CN108349963A - 钠通道阻断剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐。根据本发明，该化合物可用于预防或治疗与钠通道阻断剂相关的疾病。

Description

钠通道阻断剂
技术领域
本发明涉及一种具有钠离子通道阻断活性的化合物，其制备方法及其用途。
背景技术
在所有可兴奋细胞中发现了电压门控钠(Nav)通道，上述可兴奋细胞包括肌肉细胞和中枢神经系统和周围神经系统的神经细胞。这些钠通道对于神经系统中电信号的引发和传播是至关重要的。因此，钠通道的恰当功能对于神经的正常功能是至关重要的。最终，异常的Nav通道对诸如癫痫、心律失常、肌强直、运动失调、多发性硬化、肠易激综合症、尿失禁、内脏痛、抑郁症和疼痛的多种疾病起重要作用。目前，在人类中发现了十种Nav通道(Nav1.1～1.9，Nax)。其中，已知四种通道Nav1.3、Nav1.7、Nav1.8和Nav1.9与疼痛信号传导密切相关，因此被认为是重要的镇痛药靶点。
下表1中示出了迄今为止共发现的十种类型的Nav通道。在这十种通道中，Nav1.1～Nav1.9这九种形成通道，其中，NG 1.3、Nav1.6、Nav1.7、Nav1.8和Nav1.9在DRG中表达。
[表1]
类型 基因 分布组织 TTX IC-50nM 症状
Nav1.1 SCN1A CNS/PNS 10 疼痛、癫痫、神经退行性疾病
Nav1.2 SCN2A CNS 10 神经退行性疾病、癫痫
Nav1.3 SCN3A CNS 15 疼痛、癫痫
Nav1.4 SCN4A Sk.肌肉 25 肌强直
Nav1.5 SCN5A 心脏 2000 心律失常
Nav1.6 SCN6A CNS/PNS 6 疼痛、运动障碍
Nav1.7 SCN7A PNS 25 疼痛、神经内分泌障碍
Nav1.8 SCN8A PNS 50000 疼痛
Nav1.9 SCN9A PNS 1000 疼痛
具体地，已知Navl.7优选在背根神经节(DRG)和交感神经节中表达。在感觉神经节DRG中，Nav1.7通道在A-纤维神经元或C-纤维神经元中表达，但经常分布在与疼痛深度相关的小神经元中。具体地，85％的DRG存在于定义为伤害感受器的细胞中。这个事实表明，Nav1.7与疼痛密切相关。
Nav1.7通道与疼痛密切相关的事实不仅在动物研究的结果中得到了很好的证明，而且在人类疾病研究中也得到了很好的证明。动物研究结果表明，当炎症发生时，Nav1.7的基因转录物显著增加，而且蛋白质的表达也增加。据信，转录物的该增加归因于NGF的增加。认为Nav1.7的表达增加是感觉细胞兴奋性增加的直接原因。具体地，当去除或减少Nav1.7通道的基因时，炎性疼痛大大降低。然而，动物研究没有表明Nav1.7通道基因的去除或减少降低神经性疼痛。然而，存在许多Nav1.7与人类的神经性疼痛有关的证据。
感觉剧烈疼痛或无疼痛的谱系的调查结果为疼痛研究提供了许多答案。具体地，这些结果直接表明，Nav1.7对致痛起重要作用。存在两种类型的引起剧烈疼痛的遗传性疾病。在这些疾病中的红斑性肢痛症或红热肢痛症的情况下，当身体稍微发热或锻炼时，有时会感觉到数小时的剧烈疼痛。在一些情况下，皮肤变红，并且手、脚或脸会肿胀。遗传研究结果表明，SCN9A(Nav1.7的人类基因名称)存在于与疾病相关的染色体位点。迄今为止发现了Nav1.7的九个突变。这些突变降低了激活阈值或导致通道缓慢去活。因此，即使在一些神经元去极化后，这些突变也能够容易地产生动作电位(参见Dib-Hajj，SD.et al.，Trends inNeurosci.，30,555-563：(2007))。
在作为另一种遗传性疾病的阵发性极度疼痛障碍(PEPD)的情况下，一生都会感觉到疼痛，并且当排便或肛门区域被刺激时引起疼痛。除了疼痛，腿会变红。如本领域已知，在PEPD中，Nav1.7中发生了8个突变。这些突变主要发生在导致失活的位点。Nav通道具有在结构域III和IV之间的接头中的失活球，以及在结构域III和IV的S5和S6片段之间的接头中的肽接收区。有趣的是，导致PEPD的突变全部发生在这两个区域。似乎这些会导致Nav1.7失活的问题。如预期的那样，这些突变导致Nav1.7失活的问题，从而通道缓慢去活(参见Fertleman,C.R.et al.,Neuron,52,767-774:(2006))。因此，通过通道进入的电流量增加。
又一种遗传性疾病是先天性疼痛淡漠症(CIP)。这种疾病是由Nav1.7通道的突变引起的，并且存在于巴基斯坦和中国的谱系中。患有这种疾病的人感觉不到疼痛(参见Cox,J.J,et al.,Nature,444,894-898(2006))。CIP导致Nav1.7通道的功能丧失。具体地，该通道中的突变抑制该通道的表达。因此，该通道不被表达(参见Cox,J.J.et al.,Nature,444,894-898(2006))。有趣的是，Nav1.7的敲除不影响其他感觉。但是它影响嗅觉。这个事实直接表明，在疼痛传输中，Nav1.7与其他通道不重叠，其功能不能通过其他Nav通道得到补偿。
如上所述，对于上述疾病，当Nav1.7通道中的突变导致功能增加时，感觉到剧烈疼痛，而当其导致功能丧失时，疼痛减轻。这是一个很好的临床实例，直接表明Nav1.7通道是疼痛的主要原因。因此，认为抑制该通道的拮抗剂自然会产生缓解疼痛的效果。
然而，如果Nav1.7通道拮抗剂抑制了包括Nav1.7通道在内的多个Nav通道，则可能表现出各种CNS紊乱的负面影响，例如视力模糊、眩晕、呕吐和抑郁。具体地，如果它抑制了Nav1.5通道，则可能导致心脏心律失常和心力衰竭，这会威胁到生命。由于这些原因，选择性抑制Nav1.7通道是非常重要的。
疼痛大致可分为三种类型：急性疼痛、炎性疼痛和神经性疼痛。针对可能会导致组织损伤的刺激，急性疼痛具有保持生物体安全的重要保护作用。因此，这种痛苦通常是暂时的并且是强烈的。另一方面，炎性疼痛持续时间较长，并且其强度进一步增加。炎性疼痛由炎症期间释放的多种物质介导，包括物质P、组胺、酸、前列腺素、缓激肽、CGRP、细胞因子、ATP和其他物质。第三种疼痛为神经性疼痛，并且涉及神经损伤或由病毒感染引起的神经损伤。它导致由神经元蛋白质的回路重构，从而引起病理性“敏化”，这会导致持续数年的慢性疼痛。这种类型的疼痛不提供适应性的优点，并且难以通过目前的疗法来治疗。
具体地，神经性疼痛和难以治愈的疼痛是尚未解决的重大医疗问题。数亿名患者患有目前的疗法不能很好地抑制的剧烈疼痛。目前用于治疗疼痛的药物包括NSAIDS、COX-2抑制剂、阿片类药物、三环抗抑郁药和抗惊厥药。神经性疼痛特别难以治疗，因为在达到高剂量之前它不能很好地响应于阿片类药物。目前，加巴喷丁最广泛地用作抗神经性疼痛的治疗剂，但它对60％的患者是有效的，并且效果不大。这种药物通常是安全的，但是在高剂量时在镇静作用方面是有问题的。
因此，包括默克公司、阿斯利康公司等在内的许多全球制药公司在发现Nav1.7通道的新调节剂及其用于治疗急性疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛和神经性疼痛的用途方面都积极地进行了研究(参见US2010-0197655；US2012-0010183；WO2013-086229；WO2013-177224；US2012-0238579；WO2007-145922)。
有鉴于此，作为研究新型化合物的结果，本发明人发现与迄今为止报道的钠通道阻断剂化学结构不同的化合物具有优异的钠通道阻断效果，从而完成了本发明。属于本发明的化合物本身主要具有钠通道抑制活性，但并不排除在体内吸收上述化合物之后，通过体内环境的特殊性或代谢过程所产生的产物来能够表现出作为激动剂的药理活性。
发明内容
[技术问题]
本发明的目的是提供一种对钠离子通道，特别是Nav1.7具有阻断效果的化合物，其制备方法及其用途。
[技术方案]
为了实现上述目的，本发明提供一种由以下化学式1表示的化合物，或其药学上可接受的盐：
[化学式1]
在化学式1中，
R1为氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、卤素或氰基，
R2和R3各自独立地为氢或卤素，
R4为含各自独立选自由N、S和O所组成的组的一个或两个元素的C5-10杂芳基，
其中，所述C5-10杂芳基是未取代的或被C1-4烷基或卤素所取代，
R5为-CH2CH2-N(R7)(R8)或-CH2CH2CH2-N(R7)(R8)，R6为氢或C1-4烷基；或者R5和R6一起形成C3-5烯基、(C2-4烯基)-N(R9)-(C2-4烯基)或(C2-4烯基)-O-(C2-4烯基)，
其中，所述C3-5烯基或C2-4烯基各自独立地为未取代的或者被一个或两个R10所取代，
R7、R8和R9各自独立地为氢或C1-4烷基，
R10为C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、氨基、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NHCO(C1-4烷基)或吡咯烷基，
X1为C-R'或N，其中R'为氢或卤素，
X2为CH或N，以及
X3为N-R"，其中R"为氢或C1-4烷基。
优选地，由化学式1表示的化合物由以下化合物1'来表示：
[化学式1']
其中，
R1为氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、卤素或氰基，
R2和R3各自独立地为氢或卤素，
R4为含一个或两个各自独立选自由N、S和O所组成的组的元素的C5-10杂芳基，
R11为氢或C1-4烷基，
R12为氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、氨基、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NHCO(C1-4烷基)或吡咯烷基，
X1为C-R'或N，其中R'为氢或卤素，
X2为CH或N，以及
X3为N-R"，其中R"为氢或C1-4烷基，
X4为键、NH、N(C1-4烷基)或O(氧)，以及
n为1至4的整数。
优选地，R1为氢、甲基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟、氯或氰基。
优选地，R2和R3各自独立地为氢、氟或氯。
优选地，R4为噻唑基、异噁唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基或噻二唑基，其中所述R4为未取代的或者被C1-4烷基或卤素所取代。
优选地，R5和R6一起形成C3-5烯基、(C2-4烯基)-N(R9)-(C2-4烯基)或(C2-4烯基)-O-(C2-4烯基)，其中，所述C3-5烯基或C2-4烯基各自独立地为未取代的或者被甲基、甲氧基、氟、氨基、NHCH3、N(CH3)2、N(CH2CH3)2、NHCOCH3或吡咯烷基所取代。
优选地，R5或R6，以及R5和R6与它们所附接的氮一起形成选自以下所示结构所组成的组中的任一种结构：
其中，R10如上所限定。
优选地，R5为-CH2CH2-NH-CH3、-CH2CH2CH2-NH-CH3或-CH2CH2-N(CH3)2，以及R6为氢或甲基。优选地，X1为CH、CF或N，X2为CH或N，前提是X1和X2不同时为N。
优选地，X3为NH。
如下示出了由化学式1表示的代表性实例或其药学上可接受的盐：
1)5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
2)5-氯-4-((4-氯-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
3)(R)-5-氯-4-((4-氯-2-(2-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
4)(R)-5-氯-4-((4-氯-2-(3-(甲氨基)-哌啶-1-基)苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
5)(R)-N-(1-(5-氯-2-((2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯基)氨基)苯基)吡咯烷-3-基)乙酰胺，
6)5-氯-4-((4-氯-2-(3-(二乙基氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
7)4-((2-([1,3'-二吡咯烷]-1'-基)-4-氯苯基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
8)5-氯-2-氟-4-((4-甲基-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
9)(S)-5-氯-4-((4-氯-2-(3-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
10)4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
11)3-氯-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
12)3,5-二氟-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
13)2-氟-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
14)4-((2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
15)3,5-二氟-4-((2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
16)2-氟-4-((2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
17)5-氯-2-氟-4-((2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
18)5-氯-4-((5-氯-3-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
19)5-氯-4-((6-氯-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
20)5-氯-2-氟-4-((2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
21)5-氯-4-((4-(二氟甲氧基)-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
22)(R)-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)-哌啶-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
23)(R)-2-氟-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)-哌啶-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
24)(R)-3-氯-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)-哌啶-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
25)(R)-3,5-二氟-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)-哌啶-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
26)(R)-5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)-哌啶-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
27)(R)-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
28)(R)-2-氟-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
29)(R)-3-氯-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
30)(R)-3,5-二氟-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
31)(R)-5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
32)5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
33)4-((2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-4-氟苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
34)4-((2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-4-氟苯基)氨基)-3-氯-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
35)4-((2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-4-氟苯基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
36)4-((2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
37)2-氟-4-((2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
38)3-氯-4-((2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
39)4-((4-(二氟甲氧基)-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
40)3-氯-4-((4-(二氟甲氧基)-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
41)(R)-4-((4-氟-2-(3-氟吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
42)(R)-2-氟-4-((4-氟-2-(3-氟吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
43)(R)-3-氯-4-((4-氟-2-(3-氟吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
44)(R)-3,5-二氟-4-((4-氟-2-(3-氟吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
45)(R)-5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(3-氟吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
46)2-氟-4-((3-氟-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
47)3-氯-4-((3-氟-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
48)5-氯-2-氟-4-((3-氟-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
49)2-氟-4-((2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
50)3-氯-4-((2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
51)3,5-二氟-4-((2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
52)5-氯-2-氟-4-((2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
53)2-氟-4-((4-甲氧基-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
54)3-氯-4-((4-甲氧基-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
55)5-氯-2-氟-4-((4-甲氧基-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
56)(R)-4-((4-甲氧基-2-(3-(甲氨基)-哌啶-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
57)(R)-2-氟-4-((4-甲氧基-2-(3-(甲氨基)-哌啶-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
58)(R)-3-氯-4-((4-甲氧基-2-(3-(甲氨基)-哌啶-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
59)(R)-3,5-二氟-4-((4-甲氧基-2-(3-(甲氨基)-哌啶-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
60)(R)-5-氯-2-氟-4-((4-甲氧基-2-(3-(甲氨基)-哌啶-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
61)3-氯-4-((4-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
62)5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
63)(S)-5-氯-4-((2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-4-氟苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
64)(S)-5-氯-4-((2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
65)5-氯-2-氟-4-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
66)5-氯-4-((4-(二氟甲氧基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
67)5-氯-2-氟-4-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
68)(S)-3-氯-4-((2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
69)(S)-2-氟-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
70)(S)-5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
71)(S)-5-氯-4-((2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-4-甲氧基苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
72)(S)-5-氯-4-((4-(二氟甲氧基)-2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
73)(R)-5-氯-4-((2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-4-氟苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
74)(R)-5-氯-4-((2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
75)(R)-5-氯-4-((4-(二氟甲氧基)-2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
76)4-((2-(1,4-二氮杂庚烷-1-基)-4-氟苯基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
77)5-氯-4-((4-氰基-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
78)(R)-N-(1-(2-((2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-基)乙酰胺，
79)(R)-N-(1-(2-((2-氯-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-基)乙酰胺，
80)(S)-3-氯-4-((2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
81)(S)-5-氯-2-氟-4-((2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
82)5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)氮杂环丁烷基-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
83)4-((2-(3-氨基氮杂环丁烷基-1-基)-4-氟苯基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
84)5-氯-4-((2-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷基-1-基)-4-氟苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
85)N-(1-(2-((2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-氟苯基)氮杂环丁烷基-3-基)乙酰胺，
86)5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
87)5-氯-2-氟-4-((2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
88)(R)-N-(1-(2-((2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-氟苯基)吡咯烷-3-基)乙酰胺，
89)3-氯-4-((4-氟-2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
90)3-氯-4-((2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
91)(R)-N-(1-(2-((2-氯-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-氟苯基)吡咯烷-3-基)乙酰胺，
92)5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
93)3-氯-4-((2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-氟苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
94)5-氯-4-((2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-氟苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
95)5-氯-2-氟-4-((2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
96)5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)苯磺酰胺，
97)5-氯-2-氟-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-((2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯磺酰胺，
98)5-氯-4-((4-(二氟甲氧基)-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
99)5-氯-4-((4-氰基-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
100)5-氯-4-((4-氰基-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-2-氟-N-(5-氟嘧啶-2-基)苯磺酰胺，
101)5-氯-4-((4-(二氟甲氧基)-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-2-氟-N-(5-氟嘧啶-2-基)苯磺酰胺，
