CN104718205A - 钠通道阻滞剂、其制备方法和其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及对钠离子通道、特别是Nav1.7具有阻滞效应的化合物、其制备方法及其用途。由根据本发明的式1表示的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或异构体可有效地用于预防或治疗疼痛，例如急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、术后疼痛、偏头痛、关节痛、神经病变、神经损伤、糖尿病性神经病变、神经性疾病、癫痫、心律失常、肌强直、共济失调、多发性硬化、肠易激综合症、尿失禁、内脏疼痛、抑郁症、红斑性肢痛症、或阵发性剧痛症(PEPD)。
Description
技术领域
本发明涉及对钠离子通道、特别是Nav1.7具有阻滞效应的化合物、其制备方法及其用途。
背景技术
各种通道(分子传感器)存在于感受伤害的神经的末端，以及各种电压门控的Na+通道(Nav通道)和K+通道(Kav通道)存在于神经干中。而且，膜电位(即，启动电位)通过各种通道存在于神经末梢中。当此类Nav通道通过神经末梢中的启动电位去极化时，它们在产生动作电压中起重要的作用。因此，Nav通道在各种疾病中起重要的作用，所述疾病包括癫痫(参见Yogeeswari等人,Curr.Drug Targets,5(7):589-602(2004))、心律失常(参见Noble D.,Proc.Nail.Acad.Sci.USA,99(9):5755-6(2002))、肌强直(参见Cannon,S.C.等人,Kidney Int.,57(3):772-9(2000))、共济失调(参见Meisler,M.H.等人,Novartis Found Symp.,241:72-81(2002))、多发性硬化(参见Black,J.A.等人,Proc.Nail.Acad.Sci.USA,97(21):11598-11602(2000)和Renganathan,M.M.等人,Brain Res.,959(2)：235-242(2003))、肠易激综合症(参见Laird,J.M.等人,J.Neurosci.,22(19):8352-3856(2002))、尿失禁和内脏疼痛(参见Yoshimura,N.S.,等人,J.Neurosci.,21(21)：8690-8696(2001))、抑郁症(参见Hurley,S.C.等人,Ann,Pharmacother,36(5):860-873(2002))和疼痛(参见Wood,J.N.等人,J.Neurobiol.,61(1):55-71(2004))。目前，在人中发现了十种Nav通道(Nav1.1-1.9和Nax)。在这些通道中，已知四种通道(Nav1.3、Nav1.7、Nav1.8和Nav1.9)与疼痛信号的传输具有紧密联系，且因此被认为是重要的镇痛靶标。
总共存在十种已知Nav通道，如在下表1中总结。在十种通道中，九种通道(Nav1.1-NaV1.9)形成通道(参见Goldin,A.L.等人,Annu.Rev.Physiol.,63:871-894(2001))。在这些通道中，Nav1.3、Nav1.6、Nav1.7、Nav1.8和Nav1.9于DRG中表达。【表1】
具体来说，已知Nav1.7主要在背根神经节(DRG)和交感神经节(参见Toledo-Aral,J.J.等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA.,94:1527-1532(1997)和Rush,A.M.等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA.,103:8245-8250(2006))中高度表达。在为感觉神经节的DRG中，Nav1.7通道于A-或C-纤维神经元中表达，但经常分布于与疼痛具有紧密联系的小神经元中。具体来说，85％的DRG存在于定义为伤害感受器的细胞中(参见Djouhri,L.等人,J.Physiol.,546：565-576(2003))。此事实表明Nav1.7与疼痛具有紧密联系
Nav1.7通道与疼痛具有紧密联系这一事实不仅在动物研究的结果中，而且在人疾病研究的结果中被充分证实。动物研究的结果表明，当炎症发生时，Nav1.7的基因转录物显著增加且蛋白质的表达也增加。据信这种转录物的增加可归因于NGF的增加。据信Nav1.7的增加的表达是感觉细胞的兴奋性增加的直接原因。具体来说，当Nav1.7通道的基因被去除或减少时，炎症性疼痛大幅减轻。然而，动物研究未表明Nav1.7通道基因的去除或减少将减轻神经性疼痛。然而，Nav1.7与人中的神经性疼痛有关存在很多证据。
对于感到剧痛或无疼痛的世系的检查结果为疼痛研究给出很多答案。具体来说，这些结果直接表明Nav1.7在造成疼痛中的重要性。存在两种造成剧痛的遗传性疾病的类型。在红斑性肢痛症或红斑性肢痛存在于这些疾病中的情况下，当身体有点温暖或运动时有时感到剧痛数小时。在一些情况下，皮肤变红，并且手、脚或脸肿胀。基因研究的结果表明SCN9A(Nav1.7的人类基因名称)存在于与疾病相关的染色体位点处。直到现在才发现Nav1.7的九个突变。这些突变降低激活阈值或导致缓慢的通道失活。因此，即使在一些神经元去极化时，这些突变也可容易产生动作电位(参见Dib-Hajj,SD.等人,Trends in Neurosci.,30,555-563:(2007))。
在另一遗传性疾病即阵发性剧痛症(PEPD)的情况下，一生感到疼痛并且当内脏被排空或肛门区受刺激时产生疼痛。除了疼痛之外，腿还变红。如本领域中已知的，在PEPD中，八个突变存在于Nav1.7中。这些突变主要存在于造成失活的位点中。Nav通道具有在结构域III与IV之间的接头中的失活球芯，以及在结构域III和IV的S5与S6区段之间的接头中的肽接收区。有趣的是，造成PEPD的突变均存在于这两个区中。看似这些在Nav1.7的失活中产生了问题。正如预期的，这些突变在Nav1.7的失活中产生了问题，导致缓慢的通道失活(参见Fertleman,C.R.等人,Neuron,52,767-774(2006))。因此，通过该通道进入的电流的量增加。
另一遗传性疾病仍然是先天性疼痛淡漠(CIP)。此疾病由Nav1.7通道的突变造成且存在于巴基斯坦人和中国人世系中。罹患该疾病的人未感到疼痛(参见Cox,J.J.等人,Nature,444,894-898(2006))。具体来说，罹患该疾病的人几乎未感到所有疼痛，包括由烧伤造成的疼痛，以及器官疼痛(参见Cox,J.J.等人,Nature,444,894-898(2006))。CIP造成Nav1.7通道的功能丧失。具体来说，该通道中的突变抑制该通道的表达。因此，该通道未被表达(参见Cox,J.J.等人,Nature,444,894-898(2006))。有趣的是，Nav1.7的敲除未影响其它感觉(参见Dib-Hajj,SD.等人,Trends in Neurosci.,30,555-563(2007))。然而，其影响嗅觉。这一事实直接表明Nav1.7不与其它疼痛传递中的通道重叠并且其功能未被其它Nav通道补偿。
如上文对于上述疾病所描述的，当Nav1.7通道中的突变造成功能增加时，感到剧痛，并且当其造成功能丧失时，缓解疼痛。这是直接显示Nav1.7通道是主要的疼痛原因的良好临床实例。因此，认为抑制该通道的拮抗剂将自然地产生缓解疼痛的效应。
然而，如果Nav1.7通道拮抗剂抑制了包括Nav1.7通道在内的多个Nav通道，则其可显示各种CNS失调的不良反应(诸如视力模糊、眩晕、呕吐和抑郁症)。具体来说，如果其抑制了Nav1.5通道，则其可导致威胁生命的心律失常和心力衰竭。出于这些原因，对Nav1.7通道的选择性抑制是非常重要的。
疼痛主要可分成三类：急性疼痛、炎症性疼痛和神经性疼痛。急性疼痛对于保持生物体的安全性以免遭可造成组织损伤的刺激起重要的保护功能。因此，其一般为短暂的且剧烈的。另一方面，炎症性疼痛可能持续更长时间，并且其强度进一步增加。炎症性疼痛由在炎症期间释放的各种物质介导，所述物质包括物质P、组胺、酸、前列腺素、缓激肽、CGRP、细胞因子、ATP和其它物质(参见Julius,D.等人,Nature,413(6852):203-210(2001))。第三类疼痛为神经性的并且牵涉神经损伤或由病毒感染造成的神经损伤。其造成具有神经元蛋白的电路的重构，从而产生病理学“致敏作用”，这可导致持续数年的慢性疼痛。这种类型的疼痛不提供适应性的优势且难以用当前疗法治疗。
具体来说，神经性疼痛和顽固性疼痛是仍未解决的重大医学难题。数亿患者罹患不能被当前治疗方法充分抑制的剧痛。目前用于治疗疼痛的药物包括NSAIDS、COX-2抑制剂、阿片类药物、三环抗抑郁药和抗惊厥药。神经性疼痛特别难以治疗，因为除非达到高剂量，其才对阿片类药物作出良好响应。目前，加巴喷丁最广泛地用作抗神经性疼痛的治疗剂，但其对于60％患者是有效的且不是非常有效的。这种药物一般是安全的，但是高剂量时在镇静作用方面是有问题的。
因此，对于发现新的Nav1.7通道调节剂(参见Wiffen,P.S.等人,Cochrane DatabaseSyst.Rev 3.,(2000)；Guay,D.R.,Pharmacotherapy,21(9):1070-1081(2001))及其用于治疗急性疼痛(参见Wiffen,P.S.等人,Cochrane Database Syst.Rev3.,(2000))、慢性疼痛(参见Guay,D.R.,Pharmacotherapy,21(9):1070-1081(2001))、炎症性疼痛(参见Gold,M.S.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA.,96(14)：7645-7649(1999))和神经性疼痛(Sandner-Kiesling,A.G.等人,Acta.Anaesthesiol Scand.,46(10):1261-1264(2002))的用途的研究已由包括Merck、AstraZeneca等的全球制药公司积极进行(参见WO-A-2005/013914；WO-A-2005/054176；WO-A-2008/118758；EP-A-1088819；WO-A-2009/012242；US2010/0197655A1；US7858786B2；US7989481B2)。
因此，本发明人已进行对新化合物的研究，并且结果是，已发现化学结构不同于迄今为止所报道的钠通道阻滞剂的化学结构的化合物具有优异的钠通道阻滞效应，从而完成本发明。落在本发明的范围内的化合物主要具有钠通道阻滞活性，但是这并不排除由特殊的体内环境或在体内吸收化合物后的代谢过程生成的产物将作为激动剂起作用并且展现出有效的药理作用。
发明内容
【技术问题】
本发明的目的是提供了对钠离子通道、特别是Nav1.7具有阻滞效应的化合物、其制备方法及其用途。
【技术方案】
为了实现上述目的，本发明提供了由下列式1表示的化合物或其药学上可接受的盐：
[式1]
其中
R1为氢、卤素、或芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基选自由以下组成的组中：苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、异噁唑基、吡唑基和噻吩基，
其中所述芳基或杂芳基为未取代的或被独立地选自由以下组成的组中的一个或两个取代基取代：C1-4烷基、C1-4卤代烷基和卤素，
R2为选自由以下组成的组中的芳基或杂芳基：呋喃基、咪唑基、异噁唑基、苯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基和噻吩基，
其中所述芳基或杂芳基为未取代的或被独立地选自由以下组成的组中的一个或两个取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、卤素、吗啉代、哌嗪基、哌啶基、吡啶基和吡咯烷基，
R3为噻唑基或噻二唑基，
X1为CH或N，X2为CH或N，前提条件是X1和X2中的至少一个为CH，
Y为O或CH(OH)，
Z为CR4，
R4为H、卤素或CN，
R5为H或卤素，
前提条件是：
如果R2为被C1-4烷基取代的吡唑基，则X1和X2中的一个为N，以及
如果R1为H或卤素，Y为CH(OH)。
优选地，R1为：H；氯；未取代的苯基或被独立地选自由C1-4卤代烷基和卤素组成的组中的一个或两个取代基取代的苯基；未取代的吡啶基或被一个或两个卤素取代的吡啶基、未取代的嘧啶基；未取代的呋喃基；未取代的异噁唑基；未取代的吡唑基或被C1-4烷基取代的吡唑基；或未取代的噻吩基。
优选地，R1为：H；氯；未取代的苯基或被独立地选自由CF3、F和Cl组成的组中的一个或两个取代基取代的苯基；未取代的吡啶基或被一个或两个F取代的吡啶基；未取代的嘧啶基；未取代的呋喃基；未取代的异噁唑基；未取代的吡唑基或被甲基取代的吡唑基；或未取代的噻吩基。
优选地，R2为：未取代的呋喃基；被吡啶基取代的咪唑基；被两个C1-4烷基取代的异噁唑基；未取代的苯基；未取代的吡唑基或被C1-4烷基或C3-6环烷基取代的吡唑基；未取代的吡啶基或被选自由C1-4烷基、卤素、吗啉代、哌啶基和吡咯烷基组成的组中的一个或两个取代基取代的吡啶基；未取代的嘧啶基或被哌嗪基取代的嘧啶基；被C3-6环烷基取代的噻唑基；或被一个或两个C1-4烷基取代的噻吩基。
优选地，R2为：未取代的呋喃基；被吡啶基取代的咪唑基；被两个甲基取代的异噁唑基；未取代的苯基；未取代的吡唑基或被甲基或环丙基取代的吡唑基；未取代的吡啶基或被选自由甲基、F、Cl、吗啉代、哌啶基和吡咯烷基组成的组中的一个或两个取代基取代的吡啶基；未取代的或被哌嗪基取代的嘧啶基；被环丙基取代的噻唑基；或被一个或两个甲基取代的噻吩基。
优选地，R4为H、F、Cl或CN。
优选地，R5为H或F。
优选地，
R1为选自由苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、异噁唑基、吡唑基和噻吩基组成的组中的芳基或杂芳基，
其中所述芳基或杂芳基为未取代的或被独立地选自由C1-4烷基、C1-4卤代烷基和卤素组成的组中的一个或两个取代基取代，
R2为选自由呋喃基、咪唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基和噻吩基组成的组中的芳基或杂芳基，
其中所述芳基或杂芳基为未取代的或被独立地选自由以下组成的组中的一个或两个取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、卤素、吗啉代、哌嗪基、哌啶基、吡啶基和吡咯烷基，
R3为噻唑基或噻二唑基，
X1为CH或N，X2为CH或N，前提条件是X1和X2中的至少一个为CH，
Y为O，
Z为CR4，
R4为H、卤素或CN，
R5为H或卤素。
优选地，
R1为氢、卤素、或选自由苯基、吡啶基和呋喃基组成的组中的芳基或杂芳基，
其中所述芳基或杂芳基为未取代的或被卤素取代的，
R2为选自由呋喃基、苯基、吡唑基和吡啶基组成的组中的芳基或杂芳基，
其中所述芳基或杂芳基为未取代的或被C1-4烷基取代的，
R3为噻唑基，
X1为CH或N，X2为CH或N，前提条件是X1和X2中的至少一个为CH，
Y为CH(OH)，
Z为CR4，
R4为H或卤素，
R5为H。
由下列式1表示的代表性化合物如下：
1)3-氰基-4-((4-(呋喃-3-基)-6-苯基吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
2)3-氰基-4-((4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-苯基吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
3)3-氰基-4-((4-(呋喃-3-基)-6-苯基吡啶-3-基)氧基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺、
4)3-氰基-4-((4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-苯基吡啶-3-基)氧基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺、
5)3-氰基-4-(6-(3-氟苯基)-4-(呋喃-3-基)吡啶-3-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
6)3-氰基-4-(6-(2-氟苯基)-4-(呋喃-3-基)吡啶-3-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
7)3-氰基-4-(6-(4-氟苯基)-4-(呋喃-3-基)吡啶-3-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
8)3-氰基-4-(4-(呋喃-3-基)-6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
9)3-氰基-4-(2'-氟-4-(呋喃-3-基)-2,4'-联吡啶-5-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
10)3-氰基-4-(2'-氟-4-(呋喃-3-基)-2,3'-联吡啶-5-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
11)3-氰基-4-(6'-氟-4-(呋喃-3-基)-2,3'-联吡啶-5-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
12)3-氰基-4-(2',6'-二氟-4-(呋喃-3-基)-2,3'-联吡啶-5-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
13)3-氰基-4-(4-(呋喃-3-基)-2,3'-联吡啶-5-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
14)3-氰基-4-(4-(呋喃-3-基)-2,4'-联吡啶-5-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
15)3-氰基-4-(4-(呋喃-3-基)-6-(嘧啶-5-基)吡啶-3-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
16)3-氰基-4-((4,6-二(呋喃-3-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
17)4-((4,6-二(呋喃-3-基)吡啶-3-基)氧基)-3-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
18)3-氰基-4-((2'-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
19)3-氰基-4-((6'-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
20)3-氰基-4-((4-(呋喃-3-基)-6-(噻吩-3-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
21)3-氟-4-((4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
22)3-氟-4-((4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(噻吩-3-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
23)3-氰基-4-((6-(4-氟苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
24)3-氰基-4-((6-(2-氟苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
25)3-氰基-4-((6-(呋喃-3-基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
26)3-氰基-4-((6-(3-氟苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
27)3-氰基-4-((2'-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
28)4-((4,6-二(呋喃-3-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
29)3-氰基-4-((2-氟-6'-苯基-[3,4'-联吡啶]-3'-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
30)3-氰基-4-((6-氟-6'-苯基-[3,4'-联吡啶]-3'-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
31)3-氰基-4-((2'-氟-6-苯基-[4,4'-联吡啶]-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
32)3-氰基-4-((6-氟-5-甲基-6'-苯基-[3,4'-联吡啶]-3'-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
33)3-氰基-4-((6'-苯基-[3,4'-联吡啶]-3'-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
34)3-氰基-4-((6-苯基-4-(嘧啶-5-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
35)4-((3'-氯-6-苯基-[4,4'-联吡啶]-3-基)氧基)-3-氰基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
36)3-氰基-4-((2',3'-二氯-6-苯基-[4,4'-联吡啶]-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
37)3-氰基-4-((4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-6-苯基吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
38)3-氰基-4-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-苯基吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
39)3-氰基-4-((6-苯基-4-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
40)3-氰基-4-((6-苯基-[4,4'-联吡啶]-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
41)3-氰基-4-((4-(2,5-二甲基噻吩-3-基)-6-苯基吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
42)3-氰基-4-((4-(5-甲基噻吩-2-基)-6-苯基吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
43)3-氰基-4-((4-(2-环丙基噻唑-4-基)-6-苯基吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
44)3-氰基-4-((4-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-6-苯基吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
45)3-氰基-4-((4-(呋喃-3-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
46)3-氰基-4-((4-(呋喃-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
47)3-氟-4-((2'-氟-4-(呋喃-3-基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
48)3-氟-4-((6'-氟-4-(呋喃-3-基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
49)3-氰基-4-((6-氟-[3,2':4',3”-三联吡啶]-5'-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
50)3-氰基-4-((6'-(3-氟苯基)-[3,4'-联吡啶]-3'-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
51)3-氰基-4-((2-氟-[3,2':4',3”-三联吡啶]-5'-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
52)3-氰基-4-((6'-(2-氟苯基)-[3,4'-联吡啶]-3'-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
53)3-氰基-4-((2,6-二氟-[3,2':4',4”-三联吡啶]-5'-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
54)4-((4,6-双(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)-3-氰基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
55)4-((4,6-双(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)-3-氰基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺、
56)5-氯-2-氟-4-((2'-氟-4-(呋喃-3-基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
57)5-氯-2-氟-4-((6'-氟-4-(呋喃-3-基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
58)5-氯-4-((2',6'-二氟-4-(呋喃-3-基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)氧基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
59)5-氯-2-氟-4-((6-(3-氟苯基)-4-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
60)5-氯-2-氟-4-((6-(2-氟苯基)-4-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
61)5-氯-2-氟-4-((6-(4-氟苯基)-4-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
62)5-氯-2-氟-4-((2'-氟-4-(呋喃-3-基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
63)5-氯-2-氟-4-((6-(2-氟苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯、
64)5-氯-2-氟-4-((6-(3-氟苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
65)5-氯-2-氟-4-((6-(4-氟苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯、
66)5-氯-4-((6-(2,4-二氟苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯、
67)5-氯-4-((6-(3,4-二氟苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯、
68)5-氯-2-氟-4-((2'-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯、
69)5-氯-2-氟-4-((2'-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯、
70)5-氯-2-氟-4-((6'-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯、
71)5-氯-2-氟-4-((6-(3-氟苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
72)5-氯-2-氟-4-((6-(3-氟苯基)-4-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
73)5-氯-2-氟-4-((6'-(3-氟苯基)-[3,4'-联吡啶]-3'-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
74)5-氯-2-氟-4-((6'-(3-氟苯基)-[3,4'-联吡啶]-3'-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
75)5-氯-2-氟-4-((2”-氟-[3,4':2',4”-三联吡啶]-5'-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
76)5-氯-2-氟-4-((6-(3-氟苯基)-4-(嘧啶-5-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
77)5-氯-2-氟-4-((2'-氟-4-(嘧啶-5-基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
78)5-氯-2-氟-4-((6-(3-氟苯基)-4-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
79)5-氯-2-氟-4-((2'-氟-6-(3-氟苯基)-[4,4'-联吡啶]-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
80)5-氯-4-((6-(3,4-二氟苯基)-2'-氟-[4,4'-联吡啶]-3-基)氧基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
81)5-氯-4-((6'-(5-氯-2-氟苯基)-[3,4'-联吡啶]-3'-基)氧基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
82)5-氯-4-((6'-(3,4-二氟苯基)-[3,4'-联吡啶]-3'-基)氧基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
83)3-氰基-4-((6-(3-氟苯基)-4-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
84)3-氰基-4-((6'-(3-氟苯基)-[3,4'-联吡啶]-3'-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
85)3-氰基-4-((6'-(3,4-二氟苯基)-[3,4'-联吡啶]-3'-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
86)3-氰基-4-((6'-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-[3,4'-联吡啶]-3'-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
