CN104093716A - 联芳醚磺酰胺化合物及其作为治疗剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及联芳醚磺酰胺化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其用于治疗和/或预防钠通道介导的疾病或病症，例如疼痛。

Description

联芳醚磺酰胺化合物及其作为治疗剂的用途
技术领域
本发明涉及联芳醚磺酰胺和包含所述化合物的药物组合物，以及使用所述化合物和所述药物组合物治疗钠通道介导的疾病或病症(例如疼痛)以及与钠通道的调节相关的其它疾病和病症的方法。
背景技术
电压门控钠通道，即在神经、肌肉和其它电兴奋细胞中引发动作电位的跨膜蛋白，是正常感觉、情感、思考和动作的必要组成部分(Catterall,W.A.,Nature(2001)，409卷，988-990页)。这些通道是由与辅助的β亚基相关的经高度加工的α亚基组成。尽管对于通道功能而言，成孔(pore-forming)的α亚基已经足够，但是通道门控的动力学和电压依赖性部分由该β亚基限制(Goldin等人，Neuron(2000)，28卷，365–368页)。电生理学记录、生物化学纯化及分子克隆已鉴别出十种不同的钠通道α亚基和四种β亚基(Yu，F.H.等人，Sci.STKE(2004)，253；和Yu，F.H.，等人，Neurosci.(2003)，20:7577-85)。
钠通道的特点包括：当电压跨过去极化的可兴奋细胞的质膜时(电压依赖门控)，钠通道的快速激活与失活；以及钠离子通过蛋白质结构内部的传导孔的有效和选择性传导(Sato，C.，等人，Nature(2001)，409:1047–1051)。在负膜电位或超极化膜电位下，钠通道是关闭的。随着膜的去极化，钠通道迅速开放，然后失活。通道仅在开放状态下传导电流，并且一旦失活，则在其可再次开放前，必须回复至膜超极化所偏爱的静息状态。不同的钠通道亚型在其激活和失活的电压范围以及其激活与失活动力学方面有所不同。
蛋白的钠通道家族已经被广泛地研究，并且显示出参与多个重要的身体功能。在这一领域的研究已经鉴定了导致通道功能和活性发生主要变化的α亚基变体，所述主要变化最后会造成严重的病理生理学症状。将这个蛋白家族的成员表示为NaV1.x，其中x＝1-9。NaV1.1和NaV1.2在脑中高度表达(Raymond，C.K.，等人，J.Biol.Chem.(2004)，279(44):46234-41)并对正常脑功能是至关重要的。人NaV1.1上的一些功能缺失的突变导致癫痫，这显然是因为许多这些通道在抑制性神经元上的表达(Yu，F.H.，等人，NatNeurosci(2006)，9(9)，1142-9)。因此，阻断中枢神经系统(CNS)的NaV1.1可能达不到预期目的，因为其可能产生过度兴奋。但是，NaV1.1也在外周神经系统中表达，并且阻断可提供镇痛活性。
NaV1.3主要表达于胎儿中枢神经系统。其在外周神经系统的表达水平非常低或根本不表达，但是在神经系统损伤后的大鼠背角感觉神经元中的表达上调(Hains，B.D.，等人，J.Neurosci.(2003)，23(26):8881-92)。因此，NaV1.3可诱导性地靶向性治疗神经损伤后疼痛。
NaV1.4主要表达于骨骼肌(Raymond，C.K.，等人，同上)。已经显示该基因中的突变对包括麻痹在内的肌肉功能具有重大影响(Tamaoka A.，Intern.Med.(2003),(9):769-70)。
NaV1.5主要表达于心肌细胞(Raymond，C.K.，等人，同上)，包括心房、心室、窦房结、房室结和心脏浦肯野纤维。心脏动作电位的快速上升和经过心脏组织的快速冲动传导是由于NaV1.5的开放。NaV1.5的功能异常可能导致各种心律失常的发生。人NaV1.5的突变导致多发性心律失常综合征，包括，例如，长QT综合征第3型(LQT3)、Brugada综合征(BS)、先天性心脏传导缺陷、突发性原因不明夜间猝死综合征(SUNDS)和婴儿猝死综合征(SIDS)(Liu，H.，等人，Am.J.Pharmacogenomics(2003),3(3):173-9)。钠通道阻断剂疗法已广泛用于治疗心律失常。
NaV1.6是见于整个中枢和外周神经系统中的广泛分布的电压门控钠通道。其以高密度表达于髓神经元的郎飞(Ranvier)结(Caldwell，J.H.，等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(2000),97(10):5616-20)。
NaV1.7是由SCN9A基因编码的河豚毒素敏感的电压门控钠通道。人的NaV1.7首先是从神经内分泌细胞中克隆的(Klugbauer，N.，等人，1995EMBO J.，14(6):1084-90.)，并且大鼠的NaV1.7是从嗜铬细胞瘤PC12细胞系(Toledo-Aral，J.J.，等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1997)，94:1527–1532)以及大鼠背根神经节(Sangameswaran，L.，等人，(1997)，J.Biol.Chem.，272(23):14805-9)中克隆的。NaV1.7主要表达于外周神经系统，尤其是伤害感受器(nocieptor)和嗅觉神经元以及交感神经元。已显示，对NaV1.7的抑制或阻断引起镇痛活性。敲除主要感受伤害的感觉神经元子集中的NaV1.7表达导致了对炎性疼痛的抵抗(Nassar，等人，同上)。同样地，人中功能缺失的突变导致先天性无痛觉症(CIP)，其中所述个体对炎性和神经性疼痛均有抵抗(Cox，J.J.等人，Nature(2006)；444:894-898；Goldberg，Y.P.等人，Clin.Genet.(2007)；71:311-319)。相反地，NaV1.7功能增强的突变已经在两种人可遗传的疼痛症状中被确定，原发性红斑性肢痛症和家族性直肠疼痛(Yang，Y.，等人，J.Med.Genet.(2004)，41(3):171-4)。此外，对通道门控的时间和电压依赖性具有非常微妙影响的单核苷酸多态性(R1150W)对痛觉影响很大(Estacion，M.，等人，2009.AnnNeurol66:862-6；Reimann，F.，等人，Proc Natl Acad Sci U S A(2010)，107:5148-53)。约10％具有多种疼痛症状的患者具有使其对疼痛更为敏感的等位基因，因此这些患者更有可能对阻断NaV1.7响应。因为NaV1.7表达于感觉和交感神经元，所以可以预期增强的痛觉可能伴随有心血管异常例如高血压，但是没有任何关于其相互联系的报道。因此，CIP突变和SNP分析均指出，人疼痛反应对NaV1.7电流变化比植物神经功能的扰动更为敏感。
NaV1.8主要表达于外周神经系统的感觉神经节，例如背根神经节(Raymond，C.K.，等人，同上)。没有确定的人NaV1.8的突变，其产生变化的疼痛反应。NaV1.8与大多数神经元NaV家族成员不同，其对河豚毒素造成的阻断不敏感。因此，可以用河豚毒素来分离这个通道产生的电流。这些研究表明，在背根神经节神经元中，很大一部分的总的钠电流为NaV1.8(Blair，N.T.，等人，J Neurosci(2002)，22:10277-90)。通过使用反义DNA或小干扰RNA已经实现了对大鼠NaV1.8的敲减，并且在脊神经结扎和慢性缩窄性损伤模型中实现了几乎完全的神经性疼痛逆转(Dong，X.W.，等人，Neuroscience(2007),146:812-21；Lai J.，等人Pain(2002)，95:143-52)。因此，鉴于这个NaV亚基有限的组织分布以及通过敲减通道表达产生的镇痛活性，NaV1.8被认为是有希望的镇痛剂的靶点。
NaV1.9也对河豚毒素不敏感，钠通道主要表达于背根神经节神经元(Dib-Hajj，S.D.，等人(参见Dib-Hajj，S.D.，等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1998)，95(15):8963-8)。其也表达于肠神经元，尤其是肠肌丛(Rugiero，F.，等人，J Neurosci(2003)，23:2715-25)。这个NaV亚基的有限的组织分布说明其可能成为有用的镇痛剂的靶点(Lai，J.，等人，同上；Wood，J.N.，等人，同上；Chung，J.M.，等人，同上)。敲除NaV1.9导致对一些形式的炎性疼痛抵抗(Amaya，F.，等人，J Neurosci(2006)，26:12852-60；Priest，B.T.，等人，Proc Natl Acad Sci U S A(2005)，102:9382-7)。
此密切相关的蛋白家族早已被认为是治疗性介入的靶点。钠通道是多样化的药理学试剂的靶点。这些包括神经毒素、抗心律失常药、抗惊厥药和局部麻醉药(England，S.，等人，Future Med Chem(2010)，2:775-90；Termin，A.，等人，Annual Reports in Medicinal Chemistry(2008)，43:43-60)。当前所有作用于钠通道的药理学试剂在α亚基上均具有受体位点。已经鉴别了神经毒素的至少六个不同受体位点和局部麻醉药及相关药物的一个受体位点(Cestèle，S.，等人，Biochimie(2000)，82卷，883-892页)。
小分子钠通道阻断剂或局部麻醉药及相关的抗癫痫和抗心律失常药与位于钠通道孔内腔中的重叠受体位点相互作用(Catterall，W.A.，Neuron(2000)，26:13-25)。来自四个结构域中的至少三个结构域的S6片段中的氨基酸残基对此复合药物受体位点有作用，其中IVS6片段起着显著作用。这些区域高度保守，且因此迄今为止已知的大多数钠通道阻断剂以类似效力与所有通道亚型相互作用。尽管如此，可能产生具有治疗选择性和足够治疗窗的钠通道阻断剂来治疗癫痫(例如，拉莫三嗪、苯妥英和卡马西平)和某些心律失常(例如，利多卡因、妥卡胺和美西律)。但是，这些阻断剂的效力和治疗指数并非最佳且限制了这些化合物在理想上适用钠通道阻断剂的多种治疗领域中的用途。
已经显示，钠通道阻断剂可用于治疗疼痛，包括急性、慢性、炎性和/或神经性疼痛(参见，例如，Wood，J.N.，等人，J.Neurobiol.(2004)，61(1)，55-71)。临床前证据证明，钠通道阻断剂可以抑制外周和中枢感觉神经元的神经元放电，并且其是通过该机理，即它们被认为对缓解疼痛有用。在一些实例中，异常或异位放电可源于损伤或其它敏化的神经元。例如，已显示，钠通道可以积累在轴突损伤位点的外周神经处，并且可作为异位放电的发生者(Devor等人，J.Neurosci.(1993)，132:1976)。钠通道表达和兴奋性的改变已经在炎性疼痛的动物模型中显示，其中用促炎性反应材料(CFA，卡拉胶(Carrageenan))治疗促进疼痛相关行为并和增加的钠通道亚基表达相关(Gould等人，Brain Res.，(1999)，824(2):296-99；Black等人，Pain(2004)，108(3):237-47)。因此，无论是在钠通道的表达水平的改变还是在钠通道的分布的改变，都对神经元兴奋性和与疼痛相关行为产生重大影响。
控制输注利多卡因(已知的钠通道阻断剂)表明所述药物有效对抗神经性疼痛，但是具有有限的治疗指数。同理，可口服的局部麻醉药美西律具有剂量限制的副作用(Wallace，M.S.，等人，Reg.Anesth.Pain Med.(2000)，25:459-67)。靶向电压门控钠通道的药物发现的主要焦点一直放在提高治疗指数的策略上。其中一个主要的策略是找出旨在优选阻断NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9和/或NaV1.3的选择性钠通道阻断剂。它们是优先表达于感觉神经元并且不可能产生任何剂量限制副作用的钠通道亚基。例如，值得关注的是，阻断NaV1.5可致心律失常，因此钠通道阻断剂对抗NaV1.5的选择性被认为是非常需要的。此外，编码NaV1.1的SCN1A基因的接近700个突变已经在患有婴儿严重肌阵挛癫痫(SMEI)的患者中被确定，使其成为人癫痫最常见的突变基因。这些突变中的一半导致了蛋白截短(Meisler，M.H.，等人，The Journal of Physiology(2010)，588:1841-8)。因此，钠通道阻断剂对抗NaV1.1的选择性地也是需要的。
除了鉴别选择性钠通道阻断剂的策略，还有鉴别治疗神经性疼痛的治疗剂的持续策略。使用最初批准的抗惊厥药(例如加巴喷丁以及最新的普瑞巴林)来治疗神经性疼痛症状已经取得了一定程度上的成功。但是，针对神经性疼痛的药物疗法由于以下各种原因普遍仅取得了有限的成功：镇静，特别是作为抗惊厥药或抗抑郁药首先研发的药物，成瘾或快速耐受，尤其是阿片制剂，或缺乏疗效，尤其是NSAID和抗炎药。因此，仍然迫切的需要探索针对神经性疼痛的新治疗形式，所述神经性疼痛包括但不限于，带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、糖尿病性神经病变、慢性下腰痛、幻肢痛以及因癌症和化疗造成的疼痛、慢性骨盆痛、复杂性区域疼痛综合征及其相关的神经痛。
目前临床上仅有有限数量的具有最小副作用的有效钠通道阻断剂来治疗疼痛。仍然对有效治疗神经性疼痛和其它钠通道相关的病理状态，但不会由于阻断不涉及伤害感受器的钠通道而造成不良副作用存在未满足的医学需求。本发明提供满足这些关键性需求的方法。
发明概述
本发明涉及联芳醚磺酰胺化合物和包含所述化合物药物组合物以及使用本发明所述化合物和所述药物组合物来治疗钠通道介导的疾病或病症(例如疼痛)的方法。本发明还涉及使用本发明化合物和包含本发明化合物的药物组合物来治疗其它钠通道介导的疾病或病症(包括但不限于，瘙痒症和癌症)的方法。
因此，在一个方面，本发明涉及式(I)的化合物：
其中：
k为0、1、2、3或4；
m为0、1、2、3或4；
A为-O-或-S-；
R1为任选取代的多环N-杂芳基；
各R2独立地为氢、烷基、卤素、卤代烷基、硝基、氰基、-OR6、-S(O)tR6(其中t为0、1或2)、-C(O)OR6、-C(O)R6或-C(O)N(R6)2；
R3为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；
R4为任选取代的烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、-C(O)N(R6)2或-C(＝NCN)N(R6)2；
或R3和R4，与它们所连接的氮一起，形成任选取代的N-杂环基或任选取代的N-杂芳基；
各R5独立地为氢、卤素、卤代烷基、烷基、氰基、-OR6、-S(O)tR6(其中t为0、1或2)、-C(O)OR6、-C(O)R6或-C(O)N(R6)2；和
各R6为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
其为各自的立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
本发明化合物，其为式(I)化合物，如上文所述，作为其各自的立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物；或作为其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，是电压门控钠通道调节剂，优选电压门控钠通道的通道调节剂。优选地，本发明化合物是NaV1.7抑制剂。更优选地，本发明化合物显示出了相比于NaV1.5，抑制NaV1.7的选择性。不希望受理论的限制，该选择性被认为有利地减少可能与抑制NaV1.5有关的任何心血管副作用。
在另一方面，本发明提供药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和如上文所述的式(I)化合物，作为其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
在另一方面，本发明提供治疗哺乳动物(优选人)的疼痛的方法，其中所述方法包括给药有需要的哺乳动物治疗有效量的本发明化合物，如前所述，作为其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，或药物组合物，其包含治疗有效量的本发明化合物，如前所述，作为其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，和药学上可接受的赋形剂。
在另一方面，本发明提供治疗或减轻哺乳动物的疾病、病症或障碍的严重性的方法，其中所述在疾病、病症或障碍中涉及一种或多种NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9的激活或过度兴奋，其中所述方法包括给药有需要的哺乳动物治疗有效量的本发明化合物，如前所述，作为其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，或药物组合物，其包含治疗有效量的本发明化合物，如前所述，作为其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，和药学上可接受的赋形剂。
在另一方面，本发明提供治疗哺乳动物的一系列钠通道介导的疾病或病症的方法，例如，与HIV有关的疼痛、HIV治疗诱导的神经病变、三叉神经痛、带状疱疹后神经痛、急性疼痛、热敏感、结节病、肠易激综合征、克罗恩病、与多发性硬化(MS)有关的疼痛、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、糖尿病性神经病变、周围神经病变、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、动脉粥样硬化、发作性肌张力障碍、肌无力综合征、肌强直、恶性高热、囊性纤维化、假性醛固酮增多症、横纹肌溶解症、甲状腺功能减退、双相抑郁症、焦虑症、精神分裂症、钠通道毒素相关病症、家族性红斑性肢痛症、原发性红斑性肢痛症、家族性直肠疼痛、癌症、癫痫、局部和全身强直性发作、不宁腿综合征、心律失常、纤维肌痛、在由中风、青光眼或神经损伤导致的缺血性疾病状态下的神经保护、快速心律失常、心房颤动和心室颤动，其中所述方法包括给药至所需哺乳动物(优选人)治疗有效量的本发明化合物，如前所述，作为其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，或药物组合物，其包含治疗有效量的本发明化合物，如前所述，作为其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药和药学上可接受的赋形剂。
在另一方面，本发明提供通过抑制经过哺乳动物的电压依赖性钠通道的离子流来治疗哺乳动物(优选人)的一系列钠通道介导的疾病或病症的方法，其中所述方法包括给药有需要的哺乳动物治疗有效量的本发明化合物，如前所述，作为其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，或药物组合物，其包含治疗有效量的本发明化合物，如前所述，作为其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药和药学上可接受的赋形剂。
在另一方面，本发明提供治疗或改善但非预防哺乳动物的疼痛的方法，其中所述方法包括给药有需要的哺乳动物治疗有效量的本发明化合物，如前所述，作为其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，或药物组合物，其包含治疗有效量的本发明化合物，如前所述，作为其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，和药学上可接受的赋形剂。
在另一方面，本发明提供治疗哺乳动物(优选人)的瘙痒症的方法，其中所述方法包括给药有需要的哺乳动物治疗有效量的本发明化合物，如前所述，作为其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，或药物组合物，其包含治疗有效量的本发明化合物，如前所述，作为其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药和药学上可接受的赋形剂。
在另一方面，本发明提供治疗哺乳动物(优选人)的癌症的方法，其中所述方法包括给药有需要的哺乳动物治疗有效量的本发明化合物，如前所述，作为其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，或药物组合物，其包含治疗有效量的本发明化合物，如前所述，作为其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药和药学上可接受的赋形剂。
在另一方面，本发明提供与一种或多种本发明其它化合物或一种或多种其它可接受的治疗或其任意组合联合的药学治疗，以提高当前或未来的药物治疗效力或降低所述可接受的治疗伴随的不良事件。在一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其将本发明化合物与已经确定的或未来的用于本发明所列适应症的治疗结合。
在另一方面，本发明涉及相对于第二电压门控钠通道选择性调节哺乳动物的第一电压门控钠通道的方法，其中所述方法包括给药所述哺乳动物调节量的本发明化合物，如前所述，作为其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，或药物组合物，其包含调节量的本发明化合物，如前所述，作为其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药和药学上可接受的赋形剂。
在另一方面，本发明涉及本发明化合物(如前所述，作为其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药)或药物组合物(其包含药学上可接受的赋形剂和本发明化合物，如前所述，作为其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药)在制备用于治疗哺乳动物的钠通道介导的疾病或病症的药物中的用途。
在另一方面，本发明涉及用于医学治疗的本发明化合物，如前所述，作为其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
在另一方面，本发明涉及用于预防性或治疗性治疗哺乳动物中疾病或病症的本发明化合物，如前所述，作为其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，所述疾病或病症选自疼痛、抑郁症、心血管疾病、呼吸系统疾病和精神疾病。
在另一方面，本发明涉及通过抑制经过电压依赖性钠通道的离子流用于预防性或治疗性治疗疼痛的本发明化合物，如前所述，作为其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
在另一方面，本发明涉及用于降低经过细胞的电压依赖性钠通道的离子流的本发明化合物，如前所述，作为其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
在另一方面，本发明涉及用于预防性或治疗性治疗瘙痒症的本发明化合物，如前所述，作为其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
在另一方面，本发明涉及用于预防性或治疗性治疗癌症的本发明化合物，如前所述，作为其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
在另一方面，本发明涉及用于治疗或改善但非预防疼痛的本发明化合物，如前所述，作为其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
发明详述
定义
本文中命名的某些化学基团前面所置的简化符号表示在指定的化学基团中存在的碳原子总数。例如；C7-C12烷基描述了如下文所定义的具有总共7至12个碳原子的烷基基团，以及C4-C12环烷基烷基描述了如下文所定义的具有总共4至12个碳原子的环烷基烷基基团。简化符号中的碳总数不包括可能存在于所述基团的取代基中的碳。
此外，除非另有相反的说明，否则在说明书和所附权利要求中使用的以下术语具有如下指定的含义:
“烷基”指的是直链或支链烃链基团，其仅由碳和氢原子组成，不含不饱和性，具有1至12个碳原子，优选1至8个碳原子，更优选1至6个碳原子，且其通过单键与分子的其余部分相连接，例如，甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基等。除非说明书中另有明确说明，否则烷基基团可任选被以下基团之一取代：烷基、烯基、卤素、卤代烯基、氰基、硝基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、氧代、三甲基甲硅烷基、-OR20、-OC(O)-R20、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)OR22、-N(R20)C(O)R22、-N(R20)S(O)pR22(其中p为1至2)、-S(O)pOR22(其中p为1至2)、-S(O)tR22(其中t为0至2)和-S(O)pN(R20)2(其中p为1至2)，其中各R20独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；和各R22为烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“亚烷基”或“亚烷基链”指的是直链或支链二价烃链，其将分子的其余部分与基团相连接或将分子的两部分相连接，仅由碳和氢组成，不含不饱和性，且具有1至12个碳原子，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、正亚丁基等。该亚烷基链可任选包含一个或多个杂原子，其中亚烷基链上的碳被选自氧、氮或硫的杂原子替代。所述亚烷基链通过单键连接至分子其余部分上且通过单键连接至该基团上，或在各连接点通过单键连接至分子的两部分。除非说明书中另有明确说明，否则亚烷基链可任选被以下基团之一取代：烷基、烯基、卤素、卤代烯基、氰基、硝基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、氧代、三甲基甲硅烷基、-OR20、-OC(O)-R20、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)OR22、-N(R20)C(O)R22、-N(R20)S(O)pR22(其中p为1至2)、-S(O)pOR22(其中p为1至2)、-S(O)tR22(其中t为0至2)和-S(O)pN(R20)2(其中p为1至2)，其中各R20独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；和各R22为烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“芳基”指的是包含氢、6至18个碳原子和至少一个芳香环的烃环体系基团。为了本发明的目的，所述芳基可为单环、双环、三环或四环体系，其可包括稠合环体系或桥环体系。芳基包括但不限于，衍生自醋蒽烯(aceanthrylene)、苊烯(acenaphthylene)、醋菲烯(acephenanthrylene)、蒽、环戊并环庚五烯(azulene)、苯、(chrysene)、萤蒽(fluoranthene)、芴、不对称引达省(as-indacene)、对称引达省(s-indacene)、茚满、茚、萘、非那烯(phenalene)、菲、七曜烯(pleiadene)、芘和苯并菲的芳基。除非说明书中另有明确说明，芳基可任选独立地被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基、烯基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R21-OR20、-R21-OC(O)-R20、-R21-N(R20)2、-R21-C(O)R20、-R21-C(O)OR20、-R21-C(O)N(R20)2、-R21-N(R20)C(O)OR22、-R21-N(R20)C(O)R22、-R21-N(R20)S(O)pR22(其中p为1至2)、-R21-N＝C(OR20)R20、-R21-S(O)pOR22(其中p为1至2)、-R21-S(O)tR22(其中t为0至2)和-R21-S(O)pN(R20)2(其中p为1至2)，其中各R20独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；各R21独立地为直接键或直链或支链的亚烷基链；和各R22为烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“芳烷基”指的是式-Rb-Rc基团，其中Rb为上文定义的亚烷基链和Rc为一个或多个上文定义的芳基，例如，苄基、二苄基等。除非说明书中另有明确说明，否则所述芳烷基基团的亚烷基链部分可如上文所述任选取代的亚烷基链那样被任选取代。除非说明书中另有明确说明，否则所述芳烷基基团的芳基部分可如上文所述任选取代的芳基基团那样被任选取代。
