49) Preparación de 5-doro-4-(5-doro-3-(piridin-4-il)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000034_0001
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,71-8,70(d, 2H), 8,26(s, 1H), 8,11-8,10(d, 2H), 8,06-8,04(d, 1H), 7,56-7,52(m, 2H), 7,44-7,42(d, 1H), 3,15(s, 3H)
Ejemplo 50) Preparación de 5-doro-4-(5-doro-3-(piridin-3-il)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000034_0002
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 9,19(s, 1H), 8,64-8,64(d, 1H), 8,49-8,47(d, 1H), 8,16(s, 1H), 8,06-8,04(d, 1H), 7,65-7,63(t, 1H), 7,55-7,53(d, 2H), 7,43-7,42(d, 1H), 3,17(s, 3H)
Ejemplo 51) Preparación de 5-doro4-(5-doro-3-(5-doropiridin-3-il)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000034_0003
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 9,13(s, 1H), 8,65(s, 1H), 8,48(s, 1H), 8,06-8,04(d, 1H), 7,97(s, 1H), 7,55-7,52(t, 2H), 7,44-7,42(d, 1H), 3,15(s, 3H)
Ejemplo 52) Preparación de 5-cloro-4-(5-cloro-3-(m-tolil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000034_0004
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,06(s, 1H), 7,78-7,75(m, 2H), 7,55-7,49(dd, 2H), 7,44(s, 1H), 7,38-7,36(d, 1H), 7,31(s, 1H), 3,23(s, 3H), 2,46(s, 3H)
Ejemplo 53) Preparación de 5-doro-4-(5-doro-3-(2-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000035_0001
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,07-8,06(d, 1H), 7,85(s, 2H), 7,62-7,60(d, 1H), 7,52-7,50(m, 2H), 7,41-7,35(m, 3H), 3,28(s, 3H)
Ejemplo 54) Preparación de 5-cloro-4-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000035_0002
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,11(s, 1H), 8,06-8,04(d, 1H), 7,84-7,83(d, 1H), 7,73-7,71(d, 1H), 7,60-7,56(m, 1H), 7,52-7,50(d, 2H), 7,40-7,38(d, 1H), 7,23-7,20(t, 1H), 3,17(s, 3H)
Ejemplo 55) Preparación de 5-cloro-4-(5-cloro-3-(4-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000035_0003
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,10(s, 1H), 8,06-8,01(m, 3H), 7,59-7,57(d, 1H), 7,52-7,50(d, 1H), 7,40-7,38(d, 1H), 7,32-7,28(t, 2H), 3,28(s, 3H)
Ejemplo 56) Preparación de 5-doro-4-(5-doro-3-(2,4-difluorofenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000036_0001
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,06-8,05(d, 1H), 7,89-7,84(m, 2H), 7,60-7,58(d, 1H), 7,52-7,50(d, 1H), 7,41-7,39(d, 1H), 7,25-7,21(t, 1H), 7,19-7,15(t, 1H), 3,27(s, 3H)
Ejemplo 57) Preparación de 5-doro-4-(5-doro-3-(2-metoxipindm-3-N)-1H-mdazoM-N)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000036_0002
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,30(s, 1H), 8,07-8,05(t, 1H), 7,83(s, 1H), 7,58-7,56(d, 1H), 7,49-7,48(d, 1H), 7,38-7,36(d, 1H), 7,14-7,12(t, 1H), 4,04(s, 3H), 3,25(s, 3H)
Ejemplo 58) Preparación de 5-cloro-4-(5-cloro-3-(2-metoxifenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000036_0003
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,06-8,05(d, 1H), 7,73(s, 1H), 7,63-7,57(dd, 2H), 7,52-7,45(m, 2H), 7,36-7,34(d, 1H), 7,22-7,20(d, 1H), 7,12-7,09(t, 1H), 3,89(s, 3H), 3,28(s, 3H)
Ejemplo 59) Preparación de 5-cloro-4-(5-cloro-3-(4-metoxifenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000036_0004
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,07-8,04(t, 2H), 7,92-7,90(d, 2H), 7,49-7,47(d, 2H), 7,36-7,34(d, 1H), 7,12-7,11(d, 2H), 3,88(s, 3H), 3,16(s, 3H)
Ejemplo 60) Preparación de 5-doro-4-(5-doro-3-(2-cianofenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000037_0001
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,04-8,03(d, 1H), 7,81(s, 1H), 7,77-7,76(d, 1H), 7,73-7,72(d, 1H), 7,68-7,64(t, 1H), 7,60-7,58(d, 1H), 7,50-7,46(t, 2H), 7,38-7,36(d, 1H), 3,13(s, 3H)
Ejemplo 61) Preparación de 5-doro-4-(5-doro-3-(3-cianofenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000037_0002
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,35-8,32(d, 2H), 8,16(s, 1H), 8,06-8,04(d, 1H), 7,83-7,82(d, 1H), 7,76-7,73(t, 1H), 7,53-7,51(d, 2H), 7,42-7,40(d, 1H), 3,16(s, 3H)
Ejemplo 62) Preparación de 5-cloro4-(5-cloro-3-(4-cianofenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000037_0003
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,23-8,21(d, 2H), 8,18(s, 1H), 8,05-8,04(d, 1H), 7,92-7,90(d, 2H), 7,53-7,52(d, 2H), 7,41-7,40(d, 1H), 3,16(s, 3H)
Ejemplo 63) Preparación de 5-cloro-4-(5-cloro-3-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoroN-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000037_0004
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,06-8,05(d, 1H), 7,95-7,93(d, 1H), 7,81-7,80(d, 1H), 7,75-7,69(m, 2H), 7,55(s, 1H), 7,52-7,51(d, 2H), 7,43-7,41(d, 1H), 3,28(s, 3H)
Ejemplo 64) Preparación de 5-doro-4-(5-doro-3-(3-(tnfluorometN)feml)-1H-indazoM-N)-2-fluoroN-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000038_0001
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,27-8,26(d, 2H), 8,07(s, 1H), 8,06(d, 1H), 7,78(s, 2H), 7,61-7,60(d, 1H), 7,54-7,52(d, 1H), 7,43-7,41(d, 1H), 3,27(s, 3H)
Ejemplo 65) Preparación de 5-cloro-4-(5-cloro-3-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoroN-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000038_0002
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,23-8,21(d, 2H), 8,18(s, 1H), 8,06-8,05(d, 1H), 7,57-7,52(m, 2H), 7,42-7,40(d, 1H), 3,21(s, 3H)
Ejemplo 66) Preparación de 5-cloro-4-(5-cloro-3-(4-cloro-2-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000038_0003
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,06-8,05(d, 1H), 7,87-7,85(d, 2H), 7,57-7,56(d, 1H), 7,51-7,46(m, 2H), 7,40-7,39(d, 2H), 3,23(s, 3H)
Ejemplo 67) Preparación de 5-cloro-4-(5-cloro-3-(4-clorofenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000039_0001
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,11(s, 1H), 8,05-8,04(d, 1H), 8,01-7,99(d, 2H), 7,58-7,56(d, 2H), 7,51-7,50(d, 2H), 7,39-7,38(d, 1H), 3,16(s, 3H)
Ejemplo 68) Preparación de 5-doro-4-(5-doro-3-(2-fluoropiridin-4-N)-1H-mdazoM-N)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000039_0002
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,37-8,36(d, 1H), 8,26(s, 1H), 8,06-8,05(d, 1H), 8,00-7,99(m, 1H), 7,71(s, 1H), 7,59-7,55(t, 2H), 7,45-7,43(d, 1H), 3,21(s, 3H)
Ejemplo 69) Preparación de 5-cloro-4-(5-cloro-3-(5-cloro-2-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000039_0003
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,06(d, 1H), 7,85(s, 2H), 7,56-7,50(m, 3H), 7,41-7,35(m, 2H), 3,18(s, 3H) Ejemplo 70) Preparación de 5-doro-4-(5-doro-3-(3-dano-4-fluorofeml)-1H-mdazoM-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000039_0004
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,39(d, 2H), 8,16(s, 1H), 8,04(d, 1H), 7,58-7,49(m, 3H), 7,41(d, 1H), 3,14(s, 3H) Ejemplo 71) Preparación de 5-doro-4-(5-doro-3-(2-dorofenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000040_0001
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,04(d, 1H), 7,66-7,63(m, 3H), 7,50-7,49(d, 4H), 7,40(d, 1H), 3,13(s, 3H) Ejemplo 72) Preparación de 5-cloro-4-(5-cloro-3-(3-clorofenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000040_0002
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,09-7,93(m, 4H), 7,57-7,47(m, 4H), 7,39(d, 1H), 3,17(s, 3H)
Ejemplo 73) Preparación de 5-cloro-4-(5-cloro-3-(3-cloro-5-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000040_0003
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,10(s, 1H), 8,04(d, 1H), 7,85(s, 1H), 7,71(d, 1H), 7,51-7,47(m, 2H), 7,41(d, 1H), 7,32(d, 1H), 3,14(s, 3H)
Ejemplo 74) Preparación de 5-cloro-4-(5-cloro-3-(2-cloro-4-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000040_0004
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,05(d, 1H), 7,71-7,68(m, 2H), 7,51-7,47(m, 3H), 7,40(d, 1H), 7,29-7,26(m, 1H), 3,15(s, 3H)
Ejemplo 75) Preparación de 5-doro-4-(5-doro-3-(3,4-difluorofeml)-1H-mdazoM-N)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000041_0001
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,05(s, 2H), 7,53-7,29(m, 3H), 7,18-7,16(m, 1H), 7,04-7,00(m, 2H), 3,18(s, 3H) Ejemplo 76) Preparación de 5-doro-4-(5-doro-3-(2,5-difluorofeml)-1H-mdazoM-N)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000041_0002
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,05(d, 1H), 7,86(s, 1H), 7,58-7,49(m, 3H), 7,39(d, 2H), 7,27(s, 1H), 3,15(s, 3H) Ejemplo 77) Preparación de 5-doro-4-(5-doro-3-(3,4,5-trifluorofeml)-1H-mdazoM-N)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000041_0003
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,14(d, 1H), 8,04(d, 1H), 7,81-7,78(m, 2H), 7,54-7,50(m, 2H), 7,40(d, 1H), 3,16(s, 3H)
Ejemplo 78) Preparación de 5-cloro-4-(5-cloro-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000042_0001
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,05(d, 1H), 7,58-7,41(m, 6H), 7,30(t, 1H), 3,14(s, 3H)
Ejemplo 79) Preparación de 5-doro-4-(5-doro-3-(3-doro-2-fluorofenil)-1H-mdazoM-N)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000042_0002
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,06(d, 1H), 7,82-7,76(m, 2H), 7,62-7,31(m, 5H), 3,16(s, 3H)
Ejemplo 80) Preparación de 5-cloro-4-(5-cloro-3-(4-cloro-3-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000042_0003
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,11(s, 1H), 8,05(d, 1H), 7,86-7,81(m, 2H), 7,65(t, 1H), 7,50(t, 2H), 7,37(d, 1H), 3,18(s, 3H)
Ejemplo 81) Preparación de 5-doro-4-(5-doro-3-(4-nitrofenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000042_0004
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,40(t, 2H), 8,27(t, 2H), 8,20(d, 1H), 8,05(d, 1H), 7,52(d, 2H), 7,40(dd, 1H), 3,15(s, 3H)
Ejemplo 82) Preparación de 4-(3-(4-aminofenil)-5-doro-1H-indazol-1-il)-5-doro-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000043_0001
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,04(m, 2H), 7,70(d, 2H), 7,46(t, 2H), 7,31(d, 1H), 6,86(d, 2H), 3,17(s, 3H) Ejemplo 83) Preparación de 5-doro-4-(5-doro-3-(4-(trifluoroirietoxi)feml)-1H-indazoM-N)-2-fluoroN-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000043_0002
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,14-8,11(m, 3H), 8,05(d, 1H), 7,55(d, 1H), 7,53(d, 1H), 7,49(dd, 2H), 7,41(d, 1H), 3,21(s, 3H)
Ejemplo 84) Preparación de 5-cloro-2-fluoro-4-(5-isobutil-3-fenil-1H-indazol-1-il)-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000043_0003
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,05(d, 1H), 7,98(d, 2H), 7,57(s, 1H), 7,55(t, 2H), 7,47(m, 2H), 7,36(d, 1H), 7,28(d, 1H), 3,20(s, 3H), 2,66(d, 2H), 2,01(s, 1H), 0,95(d, 6H)
Ejemplo 85) Preparación de 5-cloro-4-(3-(4-clorofenil)-5-ciclopropil-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000044_0001
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,04(d, 1H), 8,00(d, 2H), 7,79(s, 1H), 7,56(d, 2H), 7,50(d, 1H), 7,27(s, 2H), 3,23(s, 3H), 2,12(m, 1H), 1,02(d, 2H), 0,78(d, 2H)
Ejemplo 87) Preparación de 5-doro4-(5-doro-3-(1-metiMH-pirazol-5-N)-1H-indazoM-N)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000044_0002
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,05-8,04(d, 1H), 8,00(s, 1H), 7,65(s, 1H), 7,54-7,52(m, 2H), 7,45-7,43(d, 1H), 6,96(s, 1H), 4,20(s, 3H), 3,14(s, 3H)
Ejemplo 88) Preparación de 5-doro-4-(5-doro-3-(1-metiMH-pirazol-4-N)-1H-mdazoM-N)-2-fluoro-N-(metilsulfonilo)benzamida
Figure imgf000044_0003
RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) 8: 8,43(d, 1H), 8,08(d, 1H), 7,98(d, 1H), 7,92(d, 1H), 7,56(s, 1H), 7,44(dd, 1H), 7,20(dd, 1H), 4,10(s, 3H), 3,43(s, 3H)
Ejemplo 89) Preparación de 5-cloro-4-(5-cloro-3-(1H-pirazol-4-il)-1H-indazol-1-il}-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000044_0004
RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) 8: 8,40(d, 1H), 8,05(d, 1H), 7,88(d, 1H), 7,85(d, 1H), 7,60(s, 1H), 7,42(dd, 1H), 7,25(dd, 1H), 3,39(s, 3H)
Ejemplo 90) Preparación de 5-doro-4-(5-doro-3-(1H-pirazol-3-il)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000045_0001
RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) 8: 8,44(d, 1H), 8,36(d, 1H), 7,74(d, 1H), 7,68(d, 1H), 7,55(d, 1H), 7,47(d, 1H), 6,98(d, 1H), 3,49(s, 3H)
Ejemplo 91) Preparación de 5-doro4-(5-doro-3-(2-metiltiazol-5-il)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000045_0002
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,32(d, 1H), 8,15(d, 1H), 8,03(d, 1H), 7,75(s, 1H), 7,60(d, 1H), 7,35(d, 1H), 3,27(s, 3H), 2,54(s, 3H)
Ejemplo 92) Preparación de 4-(5-cloro-3-(2-metoxifenil)-1H-indazol-1-il)-3-ciano-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000045_0003
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,58(s, 1H), 8,47(d, 1H), 7,90(d, 1H), 7,77-7,67(m, 3H), 7,51-7,49(m, 2H), 7,21(d, 1H), 7,10(t, 1H), 3,16(s, 3H)
Ejemplo 93) Preparación de 4-(5-cloro-3-(4-metoxifenil)-1H-indazol-1-il)-3-ciano-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000045_0004
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,59(s, 1H), 8,48(d, 1H), 7,97(d, 3H), 7,87(d, 1H), 7,72(d, 1H), 7,54(d, 1H), 7,12(d, 2H), 3,13(s, 3H)
Ejemplo 94) Preparación de 4-(5-doro-3-(2-cianofenil)-1H-indazol-1-il)-3-ciano-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000046_0001
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,58(s, 1H), 8,49(d, 1H), 7,88-7,51(m, 8H), 3,13(s, 3H)
Ejemplo 95) Preparación de 4-(5-doro-3-(3-cianofenil)-1H-indazol-1-il)-3-ciano-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000046_0002
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,60(s, 1H), 8,50(d, 1H), 8,38(d, 2H), 8,19(s, 1H), 7,91-7,75(m, 4H), 7,58(d, 1H), 3,13(s, 3H)
Ejemplo 96) Preparación de 4-(5-cloro-3-(4-cianofenil)-1H-indazol-1-il)-3-ciano-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000046_0003
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,60(s, 1H), 8,50(d, 1H), 8,28-8,22(m, 3H), 7,94-7,90(m, 3H), 7,77(d, 1H), 7,599d, 1H), 3,13(s, 3H)
Ejemplo 97) Preparación de 4-(5-cloro-3-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-indazol-1-il)-3-ciano-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000046_0004
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,58(s, 1H), 8,49(d, 1H), 7,94-7,67(m, 6H), 7,55(d, 2H), 3,15(s, 3H) Ejemplo 98) Preparación de 4-(5-doro-3-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-indazol-1-il)-3-ciano-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000047_0001
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,58(s, 1H), 8,48(d, 1H), 8,30(d, 2H), 8,10(s, 1H), 7,90(d, 1H), 7,77-7,73(m, 3H), 7,56(d, 1H), 3,17(s, 3H)
Ejemplo 99) Preparación de 4-(5-doro-3-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indazol-1-il)-3-ciano-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000047_0002