87)2,5-二氟-4-((6'-(3-氟苯基)-[3,4'-联吡啶]-3'-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
88)4-((6'-(3,4-二氟苯基)-[3,4'-联吡啶]-3'-基)氧基)-2,5-二氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
89)2,5-二氟-4-((6'-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-[3,4'-联吡啶]-3'-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
90)3-氰基-4-((6-(4-氟苯基)-4-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
91)3-氰基-4-((6-(3,4-二氟苯基)-4-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
92)3-氰基-4-((6-(3-氟苯基)-4-(嘧啶-5-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
93)3-氰基-4-((6-(3,4-二氟苯基)-4-(嘧啶-5-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
94)3-氰基-4-((6-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4-(嘧啶-5-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
95)2,5-二氟-4-((6-(3-氟苯基)-4-(嘧啶-5-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
96)4-((6-(3,4-二氟苯基)-4-(嘧啶-5-基)吡啶-3-基)氧基)-2,5-二氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
97)2,5-二氟-4-((6-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4-(嘧啶-5-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
98)5-氯-4-((6-(3,4-二氟苯基)-4-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
99)5-氯-2-氟-4-((6'-(3-氟苯基)-5-(吡咯烷-1-基)-[3,4'-联吡啶]-3'-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
100)5-氯-2-氟-4-((6-(3-氟苯基)-4-(1-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
101)5-氯-2-氟-4-((6-(3-氟苯基)-2'-吗啉代-[4,4'-联吡啶]-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
102)5-氯-2-氟-4-((6-(3-氟苯基)-2'-(哌啶-1-基)-[4,4'-联吡啶]-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
103)3-氰基-4-((2'-氟-6-(呋喃-3-基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
104)3-氰基-4-((6'-氟-6-(呋喃-3-基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
105)3-氰基-4-((6-(呋喃-3-基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
106)3-氰基-4-((2-(呋喃-3-基)-6-(嘧啶-5-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
107)3-氰基-4-((2'-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
108)3-氰基-4-((6-(2-氟苯基)-2-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
109)3-氰基-4-((6-(4-氟苯基)-2-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
110)3-氰基-4-((6-(3-氟苯基)-2-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
111)3-氰基-4-((6-(呋喃-3-基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
112)3-氰基-4-((2'-氟-6-(呋喃-3-基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
113)3-氰基-4-((2-(呋喃-3-基)-6-(噻吩-3-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
114)3-氰基-4-((2,6-二(呋喃-3-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
115)3-氰基-4-((6'-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
116)3-氰基-4-((2'-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
117)3-氰基-4-((6-(3-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
118)3-氰基-4-((6-(2-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
119)3-氰基-4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(噻吩-3-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
120)3-氰基-4-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
121)3-氰基-4-((6-(异噁唑-4-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
122)3-氰基-4-((6-(3-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
123)3-氰基-4-((2'-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
124)3-氰基-4-((6'-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
125)3-氰基-4-((2'-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
126)3-氰基-4-((2',6'-二氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
127)3-氰基-4-((2',6'-二氟-6-(呋喃-3-基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
128)3-氰基-4-((2',6'-二氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
129)5-氯-4-((2',6'-二氟-6-(呋喃-3-基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)氧基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
130)5-氯-2-氟-4-((6'-氟-6-(呋喃-3-基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
131)5-氯-2-氟-4-((6-(4-氟苯基)-2-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
132)5-氯-2-氟-4-((2'-氟-6-(呋喃-3-基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
133)5-氯-2-氟-4-((6-(2-氟苯基)-2-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
134)5-氯-4-((2',6'-二氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)氧基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
135)5-氯-2-氟-4-((6-(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
136)5-氯-2-氟-4-((6-(2-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
137)5-氯-2-氟-4-((6'-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
138)4-((4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)(羟基)甲基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
139)4-((4-氯-2-(1H-吡唑-4-基)苯基)(羟基)甲基)-3-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
140)4-((4-氯-2-(呋喃-3-基)苯基)(羟基)甲基)-3-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
141)4-((2,4-二(呋喃-3-基)苯基)(羟基)甲基)-3-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
142)3-氟-4-(羟基(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)甲基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
143)4-((4-氯-2-(呋喃-3-基)苯基)(羟基)甲基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
144)4-((4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)(羟基)甲基)-3-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
145)4-((4-氯-2-(吡啶-3-基)苯基)(羟基)甲基)-3-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
146)4-((4-氯-2-(吡啶-4-基)苯基)(羟基)甲基)-3-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
147)4-((4-氯-2-(吡啶-4-基)苯基)(羟基)甲基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
148)4-((4-氯-2-(吡啶-3-基)苯基)(羟基)甲基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
149)4-((2,4-二(呋喃-3-基)苯基)(羟基)甲基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
150)4-((4-(2-氟吡啶-3-基)-2-(呋喃-3-基)苯基)(羟基)甲基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
151)4-((4-(6-氟吡啶-3-基)-2-(呋喃-3-基)苯基)(羟基)甲基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
152)4-((2'-氟-3-(呋喃-3-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)(羟基)甲基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
153)4-((3'-氟-3-(呋喃-3-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)(羟基)甲基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
154)4-((4'-氟-3-(呋喃-3-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)(羟基)甲基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
155)3-氟-4-((2-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)(羟基)甲基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
156)4-((2-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)(羟基)甲基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺和
157)3-氟-4-(羟基(2-苯基吡啶-3-基)甲基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺。
本发明提供用于制备由式1表示的化合物的方法。
例如，本发明提供用于制备由式1表示的化合物的方法，其中Y为O，所述方法如下列反应方案1中所示：
[反应方案1]
(其中R1、R2、R3、R5、X1、X2和Z如上文所定义的，且X为卤素。优选地，X为氟。)
在上述反应中，使由式2-1表示的化合物与由式2-2表示的化合物反应。反应优选有Cs2CO3存在下进行，并且用于反应的溶剂优选为DMF。
例如，本发明还提供用于制备由式1表示的化合物的方法，其中Y为CH(OH)，所述方法如下列反应方案2中所示：
[反应方案2]
(其中R1、R2、R3、R5、X1、X2和Z如上文所定义的，且X为卤素。优选地，X为氯。)
在反应方案2中所示的反应中，使由式2-3表示的化合物与由式2-4表示的化合物反应。反应优选有n-BuLi存在下进行，并且用于反应的溶剂优选为THF。
例如，本发明还提供用于制备由式1表示的化合物的方法，其中R1为选自由苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、异噁唑基、吡唑基和噻吩基组成的组中的芳基或杂芳基(其中所述芳基或杂芳基为未取代的或被独立地选自由C1-4烷基、C1-4卤代烷基和卤素组成的组中的一个或两个取代基取代)，所述方法如下列反应方案3中所示：
[反应方案3]
(其中R2、R3、R5、X1、X2、Y和Z如上文所定义的，且X为卤素。优选地，X为氯。)
在反应方案3中所示的反应中，使由式2-5表示的化合物与由式2-6表示的化合物反应。反应优选有Pd(PPh3)4和Na2CO3存在下进行，并且用于反应的溶剂优选为DMF。
此外，由式1表示的化合物的药学上可接受的金属盐可使用根据常规方法的碱而获得。例如，由式1表示的化合物的药学上可接受的金属盐可通过如下获得：将式1的化合物溶解于过量的碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物溶液中，滤出未溶解的化合物盐，并蒸发和干燥滤液。在本文，所制备的金属盐特别优选为钠、钾或钙盐，并且该金属盐可与适合的盐(例如硝酸盐)反应。
由式1表示的化合物的药学上不可接受的盐或溶剂合物可在制备由式1表示的化合物或药学上可接受的盐或其溶剂合物中用作中间体。
除其药学上可接受的盐之外，由式1表示的本发明化合物还包括可由其制备的可能的溶剂合物和水合物，以及所有可能的立体异构体。由式1表示的化合物的溶剂合物、水合物和立体异构体可使用常规方法由式1化合物制备。
此外，由式1表示的本发明化合物可以结晶或无定形的形式制备。当由式1表示的化合物以结晶形式制备时，其可任选为水合物或溶剂合物。本发明包括在其范围内的化学计量的由式1表示的化合物的水合物以及含有可变量的水的化合物。由式1表示的本发明化合物的溶剂合物包括所有化学计量的溶剂合物和非化学计量的溶剂合物。
本发明提供了用于预防或治疗钠通道阻滞剂相关疾病的药物组合物，其包含由式1表示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或异构体作为活性成分。此外，本发明提供了治疗或预防钠通道阻滞剂相关疾病的方法，其包括向需要其的受试者施用包含由式1表示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或异构体作为活性成分的药物组合物。此外，本发明提供了用于预防或治疗钠通道阻滞剂相关疾病的药物组合物，其包含由式1表示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或异构体作为活性成分。此外，本发明提供了包含由式1表示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或异构体作为活性成分的药物组合物在制造用于预防或治疗钠通道阻滞剂相关疾病的药剂中的用途。
在本文，所述疾病包括急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、术后疼痛、偏头痛、关节痛、神经病变、神经损伤、糖尿病性神经病变、神经性疾病、癫痫、心律失常、肌强直、共济失调、多发性硬化、肠易激综合症、尿失禁、内脏疼痛、抑郁症、红斑性肢痛症、阵发性剧痛症(PEPD)等。
本发明的药物组合物可根据标准药学标准被配制成口服或胃肠外剂型。除活性成分之外，这些配制物还可含有添加剂诸如药学上可接受的载体、佐剂或稀释剂。适合的载体的实例包括但不限于生理盐水、聚乙二醇、乙醇、蔬菜油和肉豆蔻酸异丙酯，并且适合的稀释剂的实例包括但不限于乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘氨酸。此外，本发明化合物可溶解于油、丙二醇或其它通常在制备注射溶液中使用的溶剂中。此外，本发明化合物可被配制成用于局部应用的软膏剂或霜剂。
在下文，将描述配制方法和赋形剂，但本发明的范围不限于这些实例。
本发明化合物可以药学上可接受的盐或溶剂合物的形式使用并且也可单独地使用或以适当的联合使用、以及与其它药学活性化合物组合使用。
本发明化合物可通过溶解、悬浮或乳化于水溶性溶剂诸如盐水或5％葡萄糖中、或于水不溶性溶剂诸如蔬菜油、合成的脂肪酸甘油酯、高级脂肪酸酯或丙二醇中而被配制成注射剂。本发明的配制物可以包括任何常规添加剂，诸如溶解剂、等渗剂、助悬剂、乳化剂、稳定剂和防腐剂。
本发明的化合物的优选剂量可根据患者的状况和重量、疾病的严重程度、药物形式、以及施用途径和施用持续时间而变化并且可由本领域技术人员适当地选择。然而，为了实现期望效应，本发明化合物可以0.0001-100mg/kg(重量)、优选0.001-100mg/kg(重量)的日剂量施用。本发明化合物可通过口服或胃肠外途径以每日单剂或多剂施用。
本发明组合物可含有0.001-99wt％、优选0.01-60wt％的量(取决于施用模式)的本发明化合物。
本发明药物组合物可通过各种途径施用于哺乳动物(包括大鼠、小鼠、人、家养动物等)。可涵盖所有施用途径，并且例如，组合物可口服、直肠内或通过静脉内、肌肉内、皮下、子宫内、鞘内或脑室内注射而施用。
【有益效果】
如上所述，由式1表示的本发明化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或异构体可有效地用于预防或治疗疼痛，例如急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、术后疼痛、偏头痛、关节痛、神经病变、神经损伤、糖尿病性神经病变、神经性疾病、癫痫、心律失常、肌强直、共济失调、多发性硬化、肠易激综合症、尿失禁、内脏疼痛、抑郁症、红斑性肢痛症、或阵发性剧痛症(PEPD)。
具体实施方式
在下文，根据制备实施例和实施例将更详细地描述本发明。然而，应理解，这些制备实施例和实施例是用于例证性目的并不意图限制本发明的范围。
实施例1：制备3-氰基-4-(4-(呋喃-3-基)-6-苯基吡啶-3-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
将10mg(0.04mmol)4-(呋喃-3-基)-6-苯基吡啶-3-醇溶解于1.5mL N,N-二甲基甲酰胺中，向其加入27mg(0.08mmol)Cs2CO3，然后在室温搅拌10分钟。然后，向其加入15mg(0.04mmol)3-氰基-4-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺，将溶液在室温搅拌3小时。反应结束(通过TLC检查)后，除去溶剂，将剩余物质用乙酸乙酯稀释并用饱和氯化钠洗涤。收集有机层，用硫酸镁干燥以除去水，在减压下浓缩，残余物通过柱色谱(展开剂：乙酸乙酯＝100％)纯化以获得16.0mg(80％收率)标题化合物。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.48(1H),7.98(3H),7.93(1H),7.91(1H),7.51(3H),7.46(1H),7.13(1H),6.82(2H),6.59(1H)
实施例2：制备3-氰基-4-((4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-苯基吡啶-3-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
将10mg(0.04mmol)4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-苯基吡啶-3-醇溶解于1.5mLN,N-二甲基甲酰胺中，向其加入26mg(0.08mmol)Cs2CO3，然后在室温搅拌10分钟。然后，向其加入15mg(0.04mmol)3-氰基-4-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺，将溶液在室温搅拌3小时。反应结束(通过TLC检查)后，除去溶剂，将剩余物质用乙酸乙酯稀释并用饱和氯化钠洗涤。收集有机层，用硫酸镁干燥以除去水，在减压下浓缩，残余物通过柱色谱(展开剂：乙酸乙酯＝100％)纯化以获得17.1mg(83％收率)标题化合物。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.61(1H),8.13(1H),8.01(2H),7.92(1H),7.81(1H),7.66(1H),7.48(3H),7.12(1H),6.73(1H),6.59(1H),6.35(1H),3.93(3H)
实施例3：制备3-氰基-4-(4-(呋喃-3-基)-6-苯基吡啶-3-基氧基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
以与实施例1中所述相同的方式获得17.6mg(88％收率)标题化合物，除了使用3-氰基-4-氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺代替3-氰基-4-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.49(1H),8.23(1H),8.16(1H),8.11(1H),8.07(2H),7.99(2H),7.60(1H),7.51(2H),7.46(1H),7.01(1H),6.92(1H)
实施例4：制备3-氰基-4-((4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-苯基吡啶-3-基)氧基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
以与实施例2中所述相同的方式获得16.7mg(81％收率)标题化合物，除了使用3-氰基-4-氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺代替3-氰基-4-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.71(1H),8.10(3H),8.08(1H),7.97(1H),7.94(1H),7.51(2H),7.48(1H),7.38(1H),6.93(1H),6.37(1H),3.89(3H)
实施例5：制备3-氰基-4-(6-(3-氟苯基)-4-(呋喃-3-基)吡啶-3-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
将100mg(0.22mmol)4-((6-氯-4-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)氧基)-3-氰基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺溶解于2.4mL 1,4-二噁烷中，向其加入33.6mg(0.24mmol)(3-氟苯基)硼酸，然后向其加入8.3mg(3mol％)Pd(PPh3)4、76.2mg(0.72mmol)Na2CO3和2.4mL H2O。用微波反应器在120℃反应5分钟后，除去溶剂，将剩余物质用乙酸乙酯稀释，分离有机层，并用饱和氯化钠洗涤。收集有机层，用硫酸镁干燥以除去水，在减压下浓缩，残余物通过柱色谱(展开剂，己烷：乙酸乙酯＝1:1)纯化以获得80mg(70％收率)标题化合物。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.51(s,1H),8.23(s,1H),8.06(s,1H),7.96(d 1H),7.92(s,1H),7.79(d,1H),7.73(d,1H),7.54(s,1H),7.49(m,1H),7.18(m,1H),7.11(s,1H),6.90(d,1H),6.86(s,1H),6.58(s,1H)
实施例6：制备3-氰基-4-(6-(2-氟苯基)-4-(呋喃-3-基)吡啶-3-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
以与实施例5中所述相同的方式获得68mg(60％收率)标题化合物，除了使用(2-氟苯基)硼酸代替(3-氟苯基)硼酸。
1H NMR(CD3OD/CDCl3,500MHz)δ8.22(s,1H),7.98(s,1H),7.87(s,2H),7.74(d,1H),7.53(t,1H),7.29(s,1H),7.22(m,1H),7.05(t,1H),7.98(t,1H),6.73(d,1H),6.70(d,1H),6.64(s,1H),6.34(d,1H)
实施例7：制备3-氰基-4-(6-(4-氟苯基)-4-(呋喃-3-基)吡啶-3-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
以与实施例5中所述相同的方式获得74mg(65％收率)标题化合物，除了使用(4-氟苯基)硼酸代替(3-氟苯基)硼酸。
1H NMR(CD3OD/CDCl3,500MHz)δ8.19(s,1H),7.99(s,1H),7.92(d,2H),7.75(d,2H),7.50(d,1H),7.68(m,2H),6.98(t,1H),6.73(m,3H),6.35(d,1H)
实施例8：制备3-氰基-4-(4-(呋喃-3-基)-6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
以与实施例5中所述相同的方式获得63mg(50％收率)标题化合物，除了使用(3-(三氟甲基)苯基)硼酸代替(3-氟苯基)硼酸。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.49(s,1H),8.28(s,1H),8.22(m,2H),8.08(s,1H),7.97(s,1H),7.94(d,1H),7.73(d,1H),7.60(m,1H),7.01(d,1H),6.88(s,1H),6.85(d,1H),6.53(d,1H)
实施例9：制备3-氰基-4-(2'-氟-4-(呋喃-3-基)-2,4'-联吡啶-5-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
以与实施例5中所述相同的方式获得74mg(65％收率)标题化合物，除了使用(2-氟吡啶-4-基)硼酸代替(3-氟苯基)硼酸。
1H NMR(CD3OD/CDCl3,500MHz)δ8.19(s,1H),8.00(d,1H),7.95(s,1H),7.90(s,1H),7.78(s,1H),7.68(d,1H),7.63(d,1H),7.40(s,1H),6.70(d,1H),6.66(s,1H),6.58(d,1H),6.33(d,1H)
实施例10：制备3-氰基-4-(2'-氟-4-(呋喃-3-基)-2,3'-联吡啶-5-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
以与实施例5中所述相同的方式获得63mg(55％收率)标题化合物，除了使用(2-氟吡啶-3-基)硼酸代替(3-氟苯基)硼酸。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.59(t,1H),8.50(s,1H),8.32(d,1H),8.26(d,1H),8.06(s,1H),8.99(d,1H),7.53(s,1H),7.40(t,1H),7.10(d,1H),6.87(d,1H),6.86(s,1H),6.59(d,1H)
实施例11：制备3-氰基-4-(6'-氟-4-(呋喃-3-基)-2,3'-联吡啶-5-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
以与实施例5中所述相同的方式获得69mg(60％收率)标题化合物，除了使用(6-氟吡啶-3-基)硼酸代替(3-氟苯基)硼酸。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.84(s,1H),8.51(t,1H),8.48(s,1H),8.24(s,1H),8.06(s,1H),7.97(d,1H),7.92(s,1H),7.54(s,1H),7.09(m,2H),6.87(m,2H),6.59(d,1H)
实施例12：制备3-氰基-4-(2',6'-二氟-4-(呋喃-3-基)-2,3'-联吡啶-5-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
以与实施例5中所述相同的方式获得59mg(50％收率)标题化合物，除了使用(2,6-二氟吡啶-3-基)硼酸代替(3-氟苯基)硼酸。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.73(q,1H),8.48(s,1H),8.25(d,1H),8.11(s,1H),8.06(s,1H),7.99(dd,1H),7.67(m,1H),7.11(d,1H),7.04(dd,1H),6.88(d,1H),6.85(s,1H),6.60(d,1H)