“环烷基”指的是稳定的非芳香单环或多环烃基，其仅由碳和氢原子组成，其可包括稠合环体系或桥环体系，其具有3至15个碳原子，优选3至10个碳原子，且其为饱和或不饱和，并且通过单键连接至所述分子的其余部分。单环基团包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环基团包括，例如，金刚烷基(adamantly)、降冰片烷基(norbornyl)、十氢萘基(decalinyl)等。除非说明书中另有明确说明，否则环烷基基团可任选独立地被一个或多个选自以下取代基取代：烷基、烯基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、氰基、硝基、氧代、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R21-OR20、-R21-OC(O)-R20、-R21-N(R20)2、-R21-C(O)R20、-R21-C(O)OR20、-R21-C(O)N(R20)2、-R21-N(R20)C(O)OR22、-R21-N(R20)C(O)R22、-R21-N(R20)S(O)pR22(其中p为1至2)、-R21-N＝C(OR20)R20、-R21-S(O)pOR22(其中p为1至2)、-R21-S(O)tR22(其中t为0至2)和-R21-S(O)pN(R20)2(其中p为1至2)，其中各R20独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；各R21独立地为直接键或直链或支链的亚烷基链；和各R22为烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“环烷基烷基”指的是式-RbRg基团，其中Rb是如上文所定义的亚烷基链且Rg为上文所定义的环烷基基团。除非说明书中另有明确说明，否则所述亚烷基链和/或环烷基基团可如上文所定义的任选取代的亚烷基链和任选取代的环烷基那样被任选取代。
“卤素”指的是溴、氯、氟或碘。
“卤代烷基”指的是被一个或多个卤素取代的上文所定义的烷基基团，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1-溴甲基-2-溴乙基等等。卤代烷基的烷基部分可以如上文对烷基的定义那样被任选取代。
“杂环基”指的是稳定3-至18-元非芳香环基团，其由2至12个碳原子及1至6个选自氮、氧和硫的杂原子组成。除非说明书中另有明确说明，否则杂环基可为单环、双环、三环或四环环体系，其可包括稠合环体系或桥环体系；且杂环基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化；且杂环基可部分或完全饱和。这些杂环基基团包括但不限于，二氧杂环戊烷基、二氧杂环己烯基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基，咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、1,2,4-噻二唑-5(4H)-亚基、四氢呋喃基、三氧杂环己烷基(trioxanyl)，三硫杂环己烷基(trithianyl)、三氮杂环己烷基(triazinanyl)、四氢吡喃基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)、硫吗啉基(thiamorpholinyl)、1-氧代-硫代吗啉基及1，1-二氧代-硫吗啉基。除非说明书中另有明确说明，否则杂环基基团可任选被一个或多个选自以下取代基所取代：烷基、烯基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、氰基、氧代、硫代、硝基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R21-OR20、-R21-OC(O)-R20、-R21-N(R20)2、-R21-C(O)R20、-R21-C(O)OR20、-R21-C(O)N(R20)2、-R21-N(R20)C(O)OR22、-R21-N(R20)C(O)R22、-R21-N(R20)S(O)pR22(其中p为1至2)、-R21-N＝C(OR20)R20、-R21-S(O)pOR22(其中p为1至2)、-R21-S(O)tR22(其中t为0至2)和-R21-S(O)pN(R20)2(其中p为1至2)，其中各R20独立地为氢、烷基、烯基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；各R21独立地为直接键或直链或支链的亚烷基链；和各R22为烷基、烯基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“N-杂环基”指的是含有至少一个氮的如上文所定义的杂环基。该杂环基与分子的其余部分的连接点为通过该N-杂环基中的氮原子或碳原子。除非说明书中另有明确说明，否则N-杂环基可如上文对杂环基的描述那样被任选取代。
“杂环基烷基”指的是式-RbRh的基团，其中Rb为上文所定义的亚烷基链，且Rh为上文所定义的杂环基，并且如果该杂环基为含氮的杂环基，则该杂环基可在该氮原子处与该烷基连接。除非说明书中另有明确说明，否则所述杂环基烷基的亚烷基链可如上文对任选取代的亚烷基链定义的那样被任选取代。除非说明书中另有明确说明，否则所述杂环基烷基的杂环基部分可如上文对任选取代的杂环基定义的那样被任选取代。
“杂芳基”指的是5-至14-元芳香环基团，其由1至13个碳原子及1至6个选自氮、氧和硫的杂原子和至少一个芳香环组成。为了本发明的目的，杂芳基可为单环、双环、三环或四环环体系，其可包括稠合环体系或桥环体系；且杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化。实施例包括但不限于，氮杂环庚烯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并[d]咪唑基、苯基噻唑基、苯并吲哚基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并[d]异唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯基、1,4-苯并二氧杂环己烷基、苯并萘并呋喃基、苯并唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己烯基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、苯并唑啉酮基(benzoxazolinonyl)、苯并咪唑亚硫酰基(benzimidazolthionyl)、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、咪唑并[1,5-a]吡嗪基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、中氮茚基、异唑基、二氮杂萘基、二唑基、2-氧代氮杂环庚烯基、唑基、环氧乙烷基、1-氧化吡啶基(oxidopyridinyl)、1-氧化嘧啶基(oxidopyrimidinyl)、1-氧化吡嗪基(oxidopyrazinyl)、1-氧化哒嗪基(oxidopyridazinyl)、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、酞嗪基、2,3-二氮杂萘基、喋啶基(pteridinyl)、喋啶酮基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡啶酮基、吡嗪基、嘧啶基、嘧啶酮基、哒嗪基、吡啶并[2,3-d]嘧啶酮基、吡咯并[1,5-a]嘧啶基、喹唑啉基、喹唑啉酮基、喹喔啉基、喹喔啉酮基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-酮基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮基、三唑基、四唑基、三嗪基及噻吩基。除非说明书中另有明确说明，否则杂芳基可任选被选自以下的一个或多个取代基取代：烷基、烯基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、氰基、氧代、硫代、硝基、硫代、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R21-OR20、-R21-OC(O)-R20、-R21-N(R20)2、-R21-C(O)R20、-R21-C(O)OR20、-R21-C(O)N(R20)2、-R21-N(R20)C(O)OR22、-R21-N[C(O)OR22]2、-R21-N[C(O)OR22][C(O)R22]、-R21-N(R20)C(O)R22、-R21-N(R20)S(O)pR22(其中p为1至2)、-R21-N＝C(OR20)R20、-R21-S(O)pOR22(其中p为1至2)、-R21-S(O)tR22(其中t为0至2)和-R21-S(O)pN(R20)2(其中p为1至2)其中各R20独立地为氢、烷基、烯基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；各R21独立地为直接键或直链或支链亚烷基；和各R22为烷基、烯基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。在本发明的一个实施方式中，杂芳基团可以是被一个或多个取代基任选取代的，该取代基选自烷基、烯基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、氰基、氧代、硫代、硝基、硫代、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R21-OR20、-R21-OC(O)-R20、-R21-N(R20)2、-R21-C(O)R20、-R21-C(O)OR20、-R21-C(O)N(R20)2、-R21-N(R20)C(O)OR22、-R21-N(R20)C(O)R22、-R21-N(R20)S(O)pR22(其中p为1至2)、-R21-N＝C(OR20)R20、-R21-S(O)pOR22(其中p为1至2)、-R21-S(O)tR22(其中t为0至2)和-R21-S(O)pN(R20)2(其中p为1至2)，其中各R20独立地为氢、烷基、烯基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；各R21独立地为直接键或直链或支链的亚烷基链；和各R22为烷基、烯基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“N-杂芳基”为含有至少一个氮的如上文所定义的杂芳基。该杂芳基与分子的其余部分的连接点为通过该杂芳基中的氮原子或碳原子。除非说明书中另有明确说明，否则N-杂芳基可如上文对任选取代的杂芳基描述的那样被任选取代。
“多环N-杂芳基”是指如上所述的杂芳基，其为二环、三环或四环环状系统，其可以包括稠环和桥状环状系统。实例包括但不限于，吖啶基、苯基咪唑基、苯并[d]咪唑基、苯基噻唑基、苯并吲哚、苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并[d]异唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚三烯基、1,4-苯并二氧杂环己烷基、苯并萘并呋喃基、苯并唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己烯基、苯并吡喃基、苯丙吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、苯并唑啉酮基、苯基咪唑亚硫酰基、咔唑基、噌啉基、二苯丙呋喃基、二苯并噻吩基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、咪唑并[1,5-a]吡嗪基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、吲哚满基、异吲哚满基、异喹啉基、吲嗪基、吡啶并吡啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、二氮杂萘基(phthalazinyl)、蝶啶基、蝶啶酮基、嘌呤基、吡啶并[2,3-d]嘧啶酮基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、喹唑啉基、喹唑啉酮基、喹喔啉基、喹喔啉酮基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-酮基和噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮基。优选地，“多环N-杂芳基”为二环N-杂芳基。
“杂芳基烷基”指的是式-RbRi基团，其中Rb如上文定义的亚烷基链和Ri为上文定义的杂芳基。除非说明书中另有明确说明，否则所述杂芳基烷基的杂芳基部分可如上文任选取代的杂芳基定义的那样被任选取代。除非说明书中另有明确说明，否则所述杂芳基烷基的亚烷基链部分可如任选取代的亚烷基链定义的那样被任选取代。
“前药”旨在表示可在生理条件下或通过溶剂分解作用转化为本发明的生物活性化合物的化合物。因此，术语“前药”指的是药学上可接受的本发明化合物的代谢前体。前药在对有此需要的个体给药时可为无活性的，但在体内其可转化成本发明的活性化合物。前药通常在体内被快速转化以产生本发明的母体化合物，例如通过血液中水解来实现该快速转化。前药化合物通常在哺乳动物生物体中提供溶解度、组织相容性或延释的优点(参见Bundgard，H.，Design of Prodrugs(1985)，7-9页，21-24页(Elsevier，Amsterdam))。在Higuchi，T.，等人，"Pro-drugs as Novel Delivery Systems,"A.C.S.Symposium Series，14卷和Bioreversible Carriers in Drug Design，Ed.Edward B.Roche，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，中提供了关于前药的讨论，这两篇全部引入本文作为参考。
术语“前药”还旨在包括当将该前药对哺乳动物个体给药时，在体内释放本发明的活性化合物的任何共价键结合的载体。通过以这样一种方式修饰本发明化合物中存在的官能团来制备本发明化合物的前药，该方式为这种修饰或者以常规操作或者在体内被裂解为本发明的母体化合物。前药包含其中羟基、氨基或巯基基团与任意基团成键的本发明的化合物，以使得将本发明化合物的前药对哺乳动物个体给药时，其裂解以分别形成游离的羟基、游离的氨基或游离的巯基。前药的实例包括但不限于本发明化合物中的醇的乙酸酯、甲酸酯及苯甲酸酯衍生物或胺官能基的酰胺衍生物等等。
“稳定化合物”及“稳定结构”旨在表示足够稳定以便能够从反应混合物中分离出有用程度的纯度，并制成有效治疗剂的化合物。
“哺乳动物”包括人和家畜，例如实验动物与家养宠物(例如猫、狗、猪、牛、绵羊、山羊、马及家兔)和非驯养动物，例如野生动物等。
“任选的”或“任选地”表示随后叙述的事件或状况可以发生或可以不发生，且该叙述包括所述事件或状况发生的情况及未发生的情况。例如，“任选取代的芳基”意思是该芳基可以被取代或可以不被取代且该描述包括被取代的芳基与不具有取代基的芳基(“未取代的”)。当官能团被描述为“任选取代的”，那么，官能团上的取代基也是“任选取代的”等，为了本发明的目的，该重复限于5，优选该重复限于2。
“药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂”包括但不限于已经被美国食品药品监督管理局(United States Food and Drug Administration)认可为可接受用于人或家畜的任何佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染色剂/着色剂、增味剂、表面活性剂、湿润剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”指的是保持游离碱的生物学有效性和性质的那些盐，其在生物学或其它方面是令人期望的并且是使用无机酸或有机酸来形成的，所述无机酸例如但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等；所述有机酸例如但不限于乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、褐藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰胺基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、十二烷基磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羟基乙烷磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、羟乙酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖醛酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲烷磺酸、黏酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、十一碳烯酸等。
“药学上可接受的碱加成盐”指的是保持游离酸的生物学有效性和性质的那些盐，所述碱加合盐在生物学或其它方面是令人期望的。通过向游离酸中加入无机碱或有机碱来制备这些盐。由无机碱衍生的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。优选的无机盐为铵、钠、钾、钙及镁盐。由有机碱衍生的盐包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺的盐、包括天然存在的取代的胺在内的取代的胺的盐、环胺和碱性离子交换树脂的盐，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡碱、普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、苄胺(benethamine)、二苄基乙二胺(benzathine)、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡糖胺、可可豆碱、三乙醇胺、氨基丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等的盐。特别优选的有机碱为异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱及咖啡因。
结晶化通常会产生本发明化合物的溶剂合物。如本文所用的术语“溶剂合物”指的是包含带有一个或多个溶剂分子的一个或多个本发明化合物分子的聚集体。该溶剂可为水，在该情况下，该溶剂合物可为水合物。或者，所述溶剂可为有机溶剂。因此，本发明化合物可以水合物形式存在，包括一水合物、二水合物、半水合物、一倍半水合物、三水合物、四水合物等，以及相应的溶剂化形式存在。本发明的化合物可为真正的溶剂合物，而在其它情况下，本发明的化合物可以仅保留不定的水或者为水加一些不定溶剂的混合物。
“药物组合物”指的是本发明的化合物与本领域中通常接受的用于将所述生物活性化合物递送至例如人等哺乳动物体内的介质所形成的制剂。因此，该介质可包括所有药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
“治疗有效量”指的是当对哺乳动物给药，优选对人给药时，本发明的化合物足以有效治疗(如下文所定义)哺乳动物的(优选为人的)钠通道介导的疾病或病症的量。组成“治疗有效量”的本发明化合物的量将依赖于该化合物、病症及其严重性、给药方式及待治疗的哺乳动物的年龄而变化，但本领域技术人员可根据其自身知识及本公开内容常规确定本发明化合物的量。
本文所用“进行治疗”或“治疗”涵盖了治疗患有所关注的疾病或病症的哺乳动物(优选人)的所关注的疾病或病症，且包括：
(a)预防疾病或病症在哺乳动物中发生，尤其是当该哺乳动物易感于所述病症，但尚未被诊断出患有该病症；
(b)抑制所述疾病或病症，即阻止其发展；
(c)缓解(或改善)所述疾病或病症，即使所述疾病或病症消退；或
(d)缓解(或改善)由疾病或病症产生的症状，即缓解疼痛而不处理根本的疾病或病症。
本文所用的术语“疾病”及“病症”可交换使用或可以是不同的，因为特定的疾病或病症可能没有已知的致病因子(因此尚未研究出病因学)且因此尚未被公认为是疾病，而是仅将其视为不令人期望的病症或综合征，其中或多或少的特异系列症状已由临床医生鉴别出。
本发明所述化合物或其药学上可接受的盐可含有一个或多个不对称中心，且因此产生对映异构体、非对映异构体和其它立体异构体形式，可根据绝对立体化学将其定义为(R)-或(S)-，或为氨基酸的(D)-或(L)-。本发明旨在包括所有这类可能的异构体以及其外消旋形式和光学纯形式。可使用手性合成子或手性试剂制备光学活性的(+)与(-)、(R)-与(S)-或(D)-与(L)-异构体，或使用例如色谱法及分步结晶等常规技术进行拆分。用于制备/分离单一对映异构体的常规技术包括由合适的光学纯的前体进行手性合成，或例如使用手性高压液相色谱(HPLC)对外消旋体(或者盐或衍生物的消旋体)进行拆分。当本文所述的化合物含有烯双键或其它几何不对称中心时，且除非另有说明，否则所述化合物旨在包括E与Z几何异构体。同样的，还旨在包括所有的互变异构形式。
“立体异构体”指的是由相同的键键合的相同原子构成的，但具有不可互换的不同三维结构的化合物。本发明旨在涵盖各种立体异构体及其混合物且包括“对映异构体”，对映异构体指分子互为不可叠加的镜像的两个立体异构体。参见，例如，Smith，M.B.和J.March，March's AdvancedOrganic Chemistry：Reactions，Mechanisms和Structure，第6版(Wiley，2007)，其对对映异构体和立体异构体的结构和性质进行的详细描述。
“互变异构体”指的是质子从分子的一个原子转移至同一分子的另一个原子。本发明包括任何所述化合物的互变异构体。
本文所用的取代基中的括弧或括号用于节省空间。因此，在取代基中所使用的括弧表示括弧中所附的基团是直接连接到括弧前的原子。在取代基中使用的括号表示在括号中所附的基团也是直接连接在括号前的分子。
本文所用的化学命名原则及结构图为I.U.P.A.C.命名法系统的修正形式，使用ChemBioDraw Ultra Version12.0软件程序，其中本发明化合物在本文中被命名为中心核结构的衍生物，例如联芳醚磺酰胺结构。对于本文所用的复杂的化学名称，先命名取代基再命名取代基所连接的基团。例如，环丙基乙基包含具有环丙基取代基的乙基主链。在化学结构图中，除了某些碳原子被假定键合有足够的氢原子以完成价态以外，所有的键都是确定的。
因此，例如，式(I)化合物，其中k为2，m为1，A为O，R1为咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-基，各R2为氟，R3为氢，R4为1,2,4-噻二唑-5-基，和R5为氯，即，如下通式的化合物：
此处被命名为4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺。
实施方式
在上述发明概述的本发明的各个方面中，优选一些实施方式。
在本发明的一个实施方式是式(I)化合物，如上述发明概述中所述，其为立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中式(I)化合物具有如下通式(Ia)：
其中k为0、1、2、3或4；m为0、1、2、3或4；R1为任选取代的多环N-杂芳基；各R2独立地为氢、烷基、卤素、卤代烷基、硝基、氰基、-OR6、-S(O)tR6(其中t为0、1或2)、-C(O)OR6、-C(O)R6或-C(O)N(R6)2；R3为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；R4为任选取代的烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、-C(O)N(R6)2或-C(＝NCN)N(R6)2；或R3和R4，与它们所连接的氮一起，形成任选取代的N-杂环基或任选取代的N-杂芳基；各R5独立地为氢、卤素、卤代烷基、烷基、氰基、-OR6、-S(O)tR6(其中t为0、1或2)、-C(O)OR6、-C(O)R6或-C(O)N(R6)2；和各R6为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基。
另一个实施方式是式(Ia)化合物，如上述发明概述中所述，其为立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物；或其药学上可接受的盐，其中k为0、1或2；m为0、1或2；R1为任选取代的多环N-杂芳基；各R2独立地为氢、烷基、卤素、卤代烷基、硝基、氰基、-OR6、-S(O)tR6(其中t为0、1或2)、-C(O)OR6、-C(O)R6或-C(O)N(R6)2；R3为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；R4为任选取代的烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、-C(O)N(R6)2或-C(＝NCN)N(R6)2；或R3和R4，与它们所连接的氮一起，形成任选取代的N-杂环基或任选取代的N-杂芳基；各R5独立地为氢、卤素、卤代烷基、烷基、氰基、-OR6、-S(O)tR6(其中t为0、1或2)、-C(O)OR6、-C(O)R6或-C(O)N(R6)2；和各R6为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基。
另一个实施方式是式(Ia)化合物，其中k为0、1或2；m为0、1或2；R1为任选取代的多环N-杂芳基，其中多环N-杂芳基为二环N-杂芳基，其选自吲唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、咪唑并[1,5-a]吡嗪基、苯并[d]异唑基、嘌呤基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、或苯并[d]咪唑基；各R2独立地为氢、烷基、卤素、卤代烷基、硝基、氰基、-OR6、-S(O)tR6(其中t为0、1或2)、-C(O)OR6、-C(O)R6或-C(O)N(R6)2；R3为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；R4为任选取代的烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、-C(O)N(R6)2或-C(＝NCN)N(R6)2；或R3和R4，与它们所连接的氮一起，形成任选取代的N-杂环基或任选取代的N-杂芳基；各R5独立地为氢、卤素、卤代烷基、烷基、氰基、-OR6、-S(O)tR6(其中t为0、1或2)、-C(O)OR6、-C(O)R6或-C(O)N(R6)2；和各R6为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基。
另一个实施方式是式(Ia)化合物，其中k为0、1或2；m为0、1或2；R1为任选取代的二环N-杂芳基，其选自任选取代的吲唑基、任选取代的咪唑并[1,2-a]吡啶基、任选取代的咪唑并[1,2-a]嘧啶基、任选取代的咪唑并[1,2-a]吡嗪基、任选取代的咪唑并[1,5-a]吡嗪基、任选取代的苯并[d]异唑基、任选取代的嘌呤基、任选取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶基、或任选取代的苯并[d]咪唑基；各R2独立地为氢、烷基、卤素或卤代烷基；R3为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；R4为任选取代的烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、-C(O)N(R6)2或-C(＝NCN)N(R6)2；各R5独立地为氢、卤素、或卤代烷基；和各R6为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基。
另一个实施方式是式(Ia)化合物，其中k为0、1或2；m为0、1或2；R1为任选取代的咪唑并[1,2-a]吡啶基；各R2独立地为氢、烷基、卤素或卤代烷基；R3为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；R4为任选取代的烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、-C(O)N(R6)2或-C(＝NCN)N(R6)2；各R5独立地为氢、卤素、或卤代烷基；和各R6为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基。
另一个实施方式是式(Ia)化合物，其具有如下通式(Ia1)：