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,57(s, 1H), 8,46(d, 1H), 8,22-8,14(m, 3H), 7,88-7,71(m, 4H), 7,52(d, 1H), 3,15(s, 3H)
Ejemplo 100) Preparación de 4-(5-cloro-3-(4-cloro-2-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-3-ciano-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000047_0003
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,60(s, 1H), 8,50(d, 1H), 7,94-7,89(m, 3H), 7,72(d, 1H), 7,56-7,41(m, 3H), 3,13(s, 3H)
Ejemplo 101) Preparación de 4-(5-cloro-3-(4-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-3-ciano-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000048_0001
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,59(s, 1H) ,8,48(d, 1H), 8,12-8,07(m, 3H), 7,88(d, 1H), 7,72(d, 1H), 7,55(d, 1H), 7,29(t, 2H), 3,14(s, 3H)
Ejemplo 102) Preparación de 4-(5-doro-3-(2-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-3-ciano-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000048_0002
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,60(s, 1H), 8,50(d, 1H), 7,95-7,87(m, 3H), 7,72(d, 1H), 7,55(d, 2H), 7,37-7,34(m, 2H), 3,13(s, 3H)
Ejemplo 103) Preparación de 4-(5-doro-3-(3-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-3-ciano-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000048_0003
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,60(s, 1H), 8,49(d, 1H), 8,13(s, 1H), 7,89-7,86(m,2H), 7,77-7,72(m, 2H), 7,60-7,54(m, 2H), 7,21(t, 1H), 3,13(s, 3H)
Ejemplo 104) Preparación de 4-(5-cloro-3-(5-cloropiridin-3-il)-1H-indazol-1-il)-3-ciano-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000048_0004
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 9,17(s, 1H), 8,66-8,50(m, 4H), 8,20(s, 1H), 7,91(d, 1H), 7,77(d, 1H), 7,60(d, 1H), 3,13(s, 3H)
Ejemplo 105) Preparación de 4-(5-doro-3-(2,4-difluorofenil)-1H-indazol-1-il)-3-ciano-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000049_0001
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,59(s, 1H), 8,49(d, 1H), 7,99-7,87(m, 3H), 7,72(d, 1H), 7,55(d, 1H), 7,25-7,16(m, 2H), 3,14(s, 3H)
Ejemplo 106) Preparación de 4-(5-doro-3-(2-metoxipiridin-3-il)-1H-indazol-1-il)-3-ciano-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000049_0002
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,59(s, 1H), 8,49(d, 1H), 8,30(d, 1H), 8,14(d, 1H),7,89(m, 2H), 7,70(d, 1H), 7,50(d, 1H), 7,12(t, 1H), 4,14(s, 3H), 3,13(s, 3H)
Ejemplo 107) Preparación de 2-cloro-4-(5-cloro-3-(2-metoxifenil)-1H-indazol-1-il)-5-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000049_0003
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 7,80(d, 1H), 7,70-7,61(m, 3H), 7,51-7,46(m, 3H), 7,21(d, 1H), 7,10(t, 1H), 3,88(s, 3H), 3,21(s, 3H)
Ejemplo 108) Preparación de 2-cloro4-(5-cloro-3-(4-metoxifenil)-1H-indazol-1-il)-5-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000049_0004
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,05(s, 1H), 7,92(d, 2H), 7,77(d, 1H), 7,61(d, 1H), 7,50-7,47(m, 2H), 7,12(d, 2H), 3,88(s, 3H), 3,18(s, 3H)
Ejemplo 109) Preparación de 2-doro-4-(5-doro-3-(3-cianofenil)-1H-indazol-1-il)-5-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000050_0001
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,36-8,32(m, 2H), 8,14(s, 1H), 7,83-7,75(m, 3H), 7,62-7,54(m, 3H), 3,15(s, 3H) Ejemplo 110) Preparación de 2-doro-4-(5-doro-3-(3-(trifluoroiTietN)feml)-1H-indazoM-N)-5-fluoroN-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000050_0002
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,26(s, 2H), 8,08(s, 1H), 7,81-7,77(m, 3H), 7,63(d, 1H), 7,53(s, 2H), 3,17(s, 3H) Ejemplo 111) Preparación de 2-doro-4-(5-doro-3-(4-(trifluoroiTietN)feml)-1H-indazoM-N)-5-fluoroN-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000050_0003
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,22(d, 2H), 8,16(s, 1H), 7,86-7,81(m, 3H), 7,65(d, 1H), 7,539s, 2H), 3,20(s, 3H) Ejemplo 112) Preparación de 2-cloro-4-(5-cloro-3-(4-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-5-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000050_0004
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,08(s, 1H), 8,03(d, 2H), 7,78(d, 1H), 7,63(d, 1H), 7,51(s, 2H), 7,32(d, 2H), 3,19(s, 3H)
Ejemplo 113) Preparación de 2-cloro-4-(5-cloro-3-(2-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-5-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000051_0001
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 7,87-7,77(m, 3H), 7,62(d, 1H), 7,62-7,53(m, 3H), 7,38-7,33(m, 2H), 3,16(s, 3H) Ejemplo 114) Preparación de 2-doro-4-(5-doro-3-(3-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-5-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000051_0002
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,10(s, 1H), 7,84-7,50(m, 7H), 7,22(t, 1H), 3,20(s, 3H)
Ejemplo 115) Preparación de 2-doro-4-(5-doro-3-(2,4-difluorofenN)-1H-indazoM-N)-5-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000051_0003
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 7,90-7,79(m, 3H), 7,63(d, 1H), 7,51(s, 2H), 7,24-7,15(m, 2H), 3,20(s, 3H) Ejemplo 116) Preparación de 2-doro-4-(5-doro-3-(2-metoxipindin-3-N)-1H-mdazoM-N)-5-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000051_0004
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,29(s, 1H), 8,07(d, 1H), 7,80-7,77(m, 2H), 7,63(d, 1H), 7,48(s, 2H), 7,14-7,12(m, 1H), 4,03(s, 3H), 3,17(s, 3H)
Ejemplo 117) Preparación de 4-(5-cloro-3-(2-metoxifenil)-1H-indazol-1-il)-3-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000052_0001
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,04(d, 2H), 7,75-7,62(m, 3H), 7,51-7,45(m, 3H), 7,21(d, 1H), 7,10(d, 1H), 3,17(s, 3H)
Ejemplo 118) Preparación de 4-(5-doro-3-(4-metoxifenil)-1H-indazol-1-il)-3-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000052_0002
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,06-8,02(m, 3H), 7,93-7,73(m, 3H), 7,48-7,46(m, 2H), 7,12(d, 2H), 3,19(s, 3H) Ejemplo 119) Preparación de 4-(5-doro-3-(3-cianofenil)-1H-indazol-1-il)-3-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000052_0003
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,36-8,33(m, 2H), 8,15(s, 1H), 8,07-8,03(m,2H), 7,83-7,75(m, 3H), 7,52(s, 2H), 3,17(s, 3H)
Ejemplo 120) Preparación de 4-(5-cloro-3-(4-cianofenil)-1H-indazol-1-il)-3-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000052_0004
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,23-8,18(m, 3H), 8,05-8,03(m, 2H), 7,91-7,90(m, 2H), 7,77-7,73(m, 1H), 7,53(s, 2H),3,17(s, 3H)
Ejemplo 121) Preparación de 4-(5-cloro-3-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-indazol-1-il)-3-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000053_0001
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,27(s, 2H), 8,10-8,03(m, 3H), 7,77(s, 3H), 7,53(s, 2H), 3,17(s, 3H)
Ejemplo 122) Preparación de 4-(5-doro-3-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indazol-1-il)-3-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000053_0002
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,23-8,17(m, 3H), 8,05-8,03(m, 2H), 7,87-7,75(m, 3H), 7,52(s, 2H),3,17(s, 3H) Ejemplo 123) Preparación de 4-(5-doro-3-(4-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-3-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000053_0003
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,08-8,02(m, 5H), 7,77-7,74(m, 1H), 7,51-7,47(m, 2H), 7,31-7,28(m, 2H), 3,20(s, 3H)
Ejemplo 124) Preparación de 4-(5-cloro-3-(2-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-3-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000053_0004
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,04(d, 2H), 7,86-7,75(m, 3H), 7,54-7,49(m, 3H), 7,36-7,33(m, 2H), 3,20(s, 3H) Ejemplo 125) Preparación de 4-(5-cloro-3-(3-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-3-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000054_0001
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,10-8,03(m, 3H), 7,84(d, 1H), 7,78-7,72(m, 2H), 7,76-7,48(m, 3H), 7,21(d, 1H), 3,19(s, 3H)
Ejemplo 126) Preparación de 4-(5-doro-3-(4-dorofenil)-1H-indazol-1-il)-3-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000054_0002
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,08(s, 1H), 8,02(d, 2H), 7,98(d, 2H), 7,76(t, 1H), 7,54(d, 2H), 7,48(d, 2H), 3,22(s, 3H)
Ejemplo 127) Preparación de 4-(5-doro-3-fenil-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000054_0003
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,09(s, 1H), 8,01-7,95(m, 4H), 7,69-7,68(d, 1H), 7,64-7,62(d, 1H), 7,58-7,57(m, 3H), 7,50-7,48(m, 1H), 3,17(s, 3H)
Ejemplo 128) Preparación de 6-(5-cloro-3-(4-cloro-2-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-N-(metilsulfonil)nicotinamida
Figure imgf000054_0004
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 9,13(d, 1H), 8,94(d, 1H), 8,47(dd, 1H), 8,14(d, 1H), 7,90(t, 1H), 7,81(s, 1H), 7,57(dd, 1H), 7,49(d, 1H), 7,43(d, 1H), 3,23(s, 3H)
Ejemplo 130) Preparación de 5-cloro-4-(5-cloro-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000055_0001
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,36(d, 1H), 8,18(dd, 1H), 8,16(d, 1H), 8,05(d, 1H), 7,50(d, 2H), 7,36(d, 1H), 6,72(d, 1H), 3,73(s, 3H), 3,19(s, 3H)
Ejemplo 131) Preparación de 4-(5-d oro-1-(2-d oro-5-fluoro-4-((irietNsulfonN)carbaiTioN)fenN)-1H-indazol-3-N)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000055_0002
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,06(d, 1H), 8,02(d, 1H), 7,45-7,42(m, 2H), 7,29(d, 2H), 6,16(br, 1H), 4,20(br, 2H), 3,67(br, 2H), 3,17(s, 3H), 2,76(br, 2H), 1,50(s, 9H)
Ejemplo 132) Preparación de 5-cloro-4-(5-cloro-3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-M)-1H-indazol-1 -il)-2-fluoroN-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000055_0003
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,13(d, 1H), 8,02(d, 1H), 7,52(d, 1H), 7,45(d, 1H), 7,40(d, 1H), 6,66(s, 1H), 4,59(s, 2H), 3,63(s, 2H), 3,14(s, 3H), 3,10-3,08(m, 2H), 2,15(s, 1H)
Ejemplo 134) Preparación de (E)-5-cloro-4-(5-cloro-3-(2-(piridin-2-il)vinil)-1 H-indazol-1 -il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000056_0001
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,57(s, 1H), 8,23(d, 1H), 8,04(d, 1H), 7,97-7,85(m, 2H), 7,76(d, 1H), 7,68(d, 1H), 7,51(m, 2H), 7,34(m, 2H), 3,17(s, 3H)
Ejemplo 135) Preparación de (E)-5-doro-4-(5-doro-3-(2-fluoroestirN)-1H-indazoM-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000056_0002
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,14(s, 1H), 8,03(d, 1H), 7,86(td, 1H), 7,75-7,56(dd, 2H), 7,49(t, 2H), 7,34(d, 2H), 7,14(t, 2H), 3,17(s, 3H)
Ejemplo 136) Preparación de (E)-5-doro-4-(5-doro-3-(2-doroestirN)-1H-indazoM-N)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000056_0003
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,14(s, 1H), 8,03(d, 1H), 7,99-7,93(m, 3H), 7,54-7,46(m, 3H), 7,38-7,29(m, 3H), 3,15(s, 3H)
Ejemplo 137) Preparación de (E)-5-cloro-4-(5-cloro-3-(4-(trifluorometil)estiril)-1H-indazol-1-il)-2-fluoroN-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000057_0001
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,24(s, 1H), 8,04(d, 1H), 7,85(d, 2H), 7,67(m, 4H), 7,50(m, 2H), 7,34(d, 1H), 3,24(s, 3H)
Ejemplo 138) Preparación de 5-d oro-4-(5-d oro-3-(4-doro-2-fluorofeml)-1H-indazoM-il)-N-(N,N-diiTietNsulfaiTioN)-2-fluorobenzamida
Figure imgf000057_0002
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,00(d, 1H), 7,85(t, 2H), 7,60(d, 1H), 7,50(d, 1H), 7,48(d, 1H), 7,39(m, 2H), 2,95(s, 6H)
Ejemplo 139) Preparación de 5-d oro-4-(5-d oro-3-(4-d oro-2-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-metil-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000057_0003
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,05(s, 1H), 7,86(t, 2H), 7,50(m, 3H), 7,40(t, 2H), 4,00(s, 3H), 3,40(s, 3H) Ejemplo 141) Preparación de 5-doro-4-(3-doro-5-hidroxMH-indazoM-N)-2-fluoro-N-(4-fluorobendl)-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000057_0004
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,20-8,18(d, 1H), 7,54-7,51(m, 3H), 723-7,21(d, 1H), 7,15-7,10(m, 3H), 6,99(s, 1H), 5,10(s, 2H), 3,30(s, 3H)
Ejemplo 142) Preparación de 5-doro-4-(3-(4-doro-2-fluorofenN)-5-fluoro-1H-indazoM-N)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000058_0001
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,06(d, 1H), 7,87-7,84(m, 1H), 7,61-7,33(m, 6H), 3,29(s, 3H)
Ejemplo 143) Preparación de 5-doro-2-fluoro-4-(5-fluoro-3-(2-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000058_0002
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,05(d, 1H), 7,85(t, 1H), 7,55-7,50(m, 3H), 7,42-7,32(m, 4H), 3,18(s, 3H) Ejemplo 144) Preparación de 5-cloro-4-(3-(2-clorofenil)-5-fluoro-1H-indazol-1-il}-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000058_0003
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 7,97(d, 1H), 7,77(d, 1H), 7,60-7,58(m, 2H), 7,49(d, 1H), 7,31-7,17(m, 4H), 3,13(s, 3H)
Ejemplo 145) Preparación de 5-cloro-2-fluoro-4-(5-fluoro-3-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-indazol-1-il)-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000059_0001
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,05(d, 1H), 7,93(d, 1H), 7,81-7,70(m, 3H), 7,49-7,32(m, 3H), 7,22(d, 1H), 3,22(s, 3H)
Ejemplo 146) Preparación de 5-doro-2-fluoro-4-(5-fluoro-3-(2-metoxifenil)-1H-indazol-1-il)-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000059_0002
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,05(d, 1H), 7,63(d, 1H), 7,51-7,08(m, 7H), 3,88(s, 3H), 3,18(s, 3H)
Ejemplo 147) Preparación de 5-doro-2-fluoro-4-(5-fluoro-3-(o-tolil)-1H-indazol-1-il)-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000059_0003
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,05(d, 1H), 7,54-7,48(m, 2H), 7,42-7,31(m, 6H), 3,17(s, 3H), 2,41(s, 3H) Ejemplo 148) Preparación de 5-cloro-2-fluoro-4-(5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000059_0004
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,05(d, 1H), 7,83-7,80(m, 2H), 7,73-(d, 1H), 7,59-7,33(m, 4H), 7,18(t, 1H), 3,17(s, 3H)
Ejemplo 149) Preparación de 5-cloro-4-(3-(3-clorofenil)-5-fluoro-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000060_0001
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,06-7,92(m, 3H), 7,80-7,78(m, 1H), 7,56-7,33(m, 5H), 3,22(s, 3H)
Ejemplo 150) Preparación de 5-doro-2-fluoro-4-(5-fluoro-3-(3-(trifluoroirietN)feml)-1H-indazoM-N)-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000060_0002
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,26(s, 2H), 8,06(d, 1H), 7,80-7,75(m, 3H), 7,56(d, 1H), 7,44-7,34(m, 2H), 3,22(s, 3H)