实施例13：制备3-氰基-4-(4-(呋喃-3-基)-2,3'-联吡啶-5-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
以与实施例5中所述相同的方式获得66mg(60％收率)标题化合物，除了使用吡啶-3-基硼酸代替(3-氟苯基)硼酸。
1H NMR(CD3OD/CDCl3,500MHz)δ9.67(s,1H),9.20(d,1H),8.79(d,1H),8.42(s,1H),8.34(s,1H),8.21(s,1H),8.08(s,1H),8.05(d,1H),7.94(d,1H),7.47(s,1H),6.98(s,1H),6.88(s,1H),6.79(d,1H),6.48(d,1H)
实施例14：制备3-氰基-4-(4-(呋喃-3-基)-2,4'-联吡啶-5-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
以与实施例5中所述相同的方式获得61mg(55％收率)标题化合物，除了使用吡啶-4-基硼酸代替(3-氟苯基)硼酸。
1H NMR(CD3OD/CDCl3,500MHz)δδ8.76(d,2H),8.57(s,1H),8.43(s,1H),8.37(d,2H),8.29(d,1H),8.17(s,1H),8.03(d,1H),7.62(s,1H),7.10(d,1H),7.07(s,1H),7.00(d,1H),6.73(d,1H)
实施例15：制备3-氰基-4-(4-(呋喃-3-基)-6-(嘧啶-5-基)吡啶-3-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
以与实施例5中所述相同的方式获得66mg(60％收率)标题化合物，除了使用(嘧啶-5-基)硼酸代替(3-氟苯基)硼酸。
1H NMR(CD3OD/CDCl3,500MHz)δ9.38(s,2H),9.22(s,1H),8.43(s,1H),8.20(s,1H),8.00(s,2H),7.92(m,1H),7.46(s,1H),6.87(s,2H),6.84(s,1H),6.76(m,1H),6.48(s,1H)
实施例16：制备3-氰基-4-((4,6-二(呋喃-3-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
将20.0mg 4,6-二(呋喃-3-基)吡啶-3-醇和24.9mg 3-氰基-4-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺溶解于DMF中，向其加入86.0mg(3.0eq)Cs2CO3(86.0mg,3.0eq)。在室温反应2小时后，将所得混合物在60℃反应16小时。通过在减压下浓缩来除去溶剂。如用EA/H2O后处理的，将乙酸乙酯层用硫酸镁处理，在减压下浓缩。残余物通过PLC(展开剂，EA：正己烷＝1:4)分离以获得10.1mg(24％收率)标题化合物。
1H NMR(CD3OD/CDCl3,500MHz)δ8.39(s,1H),8.24(s,2H),8.09(s,1H),8.00(s,1H),7.96(s,1H),7.63(s,1H),7.60(s,1H),7.10(d,1H),7.07(s,1H),7.01(s,1H),6.89(m,1H),6.71(s,1H)
实施例17：制备4-((4,6-二(呋喃-3-基)吡啶-3-基)氧基)-3-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
以与实施例16中所述相同的方式获得7.8mg(18％收率)标题化合物，除了使用N-(叔丁基)-3,4-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺代替3-氰基-4-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.41(s,1H),8.21(s,1H),8.18(s,1H),7.81(d,1H),7.76(s,1H),7.69(d,1H),7.58(s,1H),7.54(s,1H),7.18(m,1H),7.12(d,1H),7.06(s,1H),6.90(s,1H),6.58(d,1H)
实施例18：制备3-氰基-4-((2'-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
将10mg 4-((6-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)-3-氰基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺溶解于DMF/H2O＝1:1(0.46mL)中，向其加入3.2mg(2-氟吡啶-3-基)硼酸、0.8mg Pd(PPh3)4和7.4mg Na2CO3。用微波反应器在120℃反应5分钟后，通过在减压下浓缩来除去DMF。用EA萃取后，用MgSO4处理萃取物，在减压下浓缩。残余物通过PLC(展开剂，EA)分离以获得3.2mg(28％收率)标题化合物。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δ8.79(s,1H),8.63(t,1H),8.31(d,1H),8.14(d,1H),8.07(s,1H),7.98(dd,1H),7.52(t,1H),7.39(d,1H),7.14(d,1H),7.00(d,1H),6.76(d,1H),6.41(d,1H),3.89(s,3H)
实施例19：制备3-氰基-4-((6'-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
以与实施例18中所述相同的方式获得4.2mg(37％收率)标题化合物，除了使用(6-氟吡啶-3-基)硼酸代替(2-氟吡啶-3-基)硼酸。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δ8.95(s,1H),8.75(s,1H),8.67(t,1H),8.13(s,1H),7.96(m,2H),7.39(s,1H),7.22(d,1H),7.14(d,1H),6.98(d,1H),6.76(d,1H),6.40(d,1H),3.88(s,3H)
实施例20：制备3-氰基-4-((4-(呋喃-3-基)-6-(噻吩-3-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
以与实施例5中所述相同的方式获得34mg(31％收率)标题化合物，除了使用(噻吩-3-基)硼酸代替(3-氟苯基)硼酸。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δ8.43(s,1H),8.26(s,1H),8.13(s,2H),8.10(s,1H),8.00(dd,1H),7.79(d,1H),7.61(s,1H),7.54(dd,1H),7.12(d,1H),7.02(s,1H),6.94(d,1H),6.75(d,1H)
实施例21：制备3-氟-4-((4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
将10mg(0.02mmol)4-((6-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)-3-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺溶解于3mL N,N-二甲基甲酰胺中，向其加入3.9mg(0.03mmol)(吡啶-3-基)硼酸，然后向其加入2.4mg(10mol％)Pd(PPh3)4、6.8mg(0.64mmol)Na2CO3和1mL H2O。用微波反应器在120℃反应10分钟后，除去溶剂，将剩余物质用乙酸乙酯稀释，分离有机层，并用饱和氯化钠洗涤。收集有机层，用硫酸镁干燥以除去水，在减压下浓缩，残余物通过柱色谱(展开剂，己烷：乙酸乙酯＝3:1)纯化以获得5mg(45％收率)标题化合物。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δ9.23(s,1H),8.80(d,1H),8.60(s,1H),8.53(m,1H),8.10(s,1H),7.70(m,1H),7.67(m,1H),7.62(m,1H),7.43(s,1H),7.13(m,2H),6.76(m,1H),6.45(s,1H),3.87(s,3H)
实施例22：制备3-氟-4-((4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(噻吩-3-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
以与实施例21中所述相同的方式获得5mg(45％收率)标题化合物，除了使用(噻吩-3-基)硼酸代替(吡啶-3-基)硼酸。
1H NMR(CD3OD/CDCl3,500MHz)δ8.45(s,1H),8.23(s,1H),8.09(s,1H),7.92(m,1H),7.59(m,4H),7.40(s,1H),7.12(m,1H),7.03(m,1H),6.76(m,1H),6.40(s,1H),3.85(s,3H)
实施例23：制备3-氰基-4-((6-(4-氟苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
将10mg(0.02mmol)4-((6-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)-3-氰基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺溶解于3mL N,N-二甲基甲酰胺中，向其加入4.4mg(0.03mmol)(4-氟苯基)硼酸，然后向其加入2.4mg(10mol％)Pd(PPh3)4、6.7mg(0.6mmol)Na2CO3和1mL H2O。用微波反应器在120℃反应10分钟后，除去溶剂，将剩余物质用乙酸乙酯稀释，分离有机层，并用饱和氯化钠洗涤。收集有机层，用硫酸镁干燥以除去水，在减压下浓缩，残余物通过柱色谱(展开剂，己烷：乙酸乙酯＝3:1)纯化以获得5mg(45％收率)标题化合物。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δ8.72(s,1H),8.14(m,3H),8.03(s,1H),7.94(m,1H),7.37(d,1H),7.23(m,2H),7.13(m,1H),6.94(m,1H),6.74(d,1H),3.87(s,3H)
实施例24：制备3-氰基-4-((6-(2-氟苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
以与实施例23中所述相同的方式获得5mg(45％收率)标题化合物，除了使用(吡啶-2-基)硼酸代替(4-氟苯基)硼酸。
1H NMR(CD3OD/CDCl3,500MHz)δ8.79(s,1H),8.12(s,1H),7.98(m,3H),7.52(m,1H),7.38(m,2H),7.29(m,1H),7.13(m,1H),6.99(m,1H),6.75(d,1H),6.39(s,1H),3.88(s,3H)
实施例25：制备3-氰基-4-((6-(呋喃-3-基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
以与实施例23中所述相同的方式获得5mg(47％收率)标题化合物，除了使用(呋喃-3-基)硼酸代替(4-氟苯基)硼酸。
1H NMR(CD3OD/CDCl3,500MHz)δ8.61(s,1H),8.23(s,1H),8.11(s,1H),7.93(m,1H),7.84(s,1H),7.62(s,1H),7.36(d,1H),7.13(d,1H),7.05(d,1H),6.92(d,1H),6.75(d,1H),6.35(d,1H),3.86(s,3H)
实施例26：制备3-氰基-4-((6-(3-氟苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
以与实施例23中所述相同的方式获得5mg(45％收率)标题化合物，除了使用(吡啶-3-基)硼酸代替(4-氟苯基)硼酸。
1H NMR(CD3OD/CDCl3,500MHz)δ8.72(s,1H),7.95(d,2H),7.93(m,3H),7.50(m,1H),7.37(s,1H),7.22(m,1H),7.13(m,1H),6.95(d,1H),6.75(d,1H),6.39(s,1H),3.88(s,3H)
实施例27：制备3-氰基-4-((2'-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
以与实施例23中所述相同的方式获得5mg(44％收率)标题化合物，除了使用(2-氟吡啶-4-基)硼酸代替(4-氟苯基)硼酸。
1H NMR(CD3OD/CDCl3,500MHz)δ8.78(s,1H),8.33(m,1H),8.26(s,1H),8.14(d,1H),8.06(m,1H),7.98(m,1H),7.83(s,1H),7.39(m,1H),7.12(d,1H),6.99(d,1H),6.73(m,1H),6.41(d,1H),3.88(s,3H)
实施例28：制备4-((4,6-二(呋喃-3-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
以与实施例16中所述相同的方式获得2.8mg(78％收率)标题化合物，除了使用N-(叔丁基)-4-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺代替3-氰基-4-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δ8.22(s,1H),8.16(s,1H),7.96(s,1H),7.91(s,1H),7.87(d,2H),7.58(s,1H),7.55(s,1H),7.05(m,3H),7.00(dd,2H),6.66(d,1H)
实施例29：制备3-氰基-4-((2-氟-6'-苯基-[3,4'-联吡啶]-3'-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
将10mg(0.02mmol)3-氰基-4-((4-碘-6-苯基吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺溶解于3mL N,N-二甲基甲酰胺中，向其加入3.7mg(0.03mmol)(2-氟吡啶-3-基)硼酸，然后向其加入2.0mg(10mol％)Pd(PPh3)4、5.6mg(0.6mmol)Na2CO3和1mL H2O。用微波反应器在120℃反应5分钟后，除去溶剂，将剩余物质用乙酸乙酯稀释，分离有机层，并用饱和氯化钠洗涤。收集有机层，用硫酸镁干燥以除去水，在减压下浓缩，残余物通过柱色谱(展开剂，己烷：乙酸乙酯＝3:1)纯化以获得3mg(30％收率)标题化合物。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δ8.61(s,1H),8.08(m,3H),8.04(m,1H),7.84(m,2H),7.52(m,4H),7.15(m,1H),6.77(m,2H),6.64(m,1H)
实施例30：制备3-氰基-4-((6-氟-6'-苯基-[3,4'-联吡啶]-3'-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
以与实施例29中所述相同的方式获得3mg(30％收率)标题化合物，除了使用(2-氟吡啶-5-基)硼酸代替(2-氟吡啶-3-基)硼酸。
1H NMR(CD3OD/CDCl3,500MHz)δ8.52(s,1H),8.35(m,1H),8.15(m,1H),8.05(m,2H),7.99(m,1H),7.92(m,1H),7.86(m,1H),7.52(m,2H),7.45(m,1H),7.11(m,1H),6.86(m,1H),6.72(m,1H),6.64(m,1H)
实施例31：制备3-氰基-4-((2'-氟-6-苯基-[4,4'-联吡啶]-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
以与实施例29中所述相同的方式获得3mg(30％收率)标题化合物，除了使用(2-氟吡啶-4-基)硼酸代替(2-氟吡啶-3-基)硼酸。
1H NMR(CD3OD/CDCl3,500MHz)δ8.63(s,1H),8.11(m,1H),8.08(m,2H),8.02(m,2H),7.93(m,1H),7.52(m,3H),7.12(m,1H),6.91(m,1H),6.71(m,3H)
实施例32：制备3-氰基-4-((6-氟-5-甲基-6'-苯基-[3,4'-联吡啶]-3'-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
以与实施例29中所述相同的方式获得3mg(30％收率)标题化合物，除了使用(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)硼酸代替(2-氟吡啶-3-基)硼酸。
1H NMR(CD3OD/CDCl3,500MHz)δ8.57(s,1H),8.22(m,1H),8.13(m,1H),8.07(m,2H),8.05(m,1H),8.01(m,1H),7.91(m,1H),7.52(m,3H),7.11(m,1H),6.85(m,1H),6.72(m,1H),2.29(s,3H)
实施例33：制备3-氰基-4-((6'-苯基-[3,4'-联吡啶]-3'-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
以与实施例29中所述相同的方式获得3mg(30％收率)标题化合物，除了使用吡啶-3-基硼酸代替(2-氟吡啶-3-基)硼酸。
1H NMR(CD3OD/CDCl3,500MHz)δ8.05(m,1H),8.65(s,1H),8.50(m,1H),8.12(m,5H),7.92(m,1H),7.48(m,4H),7.12(m,1H),6.98(d,1H),6.74(d,1H)
实施例34：制备3-氰基-4-((6-苯基-4-(嘧啶-5-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
以与实施例29中所述相同的方式获得3mg(30％收率)标题化合物，除了使用(嘧啶-5-基)硼酸代替(2-氟吡啶-3-基)硼酸。
1H NMR(CD3OD/CDCl3,500MHz)δ9.13(m,3H),8.65(s,1H),8.19(m,2H),8.12(m,2H),7.99(m,1H),7.51(m,3H),7.10(m,1H),7.06(m,1H),6.72(m,1H)
实施例35：制备4-((3'-氯-6-苯基-[4,4'-联吡啶]-3-基)氧基)-3-氰基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
以与实施例29中所述相同的方式获得3mg(30％收率)标题化合物，除了使用(3-氯吡啶-4-基)硼酸代替(2-氟吡啶-3-基)硼酸。
1H NMR(CD3OD/CDCl3,500MHz)δ8.55(m,1H),8.26(m,1H),8.10(m,1H),7.99(m,3H),7.72(m,1H),7.66(m,1H),7.57(m,1H),7.50(m,2H),7.44(m,1H),7.13(m,2H),6.75(m,1H)
实施例36：制备3-氰基-4-((2',3'-二氯-6-苯基-[4,4'-联吡啶]-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
以与实施例29中所述相同的方式获得3mg(30％收率)标题化合物，除了使用(2,3-二氯吡啶-4-基)硼酸代替(2-氟吡啶-3-基)硼酸。
1H NMR(CD3OD/CDCl3,500MHz)δ8.54(m,1H),8.26(m,1H),8.08(m,1H),7.99(m,3H),7.72(m,1H),7.56(m,1H),7.49(m,2H),7.43(m,1H),7.12(m,2H),6.73(m,1H)
实施例37：制备3-氰基-4-((4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-6-苯基吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
以与实施例29中所述相同的方式获得3mg(30％收率)标题化合物，除了使用(3,5-二甲基异噁唑-4-基)硼酸代替(2-氟吡啶-3-基)硼酸。
1H NMR(CD3OD/CDCl3,500MHz)δ8.66(s,1H),8.15(m,1H),8.05(m,2H),7.99(m,2H),7.49(m,4H),7.10(m,1H),6.89(m,1H),6.71(m,1H),2.34(s,3H),2.23(s,3H)
实施例38：制备3-氰基-4-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-苯基吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
以与实施例29中所述相同的方式获得3mg(30％收率)标题化合物，除了使用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑代替(2-氟吡啶-3-基)硼酸。
1H NMR(CD3OD/CDCl3,500MHz)δ8.45(m,1H),8.27(m,1H),8.20(m,2H),8.05(m,3H),7.98(m,1H),7.50(m,2H),7.47(m,1H),7.10(m,1H),6.94(m,1H),6.71(m,1H),3.89(s,2H)
实施例39：制备3-氰基-4-((6-苯基-4-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
以与实施例29中所述相同的方式获得3mg(30％收率)标题化合物，除了使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯代替(2-氟吡啶-3-基)硼酸。
1H NMR(CD3OD/CDCl3,500MHz)δ8.47(s,1H),8.24(m,4H),8.05(m,2H),7.97(m,1H),7.52(m,2H),7.49(m,1H),7.10(m,1H),6.93(m,1H),6.71(m,1H)
实施例40：制备3-氰基-4-((6-苯基-[4,4'-联吡啶]-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
以与实施例29中所述相同的方式获得3mg(30％收率)标题化合物，除了使用(吡啶-4-基)硼酸代替(2-氟吡啶-3-基)硼酸。
1H NMR(CD3OD/CDCl3,500MHz)δ8.67(s,1H),8.59(m,2H),8.14(m,1H),8.09(m,3H),7.94(m,1H),7.70(m,2H),7.52(m,2H),7.47(m,1H),7.12(m,1H),6.99(m,1H),6.76(m,1H)
实施例41：制备3-氰基-4-((4-(2,5-二甲基噻吩-3-基)-6-苯基吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
以与实施例29中所述相同的方式获得3mg(30％收率)标题化合物，除了使用(2,5-二甲基噻吩-3-基)硼酸代替(2-氟吡啶-3-基)硼酸。
1H NMR(CD3OD/CDCl3,500MHz)δ8.64(s,1H),8.06(m,3H),7.89(m,2H),7.50(m,2H),7.46(m,2H),7.16(d,1H),6.81(m,2H),6.63(s,1H),2.27(s,6H)
实施例42：制备3-氰基-4-((4-(5-甲基噻吩-2-基)-6-苯基吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
以与实施例29中所述相同的方式获得3mg(30％收率)标题化合物，除了使用(5-甲基噻吩-2-基)硼酸代替(2-氟吡啶-3-基)硼酸。
1H NMR(CD3OD/CDCl3,500MHz)δ8.54(s,1H),8.27(s,1H),8.10(m,1H),8.07(m,3H),7.74(m,1H),7.72(m,2H),7.50(m,1H),7.47(m,1H),7.45(m,2H),7.13(m,1H),6.75(d,1H),2.13(s,3H)
实施例43：制备3-氰基-4-((4-(2-环丙基噻唑-4-基)-6-苯基吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
以与实施例29中所述相同的方式获得3mg(30％收率)标题化合物，除了使用2-环丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)噻唑代替(2-氟吡啶-3-基)硼酸。
1H NMR(CD3OD/CDCl3,500MHz)δ8.54(s,1H),8.48(s,1H),8.24(s,1H),8.05(d,1H),7.97(m,1H),7.88(s,1H),7.64(m,1H),7.55(m,2H),7.50(m,1H),7.13(d,1H),6.93(d,1H),6.74(m,1H),2.33(m,1H),1.61(m,4H)
实施例44：制备3-氰基-4-((4-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-6-苯基吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
以与实施例29中所述相同的方式获得3mg(30％收率)标题化合物，除了使用1-环丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑代替(2-氟吡啶-3-基)硼酸。
1H NMR(CD3OD/CDCl3,500MHz)δ8.56(s,1H),8.23(s,1H),8.08(m,1H),8.00(m,2H),7.74(m,1H),7.72(m,1H),7.66(m,1H),7.56(m,2H),7.29(m,1H),7.13(m,2H),6.75(d,1H),2.32(m,1H),1.61(m,4H)
实施例45：制备3-氰基-4-((4-(呋喃-3-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
以与实施例5中所述相同的方式获得32mg(30％收率)标题化合物，除了使用(1H-吡唑-4-基)硼酸代替(3-氟苯基)硼酸。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.53(t,1H),8.36(s,1H),8.28(s,1H),8.09(d,2H),7.80(d,1H),7.67(d,1H),7.52(s,1H),7.36(t,1H),7.09(d,1H),7.00(t,1H),6.87(s,1H),6.56(d,1H)
实施例46：制备3-氰基-4-((4-(呋喃-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
以与实施例5中所述相同的方式获得29mg(26％收率)标题化合物，除了使用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑代替(3-氟苯基)硼酸。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δ8.89(s,1H),8.61(m,1H),8.33(s,1H),8.23(s,1H),8.20(s,1H),7.79(dd,1H),7.68(d,1H),7.63(s,1H),7.20(dd,1H),7.13(m,3H),6.75(d,1H)
实施例47：制备3-氟-4-((2'-氟-4-(呋喃-3-基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
将10.0mg 4-((6-氯-4-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)氧基)-3-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺溶解于1,4-二噁烷/H2O＝1:1(0.48mL)中，向其加入3.2mg 2-氟吡啶-3-基)硼酸、0.84mgPd(PPh3)4和7.7mg Na2CO3。用微波反应器在120℃反应5分钟后，通过在减压下浓缩来除去1,4-二噁烷。用乙酸乙酯萃取后，用MgSO4处理萃取物，在减压下浓缩。残余物通过PLC(展开剂，EA：正己烷＝2:1)纯化以获得3.9mg(34％收率)标题化合物。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δ8.39(s,1H),8.27(s,2H),8.10(s,1H),8.06(s,1H),7.99(d,1H),7.83(s,1H),7.63(s,1H),7.60(s,1H),7.54(s,1H),7.10(d,1H),7.02(s,1H),6.93(d,1H),6.73(d,1H)
实施例48：制备3-氟-4-((6'-氟-4-(呋喃-3-基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
以与实施例47中所述相同的方式获得3.9mg(34％收率)标题化合物，除了使用(6-氟吡啶-3-基)硼酸代替(2-氟吡啶-3-基)硼酸。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.29(s,1H),8.00(s,1H),7.97(s,1H),7.94(s,1H),7.71(d,1H),7.66(d,1H),7.62(s,1H),7.56(t,1H),7.54(s,1H),7.38(d,1H),6.89(t,1H),6.83(s,1H),3.98(s,3H)
实施例49：制备3-氰基-4-((6-氟-[3,2':4',3”-三联吡啶]-5'-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
将10mg(0.02mmol)4-((6'-氯-[3,4'-联吡啶]-3'-基)氧基)-3-氰基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺溶解于3mL N,N-二甲基甲酰胺中，向其加入4.5mg(0.03mmol)(6-氟吡啶-3-基)硼酸，然后向其加入2.4mg(10mol％)Pd(PPh3)4、6.7mg(0.6mmol)Na2CO3和1mL H2O。用微波反应器在120℃反应10分钟后，除去溶剂，将剩余物质用乙酸乙酯稀释，分离有机层，并用饱和氯化钠洗涤。收集有机层，用硫酸镁干燥以除去水，在减压下浓缩，残余物通过柱色谱(展开剂，己烷：乙酸乙酯＝3:1)纯化以获得3mg(27％收率)标题化合物。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δ8.97(d,1H),8.82(s,1H),8.70(m,2H),8.52(m,1H),8.21(m,1H),8.13(m,2H),7.79(m,1H),7.39(m,1H),7.48(m,1H),7.23(m,1H),7.14(m,1H),7.00(d,1H),6.75(d,1H)
实施例50：制备3-氰基-4-((6'-(3-氟苯基)-[3,4'-联吡啶]-3'-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
以与实施例49中所述相同的方式获得3mg(30％收率)标题化合物，除了使用(3-氟苯基)硼酸代替(6-氟吡啶-3-基)硼酸。
1H NMR(CD3OD/CDCl3,500MHz)δ8.80(d,1H),8.67(s,1H),8.50(m,1H),8.15(m,3H),7.94(m,3H),7.52(m,2H),7.22(m,1H),7.13(m,1H),6.99(d,1H),6.75(d,1H)