102)5-氯-2-氟-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-((2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)苯磺酰胺，
103)5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-N-(5-氟吡啶-2-基)苯磺酰胺，
104)5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-N-(吡啶-2-基)苯磺酰胺，
105)5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺，
106)5-氯-4-((4-氰基-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-2-氟-N-(5-氟吡啶-2-基)苯磺酰胺，
107)5-氯-4-((4-氰基-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-2-氟-N-(吡啶-2-基)苯磺酰胺，
108)5-氯-4-((4-氰基-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺，
109)5-氯-2-氟-N-(5-氟吡啶-2-基)-4-((2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯磺酰胺，
110)5-氯-2-氟-4-((2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-N-(吡啶-2-基)苯磺酰胺，
111)5-氯-2-氟-4-((2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺，
112)5-氯-2-氟-N-(5-氟吡啶-2-基)-4-((2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)苯磺酰胺，
113)5-氯-2-氟-4-((2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-N-(吡啶-2-基)苯磺酰胺，
114)5-氯-2-氟-4-((2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺，
115)5-氯-4-((4-(二氟甲氧基)-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-2-氟-N-(5-氟吡啶-2-基)苯磺酰胺，
116)5-氯-4-((4-(二氟甲氧基)-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺，
117)5-氯-4-((4-(二氟甲氧基)-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-2-氟-N-(吡啶-2-基)苯磺酰胺，
118)5-氯-2-氟-N-(5-氟吡啶-2-基)-4-((4-甲氧基-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)苯磺酰胺，
119)5-氯-2-氟-4-((4-甲氧基-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺，
120)5-氯-2-氟-4-((4-甲氧基-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
121)5-氯-2-氟-4-((2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
122)5-氯-2-氟-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-((4-甲氧基-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)苯磺酰胺，
123)5-氯-4-((4-氯-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
124)5-氯-4-((4-氯-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-2-氟-N-(5-氟嘧啶-2-基)苯磺酰胺，
125)5-氯-4-((4-氯-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-2-氟-N-(5-氟吡啶-2-基)苯磺酰胺，
126)5-氯-4-((4-氯-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺，
127)5-氯-N-(5-氯噻唑-2-基)-2-氟-4-((4-氟-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)苯磺酰胺，
128)5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-N-(5-氟噻唑-2-基)苯磺酰胺，
129)5-氯-N-(5-氯噻唑-2-基)-2-氟-4-((2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)苯磺酰胺，
130)5-氯-N-(5-氯噻唑-2-基)-2-氟-4-((4-甲氧基-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)苯磺酰胺，
131)5-氯-2-氟-N-(5-氟噻唑-2-基)-4-((2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)苯磺酰胺，
132)5-氯-2-氟-N-(5-氟噻唑-2-基)-4-((4-甲氧基-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)苯磺酰胺，
133)5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-N-(5-甲基异噁唑-3-基)苯磺酰胺，
134)5-氯-2-氟-4-((2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-N-(5-甲基异噁唑-3-基)苯磺酰胺，
135)5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)苯磺酰胺，
136)5-氯-2-氟-4-((2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)苯磺酰胺，
137)5-氯-4-((2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-氟苯基)氨基)-2-氟-N-(5-氟吡啶-2-基)苯磺酰胺，
138)5-氯-4-((2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-氟苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺，
139)5-氯-N-(5-氯噻唑-2-基)-4-((2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-氟苯基)氨基)-2-氟苯磺酰胺，
140)5-氯-N-(5-氯噻唑-2-基)-4-((2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)-2-氟苯磺酰胺，
141)5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)苯磺酰胺，
142)5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-N-(噁唑-2-基)苯磺酰胺，
143)N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)苯磺酰胺，
144)N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-5-氯-2-氟-4-((2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)苯磺酰胺，
145)5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺，
146)5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯磺酰胺，
147)5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺，
148)5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)苯磺酰胺，
149)5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(吡嗪-2-基)苯磺酰胺，
150)5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(5-甲基异噁唑-3-基)苯磺酰胺，
151)5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(嘧啶-5-基)苯磺酰胺，
152)5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-((2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
153)5-氯-4-((2-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-4-氟苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，以及
154)5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(甲基(3-(甲氨基)丙基)氨基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺。
此外，根据本发明的组合物可以盐、尤其是药学上可接受的盐的形式存在。对于盐，可使用本领域常规使用的盐，诸如由药学上可接受的游离酸形成的酸加成盐，而没有限制。本文中所使用的“药学上可接受的盐”是指由式化学式1表示的化合物的任何有机酸或无机酸加成盐，其浓度对于患者是相对无毒且无害的并且有效地活化，且其副作用不会劣化上述化合物的有益效果。
作为游离酸，可使用有机酸和无机酸。无机酸的实例包括盐酸、磷酸、硫酸、硝酸、酒石酸等。有机酸的实例包括甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、三氟乙酸、马来酸、琥珀酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、丙酸、柠檬酸、乳酸、乙二醇酸、葡糖酸、半乳糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、葡糖醛酸、天冬氨酸、抗坏血酸、碳酸、香草酸、氢碘酸等，但不限于此。
另外，药学上可接受的金属盐可使用碱通过常规方法来获得。例如，将由化学式1表示的化合物溶解在过量的碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物溶液中，过滤不溶性盐，蒸发并干燥滤液以获得药学上可接受的金属盐。此时，特别优选制备钠盐、钾盐或钙盐作为金属盐。
当制备化学式1的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物时，可使用化学式1的化合物的药学上不可接受的盐或溶剂化物作为中间体。
此外，根据本发明的化学式1的化合物不仅包括其药学上可接受的盐，还包括可由其制备的溶剂化物(诸如水合物)，并且包括所有可能的立体异构体，但不限于此。化学式1的化合物的溶剂化物和立体异构体可以使用本领域常规方法由化学式1表示的化合物来制备。
此外，根据本发明的化学式1的化合物可以以结晶或非结晶形式制备，且当化学式1的化合物以结晶形式制备时，其可任选地被水合或溶剂化。在本发明中，化学式1的化合物不仅包括化学计量的水合物，还包括含有可变量的水的化合物。根据本发明的化学式1的化合物的溶剂化物同时包括化学计量的溶剂化物和非化学计量的溶剂化物。
进一步地，作为实施例，本发明通过以下反应示意图1来制备化学式1表示的化合物。
[反应示意图1]
在反应示意图1中，X1至X4、R1至R6以及n如前在化学式1中所限定。
根据步骤i、步骤ii和步骤iii，可制备化学式1-3和1-6表示的代表性化合物作为中间体。步骤i优选在碳酸钾的存在下于50℃至60℃下反应，并且溶剂优选为二甲基甲酰胺。步骤ii优选在硫代硫酸钾的存在下于50℃至60℃下反应，并且对于溶剂，优选使用乙醇和水(1:1)作为混合溶剂。步骤iii优选在六甲基二甲硅烷基酰胺锂存在下于-78℃下进行，且溶剂优选为四氢呋喃。
根据步骤iv可制备化学式1-7表示的中间体。上述步骤为使化学式1-3表示的化合物与化学式1-6表示的化合物进行反应的步骤。该反应优选在二乙酸钯、双(二苯基膦基)联萘和碳酸铯的存在下于120℃下进行，且溶剂优选为二噁烷。
根据步骤v可得到化学式1表示的化合物。反应优选在盐酸的存在下于60℃至80℃下进行，且溶剂优选为甲醇。另外，根据R1至R6取代基的类型，如果在步骤i至步骤iv反应中需要进行保护的情况下，可在用保护基保护的状态下进行步骤i至步骤iv，而保护基可随后在步骤v中去除。
进一步地，本发明提供了用于预防或治疗疾病的药物组合物，该药物组合物对钠离子通道具有阻断活性，包括由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或异构体作为活性成分。
在该情况下，该疾病包括急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、术后疼痛、偏头痛、关节痛、神经病变、神经损伤、糖尿病性神经病变、神经性疾病、癫痫、心律失常、肌强直、运动失调、多发性硬化症、肠易激综合症、尿失禁、内脏痛、抑郁症、红斑疼痛症或PEPD(阵发性极度疼痛障碍)等。
如本文中所使用的，术语“预防”是指通过施用根据本发明的组合物延迟或抑制上述疾病的发生、扩散或复发的任何行为，“治疗”是指通过施用根据本发明的组合物来使上述疾病的病症向好的方向改善或改变的任何行为。
根据本发明的药物组合物可以根据标准药学实践配制成口服或肠胃外剂型。除了活性成分之外，这些制剂还可以含有诸如药物上可接受的载体、佐剂或稀释剂等添加剂。
合适的载体的实例包括但不限于生理盐水、聚乙二醇、乙醇、植物油、肉豆蔻酸异丙酯等。合适的稀释剂例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘氨酸等，但不限于此。此外，本发明的化合物可以溶解在制备注射溶液中通常使用的油、丙二醇或其他溶剂中。进一步，本发明的化合物可以配制成用于局部施用的软膏或霜剂。
根据本发明的化合物的优选剂量根据患者的状况和体重、疾病的严重程度、药物的类型以及给药途径和持续时间而变化，但其可以由本领域技术人员适当选择。然而，为了达到期望的效果，本发明的化合物可以以0.0001mg/kg～100mg/kg(体重)，优选0.001mg/kg～100mg/kg(体重)的日剂量施用。施用可通过口服或肠胃外途径每天施用一次或每天以分剂量施用。
根据施用方式，药物组合物可含有0.001wt％～99wt％，优选0.01wt％～60wt％的本发明化合物。
根据本发明的药物组合物可通过多种途径施用至哺乳动物，诸如大鼠、小鼠、家畜和人类。可以考虑所有的施用途径，例如，口服施用、直肠施用、静脉内施用、肌肉内施用、皮下施用、子宫内膜施用或脑室内注射施用。
[有益效果]
根据本发明的由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或异构体可以有效地用于预防或治疗与钠通道阻断剂相关的疾病。
具体实施方式
在下文中，将参照以下实施例更详细地描述本发明。然而，这些实施例仅用于说明性目的，并不用于将本发明的范围限制为这些实施例。
实施例1:5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺盐酸盐的制备
步骤1)(1-(2-氨基-5-氟苯基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将2,4-二氟-1-硝基苯(2.0g，12.6mmol)和甲基(吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(2.5g，1.0当量)溶解在DMF(20mL)，且随后向其中加入K2CO3(2.6g，1.5当量)。在将内部温度保持在60℃至70℃的同时，搅拌反应混合物2小时。当反应溶解变为深黄色时，通过TLC证实反应完全。在冷却至室温后，加入乙酸乙酯(EA)/H2O并搅拌，然后分离各层。将MgSO4加入到分离的有机层中，搅拌、干燥且随后过滤。在减压下浓缩滤液，并将残余物溶解在EtOH(10mL)和蒸馏水(10mL)中，向其中加入Na2S2O4(13.0g，6当量)。在将内部温度保持在60℃至70℃的同时，搅拌反应混合物2小时。当反应溶液的黄色褪色并几乎变为无色时，通过TLC证实反应完全。在冷却至室温后，加入蒸馏水(50mL)并用EA(100mL)萃取两次。将MgSO4加入到有机层中，搅拌、干燥且随后过滤。在减压下浓缩滤液，且所得残余物通过柱色谱法(正己烷/EA＝3/1)进行分离以得到标题化合物(2.0g，51.1％)。
1H NMR(MeOD):6.73(m,1H),6.57(t,1H),3.23(m,1H),3.10(m,2H),2.94(m,1H),2.91(s,3H),2.25(m,1H),1.99(m,1H)。
步骤2)噻唑-4-基氨基甲酸叔丁酯的制备
将噻唑-4-羧酸(5.0g，38.8mmol)溶解在叔丁醇(100mL)中，随后向其中加入TEA(8.1mL，1.5当量)和DPPA(7.1mL，1.5当量)。在将内部温度保持在90℃至100℃的同时，搅拌反应混合物3天，且随后通过TLC证实反应完全。在减压下浓缩产物，加入蒸馏水(50mL)，并用EA(100mL)萃取两次。将MgSO4加入到有机层中，搅拌、干燥且随后过滤。在减压下浓缩滤液，将残余物加入到少量EA中并使其浆化。过滤所得到的固体以得到白色标题化合物(4.0g，51.5％)。
1H NMR(MeOD)：8.73(s,1H),7.24(s,1H),1.52(s,9H)。
步骤3)((4-溴-5-氯-2-氟苯基)磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将在步骤2)中制备的噻唑-4-基氨基甲酸叔丁酯(4.0g，20.0mmol)加入到反应容器中，并且用氮气置换容器的内部气氛。在溶于THF(32mL)后，用干冰-丙酮使溶液冷却至-78℃。在冷却后，缓慢加入LiHMDS(22.4mL，1.5当量)并且搅拌反应混合物30分钟。将4-溴-5-氯-2-氟苯磺酰氯(6.0g，1.0当量)溶解在THF(10mL)中，且随后缓慢加入至反应溶液中。反应混合物搅拌过夜，并且通过TLC证实反应完全。加入蒸馏水(50mL)并用EA(100mL)萃取两次。将MgSO4加入到有机层中，搅拌、干燥且随后过滤。在减压下浓缩滤液，残余物用THF/正己烷进行结晶以得到标题化合物(4.4g，59.0％)。
1H NMR(MeOD)：9.00(s,1H),8.22(d,1H),7.90(d,1H),7.78(s,1H),1.35(s,9H)。
步骤4)(1-(2-((4-(N-(叔丁氧羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)-2-氯-5-氟苯基)氨基)-5-氟苯基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将在步骤1)中制备的(1-(2-氨基-5-氟苯基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.5g，1.1mmol)和在步骤3)中制备的((4-溴-5-氯-2-氟苯基)磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.9g，1.2当量)溶解在1,4-二噁烷(10mL)中。将Pd(OAc)2(0.03g，0.1当量)、rac-BINAP(0.19g，0.2当量)和Cs2CO3(1.5g，3.0当量)加入到反应溶液中。在使用微波引发剂在120℃下反应30分钟后，通过TLC证实反应完全。加入蒸馏水(50mL)并用EA(100mL)萃取两次。将MgSO4加入到有机层中，搅拌、过滤且随后干燥。在减压下浓缩滤液，且所得残余物通过柱色谱法(EA/正己烷＝1/1)进行分离。重复该过程两次以得到标题化合物(2.0g，88.2％)。
1H NMR(MeOD):8.95(s,1H),7.94(d,1H),7.65(s,1H),7.14(t,1H),6.70(d,1H),6.64(t,1H),6.07(d,1H),3.40(m,1H),3.28(m,2H),3.16(m,1H),2.64(s,3H),2.06(m,1H),1.89(m,1H),1.41(s,9H),1.36(s,9H)。
步骤5)5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺盐酸盐的制备
向步骤4)中制备的(1-(2-((4-(N-(叔丁氧羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)-2-氯-5-氟苯基)氨基)-5-氟苯基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(2.0g，2.9mmol)加入在MeOH中的1.25M HCl(15mL)。在加热至40℃至50℃的同时搅拌混合物过夜，通过TLC证实反应完全。浓缩产物，将二氯甲烷(15mL)加入到所得到的残余物中，搅拌1小时，并且过滤所产生的固体以得到标题化合物(0.9g，58.8％)。
1H NMR(MeOD):8.73(s,1H),7.75(d,1H),7.12(t,1H),7.00(s,1H),6.69(d,1H),6.67(t,1H),6.05(d,1H),3.73(m,1H),3.54(m,1H),3.45(m,1H),3.38(m,1H),3.26(m,1H),2.63(s,3H),2.31(m,1H),1.96(m,1H)。
以下，除了使用与要生产的化合物的结构相对应的试剂之外，以实施例1中所述的相同方式来制备实施例2至9的化合物。
实施例2:5-氯-4-((4-氯-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺盐酸盐的制备
1H NMR(500MHz,MeOD):8.79(s,1H),7.74(d,1H),7.09(d,1H),7.02(s,1H),6.98(s,1H),6.92(d,1H),6.13(d,1H),3.76(m,1H),3.53(m,3H),2.64(s,3H),2.31(m,1H),2.01(m,1H),1.27(m,1H)。
实施例3:(R)-5-氯-4-((4-氯-2-(2-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺盐酸盐的制备
1H NMR(500MHz,MeOD):8.73(d,1H),7.84(d,1H),7.38(d,1H),7.30(d,1H),7.28(d,1H),7.04(d,1H),6.99(d,1H),3.40(m,3H),3.15(m,2H),3.07(m,1H),2.86(m,1H),0.93(m,3H)。
实施例4:(R)-5-氯-4-((4-氯-2-(3-(甲氨基)-哌啶-1-基)苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺盐酸盐的制备
1H NMR(500MHz,MeOD):8.75(d,1H),7.80(d,1H),7.28(d,1H),7.20(d,1H),7.17(m,1H),7.03(d,1H),6.58(d,1H),3.44(m,1H),3.02(m,1H),2.94(m,1H),2.78(m,1H),2.67(s,3H),2.08(m,1H),1.79(m,1H),1.50(m,1H),1.41(m,1H),0.87(m,1H)。
实施例5:(R)-N-(1-(5-氯-2-((2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯基)氨基)苯基)吡咯烷-3-基)乙酰胺盐酸盐的制备
1H NMR(500MHz,MeOD):8.78(m,1H),7.76(d,1H),7.17(d,1H),7.08(m,1H),7.02(s,1H),6.92(m,1H),6.15(t,1H),4.26(m,1H),3.55(m,1H),3.35(m,1H),3.25(m,1H),2.27(m,1H),1.93(m,1H),1.90(s,3H)。
实施例6:5-氯-4-((4-氯-2-(3-(二乙基氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺盐酸盐的制备
1H NMR(500MHz,MeOD):8.78(d,1H),7.77(d,1H),7.12(d,1H),7.03(m,1H),6.99(dd,1H),6.03(d,1H),4.08(m,1H),3.52(m,3H),3.17(m,4H),3.05(m,1H),2.39(m,1H),2.01(m,1H),1.26(m,6H)。
实施例7:4-((2-([1,3'-二吡咯烷]-1'-基)-4-氯苯基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺盐酸盐的制备
1H NMR(500MHz,MeOD):8.76(d,1H),7.77(d,1H),7.11(d,1H),7.02(m,2H),6.97(m,1H),6.07(d,1H),3.91(m,1H),3.50(m,5H),3.22(m,1H),3.05(m,2H),2.36(m,1H),1.97(m,5H)。
实施例8:5-氯-2-氟-4-((4-甲基-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺盐酸盐的制备
1H NMR(500MHz,MeOD):8.76(d,1H),7.74(d,1H),7.02(m,2H),6.91(s,1H),6.85(d,1H),6.16(d,1H),3.78(m,1H),3.45(m,3H),3.23(m,1H),2.65(s,3H),2.35(s,3H),2.34(m,1H),2.01(m,1H)。
实施例9:(S)-5-氯-4-((4-氯-2-(3-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺盐酸盐的制备
1H NMR(500MHz,MeOD):8.73(d,1H),7.79(d,1H),7.29(d,1H),7.20(m,2H),7.03(d,1H),6.54(d,1H),3.88(m,1H),3.44(s,3H),3.04(m,1H),2.97(m,1H),2.80(m,1H),1.27(m,3H)。
实施例10:4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺的制备
除了使用4-溴苯磺酰氯来替代实施例1的步骤3中的4-溴-5-氯-2-氟苯磺酰氯之外，以如上实施例1中步骤1至步骤4相同的方式来制备中间体(1-(2-((4-(N-(叔丁氧羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-氟苯基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。
向所得到的中间体中加入在甲醇中的1.25M HCl(15mL)。在加热至40℃至50℃的同时搅拌过夜混合物，通过TLC证实反应完全。浓缩产物，分离所得到的残余物，并用PLC进行纯化以得到0.05g目标化合物(产率，48％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):8.68(s,1H),7.57(d,2H),7.07(t,1H),6.92(s,1H),6.66-6.54(m,4H),3.42-3.30(m,4H),3.14-3.13(m,1H),2.42(s,3H),2.18-2.16(m,1H),1.84-1.40(m,1H)。
以下，除了使用与要生产的化合物的结构相对应的试剂之外，以实施例10中所述的相同方式来制备实施例11至91的化合物。
实施例11:3-氯-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺的制备
1H NMR(500MHz,MeOD):8.69(s,1H),7.74(s,1H),7.47(d,1H),7.05(t,1H),6.93(s,1H),6.63(d,1H),6.54(t,1H),6.33(d,1H),3.40-3.37(m,2H),3.17-3.11(m,3H),2.31(s,3H),2.08-2.00(m,1H),1.72-1.68(m,1H)。
实施例12:3,5-二氟-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺的制备
1H NMR(500MHz,MeOD):8.73(s,1H),7.43(d,2H),7.04(s,1H),6.63(t,1H),6.75(d,1H),6.60(t,1H),3.66-3.63(m,1H),3.49-3.35(m,3H),3.08-3.04(m,1H),2.63(s,3H),2.31-2.28(m,1H),1.96-1.93(m,1H)。