Ejemplo 151) Preparación de 5-doro-2-fluoro-4-(5-fluoro-3-(3-metoxifenil)-1H-indazol-1-il)-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000060_0003
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,05(d, 1H), 7,79-7,75(m, 3H), 7,52(d, 1H), 7,44-7,28(m, 4H), 3,19(s, 3H), 2,46(s, 3H)
Ejemplo 152) Preparación de 5-cloro-2-fluoro-4-(5-fluoro-3-(m-tolil)-1H-indazol-1-il)-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000060_0004
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,05-8,01(m, 3H), 7,79(d, 1H), 7,50(d, 1H), 7,41-7,27(m, 4H), 3,30(s, 3H), 3,17(s, 3H)
Ejemplo 153) Preparación de 5-doro-2-fluoro-4-(5-fluoro-3-(4-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000061_0001
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,04-7,98(m, 3H), 7,79(d, 1H), 7,55(d, 2H), 7,47(d, 1H), 7,38(d, 1H), 7,33(d, 1H), 3,14(s, 3H)
Ejemplo 154) Preparación de 5-doro-4-(3-(4-dorofenil)-5-fluoro-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000061_0002
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,22(d, 2H), 8,06(d, 1H), 7,88-7,84(m, 3H), 7,55(d, 1H), 7,44-7,35(m, 2H), 3,21(s, 3H)
Ejemplo 155) Preparación de 5-cloro-2-fluoro-4-(5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-1H-indazol-1-il)-N-(metilsulfonil)
Figure imgf000061_0003
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,05(d, 1H), 7,98(d, 2H), 7,79(d, 1H), 7,56-7,31(m, 6H), 3,16(s, 3H)
Ejemplo 156) Preparación de 5-cloro-2-fluoro-4-(5-fluoro-3-(p-tolil)-1H-indazol-1-il)-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000061_0004
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,06(d, 1H), 7,86(d, 1H), 7,56-7,50(m, 3H), 7,42-7,33(m, 3H), 3,20(s, 3H) Ejemplo 157) Preparación de 5-doro-4-(3-(3-doro-5-fluorofenN)-5-fluoro-1H-indazoM-N)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000062_0001
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,05(d, 1H), 7,85(s, 1H), 7,81(d, 1H), 7,79(d, 1H), 7,51(d, 1H), 7,43-7,29(m, 3H), 3,16(s, 3H)
Ejemplo 158) Preparación de 5-doro-4-(3-(2-doro-4-fluorofenil)-5-fluoro-1H-indazoM-N)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000062_0002
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,05(d, 1H), 7,71(d, 1H), 7,53-7,25(m, 6H), 3,18(s, 3H)
Ejemplo 159) Preparación de 5-doro-4-(3-(2,4-difluorofenN)-5-fluoro-1H-indazoM-N)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000062_0003
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,05(d, 1H), 7,89(q, 1H), 7,51(m, 2H), 7,40(m, 1H), 7,34(m, 1H), 7,23-7,14(m, 2H), 3,19(s, 3H)
Ejemplo 160) Preparación de 5-cloro-4-(3-(2,5-difluorofenil)-5-fluoro-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000063_0001
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,05(d, 1H), 7,60(m, 1H), 7,54(d, 2H), 7,42-7,33(m, 3H), 7,25(m, 1H), 3,19(s, 3H) Ejemplo 161) Preparación de 5-doro-4-(3-(3,4-difluorofenN)-5-fluoro-1H-indazoM-N)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000063_0002
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,05(d, 1H), 7,89(m, 1H), 7,80(m, 2H), 7,50(d, 1H), 7,44(m, 1H), 7,40-7,34(m, 2H), 3,17(s, 3H)
Ejemplo 162) Preparación de 5-doro-4-(3-(2-doro-6-fluorofenil)-5-fluoro-1H-indazoM-N)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000063_0003
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,04(d, 1H), 7,56(m, 1H), 7,47(m, 3H), 7,37-7,29(m, 2H), 7,22(d, 1H), 3,15(s, 3H) Ejemplo 163) Preparación de 5-doro-4-(3-(3-doro-2-fluorofenil)-5-fluoro-1H-indazoM-N)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000063_0004
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,05(d, 1H), 7,79(t, 1H), 7,62(t, 1H), 7,50(m 2H), 7,42(m, 21H), 7,34(m, 2H), 3,17(s, 3H)
Ejemplo 164) Preparación de 5-doro-4-(3-(4-doro-3-fluorofenN)-5-fluoro-1H-indazoM-N)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000064_0001
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,05(d, 1H), 7,89-7,82(m, 3H), 7,65(t, 1H), 7,52(d, 1H), 7,42-7,33(m, 2H), 3,19(s, 3H)
Ejemplo 165) Preparación de 5-doro-2-fluoro-4-(5-fluoro-3-(piridin-3-il)-1H-indazol-1-il)-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000064_0002
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 9,18(s, 1H), 8,73(s, 1H), 8,63(d, 1H), 8,05(d, 1H), 7,85(d, 1H)), 7,63(d, 1H), 7,54-7,38(m, 3H), 3,17(s, 3H)
Ejemplo 166) Preparación de 5-doro-4-(3-(3-cianofenil)-5-fluoro-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000064_0003
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,34(d, 2H), 8,05(d, 1H), 7,87-7,73(m, 3H), 7,53(d, 1H), 7,42-7,35(m, 2H), 3,18(s, 3H)
Ejemplo 167) Preparación de 3-ciano-4-(5-fluoro-3-(piridin-3-il)-1H-indazol-1-il)-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000064_0004
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 9,24(s, 1H), 8,64(d, 2H), 8,51(d, 2H), 7,93-7,88(m, 2H), 7,81(d, 1H), 7,65(d, 1H), 7,43(t, 1H), 3,14(s, 3H)
Ejemplo 168) Preparación de 3-ciano-4-(3-(3-cianofenil)-5-fluoro-1H-indazol-1-il)-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000065_0001
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,60(s, 1H), 8,50(d, 1H), 8,38(d, 2H), 7,92-7,74(m, 5H), 7,42(t 1H), 3,14(s, 3H) Ejemplo 169) Preparación de 5-doro-4-(3-(4-doro-2-fluorofenN)-5-metoxMH-indazoM-N)-2-fluoroN-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000065_0002
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,04(d, 1H), 7,84(t, 1H), 7,53(d, 1H), 7,45(d, 1H), 7,39(d, 1H), 7,30(d, 1H), 7,18(d, 2H), 3,86(s, 3H), 3,24(s, 3H)
Ejemplo 170) Preparación de 5-doro-4-(3-(3-dorofenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000065_0003
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,11(d, 1H), 8,06(d, 1H), 8,06(s, 1H), 7,98(d, 1H), 7,54(t, 3H), 7,47(d, 1H), 7,38(d, 2H), 3,25(s, 3H)
Ejemplo 171) Preparación de 5-cloro-2-fluoro-4-(3-(3-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000065_0004
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,13(d, 1H), 8,06(d, 1H), 7,87(d, 1H), 7,75(d, 1H), 7,58-7,50(m, 3H), 7,38(t, 2H), 7,21-7,17(m, 1H), 3,19(s, 3H)
Ejemplo 172) Preparación de 5-cloro-2-fluoro-N-(metilsulfonil)-4-(3-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-indazol-1-il)benzamida
Figure imgf000066_0001
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,31(m, 2H), 8,12(d, 1H), 8,06(d, 1H), 7,76(d, 2H), 7,55(m, 2H), 7,40(dd, 2H), 3,24(s, 3H)
Ejemplo 173) Preparación de 5-doro-2-fluoro-N-(metilsulfonil)-4-(3-(o-tolil)-1H-indazol-1-il)benzamida
Figure imgf000066_0002
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,05(d, 1H), 7,68(d, 1H), 7,56-7,51(m, 3H), 7,41-7,35(m, 4H), 7,31(t, 1H), 3,26(s, 3H), 2,41(s, 3H)
Ejemplo 174) Preparación de 5-doro-2-fluoro-4-(3-(2-metoxifenil)-1H-indazol-1-il)-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000066_0003
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,05(d, 1H), 7,55(d, 1H), 7,62(d, 1H), 7,61(d, 1H), 7,55-7,47(m, 2H), 7,34(d, 1H), 7,26(t, 1H), 7,21(d, 1H), 7,09(t, 1H), 3,86(s, 3H), 3,27(s, 3H)
Ejemplo 175) Preparación de 5-cloro-4-(3-(2-cloro-4-fluorofenil)-1H-indazol-1-il}-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000066_0004
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,06(d, 1H), 7,70(t, 2H), 7,57(d, 1H), 7,53(t, 1H), 7,47(m, 1H), 7,40(d, 1H), 7,30-7,6(m, 2H), 3,28(s, 3H)
Ejemplo 176) Preparación de 5-doro-4-(3-(2,4-difluorofenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000067_0001
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,05(d, 1H), 7,90-8,84(m, 2H), 7,56(d, 1H), 7,52(t, 1H), 7,47(d, 1H), 7,33(t, 1H), 7,23-7,14(m, 2H), 3,37(s, 3H)
Ejemplo 177) Preparación de 5-doro-2-fluoro-4-(3-(4-fluoropiridin-3-il)-1H-indazol-1-il)-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000067_0002
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,88(s, 1H), 8,58(t, 1H), 8,12(d, 1H), 8,04(d, 1H), 7,56(t, 1H), 7,51(d, 1H), 7,40(t, 2H), 7,26(d, 1H), 3,18(s, 3H)
Ejemplo 178) Preparación de 5-cloro-2-fluoro-N-(metilsulfonil)4-(3-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indazol-1-il)benzamida
Figure imgf000067_0003
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,24(d, 2H), 8,17(d, 1H), 8,06(d, 1H), 7,85(d, 2H), 7,54(m, 2H), 7,40(m, 2H), 3,25(s, 3H)
Ejemplo 179) Preparación de 5-cloro-2-fluoro-4-(3-(4-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000067_0004
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,09(d, 1H), 8,06-8,03(m, 3H), 7,52(dd, 2H), 7,36(t, 2H), 7,29(t, 2H), 3,24(s, 3H) Ejemplo 180) Preparación de 5-doro-2-fluoro-N-(metilsulfonil)-4-(3-(piridin-3-il)-1H-indazol-1-il)benzamida
Figure imgf000068_0001
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 9,21(s, 1H), 8,62(d, 1H), 8,50(d, 1H), 8,13(d, 1H), 8,06(d, 1H), 7,63(t, 1H) 7,53(m, 2H), 7,40(d, 2H), 3,22(s, 3H)
Ejemplo 181) Preparación de 5-doro-4-(3-(3-cianofenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000068_0002
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,38(d, 2H), 8,16(d, 1H), 8,06(d, 1H), 7,83-7,73(m, 2H), 7,57-7,52(m, 2H), 7,41(d, 2H), 3,19(s, 3H)
Ejemplo 182) Preparación de 3-ciano-N-(metilsulfonil)-4-(3-(piridin-3-il)-1H-indazol-1-il)benzamida
Figure imgf000068_0003
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 9,28(s, 1H), 8,64-8,50(m, 4H), 8,19(d, 1H), 7,93(d, 1H), 7,78(d, 1H), 7,64-7,61(m, 2H), 7,46(t, 1H), 3,13(s, 3H)
Ejemplo 183) Preparación de 3-ciano-4-(3-(3-cianofenil)-1H-indazol-1-il)-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000068_0004
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,59(s, 1H), 8,48-8,41(m, 3H), 8,20(d, 1H), 7,95(d, 1H), 7,84-7,76(m, 3H), 7,62(t, 1H), 7,46(t, 1H), 3,20(s, 3H)
Ejemplo 184) Preparación de 5-doro-4-(3-(4-doro-2-fluorofenil)-1H-indazol-1-il}-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000069_0001
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,07(d, 1H), 7,88-7,84(m, 2H), 7,61-7,33(m, 6H), 3,30(s, 3H)
Ejemplo 186) Preparación de 5-doro-4-(5-doro-3-(2,4-difluorofeml)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-N)-2-fluoroN-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000069_0002
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,28(m, 1H), 8,17(m, 1H), 8,02(d, 1H), 7,91(s, 1H), 7,74(q, 1H), 7,59(d, 1H), 7,13(m, 2H), 3,27(s, 3H)
Ejemplo 187) Preparación de 5-cloro-4-(5-cloro-3-(4-cianofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-fluoroN-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000069_0003
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,45(m, 1H), 8,30(m, 1H), 8,15(s, 1H), 8,03(d, 1H), 7,93(d, 2H), 7,83(d, 2H), 7,56(d, 1H), 3,22(s, 3H)
Ejemplo 188) Preparación de 5-cloro-4-(5-cloro-3-(4-(trifluorometil)fenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil) benzamida
Figure imgf000070_0001
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,44(s, 1H), 8,30(s, 1H), 8,10(s, 1H), 8,03(m, 1H), 7,94(d, 2H), 7,78(d, 2H), 7,57(d, 1H), 3,24(s, 3H)
Ejemplo 189) Preparación de 5-doro-4-(5-doro-3-(4-doro-2-fluorofenN)-1H-pirrolo[2,3-b]piridm-1-N)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000070_0002
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,29(m, 1H), 8,21(m, 1H), 8,03(d, 1H), 7,96(s, 1H), 7,73(t, 1H), 7,58(d, 1H), 7,39(m, 2H), 3,26(s, 3H)
Ejemplo 190) Preparación de 5-doro-4-(5-doro-3-(3-fluorofenN)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-N)-2-fluoroN-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000070_0003
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,36(s, 1H), 8,28(s, 1H), 8,03(d, 1H), 7,99(s, 1H), \.52(m, 4H), 7,08(m, 1H), 3,24(s, 3H)
Ejemplo 191) Preparación de 5-cloro-4-(5-cloro-3-(2-fluorofenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-M)-2-fluoroN-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000070_0004
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,58(s, 1H), 8,28(s, 1H), 8,05(m, 1H), 7,75(s, 1H), 7,51(m, 4H), 7,14(m, 1H), 3,23(s, 3H)
Ejemplo 192) 5 Preparación de 5-doro-4-(5-doro-3-(3-(trifluoroirietN)fenN)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-N)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000071_0001
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,27(s, 1H), 8,03(d, 1H), 7,88(m, 1H), 7,83(m, 1H), 7,74(m, 1H), 7,70(s, 1H), 7,60(m, 3H), 3,26(s, 3H)
Ejemplo 193) Preparación de 5-doro-4-(5-doro-3-(2-(trifluoroirietN)fenN)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-N)-2-fluoro-N-(metilsulfonil) benzamida
Figure imgf000071_0002
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,33(s, 1H), 8,29(m, 1H), 8,07(s,. 1H), 8,01(m, 2H), 7,96(s, 1H), 7,70(m, 1H),7,65(m, 1H), 7,58(m, 1H), 3,26(s, 3H)
Ejemplo 194) Preparación de 5-doro-4-(5-doro-3-(3-danofeml)-1H-pirrolo[2,3-b]piridm-1-N)-2-fluoroN-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000071_0003
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,41(s, 1H), 7,80(m, 1H), 8,06(m, 4H), 7,68(m, 2H), 7,56(m, 1H), 3,23(s, 3H) Ejemplo 195) Preparación de 5-cloro-4-(5-cloro-3-(4-clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-fluoroN-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000072_0001
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,35(s, 1H), 8,27(m, 1H), 8,02(d, 1H), 7,95(s, 1H), 7,71(d, 2H), 7,50(m, 3H), 3,19(s, 3H)
Ejemplo 196) Preparación de 5-doro-4-(5-doro-3-(4-metoxifeml)-1H-pirrolo[2,3-b]pmdm-1-N)-2-fluoroN-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000072_0002
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,30(s, 1H), 8,24(s, 1H), 8,02(d,. 1H), 7,84(s, 1H), 7,62(s, 2H), 7,55(m, 1H), 7,06(m, 2H), 3,85(s, 3H), 3,24(s, 3H)
Ejemplo 197) Preparación de 5-doro-4-(5-doro-3-(2-doro-4-fluorofeml)-1H-pirrolo[2,3-b]pindm-1-N)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000072_0003
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,27(m, 1H), 8,03(d, 1H), 7,98(m, 1H), 7,85(s, 1H), 7,61(m, 2H), 7,43(dd, 1H), 7,23(m, 1H), 3,25(s, 3H)
Ejemplo 198) Preparación de 5-cloro-4-(5-cloro-3-(2-clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-fluoroN-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000072_0004
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,26(s, 1H), 8,03-8,02(d, 1H), 7,99-7,98(d, 1H), 7,86(s, 1H), 7,63-7,58(m, 3H), 7,44-7,39(m, 2H)
Ejemplo 199) Preparación de 5-doro-4-(5-doro-3-(4-fluoro-2-iTietoxifenN)-1H-pimdo[2,3-b]pindin-1-N)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000073_0001
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,23(m, 1H), 8,07(m, 1H), 8,02(d, 1H), 7,82(s, 1H), 7,60(d, 1H), 7,53(m, 1H), 6,95(dd, 1H), 6,82(m, 1H), 3,88(s, 3H), 3,26(s, 3H)