实施例51：制备3-氰基-4-((2-氟-[3,2':4',3”-三联吡啶]-5'-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
以与实施例49中所述相同的方式获得3mg(30％收率)标题化合物，除了使用(2-氟吡啶-3-基)硼酸代替(6-氟吡啶-3-基)硼酸。
1H NMR(CD3OD/CDCl3,500MHz)δ8.79(s,1H),8.74(s,1H),8.62(m,1H),8.52(m,1H),8.30(m,1H),8.14(m,3H),7.96(m,1H),7.51(m,2H),7.13(d,1H),7.03(d,1H),6.74(d,1H)
实施例52：制备3-氰基-4-((6'-(2-氟苯基)-[3,4'-联吡啶]-3'-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
以与实施例49中所述相同的方式获得3mg(30％收率)标题化合物，除了使用(2-氟苯基)硼酸代替(6-氟吡啶-3-基)硼酸。
1H NMR(CD3OD/CDCl3,500MHz)δ8.78(m,1H),8.69(s,1H),8.51(d,1H),8.13(s,1H),8.09(d,1H),8.03(m,2H),7.96(m,1H),7.49(m,2H),7.45(m,1H),7.34(m,1H),7.10(m,1H),7.00(d,1H),6.71(m,1H)
实施例53：制备3-氰基-4-((2,6-二氟-[3,2':4',4”-三联吡啶]-5'-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
将10mg(0.02mmol)4-((6-氯-[4,4'-联吡啶]-3-基)氧基)-3-氰基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺溶解于3mL N,N-二甲基甲酰胺中，向其加入5mg(0.03mmol)(2,6-二氟吡啶-3-基)硼酸，然后向其加入2.4mg(10mol％)Pd(PPh3)4、6.7mg(0.6mmol)Na2CO3和1mLH2O。用微波反应器在120℃反应10分钟后，除去溶剂，将剩余物质用乙酸乙酯稀释，分离有机层，并用饱和氯化钠洗涤。收集有机层，用硫酸镁干燥以除去水，在减压下浓缩，残余物通过柱色谱(展开剂，己烷：乙酸乙酯＝3:1)纯化以获得2mg(19％收率)标题化合物。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δ8.76(m,2H),8.59(m,2H),8.15(s,1H),8.10(s,1H),7.96(d,1H),7.66(m,2H),7.20(m,1H),7.12(m,1H),7.04(d,1H),6.74(m,1H)
实施例54：制备4-((4,6-双(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)-3-氰基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
将10mg(0.04mmol)4,6-双(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-醇溶解于3mL N,N-二甲基甲酰胺中，向其加入32mg(0.1mmol)Cs2CO3，然后在室温搅拌10分钟。然后，向其加入11mg(0.04mmol)3-氰基-4-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺，将溶液在室温搅拌3小时。反应结束(通过TLC检查)后，除去溶剂，将剩余物质用乙酸乙酯稀释并用饱和氯化钠洗涤。收集有机层，用硫酸镁干燥以除去水，在减压下浓缩，残余物通过柱色谱(展开剂，己烷：乙酸乙酯＝3:1)纯化以获得16.0mg(80％收率)标题化合物。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.34(s,1H),8.24(s,1H),8.20(s,1H),8.14(s,1H),8.08(s,1H),7.98(m,3H),7.10(d,1H),6.90(d,1H),6.71(d,1H),3.96(s,3H),3.88(s,3H)
实施例55：制备4-((4,6-双(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)-3-氰基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
以与实施例54中所述相同的方式获得16mg(80％收率)标题化合物，除了使用3-氰基-4-氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺代替3-氰基-4-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺。
1H NMR(CD3OD/CDCl3,500MHz)δ8.31(s,1H),8.22(m,2H),8.13(s,1H),8.09(s,1H),7.96(m,3H),7.92(s,1H),6.86(d,1H),3.96(s,3H),3.87(s,3H)
实施例56：制备5-氯-2-氟-4-((2'-氟-4-(呋喃-3-基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
将10mg((5-氯-4-((6-氯-4-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)氧基)-2-氟苯基)磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯溶解于1,4-二噁烷/H2O＝1:1(0.38mL)中，向其加入3.5mg(2-氟吡啶-3-基)硼酸、0.65mg(3mol％)Pd(PPh3)4和5.96mg Na2CO3。用微波反应器在120℃反应5分钟后，通过在减压下浓缩来除去1,4-二噁烷。用乙酸乙酯萃取后，用MgSO4处理萃取物，在减压下浓缩。残余物通过PLC(展开剂，EA：正己烷＝1:1)分离以获得6.7mg(72％收率)标题化合物。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ9.49(s,1H),8.64(s,1H),8.58(t,1H),8.43(s,1H),8.29(s,1H),8.12(s,1H),8.00(d,2H),7.50(s,1H),7.37(t,1H),7.04(s,1H),6.82(s,1H),6.50(d,1H)
实施例57：制备5-氯-2-氟-4-((6'-氟-4-(呋喃-3-基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
以与实施例56中所述相同的方式获得9.1mg(97％收率)标题化合物，除了使用(6-氟吡啶-3-基)硼酸代替(2-氟吡啶-3-基)硼酸。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ10.3(s,1H),8.80(s,1H),8.68(s,1H),8.45(m,1H),8.43(s,1H),8.00(d,1H),7.99(s,1H),7.85(s,1H),7.50(s,1H),7.05(d,1H),7.00(s,1H),6.81(s,1H),6.47(d,1H)
实施例58：制备5-氯-4-((2',6'-二氟-4-(呋喃-3-基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)氧基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
以与实施例56中所述相同的方式获得8.6mg(89％收率)标题化合物，除了使用(2,6-二氟吡啶-3-基)硼酸代替(2-氟吡啶-3-基)硼酸。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ10.1(s,1H),8.70(s,1H),8.67(s,1H),8.40(s,1H),8.06(s,1H),8.01(s,1H),7.99(s,1H),7.50(s,1H),7.01(s,1H),6.99(s,1H),6.81(s,1H),6.48(d,1H)
实施例59：制备5-氯-2-氟-4-((6-(3-氟苯基)-4-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
以与实施例56中所述相同的方式获得8.7mg(93％收率)标题化合物，除了使用(3-氟苯基)硼酸代替(2-氟吡啶-3-基)硼酸。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ9.75(s,1H),8.66(d,1H),8.40(d,1H),7.99(d,1H),7.98(d,1H),7.86(d,1H),7.76(dd,1H),7.72(d,1H),7.50(s,1H),7.46(d,1H),7.14(t,1H),7.02(d,1H),6.81(s,1H),6.46(dd,1H)
实施例60：制备5-氯-2-氟-4-((6-(2-氟苯基)-4-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
以与实施例56中所述相同的方式获得9.0mg(97％收率)标题化合物，除了使用(2-氟苯基)硼酸代替(2-氟吡啶-3-基)硼酸。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ9.98(s,1H),8.66(s,1H),8.43(s,1H),7.99(m,3H),7.96(s,1H),7.47(s,1H),7.41(m,1H),7.29(m,1H),7.19(m,1H),7.00(s,1H),6.79(s,1H),6.48(d,1H)
实施例61：制备5-氯-2-氟-4-((6-(4-氟苯基)-4-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
以与实施例56中所述相同的方式获得8.2mg(88％收率)标题化合物，除了使用(4-氟苯基)硼酸代替(2-氟吡啶-3-基)硼酸。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ10.2(s,1H),8.67(s,1H),8.38(s,1H),7.97(m,4H),7.82(s,1H),7.49(s,1H),7.17(t,2H),6.99(d,1H),6.80(s,1H),6.44(d,1H)
实施例62：制备5-氯-2-氟-4-((2'-氟-4-(呋喃-3-基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
以与实施例56中所述相同的方式获得8.3mg(89％收率)标题化合物，除了使用(2-氟吡啶-4-基)硼酸代替(2-氟吡啶-3-基)硼酸。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ9.57(s,1H),8.66(s,1H),8.42(s,1H),8.35(d,1H),8.02(s,1H),8.00(s,1H),7.95(s,1H),7.79(d,1H),7.56(d,1H),7.53(d,1H),7.04(d,1H),6.83(d,1H),6.51(d,1H)
实施例63：制备5-氯-2-氟-4-((6-(2-氟苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
将20mg(0.03mmol)((5-氯-2-氟-4-((6-(2-氟苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯溶解于3mL二氯甲烷中，向其加入30uL三氟乙酸，然后在室温搅拌5小时。反应结束(通过TLC检查)后，除去溶剂以获得7.0mg(35％收率)标题化合物。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.75(m,1H),8.52(s,1H),8.39(d,1H),8.35(d,1H),8.14(m,1H),8.07(m,1H),7.84(m,1H),7.61(m,1H),7.39(m,2H),7.10(m,2H),3.93(s,3H)
实施例64：制备5-氯-2-氟-4-((6-(3-氟苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
将10mg(0.02mmol)5-氯-4-((6-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺溶解于3mL N,N-二甲基甲酰胺中，向其加入4.2mg(0.03mmol)(3-氟苯基)硼酸，然后向其加入2.3mg(10mol％)Pd(PPh3)4、6.3mg(0.6mmol)Na2CO3和1mL H2O。用微波反应器在120℃反应10分钟后，除去溶剂，将剩余物质用乙酸乙酯稀释，分离有机层，并用饱和氯化钠洗涤。收集有机层，用硫酸镁干燥以除去水，在减压下浓缩，残余物通过柱色谱(展开剂，己烷：乙酸乙酯＝3:1)纯化以获得4mg(36％收率)标题化合物。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δ8.51(s,1H),8.06(s,2H),7.98(m,1H),7.89(m,2H),7.49(m,3H),7.18(m,1H),7.00(m,1H),6.52(s,1H),3.92(s,3H)
实施例65：制备5-氯-2-氟-4-((6-(4-氟苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
以与实施例63中所述相同的方式获得16mg(80％收率)标题化合物，除了使用((5-氯-2-氟-4-((6-(4-氟苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯代替((5-氯-2-氟-4-((6-(2-氟苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δ8.73(s,1H),8.45(s,1H),8.36(s,2H),8.17(m,1H),8.05(m,3H),7.34(m,2H),7.09(m,1H),7.01(m,1H),3.93(s,3H)
实施例66：制备5-氯-4-((6-(2,4-二氟苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
以与实施例63中所述相同的方式获得16mg(80％收率)标题化合物，除了使用((5-氯-4-((6-(2,4-二氟苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)-2-氟苯基)磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯代替((5-氯-2-氟-4-((6-(2-氟苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δ8.73(s,1H),8.40(s,1H),8.30(s,1H),8.24(s,1H),8.08(m,2H),7.92(m,1H),7.20(m,2H),7.09(s,1H),6.99(m,1H)
实施例67：制备5-氯-4-((6-(3,4-二氟苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
以与实施例63中所述相同的方式获得16mg(80％收率)标题化合物，除了使用((5-氯-4-((6-(3,4-二氟苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)-2-氟苯基)磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯代替((5-氯-2-氟-4-((6-(2-氟苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δ8.73(d,1H),8.40(s,1H),8.29(m,2H),8.10(m,1H),8.03(m,2H),7.89(m,1H),7.43(m,1H),7.08(m,1H),6.87(d,1H),3.91(s,3H)
实施例68：制备5-氯-2-氟-4-((2'-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
以与实施例63中所述相同的方式获得16mg(80％收率)标题化合物，除了使用((5-氯-2-氟-4-((2'-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)苯基)磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯代替((5-氯-2-氟-4-((6-(2-氟苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δ8.73(s,1H),8.40(s,2H),8.32(m,1H),8.25(d,1H),8.10(m,1H),8.03(m,1H),7.81(s,1H),7.08(s,1H),6.85(d,1H),3.92(s,3H)
实施例69：制备5-氯-2-氟-4-((2'-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
以与实施例63中所述相同的方式获得16mg(80％收率)标题化合物，除了使用((5-氯-2-氟-4-((2'-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)氧基)苯基)磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯代替((5-氯-2-氟-4-((6-(2-氟苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δ8.73(s,1H),8.46(m,2H),8.30(m,1H),8.25(m,2H),8.03(m,2H),7.50(s,1H),7.08(s,1H),6.90(m,1H),3.91(s,3H)
实施例70：制备5-氯-2-氟-4-((6'-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
以与实施例63中所述相同的方式获得16mg(80％收率)标题化合物，除了使用((5-氯-2-氟-4-((6'-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)氧基)苯基)磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯代替((5-氯-2-氟-4-((6-(2-氟苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δ8.91(m,1H),8.72(m,1H),8.61(m,1H),8.41(m,1H),8.31(m,1H),8.25(m,1H),8.09(m,2H),7.22(m,1H),7.07(m,1H),6.82(m,1H),3.90(s,3H)
实施例71：制备5-氯-2-氟-4-((6-(3-氟苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
将20mg(0.03mmol)((5-氯-4-((6-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)-2-氟苯基)磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯溶解于3mL N,N-二甲基甲酰胺中，向其加入6.9mg(0.05mmol)(3-氟苯基)硼酸，然后向其加入3.8mg(10mol％)Pd(PPh3)4、10.5mg(0.1mmol)Na2CO3和1mL H2O。用微波反应器在120℃反应10分钟后，除去溶剂，将剩余物质用乙酸乙酯稀释，分离有机层，并用饱和氯化钠洗涤。收集有机层，用硫酸镁干燥以除去水，在减压下浓缩，残余物通过柱色谱(展开剂，己烷：乙酸乙酯＝3:1)纯化以获得5mg(27％收率)标题化合物。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δ8.72(s,1H),8.59(s,1H),8.05(s,1H),7.89(m,3H),7.52(m,1H),7.41(m,1H),7.21(m,1H),7.02(m,1H),6.82(m,1H),6.41(s,1H),3.87(s,3H)
实施例72：制备5-氯-2-氟-4-((6-(3-氟苯基)-4-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
将1000mg(1eq)6-氯吡啶-3-醇溶解于50mL N,N-二甲基甲酰胺中，向其加入370mg(1.2eq)氢化钠，然后在室温搅拌1小时。然后，向其缓慢加入688uL(1.1eq)氯(甲氧基)甲烷，将溶液在室温搅拌2小时。通过在减压下浓缩来除去N,N-二甲基甲酰胺。用乙酸乙酯萃取后，用无水硫酸镁处理萃取物，在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(展开剂，己烷：乙酸乙酯＝9:1)分离以获得1200mg 2-氯-5-(甲氧基甲氧基)吡啶。
将200mg(1.0eq)所得的2-氯-5-(甲氧基甲氧基)吡啶溶解于N,N-二甲基甲酰胺/H2O＝5:1(16mL)中，加入193mg(1.2eq)(3-氟苯基)硼酸、48mg(3mol％)Pd(PPh3)4和586mg(4.0eq)Na2CO3。用微波反应器在120℃反应30分钟后，通过在减压下浓缩来除去N,N-二甲基甲酰胺。用乙酸乙酯萃取后，用无水硫酸镁处理萃取物，在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(展开剂，己烷：乙酸乙酯＝9:1)分离以获得220mg 2-(3-氟苯基)-5-(甲氧基甲氧基)吡啶。
将100mg(1.0eq)所得的2-(3-氟苯基)-5-(甲氧基甲氧基)吡啶溶解于4.3mL四氢呋喃中。冷却至-78℃后，缓慢加入1.7M叔丁基锂溶液(0.5mL,2.0eq)。将混合物在相同温度搅拌30分钟。将121mg(1.5eq)B(O-iPr)3溶解于2.1mL四氢呋喃中，加入至上述混合物。将混合物在相同温度搅拌1小时，当加热至室温时搅拌3小时。通过添加蒸馏水淬灭后，加入四氢呋喃溶液，用盐水洗涤。将反应溶液用硫酸镁干燥以除去水，在减压下浓缩，用氯甲烷结晶以获得50mg为白色固体的(2-(3-氟苯基)-5-羟基吡啶-4-基)硼酸。
将15.0mg(1.0eq)所得的(2-(3-氟苯基)-5-羟基吡啶-4-基)硼酸溶解于4.3mL 1,4-二噁烷/H2O＝1:1(1.0mL)中，加入11.7mg(1.0eq)(2-(3-氟苯基)-5-羟基吡啶-4-基)硼酸、1.74mg(3mol％)Pd(PPh3)4和16.0mg(3.0eq)Na2CO3。用微波反应器在120℃反应5分钟后，通过在减压下浓缩来除去1,4-二噁烷。用乙酸乙酯萃取后，通过无水硫酸镁处理萃取物，在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(展开剂，己烷：乙酸乙酯＝4:1)分离以获得10.0mg 4-(4-(2-(3-氟苯基)-5-羟基吡啶-4-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
将10.0mg(1.0eq)所得的4-(4-(2-(3-氟苯基)-5-羟基吡啶-4-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯和9.1mg(1.0eq)所得的((5-氯-2,4-二氟苯基)磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯溶解于0.2mL N,N-二甲基甲酰胺0.2mL中，然后向其加入21.6mg(3.0eq)Cs2CO3。将混合物在室温反应16小时。通过在减压下浓缩来除去溶剂。残余物通过PLC(展开剂，己烷：乙酸乙酯＝2:1)分离以获得10mg 4-(4-(5-(4-(N-(叔丁氧基羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)-2-氯-5-氟苯氧基)-2-(3-氟苯基)吡啶-4-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
将10mg(1.0eq)所得的4-(4-(5-(4-(N-(叔丁氧基羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)-2-氯-5-氟苯氧基)-2-(3-氟苯基)吡啶-4-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶解于0.2oL二氯甲烷中，向其加入0.2mL三氟乙酸。将混合物在室温反应2小时。通过在减压下浓缩来除去溶剂。残余物通过PLC(展开剂，二氯甲烷：甲醇＝15:1)分离以获得2.0mg 5-氯-2-氟-4-((6-(3-氟苯基)-4-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.70(s,1H),8.59(s,1H),8.47(d,1H),8.25(s,1H),7.93(m,2H),7.87(d,1H),7.53(q,1H),7.21(m,1H),7.11(d,1H),6.85(d,1H),6.76(d,1H),4.62(br,1H),3.80(br,4H),3.07(t,4H)
实施例73：制备5-氯-2-氟-4-((6'-(3-氟苯基)-[3,4'-联吡啶]-3'-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
将20mg(0.03mmol)((5-氯-4-((6'-氯-[3,4'-联吡啶]-3'-基)氧基)-2-氟苯基)磺酰基)(噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯溶解于3mL N,N-二甲基甲酰胺中，向其加入7mg(0.05mmol)(3-氟苯基)硼酸，然后向其加入3.8mg(10mol％)Pd(PPh3)4、10.6mg(0.10mmol)Na2CO3和1mL H2O。用微波反应器在120℃反应10分钟后，除去溶剂，将剩余物质用乙酸乙酯稀释，分离有机层，并用饱和氯化钠洗涤。收集有机层，用硫酸镁干燥以除去水，在减压下浓缩，残余物通过柱色谱(展开剂，己烷：乙酸乙酯＝3:1)纯化以获得5mg(27％收率)标题化合物。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δ8.88(m,1H),8.60(s,1H),8.55(m,1H),8.18(m,1H),8.07(s,1H),7.93(m,1H),7.90(m,1H),7.54(m,3H),7.21(m,1H),6.97(m,1H),6.71(s,1H)
实施例74：制备5-氯-2-氟-4-((6'-(3-氟苯基)-[3,4'-联吡啶]-3'-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
将20mg(0.03mmol)((5-氯-4-((6'-氯-[3,4'-联吡啶]-3'-基)氧基)-2-氟苯基)磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯溶解于3mL N,N-二甲基甲酰胺中，向其加入3.8mg(10mol％)(3-氟苯基)硼酸，然后向其加入8.3mg(3mol％)Pd(PPh3)4、10.6mg(0.10mmol)Na2CO3和1mL H2O。用微波反应器在120℃反应10分钟后，除去溶剂，将剩余物质用乙酸乙酯稀释，分离有机层，并用饱和氯化钠洗涤。收集有机层，用硫酸镁干燥以除去水，在减压下浓缩，残余物通过柱色谱(展开剂，己烷：乙酸乙酯＝3:1)纯化以获得5mg(27％收率)标题化合物。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δ8.82(m,1H),8.72(m,1H),8.54(m,2H),8.13(m,2H),7.92(m,3H),7.62(m,1H),7.54(m,1H),7.20(m,1H),7.00(m,1H),6.82(d,1H)
实施例75：制备5-氯-2-氟-4-((2”-氟-[3,4':2',4”-三联吡啶]-5'-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
以与实施例74中所述相同的方式获得16mg(80％收率)标题化合物，除了使用(2-氟吡啶-4-基)硼酸代替(3-氟苯基)硼酸。
1H NMR(CD3OD/CDCl3,500MHz)δ8.82(s,1H),8.73(s,1H),8.60(s,1H),8.56(m,1H),8.32(m,2H),8.15(m,1H),8.07(m,1H),7.91(m,1H),7.84(s,1H),7.50(m,1H),7.01(s,1H),6.89(d,1H)
实施例76：制备5-氯-2-氟-4-((6-(3-氟苯基)-4-(嘧啶-5-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
将20mg(0.03mmol)((5-氯-4-((6-氯-4-(嘧啶-5-基)吡啶-3-基)氧基)-2-氟苯基)磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯溶解于3mL N,N-二甲基甲酰胺中，向其加入7mg(0.05mmol)(3-氟苯基)硼酸，然后向其加入3.8mg(10mol％)Pd(PPh3)4、10.6mg(0.10mmol)Na2CO3和1mL H2O。用微波反应器在120℃反应10分钟后，除去溶剂，将剩余物质用乙酸乙酯稀释，分离有机层，并用饱和氯化钠洗涤。收集有机层，用硫酸镁干燥以除去水，在减压下浓缩，残余物通过柱色谱(展开剂，己烷：乙酸乙酯＝3:1)纯化以获得5mg(27％收率)标题化合物。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δ9.17(s,1H),9.11(m,2H),8.74(m,1H),8.54(s,1H),8.21(s,1H),7.93(m,3H),7.52(m,1H),7.20(m,1H),7.04(m,1H),6.95(d,1H)
实施例77：制备5-氯-2-氟-4-((2'-氟-4-(嘧啶-5-基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
以与实施例76中所述相同的方式获得16mg(80％收率)标题化合物，除了使用(2-氟吡啶-4-基)硼酸代替(3-氟苯基)硼酸。
1H NMR(CD3OD/CDCl3,500MHz)δ9.19(s,1H),9.14(s,2H,8.74(m,1H),8.59(s,1H),8.39(m,1H),8.33(m,1H),8.06(m,1H),7.95(m,1H),7.85(m,1H),7.05(m,2H)
实施例78：制备5-氯-2-氟-4-((6-(3-氟苯基)-4-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
将13.9mg(0.03mmol)5-氯-4-((6-氯-4-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺溶解于1mL 1,4-二噁烷中，向其加入6.3mg(0.05mmol)(3-氟苯基)硼酸，然后向其加入3.5mg(10mol％)Pd(PPh3)4、12.4mg(0.09mmol)Na2CO3和0.2mLH2O。用微波反应器在120℃反应20分钟后，除去溶剂，将剩余物质用乙酸乙酯稀释，分离有机层，并用饱和氯化钠洗涤。收集有机层，用硫酸镁干燥以除去水，在减压下浓缩，残余物通过柱色谱(展开剂，二氯甲烷：乙醇＝15:1)纯化以获得3.2mg(19.7％收率)标题化合物。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δ6.73(1H),7.05(1H),7.19(1H),7.51(1H),7.85(1H),7.91(1H),8.00(1H),8.23(3H),8.39(1H),7.81(1H)