实施例13:2-氟-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺的制备
1H NMR(500MHz,MeOD):8.68(s,1H),7.56(t,1H),7.03(t,1H),6.84(s,1H),6.63(d,1H),6.55(t,1H),6.40(d,1H),6.23(d,1H),3.35-3.30(m,3H),3.18-3.16(m,2H),2.36(s,3H),2.11-2.05(m,1H),1.78-1.75(m,1H)。
实施例14:4-((2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺的制备
1H NMR(500MHz,MeOD):8.68(s,1H),7.60(d,2H),7.16(d,1H),6.92(s,1H),6.77-6.68(m,4H),3.38-3.61(m,1H),3.35-3.33(m,2H),3.28-3.27(m 1H),3.09-3.06(m,1H),2.36(s,3H),2.36-2.35(m,1H),1.85-1.83(m,1H)。
实施例15:3,5-二氟-4-((2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺的制备
1H NMR(500MHz,MeOD):8.62(s,1H),7.41(d,2H),6.87(s,1H),6.76-6.75(m,1H),6.69-6.67(m,2H),3.59(s,1H),3.49-3.47(m,2H),3.25-3.23(m,1H),2.99-2.98(m,1H),2.59(s,3H),2.29-2.27(m,1H),1.99-1.97(m,1H)。
实施例16:2-氟-4-((2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺的制备
1H NMR(500MHz,MeOD):8.68(s,1H),7.58(t,1H),7.16(d,1H),6.84(s,1H),6.84-6.83(m,2H),6.49(d,1H),6.35(d,1H),3.38-3.34(m,3H),3.23-3.21(m,1H),3.12-3.10(m,1H),2.41(s,3H),2.18-2.16(m,1H),1.85-1.83(m,1H)。
实施例17:5-氯-2-氟-4-((2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺的制备
1H NMR(500MHz,MeOD):8.68(s,1H),7.74(d,1H),7.15(d,1H),6.85(s,1H),6.75-6.74(m,2H),6.04(d,1H),3.45-3.38(m,3H),3.19-3.17(m,2H),2.40(s,3H),2.13-2.12(m,1H),1.80-1.79(m,1H)。
实施例18:5-氯-4-((5-氯-3-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺的制备
1H NMR(500MHz,MeOD):8.68(d,1H),8.30(d,1H),7.96(d,1H),7.84(d,1H),7.53(d,1H),6.87(d,1H),3.44(m,3H),3.10(m,2H),2.50(s,3H),2.36(m,1H),1.95(m,1H)。
实施例19:5-氯-4-((6-氯-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺的制备
1H NMR(500MHz,MeOD):8.69(s,1H),7.76(s,1H),7.34(s,1H),6.90(m,2H),6.70(s,1H),6.01(d,1H),3.45(m,3H),2.99(m,2H),2.49(s,3H),2.11(m,2H)。
实施例20:5-氯-2-氟-4-((2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺的制备
1H NMR(500MHz,MeOD):8.67(d,1H),7.78(d,1H),7.26(d,1H),7.16(m,2H),6.81(d,1H),6.21(d,1H),3.39(m,3H),3.17(m,2H),2.43(s,3H),2.13(m,1H),1.94(m,1H)。
实施例21:5-氯-4-((4-(二氟甲氧基)-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺的制备
1H NMR(500MHz,MeOD):8.63(d,1H),7.73(d,1H),7.07(d,1H),6.70(t,2H),6.62(t,2H),6.03(d,1H),3.40(m,3H),3.23(m,2H),2.42(s,3H),2.11(m,1H),1.83(m,1H)。
实施例22:(R)-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)-哌啶-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺的制备
1H NMR(500MHz,MeOD):8.68(s,1H),7.61(d,2H),7.17(t,1H),6.89(s,1H),6.77-6.75(m,3H),6.74-6.73(m,1H),3.34-3.30(m,1H),2.88-2.59(m,4H),2.32(s,3H),1.82-1.70(m,2H),1.45-1.44(m,2H)。
实施例23:(R)-2-氟-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)-哌啶-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺的制备
1H NMR(500MHz,MeOD):8.68(s,1H),7.61(t,1H),7.20(t,1H),6.87(d,1H),6.85-6.81(m,2H),6.78(d,1H),6.67(d,1H),3.34(s,1H),2.92-2.79(m,4H),2.48(s,3H),1.89-1.87(m,2H),1.79-1.78(m,1H),1.47-1.46(m,1H)。
实施例24:(R)-3-氯-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)-哌啶-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺的制备
1H NMR(500MHz,MeOD):8.69(s,1H),7.80(s,1H),7.54(s,1H),7.24-7.21(m,1H),6.89-6.77(m,4H),3.01-2,97(m,1H),2.68-2.41(m,3H),2.30(s,3H),1.86-1.84(m,1H),1.68-1.66(m,1H),1.40-1.35(m,2H)。
实施例25:(R)-3,5-二氟-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺的制备
1H NMR(500MHz,MeOD):8.64(s,1H),7.41(d,2H),6.85(d,1H),6.75-6.66(m,3H),3.26-3.24(m,1H),2.88-2.78(m,4H),2.55(s,3H),1.87-1.86(m,1H)1.85-1.83(m,1H),1.74-1.72(m,1H),1.37-1.35(m,1H)。
实施例26:(R)-5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺的制备
1H NMR(500MHz,MeOD):8.66(s,1H),7.77(d,1H),7.22(t,1H),6.89-6.84(m,2H),6.81(s,1H),6.35(d,1H),3.38-3.36(m,1H),3.03-3.01(m,1H),2.63-2.61(m,1H),2.48-2.44(m,2H),2.37(s,3H),1.89-1.87(m,1H),1.68-1.66(m,1H),1.32-1.32(m,2H)。
实施例27:(R)-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺的制备
1H NMR(500MHz,MeOD):8.68(s,1H),7.56(d,2H),7.04(t,1H),6.92(s,1H),6.63-6.53(m,4H),3.24-3.21(m,3H),3.14-3.10(m,2H),2.31(s,3H),2.11-2.08(m,1H),1.73-1.70(m,1H)。
实施例28:(R)-2-氟-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺的制备
1H NMR(500MHz,MeOD):8.68(s,1H),7.57-7.53(m,1H),7.05-7.03(m,1H),6.83(s,1H),6.62(d,1H),6.55-6.53(m,1H),6.40(d,1H),6.23(d,1H),3.34-3.30(m,2H),3.28-3.27(m,1H),3.18-3.15(m,2H),2.36(s,3H),2.13-2.10(m,1H),1.76-1.74(m,1H)。
实施例29:(R)-3-氯-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺的制备
1H NMR(500MHz,MeOD):8.68(s,1H),7.75(s,1H),7.47-7.45(m,1H),7.06-7.04(m,1H),6.92(s,1H),6.62(d,1H),6.54(d,1H),6.32(d,1H),3.40-3.37(m,2H),3.17-3.11(m,3H),2.33(s,3H),2.08-2.05(m,1H),1.72-1.69(m,1H)。
实施例30:(R)-3,5-二氟-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺的制备
1H NMR(500MHz,MeOD):8.65(s,1H),7.37(d,2H),6.77-6.74(m,2H),6.69(d,1H),6.56-6.52(m,1H),3.41-3.26(m,3H),3.26-3.24(m,1H),3.05-3.02(m,1H),2.48(s,3H),2.20-2.18(m,1H),1.83-1.81(m,1H)。
实施例31:(R)-5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺的制备
1H NMR(500MHz,MeOD):8.67(s,1H),7.72(d,1H),7.04(t,1H),6.81(d,1H),6.62(t,1H),5.98(d,1H),5.48(s,1H),3.43-3.36(m,2H),3.39-3.36(m,1H),3.30-3.26(m,2H),2.36(s,3H),2.36-2.10(m,1H),1.77-1.73(m,1H)。
实施例32:5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺的制备
1H NMR(500MHz,MeOD):8.68(s,1H),7.73(d,1H),7.06(t,1H),6.83(s,1H),6.64(d,1H),6.57(t,1H),6.01(d,1H),3.50-3.40(m,3H),3.28-3.23(m,2H),2.48(s,3H),2.20-2.19(m,1H),1.95-1.93(m,1H)。
实施例33:4-((2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-4-氟苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺的制备
1H NMR(500MHz,MeOD):8.72(s,1H),7.58(t,1H),7.10(t,1H),6.93(m,1H),6.68(d,1H),6.62(d,1H),6.45(d,1H),6.33(d,1H),3.79(m,1H),3.50(m,2H),3.30(m,1H),3.20(m,1H),2.29(m,1H),1.95(m,1H)。
实施例34:4-((2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-4-氟苯基)氨基)-3-氯-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺的制备
1H NMR(500MHz,MeOD):8.70(d,1H),7.75(s,1H),7.47(d,1H),7.07(t,1H),7.07(t,1H),6.64(d,1H),6.58(t,1H),6.37(d,1H),3.71(m,1H),3.59(m,2H),3.25(m,1H),3.13(m,1H),2.13(m,1H),1.77(m,1H)。
实施例35:4-((2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-4-氟苯基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺的制备
1H NMR(500MHz,MeOD):8.72(s,1H),7.74(d,1H),7.10(t,1H),6.98(d,1H),6.68(d,1H),6.63(t,1H),6.06(d,1H),3.73(m,1H),3.53(m,2H),3.24(m,2H),2.23(m,1H),1.87(m,1H)。
实施例36:4-((2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺的制备
1H NMR(500MHz,MeOD):8.68(s,1H),7.58(d,2H),7.14(d,1H),7.05(t,1H),6.96(d,1H),6.91-6.87(m,2H),6.75(d,2H),3.34-3.30(m,2H),3.18-3.15(m,2H),3.00-2.97(m,1H),2.35(s,3H),2.15-2.12(m,1H),1.75-1.71(m,1H)。
实施例37:2-氟-4-((2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺的制备
1H NMR(500MHz,MeOD):8.69(d,1H),7.65(t,1H),7.35(d,1H),7.20(m,2H),6.87(d,1H),6.74(d,1H),6.66(d,1H),3.65(m,1H),3.47(m,1H),3.37(m,2H),3.03(m,1H),2.60(s,3H),2.30(m,1H),2.02(m,1H)。
实施例38:3-氯-4-((2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺的制备
1H NMR(500MHz,MeOD):8.67(d,1H),7.80(d,1H),7.53(d,1H),7.25(d,1H),7.17(s,1H),7.13(d,1H),6.89(d,1H),6.59(d,1H),3.35(m,2H),3.28(m,1H),3.12(m,2H),2.37(s,3H),2.11(m,1H),1.75(m,1H)。
实施例39:4-((4-(二氟甲氧基)-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺的制备
1H NMR(500MHz,MeOD):8.69(s,1H),7.58(t,1H),7.12(d,1H),6.70(t,1H),6.66(m,2H),6.50(d,1H),6.38(d,1H),3.59(m,1H),3.41(m,2H),3.32(m,1H),3.12(m,1H),2.54(s,3H),2.24(m,1H),1.93(m,1H)。
实施例40:3-氯-4-((4-(二氟甲氧基)-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺的制备
1H NMR(500MHz,MeOD):8.69(s,1H),7.76(s,1H),7.47(d,1H),7.09(d,1H),6.81(t,2H),6.65(m,2H),6.39(d,1H),3.40(m,3H),3.18(m,2H),2.44(s,3H),2.15(m,1H),1.81(m,1H)。
实施例41:(R)-4-((4-氟-2-(3-氟吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺的制备
1H NMR(500MHz,MeOD):8.68(s,1H),7.54(d,2H),7.02(t,1H),6.92(s,1H),6.60(d,1H),6.52-6.49(m,3H),3.57-3.53(m,1H),3.49-3.46(m,1H),3.26-3.21(m,3H),2.10-2.06(m,1H),2.00-1.94(m,1H)。
实施例42:(R)-2-氟-4-((4-氟-2-(3-氟吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺的制备
1H NMR(500MHz,MeOD):8.69(s,1H),7.54(t,1H),7.01(t,1H),6.90(d,1H),6.59(t,1H),6.50(d,1H),6.32(d,1H),6.17(d,1H),3.43-3.41(m,2H),3.26-3.21(m,2H),2.21-1.94(m,3H)。
实施例43:(R)-3-氯-4-((4-氟-2-(3-氟吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺的制备
1H NMR(500MHz,MeOD):8,69(s,1H),7.73(s,1H),7.44(d,1H),7.04(t,1H),6.92(s,1H),6.61(d,1H),6.53(t,1H),6.28(d,1H),3.47-3.41(m,3H),3.26-3.24(m,2H),2.12-1.97(m,2H)。
实施例44:(R)-3,5-二氟-4-((4-氟-2-(3-氟吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺的制备
1H NMR(500MHz,MeOD):8.73(s,1H),7.34(d,2H),7.04(s,1H),6.92(t,1H),6.57(d,1H),6.47(t,1H),3.56-3.25(m,4H),3.13-3.11(m,1H),2.04-1.99(m,2H)。
实施例45:(R)-5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(3-氟吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺的制备
1H NMR(500MHz,MeOD):8.70(s,1H),7.70(d,1H),7.04(t,1H),6.96(d,1H),6.65(d,1H),6.55(t,1H),5.92(d,1H),3.46-3.40(m,3H),3.37-3.33(m,2H),2.15-1.96(m,2H)。
实施例46:2-氟-4-((3-氟-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺的制备
1H NMR(500MHz,MeOD):8.69(d,1H),7.65(t,1H),7.08(lm,2H),6.88(m,3H),6.74(m,1H),3.56(m,1H),3.37(m,2H),3.34(m,1H),3.17(m,1H),3.16(s,3H),2.35(m,1H),2.05(m,1H)。
实施例47:3-氯-4-((3-氟-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺的制备
1H NMR(500MHz,MeOD):8.67(d,1H),7.84(d,1H),7.63(d,1H),7.19(d,1H),7.05(m,2H),6.87(s,1H),6.79(m,1H),3.60(m,1H),3.52(m,1H),3.33(m,1H),3.26(m,1H),3.20(m,1H),2.56(s,3H),2.27(m,1H),1.90(m,1H)。
实施例48:5-氯-2-氟-4-((3-氟-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺的制备
1H NMR(500MHz,MeOD):8.65(s,1H),7.81(d,1H),7.10(m,1H),7.05(m,1H),6.84(m,3H),3.53(m,3H),3.25(m,2H),2.56(s,3H),2.26(m,1H),1.91(m,1H)。
实施例49:2-氟-4-((2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺的制备
1H NMR(500MHz,MeOD):8.68(s,1H),7.57(t,1H),7.14-7.09(m,2H),6.97(d,1H),6.92-6.90(m,1H),6.84(s,1H),6.55(d,1H),6.40(d,1H),3.42-3.41(m,1H),3.34-3.30(m,1H),3.26-3.21(m,2H),3.04-3.02(m,1H),2.42(s,3H),2.20-2.17(m,1H),1.85-1.81(m,1H)。
实施例50:3-氯-4-((2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺的制备
1H NMR(500MHz,MeOD):8.66(s,1H),7.76(s,1H),7.48(d,1H),7.15-7.10(m,2H),6.96(d,1H),6.89-6.86(m,1H),6.83(s,1H),6.52(d 1H),3.30-3.25(m,3H),3.11-3.07(m,2H),2.34(s,3H),2.10-2.07(m,1H),1.73-1.69(m,1H)。
实施例51:3,5-二氟-4-((2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺的制备
1H NMR(500MHz,MeOD):8.65(s,1H),7.43(d,2H),7.04(d,1H),6.93-6.87(m,2H),6.75(s,1H),6.64(d,1H),3.63-3.60(m,1H),3.45-3.43(m,2H),3.19-3.17(m,1H),2.96-2.92(m,1H),2.61(s,3H),2.32-2.28(m,1H),1.98-1.95(m,1H)。
实施例52:5-氯-2-氟-4-((2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺的制备
1H NMR(500MHz,MeOD):8.66(s,1H),7.74(d,1H),7.20(t,1H),7.12(d,1H),6.96(d,1H),6.92-6.89(m,1H),6.79(s,1H),6.12(d,1H),3.30(s,3H),3.16-3.11(m,2H),2.40(s,3H),2.15-2.12(m,1H),1.79-1.78(m,1H)。
实施例53:2-氟-4-((4-甲氧基-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺的制备
1H NMR(500MHz,MeOD):8.71(s,1H),7.55(t,1H),7.02(d,1H),6.89(s,1H),6.49(m,3H),6.33(d,1H),3.78(s,3H),3.67(m,1H),3.42(m,1H),3.38(m,2H),3.10(m,1H),2.58(s,3H),2.27(m,1H),1.99(m,1H)。
实施例54:3-氯-4-((4-甲氧基-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺的制备
1H NMR(500MHz,MeOD):8.70(d,1H),7.74(d,1H),7.45(d,1H),7.00(d,1H),6.94(d,1H),6.49(m,2H),6.37(d,1H),3.78(s,3H),3.47(m,1H),3.38(m,2H),3.27(m,1H),3.16(m,1H),2.46(s,3H),2.17(m,1H),1.83(m,1H)。
实施例55:5-氯-2-氟-4-((4-甲氧基-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺的制备
1H NMR(500MHz,MeOD):8.71(d,1H),7.72(d,1H),7.01(d,1H),6.89(d,1H),6.51(m,2H),6.48(d,1H),3.81(s,3H),3.67(m,1H),3.45(m,3H),3.20(m,1H),2.59(s,3H),2.27(m,1H),1.96(m,1H)。
实施例56:(R)-4-((4-甲氧基-2-(3-(甲氨基)-哌啶-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺的制备
1H NMR(500MHz,MeOD):8.68(s,1H),7.59(d,2H),7.13(d,1H),6.93(s,1H),6.78(d,2H),6.62(d,2H),3.77(s,3H),3.25(m,1H),2.87-2.65(m,4H),2.39(s,3H),1.85(m,1H),1.70(m,1H),1.54(m,2H)。
实施例57:(R)-2-氟-4-((4-甲氧基-2-(3-(甲氨基)-哌啶-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺的制备
1H NMR(500MHz,MeOD):8.70(s,1H),7.58(t,1H),7.12(d,1H),6.88(s,1H),6.65-6.58(m,3H),6.49(d,1H),3.78(s,3H),3.25(m,1H),2.89-2.77(m,4H),2.47(s,3H),1.88(m,2H),1.46(m,2H)。
实施例58:(R)-3-氯-4-((4-甲氧基-2-(3-(甲氨基)-哌啶-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺的制备
1H NMR(500MHz,MeOD):8.68(s,1H),7.77(s,1H),7.51(d,1H),7.17(d,1H),6.90(s,1H),6.72(d,1H),6.67(d,2H),3.78(s,3H),2.96-2.94(m,1H),2.70-2.45(m,3H),2.33(s,3H),1.88(m,1H),1.68(m,1H),1.44-1.37(m,3H)。
实施例59:(R)-3,5-二氟-4-((4-甲氧基-2-(3-(甲氨基)-哌啶-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺的制备
1H NMR(500MHz,MeOD):8.68(s,1H),7.40(d,2H),6.80(t,2H),6.63(s,1H),6.56(d,1H),3.74(s,3H),2.90-2.70(m,4H),2.53(s,3H),1.86-1.28(m,5H)。
实施例60:(R)-5-氯-2-氟-4-((4-甲氧基-2-(3-(甲氨基)-哌啶-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺的制备
1H NMR(500MHz,MeOD):8.68(s,1H),7.74(d,1H),7.15(d,1H),6.81(s,1H),6.69(d,2H),6.31(d,1H),3.79(s,3H),2.99(m,1H),2.67-2.49(m,3H),2.39(s,3H),1.88(m,1H),1.68(m,1H),1.35-1.28(m,3H)。
实施例61:3-氯-4-((4-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺的制备
1H NMR(500MHz,MeOD):8.70(s,1H),7.81(s,1H),7.54(d,1H),7.24(d,1H),7.00(s,1H),6.89-6.79(m,3H),2.98-2.92(m,4H),2.37(m,4H),2.20(s,3H)。
实施例62:5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺的制备
1H NMR(500MHz,MeOD):8.71(s,1H),7.77(d,1H),7.24(t,1H),6.98(s,1H),6.91-6.82(m,2H),6.40(d,1H),2.96(m,4H),2.36(m,4H),2.15(s,3H)。
实施例63:(S)-5-氯-4-((2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-4-氟苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺的制备
1H NMR(500MHz,CDCl3):8.62(d,1H),7.79(d,1H),6.98(m,2H),6.52(m,2H),6.23(m,2H),3.22(m,3H),3.14(m,1H),2.70(m,1H),2.23(s,6H),1.78(m,2H)。
实施例64:(S)-5-氯-4-((2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺的制备