Ejemplo 200) Preparación de 5-doro-4-(5-doro-3-(4-fluoro-2-metNfeml)-1H-pirrolo[2,3-b]pindm-1-N)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000073_0002
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,26(s, 1H), 8,02(d, 1H), 7,88(t, 1H), 7,69(s, 1H), 7,62(d, 1H), 7,41(m 1H), 7,18(m, 1H), 7,08(m, 1H), 3,25(s, 3H), 2,35(s, 3H)
Ejemplo 201) Preparación de 5-doro-4-(3-(4-doro-2-fluorofeml)-5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-N)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000073_0003
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,24(s, 1H), 8,03-8,02(d, 1H), 7,99-7,97(m, 2H), 7,74-7,71(1, 1H), 7,63-7,61 (d, 1H), 7,39-7,34(m, 2H), 3,27(s, 3H)
Ejemplo 202) Preparación de 5-doro-4-(3-(2-doro-4-fluorofeml)-5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-N)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000074_0001
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,21(s, 1H), 8,02(d, 1H), 7,86(s, 1H), 7,74(m, 1H), 7,61(m, 2H), 7,42(m, 1H), 7,22(m, 1H), 3,26(s, 3H)
Ejemplo 203) Preparación de 5-cloro-4-(3-(2,4-difluorofenil)-5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-M)-2-fluoroN-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000074_0002
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,21(s, 1H), 8,03-8,02(d, 1H), 7,96-7,93(m, 1H), 7,76-7,71(m, 2H), 7,62-7,60(d, 1H), 7,17-7,09(m, 2H), 3,30(s, 3H)
Ejemplo 204) Preparación de 5-doro-4-(3-(4-dorofenil)-5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-fluoroN-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000074_0003
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,23(s, 1H), 8,15-8,13(dd, 1H), 8,03-8,01(d, 1H), 7,98(s, 1H), 7,72-7,70(d, 2H), 7,62-7,60(d, 1H), 7,49-7,48(d, 1H), 3,30(s, 3H)
Ejemplo 205) Preparación de 5-cloro-2-fluoro-4-(5-fluoro-3-(4-(trifluorometil)fenM)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000075_0001
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,25(s, 1H), 8,23-8,20(dd, 1H), 8,12(s, 1H), 8,04-8,03(d, 1H), 7,94-7,92(d, 2H), 7,79-7,77(d, 2H), 7,62-7,60(d, 1H), 3,29(s, 3H)
Ejemplo 206) Preparación de 5-doro-2-fluoro-4-(5-fluoro-3-(4-fluorofenN)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000075_0002
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,22(s, 1H), 8,12-8,10(dd, 1H), 8,03-8,01(d, 1H), 7,92(s, 1H), 7,74-7,71(m, 2H), 7,61-7,59(d, 1H), 7,28-7,21(m, 2H), 3,26(s, 3H)
Ejemplo 207) Preparación de 5-doro-4-(3-(2-dorofenil)-5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-fluoroN-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000075_0003
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,23(s, 1H), 8,02(d, 1H), 7,90(s, 1H), 7,77(dd, 1H), 7,70(d, 1H), 7,59(m, 2H), 7,42(m, 2H), 3,38(s, 3H)
Ejemplo 208) Preparación de 5-cloro-4-(3-(3-clorofenil)-5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-M)-2-fluoroN-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000076_0001
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,25(s, 1H), 8,14(dd, 1H), 8,03(m, 2H), 8,02(s, 1H), 7,72(m, 1H), 7,68(m, 2H), 7,48(tm 1H), 7,35(m, 1H), 3,40(s, 3H)
Ejemplo 209) Preparación de 5-doro-4-(3-(2,4-didorofeml)-5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]pindin-1-N)-2-fluoroN-(metilsufonil)benzamida
Figure imgf000076_0002
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,24(s, 1H), 8,02(d, 1H), 7,93(s, 1H), 7,79(dd, 1H), 7,65(m, 2H), 7,60(m, 1H), 7,47(dd, 1H), 3,28(s, 3H)
Ejemplo 210) Preparación de 5-doro-4-(3-(4-doro-3-fluorofenil)-5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000076_0003
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,25(s, 1H), 8,19(dd, 1H), 8,08(s, 1H), 8,03(d, 1H), 7,68(d, 1H), 7,63(m, 1H), 7,58(m, 2H), 3,39(s, 3H)
Ejemplo 211) Preparación de 5-doro-4-(3-(3-doro-2-fluorofeml)-5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]pindin-1-N)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000077_0001
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,26(s, 1H), 8,03(m, 2H), 7,99(d, 1H), 7,69(m, 2H), 7,49(t, 1H), 7,31(1, 1H), 3,40(s, 3H)
Ejemplo 212) Preparación de 5-doro-2-fluoro-4-(5-fluoro-3-(4-fluoro-2-irietNfenN)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-N)-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000077_0002
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,21(s, 1H), 8,03-8,01(d, 1H), 7,71(s, 1H), 7,66-7,62(m, 2H), 7,43-7,40(q, 1H), 7,13-7,11 (dd, 1H), 7,05-7,02(m, 1H), 3,30(s, 3H), 2,36(s, 3H)
Ejemplo 213) Preparación de 5-cloro-2-fluoro-4-(3-(2-fluorofenM)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000077_0003
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,31(dd, 1H), 8,26(d, 1H), 8,03(d, 1H), 8,56(s, 1H), 7,75(td, 1H), 7,64(d, 1H), 7,38(m, 1H), 7,34(m, 3H), 3,34(s,. 3H)
Ejemplo 214) Preparación de 5-cloro-2-fluoro-4-(3-(3-fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000077_0004
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,42-8,40(d, 1H), 8,31-8,30(d, 1H), 8,03-8,02(d, 1H), 7,92(s, 1H), 7,63-7,61(d, 1H), 7,58-7,56(d, 1H), 7,51-7,46(m, 2H), 7,36-7,33(m, 1H), 7,08-7,06(m, 1H), 3,30(s, 3H)
Ejemplo 215) Preparación de 5-doro-2-fluoro-N-(metilsulfonil)-4-(3-(m-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)benzamida
Figure imgf000078_0001
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,38(s, 1H), 8,29-8,28(d, 1H), 8,03-8,02(d, 1H), 7,81(s, 1H), 7,62-7,60(d, 1H), 7,54-7,51(m, 2H), 7,38-7,28(m, 2H), 7,17-7,15(d, 1H), 3,34(s, 3H), 2,43(s, 3H)
Ejemplo 216) Preparación de 5-cloro-2-fluoro-N-(metilsulfonil)-4-(3-(2-(trifluorometil)fenM)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)benzamida
Figure imgf000078_0002
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,29(d, 1H), 8,05-8,04(d, 1H), 7,88-7,86(m, 2H), 7,74-7,71(t, 1H), 7,63-7,58(m, 3H), 7,54-7,52(d, 1H), 7,27-7,25(d, 1H), 3,22(s, 3H)
Ejemplo 217) Preparación de 5-cloro-2-fluoro-N-(metilsulfonil)4-(3-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)benzamida
Figure imgf000078_0003
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,38-8,36(d, 1H), 8,32-8,31(d, 1H), 8,06-7,98(m, 4H), 7,70-7,67(t, 1H), 7,63-7,62(d, 1H), 7,54-7,52(d, 1H), 7,36-7,33(m, 1H), 3,20(s, 3H)
Ejemplo 218) Preparación de 5-cloro-2-fluoro-N-(metilsulfonil)-4-(3-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)benzamida
Figure imgf000079_0001
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,46-8,44(d, 1H), 8,32-8,31(d, 1H), 8,06-8,04(d, 1H), 8,00(s, 1H), 7,96-7,94(d, 2H), 7,78-7,76(d, 2H), 7,55-7,53(d, 1H), 7,36-7,34(m, 1H), 3,22(s, 3H)
Ejemplo 219) Preparación de 5-doro-4-(3-(5-doro-2-fluorofenN)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-N)-2-fluoroN-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000079_0002
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,31-8,30(d, 1H), 8,22-8,21(d, 1H), 8,05-8,04(d, 1H), 7,88(s, 1H), 7,74-7,72(m, 1H), 7,52-7,50(d, 1H), 7,38-7,26(m, 3H), 3,19(s, 3H)
Ejemplo 220) Preparación de 5-doro-4-(3-(3-doro-5-fluorofenN)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-N)-2-fluoroN-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000079_0003
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,39-8,38(d, 1H), 8,31-8,30(d, 1H), 8,05-8,04(d, 1H), 7,98(s, 1H), 7,60(s, 1H), 7,52-7,46(m, 2H), 7,36-7,33(m, 1H), 7,16-7,14(d, 1H), 3,19(s, 3H)
Ejemplo 221) Preparación de 5-cloro-4-(3-(3-clorofenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-M)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000079_0004
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,38-8,36(d, 1H), 8,30-8,29(d, 1H), 8,05-8,04(d, 1H), 7,90(s, 1H), 7,74(s, 1H), 7,69-7,67(d, 1H), 7,50-7,44(m, 2H), 7,34-7,31(m, 2H), 3,18(s, 3H)
Ejemplo 222) Preparación de 5-doro-4-(3-(3-doro-2-fluorofenN)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-N)-2-fluoroN-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000080_0001
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,32-8,31(d, 1H), 8,24-8,22(d, 1H), 8,05-8,04(d, 1H), 7,89(s, 1H), 7,71-7,68(t, 1H), 7,57-7,55(d, 1H), 7,48-7,45(t, 1H), 7,34-7,27(m, 2H), 3,24(s, 3H)
Ejemplo 223) Preparación de 5-doro-4-(3-(4-doro-3-fluorofenN)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-N)-2-fluoroN-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000080_0002
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,41-8,40(d, 1H), 8,31-8,30(d, 1H), 8,05-8,03(d, 1H), 7,95(s, 1H), 7,65-7,62(d, 1H), 7,59-7,52(m, 3H), 7,35-7,33(m, 1H), 3,22(s, 3H)
Ejemplo 224) Preparación de 5-cloro-4-(3-(4-clorofenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-M)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000080_0003
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,29(s, 1H), 8,04(m, 2H), 7,77(s, 1H), 7,57(m, 3H), 7,40(m, 2H), 7,28(m, 1H), 3,19(s, 3H)
Ejemplo 225) Preparación de 5-cloro4-(3-(2-clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000081_0001
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,38(m, 1H), 8,30(d, 1H), 8,03(d, 1H), 7,82(s, 1H), 7,74(m, 2H), 7,60(d, 1H), 7,32(m, 1H), 7,22(m, 2H), 3,30(s, 3H)
Ejemplo 226) Preparación de 5-cloro-2-fluoro-4-(3-(4-fluorofenM)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000081_0002
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,31(m, 1H), 8,25(m, 1H), 8,03(d, 1H), 7,88(s, 1H), 7,75(t, 1H), 7,61(m, 1H), 7,35(m, 3H), 3,27(s, 3H)
Ejemplo 227) Preparación de 5-doro-4-(3-(4-doro-2-fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-fluoroN-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000081_0003
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,30(m, 1H), 8,03(m, 2H), 7,78(s, 1H), 7,63(m, 2H), 7,42(m, 1H), 7,30(dd, 1H), 7,22(m, 1H), 3,27(s, 3H)
Ejemplo 228) Preparación de 5-cloro-4-(3-(2-cloro4-fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]]piridin-1-il)-2-fluoroN-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000081_0004
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,32(d, 1H), 7,22(d, 1H), 8,03(d, 1H), 7,84(s, 1H), 7,77(m, 1H), 7,63(d, 1H), 7,32(m, 1H), 7,12(m, 2H), 3,34(s, 3H)
Ejemplo 229) Preparación de 5-cloro-4-(3-(2,4-difluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)
Figure imgf000082_0001
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,04(d, 1H), 7,94(s, 1H), 7,84(d, 1H), 7,69(d, 2H), 7,50-7,43(m, 4H), 7,38(t, 1H), 3,21(s, 3H)
Ejemplo 230) Preparación de 5-doro-4-(3-doro-5-fenil-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000082_0002
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,89(s, 1H), 8,22(d, 1H), 8,18(d, 1H), 8,04(sd, 2H), 7,86(d, 1H), 7,55(m, 1H), 7,48(m, 2H), 3,19(s, 3H)
Ejemplo 231) Preparación de 5-cloro-4-(3-cloro-5-(piridin-3-il)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000082_0003
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,63(d, 2H), 8,19(s, 1H), 8,04(d, 1H), 7,97(d, 1H), 7,84(d, 2H), 7,51(d, 1H), 3,20(s, 3H)
Ejemplo 232) Preparación de 5-cloro-4-(3-cloro-5-(piridin-4-il)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000082_0004
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,04(d, 1H), 7,91(s, 1H), 7,83(d, 1H), 7,50-7,46(m, 3H), 7,41(d, 1H), 7,35(t, 1H), 7,19(d, 1H), 3,18(s, 3H), 2,43(s, 3H)
Ejemplo 233) Preparación de 5-cloro-4-(3-cloro-5-(m-tolil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000083_0001
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,06-8,04(d, 1H), 7,91(s, 1H), 7,77-7,75(d, 1H), 7,59-7,56(m, 2H), 7,46-7,45(d, 1H), 7,42-7,40(m, 1H), 7,32-7,29(t, 1H), 7,26-7,22(m, 1H), 3,30(s, 3H)
Ejemplo 235) Preparación de 5-doro-4-(3-doro-5-(3-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000083_0002
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,06-8,05(d, 1H), 8,00(s, 1H), 7,88-7,86(d, 1H), 7,59-7,46(m, 5H), 7,13-7,10(t, 1H), 3,30(s, 3H)
Ejemplo 236) Preparación de 5-doro-4-(3-doro-5-(4-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000083_0003
RMN de 1H (500 MHz, DMSO) 8: 8,12(d, 1H), 8,01(s, 1H), 7,91(m, 2H), 7,82(m, 2H), 7,51(d, 1H), 7,32(t, 2H), 3,36(s, 3H)
Ejemplo 237) Preparación de 5-cloro-4-(3-cloro-5-(2-cianofenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000083_0004
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,02(d, 1H), 7,84(s, 1H), 7,65(d, 1H), 7,56(m, 2H), 7,51-7,43(m, 3H), 7,39(d, 1H), 3,15(s, 3H)
Ejemplo 238) Preparación de 5-cloro-4-(3-cloro-5-(5-ciano-2-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000083_0005
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,03(t, 2H), 7,97(s, 1H), 7,81(s, 1H), 7,75(d, 1H), 7,46(m, 3H), 3,14(s, 3H) Ejemplo 239) Preparación de 5-doro-4-(3-doro-5-(3-dano-4-fluorofeml)-1H-indazoM-N)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000084_0001
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,11(s, 1H), 8,02(m, 2H), 8,00(s, 1H), 7,82(d, 1H), 7,47(t, 3H), 3,18(s, 3H) Ejemplo 240) Preparación de 5-doro-4-(3-doro-5-(4-cianofenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000084_0002
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,04(m, 2H), 7,90(m, 3H), 7,83(d, 2H), 7,47(d, 2H), 3,17(s, 3H)
Ejemplo 241) Preparación de 5-cloro-4-(3-cloro-5-(pirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000084_0003
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 9,17(m, 3H), 8,17(s, 1H), 8,04(d, 1H), 7,66(d, 1H), 7,54(d, 1H), 7,50(d, 1H), 3,17(s, 3H)
Ejemplo 242) Preparación de 5-cloro-4-(3-cloro-5-(5-cloropiridin-3-il)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000084_0004
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,86(s, 1H), 8,57(s, 1H), 8,27(s, 1H), 8,11(s, 1H), 8,04(d, 1H), 7,90(d, 1H), 7,52(d, 2H), 3,20(s, 3H)
Ejemplo 243) Preparación de 5-doro-4-(3-doro-5-(2,4-difluorofenN)-1H-indazoM-N)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000085_0001
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,19(m, 1H), 8,16(m, 1H), 8,05(m, 1H), 8,01(s, 1H), 7,81(m, 1H), 7,54(m, 1H), 7,48(m, 2H), 3,23(s, 3H)
Ejemplo 244) Preparación de 5-doro-4-(3-doro-5-(2-fluoropiridin-3-N)-1H-indazoM-N)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000085_0002
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,22(m, 1H), 8,17(t, 1H), 8,05(d, 1H), 8,01(s, 1H), 7,81(m, 1H), 7,54(d, 1H), 7,48(m, 2H), 3,31(s, 3H)
Ejemplo 245) Preparación de 5-doro-4-(3-doro-5-(6-fluoropiridin-3-il)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000085_0003
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,55(s, 1H), 8,30(m, 1H), 8,05(m, 2H), 7,86(m, 1H), 7,56(d, 1H), 7,50(d, 1H), 7,50(dd, 1H), 3,30(s, 3H)
Ejemplo 246) Preparación de 5-cloro-4-(3-cloro-5-(2,6-difluoropiridin-3-il)-1 H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000085_0004