其中R1a为氢、烷基、卤代烷基、氰基、-C(O)OR7、-C(O)N(R7)2或-N(R7)2；R4为嘧啶基、吡啶基、哒嗪基、异唑基、噻二唑基、四唑基、吡唑基、三唑基或吡嗪基，其中各R4独立地被烷基、卤素、卤代烷基、硝基、氰基、-OR7或-S(O)tR7(其中t为0、1或2)任选取代；和各R7独立地为氢、烷基或卤代烷基。
另一个实施方式是式(Ia1)化合物，选自：
4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(5-氟吡啶-2-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(哒嗪-3-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-N-(6-氯哒嗪-3-基)-2,5-二氟苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(吡啶-2-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(3-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(5-甲基异唑-3-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-N-(5-氯吡啶-2-基)-2,5-二氟苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-2,5-二氟苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(哒嗪-4-基)苯磺酰胺；
N-(5-(叔丁基)异唑-3-基)-4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-2,5-二氟苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(3-异丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-N-(3-氯吡啶-2-基)-2,5-二氟苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯磺酰胺；
N-(5-溴嘧啶-2-基)-4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-2,5-二氟苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-N-(3,4-二甲基异唑-5-基)-2,5-二氟苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(3-氟吡啶-2-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-N-(4-氯吡啶-2-基)-2,5-二氟苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-N-(5-氯嘧啶-2-基)-2,5-二氟苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(吡嗪-2-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-N-(3-氯吡嗪-2-基)-2,5-二氟苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(嘧啶-2-基)苯磺酰胺；三氟乙酸盐
4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(吡啶-3-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-N-(3,5-二甲基异唑-4-基)-2,5-二氟苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(5-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(6-氟吡啶-2-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-N-(3-氰基吡啶-2-基)-2,5-二氟苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯磺酰胺；
4-(2-(3-氨基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-氯苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
6-(2-(4-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨基磺酰基)-2,5-二氟苯氧基)-5-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
4-(2-(3-氨基苯并[d]异唑-5-基)-4-氯苯氧基)-2,5-二氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
N-(5-(2-(4-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨基磺酰基)-2,5-二氟苯氧基)-5-氯苯基)苯并[d]异唑-3-基)乙酰胺；
4-(2-(苯并[d]唑-5-基)-4-氯苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(2-氧代-2,3-二氢苯并[d]唑-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(2-氧代-2,3-二氢苯并[d]唑-6-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(2-氧代二氢吲哚-6-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
4-(2-(2-氨基苯并[d]唑-5-基)-4-氯苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
4-(2-(2-氨基苯并[d]唑-6-基)-4-氯苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
4-(2-(3-氨基苯并[d]异唑-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(喹喔啉-6-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
4-(3-(3-氨基苯并[d]异唑-5-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
4-((3-(3-氨基苯并[d]异唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
5-(2-(4-((1H-吡唑-1-基)磺酰基)-2,5-二氟苯氧基)-5-氯苯基)苯并[d]异唑-3-胺；
2-(2-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-氯苯氧基)-4,6-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
4-(2-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-氯苯氧基)-2,6-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
4-(2-(3-氨基苯并[d]异唑-5-基)-4-氯苯氧基)-2,5-二氟-N-(嘧啶-2-基)苯磺酰胺；
4-(2-(3-氨基苯并[d]异唑-5-基)-4-氯苯氧基)-2,6-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
4-(2-(3-氨基苯并[d]异唑-5-基)-4-氯苯氧基)-2,3-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
4-(2-(3-氨基苯并[d]异唑-5-基)-4-甲氧基苯氧基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
4-(2-(3-氨基苯并[d]异唑-5-基)-4-氯苯氧基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(5-(5-氯-2-(4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨基磺酰基)-2,5-二氟苯氧基)苯基)苯并[d]异唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯；
4-(4-氯-2-(3-(甲基氨基)苯并[d]异唑-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
(5-(2-(4-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨基磺酰基)-2,5-二氟苯氧基)-5-氯苯基)苯并[d]异唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯；
4-(2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
4-(2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-氯苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-甲基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(2-氧代二氢吲哚-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(2-氧代-2,3-二氢苯并[d]唑-5-基)苯氧基)-3-氟-N-(嘧啶-2-基)苯磺酰胺；
4-(2-(3-氨基苯并[d]异唑-5-基)-4-氟苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
2,5-二氟-4-(4-甲基-2-(2-氧代-2,3-二氢苯并[d]唑-5-基)苯氧基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
4-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-4-氯苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
4-((3-(3-氨基苯并[d]异唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
4-(3-(3-氨基苯并[d]异唑-5-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
4-(2-(3-氨基苯并[d]异唑-5-基)-6-溴-4-氯苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；和
4-(4-氯-2-(3-(二甲基氨基)苯并[d]异唑-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺。
另一个实施方式是式(Ia)化合物，其中k为0、1或2；m为0、1或2；R1为任选取代的吲唑基、任选取代的咪唑并[1,2-a]嘧啶基、任选取代的咪唑并[1,2-a]吡嗪基、任选取代的咪唑并[1,5-a]吡嗪基、任选取代的苯并[d]异唑基、任选取代的嘌呤基、任选取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶基或任选取代的苯并[d]咪唑基；各R2独立地为氢、烷基、卤素或卤代烷基；R3为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；R4为任选取代的烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、-C(O)N(R6)2或-C(＝NCN)N(R6)2；各R5独立地为氢、卤素、或卤代烷基；和各R6为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基。
另一个实施方式是式(Ia)化合物，其中k为0、1或2；m为0、1或2；R1为任选取代的吲唑基、任选取代的咪唑并[1,2-a]嘧啶基、任选取代的咪唑并[1,2-a]吡嗪基、任选取代的咪唑并[1,5-a]吡嗪基、任选取代的苯并[d]异唑基、任选取代的嘌呤基、任选取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶基或任选取代的苯并[d]咪唑基；各R2独立地为氢、烷基、卤素或卤代烷基；R3为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；R4为嘧啶基、吡啶基、哒嗪基、异唑基、噻二唑基、四唑基、吡唑基、三唑基或吡嗪基，其中各R4独立地被烷基、卤素、卤代烷基、硝基、氰基、-OR7或-S(O)tR7(其中t为0、1或2)任选取代；各R5独立地为氢、卤素、或卤代烷基；和各R6为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基。
另一个实施方式是式(Ia1)化合物选自：
4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(8-氧代-7,8-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
4-(2-(3-氨基苯并[d]异唑-5-基)-4-氯苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(9-甲基-9H-嘌呤-6-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(9H-嘌呤-9-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
4-(2-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-氯苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
4-(2-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-氯苯氧基)-2,5-二氟-N-甲基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
4-(2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-氯苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
4-(2-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-4-氯苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
4-(2-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-氯苯氧基)-2,5-二氟苯磺酰胺；和
4-(4-氯-2-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺。
另一个本发明的实施方式是式(I)化合物，其中A为O。
另一个本发明的实施方式是式(I)化合物，其中R1为任选取代的咪唑并[1,2-a]吡啶基。
另一个本发明的实施方式是式(I)化合物，其中R4为噻二唑基。
另一个本发明的实施方式是式(Ia)化合物，其中至少一个R5为卤素，优选地为氟或氯，在相对于A的连接点的对位。
另一个本发明的实施方式是式(I)化合物或式(Ia)化合物，其中R4为嘧啶基、吡啶基、哒嗪基、异唑基、噻二唑基、四唑基、吡唑基、三唑基或吡嗪基，其中各R4独立地被烷基、卤素、卤代烷基、硝基、氰基、-OR7或-S(O)tR7(其中t为0、1或2)任选取代。
本发明的另一实施方式为治疗哺乳动物(优选人)的疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症选自疼痛、抑郁症、心血管疾病、呼吸系统疾病和精神疾病及其组合，和其中所述方法包括给药有需要的哺乳动物治疗有效量的本发明实施方式的化合物，如前所述，作为其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，或药物组合物，其包含治疗有效量的本发明化合物，如前所述，作为其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药和药学上可接受的赋形剂。
这个实施方式的一种实施方式为，其中所述疾病或病症选自神经性疼痛、炎性疼痛、内脏疼痛、癌症疼痛、化疗疼痛、创伤疼痛、手术疼痛、手术后疼痛、生产疼痛、分娩疼痛、神经源性膀胱、溃疡性结肠炎、慢性疼痛、持续性疼痛、外周介导的疼痛、中枢介导的疼痛、慢性头痛、偏头痛、窦性头痛、紧张性头痛、幻肢痛、周围神经损伤及其组合。
这个实施方式的另一实施方式为，其中所述疾病或病症选自与HIV相关的疼痛、HIV治疗诱导的神经病变、三叉神经痛、带状疱疹后神经痛、急性疼痛、热敏感、结节病、肠易激综合征、克罗恩病、与多发性硬化(MS)有关的疼痛、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、糖尿病性神经病变、周围神经病变、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、动脉粥样硬化、发作性肌张力障碍、肌无力综合征、肌强直、恶性高热、囊性纤维化、假性醛固酮增多症、横纹肌溶解症、甲状腺功能减退、双相抑郁症、焦虑症、精神分裂症、钠通道毒素相关病症、家族性红斑性肢痛症、原发性红斑性肢痛症、家族性直肠疼痛、癌症、癫痫、局部和全身强直性发作、不宁腿综合征、心律失常、纤维肌痛、在由中风或神经损伤导致的缺血性疾病状态下的神经保护、快速心律失常、心房颤动和心室颤动。
本发明的另一实施方式为治疗或改善，但并非阻止哺乳动物疼痛的方法，其中所述方法包括给药有需要的哺乳动物治疗有效量的本发明化合物，如前所述，作为其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，或药物组合物，其包含治疗有效量的本发明化合物，如前所述，作为其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，和药学上可接受的赋形剂。
这个实施方式的一种实施方式是方法，其中所述疼痛选自神经性疼痛、炎性疼痛、内脏疼痛、癌症疼痛、化疗疼痛、创伤疼痛、手术疼痛、手术后疼痛、生产疼痛、分娩疼痛、牙痛、慢性疼痛、持续性疼痛、外周介导的疼痛、中枢介导的疼痛、慢性头痛、偏头痛、窦性头痛、紧张性头痛、幻肢痛、周围神经损伤、三叉神经痛、带状疱疹后神经痛、急性疼痛、家族性红斑性肢痛症、原发性红斑性肢痛症、家族性直肠疼痛或纤维肌痛及其组合。
这个实施方式的另一实施方式为方法，其中所述疼痛与选自以下疾病或病症有关：HIV、HIV治疗诱导的神经病变、热敏感、结节病、肠易激综合征、克罗恩病、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化、糖尿病性神经病变、周围神经病变、类风湿性关节炎、骨关节炎、动脉粥样硬化、发作性肌张力障碍、肌无力综合征、肌强直、恶性高热、囊性纤维化、假性醛固酮增多症、横纹肌溶解症、甲状腺功能减退、双相抑郁症、焦虑症、精神分裂症、钠通道毒素相关病症、神经源性膀胱、溃疡性结肠炎、癌症、癫痫、局部和全身强直性发作、不宁腿综合征、心律失常、由中风或神经损伤导致的缺血性疾病状态、快速心律失常、心房颤动和心室颤动。
本发明的另一实施方式为通过抑制经过哺乳动物电压依赖性钠通道的离子流来治疗哺乳动物(优选人)的疼痛的方法，其中所述方法包括给药有需要的哺乳动物治疗有效量的本发明实施方式的化合物，如前所述，作为其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，或药物组合物，其包含治疗有效量的本发明化合物，如前所述，作为其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药和药学上可接受的赋形剂。
本发明的另一实施方式为治疗哺乳动物(优选人)的瘙痒症的方法，其中所述方法包括给药有需要的哺乳动物治疗有效量的本发明实施方式的化合物，如前所述，作为其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，或药物组合物，其包含治疗有效量的本发明化合物，如前所述，作为其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药和药学上可接受的赋形剂。
本发明的另一实施方式为治疗哺乳动物(优选人)的癌症的方法，其中所述方法包括给药有需要的哺乳动物治疗有效量的本发明实施方式的化合物，如前所述，作为其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，或药物组合物，其包含治疗有效量的本发明化合物，如前所述，作为其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药和药学上可接受的赋形剂。
本发明的另一实施方式为降低经过哺乳动物细胞中电压依赖性钠通道的离子流的方法，其中所述方法包括将所述细胞与本发明实施方式的化合物，如前所述，作为其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药相接触。
本发明的另一实施方式为相对于第二电压门控钠通道选择性抑制哺乳动物的第一电压门控钠通道的方法，其中所述方法包括给药所述哺乳动物抑制量的式(I)化合物，如上文发明概述中所述或如式(I)化合物的实施方式中所述，作为其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
本发明的另一实施方式为与NaV1.5相比，选择性抑制哺乳动物或哺乳动物细胞NaV1.7的方法，其中所述方法包括给药有需要的哺乳动物抑制量的式(I)化合物，如上文发明概述中所述或如上文式(I)化合物的实施方式所述，作为其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，或药物组合物，其包含抑制量的式(I)化合物，如在上文发明概述中所述，作为其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药和药学上可接受的赋形剂。
本发明的另一实施方式为使用式(I)化合物作为体外或体内测定的标准或对照来测定待测化合物在调节电压依赖性钠通道的有效性的方法。
在本发明的另一实施方式中，将式(I)化合物进行同位素标记，其中一个或多个原子被具有不同原子质量或原子数的原子取代。这个被同位素标记的(即，放射标记的)式(I)化合物被认为是在本发明范围内的。可被并入式(I)化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，分别例如，但不限于，2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。这些同位素标记的化合物将通过表征，例如，作用于钠通道的位点或模式，或作用于钠通道的药理学重要的位点，尤其是NaV1.7的亲合力来用于帮助测定或检测化合物的有效性。一些同位素标记的式(I)化合物，例如，那些并入放射性同位素的，用于药物和/或底物组织分布研究。鉴于放射性同位素氚，即3H和碳-14，即14C易于结合且是现成的检测方式，尤其用于这个目的。
用更重的同位素例如氘，即2H进行的取代，由于其更好的代谢稳定性，例如，增加的体内半衰期或减少的剂量需求，可提供一定的治疗优势，并因此在一些情况下可能是优选的。
用正电子发射同位素，例如11C、18F、15O和13N进行的取代，可用于正电子发射计算机断层扫描(PET)研究，来测定底物受体占有率。同位素标记的式(I)化合物通常可由本领域知识人员已知的常规技术制备或使用适当的同位素标记的试剂代替先前所用的未标记的试剂，通过类似于下文实施例中所述的方法制备。
在本发明化合物的制备中更详细地描述了本发明化合物的具体实施方式。
本发明化合物的应用和测试
本发明化合物在哺乳动物(尤其人)中调节(优选抑制)经过电压依赖性钠通道的离子流。任何这些调节，无论其部分或完全抑制或防止离子流，在本文中有时均称为“阻断”，且相应化合物称为“阻断剂”或“抑制剂”。通常，本发明化合物通过抑制钠通道的电压依赖性活性，向下调节钠通道的活性，和/或通过防止钠通道活性(如离子流)来降低或防止跨细胞膜的钠离子流。
本发明化合物抑制通过电压依赖性钠通道的离子流。这些化合物优选为钠通道的状态或频率依赖性调节剂，对静息/关闭状态具有低亲和力，而对失活状态具有高亲和力。与所述的关于其它的状态依赖性钠通道阻断剂类似(Cestèle，S.，等人，同上)，本发明化合物可能会与位于通道的钠传导孔隙的内腔中的重叠位点相互作用。这些化合物也可能会与内腔外部的位点相互作用，且对经过通道孔隙的钠离子传导具有变构作用。
任何这些结果最终可能促成这些化合物所提供的整体治疗益处。
因此，本发明化合物是钠通道阻断剂，并因此可用于治疗哺乳动物(优选人和其它有机体)的疾病和病症，包括所有那些由于异常电压依赖性钠通道的生物活性引起的或可通过调节电压依赖性钠通道的生物活性得到改善的人的疾病和病症。具体地，本发明化合物(即，式(I)化合物，如前面发明概述中所述)，作为其各自的立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物；或作为其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，可用于治疗由于异常电压依赖的NaV1.7的生物活性引起的或可通过调节(优选抑制)NaV1.7的生物活性得到改善的哺乳动物(优选人)的疾病和病症。优选地，相对于NaV1.5本发明化合物选择性抑制NaV1.7。
如本文定义，钠通道介导的疾病或病症指的是在调节钠通道时会得以改善的哺乳动物(优选人)的疾病或病症，并包括但不限于疼痛，中枢神经病症，如癫痫、焦虑症、抑郁症及双相性精神疾病；心血管病症，如心律失常、心房颤动及心室颤动；神经肌肉病症，如不宁腿综合征和肌肉麻痹或破伤风；抗中风、神经创伤和多发性硬化的神经保护作用；及离子通道病变，如红斑性肢痛与家族性直肠疼痛综合征。
因此本发明涉及化合物、药物组合物和使用所述化合物和药物组合物来治疗哺乳动物(优选人)的钠通道介导的疾病的方法，且优选的疾病和病症涉及疼痛、中枢神经病症，例如癫痫、焦虑症，抑郁症和双相性精神疾病；心血管病症，例如心律失常、心房颤动和心室颤动；神经肌肉病症，如不宁腿综合征和肌肉麻痹或破伤风；抗中风、神经创伤和多发性硬化的神经保护作用；及离子通道病变，如红斑性肢痛与家族性直肠疼痛综合征，其通过给药需要此治疗的哺乳动物(优选人)有效量的钠通道阻断调节剂，尤其是抑制剂。
因此，本发明提供治疗哺乳动物，或预防哺乳动物出现钠通道介导的疾病(尤其疼痛)的方法，包括给药有此需要的哺乳动物(尤其人)治疗有效量的本发明化合物或包含治疗有效量的本发明化合物的药物组合物，其中所述化合物调节一种或多种电压依赖性钠通道的活性。
可采用下文在生物测定部分中所述的测定方法确定本发明化合物介导(尤其抑制)钠通道离子流的一般值。或者，化合物在人中治疗病症与疾病的一般值可在用于证实化合物治疗疼痛的有效性的行业标准动物模型中确立。已开发了人神经性疼痛症状的动物模型，其在持续的一段时间内导致可通过感觉试验评估的可重现的感觉缺陷(异常性疼痛、痛觉过敏及自发性疼痛)。通过建立存在的机械、化学及温度诱导的异常性疼痛和痛觉过敏的程度，可以模拟在人中观察到的数种病理生理疾病状态，以允许评估药物疗法。
在周围神经损伤的大鼠模型中，在损伤的神经中的异位活性与疼痛的行为迹象相对应。在这些模型中，钠通道阻断剂与局部麻醉剂利多卡因的静脉内应用可在不影响一般行为与运动功能的浓度抑制该异位活性并逆转触觉异常性疼痛(Mao，J.and Chen，L.L，Pain(2000)，87:7-17)。将这些大鼠模型中等比增长的有效剂量转化成类似在人中显示有效的剂量(Tanelian，D.L.和Brose，W.G.，Anesthesiology(1991)，74(5):949-951)。此外，以皮肤贴剂形式应用的(利多卡因)目前被FDA批准用于带状疱疹后神经痛的治疗(Devers，A.and Glaler，B.S.，Clin.J.Pain(2000)，16(3):205-8)。