1H NMR(500MHz,CDCl3):8.63(s,1H),7.83(d,1H),7.17(m,3H),6.99(s,1H),6.64(s,1H),6.56(d,1H),3.25(m,4H),2.81(m,1H),2.24(s,6H),1.85(m,2H)。
实施例65:5-氯-2-氟-4-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺的制备
1H NMR(500MHz,MeOD):8.71(s,1H),7.72(d,1H),7.28(m,3H),6.06(s,1H),6.06(d,1H),3.37(m,4H),2.66(m,4H),2.37(s,3H)。
实施例66:5-氯-4-((4-(二氟甲氧基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺的制备
1H NMR(500MHz,MeOD):8.72(s,1H),7.78(s,1H),7.28(d,1H),6.98-6.82(m,4H),6.49(d,1H),3.39-3.30(m,4H),2.97(m,4H),2.25(s,3H)。
实施例67:5-氯-2-氟-4-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺的制备
1H NMR(500MHz,MeOD):8.71(s,1H),7.81(d,1H),7.35(d,1H),7.03-6.98(m,3H),6.59(d,1H),4.09(d,1H),2.97(m,4H),2.42(m,4H),2.22(s,3H)。
实施例68:(S)-3-氯-4-((2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺的制备
1H NMR(500MHz,CDCl3):8.66(d,1H),7.80(d,1H),7.52(dd,1H),7.28(s,1H),7.14(m,2H),7.05(d,1H),6.89(d,1H),6.64(s,1H),3.22(m,2H),3.16(m,2H),2.79(m,1H),2.23(s,6H),2.10(m,1H),2.06(m,1H)。
实施例69:(S)-2-氟-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺的制备
1H NMR(500MHz,MeOD):8.70(d,1H),7.56(t,1H),7.06(t,1H),6.90(d,1H),6.65(d,1H),6.57(t,1H),6.43(d,1H),6.30(d,1H),3.37(m,3H),l 3.24(m,1H),3.13(m,1H),2.44(S,3H),2.18(m,1H),2.00(m,1H)。
实施例70:(S)-5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺的制备
1H NMR(500MHz,MeOD):8.71(s,1H),7.73(d,1H),7.07(t,1H),6.92(s,1H),6.67(d,1H),6.59(t,1H),6.01(d,1H),3.45(m,3H),3.23(m,2H),2.46(s,3H),2.17(m,1H),1.83(m,1H)。
实施例71:(S)-5-氯-4-((2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-4-甲氧基苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺的制备
1H NMR(500MHz,CDCl3):8.58(d,1H),7.76(d,1H),6.99(m,2H),6.37(m,2H),6.26(m,2H),3.80(s,3H),3.25-3.21(m,5H),2.76(m,1H),2.21(s,6H),2.05(m,1H)。
实施例72:(S)-5-氯-4-((4-(二氟甲氧基)-2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺的制备
1H NMR(500MHz,CDCl3):8.63(d,1H),7.79(d,1H),7.04(m,1H),6.96(d,1H),6.57(m,2H),6.50(d,1H),6.29(m,2H),3.22(m,4H),2.75(m,1H),2.22(s,6H),2.05(m,1H),1.78(m,1H)。
实施例73:(R)-5-氯-4-((2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-4-氟苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺的制备
1H NMR(500MHz,CDCl3):8.64(s,1H),7.79(d,1H),7.01(t,1H),6.98(s,1H),6.51(m,2H),6.23(m,2H),3.24(m,5H),2.71(m,1H),2.20(s,6H),1.77(m,1H)。
实施例74:(R)-5-氯-4-((2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺的制备
1H NMR(500MHz,CDCl3):8.64(d,1H),7.84(d,1H),7.24(d,1H),7.12(m,2H),6.98(d,1H),6.66(s,1H),6.54(d,1H),3.23(m,4H),2.83(m,1H),2.23(s,6H),1.90(m,2H)。
实施例75:(R)-5-氯-4-((4-(二氟甲氧基)-2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺的制备
1H NMR(500MHz,CDCl3):8.62(d,1H),7.79(d,1H),7.05(d,1H),6.98(d,1H),6.57(s,1H),6.50(t,1H),6.31(m,2H),3.24(m,3H),3.15(m,1H),2.74(m,1H),2.21(s,6H),1.77(m,2H)。
实施例76:4-((2-(1,4-二氮杂庚烷-1-基)-4-氟苯基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺的制备
1H NMR(500MHz,MeOD):8.69(s,1H),7.76(d,1H),7.20(m,1H),6.97(d,1H),6.92(s,1H),6.82(t,1H),6.22(d,1H),3.30(m,2H),3.20(t,2H),3.10(m,4H),1.95(m,2H)。
实施例77:5-氯-4-((4-氰基-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺的制备
1H NMR(500MHz,MeOD):8.69(s,1H),7.80(d,1H),7.29(s,1H),7.24(m,2H),6.90(s,1H),6.33(d,1H),3.42(m,3H),3.16(m,2H),2.47(s,3H),2.18(m,1H),1.85(m,1H)。
实施例78:(R)-N-(1-(2-((2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-基)乙酰胺的制备
1H NMR(500MHz,CDCl3):9.25(宽峰,1H),8.64(d,1H),7.84(d,1H),7.18(m,2H),7.02(d,1H),6.69(s,1H),6.52(d,1H),5.60(d,1H),4.50(m,1H),3.37(m,1H),3.27(m,1H),3.09(m,2H),2.27(m,1H),1.95(s,3H),1.77(m,1H)。
实施例79:(R)-N-(1-(2-((2-氯-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-基)乙酰胺的制备
1H NMR(500MHz,CDCl3):9.34(s,1H),8.69(d,1H),7.79(d,1H),7.52(d,1H),7.28(d,1H),7.18(m,2H),7.07(s,1H),6.86(d,1H),6.69(s,1H),5.59(d,1H),4.51(m,1H),3.49(s,3H),3.33(m,1H),3.26(m,1H),3.06(m,2H),2.27(m,1H),1.94(s,3H),1.75(m,1H)。
实施例80:(S)-3-氯-4-((2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺的制备
1H NMR(500MHz,MeOD):8.70(s,1H),7.82(s,1H),7.55(d,1H),7.23(m,3H),6.95(s,1H),6.69(d,1H),3.60(m,1H),3.44(m,2H),3.30(m,1H),3.15(m,1H),2.57(s,3H),2.24(m,1H),1.94(m,1H)。
实施例81:(S)-5-氯-2-氟-4-((2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺的制备
1H NMR(500MHz,MeOD):8.65(s,1H),7.77(d,1H),7.24(d,1H),7.19(s,1H),7.16(d,1H),6.74s,1H),6.24(d,1H),3.57(m,1H),3.45(m,2H),3.30(m,1H),3.17(m,1H),2.54(s,3H),2.22(m,1H),1.93(m,1H)。
实施例82:5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)氮杂环丁烷基-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺的制备
1H NMR(500MHz,MeOD):8.86(s,1H),8.17(s,1H),7.07(d,1H),6.84(d,1H),6.79(d,1H),6.40(m,1H),6.33(s,1H),3.93-3.70(m,4H),3.35(m,1H),3.23(s,3H)。
实施例83:4-((2-(3-氨基氮杂环丁烷基-1-基)-4-氟苯基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺的制备
1H NMR(500MHz,MeOD):8.84(s,1H),8.07(s,1H),7.11(d,1H),6.85(d,1H),6.81(d,1H),6.40(m,1H),6.33(s,1H),4.03-3.82(m,4H),3.42(m,1H)。
实施例84:5-氯-4-((2-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷基-1-基)-4-氟苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺的制备
1H NMR(500MHz,MeOD):8.76(s,1H),8.10(s,1H),7.07(d,1H),6.84(d,1H),6.79(d,1H),6.40(m,1H),6.33(s,1H),3.99-3.65(m,4H),3.33(m,1H),3.12(s,6H)。
实施例85:N-(1-(2-((2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-氟苯基)氮杂环丁烷基-3-基)乙酰胺的制备
1H NMR(500MHz,MeOD):8.56(s,1H),8.00(s,1H),7.00(d,1H),6.77(d,1H),6.71(d,1H),6.30(m,1H),6.29(s,1H),3.91-3.55(m,4H),3.35(m,1H),2.13(s,3H)。
实施例86:5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺的制备
1H NMR(500MHz,CDCl3):10.93(s,1H),8.74(d,1H),7.81(d,1H),6.99(t,1H),6.50(m,2H),6.24(m,2H),3.92(t,1H),3.32(m,2H),3.26(s,3H),3.11(m,2H),2.01(m,1H),1.92(m,1H),1.69(m,1H)。
实施例87:5-氯-2-氟-4-((2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺的制备
1H NMR(500MHz,CDCl3):10.79(s,1H),8.74(d,1H),7.85(d,1H),7.25(m,2H),7.15(s,1H),7.11(d,1H),6.94(d,1H),6.66(s,1H),6.56(d,1H),3.97(t,1H),3.31(m,2H),3.30(s,3H),3.12(m,2H),2.04(m,2H)。
实施例88:(R)-N-(1-(2-((2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-氟苯基)吡咯烷-3-基)乙酰胺的制备
1H NMR(500MHz,CDCl3):10.63(s,1H),8.70(d,1H),7.78(d,1H),7.01(m,1H),6.94(d,1H),6.51(m,2H),6.30(s,1H),6.17(d,1H),5.78(d,1H),4.44(m,1H),3.38(m,1H),3.27(m,1H),3.10(m,1H),3.03(m,1H),2.15(m,1H),1.90(s,3H),1.75(m,1H)。
实施例89:3-氯-4-((4-氟-2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺的制备
1H NMR(500MHz,CDCl3):10.74(s,1H),8.77(s,1H),7.72(s,1H),7.42(d,1H),7.01(m,2H),6.53(m,3H),6.18(s,1H),3.90(s,1H),3.34(m,2H),3.25(s,3H),3.12(m,2H),1.99(m,1H),1.89(m,1H)。
实施例90:3-氯-4-((2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺的制备
1H NMR(500MHz,CDCl3):10.38(s,1H),8.76(s,1H),7.78(s,1H),7.50(d,1H),7.26(d,1H),7.14(m,2H),7.02(s,1H),6.91(d,1H),6.65(s,1H),3.97(s,1H),3.33(m,5H),3.12(m,2H),2.03(m,2H)。
实施例91:(R)-N-(1-(2-((2-氯-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-氟苯基)吡咯烷-3-基)乙酰胺的制备
1H NMR(500MHz,CDCl3):10.43(宽峰,1H),8.76(s,1H),7.71(s 1H),7.41(s,1H),7.03(s,2H),6.54(m,3H),6.25(s,1H),5.90(s,1H),4.40(s,1H),3.28(m,2H),2.98(m,3H),2.15(m,1H),2.03-1.74(m,3H)。
实施例92:5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺盐酸盐的制备
步骤1)(2-((2-氨基-5-氟苯基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(iii)的制备
2,4-二氟-1-硝基苯(i，2.0g，12.6mmol)和甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(ii，2.4g，1.0当量)溶解在DMF(20mL)中，并随后向其中加入K2CO3(2.6g,1.5当量)。在将内部温度保持在60℃至70℃的同时，搅拌反应混合物2小时。当反应溶解变为深黄色时，通过TLC证实反应完全。在冷却至室温后，加入EA/H2O并搅拌，然后分离各层。将MgSO4加入到分离的有机层中，搅拌、过滤且随后干燥。在减压下浓缩滤液，并将残余物溶解在MeOH(0.13g，0.1当量)，随后加入Pd/C(0.13g，0.1当量)。用氢气替换内部气氛，并且在室温下搅拌反应混合物6小时。当反应溶液的黄色褪色并几乎变为无色时，通过TLC证实反应完全。通过硅藻土过滤金属催化剂。在减压下浓缩滤液，并且通过柱色谱分析法(Hx/EA＝3/1)来分离所得到的残余物以得到目标化合物(iii，2.5g，66.9％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):6.76(d,1H),6.64(m,2H),3.36(m,2H),2.94(m,2H),2.86(m,3H),2.68(s,3H),1.45(s,9H)。
步骤2)噻唑-4-基氨基甲酸叔丁酯(v)的制备
将噻唑-4-羧酸(iv，5.0g，38.8mmol)溶解在叔丁醇(100mL)中，并随后向其中加入TEA(8.1mL，1.5当量)和DPPA(7.1mL，1.5当量)。在将内部温度保持在90℃至100℃的同时，搅拌反应混合物3天，其随后通过TLC证实反应完全。在减压下浓缩滤液，并向其中加入H2O(50mL)并且用于乙酸乙酯(EA，100mL)萃取两次。将MgSO4加入到有机层中，搅拌、过滤并干燥。在减压下浓缩滤液，并将残余物加入至少量的EA中，浆化。过滤所得到的固体以得到白色标题化合物(v，4.0g，51.5％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):8.73(s,1H),7.24(s,1H),1.52(s,9H)。
步骤3)((4-溴-5-氯-2-氟苯基)磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(vii)的制备
将噻唑-4-基氨基甲酸叔丁酯(v，4.0g，20.0mmol)加入到反应容器中，并且用氮气置换容器的内部气氛。在溶于THF(32mL)之后，用干冰-丙酮使溶液冷却至-78℃。在冷却后，缓慢加入LiHMDS(22.4mL，1.5当量)并且搅拌反应混合物30分钟。随后，将4-溴-5-氯-2-氟苯磺酰氯(vi，6.0g，1.0当量)溶解在THF(10mL)中，且随后缓慢加入至反应溶液中。反应混合物搅拌过夜，并且通过TLC证实反应完全。加入水(50mL)并用乙酸乙酯(EA，100mL)萃取两次。将MgSO4加入到有机层中，搅拌、过滤并干燥。在减压下浓缩滤液，残余物用THF/正己烷进行结晶以得到标题化合物(vii，4.4g，59.0％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):9.00(s,1H),8.22(d,1H),7.90(d,1H),7.78(s,1H),1.35(s,9H)。
步骤4)(2-((2-((4-(N-(叔丁氧羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)-2-氯-5-氟苯基)氨基)-5-氟苯基)(甲基)氨基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(viii)的制备
(2-((2-氨基-5-氟苯基)(甲基)氨基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(iii，10.0g，33.7mmol)和((4-溴-5-氯-2-氟苯基)磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(vii，13.0g，1.0当量)溶解在1,4-二噁烷(200mL)中。将Pd(OAc)2(0.7g，0.1当量)、rac-BINAP(4.11g，0.2当量)和Cs2CO3(21.2g，2.0当量)加入到反应溶液中。在将内部温度保持在90℃至100℃的同时，搅拌反应混合物5小时，且随后通过TLC证实反应完全。加入H2O(100mL)并用乙酸乙酯(EA，1000mL)萃取两次。将MgSO4加入到有机层中，搅拌、过滤且随后干燥。在减压下浓缩滤液，利用移动相EA/Hex＝1/4通过柱色谱法来分离残余物，以得到标题化合物(16.0g，69.1％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):8.95(d,1H),7.96(d,1H),7.68(s,1H),7.26(s,1H),6.95(t,1H),6.8(s,1H),6.39(s,1H),3.27(s,2H),3.14(s,2H),2.79(s,3H),2.70(d,3H),1.40(s,9H),1.37(s,9H)。
步骤5)5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺盐酸盐的制备
向(2-((2-((4-(N-(叔丁氧羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)-2-氯-5-氟苯基)氨基)-5-氟苯基)(甲基)氨基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(vii，14.0g，20.3mmol)中加入在乙酸乙酯中的1M HCl(200mL)。在搅拌在加热至50℃至60℃的同时搅拌过夜的混合物之后，通过TLC证实反应完全。过滤反应溶液，且将MC(200mL)加入至所得到的残余物中，并搅拌1小时。过滤所得到的固体以得到目标化合物(9.1g，85.3％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):8.73(d,1H),7.79(d,1H),7.26(dd,1H),7.03(m,2H),6.90(td,1H),6.43(d,1H),3.26(t,2H),3.09(t,2H),2.70(s,3H),2.65(s,3H)。
实施例93:3-氯-4-((2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-氟苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺的制备
除了用N,N,N'-三甲基-1,2-乙二胺来替代甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(ii)且用4-溴-5-氯苯磺酰氯来替代4-溴-5-氯-2-氟苯磺酰氯(vi)之外，用实施例92所述的相同方式来制备中间体。向所得到中间体((3-氯-4-((2-((-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-氟苯基)氨基)苯基)磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.05g，0.09mmol)中加入在乙酸乙酯中的1M HCl(5mL)。在搅拌在加热至50℃至60℃的同时搅拌过夜的混合物之后，通过TLC证实反应完全。过滤反应溶液以得到目标化合物(0.02g，48.0％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):8.73(s,1H),7.81(s,1H),7.54(d,1H),7.21(dd,1H),7.00(m,2H),6.82(dd,1H),6.75(d,1H),3.20(t,2H),2.93(t,2H),2.70(s,3H),2.55(s,3H)。
实施例94:5-氯-4-((2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-氟苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺的制备
除了用N,N,N'-三甲基-1,2-乙二胺来替代甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(ii)之外，用实施例92所述的相同方式来制备中间体。向所得到中间体((5-氯-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-氟苯基)氨基)-2-氟苯基)磺酰基)(噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.05g，0.08mmol)中加入在乙酸乙酯中的1M HCl(5mL)。在搅拌在加热至50℃至60℃的同时搅拌过夜的混合物之后，通过TLC证实反应完全。过滤反应溶液以得到目标化合物(0.02g，49.8％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):8.72(s,1H),7.76(d,1H),7.2(t,1H),6.95(m,2H),6.80(t,1H),6.38(d,1H),3.01(t,2H),2.68(s,3H),2.40(t,2H),2.15(s,3H)。
实施例95:5-氯-2-氟-4-((2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺盐酸盐的制备
除了用2-氟-1-硝基-4-(三氟甲基)苯来替代2,4-二氟-1-硝基苯(i)之外，用实施例92所述的相同方式来制备中间体。向所得到中间体(2-((2-((4-(N-(叔丁氧羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)-2-氯-5-氟苯基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.05g，0.07mmol)中加入在乙酸乙酯中的1M HCl(5mL)。在搅拌在加热至50℃至60℃的同时搅拌过夜的混合物之后，通过TLC证实反应完全。过滤反应溶液以得到目标化合物(0.02g，55.5％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):8.74(s,1H),7.88(d,1H),7.54(s,1H),7.42(m,2H),7.06(s,1H),7.02(d,1H),3.35(t,2H),3.16(t,2H),2.73(s,3H),2.70(s,3H)。
实施例96:5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)苯磺酰胺盐酸盐的制备
制备N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-氟嘧啶-2-胺(v)来替代实施例92的步骤2。具体地，将2-氯-5-氟嘧啶(iv，0.48g，3.62mmol)、(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(0.60g，1.0当量)和三甲胺(0.76mL，1.5当量)溶解在EtOH(10mL)。在搅拌在加热至70℃至80℃的同时搅拌过夜的混合物之后，通过TLC证实反应完全。在减压下浓缩溶液，并利用EA/Hex＝1/2的移动相通过柱色谱法分离所得到的残余物以得到0.32g(产率34％)目标化合物(v)。
1H NMR(500MHz,MeOD):8.20(s,2H),7.13(d,1H),6.51(s,1H),6.41(d,1H),4.44(s,2H),3.82(s,3H),3.76(s,3H)。
除了用如上制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-氟嘧啶-2-胺来替代实施例92中的噻唑-4-基氨基甲酸叔丁酯(v)之外，以在实施例92的步骤1、3、4和5中所述的相同的方法来制备目标化合物。
1H NMR(500MHz,MeOD):8.43(m,2H),7.99(t,1H),7.27(dd,1H),7.03(d,1H),6.88(t,1H),6.45(d,1H),3.20(t,2H),3.10(t,2H),2.71(s,3H),2.67(s,3H)。
实施例97:5-氯-2-氟-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-((2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯磺酰胺盐酸盐的制备
除了用2-氟-1-硝基-4-(三氟甲基)苯来替代2,4-二氟-1-硝基苯(i)之外，以实施例96中所述的相同方式来制备中间体。向所得到的中间体(2-((2-((2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)氨磺酰基)-5-氟苯基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.05g，0.06mmol)中加入在乙酸乙酯中的1M HCl(5mL)。在搅拌在加热至50℃至60℃的同时搅拌过夜的混合物之后，通过TLC证实反应完全。过滤反应溶液以得到目标化合物(0.02g，58.3％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):8.47(s,1H),8.29(s,1H),8.05(m,1H),7.53(d,1H),7.41(m,2H),7.01(t,1h),3.45(t,2H),3.16(t,2H),2.74(s,3H),2.69(s,3H)。
实施例98:5-氯-4-((4-(二氟甲氧基)-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺盐酸盐的制备