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,28 9m, 1H), 8,05(m, 1H), 7,97(m 1H), 7,77(m, 1H), 7,56(m, 1H), 7,49(m, 1H), 7,13(m, 1H), 3,30(s, 3H)
Ejemplo 247) Preparación de 5-doro-4-(3-doro-5-(4-doro-2-fluorofenN)-1H-indazoM-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000086_0001
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,04(d, 1H), 7,91(s, 1H), 7,74(m, 1H), 7,59(t, 1H), 7,51(m, 1H), 7,46(m, 1H), 7,35(m, 2H), 3,20(s, 3H)
Ejemplo 248) Preparación de 5-doro-4-(3-doro-5-(4-metoxifenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000086_0002
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,04(d, 1H), 7,87(s, 1H), 7,79(d, 1H), 7,61(d, 2H), 7,48(d, 1H), 7,38(d, 1H), 7,02(d, 2H), 3,84(s, 3H), 3,21(s, 3H)
Ejemplo 249) Preparación de 5-cloro-4-(3-cloro-5-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoroN-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000086_0003
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,04(d, 1H), 8,01(s, 1H), 7,96(s, 2H), 7,87(d, 1H), 7,69(s, 2H), 7,51(d, 1H), 7,47(d, 1H), 3,22(s, 3H)
Ejemplo 250) Preparación de 5-cloro-4-(3-cloro-5-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoroN-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000086_0004
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,05(d, 1H), 7,81(d, 1H), 7,67(s, 2H), 7,59(t, 1H), 7,55-7,50(m, 3H), 7,44(d, 1H), 7,40(d, 1H), 3,24(s, 3H)
Ejemplo 251) Preparación de 5-doro-4-(3-doro-5-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoroN-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000087_0001
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,05(s, 2H), 7,90(d, 3H), 7,78(d, 2H), 7,52(d, 1H), 7,47(d, 1H), 3,24(s, 3H) Ejemplo 252) Preparación de 5-doro-4-(3-doro-5-(2-dorofenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000087_0002
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,04(d, 1H), 7,77(s, 1H), 7,63(d, 1H), 7,61-7,49(m, 2H), 7,47-7,38(m, 4H), 3,20(s, 3H)
Ejemplo 253) Preparación de 5-cloro-4-(3-cloro-5-(4-cloro-2-metilfenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoroN-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000087_0003
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,05(d, 1H), 7,66(s, 1H), 7,51(t, 2H), 7,42(d, 1H), 7,34(s, 1H), 7,26(s, 2H), 3,19(s, 3H), 2,26(s, 3H)
Ejemplo 254) Preparación de 5-cloro-4-(3-cloro-5-(5-cloro-2-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000087_0004
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,04(d, 1H), 7,92(s, 1H), 7,73(d, 1H), 7,59(dd, 1H), 7,50(d, 1H), 7,45(d, 1H), 7,40(d, 1H), 7,25(t, 1H), 3,20)s, 3H)
Ejemplo 255) Preparación de 5-doro-4-(3-doro-5-(4-dorofenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000087_0005
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,04(d, 1H), 7,97(s, 2H), 7,84(d, 1H), 7,70(d, 2H), 7,54(d, 1H), 7,46(m, 3H), 3,26(s, 3H)
Ejemplo 256) Preparación de 5-doro-4-(3-doro-5-(1-metiMH-pirazol-5-N)-1H-indazoM-N)-2-fluoroN-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000088_0001
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,05-8,04(d, 1H), 7,88(s, 1H), 7,68-7,66(d, 1H), 7,53(s, 1H), 7,48-7,46(d, 2H), 6,45(s, 1H), 3,91(s, 3H), 3,14(s, 3H)
Ejemplo 258) Preparación de 5-doro-4-(3-doro-5-(4-cianofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-fluoroN-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000088_0002
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,63(d, 1H), 8,35(d, 1H), 8,02(d,. 1H), 7,93(d, 2H), 7,89(d,. 2H), 7,54(d, 1H), 3,22(s, 3H)
Ejemplo 259) Preparación de 5-cloro-4-(3-cloro-5-(4-clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-fluoroN-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000088_0003
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,56(m, 1H), 8,26(m, 1H), 8,02(m, 1H), 7,75(s, 1H), 7,70(d, 2H), 7,58(d, 1H), 7,50(d, 2H), 3,25(s, 3H)
Ejemplo 260) Preparación de 5-cloro-4-(3-cloro-5-(4-metoxifenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-fluoroN-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000088_0004
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,51(m, 1H), 8,17(m, 1H), 8,03(d, 1H), 7,69(s, 1H), 7,62(d, 2H), 7,48(d, 1H), 7,06(d, 2H), 4,86(s, 3H), 3,16(d, 3H)
Ejemplo 261) Preparación de 5-doro-4-(3-doro-5-(4-(trifluoroiTietN)fenN)-1H-pimdo[2,3-b]piridin-1-N)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000089_0001
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,63(m, 1H), 8,34(m, 1H), 8,03(d, 1H), 7,93(d, 2H), 7,80(d, 2H). 7,67(s, 1H), 7,53(m, 1H), 3,21(s, 3H)
Ejemplo 262) Preparación de 5-doro-4-(3-doro-5-(3-fluorofeml)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-N)-2-fluoroN-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000089_0002
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,30(s, 1H), 8,18(s, 1H), 8,03(d, 1H), 7,92(s, 1H), 7,72(m, 1H), 7,58(d, 1H), 7,39(m, 1H), 7,30(m, 2H), 2015(s, 3H)
Ejemplo 263) Preparación de 5-cloro-4-(3-cloro-6-fenil-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000089_0003
RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) 8: 8,29(d, 1H), 7,77(d, 1H), 7,54(d, 3H), 7,43-7,26(m, 5H), 3,38(s, 3H)
Ejemplo 264) Preparación de 5-cloro-4-(3,5-difenil-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000089_0004
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,13(s, 1H), 8,06(d, 1H), 7,97(d, 2H), 7,67(d, 1H), 7,59(d, 2H), 7,50(t, 2H), 7,43-7,38(m, 4H), 7,31(d, 2H) 3,18(s, 3H)
Ejemplo 265) Preparación de ácido 5-cloro-1-(2-cloro-5-fluoro-4-((metilsulfonil)carbamoil)fenil)-1H-indol-3-carboxílico
Figure imgf000090_0001
RMN de 1H (500 MHz, DMSO) 8: 8,00(m, 1H), 7,95(s, 1H), 7,72(m, 1H), 7,62(m, 1H), 7,30(m, 1H), 7,18(m, 1H), 3,14(s, 3H)
Ejemplo 266) Preparación de 5-doro-4-(3,5-didoro-1H-indol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000090_0002
RMN de 1H (500 MHz, DMSO) 8: 8,00(m, 1H), 7,95(s, 1H), 7,87(d, 1H), 7,62(m, 1H), 7,30(m, 1H), 7,08(s, 1H), 3,14(s, 3H)
Ejemplo 267) Preparación de 5-doro-4-(3,4-didoro-5-hidroxi-1H-indol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000090_0003
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 7,87(d, 1H), 7,08(s, 1H), 6,97(m, 2H), 6,59(d, 1H), 3,27(s, 3H)
Ejemplo 268) Preparación de 5-cloro-4-(3-cloro-5-metoxi-1H-indol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000090_0004
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,05-8,04(d, 1H), 7,40-7,39(d, 1H), 7,38(s, 1H), 7,05-7,04(m, 2H), 6,89-6,87(m 1H), 3,85(s, 3H), 3,22(s, 3H)
Ejemplo 269) Preparación de 4-(5-(benciloxi)-3-cloro-1H-indol-1-il)-5-cloro-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000091_0001
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,02(d, 1H), 7,44(m, 4H), 7,37(m, 2H), 7,30(m, 1H), 7,14(m, 1H), 7,08(m, 1H), 6,98(m, 1H), 5,13(s, 2H), 3,27(s, 3H)
Ejemplo 270) Preparación de 4-(4-(benciloxi)-3-doro-1H-indol-1-il)-5-doro-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000091_0002
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,00-7,99(d, 1H), 7,58-7,57(d, 2H), 7,44-7,42(d, 1H), 7,39-7,36(m, 2H), 7,31-7,30(m, 2H), 7,15-7,12(t, 1H), 6,76-7,72(m, 2H), 5,23(s, 2H), 3,30(s, 3H)
Ejemplo 271) Preparación de 4-(6-(benciloxi)-3-doro-1H-indol-1-il)-5-doro-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000091_0003
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,00-7,99(d, 1H), 7,49-7,47(d, 1H), 7,40-7,28(m, 7H), 6,98-6,96(m, 1H), 6,70(s, 1H), 5,03(s, 2H), 3,30(s, 3H)
Ejemplo 272) Preparación de 5-cloro-4-(5-cloro-3-(4-clorofenil)-1H-indol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000091_0004
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,04-8,03(d, 1H), 7,85(s, 1H), 7,69-7,66(m, 3H), 7,50-7,46(m, 3H), 7,25-7,23(d, 1H), 7,19-7,17(d, 1H), 3,26(s, 3H)
Ejemplo 273) Preparación de 5-cloro-4-(5-cloro-3-(6-cloropiridin-3-il)-1H-indol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida
Figure imgf000092_0001
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,04-8,03(d, 1H), 7,71-7,68(m, 3H), 7,51-7,49(d, 1H), 7,37-7,32(m, 2H), 7,26(d, 1H), 7,24-7,18(d, 1H), 3,27(s, 3H)
Ejemplo 275) Preparación de 6-(5-doro-3-(4-fluorofenil)-1H-indol-1-il)-N-(metilsulfonil)nicotinamida
Figure imgf000092_0002
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 9,13(m, 1H), 8,54(d, 1H), 8,48(d, 1H), 8,15(s, 1H), 7,79(m, 1H), 7,73(m, 3H), 7,32(dd, 1H), 7,24(t, 2H), 3,20(s, 3H)
Ejemplo 276) Preparación de 5-doro-4-(3-doro-5-fenil-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida
Figure imgf000092_0003
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,78(s, 1H), 8,19-8,18(d, 1H), 7,95(s, 1H), 7,86-7,85(d, 1H), 7,69-7,68(m, 3H), 7,49-7,44(m, 3H), 7,39-7,37(d, 1H), 7,16(s, 1H)
Ejemplo 277) Preparación de 5-cloro-4-(5-cloro-3-metil-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida
Figure imgf000092_0004
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,76(d, 1H), 8,14-8,12(d, 1H), 7,81(s, 1H), 7,56-7,54(d, 1H), 7,43-7,41(d, 1H), 7,27-7,25(d, 1H), 7,14(d, 1H), 2,57(s, 3H)
Ejemplo 278) Preparación de 4-(3-cloro-5-(trifluorometil)-1H-indazol-1-il)-3-ciano-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida
Figure imgf000093_0001
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,77(d, 1H), 8,46(d, 1H), 8,31-8,29(dd, 1H), 8,18(s, 1H), 8,00-7,98(d, 1H), 7,86(s, 2H), 7,21(d, 1H)
Ejemplo 279) Preparación de 4-(3-doro-5-(tnfluorometN)-1H-indazoM-N)-2,5-difluoro-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida
Figure imgf000093_0002
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,77-8,76(d, 1H), 8,15(s, 1H), 8,00-7,97(m, 1H), 7,86-7,84(d, 1H), 7,76-7,69(m, 2H), 7,16(d, 1H)
Ejemplo 280) Preparación de 5-cloro-4-(3-cloro-5-(trifluorometil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida
Figure imgf000093_0003
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,78(d, 1H), 8,20-8,18(d, 1H), 8,16(s, 1H), 7,83-7,81(d, 1H), 7,72-7,70(d, 1H), 7,58-7,56(d, 1H), 7,17(d, 1H)
Ejemplo 281) Preparación de 4-(3-doro-5-(trifluorometil)-1H-indazol-1-il)-2,5-difluoro-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida
Figure imgf000093_0004
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,13(s, 1H), 8,03(s, 1H), 7,96-7,93(m, 1H), 7,83-7,82(d, 1H), 7,72-7,69(m, 1H), 7,65-7,62(m, 1H)
Ejemplo 282) Preparación de 5-cloro-4-(5-cloro-3-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1H-indazol-1-il)-2-fluoroN-(tiazol4-il)bencenosulfonamida
Figure imgf000094_0001
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,77(s, 1H), 8,21-8,20(d, 1H), 8,02(s, 1H), 7,76-7,74(d, 1H), 7,65(s, 1H), 7,56-7,54(d, 1H), 7,47-7,45(d, 1H), 7,12(s, 1H), 6,98(s, 1H)
Ejemplo 283) Preparación de 5-doro-4-(5-doro-3-(1-metiMH-pirazol-5-N)-1H-indazoM-N)-2-fluoroN-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida
Figure imgf000094_0002
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,08(s, 1H), 8,00-7,94(m, 2H), 7,74-7,71(m, 1H), 7,64(d, 1H), 7,60-7,54(m, 2H), 6,97(d, 1H)
Ejemplo 284) Preparación de 5-doro-4-(5-doro-3-(1H-pirazol-4-il)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida
Figure imgf000094_0003
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,78(d, 1H), 8,27(s, 1H), 8,18-8,17(d, 1H), 8,10(s, 1H), 7,68-7,66(d, 1H), 7,49­ 7,48(d, 1H), 7,35-7,33(d, 1H), 7,16-7,15(d, 1H)
Ejemplo 285) Preparación de 5-cloro-2-fluoro4-(5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1H-indazol-1-il)-N-(tiazol4-il)bencenosulfonamida
Figure imgf000094_0004
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,81(s, 1H), 8,76(d, 1H), 8,19-8,18(d, 1H), 7,93(s, 1H), 7,84-7,80(t, 2H), 7,52-7,49(m, 2H), 7,13(d, 1H), 6,43(d, 1H), 3,92(s, 3H)
Ejemplo 286) 5 Preparación de 5-cloro-4-(3-cloro-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida
Figure imgf000095_0001
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,77-8,76(d, 1H), 8,17-8,16(d, 1H), 7,85(s, 1H), 7,66-7,64(d, 2H), 7,52-7,51(d, 1H), 7,47-7,45(d, 1H), 7,16-7,15(d, 1H), 6,42(d, 1H), 3,88(s, 3H)
Ejemplo 287) Preparación de 5-doro-4-(5-doro-3-(4-doro-2-fluorofeml)-1H-indazoM-N)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida
Figure imgf000095_0002
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,78(d, 1H), 8,20-8,18(d, 1H), 7,85-7,82(m, 2H), 7,73-7,72(d, 1H), 7,52-7,50(m, 2H), 7,45-7,18(m, 2H), 7,17(s, 1H)
Ejemplo de referencia 288) Preparación de 5-doro-4-(5-doro-3-(4-doro-2-fluorofeml)-1H-mdazoM-N)-2-fluorobenzonitrilo
Figure imgf000095_0003
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,00(d, 1H), 7,93-7,88(m, 3H), 7,71(d, 1H), 7,56(d, 1H), 7,48(d, 2H)
Ejemplo de referencia 289) Preparación de 5-cloro-3-(4-cloro-2-fluorofenil)-1-(2-cloro-5-fluoro-4-(1H-tetrazol-5-il)fenil)-1H-indazol
Figure imgf000095_0004
RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 8: 8,26(d, 1H), 7,90-7,86(m, 3H), 7,71(d, 1H), 7,56(d, 1H), 7,30(d, 2H)
Ejemplo 295) Preparación de 5-cloro-4-(5-cloro-3-(4-cloro-2-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(5-metiltiazol-2-il)benzamida
Figure imgf000096_0001
RMN de 1H (500 MHz, DMSO) 8: 8,18(d, 1H), 7,97-7,91(m, 3H), 7,71(d, 1H), 7,58(d, 1H), 7,51(m, 2H), 7,21(s, 1H), 2,37(s, 3H)
Ejemplo 296) Preparación de 2-(5-cloro-4-(5-cloro-3-(4-cloro-2-fluorofenil)-1H-indazoM-il)-2-fluorobenzamido)tiazol-5-carboxilato de etilo
Figure imgf000096_0002
RMN de 1H (500 MHz, DMSO) 8: 8,25(t, 1H), 7,91(m, 2H), 7,71(d, 1H), 7,58(t, 1H), 7,53-7,49(m, 2H), 4,28(m, 2H), 1,29(t, 3H)
Ejemplo experimental: Experimento sobre los efectos de bloqueo contra el canal iónico de sodio (Nav1.7)
A fin de medir las actividades de los compuestos de la invención como antagonistas, se llevó a cabo un experimento sobre un efecto de bloqueo contra el canal iónico de sodio Nav 1.7 de la siguiente manera:
1) Cultivo celular
La línea celular hNav1.7 HEK293 utilizada fue una línea celular en la que el gen 1.7 del canal iónico de sodio humano (subunidad alfa del canal de sodio dependiente de voltaje de tipo IX) se expresó de forma estable en células de riñón embrionario humano (HEK) 293 y se adquirió de Millipore. El medio de cultivo se preparó añadiendo 1 % de 100XNEAA y 10 % de FBS inactivado por calor a DMEM F-12, y añadiéndole 1 % de P/S como antibiótico. Se añadió G-418 como enzima de restricción durante el subcultivo, y las células hNav1.7 HEK293 se cultivaron hasta una confluencia de aproximadamente el 80 % en un matraz T75 en una incubadora con CO2 al 5 % a 37 °C durante 2 o 3 días y se separaron del matraz mediante tratamiento con solución de tripsina al 0,05 %. Luego, las células se recogieron por centrifugación y se usaron para el experimento.