实施例79：制备5-氯-2-氟-4-((2'-氟-6-(3-氟苯基)-[4,4'-联吡啶]-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
将20mg(0.03mmol)((5-氯-4-((6-氯-2'-氟-[4,4'-联吡啶]-3-基)氧基)-2-氟苯基)磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯溶解于3mL N,N-二甲基甲酰胺中，向其加入6.8mg(0.05mmol)(3-氟苯基)硼酸，然后向其加入3.7mg(10mol％)Pd(PPh3)4、10mg(0.10mmol)Na2CO3和1mL H2O。用微波反应器在120℃反应5分钟后，除去溶剂，将剩余物质用乙酸乙酯稀释，分离有机层，并用饱和氯化钠洗涤。收集有机层，用硫酸镁干燥以除去水，在减压下浓缩，残余物通过柱色谱(展开剂，己烷：乙酸乙酯＝3:1)纯化以获得5mg(27％收率)标题化合物。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δ8.72(m,1H),8.54(s,1H),8.24(d,1H),8.12(m,1H),7.87(m,3H),7.57(m,1H),7.52(m,1H),7.49(m,1H),7.21(m,1H),7.02(m,1H),6.87(d,1H)
实施例80：制备5-氯-4-((6-(3,4-二氟苯基)-2'-氟-[4,4'-联吡啶]-3-基)氧基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
以与实施例79中所述相同的方式获得16mg(80％收率)标题化合物，除了使用(3,4-氟苯基)硼酸代替(3-氟苯基)硼酸。
1H NMR(CD3OD/CDCl3,500MHz)δ8.72(s,1H),8.53(s,1H),8.24(m,1H),8.11(m,2H),7.91(m,2H),7.56(m,1H),7.40(m,2H),7.01(s,1H),6.88(d,1H)
实施例81：制备5-氯-4-((6'-(5-氯-2-氟苯基)-[3,4'-联吡啶]-3'-基)氧基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
以与实施例74中所述相同的方式获得16mg(80％收率)标题化合物，除了使用(5-氯-2-氟苯基)硼酸代替(3-氟苯基)硼酸。
1H NMR(CD3OD/CDCl3,500MHz)δ8.96(s,1H),8.87(s,1H),8.70(s,1H),8.58(m,1H),8.12(m,4H),7.70(s,1H),7.52(m,2H),7.30(m,1H),6.98(d,1H)
实施例82：制备5-氯-4-((6'-(3,4-二氟苯基)-[3,4'-联吡啶]-3'-基)氧基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
以与实施例74中所述相同的方式获得16mg(80％收率)标题化合物，除了使用(3,4-氟苯基)硼酸代替(3-氟苯基)硼酸。
1H NMR(CD3OD/CDCl3,500MHz)δ8.82(s,1H),8.71(s,1H),8.53(s,2H),8.11(m,3H),7.94(m,1H),7.87(d,1H),7.47(m,1H),7.40(m,1H),6.95(s,1H),6.80(d,1H)
实施例83：制备3-氰基-4-((6-(3-氟苯基)-4-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
将25.0mg(0.05mmol)4-((6-氯-4-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)-3-氰基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺溶解于1.5mL 1,4-二噁烷中，向其加入10.5mg(0.08mmol)(3-氟苯基)硼酸，然后向其加入5.8mg(10mol％)Pd(PPh3)4、20.7mg(0.15mmol)K2CO3和0.3mLH2O。用微波反应器在120℃反应20分钟后，除去溶剂，将剩余物质用乙酸乙酯稀释，分离有机层，并用饱和氯化钠洗涤。收集有机层，用硫酸镁干燥以除去水，在减压下浓缩，残余物通过柱色谱(展开剂，己烷：乙酸乙酯＝1:1)纯化以获得9.0mg(31.9％收率)标题化合物。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δ6.92(1H),7.07(1H),7.19(1H),7.53(1H),7.86(1H),7.92(2H),8.26(4H),8.49(1H),8.71(1H)
实施例84：制备3-氰基-4-((6'-(3-氟苯基)-[3,4'-联吡啶]-3'-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
将10mg(0.03mmol)((4-((6'-氯-[3,4'-联吡啶]-3'-基)氧基)-3-氰基苯基)磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯溶解于3mL N,N-二甲基甲酰胺中，向其加入3.7mg(0.03mmol)(3-氟苯基)硼酸，然后向其加入2mg(10mol％)Pd(PPh3)4、5.6mg(0.05mmol)Na2CO3和1mL H2O。用微波反应器在120℃反应5分钟后，除去溶剂，将剩余物质用乙酸乙酯稀释，分离有机层，并用饱和氯化钠洗涤。收集有机层，用硫酸镁干燥以除去水，在减压下浓缩，残余物通过柱色谱(展开剂，己烷：乙酸乙酯＝3:1)纯化以获得5mg(27％收率)标题化合物。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δ8.79(s,1H),8.71(m,1H),8.67(s,1H),8.52(m,1H),8.13(m,3H),7.91(m,3H),7.51(m,1H),7.48(m,1H),7.21(m,1H),7.19(m,1H),6.95(d,1H)
实施例85：制备3-氰基-4-((6'-(3,4-二氟苯基)-[3,4'-联吡啶]-3'-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
以与实施例84中所述相同的方式获得16mg(80％收率)标题化合物，除了使用(3,4-氟苯基)硼酸代替(3-氟苯基)硼酸。
1H NMR(CD3OD/CDCl3,500MHz)δ8.78(s,1H),8.72(s,1H),8.65(s,1H),8.52(m,1H),8.12(m,4H),7.99(m,1H),7.88(m,1H),7.46(m,1H),7.39(m,1H),7.02(s,1H),6.93(d,1H)
实施例86：制备3-氰基-4-((6'-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-[3,4'-联吡啶]-3'-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
以与实施例84中所述相同的方式获得16mg(80％收率)标题化合物，除了使用(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)硼酸代替(3-氟苯基)硼酸。
1H NMR(CD3OD/CDCl3,500MHz)δ8.81(s,1H),8.71(s,2H),8.53(m,1H),8.27(m,1H),8.12(m,4H),7.88(m,2H),7.49(m,1H),7.01(m,2H)
实施例87：制备2,5-二氟-4-((6'-(3-氟苯基)-[3,4'-联吡啶]-3'-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
将10mg(0.03mmol)((4-((6'-氯-[3,4'-联吡啶]-3'-基)氧基)-2,5-二氟苯基)磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯溶解于3mL N,N-二甲基甲酰胺中，向其加入3.7mg(0.03mmol)(3-氟苯基)硼酸，然后向其加入2mg(10mol％)Pd(PPh3)4、5.5mg(0.05mmol)Na2CO3和1mL H2O。用微波反应器在120℃反应10分钟后，除去溶剂，将剩余物质用乙酸乙酯稀释，分离有机层，并用饱和氯化钠洗涤。收集有机层，用硫酸镁干燥以除去水，在减压下浓缩，残余物通过柱色谱(展开剂，己烷：乙酸乙酯＝3:1)纯化以获得5mg(27％收率)标题化合物。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δ8.81(m,1H),8.73(m,1H),8.54(m,2H),8.12(m,2H),7.91(d,1H),7.86(m,1H),7.68(m,1H),7.50(m,2H),7.19(m,1H),6.99(m,1H),6.94(m,1H)
实施例88：制备4-((6'-(3,4-二氟苯基)-[3,4'-联吡啶]-3'-基)氧基)-2,5-二氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
以与实施例87中所述相同的方式获得16mg(80％收率)标题化合物，除了使用(3,4-氟苯基)硼酸代替(3-氟苯基)硼酸。
1H NMR(CD3OD/CDCl3,500MHz)δ8.81(s,1H),8.73(s,1H),8.54(m,2H),8.12(m,3H),7.93(m,1H),7.67(m,1H),7.50(m,1H),7.39(m,1H),7.00(s,1H),6.91(m,1H)
实施例89：制备2,5-二氟-4-((6'-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-[3,4'-联吡啶]-3'-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
以与实施例87中所述相同的方式获得16mg(80％收率)标题化合物，除了使用(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)硼酸代替(3-氟苯基)硼酸。
1H NMR(CD3OD/CDCl3,500MHz)δ8.83(m,1H),8.78(m,1H),8.56(m,2H),8.21(s,1H),8.12(m,3H),7.81(m,1H),7.68(m,1H),7.51(m,1H),6.96(m,2H)
实施例90：制备3-氰基-4-((6-(4-氟苯基)-4-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
以与实施例83中所述相同的方式获得5.5mg(29.5％收率)标题化合物，除了使用4-((6-氯-4-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)-3-氰基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺和(4-氟苯基)硼酸代替4-((6-氯-4-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)-3-氰基-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺和(3-氟苯基)硼酸。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δ6.91(1H),7.05(1H),7.24(2H),7.92(1H),8.12(3H),8.24(3H),8.47(1H),8.70(1H)
实施例91：制备3-氰基-4-((6-(3,4-二氟苯基)-4-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
以与实施例83中所述相同的方式获得5.7mg(29.5％收率)标题化合物，除了使用(3,4-二氟苯基)硼酸代替(3-氟苯基)硼酸。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δ6.91(1H),7.06(1H),7.40(1H),7.94(2H),8.07(1H),8.23(4H),8.49(1H),8.71(1H)
实施例92：制备3-氰基-4-((6-(3-氟苯基)-4-(嘧啶-5-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
将10mg(0.02mmol)((4-((6-氯-4-(嘧啶-5-基)吡啶-3-基)氧基)-3-氰基苯基)磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯溶解于3mL N,N-二甲基甲酰胺中，向其加入3.7mg(0.03mmol)(3-氟苯基)硼酸，然后向其加入2mg(10mol％)Pd(PPh3)4、5.5mg(0.05mmol)Na2CO3和1mL H2O。用微波反应器在120℃反应10分钟后，除去溶剂，将剩余物质用乙酸乙酯稀释，分离有机层，并用饱和氯化钠洗涤。收集有机层，用硫酸镁干燥以除去水，在减压下浓缩，残余物通过柱色谱(展开剂，己烷：乙酸乙酯＝3:1)纯化以获得80mg(70％收率)标题化合物。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δ9.15(s,1H),9.08(s,2H),8.73(s,1H),8.67(s,1H),8.23(s,1H),8.18(m,1H),7.97(m,1H),7.93(m,2H),7.53(m,1H),7.21(m,1H),7.05(m,2H)
实施例93：制备3-氰基-4-((6-(3,4-二氟苯基)-4-(嘧啶-5-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
以与实施例92中所述相同的方式获得16mg(80％收率)标题化合物，除了使用(3,4-氟苯基)硼酸代替(3-氟苯基)硼酸。
1H NMR(CD3OD/CDCl3,500MHz)δ9.16(s,1H),9.08(s,2H),8.72(s,1H),8.66(s,1H),8.22(s,1H),8.18(s,1H),8.11(m,1H),7.98(m,1H),7.91(m,1H),7.42(m,1H),7.05(m,2H)
实施例94：制备3-氰基-4-((6-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4-(嘧啶-5-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
以与实施例92中所述相同的方式获得16mg(80％收率)标题化合物，除了使用(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)硼酸代替(3-氟苯基)硼酸。
1H NMR(CD3OD/CDCl3,500MHz)δ9.17(s,1H),9.10(s,2H),8.73(m,2H),8.35(s,1H),8.19(m,3H),7.94(m,1H),7.83(m,1H),7.09(m,2H)
实施例95：制备2,5-二氟-4-((6-(3-氟苯基)-4-(嘧啶-5-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
将10mg(0.02mmol)((4-((6-氯-4-(嘧啶-5-基)吡啶-3-基)氧基)-2,5-二氟苯基)磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯溶解于3mL N,N-二甲基甲酰胺中，向其加入3.6mg(0.03mmol)(3-氟苯基)硼酸，然后向其加入2mg(10mol％)Pd(PPh3)4、5.4mg(0.05mmol)Na2CO3和1mL H2O向其加入。用微波反应器在120℃反应10分钟后，除去溶剂，将剩余物质用乙酸乙酯稀释，分离有机层，并用饱和氯化钠洗涤。收集有机层，用硫酸镁干燥以除去水，在减压下浓缩，残余物通过柱色谱(展开剂，己烷：乙酸乙酯＝3:1)纯化以获得5mg(27％收率)标题化合物。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δ9.18(s,1H),9.10(s,2H),8.73(s,1H),8.54(s,1H),8.19(s,1H),7.92(m,2H),7.72(m,1H),7.52(m,1H),7.21(m,1H),7.09(m,1H),7.01(s,1H)
实施例96：制备4-((6-(3,4-二氟苯基)-4-(嘧啶-5-基)吡啶-3-基)氧基)-2,5-二氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
以与实施例95中所述相同的方式获得16mg(80％收率)标题化合物，除了使用(3,4-二氟苯基)硼酸代替(3-氟苯基)硼酸。
1H NMR(CD3OD/CDCl3,500MHz)δ9.18(s,1H),9.10(s,2H),8.73(s,1H),8.53(s,1H),8.17(s,1H),8.08(m,1H),7.95(m,1H),7.73(m,1H),7.38(m,1H),7.08(m,1H),7.01(s,1H)
实施例97：制备2,5-二氟-4-((6-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4-(嘧啶-5-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
以与实施例95中所述相同的方式获得16mg(80％收率)标题化合物，除了使用(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)硼酸代替(3-氟苯基)硼酸。
1H NMR(CD3OD/CDCl3,500MHz)δ9.19(s,1H),9.12(s,2H),8.73(s,1H),8.57(s,1H),8.30(s,1H),8.14(m,2H),7.82(m,1H),7.77(m,1H),7.14(m,1H),7.02(s,1H)
实施例98：制备5-氯-4-((6-(3,4-二氟苯基)-4-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
将15.0mg(0.03mmol)5-氯-4-((6-氯-4-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺溶解于1.5mL 1,4-二噁烷中，向其加入7.1mg(0.05mmol)(3,4-二氟苯基)硼酸，然后向其加入3.5mg(10mol％)Pd(PPh3)4、12.4mg(0.09mmol)K2CO3和0.3mL H2O。用微波反应器在150℃反应30分钟后，除去溶剂，将剩余物质用乙酸乙酯稀释，分离有机层，并用饱和氯化钠洗涤。收集有机层，用硫酸镁干燥以除去水，在减压下浓缩，残余物通过柱色谱(展开剂，二氯甲烷：甲醇＝20:1)纯化以获得9.0mg(31.9％收率)标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ8.86(1H),8.59(1H),8.35(1H),8.04(2H),7.88(3H),7.37(1H),7.17(1H),6.31(1H)
实施例99：制备5-氯-2-氟-4-((6'-(3-氟苯基)-5-(吡咯烷-1-基)-[3,4'-联吡啶]-3'-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
将30mg(0.05mmol)5-氯-2-氟-4-((6-(3-氟苯基)-4-碘吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺溶解于0.9mL N,N-二甲基甲酰胺中，向其加入13.2mg(0.05mmol)(5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)硼酸，然后向其加入5.3mg(10mol％)Pd(PPh3)4、14.5mg(0.15mmol)Na2CO3和0.1mL H2O向其加入。用微波反应器在120℃反应10分钟后，除去溶剂，将剩余物质用乙酸乙酯稀释，分离有机层，并用饱和氯化钠洗涤。收集有机层，用硫酸镁干燥以除去水，在减压下浓缩，残余物通过柱色谱(展开剂，己烷：乙酸乙酯＝1:2)纯化以获得5.0mg(17.5％收率)标题化合物。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δ8.71(1H),8.70(1H),8.56(1H),8.08(1H),7.87(4H),7.51(1H),7.19(1H),7.12(1H),6.97(1H),6.73(1H),2.00(4H)
实施例100：制备5-氯-2-氟-4-((6-(3-氟苯基)-4-(1-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
以与实施例99中所述相同的方式获得3.0mg(10.5％收率)标题化合物，除了使用3-(4-(4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶代替(5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)硼酸。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δ8.30(1H),8.11(1H),7.78(3H),7.67(3H),7.56(3H),7.45(1H),7.11(1H)
实施例101：制备5-氯-2-氟-4-((6-(3-氟苯基)-2'-吗啉代-[4,4'-联吡啶]-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
以与实施例99中所述相同的方式获得4.5mg(15.4％收率)标题化合物，除了使用(2-吗啉代吡啶-4-基)硼酸代替(5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)硼酸。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δ8.71(1H),8.56(1H),8.11(1H),8.06(1H),7.92(1H),7.87(2H),7.53(1H),7.20(1H),6.94(2H),6.86(1H),6.72(1H),3.75(4H),3.46(4H)
实施例102：制备5-氯-2-氟-4-((6-(3-氟苯基)-2'-(哌啶-1-基)-[4,4'-联吡啶]-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
以与实施例99中所述相同的方式获得4.8mg(16.4％收率)标题化合物，除了使用(2-(哌啶-1-基)吡啶-4-基)硼酸代替(5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)硼酸。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δ8.71(1H),8.55(1H),8.05(2H),7.91(1H),7.87(2H),7.52(1H),7.20(1H),6.94(1H),6.87(1H),6.77(1H),6.72(1H),3.49(4H),1.65(2H),1.56(4H)
实施例103：制备3-氰基-4-((2'-氟-6-(呋喃-3-基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
以与实施例5中所述相同的方式获得2.5mg(22.1％收率)标题化合物，除了使用4-((6-氯-2-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)氧基)-3-氰基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺和(2-氟吡啶-3-基)硼酸代替4-((6-氯-4-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)氧基)-3-氰基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺和(3-氟苯基)硼酸。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ6.87(1H),7.18(2H),7.28(1H),7.56(1H),7.89(2H),7.99(1H),7.28(2H),8.34(1H),8.70(1H)
实施例104：制备3-氰基-4-((6'-氟-6-(呋喃-3-基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
以与实施例5中所述相同的方式获得2.5mg(11.0％收率)标题化合物，除了使用4-((6-氯-2-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)氧基)-3-氰基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺和(6-氟吡啶-3-基)硼酸代替4-((6-氯-4-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)氧基)-3-氰基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺和(3-氟苯基)硼酸。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δ6.86(1H),7.10(1H),7.20(1H),7.28(1H),7.34(1H),7.81(1H),7.92(1H),7.96(1H),8.08(1H),8.28(2H),8.77(1H),9.10(1H)
实施例105：制备3-氰基-4-((6-(呋喃-3-基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
以与实施例5中所述相同的方式获得2.5mg(11.5％收率)标题化合物，除了使用4-((6-氯-4-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)氧基)-3-氰基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺和(3-氟苯基)硼酸代替4-((6-氯-2-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)氧基)-3-氰基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺和吡啶-3-基硼酸。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δ6.73(1H),7.04(1H),7.11(1H),7.21(1H),7.59(2H),7.71(1H),7.95(1H),8.05(1H),8.19(1H),8.30(1H),8.61(2H),9.31(1H)
实施例106：制备3-氰基-4-((2-(呋喃-3-基)-6-(嘧啶-5-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
以与实施例5中所述相同的方式获得2.4mg(11.0％收率)标题化合物，除了使用4-((6-氯-2-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)氧基)-3-氰基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺和(嘧啶-5-基)硼酸代替4-((6-氯-4-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)氧基)-3-氰基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺和(3-氟苯基)硼酸。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ6.74(1H),7.08(1H),7.12(1H),7.22(1H),7.60(1H),7.73(1H),8.00(1H),8.06(1H),8.22(1H),8.31(1H),9.22(1H),9.52(2H)
实施例107：制备3-氰基-4-((2'-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
以与实施例5中所述相同的方式获得2.0mg(15.2％收率)标题化合物，除了使用4-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)-3-氰基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺和(2-氟吡啶-4-基)硼酸代替4-((6-氯-4-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)氧基)-3-氰基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺和(3-氟苯基)硼酸。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ4.10(3H),6.61(1H),6.88(1H),7.15(1H),7.29(1H),7.47(1H),7.92(2H),8.12(2H),8.23(1H),8.39(2H),12.88(1H)
实施例108：制备3-氰基-4-((6-(2-氟苯基)-2-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
以与实施例5中所述相同的方式获得3.0mg(13.2％收率)标题化合物，除了使用4-((6-氯-2-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)氧基)-3-氰基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺和(2-氟苯基)硼酸代替4-((6-氯-4-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)氧基)-3-氰基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺和(3-氟苯基)硼酸。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ6.86(1H),7.14(2H),7.28(1H),7.37(2H),7.52(1H),7.79(2H),7.86(1H),7.98(1H),8.10(1H),8.30(2H)
实施例109：制备3-氰基-4-((6-(4-氟苯基)-2-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
以与实施例5中所述相同的方式获得4.5mg(19.7％收率)标题化合物，除了使用4-((6-氯-2-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)氧基)-3-氰基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺和(4-氟苯基)硼酸代替4-((6-氯-4-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)氧基)-3-氰基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺和(3-氟苯基)硼酸。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ6.86(1H),7.08(1H),7.16(1H),7.27(1H),7.34(2H),7.80(1H),7.86(1H),7.97(2H),8.25(4H)