除了用4-(二氟甲氧基)-2-氟-1-硝基苯来替代2,4-二氟-1-硝基苯(i)之外，用实施例92所述的相同方式来制备中间体。向所得到中间体(2-((2-((4-(N-(叔丁氧羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)-2-氯-5-氟苯基)氨基)-5-(二氟甲氧基)苯基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.05g，0.07mmol)中加入在乙酸乙酯中的1M HCl(5mL)。在搅拌在加热至50℃至60℃的同时搅拌过夜的混合物之后，通过TLC证实反应完全。过滤反应溶液以得到目标化合物(0.02g，55.7％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):8.73(s,1H),7.80(d,1H),7.29(d,1H),7.02(s,2H),6.94(d,1H),6.85(t,1H),6.55(d,1H),3.25(t,2H),3.10(t,2H),2.70(s,3H),2.66(s,3H)。
实施例99:5-氯-4-((4-氰基-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺盐酸盐的制备
除了用3-氟-4-硝基苄腈来替代2,4-二氟-1-硝基苯(i)之外，用实施例92所述的相同方式来制备中间体。向所得到中间体(2-((2-((4-(N-(叔丁氧羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)-2-氯-5-氟苯基)氨基)-5-氰基苯基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.05g，0.07mmol)中加入在乙酸乙酯中的1M HCl(5mL)。在搅拌在加热至50℃至60℃的同时搅拌过夜的混合物之后，通过TLC证实反应完全。过滤反应溶液以得到目标化合物(0.02g，56.1％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):8.75(s,1H),7.91(d,1H),7.62(d,1H),7.47(t,1H),7.32(d,1H),7.17(d,1H),7.07(d,1H),3.28(t,2H),3.17(t,2H),2.71(s,3H),2.70(s,3H)。
实施例100:5-氯-4-((4-氰基-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-2-氟-N-(5-氟嘧啶-2-基)苯磺酰胺盐酸盐的制备
除了用3-氟-4-硝基苄腈来替代2,4-二氟-1-硝基苯(i)之外，以实施例96中所述的相同方式来制备中间体。向所得到的中间体(2-((2-((2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)氨磺酰基)-5-氟苯基)氨基)-5-氰基苯基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.05g，0.07mmol)中加入在乙酸乙酯中的1M HCl(5mL)。在搅拌在加热至50℃至60℃的同时搅拌过夜的混合物之后，通过TLC证实反应完全。过滤反应溶液以得到目标化合物(0.02g，59.7％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):8.43(s,2H),8.10(d,1H),7.63(s,1H),7.48(d,1H),7.36(d,1H),7.17(d,1H),3.34-3.32(m,2H),3.19-3.16(m,2H),2.72(s,3H),2.71(s,3H)。
实施例101:5-氯-4-((4-(二氟甲氧基)-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-2-氟-N-(5-氟嘧啶-2-基)苯磺酰胺盐酸盐的制备
除了用4-(二氟甲氧基)-2-氟-1-硝基苯来替代2,4-二氟-1-硝基苯(i)之外，以实施例96中所述的相同方式来制备中间体。向所得到的中间体(2-((2-((2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)氨磺酰基)-5-氟苯基)氨基)-5-(二氟甲氧基)苯基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.05g，0.06mmol)中加入在乙酸乙酯中的1M HCl(5mL)。在搅拌在加热至50℃至60℃的同时搅拌过夜的混合物之后，通过TLC证实反应完全。过滤反应溶液以得到目标化合物(0.02g，58.2％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):8.42(s,2H),8.01(d,1H),7.33-7.17(m,3H),6.71(d,1H),3.35-3.32(m,2H),3.13-3.10(m,2H),2.68(s,3H),2.67(s,3H)。
实施例102:5-氯-2-氟-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-((2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)苯磺酰胺盐酸盐的制备
除了用1-氟-2-硝基苯来替代2,4-二氟-1-硝基苯(i)之外，以实施例96中所述的相同方式来制备中间体。向所得到的中间体(2-((2-((2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)氨磺酰基)-5-氟苯基)氨基)苯基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.05g，0.07mmol)中加入在乙酸乙酯中的1M HCl(5mL)。在搅拌在加热至50℃至60℃的同时搅拌过夜的混合物之后，通过TLC证实反应完全。过滤反应溶液以得到目标化合物(0.02g，60.7％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):8.42(s,2H),8.00(d,1H),7.30(d,1H),7.03(d,1H),6.94(d,1H),6.69(s,1H),6.52(d,1H),3.34-3.32(m,2H),3.12-3.10(m,2H),2.70(s,3H),2.67(s,3H)。
实施例103:5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-N-(5-氟吡啶-2-基)苯磺酰胺盐酸盐的制备
制备N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-氟吡啶-2-胺(v)来替代实施例92的步骤2。具体地，将5-氟吡啶-2-胺(iv，0.55g，0.01mmol)和2,4-二甲氧基苯甲醛(0.45g，0.9当量)溶解在DCM(10mL)中。在室温下搅拌1小时后，以15分钟间隔三次加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.0g，1当量)。在搅拌已搅拌过夜的混合物之后，通过TLC证实反应完全。加入H2O(10mL)并用二氯甲烷(10mL)萃取两次。将MgSO4加入到有机层中，搅拌、过滤和干燥。在减压下浓缩滤液，利用移动相EA/Hex＝1/4通过柱色谱法来分离所得到的残余物，以得到0.65g(产率51％)的N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-氟吡啶-2-胺(v)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):7.90(d,1H),7.16(m,2H),6.46(d,1H),6.41(d,1H),6.34(m,1H),4.36(s,2H),3.81(s,3H),3.77(s,3H)。
除了用如上制备的N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-氟吡啶-2-胺来替代实施例92中的噻唑-4-基氨基甲酸叔丁酯(v)之外，以在实施例92的步骤1、3、4和5中所述的相同的方法来制备目标化合物。
1H NMR(500MHz,MeOD):8.05(d,1H),7.89(d,1H),7.51(d,1H),7.26-6.87(m,4H),6.42(d,1H),3.38-3.25(m,2H),3.10-3.09(m,2H),2.69(s,3H),2.65(s,3H)。
实施例104:5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-N-(吡啶-2-基)苯磺酰胺盐酸盐的制备
除了用吡啶-2-胺来替代5-氟吡啶-2-胺(iv)之外，以实施例103中所述的相同方式来制备中间体。向所得到的中间体(2-((5-氯-2-((2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(吡啶-2-基)氨磺酰基)-5-氟苯基)氨基)苯基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.05g，0.07mmol)中加入在乙酸乙酯中的1M HCl(5mL)。在搅拌在加热至50℃至60℃的同时搅拌过夜的混合物之后，通过TLC证实反应完全。过滤反应溶液以得到目标化合物(0.02g，60.0％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):8.01-7.92(m,2H),7.29-7.24(m,3H),7.03(d,2H),6.87(d,1H),6.46(d,1H),3.42-3.40(m,2H),3.11-3.08(m,2H),2.70(s,3H),2.66(s,3H)。
实施例105:5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺盐酸盐的制备
除了用噻唑-2-胺来替代5-氟吡啶-2-胺(iv)之外，以实施例103中所述的相同方式来制备中间体。向所得到的中间体(2-((5-氯-2-((2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)-5-氟苯基)氨基)苯基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.05g，0.07mmol)中加入在乙酸乙酯中的1M HCl(5mL)。在搅拌在加热至50℃至60℃的同时搅拌过夜的混合物之后，通过TLC证实反应完全。过滤反应溶液以得到目标化合物(0.02g，59.8％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):7.84(d,2H),7.28-7.04(m,3H),6.89(d,1H),6.74(d,1H),6.46(d,1H),3.26-3.24(m,2H),3.11-3.08(m,2H),2.71(s,3H),2.66(s,3H)。
实施例106:5-氯-4-((4-氰基-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-2-氟-N-(5-氟吡啶-2-基)苯磺酰胺盐酸盐的制备
除了用3-氟-4-硝基苄腈来替代2,4-二氟-1-硝基苯(i)之外，以实施例103中所述的相同方式来制备中间体。向所得到的中间体(2-((2-((2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(5-氟吡啶-2-基)氨磺酰基)-5-氟苯基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.05g，0.07mmol)中加入在乙酸乙酯中的1M HCl(5mL)。在搅拌在加热至50℃至60℃的同时搅拌过夜的混合物之后，通过TLC证实反应完全。过滤反应溶液以得到目标化合物(0.02g，56.0％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):8.05-8.01(m,2H),7.62(s,1H),7.55-7.46(m,2H),7.33(d,1H),7.14(d,1H),3.34-3.32(m,2H),3.18-3.17(m,2H),2.72(s,3H),2.71(s,3H)。
实施例107:5-氯-4-((4-氰基-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-2-氟-N-(吡啶-2-基)苯磺酰胺盐酸盐的制备
除了用3-氟-4-硝基苄腈来替代2,4-二氟-1-硝基苯(i)，并且用吡啶-2-胺来替代5-氟吡啶-2-胺(iv)之外，以实施例103中所述的相同方式来制备中间体。向所得到的中间体((2-((2-((2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(吡啶-2-基)氨磺酰基)-5-氟苯基)氨基)-5-氰基苯基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.05g，0.07mmol)中加入在乙酸乙酯中的1M HCl(5mL)。在搅拌在加热至50℃至60℃的同时搅拌过夜的混合物之后，通过TLC证实反应完全。过滤反应溶液以得到目标化合物(0.02g，57.2％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):8.05(d,1H),7.97-7.86(s,2H),7.62(s,1H),7.46(d,1H),7.33-7.19(m,3H),7.01-6.97(m,1H),3.32-3.31(m,2H),3.19-3.16(m,2H),2.72(s,3H),2.71(s,3H)。
实施例108:5-氯-4-((4-氰基-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺盐酸盐的制备
除了用3-氟-4-硝基苄腈来替代2,4-二氟-1-硝基苯(i)，并且用噻唑-2-胺来替代5-氟吡啶-2-胺(iv)之外，以实施例103中所述的相同方式来制备中间体。向所得到的中间体(2-((2-((2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)-5-氟苯基)氨基)-5-氰基苯基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.05g，0.07mmol)中加入在乙酸乙酯中的1M HCl(5mL)。在搅拌在加热至50℃至60℃的同时搅拌过夜的混合物之后，通过TLC证实反应完全。过滤反应溶液以得到目标化合物(0.02g，60.2％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):7.96(d,1H),7.62(s,1H),7.46(d,1H),7.28-7.14(m,3H),6.77(d,1H),3.32-3.30(m,2H),3.20-3.17(m,2H),2.72(s,3H),2.71(s,3H)。
实施例109:5-氯-2-氟-N-(5-氟吡啶-2-基)-4-((2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯磺酰胺盐酸盐的制备
除了用2-氟-1-硝基-4-(三氟甲基)苯来替代2,4-二氟-1-硝基苯(i)之外，以实施例103中所述的相同方式来制备中间体。向所得到的中间体(2-((2-((2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(5-氟吡啶-2-基)氨磺酰基)-5-氟苯基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.05g，0.06mmol)中加入在乙酸乙酯中的1M HCl(5mL)。在搅拌在加热至50℃至60℃的同时搅拌过夜的混合物之后，通过TLC证实反应完全。过滤反应溶液以得到目标化合物(0.02g，58.2％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):8.05(d,1H),7.99(d,1H),7.53(m,2H),7.43(s,2H),7.17(m,1H),7.02(d,1H),3.47(t,2H),3.17(t,2H),2.74(s,3H),2.70(s,3H)。
实施例110:5-氯-2-氟-4-((2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-N-(吡啶-2-基)苯磺酰胺盐酸盐的制备
除了用2-氟-1-硝基-4-(三氟甲基)苯来替代2,4-二氟-1-硝基苯(i)，并且用吡啶-2-胺来替代5-氟吡啶-2-胺(iv)之外，以实施例103中所述的相同方式来制备中间体。向所得到的中间体(2-((2-((2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(吡啶-2-基)氨磺酰基-5-氟苯基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.05g，0.06mmol)中加入在乙酸乙酯中的1M HCl(5mL)。在搅拌在加热至50℃至60℃的同时搅拌过夜的混合物之后，通过TLC证实反应完全。过滤反应溶液以得到目标化合物(0.02g，58.8％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):8.02(d,1H),7.98(t,1H),7.86(t 1H),7.53(s,1H),7.40(m,2H),7.31(d,1H),7.05(d,1H),6.99(m,1H),3.34(t,2H),3.17(t,2H),2.74(s,3H),2.71(s,3H)。
实施例111:5-氯-2-氟-4-((2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺盐酸盐的制备
除了用2-氟-1-硝基-4-(三氟甲基)苯来替代2,4-二氟-1-硝基苯(i)，并且用噻唑-2-胺来替代5-氟吡啶-2-胺(iv)之外，以实施例103中所述的相同方式来制备中间体。向所得到的中间体(2-((2-((2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)-5-氟苯基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.05g，0.06mmol)中加入在乙酸乙酯中的1M HCl(5mL)。在搅拌在加热至50℃至60℃的同时搅拌过夜的混合物之后，通过TLC证实反应完全。过滤反应溶液以得到目标化合物(0.02g，58.6％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):7.93(d,1H),7.53(s,1H),7.41(m,2H),7.13(d,1H),7.07(d,1H),6.77(d,1H),3.34(t,2H),3.18(t,2H),2.75(s,3H),2.71(s,3H)。
实施例112:5-氯-2-氟-N-(5-氟吡啶-2-基)-4-((2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)苯磺酰胺盐酸盐的制备
除了用1-氟-2-硝基苯来替代2,4-二氟-1-硝基苯(i)之外，以实施例103中所述的相同方式来制备中间体。向所得到的中间体(2-((2-((2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(5-氟吡啶-2-基)氨磺酰基)-5-氟苯基)氨基)苯基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.05g，0.07mmol)中加入在乙酸乙酯中的1M HCl(5mL)。在搅拌在加热至50℃至60℃的同时搅拌过夜的混合物之后，通过TLC证实反应完全。过滤反应溶液以得到目标化合物(0.02g，61.3％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):8.06(d,1H),7.91(d,1H),7.51(m,1H),7.30(m,2H),7.22(t,1H),7.15(m,2H),6.70(d,1H),3.26(t,2H),3.11(t,2H),2.67(s,6H)。
实施例113:5-氯-2-氟-4-((2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-N-(吡啶-2-基)苯磺酰胺盐酸盐的制备
除了用1-氟-2-硝基苯来替代2,4-二氟-1-硝基苯(i)，并且用吡啶-2-胺来替代5-氟吡啶-2-胺(iv)之外，以实施例103中所述的相同方式来制备中间体。向所得到的中间体(2-((2-((2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(吡啶-2-基)氨磺酰基)-5-氟苯基)氨基)苯基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.05g，0.07mmol)中加入在乙酸乙酯中的1MHCl(5mL)。在搅拌在加热至50℃至60℃的同时搅拌过夜的混合物之后，通过TLC证实反应完全。过滤反应溶液以得到目标化合物(0.02g，61.6％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):8.03(d,1H),7.96(d,1H),7.90(d,1H),7.30(t,3H),7.23(t,1H),7.17(t,1H),7.04(m,1H),6.73(d,1H),3.26(t,2H),3.12(t,2H),2.68(s,3H),2.67(s,3H)。
实施例114:5-氯-2-氟-4-((2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺盐酸盐的制备
除了用1-氟-2-硝基苯来替代2,4-二氟-1-硝基苯(i)，并且用噻唑-2-胺来替代5-氟吡啶-2-胺(iv)之外，以实施例103中所述的相同方式来制备中间体。向所得到的中间体(2-((2-((2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)-5-氟苯基)氨基)苯基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.05g，0.07mmol)中加入在乙酸乙酯中的1MHCl(5mL)。在搅拌在加热至50℃至60℃的同时搅拌过夜的混合物之后，通过TLC证实反应完全。过滤反应溶液以得到目标化合物(0.02g，61.3％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):7.86(d,1H),7.30(m,2H),7.20(m,2H),7.12(d,1H),6.75(m,2H),3.26(t,2H),3.12(t,2H),2.70(s,3H),2.68(s,3H)。
实施例115:5-氯-4-((4-(二氟甲氧基)-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-2-氟-N-(5-氟吡啶-2-基)苯磺酰胺盐酸盐的制备
除了用4-(二氟甲氧基)-2-氟-1-硝基苯来替代2,4-二氟-1-硝基苯(i)之外，以实施例103中所述的相同方式来制备中间体。向所得到的中间体(2-((2-((2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(5-氟吡啶-2-基)氨磺酰基)-5-氟苯基)氨基)-5-(二氟甲基)苯基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.05g，0.06mmol)中加入在乙酸乙酯中的1M HCl(5mL)。在搅拌在加热至50℃至60℃的同时搅拌过夜的混合物之后，通过T LC证实反应完全。过滤反应溶液以得到目标化合物(0.02g，58.2％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):8.06(d,1H),7.90(d,1H),7.52(m,1H),7.29(d,1H),7.16(m,1H),7.02(d,1H),6.94(m,1H),6.84(t,1H),6.53(d,1H),3.26(t,2H),3.10(t,2H),2.70(s,3H),2.66(s,3H)。
实施例116:5-氯-4-((4-(二氟甲氧基)-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺盐酸盐的制备
除了用4-(二氟甲氧基)-2-氟-1-硝基苯来替代2,4-二氟-1-硝基苯(i)，并且用噻唑-2-胺来替代5-氟吡啶-2-胺(iv)之外，以实施例103中所述的相同方式来制备中间体。向所得到的中间体(2-((2-((2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)-5-氟苯基)氨基)-5-(二氟甲氧基)苯基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.05g，0.06mmol)中加入在乙酸乙酯中的1M HCl(5mL)。在搅拌在加热至50℃至60℃的同时搅拌过夜的混合物之后，通过TLC证实反应完全。过滤反应溶液以得到目标化合物(0.02g，58.7％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):7.85(d,1H),7.29(d,1H),7.11(d,1H),7.03(d,1H),6.94(d,1H),6.85(t,1H),6.75(d,1H),6.58(d,1H),3.23(t,2H),3.12(t,2H),2.72(s,3H),2.67(s,3H)。
实施例117:5-氯-4-((4-(二氟甲氧基)-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-2-氟-N-(吡啶-2-基)苯磺酰胺盐酸盐的制备
除了用4-(二氟甲氧基)-2-氟-1-硝基苯来替代2,4-二氟-1-硝基苯(i)，并且用吡啶-2-胺来替代5-氟吡啶-2-胺(iv)之外，以实施例103中所述的相同方式来制备中间体。向所得到的中间体(2-((2-((2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(吡啶-2-基)氨磺酰基)-5-氟苯基)氨基)-5-(二氟甲氧基)苯基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.05g，0.06mmol)中加入在乙酸乙酯中的1M HCl(5mL)。在搅拌在加热至50℃至60℃的同时搅拌过夜的混合物之后，通过TLC证实反应完全。过滤反应溶液以得到目标化合物(0.02g，59.3％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):8.04(d,1H),7.95(d,1H),7.90(t,1H),7.30(m,2H),7.06(m,2H),6.93(d,1H),6.84(t,1H),6.56(d,1H),3.26(t,2H),3.11(t,2H),2.70(s,3H),2.67(s,3H)。
实施例118:5-氯-2-氟-N-(5-氟吡啶-2-基)-4-((4-甲氧基-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)苯磺酰胺盐酸盐的制备
除了用2-氟-4-甲氧基-1-硝基苯来替代2,4-二氟-1-硝基苯(i)之外，以实施例103中所述的相同方式来制备中间体。向所得到的中间体(2-((2-((2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(5-氟吡啶-2-基)氨磺酰基)-5-氟苯基)氨基)-5-(甲氧基苯基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.05g，0.07mmol)中加入在乙酸乙酯中的1M HCl(5mL)。在搅拌在加热至50℃至60℃的同时搅拌过夜的混合物之后，通过TLC证实反应完全。过滤反应溶液以得到目标化合物(0.02g，59.5％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):8.05(d,1H),7.86(d,1H),7.53-7.50(m,1H),7.18-7.14(m,2H),6.80-6.73(m,2H),6.35(d,1H),3.82(s,3H),3.25-3.23(m,2H),3.09-3.07(m,2H),2.67(s,3H),2.64(s,3H)。
实施例119:5-氯-2-氟-4-((4-甲氧基-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺盐酸盐的制备
除了用2-氟-4-甲氧基-1-硝基苯来替代2,4-二氟-1-硝基苯(i)，并且用噻唑-2-胺来替代5-氟吡啶-2-胺(iv)之外，以实施例103中所述的相同方式来制备中间体。向所得到的中间体(2-((2-((2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)-5-氟苯基)氨基)-5-甲氧基苯基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.05g，0.07mmol)中加入在乙酸乙酯中的1M HCl(5mL)。在搅拌在加热至50℃至60℃的同时搅拌过夜的混合物之后，通过TLC证实反应完全。过滤反应溶液以得到目标化合物(0.02g，60.0％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):7.81(d,1H),7.20(d,1H),7.11(d,1H),6.81-6.73(m,3H),6.40(d,1H),3.82(s,3H),3.30-3.28(m,2H),3.25-3.24(m,2H),2.69(s,3H),2.66(s,3H)。