2) Preparación de muestras de compuesto
Los compuestos preparados en los ejemplos de la presente invención se disolvieron en dimetilsulfóxido (DMSO) y se usaron en el experimento. Se prepararon soluciones madre de DMSO 90 mM y 10 mM a partir de cada uno de los compuestos y se diluyeron en una solución extracelular (KCl 4 mM, NaCl 138 mM, MgCb 1 mM, CaCb 1,8 mM, glucosa 5,6 mM, HEPES 10 mM, pH 7,45) a varias concentraciones de manera que la concentración final de cada compuesto en DMSO fuera del 0,3 % o inferior.
3) Medición de los efectos de bloqueo contra los canales iónicos de sodio
Para medir los efectos inhibitorios de los canales iónicos de sodio, se utilizó un sistema de sujeción de parche IonFlux16 Auto (Fluxion, Inc.) y una placa para uso exclusivo. Las células se distribuyeron en una solución extracelular (KCl 4 mM, NaCl 138 mM, MgCb 1 mM, CaCb 1,8 mM, glucosa 5,6 mM, HEPES 10 mM, pH 7,45) y luego se dispensaron en la región especificada de la placa. Cada una de las muestras de compuesto preparadas se diluyó a varias concentraciones y luego se dispensó en la región especificada de la placa. Después de la dispensación de las células, se completaron las muestras de compuesto y una solución intracelular (CsF 100 mM, CsCI 45 mM, NaCl 5 mM, EGTA 5 mM, HEPES 10 mM, pH 7,2) en la placa, la placa se unió a el sistema de sujeción de parche, y si los compuestos inhibían el canal iónico se determinaba según un programa de configuración y un protocolo de pulso.
Concretamente, se establecieron ocho concentraciones por compuesto y se determinó el porcentaje de inhibición calculando el porcentaje de inhibición de la corriente pico, generada después de tratar las células con cada concentración del compuesto durante 50 segundos, en relación con la corriente pico generada antes del tratamiento con el compuesto, y el valor IC50 se calculó utilizando el programa Sigma Plot. Los resultados se muestran en las siguientes tablas 2 a 4.
T l 21
Figure imgf000097_0001
T l 1
Figure imgf000098_0001
T l 41
Figure imgf000098_0002

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto representado por la siguiente fórmula química 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
    Figure imgf000099_0001
    En la fórmula anterior:
    X1 es C-Ra o N, X2 es CH, X3 es C-Rc, y X4 es CH,
    Ra y Rc son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 , cicloalquilo C3-6 , alcoxi C1-4 , arilo C6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, halógeno o ciano,
    X5 es N, X6 es C-Re, X7 es CH, y X8 es C-Rf, o
    X5 es CH, X6 es C-Re, X7 es N, y X8 es C-Rf, o
    X5 es CH, X6 es C-Re, X7 es CH, y X8 es C-Rf, o
    X5 es N, X6 es C-Re, X7 es N, X8 es C-Rf, o
    X5 es N, X6 es C-Re, X7 es CH, y X8 es N,
    Re es hidrógeno; alquilo C1-4 ; alquinilo C2-4 que no está sustituido o está sustituido con hidroxialquilo C1-4 ; cicloalquilo C3-6 ; -COO-(alquilo C1-4 ); -NHCO-(alquilo C1-4 ); -CH=CH-(piridinilo); amino; carboxi; ciano; halógeno; morfolino; heteroarilo de 5 o 6 miembros que no está sustituido o está sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4 , alcoxi C1-4 , amino y halógeno; fenilo que no está sustituido o está sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4 , alcoxi C1-4 , haloalquilo C1-4 , haloalcoxi C1-4 , halógeno, amino, ciano y nitro; piridin-2-onilo que no está sustituido o está sustituido con alquilo C1-4 ; estirilo que no está sustituido o está sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en haloalquilo C1-4 y halógeno; o tetrahidropiridinilo que no está sustituido o está sustituido con -COO-(alquilo C1-4 ), Rf es hidrógeno, benciloxi o fenilo, X9 es C-Rg,
    Rg es hidrógeno; alquilo C1-4 ; alcoxi C1-4 que no está sustituido o está sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo C3-6 , fenilo, fenilo sustituido con halógeno y naftilo; haloalquilo C1-4 ; cicloalquilo C3-6; amino; halógeno; hidroxi; nitro; fenilamino; benciloxi que no está sustituido o está sustituido con halógeno; fenilo que no está sustituido o está sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4 , alcoxi C1-4 , haloalquilo C1-4 , ciano, amino, nitro y halógeno; heteroarilo de 5 o 6 miembros que no está sustituido o está sustituido con un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4 y halógeno; o piridiniloxi que no está sustituido o está sustituido con halógeno,
    X10 es C-Rh,
    Rh es hidrógeno, halógeno o benciloxi,
    R es -CO-N(Ri)-SO2-Rii, -SO2-NH-Riii, -CONH-Riv, o dihidrotriazolonilo,
    Ri es hidrógeno; C1-4 ; naftilmetilo; o bencilo que no está sustituido o está sustituido con halógeno;
    Rii es alquilo C1-4 o N(alquilo C1-4)2,
    Riii es heteroarilo de 5 miembros que no está sustituido o está sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4 y halógeno; y
    Riv es -CO-(alquilo C1-4 ); -NHCO-NH2 ; o tiazolilo que no está sustituido o está sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4 y -COO-(alquilo C1-4 ).
    2. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en donde Ra y Rc son cada uno independientemente hidrógeno, fluoro, cloro o ciano.
    3. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en donde X1 es C-Cl, X2 es CH, X3 es C-F, y X4 es CH.
    4. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en donde el heteroarilo de 5 o 6 miembros de Re es pirazolilo no sustituido o sustituido con alquilo C1-4 ; piridinilo no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alcoxi C1-4 y halógeno; o tiazolilo no sustituido o sustituido con alquilo C1-4.
    5. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en donde Re es hidrógeno; metilo; etinilo sustituido con hidroxiisopropilo; ciclopropilo; -COO-(metilo); -NHCO-(metilo); -CH=CH-(piridinilo); amino; carboxi; ciano; bromo; cloro; morfolino; pirazolilo no sustituido o sustituido con metilo; piridinilo no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en metoxi, fluoro y cloro; tiazolilo no sustituido o sustituido con metilo; fenilo no sustituido o sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, fluoro, cloro, amino, ciano y nitro; piridin-2-onilo no sustituido o sustituido con metilo; estirilo no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en trifluorometilo, fluoro y cloro; o tetrahidropiridinilo no sustituido o sustituido con -COO-(terc-butilo).
    6. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en donde
    Ri es hidrógeno; metilo; naftilmetilo; o bencilo sustituido con fluoro, y
    Rii es metilo o dimetilamino.
    7. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en donde Riv es -CO-(metilo); -NHCO-NH2 ; o tiazolilo no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en metilo y -COO-(etilo).
    8 El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en donde
    X9 es C-Rg, y
    Rg es hidrógeno; isobutilo; metoxi, etoxi o isobutoxi, que no está sustituido o está sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en ciclohexilo, fenilo, fenilo sustituido con fluoro y naftilo; trifluorometilo; ciclopropilo; amino; fluoro; cloro; bromo; hidroxi; nitro; fenilamino; benciloxi no sustituido o sustituido con fluoro; fenilo no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo, metoxi, trifluorometilo, ciano, fluoro y cloro; pirazolilo sustituido con metilo; piridinilo no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en fluoro y cloro; piridiniloxi no sustituido o sustituido con fluoro; o pirimidinilo.
    9. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en donde
    X10 es C-Rh y
    Rh es hidrógeno, cloro o benciloxi.
    10. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en donde
    X1 es C-Ra o N, X2 es CH, X3 es C-Rc, X4 es CH,
    X5 es N, X6 es C-Re , X7 es CH, Xs es C-Rf ,
    Re es hidrógeno; alquilo C1-4; alquinilo C2-4 no sustituido o sustituido con hidroxialquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; -COO-(alquilo C1-4); -NHCO-(alquilo C1-4); -CH=CH-(piridinilo); amino; ciano; halógeno; morfolino; heteroarilo de 5 o 6 miembros no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4 y halógeno; fenilo no sustituido o sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, halógeno, amino, ciano y nitro; piridin-2-onilo no sustituido o sustituido con alquilo C1-4; estirilo no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en haloalquilo C1-4 y halógeno; o tetrahidropiridinilo no sustituido o sustituido con -COO-(alquilo C1-4),
    X9 es C-Rg,
    X10 es C-Rh, y
    Rh es hidrógeno o halógeno,
    11. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en donde
    X1 es C-Ra, X2 es CH, X3 es C-Rc , y X4 es CH,
    Ra y Rc son cada uno independientemente hidrógeno o halógeno,
    X5 es CH, X6 es C-Re, X7 es N, y Xs es C-Rf ,
    Re es halógeno; o fenilo no sustituido o sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, halógeno, amino, ciano y nitro, Rf es hidrógeno,
    X9 es C-Rg,
    Rg es hidrógeno, halógeno o fenilo no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, ciano y halógeno,
    X10 es C-Rh,
    Rh es hidrógeno,
    R es -CO-N(Ri)-SO2-Rii,
    Ri es hidrógeno, y
    Rii es alquilo C1-4.
    12. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en donde
    X1 es C-Ra o N, X2 es CH, X3 es C-Rc , y X4 es CH,
    Ra y Rc son cada uno independientemente hidrógeno o halógeno,
    X5 es CH, X6 es C-Re, X7 es CH, y X8 es C-Rf ,
    Re es carboxi; halógeno; heteroarilo de 5 o 6 miembros no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4 y halógeno; o fenilo no sustituido o sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, halógeno, amino, ciano y nitro,
    Rf es hidrógeno o benciloxi,
    X9 es C-Rg,
    Rg es hidrógeno; alcoxi C1-4 no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo C3-6, fenilo, fenilo sustituido con halógeno y naftilo; halógeno; hidroxi; o benciloxi no sustituido o sustituido con halógeno,
    X10 es C-Rh,
    R es -CO-N(Ri)-SO2-Rii,
    Ri es hidrógeno, y
    Rii es alquilo C1-4.
    13. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en donde
    X1 es C-Ra, X2 es CH, X3 es C-Rc , y X4 es CH,
    Ra y Rc son cada uno independientemente hidrógeno o halógeno,
    X5 es N, X6 es C-Re , X7 es N, X8 es C-Rf ,
    Re es halógeno,
    Rf es hidrógeno,
    X9 es C-Rg,
    Rg es halógeno,
    X10 es C-Rh,
    Rh es hidrógeno,
    R es -CO-N(Ri)-SO2-Rii,
    Ri es hidrógeno, y
    Rii es alquilo C1-4.
    14. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en donde
    X1 es C-Ra, X2 es CH, X3 es C-Rc , y X4 es CH,
    Ra y Rc son cada uno independientemente hidrógeno o halógeno,
    X5 es N, X6 es C-Re , X7 es CH, X8 es N,
    Re es hidrógeno o halógeno;
    X9 es C-Rg,
    Rg es halógeno,
    X10 es C-Rh,
    Rh es hidrógeno,
    R es -CO-N(Ri)-SO2-Rii,
    Ri es hidrógeno, y
    Rii es alquilo C1-4.