实施例110：制备3-氰基-4-((6-(3-氟苯基)-2-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
以与实施例5中所述相同的方式获得4.3mg(18.9％收率)标题化合物，除了使用4-((6-氯-2-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)氧基)-3-氰基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺和(3-氟苯基)硼酸代替4-((6-氯-4-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)氧基)-3-氰基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺和(3-氟苯基)硼酸。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ6.86(1H),7.10(1H),7.19(1H),7.28(2H),7.56(1H),7.80(1H),7.87(1H),7.96(1H),8.04(3H),8.27(2H)
实施例111：制备3-氰基-4-((6-(呋喃-3-基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
以与实施例5中所述相同的方式获得2.5mg(11.3％收率)标题化合物，除了使用4-((6-氯-2-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)氧基)-3-氰基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺和吡啶-4-基硼酸代替4-((6-氯-4-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)氧基)-3-氰基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺和(3-氟苯基)硼酸。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δ6.76(1H),7.08(1H),7.13(1H),7.24(1H),7.61(1H),7.73(1H),8.05(2H),8.21(3H),8.32(1H),8.68(2H)
实施例112：制备3-氰基-4-((2'-氟-6-(呋喃-3-基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
以与实施例5中所述相同的方式获得2.5mg(11.0％收率)标题化合物，除了使用4-((6-氯-2-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)氧基)-3-氰基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺和(2-氟吡啶-4-基)硼酸代替4-((6-氯-4-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)氧基)-3-氰基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺和(3-氟苯基)硼酸。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δ6.75(1H),7.09(1H),7.13(1H),7.24(1H),7.61(1H),7.72(1H),7.85(1H),7.94(3H),8.23(1H),8.33(1H)
实施例113：制备3-氰基-4-((2-(呋喃-3-基)-6-(噻吩-3-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
以与实施例5中所述相同的方式获得3.0mg(13.4％收率)标题化合物，除了使用4-((6-氯-2-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)氧基)-3-氰基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺和噻吩-3-基硼酸代替4-((6-氯-4-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)氧基)-3-氰基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺和(3-氟苯基)硼酸。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δ6.75(1H),6.95(1H),7.14(1H),7.52(1H),7.56(1H)7.61(1H),7.76(1H),7.80(1H),8.01(1H),8.11(2H),8.30(1H)
实施例114：制备3-氰基-4-((2,6-二(呋喃-3-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
以与实施例5中所述相同的方式获得3.2mg(14.8％收率)标题化合物，除了使用4-((6-氯-2-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)氧基)-3-氰基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺和呋喃-3-基硼酸代替4-((6-氯-4-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)氧基)-3-氰基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺和(3-氟苯基)硼酸。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δ6.71(1H),6.92(1H),7.05(1H),7.09(1H),7.12(1H),7.58(4H),8.01(1H),8.09(1H),8.20(1H),8.27(1H)
实施例115：制备3-氰基-4-((6'-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
以与实施例5中所述相同的方式获得2.4mg(18.2％收率)标题化合物，除了使用4-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)-3-氰基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺和(6-氟吡啶-3-基)硼酸代替4-((6-氯-4-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)氧基)-3-氰基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺和(3-氟苯基)硼酸。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δ4.11(3H),6.69(1H),6.76(1H),7.02(1H),7.13(1H),7.23(1H),7.44(1H),7.89(1H),8.00(1H),8.11(1H),8.20(1H),8.68(1H),8.98(1H)
实施例116：制备3-氰基-4-((2'-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
以与实施例5中所述相同的方式获得1.9mg(13.7％收率)标题化合物，除了使用4-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)-3-氰基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺和(2-氟吡啶-3-基)硼酸代替4-((6-氯-4-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)氧基)-3-氰基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺和(3-氟苯基)硼酸。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δ4.10(3H),6.71(1H),6.76(1H),7.05(1H),7.13(1H),7.45(1H),7.51(1H),7.90(1H),8.02(1H),8.08(1H),8.22(1H),8.32(1H),8.65(1H),
实施例117：制备3-氰基-4-((6-(3-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
以与实施例5中所述相同的方式获得1.5mg(17.6％收率)标题化合物，除了使用4-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)-3-氰基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺和(3-氟苯基)硼酸代替4-((6-氯-4-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)氧基)-3-氰基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺和(3-氟苯基)硼酸。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δ4.12(3H),6.68(1H),6.76(1H),6.99(1H),7.13(1H),7.20(1H),7.44(1H),7.53(1H),7.89(2H),7.96(1H),7.99(1H),8.08(1H),8.20(1H)
实施例118：制备3-氰基-4-((6-(2-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
以与实施例5中所述相同的方式获得1.3mg(15.3％收率)标题化合物，除了使用4-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)-3-氰基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺和(2-氟苯基)硼酸代替4-((6-氯-4-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)氧基)-3-氰基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺和(3-氟苯基)硼酸。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δ4.09(3H),6.68(1H),6.75(1H),7.01(1H),7.13(1H),7.28(1H),7.35(1H),7.43(1H),7.85(1H),8.00(3H),8.20(1H)
实施例119：制备3-氰基-4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(噻吩-3-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
以与实施例5中所述相同的方式获得4.5mg(20.4％收率)标题化合物，除了使用4-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)-3-氰基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺和(噻吩-3-基)硼酸代替4-((6-氯-4-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)氧基)-3-氰基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺和(3-氟苯基)硼酸。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ4.09(3H),6.53(1H),6.80(1H),7.02(1H),7.22(1H),7.43(1H),7.70(1H),7.82(1H),7.89(1H),7.97(1H),8.05(1H),8.18(1H),8.31(1H)
实施例120：制备3-氰基-4-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
以与实施例5中所述相同的方式获得2.5mg(11.4％收率)标题化合物，除了使用4-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)-3-氰基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺和(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸代替4-((6-氯-4-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)氧基)-3-氰基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺和(3-氟苯基)硼酸。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δ3.97(3H),4.09(3H),6.61(1H),6.73(1H),6.92(1H),7.12(1H),7.76(1H),7.97(1H),8.07(1H),8.17(1H),8.25(1H)
实施例121：制备3-氰基-4-((6-(异噁唑-4-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
以与实施例5中所述相同的方式获得3.0mg(14.0％收率)标题化合物，除了使用4-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)-3-氰基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺和(异噁唑-4-基)硼酸代替4-((6-氯-4-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)氧基)-3-氰基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺和(3-氟苯基)硼酸。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δ3.90(3H),6.48(1H),6.75(1H),6.89(1H),7.12(1H),7.40(1H),7.64(1H),7.79(1H),7.96(1H),8.13(1H),8.84(1H),9.08(1H)
实施例122：制备3-氰基-4-((6-(3-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
将10mg(0.02mmol)4-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)-3-氰基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺溶解于3mL N,N-二甲基甲酰胺中，向其加入4.4mg(0.03mmol)(3-氟苯基)硼酸，然后向其加入2.4mg(10mol％)Pd(PPh3)4、6.7mg(0.63mmol)Na2CO3和1mL H2O。用微波反应器在120℃反应10分钟后，除去溶剂，将剩余物质用乙酸乙酯稀释，分离有机层，并用饱和氯化钠洗涤。收集有机层，用硫酸镁干燥以除去水，在减压下浓缩，残余物通过柱色谱(展开剂，己烷：乙酸乙酯＝3:1)纯化以获得5mg(45％收率)标题化合物。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δ8.30(s,1H),8.27(s,1H),8.10(s,1H),8.02(d,1H),7.96(m,1H),7.84(d,1H),7.66(d,1H),7.52(m,1H),7.18(m,1H),7.12(d,1H),6.99(d,1H),6.76(d,1H),3.92(s,3H)
实施例123：制备3-氰基-4-((2'-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
以与实施例122中所述相同的方式获得5mg(45％收率)标题化合物，除了使用(2-氟苯基-4-基)硼酸代替(3-氟苯基)硼酸。
1H NMR(CD3OD/CDCl3,500MHz)δ8.79(m,1H),8.33(s,1H),8.30(m,2H),8.15(s,1H),8.08(d,1H),7.88(d,1H),7.72(d,1H),7.55(m,1H),7.15(d,1H),7.08(d,1H),4.65(s,2H),3.92(s,3H)
实施例124：制备3-氰基-4-((6'-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
以与实施例122中所述相同的方式获得5mg(45％收率)标题化合物，除了使用(6-氟吡啶-3-基)硼酸代替(3-氟苯基)硼酸。
1H NMR(CD3OD/CDCl3,500MHz)δ8.99(s,1H),8.76(m,1H),8.30(m,2H),8.14(s,1H),8.07(d,1H),7.89(d,1H),7.68(m,5H),7.59(m,3H),7.25(m,1H),7.16(d,1H),7.05(d,1H),6.78(d,1H),3.94(s,3H)
实施例125：制备3-氰基-4-((2'-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
以与实施例122中所述相同的方式获得5mg(45％收率)标题化合物，除了使用(2-氟吡啶-4-基)硼酸代替(3-氟苯基)硼酸。
1H NMR(CD3OD/CDCl3,500MHz)δ8.36(m,1H),8.18(s,1H),8.10(m,2H),8.00(d,1H),7.88(s,1H),7.72(d,1H),7.62(m,2H),7.15(m,1H),7.10(m,1H),6.78(d,1H),3.96(s,3H)
实施例126：制备3-氰基-4-((2',6'-二氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
以与实施例122中所述相同的方式获得5mg(45％收率)标题化合物，除了使用(2,6-二氟吡啶-3-基)硼酸代替(3-氟苯基)硼酸。
1H NMR(CD3OD/CDCl3,500MHz)δ8.86(m,1H),8.31(s,1H),8.11(s,1H),8.05(m,1H),7.82(m,1H),7.69(m,1H),7.62(m,2H),7.19(m,1H),7.13(m,1H),7.06(d,1H),6.76(d,1H),3.92(s,3H)
实施例127：制备3-氰基-4-((2',6'-二氟-6-(呋喃-3-基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
以与实施例5中所述相同的方式获得17.4mg(29.7％收率)标题化合物，除了使用4-((6-氯-2-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)氧基)-3-氰基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺和(2,6-二氟吡啶-3-基)硼酸代替4-((6-氯-4-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)氧基)-3-氰基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺和(3-氟苯基)硼酸。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δ6.75(1H),6.76(1H),7.13(1H),7.18(2H),7.58(1H),7.71(1H),7.86(1H),7.05(1H),8.18(1H),8.30(1H),8.87(1H)
实施例128：制备3-氰基-4-((2',6'-二氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
以与实施例5中所述相同的方式获得12.0mg(34.3％收率)标题化合物，除了使用4-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)-3-氰基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺和(2,6-二氟吡啶-3-基)硼酸代替4-((6-氯-4-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)氧基)-3-氰基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺和(3-氟苯基)硼酸。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δ4.09(3H),6.70(1H),6.76(1H),7.04(1H),7.13(1H),7.18(1H),7.44(1H),7.89(1H),8.01(2H),8.21(1H),8.75(1H)
实施例129：制备5-氯-4-((2',6'-二氟-6-(呋喃-3-基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)氧基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
以与实施例5中所述相同的方式获得4.4mg(22.8％收率)标题化合物，除了使用((5-氯-4-((6-氯-2-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)氧基)-2-氟苯基)磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯和(2,6-二氟吡啶-3-基)硼酸代替4-((6-氯-4-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)氧基)-3-氰基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺和(3-氟苯基)硼酸。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δ6.92(1H),7.08(1H),7.17(2H),7.57(2H),7.82(1H),8.05(1H),8.18(1H),8.74(1H),8.86(1H)
实施例130：制备5-氯-2-氟-4-((6'-氟-6-(呋喃-3-基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
以与实施例5中所述相同的方式获得4.5mg(24.2％收率)标题化合物，除了使用((5-氯-4-((6-氯-2-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)氧基)-2-氟苯基)磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯和(6-氟吡啶-3-基)硼酸代替4-((6-氯-4-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)氧基)-3-氰基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺和(3-氟苯基)硼酸。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δ6.88(1H),7.78(1H),7.21(2H),7.58(2H),7.86(1H),7.05(1H),8.17(1H),8.71(2H),8.94(1H)
实施例131：制备5-氯-2-氟-4-((6-(4-氟苯基)-2-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
以与实施例5中所述相同的方式获得5.7mg(30.6％收率)标题化合物，除了使用((5-氯-4-((6-氯-2-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)氧基)-2-氟苯基)磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯和(4-氟苯基)硼酸代替4-((6-氯-4-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)氧基)-3-氰基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺和(3-氟苯基)硼酸。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δ6.79(1H),7.06(1H),7.21(3H),7.55(2H),7.80(1H),8.03(1H),8.14(3H),8.75(1H)
实施例132：制备5-氯-2-氟-4-((2'-氟-6-(呋喃-3-基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
以与实施例5中所述相同的方式获得4.1mg(22.0％收率)标题化合物，除了使用((5-氯-4-((6-氯-2-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)氧基)-2-氟苯基)磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯和(2-氟吡啶-4-基)硼酸代替4-((6-氯-4-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)氧基)-3-氰基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺和(3-氟苯基)硼酸。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δ6.99(1H),7.09(1H),7.25(1H),7.55(1H),7.61(1H),7.83(1H),7.98(1H),8.07(2H),8.23(1H),8.32(1H),8.74(1H)
实施例133：制备5-氯-2-氟-4-((6-(2-氟苯基)-2-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
以与实施例5中所述相同的方式获得4.0mg(21.5％收率)标题化合物，除了使用((5-氯-4-((6-氯-2-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)氧基)-2-氟苯基)磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯和(2-氟苯基)硼酸代替4-((6-氯-4-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)氧基)-3-氰基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺和(3-氟苯基)硼酸。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δ6.86(1H),7.06(1H),7.16(1H),7.24(1H),7.34(1H),7.46(1H),7.55(2H),7.79(1H),8.04(1H),8.12(2H),8.74(1H)
实施例134：制备5-氯-4-((2',6'-二氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)氧基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
以与实施例5中所述相同的方式获得6.0mg(41.4％收率)标题化合物，除了使用((5-氯-4-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)-2-氟苯基)磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯和(2,6-二氟吡啶-3-基)硼酸代替4-((6-氯-4-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)氧基)-3-氰基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺和(3-氟苯基)硼酸。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δ4.11(3H),6.72(1H),6.94(1H),7.05(1H),7.17(1H),7.45(1H),7.74(1H),7.98(2H),8.74(2H)
实施例135：制备5-氯-2-氟-4-((6-(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
以与实施例5中所述相同的方式获得6.0mg(42.8％收率)标题化合物，除了使用((5-氯-4-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)-2-氟苯基)磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯和(4-氟苯基)硼酸代替4-((6-氯-4-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)氧基)-3-氰基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺和(3-氟苯基)硼酸。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δ4.14(3H),6.78(1H),6.82(1H),7.03(1H),7.23(2H),7.43(1H),7.69(1H),7.96(2H),8.14(2H),8.73(1H)
实施例136：制备5-氯-2-氟-4-((6-(2-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
以与实施例5中所述相同的方式获得6.0mg(42.8％收率)标题化合物，除了使用((5-氯-4-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)-2-氟苯基)磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯和(2-氟苯基)硼酸代替4-((6-氯-4-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)氧基)-3-氰基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺和(3-氟苯基)硼酸。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δ4.16(3H),6.77(1H),6.95(1H),7.28(1H),7.35(1H),7.48(2H),7.72(1H),7.84(1H),8.03(2H),8.19(1H),8.96(1H)
实施例137：制备5-氯-2-氟-4-((6'-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