实施例120:5-氯-2-氟-4-((4-甲氧基-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺盐酸盐的制备
除了用2-氟-4-甲氧基-1-硝基苯来替代2,4-二氟-1-硝基苯(i)之外，以实施例92中所述的相同方式来制备中间体。向所得到的中间体(2-((2-((4-(N-(叔丁氧羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)-2-氯-5-氟苯基)氨基)-5-甲氧基苯基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.05g，0.07mmol)中加入在乙酸乙酯中的1M HCl(5mL)。在搅拌在加热至50℃至60℃的同时搅拌过夜的混合物之后，通过TLC证实反应完全。过滤反应溶液以得到目标化合物(0.02g，55.5％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):8.73(d,1H),7.76(d,1H),7.18(d,1H),7.02(d,1H),6.82(d,1H),6.75(d,1H),6.36(d,1H),3.85(s,3H),3.26-3.24(m,2H),3.09-3.07(m,2H),2.69(s,3H),2.64(s,3H)。
实施例121:5-氯-2-氟-4-((2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺盐酸盐的制备
除了用1-氟-2-硝基苯来替代2,4-二氟-1-硝基苯(i)之外，以实施例92中所述的相同方式来制备中间体。向所得到的中间体(2-((2-((4-(N-(叔丁氧羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)-2-氯-5-氟苯基)氨基)苯基(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.05g，0.07mmol)中加入在乙酸乙酯中的1M HCl(5mL)。在搅拌在加热至50℃至60℃的同时搅拌过夜的混合物之后，通过TLC证实反应完全。过滤反应溶液以得到目标化合物(0.02g，57.5％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):8.74(d,1H),7.81(d,1H),7.33-7.18(m,4H),7.04(d,1H),6.70(d,1H),3.26-3.24(m,2H),3.12-3.09(m,2H),2.69(s,3H),2.66(s,3H)。
实施例122:5-氯-2-氟-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-((4-甲氧基-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)苯磺酰胺盐酸盐的制备
除了用2-氟-4-甲氧基-1-硝基苯来替代2,4-二氟-1-硝基苯(i)之外，以实施例96中所述的相同方式来制备中间体。向所得到的中间体(2-((2-((2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)氨磺酰基)-5-氟苯基)氨基)-5-甲氧基苯基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.05g，0.06mmol)中加入在乙酸乙酯中的1M HCl(5mL)。在搅拌在加热至50℃至60℃的同时搅拌过夜的混合物之后，通过TLC证实反应完全。过滤反应溶液以得到目标化合物(0.02g，59.5％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):8.42(s,2H),7.96(d,1H),7.18(d,1H),6.82(d,1H),6.76(d,1H),6.36(d,1H),3.81(s,3H),3.27-3.25(m,2H),3.17-3.08(m,2H),2.70(s,3H),2.65(s,3H)。
实施例123:5-氯-4-((4-氯-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺盐酸盐的制备
除了用4-氯-2-氟-1-硝基苯来替代2,4-二氟-1-硝基苯(i)之外，以实施例92中所述的相同方式来制备中间体。向所得到的中间体(2-((2-((4-(N-(叔丁氧羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)-2-氯-5-氟苯基)氨基)-5-氯苯基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.05g，0.07mmol)中加入在乙酸乙酯中的1M HCl(5mL)。在搅拌在加热至50℃至60℃的同时搅拌过夜的混合物之后，通过TLC证实反应完全。过滤反应溶液以得到目标化合物(0.02g，55.8％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):8.74(s,1H),7.81(d,1H),7.31-7.14(m,3H),7.04(d,1H),6.64(d,1H),3.26-3.24(m,2H),3.11-3.10(m,2H),2.69(s,3H),2.66(s,3H)。
实施例124:5-氯-4-((4-氯-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-2-氟-N-(5-氟嘧啶-2-基)苯磺酰胺盐酸盐的制备
除了用4-氯-2-氟-1-硝基苯来替代2,4-二氟-1-硝基苯(i)之外，以实施例96中所述的相同方式来制备中间体。向所得到的中间体(2-((5-氯-2-((2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)氨磺酰基)-5-氟苯基)氨基)苯基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.05g，0.06mmol)中加入在乙酸乙酯中的1M H Cl(5mL)。在搅拌在加热至50℃至60℃的同时搅拌过夜的混合物之后，通过TLC证实反应完全。过滤反应溶液以得到目标化合物(0.02g，59.3％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):8.42(s,2H),8.01(d,1H),7.27(d,2H),7.15-7.13(m,1H),6.64(d,1H),3.27-3.25(m,2H),3.13-3.11(m,2H),2.70(s,3H),2.67(s,3H)。
实施例125:5-氯-4-((4-氯-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-2-氟-N-(5-氟吡啶-2-基)苯磺酰胺盐酸盐的制备
除了用4-氯-2-氟-1-硝基苯来替代2,4-二氟-1-硝基苯(i)之外，以实施例103中所述的相同方式来制备中间体。向所得到的中间体(2-((5-氯-2-((2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(5-氟吡啶-2-基)氨磺酰基)-5-氟苯基)氨基)苯基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.05g，0.07mmol)中加入在乙酸乙酯中的1M H Cl(5mL)。在搅拌在加热至50℃至60℃的同时搅拌过夜的混合物之后，通过TLC证实反应完全。过滤反应溶液以得到目标化合物(0.02g，59.3％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):8.06(d,1H),7.91(d,1H),7.54-7.50(m,2H),7.27-7.13(m,4H),6.63(d,1H),3.27-3.25(m,2H),3.11-3.09(m,2H),2.69(s,3H),2.66(s,3H)。
实施例126:5-氯-4-((4-氯-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺盐酸盐的制备
除了用4-氯-2-氟-1-硝基苯来替代2,4-二氟-1-硝基苯(i)并且用噻唑-2-胺来替代5-氟吡啶-2-胺(iv)之外，以实施例103中所述的相同方式来制备中间体。向所得到的中间体(2-((5-氯-2-((2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)-5-氟苯基)氨基)苯基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.05g，0.07mmol)中加入在乙酸乙酯中的1M HCl(5mL)。在搅拌在加热至50℃至60℃的同时搅拌过夜的混合物之后，通过TLC证实反应完全。过滤反应溶液以得到目标化合物(0.02g，59.8％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):7.87(d,1H),7.27(d,2H),7.15-7.12(m,2H),6.75-6.68(m,2H),3.26-3.25(m,2H),3.13-3.10(m,2H),2.71(s,3H),2.68(s,3H)。
实施例127:5-氯-N-(5-氯噻唑-2-基)-2-氟-4-((4-氟-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)苯磺酰胺盐酸盐的制备
除了用5-氯噻唑-2-胺来替代5-氟吡啶-2-胺(iv)之外，以实施例103中所述的相同方式来制备中间体。向所得到的中间体(2-((2-((2-氯-4-(N-(5-氯噻唑-2-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基)-5-氟苯基)氨基)-5-氟苯基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.05g，0.06mmol)中加入在乙酸乙酯中的1M HCl(5mL)。在搅拌在加热至50℃至60℃的同时搅拌过夜的混合物之后，通过TLC证实反应完全。过滤反应溶液以得到目标化合物(0.02g，59.2％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):7.82(d,1H),7.29(d,1H),7.27(s,1H),7.05(d,1H),6.90(t,1H),6.48(d,1H),3.27-3.25(m,2H),3.12-3.09(m,2H),2.71(s,3H),2.67(s,3H)。
实施例128:5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-N-(5-氟噻唑-2-基)苯磺酰胺盐酸盐的制备
除了用5-氟噻唑-2-胺来替代5-氟吡啶-2-胺(iv)之外，以实施例103中所述的相同方式来制备中间体。向所得到的中间体(2-((2-((2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(5-氟噻唑-2-基)氨磺酰基)-5-氟苯基)氨基)-5-氟苯基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.05g，0.07mmol)中加入在乙酸乙酯中的1M HCl(5mL)。在搅拌在加热至50℃至60℃的同时搅拌过夜的混合物之后，通过TLC证实反应完全。过滤反应溶液以得到目标化合物(0.02g，59.8％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):7.82(t,1H),7.30(t,1H),7.05-6.91(m,3H),6.48(d,1H),3.27-3.25(m,2H),3.12-3.10(m,2H),2.72(s,3H),2.67(s,3H)。
实施例129:5-氯-N-(5-氯噻唑-2-基)-2-氟-4-((2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)苯磺酰胺盐酸盐的制备
除了用5-氯噻唑-2-胺来替代5-氟吡啶-2-胺(iv)，并且用1-氟-2-硝基苯来替代2,4-二氟-1-硝基苯(i)之外，以实施例103中所述的相同方式来制备中间体。向所得到的中间体(2-((2-((2-氯-4-(N-(5-氯噻唑-2-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基)-5-氟苯基)氨基)苯基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.05g,0.07mmol)中加入在乙酸乙酯中的1M HCl(5mL)。在搅拌在加热至50℃至60℃的同时搅拌过夜的混合物之后，通过TLC证实反应完全。过滤反应溶液以得到目标化合物(0.02g，59.8％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):7.84(d,1H),7.33(d,1H),7.40(d,1H),7.19(m,3H),6.75(d,1H),3.26(t,2H),3.13(t,2H),2.70(s,3H),2.69(s,3H)。
实施例130:5-氯-N-(5-氯噻唑-2-基)-2-氟-4-((4-甲氧基-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)苯磺酰胺盐酸盐的制备
除了用5-氯噻唑-2-胺来替代5-氟吡啶-2-胺(iv)，并且用2-氟-4-甲氧基-1-硝基苯来替代2,4-二氟-1-硝基苯(i)之外，以实施例103中所述的相同方式来制备中间体。向所得到的中间体(2-((2-((2-氯-4-(N-(5-氯噻唑-2-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)氨磺酰基)-5-氟苯基)氨基)-5-甲氧基苯基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.05g，0.06mmol)中加入在乙酸乙酯中的1M HCl(5mL)。在搅拌在加热至50℃至60℃的同时搅拌过夜的混合物之后，通过TLC证实反应完全。过滤反应溶液以得到目标化合物(0.02g，58.7％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):7.79(d,1H),7.20(d,1H),7.19(s,1H),6.80(d,1H),6.75(dd,1H),6.41(d,1H),3.82(s,3H),3.26(t,2H),3.10(t,2H),2.70(s,3H),2.68(s,3H)。
实施例131:5-氯-2-氟-N-(5-氟噻唑-2-基)-4-((2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)苯磺酰胺盐酸盐的制备
除了用5-氟噻唑-2-胺来替代5-氟吡啶-2-胺(iv)，并且用1-氟-2-硝基苯来替代2,4-二氟-1-硝基苯(i)之外，以实施例103中所述的相同方式来制备中间体。向所得到的中间体(2-((2-((2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(5-氟噻唑-2-基)氨磺酰基)-5-氟苯基)氨基)苯基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.05g,0.07mmol)中加入在乙酸乙酯中的1M HCl(5mL)。在搅拌在加热至50℃至60℃的同时搅拌过夜的混合物之后，通过TLC证实反应完全。过滤反应溶液以得到目标化合物(0.02g，60.5％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):7.84(d,1H),7.31(m,2H),7.22(m,2H),7.00(s,1H),6.76(d,1H),3.27(t,2H),3.13(t,2H),2.70(s,3H),2.69(s,3H)。
实施例132:5-氯-2-氟-N-(5-氟噻唑-2-基)-4-((4-甲氧基-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)苯磺酰胺盐酸盐的制备
除了用5-氟噻唑-2-胺来替代5-氟吡啶-2-胺(iv)，并且用2-氟-4-甲氧基-1-硝基苯来替代2,4-二氟-1-硝基苯(i)之外，以实施例103中所述的相同方式来制备中间体。向所得到的中间体(2-((2-((2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(5-氟噻唑-2-基)氨磺酰基)-5-氟苯基)氨基)-5-甲氧基苯基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.05g，0.07mmol)中加入在乙酸乙酯中的1M HCl(5mL)。在搅拌在加热至50℃至60℃的同时搅拌过夜的混合物之后，通过TLC证实反应完全。过滤反应溶液以得到目标化合物(0.02g，59.3％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):7.79(t,1H),7.22(t,1H),6.99(s,1H),6.86(d,1H),6.78(dd,1H),6.40(d,1H),3.83(s,3H),3.34(t,2H),3.11(t,2H),2.75(s,3H),2.67(s,3H)。
实施例133:5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-N-(5-甲基异噁唑-3-基)苯磺酰胺盐酸盐的制备
制备((4-溴-5-氯-2-氟苯基)磺酰基)(5-甲基异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(vii)来替代实施例92的步骤2和3。具体地，将5-甲基异噁唑-3-胺(iv，1.00g，10.19mmol)和(4-溴-5-氯-2-氟苯磺酰氯(vi，3.14g，1.0当量)和吡啶(2.4mL，3.0当量)溶解在DCM(25mL)中。在搅拌已搅拌过夜的混合物后，通过TLC证实反应完全。加入H2O(30mL)并用二氯甲烷(10mL)萃取两次。将MgSO4加入到反应中，并用乙酸乙酯萃取两次。将MgSO4加入到有机层中，搅拌、过滤且随后进行干燥。在减压下浓缩滤液，利用移动相EA/Hex＝1/1通过柱色谱法来分离所得到的残余物，以得到1.0g(产率27％)的目标化合物(v)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):8.66(d,1H),7.96(d,1H),7.44(d,1H),5.88(宽峰,1H),2.33(s,3H)。
将上述制备的4-溴-5-氯-2-氟-N-(5-甲基异噁唑-3-基)苯磺酰胺(v，1.00g，2.71mmol)、N,N-二甲基氨基吡啶(0.06g，0.2当量)和二碳酸二叔丁酯(1.1mL，2.0当量)溶解在四氢呋喃(20mL)中。在室温下搅拌反应混合物过夜后，通过TLC证实反应完全。将H2O(30mL)加入到反应产物中并用乙酸乙酯萃取混合物两次。将MgSO4加入到有机层中，并进行搅拌、过滤且随后进行干燥。在减压下浓缩滤液，利用移动相EA/Hex＝1/2通过柱色谱法来分离所得到的残余物，以得到0.40g(产率31％)的目标化合物(vii)。
1H NMR(500MHz,MeOD):8.19(d,1H),7.93(d,1H),6.34(s,1H),2.49(s,3H),1.36(s,9H)。
除了用如上制备的((4-溴-5-氯-2-氟苯基)磺酰基)(5-甲基异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(vii)之外，以在实施例1的步骤1、4和5中所述的相同的方法来制备目标化合物。
1H NMR(500MHz,MeOD):7.8(d,1H),7.34-7.31(m,2H),7.25(t,1H),7.21-7.19(m,1H),6.71(d,1H),6.07(s,1H),2.70(s,3H),2.67(s,3H),2.32(s,3H)。
实施例134:5-氯-2-氟-4-((2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-N-(5-甲基异噁唑-3-基)苯磺酰胺盐酸盐的制备
除了用1-氟-2-硝基苯来替代2,4-二氟-1-硝基苯(i)之外，以实施例133中所述的相同方式来制备中间体。向所得到的中间体(2-((2-((4-(N-(叔丁氧羰基)-N-(5-甲基异噁唑-3-基)氨磺酰基)-2-氯-5-氟苯基)氨基)苯基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.05g，0.07mmol)中加入在乙酸乙酯中的1M HCl(5mL)。在搅拌在加热至50℃至60℃的同时搅拌过夜的混合物之后，通过TLC证实反应完全。过滤反应溶液以得到目标化合物(0.02g，65.6％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):7.79(d,1H),7.21(t,1H),7.00(d,1H),6.98(t,1H),6.41(d,1H),5.85(s,1H),3.24-3.23(m,2H),3.05-3.03(m,2H),2.69(s,3H),2.58(s,3H),2.22(s,3H)。
实施例135:5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)苯磺酰胺盐酸盐的制备
除了用3-氨基-5-甲基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯来替代5-甲基异噁唑-3-胺(iv)之外，以实施例133中所述的相同方式来制备中间体。向所得到的中间体3-((N-(叔丁氧羰基)-4-(2-(2-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-氟苯基)氨基)-5-氯-2-氟苯基)磺酰氨基)-5-甲基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯(0.05g，0.07mmol)中加入在乙酸乙酯中的1M HCl(5mL)。在搅拌在加热至50℃至60℃的同时搅拌过夜的混合物之后，通过TLC证实反应完全。过滤反应溶液以得到目标化合物(0.02g，64.7％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):7.86(1H),7.27(t,1H),7.06(d,1H),6.89(t,1H),6.47(d,1H),6.08(d,1H),3.15-3.12(m,2H),2.71(s,3H),2.67(s,3H),2.34(s,3H)。
实施例136:5-氯-2-氟-4-((2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)苯磺酰胺盐酸盐的制备
除了用3-氨基-5-甲基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯来替代5-甲基异噁唑-3-胺(iv)，并且用1-氟-2-硝基苯来替代2,4-二氟-1-硝基苯(i)之外，以实施例133中所述的相同方式来制备中间体。向所得到的中间体3-((N-(叔丁氧羰基)-4-(2-(2-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)-5-氯-2-氟苯基)磺酰氨基)-5-甲基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯(0.05g，0.07mmol)中加入在乙酸乙酯中的1M HCl(5mL)。在搅拌在加热至50℃至60℃的同时搅拌过夜的混合物之后，通过TLC证实反应完全。过滤反应溶液以得到目标化合物(0.02g，65.7％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):7.88(d,1H),7.35-7.21(m,4H),6.72(d,1H),6.08(s,1H),3.35-3.33(m,2H),3.14-3.11(m,2H),2.72(s,3H),2.68(s,3H),2.34(s,3H)。
实施例137:5-氯-4-((2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-氟苯基)氨基)-2-氟-N-(5-氟吡啶-2-基)苯磺酰胺盐酸盐的制备
除了用N,N,N'-三甲基-1,2-乙二胺来替代甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(ii)之外，以实施例103中所述的相同方式来制备中间体(viii)。向所得到的中间体5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-氟苯基)氨基)-2-氟-N-(5-氟吡啶-2-基)苯磺酰胺(viii，0.05g，0.08mmol)中加入在乙酸乙酯中的1M HCl(5mL)。在搅拌在加热至50℃至60℃的同时搅拌过夜的混合物之后，通过TLC证实反应完全。过滤反应溶液以得到目标化合物(0.02g，48.3％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):8.06(d,1H),7.88(d,1H),7.53(m,1H),7.25(dd,1H),7.16(dd,1H),7.04(m,1H),6.88(m,1H),6.35(d,1H),3.33(t,2H),3.20(t,2H),2.92(s,6H),2.71(s,3H)。
实施例138:5-氯-4-((2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-氟苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺盐酸盐的制备
除了用噻唑-2-胺来替代5-氟吡啶-2-胺(iv)之外，以实施例137中所述的相同方式来制备中间体。向所得到的中间体5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-氟苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(0.05g，0.08mmol)中加入在乙酸乙酯中的1M HCl(5mL)。在搅拌在加热至50℃至60℃的同时搅拌过夜的混合物之后，通过TLC证实反应完全。过滤反应溶液以得到目标化合物(0.02g，48.4％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):7.83(d,1H),7.27(m,1H),7.12(t,1H),7.04(m,1H),6.90(t,1H),6.75(d,1H),6.40(d,1H),3.34(t,2H),3.22(t,2H),2.83(s,6H),2.73(s,3H)。
实施例139:5-氯-N-(5-氯噻唑-2-基)-4-((2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-氟苯基)氨基)-2-氟苯磺酰胺盐酸盐的制备
除了用5-氯噻唑-2-胺来替代5-氟吡啶-2-胺(iv)之外，以实施例137中所述的相同方式来制备中间体。向所得到的中间体5-氯-N-(5-氯噻唑-2-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-((2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-氟苯基)氨基)-2-氟苯磺酰胺(0.05g，0.07mmol)中加入在乙酸乙酯中的1M HCl(5mL)。在搅拌在加热至50℃至60℃的同时搅拌过夜的混合物之后，通过TLC证实反应完全。过滤反应溶液以得到目标化合物(0.02g，47.9％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):7.82(d,1H),7.28(t,1H),7.19(d,1H),7.05(d,1H),6.89(t,1H),6.41(d,1H),3.30(t,2H),3.23(t,2H),2.84(s,6H),2.74(s,3H)。
实施例140:5-氯-N-(5-氯噻唑-2-基)-4-((2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)-2-氟苯磺酰胺盐酸盐的制备
除了用5-氯噻唑-2-胺来替代5-氟吡啶-2-胺(iv)并且用2-氟-1-硝基苯来替代2,4-二氟-1-硝基苯(i)之外，以实施例137中所述的相同方式来制备中间体。向所得到的中间体5-氯-N-(5-氯噻唑-2-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-((2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)-2-氟苯磺酰胺(0.05g，0.07mmol)中加入在乙酸乙酯中的1M HCl(5mL)。在搅拌在加热至50℃至60℃的同时搅拌过夜的混合物之后，通过TLC证实反应完全。过滤反应溶液以得到目标化合物(0.02g，48.2％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):7.84(d,1H),7.31(t,2H),7.25(t,1H),7.20(t,2H),6.40(d,1H),3.36(t,2H),3.24(t,2H),2.86(s,6H),2.72(s,3H)。
实施例141:5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)苯磺酰胺盐酸盐的制备