    15. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en
    1) 5-cloro-4-(5-cloro-3-metil-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    2) 5-cloro-4-(5-cloro-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    3) 5-cloro-4-(3,5-dicloro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    4) 4-(3,5-dicloro-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    5) 4-(3-amino-5-cloro-1H-indazol-1-il)-5-cloro-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    6) 4-(3-acetamido-5-cloro-1H-indazol-1-il)-5-cloro-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    7) 5-cloro-4-(3,5-dicloro-1H-indazol-1-il)-N-(N,N-dimetilsulfamoil)-2-fluorobenzamida,
    8) 3-cloro-4-(3,5-dicloro-1H-indazol-1-il)-N-(metilsulfonil)benzamida,
    9) 5-cloro-4-(3,5-dicloro-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    10) 5-cloro-4-(5-cloro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    11) 5-cloro-4-(3,5-dicloro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    12) 4-(3-cloro-5-hidroxi-1H-indazol-1-il)-N-(metilsulfonil)benzamida,
    13) 4-(5-amino-1H-indazol-1-il)-5-cloro-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    14) 5-cloro-2-fluoro-4-(3-metil-5-nitro-1H-indazol-1-il)-N-(metilsulfonil)benzamida,
    15) 5-cloro-4-(4-cloro-5-fluoro-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    16) 5-cloro-4-(3-cloro-5-hidroxi-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    17) 5-cloro-4-(3-cloro-5-fluoro-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    18) 5-cloro-4-(3-cloro-5-(trifluorometil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    19) 4-(3-bromo-5-cloro-1H-indazol-1-il)-5-cloro-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    20) 5-cloro-4-(3,5-dicloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    21) 4-(5-bromo-3-doro-1H-indazol-1-il)-5-doro-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida, 22) 4-(5-bromo-3-ciano-1H-indazol-1-il)-5-doro-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    23) 5-doro-4-(3-doro-5-nitro-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    24) 5-doro-4-(3-doro-5-cidopropil-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    25) 5-doro-4-(5-doro-3-cidopropil-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    26) 5-doro-4-(5-cidopropil-3-fenil-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    27) 5-doro-4-(3-doro-5-(fenilamino)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    28) 4-(5-(benciloxi)-3-doro-1H-indazol-1-il)-5-doro-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    29) 4-(5-(benciloxi)-4-doro-1H-indazol-1-il)-5-doro-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    30) 4-(5-(benciloxi)-3-metil-1H-indazol-1-il)-5-doro-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    31) 5-doro-4-(3,4-didoro-5-((4-fluorobendl)oxi)-1H-mdazoM-N)-2-fluoro-N-(metNsuifomi)benzamida, 32) 5-doro-4-(3,4-didoro-5-((2-fluorobencil)oxi)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida, 33) 5-doro-4-(3-doro-5-(1-fenNetoxi)-1H-mdazoM-N)-2-fluoro-N-(metNsuifomi)benzamida,
    34) 5-doro-4-(3-doro-5-(cidohexilmetoxi)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida, 35) 5-doro-4-(3-doro-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida, 36) 5-doro-4-(3-doro-5-((4-fluorobendi)oxi)-1H-indazoM-N)-2-fluoro-N-(metNsulfonN)benzamida, 37) 5-doro-4-(3-doro-5-((2-fluorobencil)oxi)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida, 38) 5-doro-4-(3-doro-5-((3-fluorobendi)oxi)-1H-indazoM-N)-2-fluoro-N-(metNsulfonN)benzamida, 39) 5-doro-4-(3-doro-5-(1-(4-fluorofenil)etoxi)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida, 40) 5-doro-4-(3-doro-5-fenetoxi-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    41) 5-doro-2-fluoro-4-(5-isobutoxMH-indazoM-N)-N-(metNsuifoml)benzamida,
    42) 5-doro-4-(3-doro-5-isobutoxi-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    43) 4-(5-(bendloxi)-3-doro-1H-indazoM-N)-5-doro-N-(N,N-dimetNsulfamoN)-2-fluorobenzamida, 44) 4-(5-(benciloxi)-3-doro-1H-indazol-1-il)-3-doro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    45) 4-(6-(bendloxi)-3-doro-1H-indazoM-N)-5-doro-2-fluoro-N-(metNsuifoml)benzamida,
    46) 6-(bendloxi)-1-(2-doro-5-fluoro-4-((metNsuifonN)carbamoN)femi)-1 H-indazoi-3-carboxiiato de metilo, 47) 5-doro-4-(3-doro-5-((6-fluoropindin-3-N)oxi)-1H-indazoM-N)-2-fluoro-N-(metNsuifomi)benzamida, 48) 5-doro-4-(5-doro-3-fenN-1H-indazol-1-N)-2-fiuoro-N-(metNsulfonN)benzamida,
    49) 5-doro-4-(5-doro-3-(pindin-4-N)-1H-indazoM-N)-2-fluoro-N-(metNsuifoml)benzamida,
    50) 5-doro-4-(5-doro-3-(piridin-3-N)-1H-indazol-1-N)-2-fiuoro-N-(metNsulfonN)benzamida,
    51) 5-doro-4-(5-doro-3-(5-doropiridin-3-N)-1H-indazol-1-N)-2-fiuoro-N-(metNsulfonN)benzamida, 52) 5-doro-4-(5-doro-3-(m-toNl)-1H-indazoM-N)-2-fluoro-N-(metNsuifoml)benzamida,
    53) 5-doro-4-(5-doro-3-(2-fluorofenN)-1H-indazol-1-N)-2-fiuoro-N-(metNsulfonN)benzamida,
    54) 5-doro-4-(5-doro-3-(3-fluorofeml)-1H-indazoM-N)-2-fluoro-N-(metNsuifomi)benzamida,
    55) 5-doro-4-(5-doro-3-(4-fluorofenN)-1H-indazol-1-N)-2-fiuoro-N-(metNsulfonN)benzamida,
    56) 5-doro-4-(5-doro-3-(2,4-difluorofenN)-1H-indazol-1-N)-2-fiuoro-N-(metNsulfonN)benzamida, 57) 5-doro-4-(5-doro-3-(2-metoxipiridin-3-N)-1H-indazol-1-N)-2-fiuoro-N-(metNsulfonN)benzamida, 58) 5-doro-4-(5-doro-3-(2-metoxifenN)-1H-indazol-1-N)-2-fiuoro-N-(metNsulfonN)benzamida,
    59) 5-doro-4-(5-doro-3-(4-metoxifeml)-1H-mdazoM-N)-2-fluoro-N-(metNsuifoml)benzamida,
    60) 5-doro-4-(5-doro-3-(2-cianofenN)-1H-indazol-1-N)-2-fiuoro-N-(metNsulfonN)benzamida,
    61) 5-doro-4-(5-doro-3-(3-cianofenN)-1H-indazol-1-N)-2-fiuoro-N-(metNsulfonN)benzamida,
    62) 5-doro-4-(5-doro-3-(4-danofernl)-1H-indazoM-N)-2-fluoro-N-(metNsulfonN)benzamida,
    63) 5-doro-4-(5-doro-3-(2-(trifluorometN)feml)-1H-indazoM-N)-2-fluoro-N-(metNsuifoml)benzamida, 64) 5-doro-4-(5-doro-3-(3-(trifluorometN)feml)-1H-indazoM-N)-2-fluoro-N-(metNsuifoml)benzamida, 65) 5-doro-4-(5-doro-3-(4-(trifluorometN)fenN)-1H-indazol-1-N)-2-fiuoro-N-(metNsulfonN)benzamida, 66) 5-doro-4-(5-doro-3-(4-doro-2-fluorofenN)-1H-indazol-1-N)-2-fiuoro-N-(metNsulfonN)benzamida, 67) 5-doro-4-(5-doro-3-(4-dorofeml)-1H-mdazoM-N)-2-fluoro-N-(metNsuifomi)benzamida,
    68) 5-doro-4-(5-doro-3-(2-fluoropiridin-4-N)-1H-indazol-1-N)-2-fiuoro-N-(metNsulfonN)benzamida, 69) 5-doro-4-(5-doro-3-(5-doro-2-fluorofemi)-1H-indazoM-N)-2-fluoro-N-(metNsulfonN)benzamida, 70) 5-doro-4-(5-doro-3-(3-ciano-4-fluorofenN)-1H-indazol-1-N)-2-fiuoro-N-(metNsulfonN)benzamida, 71) 5-doro-4-(5-doro-3-(2-dorofenN)-1H-indazol-1-N)-2-fiuoro-N-(metNsulfonN)benzamida,
    72) 5-doro-4-(5-doro-3-(3-dorofeml)-1H-mdazoM-N)-2-fluoro-N-(metNsuifomi)benzamida,
    73) 5-doro-4-(5-doro-3-(3-doro-5-fluorofemi)-1H-indazoM-N)-2-fluoro-N-(metNsulfonN)benzamida, 74) 5-doro-4-(5-doro-3-(2-doro-4-fluorofemi)-1H-indazoM-N)-2-fluoro-N-(metNsulfonN)benzamida, 75) 5-doro-4-(5-doro-3-(3,4-difluorofeml)-1H-mdazoM-N)-2-fluoro-N-(metNsulfonN)benzamida, 76) 5-doro-4-(5-doro-3-(2,5-difluorofenN)-1H-indazol-1-N)-2-fiuoro-N-(metNsulfonN)benzamida, 77) 5-doro-4-(5-doro-3-(3,4,5-trifluorofenN)-1H-mdazoM-N)-2-fluoro-N-(metNsuifoml)benzamida, 78) 5-doro-4-(5-doro-3-(2-doro-6-fluorofenN)-1H-indazol-1-N)-2-fiuoro-N-(metNsulfonN)benzamida, 79) 5-doro-4-(5-doro-3-(3-doro-2-fluorofemi)-1H-indazoM-N)-2-fluoro-N-(metNsulfonN)benzamida, 80) 5-doro-4-(5-doro-3-(4-doro-3-fluorofenN)-1H-indazol-1-N)-2-fiuoro-N-(metNsulfonN)benzamida, 81) 5-doro-4-(5-doro-3-(4-nitrofenN)-1H-indazol-1-N)-2-fiuoro-N-(metNsulfonN)benzamida,
    82) 4-(3-(4-ammofenN)-5-doro-1H-mdazoM-N)-5-doro-2-fluoro-N-(metNsuifomi)benzamida,
    83) 5-doro-4-(5-doro-3-(4-(trifluorometoxi)fenN)-1H-indazol-1-N)-2-fiuoro-N-(metNsulfonN)benzamida, 84) 5-doro-2-fluoro-4-(5-isobutN-3-fernMH-indazoM-N)-N-(metNsulfonN)benzamida,
    85) 5-doro-4-(3-(4-dorofenN)-5-cidopropN-1H-indazol-1-N)-2-fiuoro-N-(metNsulfonN)benzamida, 86) 5-doro-4-(5-doro-3-morfolino-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    87) 5-doro-4-(5-doro-3-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    88) 5-doro-4-(5-doro-3-(l-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    89) 5-doro-4-(5-doro-3-(lH-pirazol-4-il)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    90) 5-doro-4-(5-doro-3-(lH-pirazol-3-il)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    91) 5-doro-4-(5-doro-3-(2-metiltiazol-5-il)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    92) 4-(5-doro-3-(2-metoxifenil)-1H-indazol-1-il)-3-ciano-N-(metilsulfonil)benzamida,
    93) 4-(5-doro-3-(4-metoxifenil)-1H-indazol-1-il)-3-ciano-N-(metilsulfonil)benzamida,
    94) 4-(5-doro-3-(2-cianofenil)-1H-indazol-1-il)-3-ciano-N-(metilsulfonil)benzamida,
    95) 4-(5-doro-3-(3-cianofenil)-1H-indazol-1-il)-3-ciano-N-(metilsulfonil)benzamida,
    96) 4-(5-doro-3-(4-danofeml)-1H-indazoM-il)-3-dano-N-(metilsulfoml)benzamida,
    97) 4-(5-doro-3-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-indazol-1-il)-3-ciano-N-(metilsulfonil)benzamida,
    98) 4-(5-doro-3-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-indazol-1-il)-3-ciano-N-(metilsulfonil)benzamida,
    99) 4-(5-doro-3-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indazol-1-il)-3-ciano-N-(metilsulfonil)benzamida,
    100) 4-(5-doro-3-(4-doro-2-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-3-ciano-N-(metilsulfonil)benzamida,
    101) 4-(5-doro-3-(4-fluorofeml)-1H-indazoM-N)-3-dano-N-(metilsulfoml)benzamida,
    102) 4-(5-doro-3-(2-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-3-ciano-N-(metilsulfonil)benzamida,
    103) 4-(5-doro-3-(3-fluorofeml)-1H-indazoM-N)-3-dano-N-(metilsulfoml)benzamida,
    104) 4-(5-doro-3-(5-doropiridin-3-il)-1H-indazol-1-il)-3-ciano-N-(metilsulfonil)benzamida,
    105) 4-(5-doro-3-(2,4-difluorofenil)-1H-indazol-1-il)-3-ciano-N-(metilsulfonil)benzamida,
    106) 4-(5-doro-3-(2-metoxipindin-3-N)-1H-indazoM-il)-3-dano-N-(metilsulfonil)benzamida,
    107) 2-doro-4-(5-doro-3-(2-metoxifenil)-1H-indazol-1-il)-5-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    108) 2-doro-4-(5-doro-3-(4-metoxifenil)-1H-indazol-1-il)-5-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    109) 2-doro-4-(5-doro-3-(3-cianofenil)-1H-indazol-1-il)-5-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    110) 2-doro-4-(5-doro-3-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-indazol-1-il)-5-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    111) 2-doro-4-(5-doro-3-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indazol-1-il)-5-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    112) 2-doro-4-(5-doro-3-(4-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-5-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    113) 2-doro-4-(5-doro-3-(2-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-5-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    114) 2-doro-4-(5-doro-3-(3-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-5-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    115) 2-doro-4-(5-doro-3-(2,4-difluorofenil)-1H-indazol-1-il)-5-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    116) 2-doro-4-(5-doro-3-(2-metoxipiridin-3-il)-1H-indazol-1-il)-5-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    117) 4-(5-doro-3-(2-metoxifenil)-1H-indazol-1-il)-3-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    118) 4-(5-doro-3-(4-metoxifenil)-1H-indazol-1-il)-3-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    119) 4-(5-doro-3-(3-cianofenil)-1H-indazol-1-il)-3-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    120) 4-(5-doro-3-(4-cianofenil)-1H-indazol-1-il)-3-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    121) 4-(5-doro-3-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-indazol-1-il)-3-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    122) 4-(5-doro-3-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indazol-1-il)-3-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    123) 4-(5-doro-3-(4-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-3-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    124) 4-(5-doro-3-(2-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-3-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    125) 4-(5-doro-3-(3-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-3-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    126) 4-(5-doro-3-(4-dorofenil)-1H-indazol-1-il)-3-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    127) 4-(5-doro-3-fenil-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    128) 6-(5-doro-3-(4-doro-2-fluorofeml)-1H-indazoM-il)-N-(metilsulfonil)nicotinamida,
    129) 5-doro-4-(5-doro-3-(3-hidroxi-3-metNbut-1-in-1-N)-1H-indazol-1-N)-2-fiuoro-N-(metNsulfonN)benzamida, 130) 5-doro-4-(5-doro-3-(1-metN-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-N)-1H-indazol-1-N)-2-fiuoro-N-(metNsulfonN)benzamida, 131) 4-(5-doro-1-(2-doro-5-fluoro-4-((metNsuifonN)carbamoN)fenN)-1H-indazoi-3-N)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de tere butilo,
    132) 5-doro-4-(5-doro-3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-N)-1H-indazol-1-N)-2-fiuoro-N-(metNsulfonN)benzamida, 133) (E)-5-doro-4-(5-doro-3-estirN-1H-indazol-1-N)-2-fiuoro-N-(metNsulfonN)benzamida,
    134) (E)-5-doro-4-(5-doro-3-(2-(piridin-2-N)vinN)-1H-indazol-1-N)-2-fiuoro-N-(metNsulfonN)benzamida,
    135) (E)-5-doro-4-(5-doro-3-(2-fluoroestirN)-1H-indazol-1-N)-2-fiuoro-N-(metNsulfonN)benzamida,
    136) (E)-5-doro-4-(5-doro-3-(2-doroestirN)-1H-indazol-1-N)-2-fiuoro-N-(metNsulfonN)benzamida,
    137) (E)-5-doro-4-(5-doro-3-(4-(trifluorometN)estirN)-1H-indazol-1-N)-2-fiuoro-N-(metNsulfonN)benzamida,
    138) 5-doro-4-(5-doro-3-(4-doro-2-fluorofem!)-1H-indazoM-il)-N-(N,N-dimetilsulfamoil)-2-fluorobenzamida, 139) 5-doro-4-(5-doro-3-(4-doro-2-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-metil-N-(metilsulfonil)benzamida, 140) 5-doro-4-(3-doro-5-hidroxi-1H-indazol-1-N)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)-N-(naftalen-2-ilmetil)benzamida, 141) 5-doro-4-(3-doro-5-hidroxi-1H-indazol-1-N)-2-fluoro-N-(4-fluorobencil)-N-(metilsulfonil)benzamida,
    142) 5-doro-4-(3-(4-doro-2-fluorofenil)-5-fluoro-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    143) 5-doro-2-fluoro-4-(5-fluoro-3-(2-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-N-(metilsulfonil)benzamida,
    144) 5-doro-4-(3-(2-dorofenN)-5-fluoro-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    145) 5-doro-2-fluoro-4-(5-fluoro-3-(2-(trifluorometN)fenil)-1H-indazol-1-N)-N-(metilsulfonil)benzamida,
    146) 5-doro-2-fluoro-4-(5-fluoro-3-(2-metoxifenil)-1H-indazol-1-il)-N-(metilsulfonil)benzamida,
    147) 5-doro-2-fluoro-4-(5-fluoro-3-(o-tolil)-1H-indazol-1-il)-N-(metilsulfonil)benzamida,
    148) 5-doro-2-fluoro-4-(5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-N-(metilsulfonil)benzamida,
    149) 5-doro-4-(3-(3-dorofenN)-5-fluoro-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    150) 5-doro-2-fluoro-4-(5-fluoro-3-(3-(tnfluorometN)feml)-1H-indazoM-N)-N-(metilsulfoml)benzamida, 151) 5-doro-2-fluoro-4-(5-fluoro-3-(3-metoxifeml)-1H-indazoM-il)-N-(metilsulfonN)benzamida,
    152) 5-doro-2-fluoro-4-(5-fluoro-3-(m-tolN)-1H-mdazoM-il)-N-(metilsulfonN)benzamida,
    153) 5-doro-2-fluoro-4-(5-fluoro-3-(4-fluorofeml)-1H-indazoM-il)-N-(metilsulfoml)benzamida,
    154) 5-doro-4-(3-(4-dorofenil)-5-fluoro-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    155) 5-doro-2-fluoro-4-(5-fluoro-3-(4-metoxifeml)-1H-indazoM-il)-N-(metilsulfonN)benzamida,
    156) 5-doro-2-fluoro-4-(5-fluoro-3-(p-tolil)-1H-indazol-1-il)-N-(metilsulfonil)benzamida,
    157) 5-doro-4-(3-(3-doro-5-fluorofeml)-5-fluoro-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N
    (metilsulfonil)benzamida,
    158) 5-doro-4-(3-(2-doro-4-fluorofenil)-5-fluoro-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    159) 5-doro-4-(3-(2,4-difluorofenN)-5-fluoro-1H-indazoM-N)-2-fluoro-N-(metilsulfoml)benzamida,
    160) 5-doro-4-(3-(2,5-difluorofenil)-5-fluoro-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    161) 5-doro-4-(3-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    162) 5-doro-4-(3-(2-doro-6-fluorofeml)-5-fluoro-1H-indazoM-N)-2-fluoro-N-(metilsulfoml)benzamida
    163) 5-doro-4-(3-(3-doro-2-fluorofenil)-5-fluoro-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    164) 5-doro-4-(3-(4-doro-3-fluorofeml)-5-fluoro-1H-indazoM-N)-2-fluoro-N-(metilsulfoml)benzamida,
    165) 5-doro-2-fluoro-4-(5-fluoro-3-(piridin-3-il)-1H-indazol-1-il)-N-(metilsulfonil)benzamida,
    166) 5-doro-4-(3-(3-cianofenil)-5-fluoro-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    167) 3-ciano-4-(5-fluoro-3-(piridin-3-il)-1H-indazol-1-il)-N-(metilsulfonil)benzamida,
    168) 3-ciano-4-(3-(3-cianofenil)-5-fluoro-1H-indazol-1-il)-N-(metilsulfonil)benzamida,
    169) 5-doro-4-(3-(4-doro-2-fluorofeml)-5-metoxMH-mdazoM-il)-2-fluoro-N-(metilsulfoml)benzamida, 170) 5-doro-4-(3-(3-dorofenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    171) 5-doro-2-fluoro-4-(3-(3-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-N-(metilsulfonil)benzamida,