以与实施例5中所述相同的方式获得6.0mg(42.8％收率)标题化合物，除了使用((5-氯-4-((6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)-2-氟苯基)磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯和(6-氟吡啶-3-基)硼酸代替4-((6-氯-4-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)氧基)-3-氰基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺和(3-氟苯基)硼酸。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δ4.14(3H),6.72(1H),6.90(1H),7.03(1H),7.22(1H),7.45(1H),7.96(1H),8.06(1H),8.66(1H),8.73(1H),8.95(1H)
实施例138：制备4-((4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)(羟基)甲基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
在氮气下将192mg(0.46mmol)(4-溴苯基)磺酰基(噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯溶解于1.5mL四氢呋喃中，并冷却至-78℃。缓慢加入0.4mL(0.64mmol)正丁基锂(1.6M于四氢呋喃中)后，在保持-78℃时将混合物搅拌30分钟。将50.0mg(0.23mmol)4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲醛溶解于0.5mL四氢呋喃中，再加入至上述反应溶液。当从-78℃升温至室温时，将反应溶液搅拌24小时。将乙酸乙酯和水/1N-盐酸盐加入至反应溶液，将其搅拌。分离各层后，仅收集有机层，并在减压下浓缩。所得的残余物通过柱色谱(展开剂，己烷：乙酸乙酯＝1:2)分离以获得10.0mg(9.6％收率)标题化合物。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δ7.80(1H),7.73(2H),7.55(1H),7.50(1H),7.23(1H),7.07(3H),6.70(1H),6.26(1H),5.72(1H)
实施例139：制备4-((4-氯-2-(1H-吡唑-4-基)苯基)(羟基)甲基)-3-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
以与实施例138中所述相同的方式获得5.77mg(5.4％收率)标题化合物，除了使用(4-溴-3-氟苯基)磺酰基(噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯和叔丁基-4-(5-氯-2-甲酰基苯基)-1H-吡唑-1-羧酸酯代替(4-溴苯基)磺酰基(噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯和4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲醛。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δ7.67(1H),7.53(3H),7.34(3H),7.25(1H),7.02(1H),6.95(1H),6.60(1H)
实施例140：制备4-((4-氯-2-(呋喃-3-基)苯基)(羟基)甲基)-3-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
以与实施例139中所述相同的方式获得5.45mg(5.1％收率)标题化合物，除了使用4-氯-2-(呋喃-3-基)苯甲醛代替叔丁基-4-(5-氯-2-甲酰基苯基)-1H-吡唑-1-羧酸酯。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δ7.70(1H),7.61(2H),7.53(1H),7.45(1H),7.31(1H),7.26(2H),7.07(1H),6.67(1H),6.52(1H),6.15(1H)
实施例141：制备4-((2,4-二(呋喃-3-基)苯基)(羟基)甲基)-3-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
以与实施例139中所述相同的方式获得5.46mg(5.0％收率)标题化合物，除了使用2,4-二(呋喃-3-基)苯甲醛代替叔丁基-4-(5-氯-2-甲酰基苯基)-1H-吡唑-1-羧酸酯。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δ7.90(1H),7.45(9H),7.28(1H),7.07(1H),6.79(1H),6.66(1H),6.55(1H),6.19(1H)
实施例142：制备3-氟-4-(羟基(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)甲基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
以与实施例139中所述相同的方式获得4.40mg(4.3％收率)标题化合物，除了使用2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲醛代替叔丁基-4-(5-氯-2-甲酰基苯基)-1H-吡唑-1-羧酸酯。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δ7.58(1H),7.48(1H),7.42(6H),7.21(1H),7.06(1H),6.67(1H),6.18(1H),5.97(1H),3.34(3H)
实施例143：制备4-((4-氯-2-(呋喃-3-基)苯基)(羟基)甲基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
在氮气下将192mg(0.46mmol)(4-溴苯基)磺酰基(噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯溶解于2mL四氢呋喃中，并冷却至-78℃。缓慢加入0.4mL(0.64mmol)正丁基锂(1.6M于四氢呋喃中)后，在保持-78℃时将混合物搅拌30分钟。将47.5mg(0.23mmol)4-氯-2-(呋喃-3-基)苯甲醛溶解于0.5mL四氢呋喃中，再加入至上述反应溶液。当从-78℃升温至室温时，将反应溶液搅拌24小时。将乙酸乙酯和水/1N-盐酸盐加入至反应溶液，将其搅拌。分离各层后，仅收集有机层，并在减压下浓缩。所得的残余物通过柱色谱(展开剂，己烷：乙酸乙酯＝1:1)分离以获得9.9mg(9.6％收率)标题化合物。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δ7.78(m,2H),7.56(s,2H),7.35(m,1H),7.31(m,4H),7.06(m,1H),6.67(m,1H),6.53(s,1H),6.00(s,1H)
实施例144：制备4-((4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)(羟基)甲基)-3-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
以与实施例139中所述相同的方式获得10.0mg(9.6％收率)标题化合物，除了使用4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲醛代替叔丁基-4-(5-氯-2-甲酰基苯基)-1H-吡唑-1-羧酸酯。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δ7.58(1H),7.48(1H),7.42(5H),7.21(1H),7.06(1H),6.67(1H),6.18(1H),5.97(1H),3.34(3H)
实施例145：制备4-((4-氯-2-(吡啶-3-基)苯基)(羟基)甲基)-3-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
以与实施例139中所述相同的方式获得10.0mg(9.6％收率)标题化合物，除了使用4-氯-2-(吡啶-3-基)苯甲醛代替叔丁基-4-(5-氯-2-甲酰基苯基)-1H-吡唑-1-羧酸酯。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.73(1H),8.26(1H),7.87(1H),7.66(4H),7.43(2H),7.10(3H),6.88(1H),6.55(1H)
实施例146：制备4-((4-氯-2-(吡啶-4-基)苯基)(羟基)甲基)-3-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
以与实施例139中所述相同的方式获得10.0mg(9.6％收率)标题化合物，除了使用4-氯-2-(吡啶-2-基)苯甲醛代替叔丁基-4-(5-氯-2-甲酰基苯基)-1H-吡唑-1-羧酸酯。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.42(1H),7.88(1H),7.84(1H),7.34(4H),7.16(1H),6.95(1H),6.85(1H),6.52(1H)
实施例147：制备4-((4-氯-2-(吡啶-4-基)苯基)(羟基)甲基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
以与实施例138中所述相同的方式获得10.0mg(9.6％收率)标题化合物，除了使用-氯-2-(吡啶-2-基)苯甲醛代替4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲醛。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.50(1H),7.72(2H),7.54(1H),7.47(1H),7.31(2H),7.24(1H),7.18(2H),7.09(1H),6.71(1H)
实施例148：制备4-((4-氯-2-(吡啶-3-基)苯基)(羟基)甲基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
以与实施例138中所述相同的方式获得8.6mg(4.1％收率)标题化合物，除了使用4-氯-2-(吡啶-3-基)苯甲醛代替4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲醛。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δ8.52(dd,1H),8.44(s,1H),7.73(d,2H),7.66(d,1H),7.56(d,1H),7.47(dd,1H),7.39(m,1H),7.26(d,1H),7.16(d,2H),7.09(d,1H),6.71(d,1H),5.76(s,1H)
实施例149：制备4-((2,4-二(呋喃-3-基)苯基)(羟基)甲基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
以与实施例138中所述相同的方式获得5.2mg(2.4％收率)标题化合物，除了使用2,4-二(呋喃-3-基)苯甲醛代替4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲醛。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δ7.92(s,1H),7.80(d,2H),7.59-7.50(m,5H),7.36(d,3H),7.08(d,1H),6.81(s,1H),6.70(d,1H),6.59(s,1H),6.05(s,1H)
实施例150：制备4-((4-(2-氟吡啶-3-基)-2-(呋喃-3-基)苯基)(羟基)甲基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
以与实施例138中所述相同的方式获得6.9mg(2.9％收率)标题化合物，除了使用4-(2-氟吡啶-3-基)-2-(呋喃-3-基)苯甲醛代替4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲醛。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δ8.18(d,1H),8.08(t,1H),7.81(d,2H),7.60-7.51(m,5H),7.42-7.37(m,3H),7.08(d,1H),6.70(d,1H),6.60(s,1H),6.11(s,1H)
实施例151：制备4-((4-(6-氟吡啶-3-基)-2-(呋喃-3-基)苯基)(羟基)甲基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
以与实施例138中所述相同的方式获得5.8mg(2.5％收率)标题化合物，除了使用4-(6-氟吡啶-3-基)-2-(呋喃-3-基)苯甲醛代替4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲醛。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δ8.61(d,1H),8.08(t,1H),7.81(d,2H),7.60-7.51(m,5H),7.42-7.37(m,3H),7.08(d,1H),6.70(d,1H),6.60(s,1H),6.11(s,1H)
实施例152：制备4-((2'-氟-3-(呋喃-3-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)(羟基)甲基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
以与实施例138中所述相同的方式获得5.2mg(2.2％收率)标题化合物，除了使用2'-氟-3-(呋喃-3-基)-[1,1'-联苯基]-4-甲醛代替4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲醛。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δ7.81(d,2H),7.57(d,2H),7.47-7.44(m,4H),7.39-7.34(m,3H),7.24-7.14(m,2H),7.07(d,1H),6.68(d,1H),6.58(s,1H),6.10(s,1H)
实施例153：制备4-((3'-氟-3-(呋喃-3-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)(羟基)甲基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
以与实施例138中所述相同的方式获得4.0mg(1.7％收率)标题化合物，除了使用3'-氟-3-(呋喃-3-基)-[1,1'-联苯基]-4-甲醛代替4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲醛。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δ7.81(d,2H),7.61-7.55(m,4H),7.48-7.43(m,3H),7.37(d,3H),7.08(d,2H),6.70(d,1H),6.61(s,1H),6.10(s,1H)
实施例154：制备4-((4'-氟-3-(呋喃-3-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)(羟基)甲基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
以与实施例138中所述相同的方式获得4.6mg(2.0％收率)标题化合物，除了使用4'-氟-3-(呋喃-3-基)-[1,1'-联苯基]-4-甲醛代替4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲醛。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δ7.81(d,2H),7.58-7.53(m,6H),7.45(d,1H),7.38(d,2H),7.16(t,2H),7.09(d,1H),6.71(d,1H),6.61(d,1H),6.09(s,1H)
实施例155：制备3-氟-4-((2-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)(羟基)甲基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
在氮气下将100mg(0.26mmol)((3,4-二氟苯基)磺酰基)(噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯溶解于5mL四氢呋喃中，冷却至-78℃。缓慢加入0.25mL(0.39mmol)正丁基锂(1.6M于四氢呋喃中)后，在保持-78℃时将混合物搅拌30分钟。将23mg(0.13mmol)2-(呋喃-3-基)烟醛溶解于0.5mL四氢呋喃中，再加入至上述反应溶液。当从-78℃升温至室温时，将反应溶液搅拌24小时。将乙酸乙酯和水/1N-盐酸盐加入至反应溶液，将其搅拌。分离各层后，仅收集有机层，并在减压下浓缩。所得的残余物通过柱色谱(展开剂，己烷：乙酸乙酯＝1:1)分离以获得7mg(6.1％收率)标题化合物。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δ8.48(m,1H),7.84(s,1H),7.72(m,3H),7.59(m,1H),7.47(m,1H),7.32(m,1H),7.70(m,1H),6.73(m,2H),6.24(s,1H)
实施例156：制备4-((2-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)(羟基)甲基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
在氮气下将100mg(0.28mmol)((4-氟苯基)磺酰基)(噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯溶解于5mL四氢呋喃中，并冷却至-78℃。缓慢加入0.26mL(0.42mmol)正丁基锂(1.6M于四氢呋喃中)后，在保持-78℃时将混合物搅拌30分钟。将23mg(0.13mmol)2-(呋喃-3-基)烟醛溶解于0.5mL四氢呋喃中，再加入至上述反应溶液。当从-78℃升温至室温时，将反应溶液搅拌24小时。将乙酸乙酯和水/1N-盐酸盐加入至反应溶液，将其搅拌。分离各层后，仅收集有机层，并在减压下浓缩。所得的残余物通过柱色谱(展开剂，己烷：乙酸乙酯＝1:1)分离以获得6mg(5.2％收率)标题化合物。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δ8.48(m,1H),7.81(m,4H),7.59(m,1H),7.36(m,3H),7.09(m,1H),6.73(m,2H),6.09(s,1H)
实施例157：制备3-氟-4-(羟基(2-苯基吡啶-3-基)甲基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
在氮气下将100mg(0.26mmol)((3,4-二氟苯基)磺酰基)(噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯溶解于5mL四氢呋喃中，并冷却至-78℃。缓慢加入0.25mL(0.39mmol)正丁基锂(1.6M于四氢呋喃中)后，在保持-78℃时将混合物搅拌30分钟。将24.3mg(0.13mmol)2-苯基烟醛溶解于0.5mL四氢呋喃中，再加入至上述反应溶液。当从-78℃升温至室温时，将反应溶液搅拌24小时。将乙酸乙酯和水/1N-盐酸盐加入至反应溶液，将其搅拌。分离各层后，仅收集有机层，并在减压下浓缩。所得的残余物通过柱色谱(展开剂，己烷：乙酸乙酯＝1:1)分离以获得9mg(7.6％收率)标题化合物。
1H NMR(CD3OD,500MHz)δ8.49(m,1H),7.95(m,1H),7.64(m,1H),7.52(m,1H),7.42(m,1H),7.37(m,6H),7.12(m,1H),6.74(m,1H),6.09(s,1H)
实验实施例：关于对钠离子通道(Nav1.7)的阻滞效应的实验
为了测量本发明化合物作为拮抗剂的活性，关于对钠离子通道(Nav1.7)的阻滞效应的实验如下进行。
1)细胞培养
所用的hNav1.7HEK293细胞系是人胚胎肾(HEK)293细胞中具有人钠离子通道1.7基因(IX型电压门控的钠通道α亚单位)(IX型电压门控的钠通道α亚单位)的细胞系并且购自Millipore。所用培养基通过如下制备：将1％100X NEAA和10％热灭活的FBS加入至DMEM F-12以及向其加入作为抗生素的1％P/S。在继代培养期间加入作为限制酶的G-418，于5％CO2温育箱中在37℃达2或3天，hNav1.7HEK293细胞在T75烧瓶中培养至约80％的汇合，并通过用0.25％胰蛋白酶溶液处理而从烧瓶中脱落。然后，通过离心收集细胞且用于实验。
2)制备化合物样品
将本发明实施例中制备的化合物溶解于二甲亚砜(DMSO)中且用于实验。90mM和10mM DMSO储备溶液由每种化合物制备且以各种浓度稀释于胞外溶液(4mMKCl、138mM NaCl、1mM MgCl2、1.8mM CaCl2、5.6mM葡萄糖、10mM HEPES，pH 7.45)中，以使每种化合物于DMSO中的最终浓度为0.3％或以下。
3)测量钠离子通道阻滞效应
为了测量钠离子通道阻滞效应，使用IonFlux16Auto膜片箝系统(Fluxion,Inc.)和专用板。将细胞分配于胞外溶液(4mM KCl、138mM NaCl、1mM MgCl2、1.8mMCaCl2、5.6mM葡萄糖、10mM HEPES，pH 7.45)中，然后分注于该板的指定区域中，将每种所制备的化合物样品以各种浓度稀释，然后分注于该板的指定区域中。在已完成向该板分注细胞、化合物样品和胞内溶液(100mM CsF、45mM CsCl、5mM NaCl、5mM EGTA、10mM HEPES，pH 7.2)后，将板安装于膜片箝系统中，并且根据设定程序和脉冲方案测量化合物是否抑制离子通道。
具体而言，每化合物设置八种浓度，并且抑制百分比通过计算在用各浓度的化合物处理细胞50秒后产生的峰值电流相对于在用化合物处理之前产生的峰值电流的抑制百分比来确定，并且IC50值使用Sigma绘图程序来计算。计算结果示于下表2中。在下表2中，如下评定Nav1.7的抑制百分比：
Nav1.7IC50：+(>100nM)、++(51-100nM)和+++(<50nM)
【表2】
【表3】
【表4】
Claims (12)
1.一种由下列式1表示的化合物或其药学上可接受的盐：
[式1]
其中
R1为氢、卤素、或选自由苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、异噁唑基、吡唑基和噻吩基组成的组中的芳基或杂芳基，
其中所述芳基或杂芳基为未取代的或被独立地选自由C1-4烷基、C1-4卤代烷基和卤素组成的组中的一个或两个取代基取代，
R2为选自由呋喃基、咪唑基、异噁唑基、苯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基和噻吩基组成的组中的芳基或杂芳基，
其中所述芳基或杂芳基为未取代的或被独立地选自由C1-4烷基、C3-6环烷基、卤素、吗啉代、哌嗪基、哌啶基、吡啶基和吡咯烷基组成的组中的一个或两个取代基取代，
R3为噻唑基或噻二唑基，
X1为CH或N，X2为CH或N，前提条件是X1和X2中的至少一个为CH，
Y为O或CH(OH)，
Z为CR4，
R4为H、卤素或CN，
R5为H或卤素，
前提条件是：
如果R2为被C1-4烷基取代的吡唑基，则X1和X2中的一个为N，以及
如果R1为H或卤素，Y为CH(OH)。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为：H；氯；未取代的苯基或被独立地选自由C1-4卤代烷基和卤素组成的组中的一个或两个取代基取代的苯基；未取代的吡啶基或被一个或两个卤素取代的吡啶基；未取代的嘧啶基；未取代的呋喃基；未取代的异噁唑基；未取代的吡唑基或被C1-4烷基取代的吡唑基；或未取代的噻吩基。
3.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为：H；氯；未取代的苯基或被独立地选自由CF3、F和Cl组成的组中的一个或两个取代基取代的苯基；未取代的吡啶基或被一个或两个F取代的吡啶基；未取代的嘧啶基；未取代的呋喃基；未取代的异噁唑基；未取代的吡唑基或被甲基取代的吡唑基；或未取代的噻吩基。
4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为：未取代的呋喃基；被吡啶基取代的咪唑基；被两个C1-4烷基取代的异噁唑基；未取代的苯基；未取代的吡唑基或被C1-4烷基或C3-6环烷基取代的吡唑基；未取代的吡啶基或被选自由C1-4烷基、卤素、吗啉代、哌啶基和吡咯烷基组成的组中的一个或两个取代基取代的吡啶基；未取代的嘧啶基或被哌嗪基取代的嘧啶基；被C3-6环烷基取代的噻唑基；或被一个或两个C1-4烷基取代的噻吩基。
5.如权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为：未取代的呋喃基；被吡啶基取代的咪唑基；被两个甲基取代的异噁唑基；未取代的苯基；未取代的吡唑基或被甲基或环丙基取代的吡唑基；未取代的吡啶基或被选自由甲基、F、Cl、吗啉代、哌啶基和吡咯烷基组成的组中的一个或两个取代基的吡啶基；未取代的嘧啶基或被哌嗪基取代的嘧啶基；被环丙基取代的噻唑基；或被一个或两个甲基取代的噻吩基。
6.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为H、F、Cl或CN。
7.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为H或F。
8.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1为选自由苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、异噁唑基、吡唑基和噻吩基组成的组中的芳基或杂芳基，
其中所述芳基或杂芳基为未取代的或被独立地选自由C1-4烷基、C1-4卤代烷基和卤素组成的组中的一个或两个取代基取代，
R2为芳基或选自由呋喃基、咪唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基和噻吩基组成的组中的杂芳基，
其中所述芳基或杂芳基为未取代的或被独立地选自由C1-4烷基、C3-6环烷基、卤素、吗啉代、哌嗪基、哌啶基、吡啶基和吡咯烷基组成的组中的一个或两个取代基取代，
R3为噻唑基或噻二唑基，
X1为CH或N，X2为CH或N，前提条件是X1和X2中的至少一个为CH，
Y为O，
Z为CR4，
R4为H、卤素或CN，
R5为H或卤素。
9.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1为氢、卤素、或选自由苯基、吡啶基和呋喃基组成的组中的芳基或杂芳基，
其中所述芳基或杂芳基为未取代的或被卤素取代的，
R2为选自由呋喃基、苯基、吡唑基和吡啶基组成的组中的芳基或杂芳基，
其中所述芳基或杂芳基为未取代的或被C1-4烷基取代的，
R3为噻唑基，
X1为CH或N，X2为CH或N，前提条件是X1和X2中的至少一个为CH，
Y为CH(OH)，
Z为CR4，
R4为H或卤素，
R5为H。
10.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自由以下组成的组中：
1)3-氰基-4-((4-(呋喃-3-基)-6-苯基吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
2)3-氰基-4-((4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-苯基吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
3)3-氰基-4-((4-(呋喃-3-基)-6-苯基吡啶-3-基)氧基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺、
4)3-氰基-4-((4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-苯基吡啶-3-基)氧基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺、
5)3-氰基-4-(6-(3-氟苯基)-4-(呋喃-3-基)吡啶-3-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
6)3-氰基-4-(6-(2-氟苯基)-4-(呋喃-3-基)吡啶-3-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
7)3-氰基-4-(6-(4-氟苯基)-4-(呋喃-3-基)吡啶-3-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
8)3-氰基-4-(4-(呋喃-3-基)-6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
9)3-氰基-4-(2'-氟-4-(呋喃-3-基)-2,4'-联吡啶-5-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
10)3-氰基-4-(2'-氟-4-(呋喃-3-基)-2,3'-联吡啶-5-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
11)3-氰基-4-(6'-氟-4-(呋喃-3-基)-2,3'-联吡啶-5-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
12)3-氰基-4-(2',6'-二氟-4-(呋喃-3-基)-2,3'-联吡啶-5-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
13)3-氰基-4-(4-(呋喃-3-基)-2,3'-联吡啶-5-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
14)3-氰基-4-(4-(呋喃-3-基)-2,4'-联吡啶-5-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
15)3-氰基-4-(4-(呋喃-3-基)-6-(嘧啶-5-基)吡啶-3-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
16)3-氰基-4-((4,6-二(呋喃-3-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
17)4-((4,6-二(呋喃-3-基)吡啶-3-基)氧基)-3-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
18)3-氰基-4-((2'-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
19)3-氰基-4-((6'-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
20)3-氰基-4-((4-(呋喃-3-基)-6-(噻吩-3-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
21)3-氟-4-((4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