除了用5-甲基噻唑-2-胺来替代5-氟吡啶-2-胺(iv)之外，以实施例103中所述的相同方式来制备中间体。向所得到的中间体2-((2-((2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)氨磺酰基)-5-氟苯基)氨基)-5-氟苯基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.05g，0.06mmol)中加入在乙酸乙酯中的1M H Cl(5mL)。在搅拌在加热至50℃至60℃的同时搅拌过夜的混合物之后，通过TLC证实反应完全。过滤反应溶液以得到目标化合物(0.02g，53.0％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):7.83(d,1H),7.29(dd,1H),7.05(dd,1H),6.89(t,1H),6.82(s,1H),6.47(d,1H),3.27(t,2H),2.11(t,2H),2.72(s,3H),2.67(s,3H),2.24(s,3H)。
实施例142:5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-N-(噁唑-2-基)苯磺酰胺盐酸盐的制备
除了用噁唑-2-胺来替代5-甲基异噁唑-3-胺(iv)之外，以实施例133中所述的相同方式来制备中间体。向所得到的中间体(2-((2-((4-(N-(叔丁氧羰基)-N-(噁唑-2-基)氨磺酰基)-2-氯-5-氟苯基)氨基)-5-氟苯基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.03g，0.05mmol)中加入在乙酸乙酯中的1M HCl(5mL)。在搅拌在加热至50℃至60℃的同时搅拌过夜的混合物之后，通过TLC证实反应完全。过滤反应溶液以得到目标化合物(0.02g，47.5％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):1H NMR(500MHz,MeOD):7.87(d,1H),7.25-7.22(m,2H),7.01(d,1H),6.85-6.84(m,1H),6.42(d,1H),5.48(s,1H),3.25-3.24(m,2H),3.09-3.07(m,2H),2.71(s,3H),2.61(s,3H)。
实施例143:N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)苯磺酰胺盐酸盐的制备
除了用5-(叔丁基)异噁唑-3-胺来替代5-甲基异噁唑-3-胺(iv)之外，以实施例133中所述的相同方式来制备中间体。向所得到的中间体(2-((2-((4-(N-(叔丁氧羰基)-N-(5-叔丁基)异噁唑-3-基)氨磺酰基)-2-氯-5-氟苯基)氨基)-5-氟苯基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.03g，0.04mmol)中加入在乙酸乙酯中的1M HCl(5mL)。在搅拌在加热至50℃至60℃的同时搅拌过夜的混合物之后，通过TLC证实反应完全。过滤反应溶液以得到目标化合物(0.02g，46.4％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):7.78(d,1H),7.19-7.16(m,1H),6.97(d,1H),6.82-6.79(m,1H),6.42(d,1H),5.87(s,1H),3.30-3.29(m,2H),2.67(s,3H),2.64(s,3H),1.23(s,9H)。
实施例144:N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-5-氯-2-氟-4-((2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)苯磺酰胺盐酸盐的制备
除了用5-(叔丁基)异噁唑-3-胺来替代5-甲基异噁唑-3-胺(iv)，并且用1-氟-2-硝基苯来替代2,4-二氟-1-硝基苯(i)之外，以实施例133中所述的相同方式来制备中间体。向所得到的中间体(2-((2-((4-(N-(叔丁氧羰基)-N-(5-叔丁基)异噁唑-3-基)氨磺酰基)-2-氯-5-氟苯基)氨基)苯基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.03g，0.04mmol)中加入在乙酸乙酯中的1M HCl(5mL)。在搅拌在加热至50℃至60℃的同时搅拌过夜的混合物之后，通过TLC证实反应完全。过滤反应溶液以得到目标化合物(0.02g，46.0％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):7.83(d,1H),7.23(d,2H),7.14-7.10(m,2H),6.70(d,1H),5.89(s,1H),3.30-3.27(m,2H),3.13-3.11(m,2H),2.66(s,6H),1.23(s,9H)。
实施例145:5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺盐酸盐的制备
除了用1,2,4-噻二唑-5-胺来替代5-甲基异噁唑-3-胺(iv)，并且用甲基(吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯来替代甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(ii)之外，以实施例133中所述的相同方式来制备中间体。向所得到的中间体(1-(2-((4-(N-(叔丁氧羰基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-2-氯-5-氟苯基)氨基)-5-氟苯基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.05g，0.07mmol)中加入在乙酸乙酯中的1M HCl(5mL)。在搅拌在加热至50℃至60℃的同时搅拌过夜的混合物之后，通过TLC证实反应完全。过滤反应溶液以得到目标化合物(0.02g，56.0％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):8.39(s,1H),7.80(d,1H),7.14(t,1H),6.73(d,1H),6.68(t,1H),6.08(d,1H),3.78(t,1H),3.58(dd,1H),3.48(m,1H),3.40(dd,1H),2.67(s,3H),2.34(m,1H),1.99(m,1H)。
实施例146:5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯磺酰胺盐酸盐的制备
除了用1-甲基-1H-吡唑-3-胺来替代5-甲基异噁唑-3-胺(iv)，并且用甲基(吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯来替代甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(ii)之外，以实施例133中所述的相同方式来制备中间体。向所得到的中间体(1-(2-((4-(N-(叔丁氧羰基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨磺酰基)-2-氯-5-氟苯基)氨基)-5-氟苯基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.05g，0.07mmol)中加入在乙酸乙酯中的1M HCl(5mL)。在搅拌在加热至50℃至60℃的同时搅拌过夜的混合物之后，通过TLC证实反应完全。过滤反应溶液以得到目标化合物(0.02g，56.1％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):7.68(d,1H),7.38(s,1H),7.13(t,1H),6.75(dd,1H),6.86(t,1H),6.06(d,1H),6.00(s,1H),3.78(t,1H),3.70(s,3H),3.56(dd,1H),3.48(m,1H),3.41(dd,1H),3.39(s.3H),2.36(m,1H),1.98(m,1H)。
实施例147:5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺盐酸盐的制备
除了用嘧啶-4-胺来替代5-甲基异噁唑-3-胺(iv)，并且用甲基(吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯来替代甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(ii)之外，以实施例133中所述的相同方式来制备中间体。向所得到的中间体((4-((2-(3-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-基)-4-氟苯基)氨基)-5-氯-2-氟苯基)磺酰基)(嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.05g，0.07mmol)中加入在乙酸乙酯中的1M HCl(5mL)。在搅拌在加热至50℃至60℃的同时搅拌过夜的混合物之后，通过TLC证实反应完全。过滤反应溶液以得到目标化合物(0.02g，56.2％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):8.45(s,1H),8.44(s,1H),7.95(d,1H),7.12(d,1H),7.00(t,1H),6.72(dd,1H),6.66(td,1H),6.04(d,1H),3.78(t,1H),3.56(dd,1H),3.47(m,1H),3.40(dd,1H),2.65(s,3H),2.31(m,1H),1.98(m,1H)。
实施例148:5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)苯磺酰胺盐酸盐的制备
除了用甲基(吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯来替代甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(ii)之外，以实施例96中所述的相同方式来制备中间体。向所得到的中间体(1-(2-((2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)氨磺酰基)-5-氟苯基)氨基)-5-氟苯基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.05g，0.06mmol)中加入在乙酸乙酯中的1M HCl(5mL)。在搅拌在加热至50℃至60℃的同时搅拌过夜的混合物之后，通过TLC证实反应完全。过滤反应溶液以得到目标化合物(0.02g，59.8％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):8.46(s,2H),7.94(d,1H),7.11(td,1H),6.72(d,1H),6.66(td,1H),6.04(d,1H),3.77(t,1H),3.57(dd,1H),3.48(m,1H),3.41(dd,1H),2.66(s,3H),2.33(m,1H),1.99(m,1H)。
实施例149:5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(吡嗪-2-基)苯磺酰胺盐酸盐的制备
除了用2-氯吡嗪来替代2-氯-5-氟嘧啶(iv)，并且用甲基(吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯来替代甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(ii)之外，以实施例96中所述的相同方式来制备中间体。向所得到的中间体(1-(2-((2-氯-4-(N-(2,4-二甲氧基苯基)-N-(吡嗪-2-基)氨磺酰基)-5-氟苯基)氨基)-5-氟苯基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.05g，0.06mmol)中加入在乙酸乙酯中的1M HCl(5mL)。在搅拌在加热至50℃至60℃的同时搅拌过夜的混合物之后，通过TLC证实反应完全。过滤反应溶液以得到目标化合物(0.02g，60.9％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):8.29(s,1H),8.15(s,1H),8.09(s,1H),7.88(d,1H),7.09(dd,1H),6.70(dd,1H),6.64(t,1H),6.05(d,1H),5.45(d,1H),3.76(m,1H),3.54(dd,1H),3.44(m,2H),2.67(s,3H),2.29(m,1H),1.90(m,1H)。
实施例150:5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(5-甲基异噁唑-3-基)苯磺酰胺盐酸盐的制备
除了用甲基(吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯来替代甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(ii)之外，以实施例133中所述的相同方式来制备中间体。向所得到的中间体(1-(2-((4-(N-(叔丁氧羰基)-N-(5-甲基异噁唑-3-基)氨磺酰基)-2-氯-5-氟苯基)氨基)-5-氟苯基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.05g，0.06mmol)中加入在乙酸乙酯中的1MHCl(5mL)。在搅拌在加热至50℃至60℃的同时搅拌过夜的混合物之后，通过TLC证实反应完全。过滤反应溶液以得到目标化合物(0.02g，56.1％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):7.80(d,1H),7.14(dd,1H),6.73(d,1H),6.69(dd,1H),6.09(d,1H),6.07(s,1H),3.76(t,1H),3.58(m,2H),3.43(m,2H),2.66(s,3H),2.32(s,3H),2.05(m,2H)。
实施例151:5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(嘧啶-5-基)苯磺酰胺盐酸盐的制备
除了用嘧啶-5-胺来替代5-甲基异噁唑-3-胺(iv)，并且用甲基(吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯来替代甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(ii)之外，以实施例133中所述的相同方式来制备中间体。向所得到的中间体(1-(2-((4-(N-(叔丁氧羰基)(嘧啶-5-基)氨磺酰基)-2-氯-5-氟苯基)氨基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.05g，0.07mmol)中加入在乙酸乙酯中的1M HCl(5mL)。在搅拌在加热至50℃至60℃的同时搅拌过夜的混合物之后，通过TLC证实反应完全。过滤反应溶液以得到目标化合物(0.02g，56.2％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):8.87(s,1H),8.59(d,2H),7.79(d,1h),7.12(td,1H),6.73(d,1H),6.67(td,1H),6.07(d,1H),3.76(t,1H),3.50(m,2H),3.54(m,2H),2.67(s,3H),2.32(m,1H),1.98(m,1H)。
实施例152:5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-((2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺盐酸盐的制备
除了用(2-氨基乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯来替代甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(ii)之外，以实施例92中所述的相同方式来制备中间体。向所得到的中间体(2-((2-((4-(N-(叔丁氧羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)-2-氯-5-氟苯基)氨基)-5-氟苯基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.05g，0.07mmol)中加入在乙酸乙酯中的1M HCl(5mL)。在搅拌在加热至50℃至60℃的同时搅拌过夜的混合物之后，通过TLC证实反应完全。过滤反应溶液以得到目标化合物(0.02g，56.9％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):8.72(s,1H),7.75(d,1H),7.07(t,1H),7.00(s,1H),6.63(d,1H),6.49(t,1H),6.05(d,1H),3.46(t,2H),3.17(t,2H),2.70(s,3H)。
实施例153:5-氯-4-((2-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-4-氟苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺盐酸盐的制备
除了用N,N-二甲基-1,2-乙二胺(3-(甲氨基)丙基)氨基甲酸酯来替代甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(ii)之外，以实施例92中所述的相同方式来制备中间体。向所得到的中间体(2-((4-(N-(叔丁氧羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)-2-氯-5-氟苯基)氨基)-5-氟苯基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.02g，0.0003mmol)中加入在乙酸乙酯中的1M HCl(5mL)。在搅拌在加热至50℃至60℃的同时搅拌过夜的混合物之后，通过TLC证实反应完全。过滤反应溶液以得到目标化合物(0.01g，70.5％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):8.73(s,1H),7.75(d,1H),7.08(t,1H),7.01(s,1H),6.66(d,1H),6.50(t,1H),6.04(d,1H),3.53(t,2H),3.30(t,2H),2.90(s,6H)。
实施例154:5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(甲基(3-(甲氨基)丙基)氨基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺盐酸盐的制备
除了用甲基(3-(甲氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯来替代甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(ii)之外，以实施例92中所述的相同方式来制备中间体。向所得到的中间体(3-((2-((4-(N-(叔丁氧羰基)-N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)-2-氯-5-氟苯基)氨基)-5-氟苯基)(甲基)氨基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.05g，0.7mmol)中加入在乙酸乙酯中的1MHCl(5mL)。在搅拌在加热至50℃至60℃的同时搅拌过夜的混合物之后，通过TLC证实反应完全。过滤反应溶液以得到目标化合物(0.02g，55.9％)。
1H NMR(500MHz,MeOD):8.74(s,1H),7.78(d,1h),7.25(m,1H),7.03(m,2H),6.88(m,1H),6.29(d,1H),3.06(d,2H),2.80(d,2H),2.70(s,3H),2.60(s,3H),1.81(d,2H)。
实验例
为了测量本发明化合物作为拮抗剂的活性，进行了如下对钠离子通道1.7(Nav1.7)和钠离子通道1.5(Nav 1.5)的阻断效果实验。
1)细胞培养
hNav1.7HEK293细胞系是人类钠离子通道1.7基因(IX型电压门控钠通道α亚基)在人胚胎肾(HEK)293细胞中稳定表达的细胞系，购自密理博(Millipore)。通过向DMEM F-12中加入1％100XNEAA和10％热灭活的FBS，并随后向其中加入1％P/S作为抗生素来制备培养基。在传代培养过程中加入G-418作为限制性酶。并且hNav1.7HEK293细胞在37℃下于5％CO2培养箱中在T75烧瓶中培养2天或3天至约80％的细胞覆盖，并且通过用0.05％胰蛋白酶溶液处理，使其与烧瓶分离。然后，通过离心收集细胞并用于实验。
hNav 1.5HEK 293细胞系是人类钠离子通道1.5基因(V型电压门控智人钠通道α亚基，SCN 5A)在人胚胎肾(HEK)293细胞中稳定表达的细胞系，购自Creacell。所用的培养基通过使2％100X L-谷氨酰胺和10％热灭活的FBS与DMEM混合，并随后向其中加入1％P/S作为抗生素来制备。在传代培养过程中加入G-418作为限制性酶，并且使hNav1.5HEK293细胞在37℃下于5％CO2培养箱中在T75烧瓶中培养2天或3天至约80％的细胞覆盖，并且通过用0.05％胰蛋白酶溶液处理，使其与烧瓶分离。然后，通过离心收集细胞并用于实验。
2)制备化合物样品
将本发明实施例中制备的化合物溶解于二甲基亚砜(DMSO)中，用于实验。将每种化合物制备为90mM和10mM的DMSO母液，并以不同浓度稀释在细胞外溶液(4mM KCl，138mMNaCl，1mM MgCl2，1.8mM CaCl2，5.6mM葡萄糖，10mM HEPES，pH 7.45)中，以使各化合物在DMSO中的最终浓度为0.3％或更低。
3)测量对钠离子通道的阻断效果
为了测量钠离子通道阻断效果，使用IonFlux16自动膜片钳系统(Fluxion，Inc.)和专用板。将细胞分散在细胞外溶液(4mM KCl，138mM NaCl，1mM MgCl2，1.8mM CaCl2，5.6mM葡萄糖，10mM HEPES，pH 7.45)中，然后分配在板的指定区域，将各个制备的各化合物样品以不同浓度稀释，然后分配在板的指定区域。分配细胞后，板中的化合物样品和细胞内溶液(100mM CsF，45mM CsCl，5mM NaCl，5mM EGTA，10mM HEPES，pH7.2)已经完成，将板安装在膜片钳系统中，并且根据设定的程序测量确定化合物是否抑制离子通道。
具体地，每种化合物设置8个浓度，通过计算相对于用化合物处理之前产生的峰值电流，用各浓度的化合物处理细胞50秒后产生的峰值电流的抑制百分比来确定抑制百分比，并使用Sigma Plot程序计算IC50值。计算结果示于下表2～5中。
[表2]
[表3]
实施例 Nav1.7(IC50) 实施例 Nav1.7(IC50) 实施例 Nav1.7(IC50) 实施例 Nav1.7(IC50)
81 0.023 101 0.10 121 0.06 141 0.05
82 102 0.11 122 0.47 142 0.36
83 103 0.04 123 0.05 143 0.19
84 104 0.11 124 0.12 144 >10
85 105 0.02 125 0.08 145 1.40
86 0.277 106 0.23 126 0.02 146 0.39
87 0.140 107 0.46 127 0.008 147 0.25
88 1.929 108 0.02 128 0.009 148 0.11
89 1.216 109 0.05 129 0.004 149 0.30
90 0.352 110 0.07 130 0.006 150 0.36
91 6.581 111 0.01 131 0.027 151 >10
92 0.04 112 0.22 132 0.184 152
93 0.35 113 0.59 133 0.67 153
94 0.10 114 0.02 134 0.02 154
95 0.03 115 0.07 135 0.24
96 0.08 116 0.05 136 >10
97 0.06 117 0.12 137 0.30
98 0.04 118 0.20 138 0.24
99 0.12 119 0.02 139 0.06
100 1.09 120 0.14 140 3.67
[表4]
实施例 Nav1.5(IC50) 实施例 Nav1.5(IC50) 实施例 Nav1.5(IC50)
1 >10 24 >10 40 >10
2 >10 26 >10 48 >10
3 6.723 32 >10 52 >10
9 >10 36 >10 55 >10
10 >10 37 >10 67 >10
21 >3 39 >10
[表5]

Claims (13)

1.一种由以下化学式1表示的化合物，或其药学上可接受的盐：
[化学式1]
在化学式1中，
R1为氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、卤素或氰基，
R2和R3各自独立地为氢或卤素，
R4为含一个或两个各自独立选自由N、S和O所组成的组中的元素的C5-10杂芳基，
其中，所述C5-10杂芳基是未取代的或被C1-4烷基或卤素所取代，
R5为-CH2CH2-N(R7)(R8)或-CH2CH2CH2-N(R7)(R8)，R6为氢或C1-4烷基；或者R5和R6一起形成C3-5烯基、(C2-4烯基)-N(R9)-(C2-4烯基)或(C2-4烯基)-O-(C2-4烯基)，
其中，所述C3-5烯基或C2-4烯基各自独立地为未取代的或者被一个或两个R10所取代，
R7、R8和R9各自独立地为氢或C1-4烷基，
R10为C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、氨基、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NHCO(C1-4烷基)或吡咯烷基，
X1为C-R'或N，其中R'为氢或卤素，
X2为CH或N，以及
X3为N-R"，其中R"为氢或C1-4烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
由化学式1表示的化合物由以下化合物1'来表示：
[化学式1']
其中，
R1为氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、卤素或氰基，
R2和R3各自独立地为氢或卤素，
R4为含一个或两个各自独立选自由N、S和O所组成的组中的元素的C5-10杂芳基，
R11为氢或C1-4烷基，
R12为氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、氨基、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NHCO(C1-4烷基)或吡咯烷基，
X1为C-R'或N，其中R'为氢或卤素，
X2为CH或N，以及
X3为N-R"，其中R"为氢或C1-4烷基，
X4为键、NH、N(C1-4烷基)或O(氧)，以及
n为1至4的整数。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R1为氢、甲基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟、氯或氰基。
4.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R2和R3各自独立地为氢、氟或氯。
5.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R4为噻唑基、异噁唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基或噻二唑基，以及
所述R4为未取代的或者被C1-4烷基或卤素所取代。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R5和R6一起形成C3-5烯基、(C2-4烯基)-N(R9)-(C2-4烯基)或(C2-4烯基)-O-(C2-4烯基)，以及
所述C3-5烯基或C2-4烯基各自独立地为未取代的或者被甲基、甲氧基、氟、氨基、NHCH3、N(CH3)2、N(CH2CH3)2、NHCOCH3或吡咯烷基所取代。
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R5，R6，以及R5和R6与它们所附接的氮一起形成选自以下所示结构所组成的组中的任一种结构：
8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R5为-CH2CH2-NH-CH3、-CH2CH2CH2-NH-CH3或-CH2CH2-N(CH3)2，以及
R6为氢或甲基。
9.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
X1为CH、CF或N，X2为CH或N，且前提是X1和X2不同时为N。
10.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
X3为NH。