钠通道介导的疾病或病症还包括与HIV相关的疼痛、HIV治疗诱导的神经病变、三叉神经痛、舌咽神经痛、转移性浸润继发的神经病、痛性肥胖症、丘脑损伤、高血压、自身免疫性疾病、哮喘、药物成瘾(例如阿片制剂、苯并二氮杂卓类、安非他明、可卡因、酒精、丁烷吸入)、阿尔茨海默病、痴呆、与年龄相关的记忆损伤、科尔萨科夫综合征、再狭窄、泌尿功能障碍、失禁、帕金森病、脑血管缺血、神经症、胃肠疾病、镰状型细胞贫血、移植排异、心力衰竭、心肌梗塞、再灌注损伤、间歇性跛行、心绞痛、惊厥、呼吸系统障碍、大脑或心肌缺血、长-QT综合征、儿茶酚胺能多型性室性心动过速、眼科疾病、痉挛、痉挛性截瘫、肌病、重症肌无力、先天性肌强直、血钾过多性周期性麻痹、血钾过少性周期性麻痹、秃顶、焦虑症、精神病、躁狂症、妄想症、季节性情感障碍、惊恐性障碍、强迫观念与行为障碍(OCD)、恐怖症、孤独症、Aspergers综合征、雷特氏综合征、崩溃障碍、注意力缺陷障碍、攻击性、冲动控制障碍、血栓症、子痫前期、充血性心力衰竭、心脏骤停、Freidrich氏共济失调症、脊髓小脑性共济失调症、脊髓病、神经根病、系统性红斑狼疮、肉芽肿病、橄榄-桥脑-小脑萎缩、脊髓小脑性共济失调症、发作性共济失调症、肌肉颤搐、进行性苍白球萎缩、进行性核上麻痹与痉挛、创伤性脑损伤、脑水肿、脑积水损伤、脊髓损伤、神经性厌食症、易饿病、Prader-Willi综合征、肥胖症、视神经炎、白内障、视网膜出血、缺血性视网膜病变、视网膜色素变性、急性与慢性青光眼、黄斑病变、视网膜动脉阻塞、舞蹈病、亨廷顿氏舞蹈病、脑水肿、直肠炎、带状疱疹后神经痛、急性疼痛、热敏感、结节病、肠易激综合征、抽动-秽语综合征、莱-尼氏综合征、Brugado综合征、Liddle综合征、克罗恩病、多发性硬化症及与多发性硬化(MS)有关的疼痛、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、播散性硬化、糖尿病神经病变、周围神经病、腓骨肌萎缩综合征、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、软骨钙质沉着病、动脉粥样硬化、发作性肌张力障碍、肌无力综合征、肌强直、强直性肌营养不良、肌营养不良、恶性高热、囊性纤维化、假性醛固酮增多症、横纹肌溶解症、心理障碍、甲状腺功能减退症、双相抑郁症、焦虑症、精神分裂症、钠通道毒素相关病症、家族性红斑性肢痛症、原发性红斑性肢痛症、直肠疼痛、癌症、癫痫、局部与全面强直性发作、发热性发作、失神发作(癫痫小发作)、肌阵挛发作、失张力发作、阵挛发作、林-戈综合征、West综合征(婴儿痉挛)、多重耐药发作、发作预防(抗癫痫发作)、家族性地中海发热综合征、痛风、不宁腿综合征、心律失常、纤维肌痛、在由中风或神经损伤导致的缺血性疾病状态下的神经保护、快速心律失常、心房颤动与心室纤维性颤动，及作为全身或局部麻醉剂。
本文所用术语“疼痛”指的是所有种类的疼痛，且被认为包括但不限于神经性疼痛、炎性疼痛、伤害性疼痛、自发性疼痛、神经胶质性疼痛、口面疼痛、灼痛、灼热口部综合征、躯体疼痛、内脏疼痛、肌面疼痛、牙痛、癌症疼痛、化疗疼痛、外伤疼痛、手术疼痛、手术后疼痛、生产疼痛、分娩疼痛、交感反射营养不良、臂神经丛撕裂、神经源性膀胱、急性疼痛(例如肌骨与手术后疼痛)、慢性疼痛、持续性疼痛、外周介导的疼痛、中枢介导的疼痛、慢性头痛、偏头痛、家族性偏瘫偏头痛、与头部疼痛有关的疾病状态、窦性头痛、紧张性头痛、幻肢痛、周围神经损伤、中风后疼痛、丘脑损伤、神经根病、HIV疼痛、带状疱疹后疼痛、非心脏病胸痛、肠易激综合征及与肠疾病和消化不良有关的疼痛以及其组合。
钠通道阻断剂具有除疼痛以外的临床用途。因此本发明还涉及所述化合物、药物组合物和使用所述化合物和药物组合物来治疗例如癌症和瘙痒症(痒)的疾病或病症的方法。
瘙痒症，俗称痒，是一种常见的皮肤病。虽然瘙痒症的确切原因是复杂的并且不完全了解，但是也早就存在证据证明瘙痒与感觉神经元(尤其是C纤维)有关，类似于那些介导疼痛的神经元(Schmelz，M.，等人，J.Neurosci.(1997)，17:8003-8)。具体地，可以相信的是，流经电压门控钠通道的钠内流对来自皮肤的痒觉的传播是必须的。瘙痒冲动的传递导致不舒服的感觉，其引起挠痒欲望或反应。
引起瘙痒的多个原因和电通路是已知的。对于人，瘙痒症可由组胺或激活不同种类的C纤维的PAR-2激动剂(例如黧豆蛋白酶)引发(Namer，B.，等人，J.Neurophysiol.(2008),100:2062-9)。已知多种神经营养肽介导动物模型中的瘙痒(Wang，H.和Yosipovitch，G.，International Journal ofDermatology(2010)，49:1-11)。瘙痒也可以由阿片类引起，这是疼痛反应的不同的药理学证据。
在瘙痒和疼痛反应之间存在复杂的相互作用，其部分由于皮肤的重叠的感觉输入(Ikoma，A.，等人，Arch.Dermatol.(2003),139:1475-8)，也可由于疼痛和瘙痒症二者的不同的病因学。疼痛反应可通过提高中枢感受加剧瘙痒或可导致抑制疼痛的挠痒。在不存在疼痛反应时发生慢性瘙痒的特别严重的形式，如带状疱疹后痒(Oaklander，A.L.，等人，Pain(2002)，96:9-12)。
本发明化合物也可用于治疗瘙痒症。使用电压门控钠通道(尤其是NaV1.7)的抑制剂来治疗瘙痒的原理如下：
1)感受瘙痒刺激物的C纤维上电活性的传递需要钠穿过电压门控钠通道进入。
2)NaV1.7表达于人皮肤中的C纤维和角质细胞(Zhao，P.，等人，Pain(2008)，139:90-105)。
3)引起红斑性肢痛病的NaV1.7(L858F)的功能增强突变也可导致慢性瘙痒(Li，Y.，等人，Clinical and Experimental Dermatology(2009)，34:e313-e4)。
4)慢性瘙痒可用钠通道阻断剂(例如局部麻醉药利多卡因)治疗得以缓解(Oaklander，A.L.，等人，Pain(2002)，96:9-12；Villamil，A.G.，等人，The American Journal of Medicine(2005)，118:1160-3)。在这些报告中，当利多卡因静脉或局部(Lidoderm贴剂)给药时是有效的。当全身给药利多卡因时，利多卡因可在达到的血浆浓度具有多种活性，但是当局部给药时，血浆浓度仅约为1μM(药物评估和研究中心NDA20-612)。在这些浓度，利多卡因选择性对钠通道进行阻断并抑制动物模型的C纤维和疼痛反应的自发性电活性(Xiao，W.H.和Bennett，G.J..Pain(2008)，137:218-28)。
瘙痒或皮肤刺激的类型，包括但不限于：
a)牛皮癣型瘙痒，由透析引起的瘙痒，水源性瘙痒(aguagenic pruritus)，以及由皮肤障碍(例如，接触性皮炎)、全身性障碍、神经病变、心理因素或其混合引起的瘙痒；
b)由过敏反应、昆虫叮咬、超敏反应(例如，皮肤干燥、痤疮、湿疹、牛皮癣)、炎性症状或损伤引起的瘙痒；
c)与外阴前庭炎有关的瘙痒；和
d)由另一治疗(例如抗生素药、抗病毒药和抗组织胺药)引起的皮肤刺激或炎性效应。
本发明化合物也用于治疗哺乳动物(优选人)的癌症，例如激素敏感性癌，例如前列腺癌(腺癌)、乳腺癌、卵巢癌、睾丸癌和甲状腺瘤。已经证明电压门控钠通道表达于前列腺和乳腺癌细胞中。新生的NaV1.5的上调作为人乳腺癌的全部转移过程出现，并可作为转移表型和治疗靶点的新型标记物二者(Clin.Cancer Res.(2005)，Aug.1；11(15):5381-9)。电压门控钠通道α-亚基(尤其是NaV1.7)的功能表达与体外前列腺癌(CaP)中的强转移能力有关。使用对钠通道α亚基特异性的抗体进行的电压门控钠通道α-亚基的免疫染色在前列腺组织中是明显的，并且与非Cap患者相比，在CaP患者中显著更强(Prostate Cancer Prostatic Dis.，2005；8(3):266-73)。还参见Diss，J.K.J.，等人，Mol.Cell.Neurosci.(2008)，37:537–547和Kis-Toth，K.，等人，The Journal of Immunology(2011)，187:1273–1280。
本发明容易地提供多种不同方式，以确认可用作治疗剂的钠通道调节剂。钠通道调节剂的确认可使用多种体外与体内测定方法评估，例如测量电流、测量膜电位、测量离子流(例如钠或胍盐)、测量钠浓度、测量第二信使与转录水平，及使用例如电压敏感性染料、放射性示踪剂及膜片钳电生理学。
一种这样的实验设计涉及筛选具有调节钠通道活性能力的化学试剂，从而确认其为调节剂。
Bean等人，J.General Physiology(1983)，83:613-642和Leuwer，M.，等人，Br.J.Pharmacol(2004)，141(1):47-54中所述的典型测定方法使用膜片钳技术，以研究通道的行为。这样的技术对本领域技术人员是已知的，且可使用当前技术将其发展为低通量或中等通量(throughput)测定，以评估化合物调节钠通道行为的能力。
待测化合物的通量是选择待使用的筛选测定方法时的一项重要考虑。在一些策略中需要检测数十万种化合物，不期望使用低通量方式来进行。但在其它情况中，低通量可令人满意地鉴别有限数量的化合物间的重要差异。经常必须结合不同类型的测定，以鉴别具体的钠通道调节化合物。
使用膜片钳技术的电生理学测定被公认为详细表征钠通道化合物相互作用的黄金标准，并在Bean等人(同上)与Leuwer，M.等人(同上)中进行了描述。存在手动的低通量筛选(LTS)方法，其每天可比较2-10个化合物；最近开发的系统允许以每天20-50个膜片(即化合物)进行自动化中等通量筛选(MTS)；及来自Molecular Devices Corporation(Sunnyvale，CA)的技术允许以每天1000-3000个膜片(即化合物)进行自动化高通量筛选(HTS)。
一种自动化膜片钳系统利用平面电极技术以加速药物发现的速度。平面电极能够达到高电阻的、细胞贴附式封闭，及其后的可与常规记录相当的稳定的低噪声全细胞记录。适合的仪器为PatchXpress7000A(AxonInstruments Inc，Union City，CA)。将包括粘附的细胞以及在悬浮液中自发生长的细胞在内的多种细胞系和培养技术根据封闭成功率和稳定性进行分级。稳定表达高水平的相关钠离子通道的永生化细胞(如HEK与CHO)适于在高密度悬浮培养中。
可选择其它测定，其允许研究者鉴别阻断通道的特定状态的化合物，例如开启状态、关闭状态或静息状态，或阻断从开启至关闭、关闭至静息或静息至开启的转换的化合物。本领域技术人员通常熟悉这些测定。
也可采用结合测定。设计包括基于传统放射性滤器的结合检测，或购自Evotec OAI公司集团(Hamburg，Germany)的基于共焦的荧光系统，此两者均为HTS。
还可使用放射性流动测定。在该测定中，通道被藜芦定(veratridine)或乌头碱刺激而开启，并用毒素保持在稳定开启状态，并通过其防止离子流入的能力来鉴别通道阻断剂。该测定可使用放射性22[Na]与14[C]胍盐离子作为示踪剂。在活细胞中的FlashPlate&Cytostar-T平板避免分离步骤且适用于HTS。闪烁平板技术也已将此方法进展至适用于HTS。由于该测定的功能性方面，所以信息量合理地良好。
还有一种方式使用FLIPR系统膜电位试剂盒(HTS)测量膜电位的再分布，该试剂盒可购自Molecular Dynamics(Amersham Biosciences的一个部门，Piscataway，NJ)。该方法限于缓慢的膜电位变化。化合物的荧光背景可产生某些问题。测试化合物还可直接影响细胞膜的流动性，并导致细胞内染料浓度的增加。尽管如此，由于测定的功能性方面，所以信息量合理地良好。
可使用钠染料测量通过通道的钠离子流入的速率或数量。这类测定提供了关于潜在的通道阻断剂的极高信息量。该测定为功能性的，且直接测量Na+流入。CoroNa Red、SBFI和/或钠绿(sodium green)(MolecularProbes，Inc.Eugene OR)可用于测量Na流入；全部均为Na响应性染料。其可与FLIPR仪器联合使用。以前没有在文献中描述这些染料在筛选中的应用。钙染料在此方式中也具有潜力。
在另一种测定中，基于FRET的电压传感器用于测量测试化合物直接阻断Na流入的能力。市售可得的HTS系统包括VIPRTM II FRET系统(AuroraBiosciences Corporation，San Diego，CA，Vertex Pharmaceuticals，Inc.)，其可结合FRET染料使用，所述染料也可购自Aurora Biosciences。该测定方法测量对电压变化的亚秒响应。无需通道功能调节剂。该测定方法测量去极化和超极化，并提供用于量化的参比结果(ratiometric output)。该测定的稍微便宜的MTS版本采用FLEXstationTM(Molecular Devices Corporation)与购自Aurora Biosciences的FRET染料相结合。测试本文中所公开的化合物的其它方法也是本领域技术人员易于知道并获得的。
这些结果提供测试化合物与钠通道之间的构效关系(SAR)的分析基础。测试化合物的母核结构上的一些取代基倾向于提供更有效的抑制化合物。SAR分析是本领域技术人员目前采用的工具之一，其用于鉴别作为治疗剂使用的本发明化合物的优选实施方案。
然后将如此鉴别的调节剂在多种体内模型中测试，以确定其是否会缓解疼痛(尤其是慢性疼痛)或缓解例如癌症和瘙痒症(瘙痒)等其它病症，并具有最少的不良作用。下文在生物学测定部分中描述的测定可用于评估本发明化合物的生物学活性。
通常，本发明化合物的效力由其IC50值来表达(“50％抑制浓度”)，其为在特定时段内达到50％抑制经过钠通道的离子流所需要的化合物量的测量值。例如，已经证明，在膜片电压钳NaV1.7的电生理学测定中所述的代表性的本发明化合物的IC50的范围是小于100nM至小于10mM。
在本发明的可替代应用中，本发明化合物可用于体外或体内研究，作为用于比较目的示例性试剂以发现其它也可用于治疗或预防患有本文中所公开的各种疾病的化合物。
本发明的另一方面涉及在生物样品或哺乳动物(优选人)中抑制Nav1.1、Nav1.2、Nav1.3、Nav1.4、Nav1.5、Nav1.6、Nav1.7、Nav1.8或Nav1.9活性，该方法包括对哺乳动物(优选人)给药式(I)化合物或包含式(I)化合物的药物组合物，或者使所述生物样品与式(I)化合物或包含式(I)化合物的组合物接触。本文所用术语“生物样品”包括但不限于细胞培养物或其提取物；得自哺乳动物或其提取物的活组织检查物质；及血液、唾液、尿液、粪便、精液、泪液或其它体液或其提取物。
生物样品中Nav1.1、Nav1.2、Nav1.3、Nav1.4、Nav1.5、Nav1.6、Nav1.7、Nav1.8或Nav1.9活性的抑制可用于本领域技术人员已知的多种目的。这些目的实例包括但不限于钠离子通道在生物学与病理学现象方面的研究；以及新的钠离子通道抑制剂的比较评估。
如前面发明概述中所述的本发明化合物(作为其立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药)和/或本文所述的包含药学上可接受的赋形剂和一种或多种如前面发明概述中所述的本发明化合物(作为其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药)的药物组合物，可用于制备用于治疗哺乳动物中钠通道介导的疾病或病症的药物。
本发明的药物组合物和给药
本发明还涉及含有本文所公开的本发明化合物的药物组合物。在一个实施方案中，本发明涉及组合物，其包含存在于药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂中的本发明化合物，当对动物(优选哺乳动物，最优选人患者)给药时，该化合物的量有效调节(优选抑制)经过电压依赖性钠通道的离子流以治疗钠通道介导的疾病(如疼痛)。
纯的形式或在合适的药物组合物中的本发明化合物或其药学上可接受的盐的给药，可通过任何可接受的给药方式实现，以提供类似的药效。本发明的药物组合物可通过将本发明化合物与合适的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂结合进行制备，并可配制成固体、半固体、液体或气体制剂形式，例如片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、软膏剂、溶剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球剂和气雾剂。给药该药物组合物的一般途径包括但不限于，口服、局部、经皮、吸入、胃肠外、舌下、直肠、阴道和鼻内给药。本文所用术语“胃肠外”包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射或输注技术。配制本发明的药物组合物以使其中所含的活性成分在给予患者的药物组合物中是生物可利用的。给药受试者或患者的组合物采取一种或多种剂量单位的形式，其中例如，片剂可为单一剂量单位，且气雾剂形式的本发明化合物的容器可容纳多个剂量单位。制备这些剂量形式的实际方法对本领域技术人员来说是已知的，或将是显而易见的；例如，参见The Science andPractice of Pharmacy，第20版(Philadelphia College of Pharmacy andScience，2000)。在任何情况，给药的组合物将包含治疗有效量的本发明化合物，或其药学上可接受的盐，其根据本发明的教导来治疗感兴趣的疾病或病症。
可用于此处的药物组合物还含有药学上可接受的载体，包括任何适当的稀释剂或赋形剂，其包含任何本身不会诱导产生对接受该组合物的个体有害的抗体的药剂，并且其可以被给药而无不适当的毒性。药物可接受载体包括但不限于液体，如水、盐水、甘油及乙醇等。在REMINGTON’SPHARMACEUTICAL SCIENCES(Mack Pub.Co.，N.J.，现行版本)中有药学上可接受的载体、稀释剂及其它赋形剂的充分讨论。
本发明药物组合物可以是固体或液体形式。在一个方面，所述载体是颗粒，使所述组合物为例如片剂或粉末形式。所述载体可以是液体，所述组合物为例如口服糖浆、注射用液体或气雾剂，其可用于例如吸入给药。
当用于口服给药时，所述药物组合物优选为固体或液体形式，其中半固体、半液体、混悬液和凝胶形式均包括在本文认为的固体或液体形式内。
作为用于口服给药的固体组合物，可将所述药物组合物配制成粉末、颗粒、压片、丸剂、胶囊剂、咀嚼片、薄片等形式。这样的固体组合物通常含有一种或多种惰性稀释剂或可使用载体。此外，可存在以下的一种或多种：粘合剂，例如羧甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素、西黄蓍胶或明胶；赋形剂，例如淀粉、乳糖或糊精，崩解剂如藻酸、藻酸钠、乙酸钠、玉米淀粉等；润滑剂，如硬脂酸镁或Sterotex；助流剂，例如胶体二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或糖精；调味剂，如薄荷，水杨酸甲酯或橙调味剂；和着色剂。
当所述药物组合物为胶囊形式时，例如，明胶胶囊，除了上述类型的材料，它可能还包含液体载体，例如聚乙二醇或油。
所述药物组合物可为液体形式，例如，酏剂、糖浆剂、溶液、乳液或混悬液。所述液体可例如口服给药或注射递送。当口服给药时，优选的组合物除了包含本发明的化合物，还包含一种或多种甜味剂、防腐剂、染色剂/着色剂和增味剂。在用于注射给药的组合物中，可包含一种或多种表面活性剂、防腐剂、湿润剂、分散剂、助悬剂、缓冲剂、稳定剂和等渗剂。
本发明的液体药物组合物，无论它们是溶液、混悬液或是其他类似形式，均可包含一种或多种以下佐剂：无菌稀释剂，例如注射用水、盐水溶液，优选生理盐水、Ringer氏溶液、等渗氯化钠、不挥发性油，例如可作为溶剂或混悬介质的合成的甘油一酯或甘油二酯、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他溶剂；抗菌剂，例如苄醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸；缓冲剂，例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，以及用于调节渗透压的试剂，例如氯化钠或葡萄糖。胃肠外制剂可封装在安瓿、一次性注射器或由玻璃或塑料制成的多剂量小瓶中。生理盐水是优选的佐剂。注射用药物组合物优选为无菌的。
用于胃肠外或口服给药的本发明的液体药物组合物应包含一定量的本发明化合物使得到合适的剂量。通常，在该组合物中，这个剂量为至少0.01％的本发明化合物。当用于口服给药时，这个量可在所述组合物重量的0.1至约70％之间变化。优选口服药物组合物包含约4％至约50％的本发明化合物。根据本发明制备优选的药物组合物和制剂，使得在稀释前，胃肠外剂量单元包含0.01至10％重量的本发明化合物。
本发明的药物组合物可用于局部给药，在这种情况，所述载体可适当地包含溶液、乳液、软膏或凝胶基质。所述基质，例如，可包含以下的一种或多种：凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蜡、矿物油、稀释剂(例如水和乙醇)、乳化剂和稳定剂。增稠剂可存在于用于局部给药的药物组合物中。若用于经皮给药，则所述组合物可包含透皮贴片或离子电渗疗装置。局部制剂可包含一定浓度的本发明化合物，其约0.1至约10％w/v(每单位体积的重量)。
本发明的药物组合物可用于直肠给药，例如，以栓剂形式，该栓剂将在直肠中熔化并释放药物。直肠给药的组合物通常包含油性基质作为合适的非刺激性赋形剂。该基质包括但不限于，羊毛脂、可可豆脂和聚乙二醇。
本发明的药物组合物可包含各种材料，其修改了固体或液体剂量单位的物理形式。例如，所述组合物可包含在有效成分外形成包衣层的材料。形成包衣层的材料通常是惰性的，并可选自，例如，糖、虫胶和其它肠溶包衣剂。或者，所述活性成分可以被包封于明胶胶囊中。
固体或液体形式的本发明的药物组合物可包含结合至本发明化合物从而有助于该化合物递送的试剂。具有这个能力的合适的试剂包括单克隆或多克隆抗体、蛋白质或脂质体。
本发明的药物组合物可包含可作为气雾剂给药的剂量单元。术语气雾剂用于表示各种系统，从具有胶体性质的系统至含加压包装的系统。递送可以是通过液化或压缩气体，或通过合适的泵系统来分散活性成分。本发明化合物的气雾剂可在单相、两相或三相系统中递送以递送活性成分。递送气雾剂包括必要的容器、活化剂、阀门、子容器等，它们可一起形成试剂盒。本领域技术人员无需过多试验即可确定优选的气雾剂。
本发明的药物组合物可以通过药物领域熟知的方法学进行制备。例如，用于注射给药的药物组合物可通过将本发明化合物与无菌蒸馏水组合以形成溶液来制备。可加入表面活性剂来促进均匀溶液或混悬液的形成。表面活性剂是与本发明化合物非共价键反应以促进溶解或使化合物在水递送系统中均匀混悬的化合物。
给药治疗有效量的本发明化合物，或其药学上可接受的盐，该有效量根据多种因素而变化，包括使用的具体化合物的活性；化合物的代谢稳定性和作用时间；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药方式和时间；排泄速率；联合用药；具体障碍或病症的严重性；以及正在治疗的受试者。通常，治疗有效日剂量为(对于70Kg的哺乳动物)从约0.001mg/Kg(即，0.07mg)至约100mg/Kg(即，7.0g)；优选治疗有效剂量为(对于70Kg的哺乳动物)从约0.01mg/Kg(即，0.7mg)至约50mg/Kg(即，3.5g)；更优选治疗有效剂量为(对于70Kg哺乳动物)从约1mg/kg(即，70mg)至约25mg/Kg(即，1.75g)。
本文中所提供的有效剂量范围其目的并非限制，而是代表优选的剂量范围。然而，正如相关领域技术人员所理解和确定的，最优选的剂量要因个体患者而异。(参见，例如，Berkow等人，eds.，The Merck Manual，第16版，Merck and Co.，Rahway，N.J.，1992；Goodmanetna.，eds.,Goodman and Cilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics，第10版，Pergamon Press，Inc.，Elmsford，N.Y.，(2001)；Avery's Drug Treatment:Principles and Practice of Clinical Pharmacology and Therapeutics，第3版，ADIS Press，LTD.，Williams and Wilkins，Baltimore，MD.(1987)，Ebadi，Pharmacology，Little，Brown and Co.，Boston，(1985)；Osolci al.，eds.，Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing Co.，Easton，PA(1990)；Katzung，Basic and Clinical Pharmacology，Appletonand Lange，Norwalk，CT(1992))。
如果需要，可将每种治疗所需要的总剂量在一天期间内以多次剂量或以单次剂量给药。通常，治疗从低于所述化合物最适宜剂量的较小剂量开始。然后以小增量增加剂量，直到在该情况下达到最适宜效果为止。诊断药用化合物或组合物可单独给药或与针对该病理或针对该病理的其它症状的其它诊断剂和/或药物联合给药。本发明化合物和/或组合物给药的接受者可为任何脊椎动物，如哺乳动物。在哺乳动物中，优选的接受者为灵长类动物(包括人、猿及猴子)、偶蹄类动物(包括马、山羊、牛、绵羊、猪)、啮齿类动物(包括小鼠、大鼠、家兔及仓鼠)及食肉类动物(包括猫与狗)。在鸟类中，优选的接受者为火鸡、鸡及同一种类中的其它成员。最优选的接受者为人。
对于局部应用，优选给予有效量的本发明的药物组合物至邻近待治疗的周围神经元的目标区域，如皮肤表面、粘膜等。该量通常为每次应用约0.0001mg至约1g的本发明化合物，这取决于被治疗的面积，其应用是否是诊断、预防疾病或治疗，症状的严重性及所采用的局部介质的性质。优选的局部制剂为软膏剂，其中每cc的软膏基质应用约0.001至约50mg的活性成分。药物组合物可被配制为经皮的组合物或经皮的递送装置(“贴剂”)。这种组合物例如包括衬垫、活性化合物储器、控制膜、内衬及接触粘合剂。这些透皮贴剂可用于提供连续的脉动，或依要求递送本发明化合物。
本发明的组合物可通过采用本领域中公知的操作进行配制，以便在对患者给药后，提供活性成份的快速、持续或延迟释放。控释药物递送体系包括渗透泵体系与溶解体系，其含有聚合物包裹的储器或药物-聚合物基质制剂。在美国专利第3,845,770与4,326,525号及P.J.Kuzma等人.，RegionalAnesthesia22(6)：543-551(1997)中给出了控释体系的实例，通过参考的方式将其全部内容引入本文中。
本发明的组合物还可通过鼻内药物递送体系进行递送以用于局部、全身和鼻至脑的药物疗法。本领域技术人员公知的受控颗粒分散(CPD)TM技术、传统的鼻喷雾剂瓶、吸入器或雾化器通过靶向嗅区与鼻旁窦提供药物的有效局部与全身递送。
本发明还涉及适合对女性或雌性动物给药的阴道内壳或核的药物递送装置。该装置可包含在聚合物基质中并被鞘(sheath)包围的活性药物成份，且其能够基本上以零级方式每天释放该化合物，类似于PCT专利申请公开第WO98/50016号中所述的用于施用睾酮的设计。
目前用于眼部递送的方法包括局部给药(滴眼剂)、结膜下注射、眼周注射、玻璃体内注射、手术植入及离子电渗疗法(利用小电流将离子化药物递送进入并通过身体组织)。本领域技术人员可将最适合的赋形剂与该化合物结合，以安全并有效地眼内给药。
最适合途径取决于被治疗的病症的性质与严重性。本领域技术人员也熟悉确定给药方法(口服、静脉内、吸入、皮下、直肠等)、剂型、合适的药物赋形剂及与将化合物递送至有需要的个体有关的其它物质。
联合治疗
本发明化合物在治疗钠通道介导的疾病与病症中可有用地与一种或多种本发明其它化合物或一种或多种其它治疗剂联合，或作为其任意组合。例如，本发明化合物可与其它治疗剂联合进行同时、相继或分别给药，所述其它治疗剂包括但不限于：
·阿片制剂镇痛药，如吗啡、海洛因、可卡因、脱氢吗啡(oxymorphine)、左吗喃、烯丙左吗喃、羟考酮、可待因、二氢可待因、丙氧芬、纳美芬、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、meripidine、美沙酮、烯丙吗啡、纳洛酮、纳曲酮、丁丙诺啡、布托啡诺、纳布啡及喷他佐辛；
·非阿片制剂镇痛药，例如acetomeniphen、水杨酸盐(如阿斯匹林)；
·非甾体抗炎药(NSAID)，例如布洛芬、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、塞来考昔、双氯芬酸、diflusinal、依托度酸、芬布芬、非诺洛芬、氟苯柳、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、甲氯芬那酸、甲灭酸、美洛昔康、奈丁美酮、萘普生、尼美舒利、硝基氟比洛芬、奥沙拉嗪、奥沙普嗪、保泰松、吡罗昔康、柳氮磺吡啶、舒林酸、托美丁及佐美酸；
·抗癫痫药，如卡马西平、奥卡西平、拉莫三嗪、丙戊酸酯、托吡酯、加巴喷丁及普瑞巴林；
·抗抑郁药，如三环状抗抑郁药，如阿米替林、氯米帕明、去甲丙咪嗪、丙咪嗪及去甲替林；