    172) 5-doro-2-fluoro-N-(metNsulfoml)-4-(3-(3-(trifluorometN)feml)-1H-indazol-1-N)benzamida,
    173) 5-doro-2-fluoro-N-(metilsulfonil)-4-(3-(o-tolil)-1H-indazol-1-il)benzamida,
    174) 5-doro-2-fluoro-4-(3-(2-metoxifeml)-1H-mdazoM-il)-N-(metilsulfoml)benzamida,
    175) 5-doro-4-(3-(2-doro-4-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    176) 5-doro-4-(3-(2,4-difluorofeml)-1H-mdazoM-N)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    177) 5-doro-2-fluoro-4-(3-(4-fluoropiridin-3-il)-1H-indazol-1-il)-N-(metilsulfonil)benzamida,
    178) 5-doro-2-fluoro-N-(metilsulfonil)-4-(3-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indazol-1-il)benzamida,
    179) 5-doro-2-fluoro-4-(3-(4-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-N-(metilsulfonil)benzamida,
    180) 5-doro-2-fluoro-N-(metilsulfonil)-4-(3-(piridin-3-il)-1H-indazol-1-il)benzamida,
    181) 5-doro-4-(3-(3-cianofenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    182) 3-ciano-N-(metilsulfonil)-4-(3-(piridin-3-il)-1H-indazol-1-il)benzamida,
    183) 3-ciano-4-(3-(3-cianofenil)-1H-indazol-1-il)-N-(metilsulfonil)benzamida,
    184) 5-doro-4-(3-(4-doro-2-fluorofeml)-1H-indazoM-il)-2-fluoro-N-(metilsulfoml)benzamida,
    185) 5-doro-4-(5-doro-3-(4-fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida, 186) 5-doro-4-(5-doro-3-(2,4-difluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida, 187) 5-doro-4-(5-doro-3-(4-cianofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida, 188) 5-doro-4-(5-doro-3-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida, 189) 5-doro-4-(5-doro-3-(4-doro-2-fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida, 190) 5-doro-4-(5-doro-3-(3-fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida, 191) 5-doro-4-(5-doro-3-(2-fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida, 192) 5-doro-4-(5-doro-3-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida, 193) 5-doro-4-(5-doro-3-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida, 194) 5-doro-4-(5-doro-3-(3-danofeml)-1H-pirrolo[2,3-b]pindm-1-N)-2-fluoro-N-(metilsulfoml)benzamida, 195) 5-doro-4-(5-doro-3-(4-dorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida, 196) 5-doro-4-(5-doro-3-(4-metoxifenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida, 197) 5-doro-4-(5-doro-3-(2-doro-4-fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida, 198) 5-doro-4-(5-doro-3-(2-dorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida, 199) 5-doro-4-(5-doro-3-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida, 200) 5-doro-4-(5-doro-3-(4-fluoro-2-metilfenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida, 201) 5-doro-4-(3-(4-doro-2-fluorofenil)-5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida, 202) 5-doro-4-(3-(2-doro-4-fluorofeml)-5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]pindin-1-il)-2-fluoro-N-(metNsulfoml)benzamida, 203) 5-doro-4-(3-(2,4-difluorofenil)-5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida, 204) 5-doro-4-(3-(4-dorofeml)-5-fluoro-1H-pimdo[2,3-b]pmdin-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfoml)benzamida, 205) 5-doro-2-fluoro-4-(5-fluoro-3-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-N-(metilsulfonil)benzamida, 206) 5-doro-2-fluoro-4-(5-fluoro-3-(4-fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-N-(metilsulfonil)benzamida, 207) 5-doro-4-(3-(2-dorofeml)-5-fluoro-1H-pimdo[2,3-b]pmdin-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfoml)benzamida, 208) 5-doro-4-(3-(3-dorofenil)-5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida, 209) 5-doro-4-(3-(2,4-didorofenil)-5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida, 210) 5-doro-4-(3-(4-doro-3-fluorofenil)-5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida, 211) 5-doro-4-(3-(3-doro-2-fluorofenil)-5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida, 212) 5-doro-2-fluoro-4-(5-fluoro-3-(4-fluoro-2-metilfenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-N-(metilsulfonil)benzamida, 213) 5-doro-2-fluoro-4-(3-(2-fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-N-(metilsulfonil)benzamida,
    214) 5-doro-2-fluoro-4-(3-(3-fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-N-(metilsulfonil)benzamida, 215) 5-doro-2-fluoro-N-(metilsulfonil)-4-(3-(m-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)benzamida,
    216) 5-doro-2-fluoro-N-(metilsulfoml)-4-(3-(2-(trifluorometil)feml)-1H-pimdo[2,3-b]piridin-1-il)benzamida, 217) 5-doro-2-fluoro-N-(metilsulfonil)-4-(3-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)benzamida, 218) 5-doro-2-fluoro-N-(metilsulfonil)-4-(3-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)benzamida, 219) 5-doro-4-(3-(5-doro-2-fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]pindin-1-il)-2-fluoro-N
    (metilsulfonil)benzamida,
    220) 5-doro-4-(3-(3-doro-5-fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida, 221) 5-doro-4-(3-(3-dorofeml)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfoml)benzamida,
    222) 5-doro-4-(3-(3-doro-2-fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida, 223) 5-doro-4-(3-(4-doro-3-fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida, 224) 5-doro-4-(3-(4-dorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    225) 5-doro-4-(3-(2-dorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    226) 5-doro-2-fluoro-4-(3-(4-fluorofenil)-1H-pimdo[2,3-b]pindin-1-il)-N-(metilsulfoml)benzamida,
    227) 5-doro-4-(3-(4-doro-2-fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida, 228) 5-doro-4-(3-(2-doro-4-fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida, 229) 5-doro-4-(3-(2,4-difluorofenil)-1H-pimdo[2,3-b]piridm-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfoml)benzamida, 230) 5-doro-4-(3-doro-5-fenil-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    231) 5-doro-4-(3-doro-5-(pindin-3-il)-1H-indazoM-il)-2-fluoro-N-(metilsulfoml)benzamida,
    232) 5-doro-4-(3-doro-5-(piridin-4-il)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    233) 5-doro-4-(3-doro-5-(m-tolil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfoml)benzamida,
    234) 5-doro-4-(3-doro-5-(2-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    235) 5-doro-4-(3-doro-5-(3-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    236) 5-doro-4-(3-doro-5-(4-fluorofeml)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfoml)benzamida,
    237) 5-doro-4-(3-doro-5-(2-cianofenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    238) 5-doro-4-(3-doro-5-(5-dano-2-fluorofeml)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfoml)benzamida, 239) 5-doro-4-(3-doro-5-(3-ciano-4-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida, 240) 5-doro-4-(3-doro-5-(4-cianofenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    241) 5-doro-4-(3-doro-5-(pirimidin-5-il)-1H-mdazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfoml)benzamida,
    242) 5-doro-4-(3-doro-5-(5-doropiridin-3-il)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    243) 5-doro-4-(3-doro-5-(2,4-difluorofenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    244) 5-doro-4-(3-doro-5-(2-fluoropiridin-3-il)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    245) 5-doro-4-(3-doro-5-(6-fluoropiridin-3-il)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    246) 5-doro-4-(3-doro-5-(2,6-difluoropindin-3-il)-1H-indazoM-il)-2-fluoro-N-(metilsulfoml)benzamida, 247) 5-doro-4-(3-doro-5-(4-doro-2-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida, 248) 5-doro-4-(3-doro-5-(4-metoxifeml)-1H-mdazoM-il)-2-fluoro-N-(metilsulfoml)benzamida,
    249) 5-doro-4-(3-doro-5-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida, 250) 5-doro-4-(3-doro-5-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida, 251) 5-doro-4-(3-doro-5-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida, 252) 5-doro-4-(3-doro-5-(2-dorofenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    253) 5-doro-4-(3-doro-5-(4-doro-2-metilfenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    254) 5-doro-4-(3-doro-5-(5-doro-2-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida, 255) 5-doro-4-(3-doro-5-(4-dorofenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    256) 5-doro-4-(3-doro-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida, 257) 5-doro-4-(3-doro-5-(4-fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida, 258) 5-doro-4-(3-doro-5-(4-cianofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida, 259) 5-doro-4-(3-doro-5-(4-dorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin]piridin-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida, 260) 5-doro-4-(3-doro-5-(4-metoxifenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida, 261) 5-doro-4-(3-doro-5-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida, 262) 5-doro-4-(3-doro-5-(3-fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-fluoro-N(metilsulfonil)benzamida, 263) 5-doro-4-(3-doro-6-fenil-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    264) 5-doro-4-(3,5-difenil-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    265) Ácido 5-doro-1-(2-doro-5-fluoro-4-((metilsulfoml)carbamoil)feml)-1H-mdol-3-carboxílico,
    266) 5-doro-4-(3,5-didoro-1H-indol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    267) 5-cloro-4-(3,4-dicloro-5-hidroxi-1H-indol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    268) 5-cloro-4-(3-cloro-5-metoxi-1H-indol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    269) 4-(5-(benciloxi)-3-cloro-1H-indol-1-il)-5-cloro-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    270) 4-(4-(benciloxi)-3-cloro-1H-indol-1-il)-5-cloro-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    271) 4-(6-(benciloxi)-3-cloro-1H-indol-1-il)-5-cloro-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    272) 5-cloro-4-(5-cloro-3-(4-dorofenil)-1H-indol-1-il)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida,
    273) 5-doro-4-(5-doro-3-(6-doropindin-3-il)-1H-indoM-il)-2-fluoro-N-(metilsulfoml)benzamida,
    274) 6-(5-cloro-3-(4-clorofenil)-1H-indol-1-il)-N-(metilsulfonil)nicotinamida,
    275) 6-(5-cloro-3-(4-fluorofenil)-1H-indol-1-il)-N-(metilsulfonil)nicotinamida,
    276) 5-cloro-4-(3-cloro-5-fenil-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida,
    277) 5-cloro-4-(5-cloro-3-metil-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida,
    278) 4-(3-doro-5-(trifluorometil)-1H-indazol-1-il)-3-ciano-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida,
    279) 4-(3-doro-5-(trifluorometil)-1H-indazol-1-il)-2,5-difluoro-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida,
    280) 5-doro-4-(3-doro-5-(trifluorometil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida,
    281) 4-(3-doro-5-(trifluorometil)-1H-indazol-1-il)-2,5-difluoro-N-(1,2,4-tiadiazol-5il)bencenosulfonamida,
    282) 5-doro-4-(5-doro-3-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida, 283) 5-cloro-4-(5-cloro-3-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1H-indazoM-il)-2-fluoro-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida, 284) 5-doro-4-(5-doro-3-(lH-pirazol-4-il)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida,
    285) 5-cloro-2-fluoro-4-(5-(1-metiMH-pirazol-5-il)-1H-indazoM-il)-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida,
    286) 5-doro-4-(3-doro-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida, 287) 5-doro-4-(5-doro-3-(4-doro-2-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida, 290) 2-(5-cloro-4-(5-cloro-3-(4-cloro-2-fluorofenil)-1H-indazoM-il)-2-fluorobenzoil)hidrazina-1-carboxamida, 291) 5-(5-doro-4-(5-doro-3-(4-doro-2-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluorofenil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona, 293) N-acetil-5-cloro-4-(5-cloro-3-(4-cloro-2-fluorofenil)-1H-indazoM-il)-2-fluorobenzamida,
    294) 5-doro-4-(5-doro-3-(4-doro-2-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(tiazol-2-il)benzamida,
    295) 5-doro-4-(5-doro-3-(4-doro-2-fluorofenil)-1H-indazol-1-il)-2-fluoro-N-(5-metiltiazol-2-il)benzamida, y
    296) 2-(5-cloro-4-(5-cloro-3-(4-cloro-2-fluorofenil)-1H-indazoM-il)-2-fluorobenzamido)tiazol-5-carboxilato de etilo.
    16. Una composición farmacéutica para su uso en la prevención o el tratamiento de enfermedades relacionadas con bloqueadores de los canales de sodio, que comprende el compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo.
    17. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 16, en donde las enfermedades relacionadas con los bloqueadores de los canales de sodio se seleccionan del grupo que consiste en dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor posoperatorio, migraña, artralgia, neuropatía, lesión nerviosa, neuropatía diabética, enfermedad neuropática, epilepsia, arritmia, miotonía, ataxia, esclerosis múltiple, síndrome del intestino irritable, incontinencia urinaria, dolor visceral, depresión, eritromelalgia o trastorno de dolor extremo paroxístico (PEPD).
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201417497D0 (en) * 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
WO2018013430A2 (en) 2016-07-12 2018-01-18 Arisan Therapeutics Inc. Heterocyclic compounds for the treatment of arenavirus infection
WO2018151126A1 (ja) * 2017-02-14 2018-08-23 富士フイルム株式会社 インダゾール化合物の製造方法およびインダゾール化合物
KR102129114B1 (ko) * 2018-07-26 2020-07-02 주식회사 온코파마텍 TrkA 저해 활성을 갖는 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 통증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
MA53488A (fr) * 2018-08-31 2021-12-08 Xenon Pharmaceuticals Inc Composés de sulfonamide substitués par hétéroaryle et leur utilisation en tant qu'inhibiteurs de canaux sodiques
WO2020192553A1 (zh) * 2019-03-22 2020-10-01 上海海雁医药科技有限公司 磺酰基取代的苯并杂环甲酰胺衍生物、其制法与医药上的用途
WO2020199683A1 (zh) * 2019-04-04 2020-10-08 上海海雁医药科技有限公司 氮杂环取代的磺酰基苯甲酰胺衍生物、其制法与医药上的用途
EP4073037A4 (en) * 2019-12-11 2023-12-27 Duke University SMALL MOLECULE VOLTAGE-CONTROLLED SODIUM CHANNEL INHIBITORS 1.7 AND METHOD FOR USE THEREOF

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3860616B2 (ja) 1994-04-20 2006-12-20 株式会社リコー フタロシアニン化合物
AU2003264017B2 (en) * 2002-08-08 2010-05-27 Memory Pharmaceuticals Corporation Derivatives of 2-trifluormethyl-6-aminopurine as phosphodiesterase 4 inhibitors
TW200409759A (en) * 2002-09-25 2004-06-16 Wyeth Corp Substituted 4-(indazol-3-yl)phenols
WO2006042102A2 (en) * 2004-10-05 2006-04-20 Neurogen Corporation Pyrrolo-pyridine, pyrrolo-pyrimidine and related heterocyclic compounds
US7615569B2 (en) 2005-08-16 2009-11-10 Icagen, Inc. Inhibitors of ion channels
JP5222561B2 (ja) 2005-10-07 2013-06-26 キッセイ薬品工業株式会社 含窒素芳香族複素環化合物およびそれを含有する医薬組成物
TW200815361A (en) 2005-10-20 2008-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CN101291914A (zh) * 2005-10-20 2008-10-22 阿斯利康(瑞典)有限公司 用作糖皮质激素受体调节剂用于治疗炎症疾病的新二环磺酰胺
TW200740803A (en) 2005-12-21 2007-11-01 Vertex Pharma Heterocyclic derivatives as modulators of ion channels
AU2007258675A1 (en) 2006-06-09 2007-12-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzazepinones as sodium channel blockers
US20080090834A1 (en) 2006-07-06 2008-04-17 Pfizer Inc Selective azole pde10a inhibitor compounds
WO2008024978A2 (en) * 2006-08-24 2008-02-28 Serenex, Inc. Tetrahydroindolone and tetrahydroindazolone derivatives
DE102007007751A1 (de) * 2007-02-16 2008-08-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2008126901A1 (ja) 2007-04-11 2008-10-23 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素複素環化合物およびそれを含有する医薬組成物
SA08290245B1 (ar) 2007-04-23 2012-02-12 استرازينيكا ايه بي مشتقات كربو كساميد جديدة من -n (8-اريل رباعي هيدرو نفثالين غير متجانس- 2- يل) أو -n (5-اريل كرومان غير متجانس -3-يل) لعلاج الألم
GEP20135992B (en) 2009-01-12 2013-12-25 Icagen Inc Sulfonamide derivatives
EP2452940B1 (en) 2009-07-10 2014-12-17 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Azabicyclo compound and salt thereof
GB201004311D0 (en) 2010-03-15 2010-04-28 Proximagen Ltd New enzyme inhibitor compounds
WO2011158108A2 (en) 2010-06-16 2011-12-22 Purdue Pharma L.P. Aryl substituted indoles and the use thereof
CA2801032A1 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Pfizer Limited N-sulfonylbenzamide derivatives useful as voltage gated sodium channel inhibitors
WO2012068406A2 (en) 2010-11-18 2012-05-24 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Use of hematopoietic growth factor mimetics
WO2012095781A1 (en) 2011-01-13 2012-07-19 Pfizer Limited Indazole derivatives as sodium channel inhibitors
CN102115476A (zh) * 2011-03-23 2011-07-06 常州大学 一种2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物及合成方法
US9012443B2 (en) 2011-12-07 2015-04-21 Amgen Inc. Bicyclic aryl and heteroaryl sodium channel inhibitors
EA026393B1 (ru) 2012-05-22 2017-04-28 Дженентек, Инк. N-замещенные бензамиды и их применение в лечении боли
NZ746490A (en) * 2012-10-02 2018-12-21 Bayer Cropscience Ag Heterocyclic compounds as pesticides

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