11.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自由以下化合物组成的组中的任一种：
1)5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
2)5-氯-4-((4-氯-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
3)(R)-5-氯-4-((4-氯-2-(2-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
4)(R)-5-氯-4-((4-氯-2-(3-(甲氨基)-哌啶-1-基)苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
5)(R)-N-(1-(5-氯-2-((2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯基)氨基)苯基)吡咯烷-3-基)乙酰胺，
6)5-氯-4-((4-氯-2-(3-(二乙基氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
7)4-((2-([1,3'-二吡咯烷]-1'-基)-4-氯苯基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
8)5-氯-2-氟-4-((4-甲基-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
9)(S)-5-氯-4-((4-氯-2-(3-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
10)4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
11)3-氯-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
12)3,5-二氟-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
13)2-氟-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
14)4-((2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
15)3,5-二氟-4-((2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
16)2-氟-4-((2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
17)5-氯-2-氟-4-((2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
18)5-氯-4-((5-氯-3-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
19)5-氯-4-((6-氯-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
20)5-氯-2-氟-4-((2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
21)5-氯-4-((4-(二氟甲氧基)-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
22)(R)-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)-哌啶-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
23)(R)-2-氟-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)-哌啶-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
24)(R)-3-氯-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)-哌啶-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
25)(R)-3,5-二氟-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)-哌啶-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
26)(R)-5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)-哌啶-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
27)(R)-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
28)(R)-2-氟-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
29)(R)-3-氯-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
30)(R)-3,5-二氟-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
31)(R)-5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
32)5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
33)4-((2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-4-氟苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
34)4-((2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-4-氟苯基)氨基)-3-氯-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
35)4-((2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-4-氟苯基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
36)4-((2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
37)2-氟-4-((2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
38)3-氯-4-((2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
39)4-((4-(二氟甲氧基)-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
40)3-氯-4-((4-(二氟甲氧基)-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
41)(R)-4-((4-氟-2-(3-氟吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
42)(R)-2-氟-4-((4-氟-2-(3-氟吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
43)(R)-3-氯-4-((4-氟-2-(3-氟吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
44)(R)-3,5-二氟-4-((4-氟-2-(3-氟吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
45)(R)-5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(3-氟吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
46)2-氟-4-((3-氟-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
47)3-氯-4-((3-氟-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
48)5-氯-2-氟-4-((3-氟-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
49)2-氟-4-((2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
50)3-氯-4-((2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
51)3,5-二氟-4-((2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
52)5-氯-2-氟-4-((2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
53)2-氟-4-((4-甲氧基-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
54)3-氯-4-((4-甲氧基-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
55)5-氯-2-氟-4-((4-甲氧基-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
56)(R)-4-((4-甲氧基-2-(3-(甲氨基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
57)(R)-2-氟-4-((4-甲氧基-2-(3-(甲氨基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
58)(R)-3-氯-4-((4-甲氧基-2-(3-(甲氨基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
59)(R)-3,5-二氟-4-((4-甲氧基-2-(3-(甲氨基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
60)(R)-5-氯-2-氟-4-((4-甲氧基-2-(3-(甲氨基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
61)3-氯-4-((4-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
62)5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
63)(S)-5-氯-4-((2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-4-氟苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
64)(S)-5-氯-4-((2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
65)5-氯-2-氟-4-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
66)5-氯-4-((4-(二氟甲氧基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
67)5-氯-2-氟-4-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
68)(S)-3-氯-4-((2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
69)(S)-2-氟-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
70)(S)-5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
71)(S)-5-氯-4-((2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-4-甲氧基苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
72)(S)-5-氯-4-((4-(二氟甲氧基)-2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
73)(R)-5-氯-4-((2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-4-氟苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
74)(R)-5-氯-4-((2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
75)(R)-5-氯-4-((4-(二氟甲氧基)-2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
76)4-((2-(1,4-二氮杂庚烷-1-基)-4-氟苯基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
77)5-氯-4-((4-氰基-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
78)(R)-N-(1-(2-((2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-基)乙酰胺，
79)(R)-N-(1-(2-((2-氯-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-基)乙酰胺，
80)(S)-3-氯-4-((2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
81)(S)-5-氯-2-氟-4-((2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
82)5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)氮杂环丁烷基-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
83)4-((2-(3-氨基氮杂环丁烷基-1-基)-4-氟苯基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
84)5-氯-4-((2-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷基-1-基)-4-氟苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
85)N-(1-(2-((2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-氟苯基)氮杂环丁烷基-3-基)乙酰胺，
86)5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
87)5-氯-2-氟-4-((2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
88)(R)-N-(1-(2-((2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-氟苯基)吡咯烷-3-基)乙酰胺，
89)3-氯-4-((4-氟-2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
90)3-氯-4-((2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
91)(R)-N-(1-(2-((2-氯-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯基)氨基)-5-氟苯基)吡咯烷-3-基)乙酰胺，
92)5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
93)3-氯-4-((2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-氟苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
94)5-氯-4-((2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-氟苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
95)5-氯-2-氟-4-((2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
96)5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)苯磺酰胺，
97)5-氯-2-氟-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-((2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯磺酰胺，
98)5-氯-4-((4-(二氟甲氧基)-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
99)5-氯-4-((4-氰基-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
100)5-氯-4-((4-氰基-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-2-氟-N-(5-氟嘧啶-2-基)苯磺酰胺，
101)5-氯-4-((4-(二氟甲氧基)-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-2-氟-N-(5-氟嘧啶-2-基)苯磺酰胺，
102)5-氯-2-氟-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-((2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)苯磺酰胺，
103)5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-N-(5-氟吡啶-2-基)苯磺酰胺，
104)5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-N-(吡啶-2-基)苯磺酰胺，
105)5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺，
106)5-氯-4-((4-氰基-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-2-氟-N-(5-氟吡啶-2-基)苯磺酰胺，
107)5-氯-4-((4-氰基-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-2-氟-N-(吡啶-2-基)苯磺酰胺，
108)5-氯-4-((4-氰基-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺，
109)5-氯-2-氟-N-(5-氟吡啶-2-基)-4-((2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯磺酰胺，
110)5-氯-2-氟-4-((2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-N-(吡啶-2-基)苯磺酰胺，
111)5-氯-2-氟-4-((2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺，
112)5-氯-2-氟-N-(5-氟吡啶-2-基)-4-((2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)苯磺酰胺，
113)5-氯-2-氟-4-((2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-N-(吡啶-2-基)苯磺酰胺，
114)5-氯-2-氟-4-((2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺，
115)5-氯-4-((4-(二氟甲氧基)-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-2-氟-N-(5-氟吡啶-2-基)苯磺酰胺，
116)5-氯-4-((4-(二氟甲氧基)-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺，
117)5-氯-4-((4-(二氟甲氧基)-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-2-氟-N-(吡啶-2-基)苯磺酰胺，
118)5-氯-2-氟-N-(5-氟吡啶-2-基)-4-((4-甲氧基-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)苯磺酰胺，
119)5-氯-2-氟-4-((4-甲氧基-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺，
120)5-氯-2-氟-4-((4-甲氧基-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
121)5-氯-2-氟-4-((2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
122)5-氯-2-氟-N-(5-氟嘧啶-2-基)-4-((4-甲氧基-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)苯磺酰胺，
123)5-氯-4-((4-氯-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
124)5-氯-4-((4-氯-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-2-氟-N-(5-氟嘧啶-2-基)苯磺酰胺，
125)5-氯-4-((4-氯-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-2-氟-N-(5-氟吡啶-2-基)苯磺酰胺，
126)5-氯-4-((4-氯-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺，
127)5-氯-N-(5-氯噻唑-2-基)-2-氟-4-((4-氟-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)苯磺酰胺，
128)5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-N-(5-氟噻唑-2-基)苯磺酰胺，
129)5-氯-N-(5-氯噻唑-2-基)-2-氟-4-((2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)苯磺酰胺，
130)5-氯-N-(5-氯噻唑-2-基)-2-氟-4-((4-甲氧基-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)苯磺酰胺，
131)5-氯-2-氟-N-(5-氟噻唑-2-基)-4-((2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)苯磺酰胺，
132)5-氯-2-氟-N-(5-氟噻唑-2-基)-4-((4-甲氧基-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)苯磺酰胺，
133)5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-N-(5-甲基异噁唑-3-基)苯磺酰胺，
134)5-氯-2-氟-4-((2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-N-(5-甲基异噁唑-3-基)苯磺酰胺，
135)5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)苯磺酰胺，
136)5-氯-2-氟-4-((2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)苯磺酰胺，
137)5-氯-4-((2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-氟苯基)氨基)-2-氟-N-(5-氟吡啶-2-基)苯磺酰胺，
138)5-氯-4-((2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-氟苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺，
139)5-氯-N-(5-氯噻唑-2-基)-4-((2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-氟苯基)氨基)-2-氟苯磺酰胺，
140)5-氯-N-(5-氯噻唑-2-基)-4-((2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)-2-氟苯磺酰胺，
141)5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)苯磺酰胺，
142)5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-N-(噁唑-2-基)苯磺酰胺，
143)N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)苯磺酰胺，
144)N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-5-氯-2-氟-4-((2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)苯磺酰胺，
145)5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺，
146)5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯磺酰胺，
147)5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺，
148)5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)苯磺酰胺，
149)5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(吡嗪-2-基)苯磺酰胺，
150)5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(5-甲基异噁唑-3-基)苯磺酰胺，
151)5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(嘧啶-5-基)苯磺酰胺，
152)5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-((2-(甲氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，
153)5-氯-4-((2-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-4-氟苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，以及
154)5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(甲基(3-(甲氨基)丙基)氨基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺。
12.一种用于预防或治疗与钠通道阻断剂相关的疾病的药物组合物，所述药物组合物包括根据权利要求1～11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中，所述与钠通道阻断剂相关的疾病为急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、术后疼痛、偏头痛、关节痛、神经病变、神经损伤、糖尿病性神经病变、神经性疾病、癫痫、心律失常、肌强直、运动失调、多发性硬化症、肠易激综合症、尿失禁、内脏痛、抑郁症、红斑疼痛症或PEPD(阵发性极度疼痛障碍)。
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