·COX-2选择性抑制剂，如塞来考昔、罗非考昔、帕瑞考昔、伐地考昔、地拉考昔、艾托考昔及鲁米考昔；
·α-肾上腺素能药物，如多沙唑嗪、坦索罗辛、可乐定、胍法新、地塞托咪定(dexmetatomidine)、莫达非尼及4-氨基-6,7-二甲氧基-2-(5-甲烷磺酰胺基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉；
·巴比妥酸盐镇静药，如异戊巴比妥、阿普比妥、仲丁巴比妥、布他比妥(butabital)、甲苯比妥、美沙比妥、美索比妥、戊巴比妥、苯巴比妥(phenobartital)、司可巴比妥、他布比妥、theamylal及硫喷妥钠；
·速激肽(NK)拮抗剂，尤其是NK-3、NK-2或NK-1拮抗剂，如(αR,9R)-7-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-8,9,10,11-四氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[1,4]二氮杂环辛间四烯并[2,1-g][1,7]萘啶-6,13-二酮(TAK-637)、5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]-甲基]-1,2-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(MK-869)、阿瑞匹坦、拉奈匹坦、达匹坦或3-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]甲基氨基]-2-苯基哌啶(2S,3S)；
·煤焦油镇痛药，尤其是扑热息痛；
·5-羟色胺再摄取抑制剂，如帕罗西汀、舍曲林、诺氟西汀(氟西汀的脱甲基代谢物)、代谢物去甲基舍曲林、’3氟伏沙明、帕罗西汀、西酞普兰、西酞普兰代谢物脱甲基西酞普兰、依地普仑、d,1-芬氟拉明、非莫西汀、伊福西汀、氰基度硫平、利托西汀、达泊西汀、奈法唑酮、西文氯胺、曲唑酮及氟西汀；
·去甲肾上腺素(正肾上腺素)再摄取抑制剂，如马普替林、洛非帕明、米氮平(mirtazepine)、羟丙替林、非唑拉明、托莫西汀、米塞林、安非他酮、安非他酮代谢物羟基安非他酮、诺米芬辛及维洛沙秦，尤其是选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，如瑞波西汀，特别是(S,S)-瑞波西汀，及文拉法辛、度罗西汀神经松弛镇静药/抗焦虑药；
·双重5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂，如文拉法辛、文拉法辛代谢物O-脱甲基文拉法辛、氯米帕明、氯米帕明代谢物脱甲基氯米帕明、度罗西汀、米那普仑及丙米嗪；
·乙酰胆碱酯酶抑制剂，如多奈哌齐；
·5-HT3拮抗剂，如昂丹司琼；
·促代谢性谷氨酸受体(mGluR)拮抗剂；
·局部麻醉剂，如美西律与利多卡因；
·皮质类固醇激素，如地塞米松；
·抗心律失常药，如美西律与苯妥英；
·毒蕈碱型拮抗剂，如托特罗定、丙哌维林、曲司氯铵、达非那新、索利那辛、替米维林及异丙托铵；
·大麻素；
·辣椒素受体兴奋剂(如resinferatoxin)或拮抗剂(如capsazepine)；
·镇静药，如格鲁米特、甲丙氨酯、甲喹酮及氯醛比林；
·抗焦虑药，如苯二氮类；
·抗抑郁药，如米氮平；
·局部药剂(如利多卡因、capsacin及resiniferotoxin；
·肌肉松弛剂，如苯二氮类、巴氯芬、卡立普多、氯唑沙宗、环苯扎林、美索巴莫及orphrenadine；
·抗组织胺或H1拮抗剂；
·NMDA受体拮抗剂；
·5-HT受体兴奋剂/拮抗剂；
·PDEV抑制剂；
·
·胆碱能(烟碱)镇痛药；
·α-2-delta配位体；
·前列腺素E2亚型拮抗剂；
·白三烯素B4拮抗剂；
·5-脂氧合酶抑制剂；和
·5-HT3拮抗剂。
可使用这些组合治疗和/或预防的钠通道介导的疾病和病症，包括但不限于疼痛、中枢与外周介导的、急性、慢性、神经病原性及其它具有伴随性疼痛的疾病，以及其它中枢神经病症，如癫痫、焦虑症、抑郁症及双相性精神疾病；或心血管疾病，如心律失常、心房颤动和心室颤动；神经肌肉障碍，如不宁腿综合征与肌肉麻痹或破伤风；抗中风、神经创伤及多发性硬化的神经保护；及通道病，如红斑性肢痛与家族性直肠疼痛综合征。
本文所用“组合”指的是一种或多种本发明化合物与一种或多种本发明的其它化合物或一种或多种另外的治疗剂的任何混合物或互换(permutation)。除非另外澄清，否则“组合”可包括本发明化合物与一种或多种治疗剂同时或相继进行递送。除非另外澄清，否则“组合”可包括本发明化合物与另一治疗剂的剂型。除非另外澄清，否则“组合”可包括本发明化合物与另一治疗剂的给药途径。除非另外澄清，否则“组合”可包括本发明化合物与另一治疗剂的制剂。剂型、给药途径和药物组合物包括但不限于本文中所述的剂型、给药途径和药物组合物。
多部件试剂盒
本发明也提供试剂盒，其含有包括一种或多种本发明化合物的药物组合物。该试剂盒还包括关于应用该药物组合物调节离子通道活性、治疗疼痛及本文所公开的其它应用的说明书。商业包装优选地含有一个或多个单位剂量的药物组合物。例如，这样的单位剂量可为足以制备静脉内注射剂的量。对本领域普通技术人员来说，显而易见的是对光和/或空气敏感的化合物可能需要特殊包装和/或制剂。例如，可使用不透光和/或经密封以隔绝环境空气的包装，和/或用合适的包衣或赋形剂进行配制。
本发明化合物的制备
以下反应式示例性地说明了制备本发明的化合物(即式(I)化合物)的方法：
其中k、m、A、R1、R2、R3、R4和R5如上文发明概述中所述，其为各自的立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
本领域技术人员还应了解，通过类似的方法或通过本领域技术人员已知的方法可得到本发明化合物。还应理解本领域技术人员能够以如下文所述的类似方式、通过使用适当的起始组分并根据需要修改合成参数来制备下文中未明确说明的其它本发明化合物。通常，起始组分可从例如SigmaAldrich，Lancaster Synthesis，Inc.，Maybridge，Matrix Scientific，TCI及Fluorochem USA等来源获得，或根据本领域技术人员已知的来源合成(参见，例如Smith，M.B.及J.March，Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure，第6版(Wiley，2007))，或如本发明中所述的制备起始组分。
也应了解在以下描述中，只有当取代基的组合和/或所述式的变体可以得到稳定的化合物时，这类取代基的组合和/或所述通式的变体才是允许的。
本领域所属技术人员还应了解在下文所述方法中，中间体化合物的官能团可能需要被合适的保护基保护。这样的官能团包括羟基、氨基、巯基和羧酸。合适的羟基保护基包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如，叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基等。合适的氨基、脒基及胍基保护基包括叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等。合适的巯基保护基包括-C(O)-R”(其中R”为烷基、芳基或芳烷基)、对甲氧基苄基、三苄基等等。合适的羧酸保护基包括烷基、芳基或芳烷基酯类。
根据本领域技术人员公知的和本文描述的标准技术可以引入或除去保护基。
Green，T.W.和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(2006)，第4版，Wiley中详细描述了保护基的用途。保护基还可以是聚合物树脂，例如Wang树脂或2-氯三苄基氯树脂。
本领域技术人员还应了解，尽管本发明化合物的这些被保护的衍生物本身可能不具有药理活性，但是将其对哺乳动物给药并且随后在体内代谢以形成具有药理活性的本发明化合物。因此这样的衍生物可被称之为“前药”。本发明化合物的所有前药均被包括在本发明的范围内。
以下反应式示例性说明了制备本发明化合物的方法。应该了解，本领域技术人员可以通过类似方法或通过本领域技术人员已知的方法来制备这些化合物。还应理解本领域技术人员能够以如下文所述的类似方式、通过使用适当的起始组分并根据需要修改合成参数来制备下文中未明确说明的其它式(I)化合物。通常，起始组分可从例如Sigma Aldrich，LancasterSynthesis，Inc.，Maybridge，Matrix Scientific，TCI及Fluorochem USA等来中源获得，或根据本领域技术人员已知的来源合成起始组分(参见，例如Smith，M.B.及J.March，Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure，第6版(Wiley，2007))，或如本发明中所述的制备起始组分。
式(I)化合物的制备
通常，如上述发明概述所述的式(I)化合物可以通过以下反应式1的一般程序合成，其中k、m、A、R1、R2、R3、R4和R5为如上述发明概述中针对式(I)化合物所述，X1为氯或溴和X2为卤素，优选地为氯或氟。
反应式1
式(101)、(102)和(104)的化合物是市售可得的或可根据本领域技术人员所知方法或通过本文公开的方法制备的。通常，式(I)化合物是可以通过如下所述的反应式1制备的：
将式(101)的硼酸化合物与式(102)的卤化物偶联，其在标准的Suzuki偶联反应条件下进行，例如但不限于，使用极性溶剂(例如但不限于，1,4-二烷)，在钯催化剂(例如但不限于，Pd(PPh3)4)和碱(例如但不限于，碳酸钠的水溶液)的存在下，在约80℃至130℃之间的温度，进行约10至20小时，产生式(103)化合物。然后，将式(103)化合物与磺酰胺(104)反应，其在标准反应条件下，例如但不限于，使用极性非质子溶剂(例如但不限于，二甲基亚砜)，在碱(例如但不限于，碳酸钾)的存在下，在约0℃至室温之间的温度，进行约1至20小时，提供式(I)化合物，其可以通过标准分离方法从反应混合物中分离出来。
一个如上反应式1中所述的制备式(I)化合物的具体方法在制备式(Ia)化合物的反应式1A中详细说明，所述式(Ia)化合物为式(I)化合物，其中A为O且k、m、A、R1、R2、R3、R4和R5如发明概述中针对式(I)化合物所述，和X1为氯或溴：
反应式1A
式(101a)、(102a)和(104a)化合物是市售可得的或可根据本领域技术人员所知方法或通过本文公开的方法制备的。通常，式(Ia)化合物是可以通过上述反应式1中同样的方法制备的，即，通过在标准的Suzuki偶联反应条件下偶联式(102)化合物和式(101a)化合物，然后在如上述反应式1中用式(104)化合物处理式(103)化合物的类似条件下，将合成的式(103a)化合物用式(104a)化合物处理，得到式(I)化合物。
或者，本发明的式(I)化合物可以通过以下反应式2的一般程序合成，其中k、m、A、R1、R2、R3、R4和R5为如上述发明概述中针对式(I)化合物所述，X1为氯或溴和X2为卤素，优选地为氯或氟。
反应式2
式(201)、(202)和(104)的化合物是市售可得的或可根据本领域技术人员所知方法或通过本文公开的方法制备的。通常，式(I)化合物可以如上述反应式2所述被制备，如下所述：
将式(202)的硼酸化合物与式(201)的卤化物在标准Suzuki偶联反应条件下以如上述反应式1中所述的相似方法偶联，产生式(103)化合物。以如上述反应式1中相似的方法将式(103)化合物用式(104)化合物处理，产生式(I)化合物。
一个如上反应式2中所述的制备式(I)化合物的具体方法在制备式(Ia)化合物的反应式2A中详细说明，所述式(Ia)化合物为式(I)化合物，其中A为O和k、m、A、R1、R2、R3、R4和R5如发明概述中针对式(I)化合物所述，和X1为氯或溴：
反应式2A
式(201a)、(202a)和(104a)的化合物是市售可得的或可根据本领域技术人员所知方法或通过本文公开的方法制备的。通常，式(Ia)化合物是可以通过上述反应式2中同样的方法制备的，即，在标准的Suzuki偶联反应条件下，将式(202a)化合物和式(201a)化合物偶联，然后在如上述反应式2所述将式(103)化合物用式(104)化合物处理的类似条件下，将合成的式(103a)化合物用式(104a)化合物处理，得到式(I)化合物。
虽然本领域技术人员可根据以上公开的一般技术来制备本发明化合物，更多的关于合成本发明化合物的技术的具体细节为了方便起见在说明书的其他地方提供。此外，在合成中使用的所有试剂和反应条件为本领域技术人员公知的，且可以从普通商业来源得到。
提供以下实施例(其涉及本发明化合物的合成中用到的中间体或原材料的合成，以及涉及本发明化合物的合成)和以下生物实施例作为帮助实施本发明的指导，但不旨在限制本发明的保护范围。
可以以游离碱或酸的形式存在的下文描述的所有化合物均可以通过用合适的无机或有机碱或无机或有机酸处理转化成其药学上可接受的盐。由下述方法制备的化合物的盐可通过标准技术转化成其游离碱或酸的形式。此外，含酸或酯基团的所有本发明化合物均可通过本领域技术人员已知的方法或通过本文描述的方法分别转化成对应的酯或酸。
实施例1
合成2-(6-氨基吡啶-2-基)-4-氯苯酚
向2-氨基-6-氯吡啶(0.26g，2.0mmol)、(5-氯-2-羟基)苯硼酸(0.35g，2.0mmol)和2M碳酸钠水溶液(3mL，6mmol)在对二烷(6mL)中的搅拌混合物中加入四(三苯基膦)钯(0)(0.10g，0.086mmol)。将该混合物在85℃加热16h，将其冷却至室温并用乙酸乙酯(50mL)和水(20mL)稀释。将有机层分离，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩。将该残余物用柱色谱纯化，用25-50％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，得到2-(6-氨基吡啶-2-基)-4-氯苯酚，其为黄色固体，56％的产率(0.25g)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.67(d，J＝2.4Hz，1H)，7.57(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，7.22-7.13(m，2H)，6.89(d，J＝8.7Hz，1H)，6.46(d，J＝8.4Hz，1H)，4.53(s，2H)。
实施例2
合成3-(5-氯-2-羟基苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯
根据实施例1中所描述的操作，做非关键改变，用3-溴-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯替换2-氨基-6-氯吡啶，得到3-(5-氯-2-羟基苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯，其为无色固体，84％的产率：MS(ES+)m/z349.5(M+1)，351.5(M+1)。
实施例3
合成4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-基)苯酚
在室温，向2-氨基咪唑半硫酸盐(1.32g，10.0mmol)和醋酸钠(0.82g，10.0mmol)在冰醋酸(1.7mL)和乙醇(25mL)中的搅拌混合物中加入(E)-1-(5-氯-2-羟基苯基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮(2.26g，10.0mmol)。将该混合物加热回流5天，将其冷却至室温并过滤。将滤液真空浓缩。将该残余物在二氯甲烷中研磨，得到4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-基)苯酚，其为固体，35％的产率(0.85g)：MS(ES+)m/z245.6(M+1)。
实施例4
合成5-(5-氯-2-羟基苯基)-7-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮
向5-溴-7-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮(0.167g，0.5mmol(根据Mukaiyama，H.etal.,Bioorg.Med.Chem.2007，15，868-885制备)、四(三苯基膦)钯(0.06g，0.05mmol)和(5-氯-2-羟基苯基)硼酸在二烷(3mL)中的混合物中加入2M碳酸钠水溶液(0.75mL，1.5mmol)。将反应混合物在120℃加热20h，然后将其冷却至室温。将该混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，用无水硫酸钠垫干燥，并真空浓缩。将该残余物用柱色谱纯化，用0-100％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，得到5-(5-氯-2-羟基苯基)-7-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮，其为米色固体，66％的产率(0.126g)：1H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ9.26(brs，1H)，7.78(s，1H)，7.70(s，1H)，7.39(m，4H)，7.05(dd，J＝7.7，1.5Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.87(d，J＝8.6Hz，2H)，5.05(s，2H)，3.74(s，3H)；MS(ES+)m/z382.0(M+1)，383.9(M+1)。
实施例5
合成4-氯-2-(咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)苯酚
A.向2-(氯甲基)吡嗪(2.63g，20.5mmol)(根据Zhang,X.-A.et al.,J.Am.Chem.Soc.2008,130,15788-15789制备)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中加入苯邻二甲酰亚胺钾(3.98g，21.5mmol)。将反应混合物在110℃加热16h，将其冷却至室温并真空浓缩。该残余物在二氯甲烷(150mL)和水(50mL)中分离。用水(50mL)和盐水(2x20mL)洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将该残余物在乙酸乙酯和已烷(1:1)的混合物中研磨，得到2-(吡嗪-2-基甲基)异二氢吲哚-1,3-二酮，其为浅棕色固体，73％的产率(3.56g)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.63(s，1H)，8.45(s，2H)，7.89-7.83(m，2H)，7.76-7.70(m，2H)，5.03(s，2H)；MS(ES+)m/z240.0(M+1)。
B.将2-(吡嗪-2-基甲基)异二氢吲哚-1,3-二酮(3.56g，14.9mmol)在5N氢氧化钠水溶液(180mL)的混悬液加热回流1h，将其冷却至室温，用二氯甲烷(4x50mL)萃取。将合并的有机提取液用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到吡嗪-2-基甲胺，其为黄色油状，67％的产率(1.09g)，该材料可以无需进一步纯化而使用：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.55(brs，1H)，8.49–8.47(m,1H)，8.42(d，J＝2.4Hz，1H)，3.99(s，2H)，1.66(s，2H)；MS(ES+)m/z109.7(M+1)。
C.向5-氯水杨酸(0.96g，5.6mmol)在二氯甲烷(13mL)中的混悬液中加入亚硫酰氯(2mL，28mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(约3滴)。反应混合物加热回流1h，至获得澄清溶液。将该混合物冷却至室温并真空浓缩。将该残余物溶解在二氯甲烷(10mL)中，并加入吡嗪-2-基甲胺(0.80g，4.6mmol)、N,N-二异丙基乙胺(1.6mL，9.3mmol)和4-(N,N-二甲基氨基)吡啶(0.056m，0.5mmol)。将反应混合物室温搅拌16h，用二氯甲烷(70mL)稀释并用1N盐酸(2x7mL)、水(2x7mL)和盐水(10mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将该残余物用柱色谱纯化，用10-60％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，得到5-氯-2-羟基-N-(吡嗪-2-基甲基)苯甲酰胺，其为黄色固体，31％的产率(0.379g)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ12.10(s，1H)，8.67(s，1H)，8.57(s，2H)，7.57(brs，1H)，7.46(d，J＝2.1Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.9，1.8Hz，1H)，6.93(d，J＝8.9Hz，1H)，4.78(d，J＝4.8Hz，2H)；MS(ES+)m/z264.0(M+1)，266.0(M+1)。
D.将5-氯-2-羟基-N-(吡嗪-2-基甲基)苯甲酰胺(0.38g，1.4mmol)在1,2-二氯乙烷(6mL)和磷酰氯(6mL)的混合物中的混悬液加热回流2h，将其冷却至室温并真空浓缩。将该残余物混悬于水(10mL)中，用1N氢氧化钠水溶液将pH调至6-7。水相用乙酸乙酯(3x30mL)萃取，再用二氯甲烷(3x40mL)萃取。将合并的有机提取液用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将该残余物用柱色谱纯化，用0-10％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱，得到4-氯-2-(咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)苯酚，其为浅黄色固体，18％的产率(0.064g)：MS(ES+)m/z245.9(M+1)，247.9(M+1)。
实施例6
合成4-氯-2-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯酚
A.将3-氨基-4-溴吡唑(2.0g，12mmol)和1,1,3,3-四甲氧基丙烷(4.1mL，25mmol)在乙酸(5mL)中的溶液加热回流4h。加入水(2mL)，混合物在回流下再加热0.5h，将其冷却至室温并真空浓缩。将该残余物在甲醇中研磨。将因此得到的固体用冷的甲醇、乙酸乙酯和己烷洗涤，得到3-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶，其为褐色固体，39％的产率(0.953g)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.13(d，J＝6.5Hz，1H)，8.61(s，1H)，8.35(s，1H)，7.19-7.02(m，1H)；MS(ES+)m/z197.9(M+1)，199.9(M+1)。
B.根据实施例4中所描述的操作，做非关键改变，将5-溴-7-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮，替换成3-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶，获得4-氯-2-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯酚，其为黄色固体，63％的产率(0.23g)：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ10.89(brs，1H)，8.76-8.68(m，1H)，8.50-8.40(m，2H)，7.58-7.53(m，1H)，7.18-7.11(m，1H)，7.00-6.94(m，1H)，6.92-6.86(m，1H)；MS(ES+)m/z245.9(M+1)，247.9(M+1)。
实施例7
合成2-(3-(叔丁基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-氯苯酚
A.向2-氨基-5-溴吡啶(2.34g，13.5mmol)和多聚甲醛(3.0g)在甲苯(50mL)中的混悬液中加入三氟乙酸(0.1mL)，将反应混合物加热回流16h，将其冷却至室温，用硅藻土垫过滤并真空浓缩。将该残余物在甲醇中研磨，得到5-溴-N-亚甲基吡啶-2-胺，其为无色固体，34％的产率(0.849g)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.13(s，1H)，7.48(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，6.86(d，J＝8.9Hz，1H)，5.51(s，2H)；MS(ES+)m/z184.9(M+1)，186.9(M+1)。
B.向5-溴-N-亚甲基吡啶-2-胺(0.85g，4.6mmol)在甲醇(20mL)中的混悬液中加入叔丁基异氰(1.14mL，10.1mmol)和三氟乙酸(约3滴)。将反应混合物加热回流2h，之后得到澄清溶液。将该混合物冷却至室温并真空浓缩。将该残余物用柱色谱纯化，用0-100％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，得到6-溴-N-(叔丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺，其为米色固体，78％的产率(0.956g)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.31(brs，1H)，7.41-7.33(m，1H)，7.29(s，1H)，7.17-7.10(m，1H)，2.70(brs，1H)，1.16(s，9H)；MS(ES+)m/z267.9(M+1)，270.0(M+1)。
C.根据实施例4中所描述的操作，做非关键改变，将5-溴-7-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮，替换成6-溴-N-(叔丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺，获得2-(3-(叔丁基氨基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-氯苯酚，其为黄色固体，88％的产率(0.365g)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.12(s，1H)，8.51(s，1H)，7.44-7.27(m，3H)，7.20(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，7.13(s，1H)，6.95(d，J＝8.6Hz，1H)，4.50(s，1H)，1.12(s，9H)；MS(ES+)m/z316.0(M+1)，317.9(M+1)。
实施例8
合成2-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-氯苯酚
A.向4-溴-1,2-二氨基苯(3.0g，16mmol)在乙醇(90mL)和乙酸(90mL)的混合物的溶液中加入溴化氰(2.56g，24.0mmol)，将反应混合物在室温搅拌16h。将该混合物真空浓缩，将该残余物在乙酸乙酯(200mL)中研磨，得到55-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-胺氢溴酸盐，其为棕色固体，85％的产率(3.98g)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.49(brs，2H)，8.61(s，2H)，7.50(s，1H)，7.38-7.23(m，2H)；MS(ES+)m/z211.9(M+1)，213.9(M+1)。
B.向5-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-胺氢溴酸盐(2.21g，7.54mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中加入焦碳酸二叔丁酯(4.94g，22.6mmol)和4-(N,N-二甲基氨基)吡啶(0.921g，7.54mmol)，将反应混合物在室温搅拌16h并真空浓缩。将该残余物用柱色谱纯化，用10-20％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，得到2-[二(叔丁氧基羰基)氨基]-5-溴-1H-苯基咪唑-1-甲酸叔丁酯和2-[二(叔丁氧基羰基)氨基]-6-溴-1H-苯基咪唑-1-甲酸叔丁酯1:1的混合物，其产率为35％(1.37g)：MS(ES+)m/z511.8(M+1)，513.8(M+1)。