22)3-氟-4-((4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(噻吩-3-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
23)3-氰基-4-((6-(4-氟苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
24)3-氰基-4-((6-(2-氟苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
25)3-氰基-4-((6-(呋喃-3-基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
26)3-氰基-4-((6-(3-氟苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
27)3-氰基-4-((2'-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
28)4-((4,6-二(呋喃-3-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
29)3-氰基-4-((2-氟-6'-苯基-[3,4'-联吡啶]-3'-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
30)3-氰基-4-((6-氟-6'-苯基-[3,4'-联吡啶]-3'-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
31)3-氰基-4-((2'-氟-6-苯基-[4,4'-联吡啶]-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
32)3-氰基-4-((6-氟-5-甲基-6'-苯基-[3,4'-联吡啶]-3'-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
33)3-氰基-4-((6'-苯基-[3,4'-联吡啶]-3'-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
34)3-氰基-4-((6-苯基-4-(嘧啶-5-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
35)4-((3'-氯-6-苯基-[4,4'-联吡啶]-3-基)氧基)-3-氰基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
36)3-氰基-4-((2',3'-二氯-6-苯基-[4,4'-联吡啶]-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
37)3-氰基-4-((4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-6-苯基吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
38)3-氰基-4-((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-苯基吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
39)3-氰基-4-((6-苯基-4-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
40)3-氰基-4-((6-苯基-[4,4'-联吡啶]-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
41)3-氰基-4-((4-(2,5-二甲基噻吩-3-基)-6-苯基吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
42)3-氰基-4-((4-(5-甲基噻吩-2-基)-6-苯基吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
43)3-氰基-4-((4-(2-环丙基噻唑-4-基)-6-苯基吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
44)3-氰基-4-((4-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-6-苯基吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
45)3-氰基-4-((4-(呋喃-3-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
46)3-氰基-4-((4-(呋喃-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
47)3-氟-4-((2'-氟-4-(呋喃-3-基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
48)3-氟-4-((6'-氟-4-(呋喃-3-基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
49)3-氰基-4-((6-氟-[3,2':4',3”-三联吡啶]-5'-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
50)3-氰基-4-((6'-(3-氟苯基)-[3,4'-联吡啶]-3'-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
51)3-氰基-4-((2-氟-[3,2':4',3”-三联吡啶]-5'-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
52)3-氰基-4-((6'-(2-氟苯基)-[3,4'-联吡啶]-3'-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
53)3-氰基-4-((2,6-二氟-[3,2':4',4”-三联吡啶]-5'-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
54)4-((4,6-双(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)-3-氰基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
55)4-((4,6-双(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)-3-氰基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺、
56)5-氯-2-氟-4-((2'-氟-4-(呋喃-3-基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
57)5-氯-2-氟-4-((6'-氟-4-(呋喃-3-基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
58)5-氯-4-((2',6'-二氟-4-(呋喃-3-基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)氧基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
59)5-氯-2-氟-4-((6-(3-氟苯基)-4-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
60)5-氯-2-氟-4-((6-(2-氟苯基)-4-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
61)5-氯-2-氟-4-((6-(4-氟苯基)-4-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
62)5-氯-2-氟-4-((2'-氟-4-(呋喃-3-基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
63)5-氯-2-氟-4-((6-(2-氟苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯、
64)5-氯-2-氟-4-((6-(3-氟苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
65)5-氯-2-氟-4-((6-(4-氟苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯、
66)5-氯-4-((6-(2,4-二氟苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯、
67)5-氯-4-((6-(3,4-二氟苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯、
68)5-氯-2-氟-4-((2'-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯、
69)5-氯-2-氟-4-((2'-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯、
70)5-氯-2-氟-4-((6'-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸酯、
71)5-氯-2-氟-4-((6-(3-氟苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
72)5-氯-2-氟-4-((6-(3-氟苯基)-4-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
73)5-氯-2-氟-4-((6'-(3-氟苯基)-[3,4'-联吡啶]-3'-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
74)5-氯-2-氟-4-((6'-(3-氟苯基)-[3,4'-联吡啶]-3'-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
75)5-氯-2-氟-4-((2”-氟-[3,4':2',4”-三联吡啶]-5'-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
76)5-氯-2-氟-4-((6-(3-氟苯基)-4-(嘧啶-5-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
77)5-氯-2-氟-4-((2'-氟-4-(嘧啶-5-基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
78)5-氯-2-氟-4-((6-(3-氟苯基)-4-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
79)5-氯-2-氟-4-((2'-氟-6-(3-氟苯基)-[4,4'-联吡啶]-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
80)5-氯-4-((6-(3,4-二氟苯基)-2'-氟-[4,4'-联吡啶]-3-基)氧基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
81)5-氯-4-((6'-(5-氯-2-氟苯基)-[3,4'-联吡啶]-3'-基)氧基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
82)5-氯-4-((6'-(3,4-二氟苯基)-[3,4'-联吡啶]-3'-基)氧基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
83)3-氰基-4-((6-(3-氟苯基)-4-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
84)3-氰基-4-((6'-(3-氟苯基)-[3,4'-联吡啶]-3'-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
85)3-氰基-4-((6'-(3,4-二氟苯基)-[3,4'-联吡啶]-3'-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
86)3-氰基-4-((6'-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-[3,4'-联吡啶]-3'-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
87)2,5-二氟-4-((6'-(3-氟苯基)-[3,4'-联吡啶]-3'-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
88)4-((6'-(3,4-二氟苯基)-[3,4'-联吡啶]-3'-基)氧基)-2,5-二氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
89)2,5-二氟-4-((6'-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-[3,4'-联吡啶]-3'-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
90)3-氰基-4-((6-(4-氟苯基)-4-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
91)3-氰基-4-((6-(3,4-二氟苯基)-4-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
92)3-氰基-4-((6-(3-氟苯基)-4-(嘧啶-5-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
93)3-氰基-4-((6-(3,4-二氟苯基)-4-(嘧啶-5-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
94)3-氰基-4-((6-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4-(嘧啶-5-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
95)2,5-二氟-4-((6-(3-氟苯基)-4-(嘧啶-5-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
96)4-((6-(3,4-二氟苯基)-4-(嘧啶-5-基)吡啶-3-基)氧基)-2,5-二氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
97)2,5-二氟-4-((6-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4-(嘧啶-5-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
98)5-氯-4-((6-(3,4-二氟苯基)-4-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
99)5-氯-2-氟-4-((6'-(3-氟苯基)-5-(吡咯烷-1-基)-[3,4'-联吡啶]-3'-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
100)5-氯-2-氟-4-((6-(3-氟苯基)-4-(1-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
101)5-氯-2-氟-4-((6-(3-氟苯基)-2'-吗啉代-[4,4'-联吡啶]-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
102)5-氯-2-氟-4-((6-(3-氟苯基)-2'-(哌啶-1-基)-[4,4'-联吡啶]-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
103)3-氰基-4-((2'-氟-6-(呋喃-3-基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
104)3-氰基-4-((6'-氟-6-(呋喃-3-基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
105)3-氰基-4-((6-(呋喃-3-基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
106)3-氰基-4-((2-(呋喃-3-基)-6-(嘧啶-5-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
107)3-氰基-4-((2'-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
108)3-氰基-4-((6-(2-氟苯基)-2-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
109)3-氰基-4-((6-(4-氟苯基)-2-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
110)3-氰基-4-((6-(3-氟苯基)-2-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
111)3-氰基-4-((6-(呋喃-3-基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
112)3-氰基-4-((2'-氟-6-(呋喃-3-基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
113)3-氰基-4-((2-(呋喃-3-基)-6-(噻吩-3-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
114)3-氰基-4-((2,6-二(呋喃-3-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
115)3-氰基-4-((6'-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
116)3-氰基-4-((2'-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
117)3-氰基-4-((6-(3-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
118)3-氰基-4-((6-(2-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
119)3-氰基-4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(噻吩-3-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
120)3-氰基-4-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
121)3-氰基-4-((6-(异噁唑-4-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
122)3-氰基-4-((6-(3-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
123)3-氰基-4-((2'-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
124)3-氰基-4-((6'-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
125)3-氰基-4-((2'-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
126)3-氰基-4-((2',6'-二氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
127)3-氰基-4-((2',6'-二氟-6-(呋喃-3-基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
128)3-氰基-4-((2',6'-二氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
129)5-氯-4-((2',6'-二氟-6-(呋喃-3-基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)氧基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
130)5-氯-2-氟-4-((6'-氟-6-(呋喃-3-基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
131)5-氯-2-氟-4-((6-(4-氟苯基)-2-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
132)5-氯-2-氟-4-((2'-氟-6-(呋喃-3-基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
133)5-氯-2-氟-4-((6-(2-氟苯基)-2-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
134)5-氯-4-((2',6'-二氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)氧基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
135)5-氯-2-氟-4-((6-(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
136)5-氯-2-氟-4-((6-(2-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
137)5-氯-2-氟-4-((6'-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)氧基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺、
138)4-((4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)(羟基)甲基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
139)4-((4-氯-2-(1H-吡唑-4-基)苯基)(羟基)甲基)-3-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
140)4-((4-氯-2-(呋喃-3-基)苯基)(羟基)甲基)-3-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
141)4-((2,4-二(呋喃-3-基)苯基)(羟基)甲基)-3-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
142)3-氟-4-(羟基(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)甲基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
143)4-((4-氯-2-(呋喃-3-基)苯基)(羟基)甲基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
144)4-((4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)(羟基)甲基)-3-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
145)4-((4-氯-2-(吡啶-3-基)苯基)(羟基)甲基)-3-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
146)4-((4-氯-2-(吡啶-4-基)苯基)(羟基)甲基)-3-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
147)4-((4-氯-2-(吡啶-4-基)苯基)(羟基)甲基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
148)4-((4-氯-2-(吡啶-3-基)苯基)(羟基)甲基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
149)4-((2,4-二(呋喃-3-基)苯基)(羟基)甲基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
150)4-((4-(2-氟吡啶-3-基)-2-(呋喃-3-基)苯基)(羟基)甲基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
151)4-((4-(6-氟吡啶-3-基)-2-(呋喃-3-基)苯基)(羟基)甲基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
152)4-((2'-氟-3-(呋喃-3-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)(羟基)甲基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
153)4-((3'-氟-3-(呋喃-3-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)(羟基)甲基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
154)4-((4'-氟-3-(呋喃-3-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)(羟基)甲基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
155)3-氟-4-((2-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)(羟基)甲基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、
156)4-((2-(呋喃-3-基)吡啶-3-基)(羟基)甲基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺和
157)3-氟-4-(羟基(2-苯基吡啶-3-基)甲基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺。
11.一种用于预防或治疗钠通道阻滞剂相关疾病的药物组合物，其包含权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
12.如权利要求11所述的药物组合物，其中所述钠通道阻滞剂相关疾病选自由以下组成的组中：急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、术后疼痛、偏头痛、关节痛、神经病变、神经损伤、糖尿病性神经病变、神经性疾病、癫痫、心律失常、肌强直、共济失调、多发性硬化、肠易激综合症、尿失禁、内脏疼痛、抑郁症、红斑性肢痛症和阵发性剧痛症(PEPD)。
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Cited By (5)
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012004743A1 (en) * | 2010-07-09 | 2012-01-12 | Pfizer Limited | Benzenesulfonamides useful as sodium channel inhibitors |
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|---|---|---|---|---|
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102348697A (zh) * | 2009-01-12 | 2012-02-08 | 辉瑞股份有限公司 | 磺酰胺衍生物 |
| WO2012004743A1 (en) * | 2010-07-09 | 2012-01-12 | Pfizer Limited | Benzenesulfonamides useful as sodium channel inhibitors |
| WO2012004706A2 (en) * | 2010-07-09 | 2012-01-12 | Pfizer Limited | Chemical compounds |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ULF NORINDER，等: "QSAR investigation of NaV1.7 active compounds using the SVM/Signature approach and the Bioclipse Modeling platform", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 * |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108349963A (zh) * | 2015-11-13 | 2018-07-31 | 株式会社大熊制药 | 钠通道阻断剂 |
| CN108349963B (zh) * | 2015-11-13 | 2021-03-30 | 株式会社大熊制药 | 钠通道阻断剂 |
| WO2017133591A1 (zh) * | 2016-02-03 | 2017-08-10 | 上海海雁医药科技有限公司 | 杂环取代的n-磺酰基苯甲酰胺衍生物、其制法与医药上的用途 |
| US10815197B2 (en) | 2016-02-03 | 2020-10-27 | Shanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co., Ltd. | N-sulfonyl benzamides as voltage-gated sodium channel inhibitors |
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| CN113527281A (zh) * | 2020-04-20 | 2021-10-22 | 昆山彭济凯丰生物科技有限公司 | 杂环化合物及其制备方法和应用 |
| CN113527281B (zh) * | 2020-04-20 | 2023-12-22 | 昆山彭济凯丰生物科技有限公司 | 杂环化合物及其制备方法和应用 |
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