C.根据实施例4中所描述的操作，做非关键改变，将5-溴-7-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮，替换成2-[二(叔丁氧基羰基)氨基]-5-溴-1H-苯基咪唑-1-甲酸叔丁酯和2-[二(叔丁氧基羰基)氨基]-6-溴-1H-苯基咪唑-1-甲酸叔丁酯的混合物，用柱色谱纯化，用0-20％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱，得到2-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-氯苯酚，其为黄色固体，88％的产率(0.608g)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.81(brs，1H)，7.58(brs，2H)，7.42(s，1H)，7.27-7.10(m，5H)，6.92(d，J＝8.6Hz，1H)；MS(ES+)m/z256.0(M+1)，261.9(M+1)。
实施例9
合成4-氯-2-(9-甲基-9H-嘌呤-6-基)苯酚
根据实施例4中所描述的操作，做非关键改变，将5-溴-7-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮，替换成6-氯-9-甲基-9H-嘌呤，得到4-氯-2-(9-甲基-9H-嘌呤-6-基)苯酚，其为黄色固体，63％的产率(0.225g)：MS(ES+)m/z260.9(M+1)，262.9(M+1)。
实施例10
合成4-氯-2-(9H-嘌呤-9-基)苯酚
向嘌呤(0.24g，2.0mmol)、醋酸铜(II)(0.36g，2.0mmol)和N,N,N’,N’-四甲基乙二胺(0.6mL，4mmol)在甲醇(160mL)和水(40mL)中的混合物中加入(5-氯-2-羟基苯基)硼酸(0.69g，4.0mmol)。将反应混合物在室温其与大气连通剧烈搅拌2h。混合物用硅藻土垫过滤，用二氯甲烷(50mL)和甲醇(50mL)的混合物洗涤滤垫。将滤液真空浓缩。将该残余物用柱色谱纯化，用0-10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱，然后在乙酸乙酯和已烷的混合物中研磨，得到4-氯-2-(9H-嘌呤-9-基)苯酚，其为棕褐色固体，20％的产率(0.098g)：1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.65(s，1H)，9.26(s，1H)，8.95(s，1H)，8.76(s，1H)，7.73-7.67(m，1H)，7.49-7.41(m，1H)，7.17-7.09(m，1H)；MS(ES+)m/z247.0(M+1)，248.9(M+1)。
实施例11
合成2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-氯苯酚
根据实施例10中所描述的操作，做非关键改变，将嘌呤替换成腺嘌呤，搅拌反应混合物16h，得到2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-氯苯酚，其为褐色固体，7％的产率(0.036g)：MS(ES+)m/z261.9(M+1)，263.9(M+1)。
实施例12
合成[5-(5-氯-2-羟基苯基)-1,2-苯并唑-3-基]氨基二甲酸二叔丁酯
A.向5-溴苯并[d]异唑-3-胺(5.5g，26mmol)(根据PCT公布的专利申请No.WO2010/027500制备)在四氢呋喃(50mL)的溶液中加入4-(N,N-二甲基氨基)吡啶(0.63g，5.2mmol)和焦碳酸二叔丁酯(11.8g，54.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌18h并真空浓缩。将该残余物用乙酸乙酯(60mL)稀释，用水(2x30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。真空蒸发产生固体残余物，将其在乙醚和已烷的混合物中研磨，得到(5-溴-1,2-苯并唑-3-基)氨基二甲酸二叔丁酯，其为无色固体，58％的产率(6.2g)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.68-7.63(m，2H)，7.47(d，J＝8.7Hz，1H)，1.40(s，18H)；MS(ES+)m/z412.9(M+1)，414.9(M+1)。
B.向(5-溴-1,2-苯并唑-3-基)氨基二甲酸二叔丁酯(3.9g，9.3mmol)在二甲氧基乙烷(100mL)中的溶液中加入(5-氯-2-羟基苯基)硼酸(1.6g，9.3mmol)、四(三苯基膦)钯(1.1g，0.9mmol)和2M碳酸钠水溶液(9.3mL，18.6mmol)。将该混合物加热回流5h，将其冷却至室温并真空浓缩。将该残余物用乙酸乙酯(75mL)稀释，用水(2x40mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将该残余物用柱色谱纯化，用10-50％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，得到[5-(5-氯-2-羟基苯基)-1,2-苯并唑-3-基]氨基二甲酸二叔丁酯，其为无色固体，63％的产率(2.69g)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.66(m，2H)，7.47-7.45(s，1H)，7.22-7.19(m，3H)，6.90-6.87(m，1H)，1.41(s，18H)；MS(ES+)m/z460.9(M+1)，462.9(M+1)。
实施例13
合成3-[二(叔丁氧基羰基)氨基]-5-(5-氯-2-羟基苯基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯
A.向5-溴-1H-吲唑-3-胺(1.5g，7.1mmol)(根据PCT公布的专利申请No.WO2008/154241制备)在四氢呋喃(50mL)中的溶液中加入4-(N,N-二甲基氨基)吡啶(0.17g，1.4mmol)和焦碳酸二叔丁酯(4.80g，22.1mmol)。该反应在室温搅拌18h并真空浓缩。将该残余物乙酸乙酯(30mL)稀释，用水(2x15mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将该残余物用柱色谱纯化，用30-60％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，得到3-[二(叔丁氧基羰基)氨基]-5-溴-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯，其为无色固体，84％的产率(3.06g)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.80(d，J＝8.7Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.63(d，J＝9.0Hz，1H)；MS(ES+)m/z511.9(M+1)，513.9(M+1)。
B.向3-[二(叔丁氧基羰基)氨基]-5-溴-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(2.97g，5.81mmol)在二甲氧基乙烷(25mL)中的溶液中加入(5-氯-2-羟基苯基)硼酸(1.00g，5.81mmol)、四(三苯基膦)钯(0.67g，0.58mmol)和2M碳酸钠水溶液(5.8mL，11.6mmol)。将该混合物加热回流5h，将其冷却至室温并真空浓缩。将该残余物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(2x20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将该残余物用柱色谱纯化，用30-60％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，得到3-[二(叔丁氧基羰基)氨基]-5-(5-氯-2-羟基苯基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯，其为无色固体，84％的产率(2.57g)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.21(d，J＝7.8Hz，1H)，7.62-7.59(m，2H)，7.46(s，1H)，6.90-6.86(m，2H)，5.33(brs，1H)，1.72(s，9H)，1.42(s，18H)；MS(ES+)m/z560.0(M+1)，562.0(M+1)。
实施例14
合成2,4,5-三氟-N-甲基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
A.向5-氨基-1,2,4-噻二唑(4.0g，39mmol)在原甲酸三乙酯(40mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.1mL)，并将该混合物加热回流16h，将其冷却至室温并真空浓缩。将该残余物混悬于乙醇(100mL)中。将混悬液冷却至0℃，分批加入硼氢化钠(1.8g，48mmol)。将反应混合物温热至室温，搅拌1h，在50℃再加热1h。将该混合物冷却至室温并真空浓缩。该残余物在乙酸乙酯(200mL)和饱和的氯化铵水溶液(50mL)中分配。水相用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。将合并的有机相用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将该残余物用柱色谱纯化，用10-50％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，得到N-甲基-1,2,4-噻二唑-5-胺，其为黄色油状，14％的产率(0.638g)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.01(brs，1H)，4.72(brs，1H)，3.00(s，3H)；MS(ES+)m/z115.8(M+1)。
B.在-78℃，向N-甲基-1,2,4-噻二唑-5-胺(0.64g，5.5mmol)的四氢呋喃(15mL)中的溶液中加入二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1M的四氢呋喃溶液，6.1mL，6.1mmol)。将反应混合物温热至室温，搅拌1h。将该混合物冷却至-78℃，加入2,4,5-三氟苯磺酰氯(0.85mL，6.1mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液。将反应混合物温热至室温，搅拌1h，加入饱和的氯化铵水溶液(10mL)。将该混合物用乙酸乙酯(4x20mL)萃取。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将该残余物用柱色谱纯化，用10-30％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，得到2,4,5-三氟-N-甲基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺，其为无色固体，50％的产率(0.864g)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.28-8.18(m，1H)，7.97-7.84(m，1H)，7.20-7.07(m，1H)，3.61(s，3H)；MS(ES+)m/z309.7(M+1)。
实施例15
合成N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,5-三氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
根据实施例14中步骤B所描述的操作，做非关键改变，将N-甲基-1,2,4-噻二唑-5-胺，替换成N-(2,4-二甲氧基苄基)-1,2,4-噻二唑-5-胺，得到N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,5-三氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺，其为无色固体，84％的产率(16.13g)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.19(d，J＝1.6Hz，1H)，7.63-7.54(m，1H)，7.17(d，J＝8.1Hz，1H)，6.96–6.86(m，1H)，6.36-6.31(m，1H)，6.19(brs，1H)，5.32(s，2H)，3.73(d，J＝1.7Hz，3H)，3.67(d，J＝1.5Hz，3H)；MS(ES+)m/z467.7(M+23)。
实施例16
合成4-(2-(6-氨基吡啶-2-基)-4-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
在室温，向N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,5-三氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺(0.41g，0.93mmol)(根据PCT公布的专利申请No.WO2010/079443制备)和碳酸钾(0.38g，2.8mmol)的二甲基亚砜(4mL)的搅拌混合物中加入2-(6-氨基吡啶-2-基)-4-氯苯酚(0.19g，0.93mmol)。将该混合物在室温搅拌16h，用乙酸乙酯(50mL)和水(20mL)稀释。有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将该残余物用柱色谱纯化，用20-50％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，得到4-(2-(6-氨基吡啶-2-基)-4-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺，83％的产率(0.49g)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.16(s，1H)，7.84(d，J＝2.7Hz，1H)，7.51-7.34(m，3H)，7.14(d，J＝8.7Hz，1H)，7.01(d，J＝8.7Hz，1H)，6.97(d，J＝7.5Hz，1H)，6.42-6.26(m，3H)，6.17(d，J＝2.4Hz，1H)，5.25(s，2H)，4.39(s，2H)，3.75(s，3H)，3.63(s，3H)；MS(ES+)m/z645.6(M+1)，647.6(M+1)。
实施例17
合成4-(4-氯-2-(7-(4-甲氧基苄基)-8-氧代-7,8-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-基)苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
向5-(5-氯-2-羟基苯基)-7-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮(0.12g，0.31mmol)和N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,5-三氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺(0.15g，0.33mmol)在二甲基亚砜(2mL)中的溶液中加入碳酸钾(0.051g，0.37mmol)。将反应混合物在室温搅拌20h，用乙酸乙酯(80mL)稀释。用水(20mL)和盐水(10mL)洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将该残余物用柱色谱纯化，用20-80％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，得到4-(4-氯-2-(7-(4-甲氧基苄基)-8-氧代-7,8-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-基)苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺，其为无色泡沫，83％的产率(0.203g)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.18(s，1H)，8.01(s，1H)，7.68(s，1H)，7.54-7.44(m，3H)，7.25-7.13(m，3H)，6.89-6.80(m，3H)，6.51(dd，J＝9.6，6.1Hz，1H)，6.37(s，1H)，6.31(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，6.17(d，J＝2.1Hz，1H)，5.29(s，2H)，4.97(s，2H)，3.77(s，3H)，3.69(s，3H)，3.66(s，3H)；MS(ES+)m/z806.8(M+1)，808.8(M+1)。
实施例18
合成4-(4-氯-2-(咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
根据实施例17中所描述的操作，做非关键改变，将5-(5-氯-2-羟基苯基)-7-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮，替换成4-氯-2-(咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)苯酚，得到4-(4-氯-2-(咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺，其为黄色固体，63％的产率(0.110g)：MS(ES+)m/z670.8(M+1)，672.7(M+1)。
实施例19
合成4-(2-(3-(叔丁基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
根据实施例17中所描述的操作，做非关键改变，将5-(5-氯-2-羟基苯基)-7-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮，替换成2-(3-(叔丁基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-氯苯酚，得到4-(2-(3-(叔丁基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺，其为黄色固体，80％的产率(0.654g)：MS(ES+)m/z740.9(M+1)，742.8(M+1)。
实施例20
合成[5-(5-氯-2-{4-[(2,4-二甲氧基苄基)(1,2,4-噻二唑-5-基)氨基磺酰基]-2,5-二氟苯氧基}苯基)-1,2-苯并唑-3-基]氨基二甲酸二叔丁酯
根据实施例17中所描述的操作，做非关键改变，将5-(5-氯-2-羟基苯基)-7-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮，替换成[5-(5-氯-2-羟基苯基)-1,2-苯并唑-3-基]氨基二甲酸二叔丁酯，得到[5-(5-氯-2-{4-[(2,4-二甲氧基苄基)(1,2,4-噻二唑-5-基)氨基磺酰基]-2,5-二氟苯氧基}苯基)-1,2-苯并唑-3-基]氨基二甲酸二叔丁酯，其为无色固体，55％的产率(2.23g)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.15(s，1H)，7.67-7.57(m，3H)，7.47-7.39(m，3H)，7.13(m，1H)，7.00(m，1H)，6.32-6.30(m，2H)，6.19(s，1H)，5.24(s，2H)，3.73(s，3H)，3.64(s，3H)，1.36(s，18H)；MS(ES+)m/z885.6(M+1)，886.3(M+1)。
实施例21
合成3-[二(叔丁氧基羰基)氨基]-5-(5-氯-2-{4-[(2,4-二甲氧基苄基)(1,2,4-噻二唑-5-基)氨基磺酰基]-2,5-二氟苯氧基}苯基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯
根据实施例17中所描述的操作，做非关键改变，将5-(5-氯-2-羟基苯基)-7-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮，替换成3-[二(叔丁氧基羰基)氨基]-5-(5-氯-2-羟基苯基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯，得到3-[二(叔丁氧基羰基)氨基]-5-(5-氯-2-{4-[(2,4-二甲氧基苄基)(1,2,4-噻二唑-5-基)氨基磺酰基]-2,5-二氟苯氧基}苯基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯，其为无色固体，65％的产率(1.3g)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.15-8.11(m，2H)，7.63-7.55(m，2H)，7.49-7.38(m，3H)，7.14-7.10(m，1H)，7.02-6.99(m，1H)，6.32-6.19(m，3H)，5.23-5.22(m，2H)，3.74(s，3H)，3.64(s，3H)，1.54(s，9H)，1.38(s，18H)；MS(ES+)m/z985.1(M+1)，987.2(M+1)。
实施例22
合成2,4,5-三氟苯磺酸4-氯苯酯
在室温，向4-氯苯酚(13.94g，108mmol)在四氢呋喃(400mL)中的搅拌混合物中加入三乙胺(30.2mL，216mmol)。将该混合物在室温搅拌10分钟，冷却至0℃。加入2,4,5-三氟苯磺酰氯(25.00g，108mmol)，将反应混合物在室温搅拌1h，用乙酸乙酯(600mL)和水(200mL)稀释。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩，得到2,4,5-三氟苯磺酸4-氯苯酯，其为无色液体，98％的产率(34.4g)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.18-7.96(m，2H)，7.50(d，J＝7.2Hz，2H)，7.19(d，J＝7.2Hz，2H)。
实施例23
合成4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-2,5-二氟苯磺酸4-氯苯酯
A.在室温，向2-氨基-6-氯吡啶(20.00g，156mmol)在乙醇(300mL)中的搅拌混合物中加入氯乙醛(50％的水溶液，26.1mL，202mmol)。将反应混合物加热回流5h，将其冷却至室温并真空浓缩。残余用二氯甲烷(400mL)处理，将二氯甲烷层轻轻倒出。合成的褐色胶状固体用甲醇(20mL)和乙醚(500mL)的混合物处理。通过过滤收集获得无色固体，得到5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶盐酸盐(13.26g，45％的产率)。滤液与上述的二氯甲烷层合并，将该混合物真空浓缩。将该残余物溶解在二氯甲烷(500mL)。将所得溶液用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将该残余物用柱色谱纯化，用40-95％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，得到第二批5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶，其为棕色液体，39％的产率(9.18g)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.02(s，1H)，7.74(s，1H)，7.65(d，J＝9.0Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.5，7.5Hz，1H)，7.19(d，J＝7.2Hz，1H)；MS(ES+)m/z153.0(M+1)，155.0(M+1)。
B.在室温，向5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶盐酸盐(1.89g，10.0mmol)、(5-氯-2-甲氧基)苯硼酸(2.07g，12.0mmol)、2M碳酸钠水溶液(20mL，40mmol)和对二烷(50mL)的搅拌混合物中加入四(三苯基膦)钯(0)(0.58g，0.50mmol)。将该混合物加热回流16h，将其冷却至室温，用乙酸乙酯(50mL)和水(20mL)稀释。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将该残余物用柱色谱纯化，用50-80％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，得到5-(5-氯-2-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶，其为无色固体，70％的产率(1.82g)：1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.72-7.48(m，4H)，7.37-7.23(m，3H)，6.89(d，J＝6.6Hz，1H)，3.74(s，3H)；MS(ES+)m/z259.0(M+1)，261.0(M+1)。
C.在-78℃，向5-(5-氯-2-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(1.82g，7.03mmol)二氯甲烷(30mL)中的搅拌混合物中加入三溴化硼(1.0mL，10.6mmol)。将该混合物温热至室温并搅拌4h，冷却至0℃。反应混合物小心用水稀释，通过加入2M碳酸钠水溶液将pH调至大于7，使沉淀物沉淀。固体通过过滤收集并连续用水、二氯甲烷和乙醚洗涤，得到4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯酚，其为无色固体，73％的产率(1.26g)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.41(s，1H)，7.72-7.55(m，2H)，7.55-7.28(m，4H)，7.06(d，J＝8.4Hz，1H)，6.91(d，J＝6.9Hz，1H)；MS(ES+)m/z245.0(M+1)，247.0(M+1)。
D.在室温，向2,4,5-三氟苯磺酸4-氯苯酯(1.64g，5.10mmol)和碳酸钾(2.11g，15.3mmol)在二甲基亚砜(15mL)中的搅拌混合物中加入4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯酚(1.25g，5.10mmol)。将该混合物在室温搅拌3h，用乙酸乙酯(50mL)和水(20mL)稀释。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将该残余物用柱色谱纯化，用20-50％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液梯度洗脱，得到4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-2,5-二氟苯磺酸4-氯苯酯，其为无色泡沫，66％的产率(1.84g)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.92-7.40(m，10H)，7.27(dd，J＝7.5，7.5Hz，1H)，7.11-6.90(m，3H)；MS(ES+)m/z546.8(M+1)，548.8(M+1)。
实施例24
合成5-(5-氯-2-羟基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
根据实施例4中所描述的操作，做非关键改变，将5-溴-7-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮，替换成5-溴-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮，通过在二氯甲烷中研磨纯化之后，得到5-(5-氯-2-羟基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮，其为棕褐色固体，51％的产率(0.198g)：MS(ES+)m/z260.9(M+1)，262.9(M+1)。
实施例25
合成6-(5-氯-2-羟基苯基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
A.向2-氯-3-氧代丙酸钾盐(6.3g，33mmol)(根据Ikemoto,T.etal.,Tetrahedron2000,56,7915-7921制备)和2-氨基-5-溴吡啶(1.93g，11.1mmol)在乙醇(150mL)中的混悬液中加入浓硫酸(1.1g)，将反应混合物加热回流16h，将其冷却至室温并真空浓缩。该残余物在乙酸乙酯(100mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(100mL)中分配，水相用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将该残余物用柱色谱纯化，用0-50％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，得到6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯，其为黄色固体，48％的产率(1.45g)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.48–9.42(m，1H)，8.26–8.19(m，1H)，7.63–7.55(m，1H)，7.49–7.40(m，1H)，4.45–4.31(m，2H)，1.44–1.31(m，3H)；MS(ES+)m/z268.9(M+1)，270.9(M+1)。
B.向6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(1.0g，3.7mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中加入2,4-二甲氧基苄基胺(0.93g，5.6mmol)。将反应混合物在120℃的密封管中加热2天，将其冷却至室温并真空浓缩。将该残余物用柱色谱纯化，用0-100％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，得到6-溴-N-(2,4-二甲氧基苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺，其为黄色油状，20％的产率(0.29g)：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.70–9.67(m，1H)，7.91(s，1H)，7.53(dd，J＝9.5，0.7Hz，1H)，7.38(dd，J＝9.5，1.9Hz，1H)，7.27–7.21(m，2H)，6.48–6.38(m，2H)，4.54(d,J＝5.8Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.78(s，3H)；MS(ES+)m/z389.8(M+1)，391.8(M+1)。
C.根据实施例4中所描述的操作，做非关键改变，将5-溴-7-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮，替换成6-溴-N-(2,4-二甲氧基苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺，得到6-(5-氯-2-羟基苯基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺，其为米色固体，70％的产率(0.226g)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.77(brs，1H)，9.54(s，1H)，7.90(s，1H)，7.50(s，2H)，7.25–7.20(m，1H)，7.12–7.04(m，2H)，6.98–6.86(m，2H)，6.37–6.33(m，1H)，6.29–6.23(m，1H)，4.37(d，J＝4.5Hz，2H)，3.74(s，3H)，3.68(s，3H)；MS(ES+)m/z437.8(M+1)，439.8(M+1)。
实施例26
合成6-(5-氯-2-(4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨基磺酰基)-2,5-二氟苯氧基)苯基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
根据实施例17中所描述的操作，做非关键改变，将5-(5-氯-2-羟基苯基)-7-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮，替换成6-(5-氯-2-羟基苯基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺，得到6-(5-氯-2-(4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨基磺酰基)-2,5-二氟苯氧基)苯基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺，其为米白色固体，78％的产率(0.323g)：MS(ES+)m/z862.8(M+1)，864.8(M+1)。
实施例27
合成[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-苯并唑-3-基]氨基二甲酸二叔丁酯
向(5-溴-1,2-苯并唑-3-基)氨基二甲酸二叔丁酯(1.5g，3.6mmol)在对二烷(15mL)中的溶液中加入二(频哪醇基)二硼(1.11g，4.37mmol)，再加入醋酸钾(1.43g，14.6mmol)。将反应混合物用氮气脱气15min，加入反式二氯二(三苯基膦)钯(0.26g，0.36mmol)。将反应混合物加热回流5h，将其冷却至室温并过滤。将滤液真空浓缩。将该残余物溶于乙酸乙酯(50mL)，用水(2x30mL)和盐水(2x30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将该残余物用柱色谱纯化，用10-40％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，得到[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-苯并唑-3-基]氨基二甲酸二叔丁酯，其为无色油状，49％的产率(0.81g)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.05(s，1H)，7.97(d，J＝8.4Hz，1H)，7.55(d，J＝8.7Hz，1H)，1.38(s，18H)，1.35(s，12H)；MS(ES+)m/z461.0(M+1)。
实施例28
合成(5-羟基-1,2-苯并唑-3-基)氨基二甲酸二叔丁酯
向[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-苯并唑-3-基]氨基二甲酸二叔丁酯(0.81g，1.8mmol)在四氢呋喃(15mL)中的溶液中加入30％w/v过氧化氢水溶液(0.75mL，7.0mmol)。将该混合物在室温搅拌18h并真空浓缩。将该残余物溶解在乙酸乙酯(20mL)，用水(2x15mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到(5-羟基-1,2-苯并唑-3-基)氨基二甲酸二叔丁酯，其为无色固体，定量的产率(0.65g)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.46-7.43(m，1H)，7.12-7.09(m，1H)，6.86-6.85(m，1H)，1.39-1.36(m，9H)，1.26-1.21(m.9H)；MS(ES+)m/z350.9(M+1)。
实施例29
合成(5-{4-[(2,4-二甲氧基苄基)(1,2,4-噻二唑-5-基)氨基磺酰基]-2,5-二氟苯氧基}-1,2-苯并唑-3-基)氨基二甲酸二叔丁酯
向(5-羟基-1,2-苯并唑-3-基)氨基二甲酸二叔丁酯(0.40g，1.1mmol)在二甲基亚砜(5mL)中的溶液中加入N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,5-三氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺(0.50g，1.1mmol)和碳酸钾(0.19g，1.4mmol)。将反应在室温搅拌18h，用乙酸乙酯(10mL)稀释，用水(3×10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到(5-{4-[(2,4-二甲氧基苄基)(1,2,4-噻二唑-5-基)氨基磺酰基]-2,5-二氟苯氧基}-1,2-苯并唑-3-基)氨基二甲酸二叔丁酯，其为无色固体，87％的产率(1.09g)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.17(s，1H)，7.66-7.59(m，2H)，7.30-7.26(m，2H)，7.18-7.16(m，1H)，6.45-6.40(m，1H)，6.35(d，J＝8.1Hz，1H)，6.37(s，1H)，2.60(s，2H)，3.75(s，3H)，3.70(s，3H)，1.56(s，9H)，1.40(s，9H)；MS(ES+)m/z775.8(M+1)。
实施例30
合成4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
在室温，向4-(2-(6-氨基吡啶-2-基)-4-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺(2.43g，3.75mmol)在乙醇(75mL)和水(9mL)中的搅拌混合物中加入碳酸氢钠(0.41g，4.9mmol)和氯乙醛(50％w/w的水溶液，0.63mL，4.9mmol)。将该混合物加热回流16h，将其冷却至室温，并用二氯甲烷(200mL)和水(20mL)稀释。有机层用盐水洗涤(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将该残余物溶解在二氯甲烷(50mL)中，加入三氟乙酸(2mL)。将反应混合物在室温搅拌5h并真空浓缩。将该残余物用柱色谱纯化，用0-10％甲醇的乙酸乙酯溶液梯度洗脱，得到4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺，其为浅黄色固体，43％的产率(0.84g)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.14(s，1H)，7.93(d，J＝1.5Hz，2H)，7.87-7.78(m，2H)，7.76-7.66(m，2H)，7.62-7.52(m，1H)，7.42-7.30(m，3H)；MS(ES+)m/z519.8(M+1)，521.8(M+1)。
实施例31
合成4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
向N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,5-三氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺(0.89g，2.0mmol)和碳酸钾(0.83g，6.0mmol)在二甲基亚砜(15mL)中的搅拌混合物中，在室温加入4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-基)苯酚(0.45g，2.0mmol)。将该混合物在室温搅拌16h，用乙酸乙酯(50mL)和水(20mL)稀释。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。该残余物用柱色谱纯化，用80-100％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，得到4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-基)苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺(0.47g)。将该固体溶解在二氯甲烷(15mL)，加入三氟乙酸(2mL)。混合物在室温搅拌2h并真空浓缩。将该残余物在乙醚和乙酸乙酯的混合物中研磨，得到4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺，其为无色固体，53％的产率(0.55g)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.94(d，J＝4.2Hz，1H)，8.52(s，1H)，8.18(d，J＝1.5Hz，1H)，8.07(d，J＝1.2Hz，1H)，7.91-7.69(m，3H)，7.61(d，J＝4.2Hz，1H)，7.56-7.47(m，1H)，7.43(d，J＝8.7Hz，1H)；MS(ES+)m/z520.7(M+1)，522.7(M+1)。
实施例32
合成4-(4-氯-2-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
根据实施例31中所描述的操作，做非关键改变，用3-(5-氯-2-羟基苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯替换4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-基)苯酚，得到4-(4-氯-2-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺，其为无色固体，36％的产率：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.45(s，1H)，7.84-7.75(m，1H)，7.60-7.52(m，2H)，7.35-7.21(m，3H)，4.45(s，2H)，4.19-4.09(m，2H)，3.82-3.50(m，3H)；MS(ES+)m/z524.7(M+1)，526.7(M+1)。
实施例33
合成4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)苯磺酰胺
在室温，向1,3,4-噻二唑-2-胺(0.083g，0.8mmol)在无水二甲基亚砜(1.0mL)中的搅拌混合物中加入叔丁醇钾(0.092g，0.8mmol)。将该混合物在室温搅拌10分钟，加入4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-2,5-二氟苯磺酸4-氯苯酯(0.15g，0.27mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h，加入水(6mL)、1M盐酸(0.85mL)和乙酸乙酯(25mL)。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将该残余物用柱色谱纯化，用0-10％甲醇的乙酸乙酯溶液梯度洗脱，得到4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)苯磺酰胺，其为米色固体，42％的产率(0.060g)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.76(s，1H)，7.79(d，J＝2.6Hz，1H)，7.71-7.57(m，5H)，7.37-7.28(m，3H)，7.00(dd，J＝7.0，0.9Hz，1H)；MS(ES+)m/z519.8(M+1)，521.8(M+1)。
实施例34
使用适当取代的起始原料，根据以上实施例4中描述的步骤制备如以上在发明概述中所述的下述式(I)化合物，其具有如下通式(Ia1)，其中R1a为氢：
实施例35
合成4-(4-氯-2-(8-氧代-7,8-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
在0℃，向4-(4-氯-2-(7-(4-甲氧基苄基)-8-氧代-7,8-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-基)苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺(0.20g，0.25mmol)和苯甲醚(0.54mL，5.0mmol)在三氟乙酸(2mL)中的溶液中加入三氟甲磺酸(0.22mL，2.5mmol)。将反应混合物温热至室温，搅拌16h并真空浓缩。该残余物在二氯甲烷(30mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(30mL)中分配。水相用二氯甲烷(2x30mL)洗涤，用1M盐酸酸化至pH3-4，并用乙酸乙酯(5x40mL)萃取。将合并的乙酸乙酯萃取物用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将该残余物在乙酸乙酯/乙醚(5/95v/v)中研磨，得到4-(4-氯-2-(8-氧代-7,8-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺，其为米白色固体，77％的产率(0.104g)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.22(d，J＝4.8Hz，1H)，8.55(s，1H)，8.49(brs，1H)，8.11(brs，1H)，7.80(s，1H)，7.76-7.63(m，2H)，7.41-7.29(m，2H)，6.95(d，J＝5.3Hz，1H)；MS(ES+)m/z536.7(M+1)，538.7(M+1)。
实施例36
合成4-(4-氯-2-(咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
向4-(4-氯-2-(咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺(0.110g，0.16mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.4mL)。将混合物在室温搅拌16h并真空浓缩。向该残余物中加入甲醇(1mL)。将该混合物真空浓缩，将该残余物在乙醚中研磨。将合成的固体溶解在甲醇和乙腈(1:1)的混合物中，通过0.2μm过滤器过滤并真空浓缩。将该残余物在已烷中研磨，得到4-(4-氯-2-(咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺，其为黄色固体，90％的产率(0.075g)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.14(s，1H)，8.52(s，1H)，8.10(d，J＝4.6Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.80(s，1H)，7.71-7.56(m，3H)，7.35(d，J＝8.9Hz，1H)，7.29(dd，J＝10.3，6.2Hz，1H)；MS(ES+)m/z520.7(M+1)，522.7(M+1)。
实施例37
合成4-(4-氯-2-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
向4-氯-2-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯酚(0.150g，0.61mmol)和N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,5-三氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺(0.285g，0.64mmol)在二甲基亚砜(5mL)中的溶液中加入碳酸钾(0.127g，0.92mmol)，将混合物在室温搅拌4h。该混合物在乙酸乙酯(100mL)和水(20mL)中分配。有机相用盐水洗涤(2x10mL)，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将得到的残余物溶解在二氯甲烷(3mL)和三氟乙酸(3mL)中。将反应混合物在室温搅拌3h并真空浓缩。将该残余物混悬于二氯甲烷和甲醇的混合物(1:1，50mL)中并用硅藻土垫过滤。将滤液真空浓缩，将该残余物在乙酸乙酯中研磨，得到4-(4-氯-2-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺，其为米色固体，68％的产率(0.233g)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.20(d，J＝6.6Hz，1H)，8.77-8.70(m，1H)，8.61-8.45(m，3H)，7.82(dd，J＝9.1，6.3Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，7.28(d，J＝8.7Hz，1H)，7.23-7.09(m，2H)；MS(ES+)m/z520.7(M+1)，522.7(M+1)。
实施例38
合成4-(2-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-氯苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
根据实施例37中所描述的操作，做非关键改变，将4-氯-2-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯酚，替换成2-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-氯苯酚，得到4-(2-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-氯苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺，其为相应的米黄色三氟乙酸盐，68％的产率(0.242g)：1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.64(brs，2H)，8.50(s，2H)，7.95(s，1H)，7.60-7.49(m，2H)，7.48-7.38(m，2H)，7.38-7.27(m，2H)，7.18(d，J＝8.6Hz，1H)，6.99(dd，J＝9.9Hz，6.5Hz，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-74.20(s，3F)，-110.96(d，J＝16.2Hz，1F)，-137.46(d，J＝16.0Hz，1F)；MS(ES+)m/z534.6(M+1)，536.6(M+1)。
实施例39
合成4-(4-氯-2-(9-甲基-9H-嘌呤-6-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
根据实施例37中所描述的操作，做非关键改变，将4-氯-2-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯酚，替换成4-氯-2-(9-甲基-9H-嘌呤-6-基)苯酚，将其在乙醚中研磨之后，得到4-(4-氯-2-(9-甲基-9H-嘌呤-6-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺，其为米白色固体，98％的产率(0.452g)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.89(s，1H)，8.57(s，2H)，8.07-8.00(m，1H)，7.77-7.65(m，2H)，7.43(d，J＝8.8Hz，1H)，7.16(dd，J＝10.3，6.4Hz，1H)，3.84(s，3H)；MS(ES+)m/z535.7(M+1)，537.7(M+1)。
实施例40
合成4-(4-氯-2-(9H-嘌呤-9-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-苯磺酰胺
根据实施例37中所描述的操作，做非关键改变，将4-氯-2-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯酚，替换成4-氯-2-(9H-嘌呤-9-基)苯酚，得到4-(4-氯-2-(9H-嘌呤-9-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-苯磺酰胺，其为米白色固体，46％的产率(0.095g)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.22(s，1H)，8.92(s，1H)，8.81(s，1H)，8.43(s，1H)，8.04(s，1H)，7.74-7.61(m，2H)，7.46(d，J＝9.0Hz，1H)，7.30(dd，J＝9.5，6.4Hz，1H)；MS(ES+)m/z521.9(M+1)，523.9(M+1)。
实施例41
合成4-(2-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-氯苯氧基)-2,5-二氟-N-甲基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
在0℃，向2-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-氯苯酚(0.40g，1.5mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中加入氢化钠(60％w/w分散于矿物油中，0.07g，1.8mmol)。将该混合物温热至室温并搅拌1h。加入2,4,5-三氟-N-甲基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺(0.52g，1.7mmol)，将该混合物在室温搅拌16h。该混合物在乙酸乙酯(200mL)和水(20mL)中分配。有机相用水(10mL)和盐水(2x10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将该残余物用柱色谱纯化，用0-10％甲醇的乙酸乙酯溶液梯度洗脱，随后在已烷中研磨。将因此得到的固体混悬于水(5mL)中并冷冻干燥，得到4-(2-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-氯苯氧基)-2,5-二氟-N-甲基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺，其为米色固体，63％的产率(0.344g)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.78(brs，1H)，8.42(d，J＝1.9Hz，1H)，7.94-7.86(m，1H)，7.52-7.48(m，1H)，7.45-7.37(m，1H)，7.29(dd，J＝8.7，1.6Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.10-6.99(m，2H)，6.91(d，J＝8.1Hz，1H)，6.25(s，2H)，3.31(s，3H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-108.7(d，J＝15.0Hz，1F)，-135.1(d，J＝15.1Hz，1F)；MS(ES+)m/z548.7(M+1)，550.7(M+1)。
实施例42
合成4-(2-(3-氨基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-氯苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
将4-(2-(3-(叔丁基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-氯苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺(0.35g，0.47mmol)在二氯甲烷(3mL)和三氟乙酸(3mL)中的溶液在80℃密封管中加热16h。将该混合物冷却至室温并真空浓缩。向该残余物中加入甲醇(30mL)。将该混合物过滤，滤液真空浓缩。将得到的残余物溶解在甲醇(8mL)和水(8mL)中，加入氢氧化钾(0.079g，1.4mmol)。将该混合物在60℃加热4h，将其冷却至室温并真空浓缩。该残余物在二氯甲烷(100mL)和水(10mL)中分配。水相用1N盐酸调至pH7并用二氯甲烷(2x30mL)萃取。将合并的有机提取液用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。该残余物用制备型反相HPLC纯化，得到4-(2-(3-氨基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-氯苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺，其为米白色固体，15％的产率(0.037g)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.70(s，1H)，8.13-7.95(m，2H)，7.87-7.72(m，3H)，7.67-7.52(m，3H)，7.29-7.15(m，3H)，5.85(brs，1H)；MS(ES+)m/z534.8(M+1)，536.8(M+1)。
实施例43
合成4-(2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-氯苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
向2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-氯苯酚(0.053g，0.2mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中加入氢化钠(60％w/w分散于矿物油中，0.009g，0.2mmol)，并将该混合物在室温搅拌1h。加入N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,5-三氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺(0.107g，0.24mmol)，将该混合物在室温搅拌16h，在乙酸乙酯(100mL)和饱和的氯化铵水溶液(20mL)中分配。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将得到的残余物溶解在二氯甲烷(3mL)和三氟乙酸(3mL)中。将反应混合物在室温搅拌1h并真空浓缩。将该残余物用制备型反相HPLC纯化，得到4-(2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-氯苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺，其为米白色固体，17％的产率(0.018g)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.48(brs，1H)，8.39(s，1H)，8.17(brs，1H)，7.95-7.74(m，4H)，7.74-7.58(m，2H)，7.40(d，J＝8.4Hz，1H)，7.34-7.22(m，1H)；MS(ES+)m/z536.6(M+1)，538.6(M+1)。
实施例44
合成4-(2-(3-氨基苯并[d]异唑-5-基)-4-氯苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
向[5-(5-氯-2-{4-[(2,4-二甲氧基苄基)(1,2,4-噻二唑-5-基)氨基磺酰基]-2,5-二氟苯氧基}苯基)-1,2-苯并唑-3-基]氨基二甲酸二叔丁酯(1.70g，1.92mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液中加入三氟乙酸(10mL)。将反应混合物在室温搅拌4h并真空浓缩。将该残余物溶解在甲醇(15mL)中，并过滤。将滤液真空浓缩并将其用二氯甲烷/乙醚(2:1v/v，15mL)研磨，得到4-(2-(3-氨基苯并[d]异唑-5-基)-4-氯苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺，其为无色固体，63％的产率(0.65g)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.49(s，1H)，7.95(s，1H)，7.72-7.66(m，1H)，7.62-7.59(m，2H)，7.49-7.42(m，2H)，7.26-7.24(d，J＝8.4Hz，1H)，7.14-7.08(m，1H)，6.47-6.40(brs，2H)；MS(ES+)m/z535.8(M+1)，537.8(M+1)。
实施例45
合成4-(2-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-4-氯苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
根据实施例44中所描述的操作，做非关键改变，将[5-(5-氯-2-{4-[(2,4-二甲氧基苄基)(1,2,4-噻二唑-5-基)氨基磺酰基]-2,5-二氟苯氧基}苯基)-1,2-苯并唑-3-基]氨基二甲酸二叔丁酯，替换成3-[二(叔丁氧基羰基)氨基]-5-(5-氯-2-{4-[(2,4-二甲氧基苄基)(1,2,4-噻二唑-5-基)氨基磺酰基]-2,5-二氟苯氧基}苯基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯，得到4-(2-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-4-氯苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺，其为相应的无色三氟乙酸盐，95％的产率(0.82g)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6+1滴D2O)δ8.44(s，1H)，8.00(s，1H)，7.69(dd，J＝9.9，6.5Hz，1H)，7.62-7.56(m，2H)，7.48(dd，J＝8.7，2.6Hz，1H)，7.42(d，J＝8.8Hz，1H)，7.25(d，J＝8.7Hz，1H)，7.03(dd，J＝10.4，6.5Hz，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-75.0(s，3F)，-110.68(d，J＝16.4Hz，1F)，-135.78(d，J＝16.4Hz，1F)；MS(ES+)m/z534.6(M+1)，536.6(M+1)。
实施例46
合成6-(2-(4-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨基磺酰基)-2,5-二氟苯氧基)-5-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
根据实施例44中所描述的操作，做非关键改变，将[5-(5-氯-2-{4-[(2,4-二甲氧基苄基)(1,2,4-噻二唑-5-基)氨基磺酰基]-2,5-二氟苯氧基}苯基)-1,2-苯并唑-3-基]亚氨二-碳酸二叔丁酯，替换成6-(5-氯-2-(4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨基磺酰基)-2,5-二氟苯氧基)苯基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺，在其通过在乙酸乙酯中研磨而提纯的步骤之后,得到6-(2-(4-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨基磺酰基)-2,5-二氟苯氧基)-5-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺，其为相应的无色三氟乙酸盐，68％的产率(0.141g)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.77(s，1H)，8.56–8.48(m，2H)，8.15(brs，1H)，7.93–7.52(m，7H)，7.37–7.26(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-74.63(s，3F)，-110.24(d，J＝16.0Hz，1F)，-135.17(d，J＝16.0Hz，1F)；MS(ES+)m/z：562.7(M+1)，564.7(M+1)。
实施例47
合成4-(2-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-氯苯氧基)-2,5-二氟苯磺酰胺
向2-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-氯苯酚(0.20g，0.77mmol)和2,4,5-三氟苯磺酰胺(0.18g，0.85mmol)在二甲基亚砜(4mL)的溶液中加入碳酸钾(0.16g，1.2mmol)，将反应混合物在80℃搅拌16h，将其冷却至室温。将该混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，并用水(2x10mL)和盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将该残余物用制备型反相HPLC纯化，得到4-(2-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-氯苯氧基)-2,5-二氟苯磺酰胺，其为相应的米白色三氟乙酸盐，9％的产率(0.041g)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.74(brs，2H)，8.57(s，2H)，7.76(s，2H)，7.70–7.57(m，2H)，7.54–7.46(m，2H)，7.42–7.32(m，2H)，7.31–7.24(m，1H)，7.20–7.12(m，1H)；MS(ES+)m/z450.9(M+1)，452.9(M+1)。
实施例48
合成4-(4-氯-2-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
根据实施例37中所描述的操作，做非关键改变，将4-氯-2-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯酚，替换成5-(5-氯-2-羟基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮，得到4-(4-氯-2-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺，用柱色谱纯化，用0-20％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱，其为无色固体，20％的产率(0.081g)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.66(s，1H)，10.61(s，1H)，7.96(s，1H)，7.60-7.51(m，1H)，7.50-7.45(m，1H)，7.39-7.33(m，1H)，7.13(dd，J＝8.7，1.5Hz，1H)，7.06-6.88(m，4H)；MS(ES+)m/z535.8(M+1)，537.8(M+1)。
实施例49
合成4-(2-(3-氨基苯并[d]异唑-5-基)-4-氯苯氧基)-2,5-二氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
根据实施例37中所描述的操作，做非关键改变，将4-氯-2-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯酚，替换成[5-氯-2-羟基苯基]-1,2-苯并唑-3-基]氨基二甲酸二叔丁酯，得到4-(2-(3-氨基苯并[d]异唑-5-基)-4-氯苯氧基)-2,5-二氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，其为无色固体，49％的产率(0.35g)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.36(brs，1H)，8.82(d，J＝1.9Hz，1H)，7.94(d，J＝1.3Hz，1H)，7.67(dd，J＝10.1，6.4Hz，1H)，7.61-7.55(m，2H)，7.48(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，7.41(d，J＝8.8Hz，1H)，7.26(d，J＝8.8Hz，1H)，7.05(dd，J＝10.7，6.4Hz，1H)，6.98(d，J＝2.0Hz，1H)，6.44(s，2H)；MS(ES+)m/z：534.6(M+1)，536.6(M+1)。
实施例50
合成N-(5-(2-(4-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨基磺酰基)-2,5-二氟苯氧基)-5-氯苯基)苯并[d]异唑-3-基)乙酰胺
在0℃氮气下，将乙酰基(5-(5-氯-2-(4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨基磺酰基)-2,5-二氟苯氧基)苯基)苯并[d]异唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.21g，0.25mmol)的二氯甲烷(20mL)中的溶液用三氟乙酸(75μL，0.8mmol)处理并搅拌1h。将反应混合物温热至室温，搅拌3h并真空浓缩。将该残余物用反相HPLC纯化，得到N-(5-(2-(4-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨基磺酰基)-2,5-二氟苯氧基)-5-氯苯基)苯并[d]异唑-3-基)乙酰胺，其为无色固体，35％的产率(0.05g)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.05(s，1H)，8.47(s，1H)，8.11(s，1H)，7.76-7.63(m，3H)，7.59(d，J＝2.3Hz，1H)，7.49(dd，J＝9.1，2.7Hz，1H)，7.27(d，J＝8.8Hz，1H)，7.13(dd，J＝10.3，6.5Hz，1H)，2.12(s，3H)，(注意：未观察到磺酰胺N-H)；MS(ES+)m/z599.6(M+23)，601.6(M+23)。
实施例51
合成4-(2-(苯并[d]唑-5-基)-4-氯苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
根据实施例37中所描述的操作，做非关键改变，将4-氯-2-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯酚，替换成2-(苯并[d]唑-5-基)-4-氯苯酚(0.201g，0.82mmol)，得到4-(2-(苯并[d]唑-5-基)-4-氯苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺，其为米色固体，经两步13％的产率(0.06g)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.23(s，1H)，7.85(d，J＝1.6Hz，1H)，7.63-7.49(m，4H)，7.42(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，7.16(d，J＝8.7Hz，1H)，6.67(dd，J＝10.5，6.6Hz，1H)；MS(ES+)m/z520.7(M+1)，522.6(M+1)。
实施例52
合成4-(4-氯-2-(2-氧代-2,3-二氢苯并[d]唑-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
根据实施例37中所描述的操作，做非关键改变，将4-氯-2-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯酚，替换成2-(苯并[d]唑-5-基)-4-氯苯酚，得到4-(4-氯-2-(2-氧代-2,3-二氢苯并[d]唑-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺，其为米白色固体，经两步34％的产率(0.18g)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.36(brs，1H)，9.38(brs，2H)，8.43-8.38(m，1H)，7.76-7.67(m，1H)，7.52-7.46(m，1H)，7.46-7.38(m，1H)，8.23(d，J＝8.6Hz，1H)，7.19-7.13(m，1H)，7.12-6.97(m，1H)，6.87(d，J＝8.2Hz，1H)；MS(ES+)m/z510.8(M+1)，512.8(M+1)。
实施例53
合成4-(4-氯-2-(2-氧代-2,3-二氢苯并[d]唑-6-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
根据实施例37中所描述的操作，做非关键改变，将4-氯-2-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯酚，替换成6-(5-氯-2-羟基苯基)苯并[d]唑-2(3H)-酮(0.064g，0.24mmol)，得到4-(4-氯-2-(2-氧代-2,3-二氢苯并[d]唑-6-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺，其为米色固体，经两步19％的产率(0.03g)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.77(s，1H)，8.51(s，1H)，7.74(dd，J＝10.0，6.4Hz，1H)，7.59(d，J＝2.6Hz，1H)，7.50-7.43(m，2H)，7.31-7.23(m，2H)，7.16-7.07(m，2H)；MS(ES+)m/z536.7(M，538.7(M+1)。
实施例54
合成4-(4-氯-2-(2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
根据实施例37中所描述的操作，做非关键改变，将4-氯-2-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯酚，替换成4-氯-2-(2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯酚，得到4-(4-氯-2-(2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺，其为无色固体，经两步42％的产率(0.14g)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.52(s，1H)，7.82(brs，1H)，7.79-7.68(m，2H)，7.65(d，J＝2.6Hz，1H)，7.55-7.47(m，2H)，7.31(d，J＝2.6Hz，1H)，7.15(dd，J＝10.5，6.5Hz，1H)；MS(ES+)m/z587.9(M+1)，589.9(M+1)。
实施例55
合成4-(4-氯-2-(2-氧代二氢吲哚-6-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
根据实施例37中所描述的操作，做非关键改变，将4-氯-2-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯酚，替换成6-(5-氯-2-羟基苯基)二氢吲哚-2-酮，得到4-(4-氯-2-(2-氧代二氢吲哚-6-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺，经两步21％的产率，其为黄色固体(0.112g，21％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.44(s，1H)，8.53(s，1H)，7.74(dd，J＝10.0，6.4Hz，1H)，7.54(d，J＝2.6Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.7，2.6Hz，1H)，7.28(d，J＝8.7Hz，1H)，7.22(d，J＝7.7Hz，1H)，7.10(dd，J＝10.5，6.5Hz，1H)，7.03(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，6.90(d，J＝1.2Hz，1H)，3.47(s，2H)；MS(ES+)m/z534.9(M+1)，536.9(M+1)。
实施例56
合成4-(2-(2-氨基苯并[d]唑-5-基)-4-氯苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
根据实施例37中所描述的操作，做非关键改变，将4-氯-2-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯酚，替换成2-(2-氨基苯并[d]唑-5-基)-4-氯苯酚，得到4-(2-(2-氨基苯并[d]唑-5-基)-4-氯苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺，其为无色固体，经两步79％的产率(0.203g)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.54(s，1H)，7.91(brs，2H)，7.73(dd，J＝10.0，6.5Hz，1H)，7.60(d，J＝2.6Hz，1H)，7.53(d，J＝1.3Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.7，2.6Hz，1H)，7.31-7.18(m，3H)，7.06(dd，J＝10.5，6.5Hz，1H)；MS(ES+)m/z535.6(M+1)，537.6(M+1)。
实施例57
合成4-(2-(2-氨基苯并[d]唑-6-基)-4-氯苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
根据实施例37中所描述的操作，做非关键改变，将4-氯-2-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯酚，替换成2-(2-氨基苯并[d]唑-6-基)-4-氯苯酚(0.130g，0.50mmol)，得到4-(2-(2-氨基苯并[d]唑-6-基)-4-氯苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺，其为无色固体，经两步64％的产率(0.172g)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.54(s，1H)，7.92(brs，2H)，7.72(dd，J＝10.0，6.4Hz，1H)，7.58(d，J＝2.6Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.7，2.6Hz，1H)，7.40(d，J＝8.3Hz，1H)，7.32(d，J＝1.6Hz，1H)，7.28(d，J＝8.7Hz，1H)，7.16-7.04(m，2H)，(未观察到NH)；MS(ES+)m/z535.6(M+1)，537.6(M+1)。
实施例58
合成4-(2-(3-氨基苯并[d]异唑-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
根据实施例37中所描述的操作，做非关键改变，将4-氯-2-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯酚，替换成(5-(2-羟基苯基)苯并[d]异唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯，得到4-(2-(3-氨基苯并[d]异唑-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺，其为无色固体，经两步44％的产率(0.19g)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.52(s，1H)，7.95(d，J＝1.2Hz，1H)，7.71(dd，J＝10.0，6.5Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.7，1.7Hz，1H)，7.55(dd，J＝7.3，1.9Hz，1H)，7.51-7.36(m，3H)，7.24(dd，J＝7.8，1.1Hz，1H)，6.98(dd，J＝10.4，6.4Hz，1H)，6.45(brs，2H)，(未观察到NH)；MS(ES+)m/z501.6(M+1)。
实施例59
合成4-(4-氯-2-(喹喔啉-6-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
根据实施例37中所描述的操作，做非关键改变，将4-氯-2-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯酚，替换成4-氯-2-(喹喔啉-6-基)苯酚(0.315g，1.23mmol)，得到4-(4-氯-2-(喹喔啉-6-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺，其为无色固体，经两步24％的产率(0.15g)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.96(s，2H)，8.52(d，J＝1.7Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.12(dd，J＝8.6，1.2Hz，1H)，8.04-7.96(m，1H)，7.84-7.77(m，2H)，7.61-7.51(m，2H)，7.34(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)，7.31-7.21(m，1H)；MS(ES+)m/z531.9(M+1)，533.8(M+1)。
实施例60
合成4-(3-(3-氨基苯并[d]异唑-5-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺和4-((3-(3-氨基苯并[d]异唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
向3-(3-氨基苯并[d]异唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮(0.075g，0.33mmol)在二甲基亚砜(2mL)中的溶液中加入N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,5-三氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺(0.147g，0.33mmol)和碳酸钾(0.065g，0.50mmol)。将该混合物在室温搅拌64h。反应混合物用乙酸乙酯(80mL)稀释，用水(2x10mL)和盐水(10mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物用柱色谱纯化，用20-70％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，洗脱出两种化合物。第一种被洗脱出的化合物是4-(3-(3-氨基苯并[d]异唑-5-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺，其为米色固体，定量的产率：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.22(s，1H)，8.02-7.98(m，1H)，7.72(dd，J＝8.8，1.7Hz，1H)，7.64-7.52(m，2H)，7.40(d，J＝8.8Hz，1H)，7.29-7.15(m，3H)，6.44(dd，J＝7.1，7.1Hz，1H)，6.36(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，6.21(d，J＝2.3Hz，1H)，5.37(s，2H)，4.60(s，2H)，3.73(s，3H)，3.67(s，3H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-109.48(d，J＝16.8Hz，1F)，-121.85(d，J＝16.9Hz，1F)；MS(ES+)m/z652.7(M+1)。
第二种被洗脱除的化合物是4-((3-(3-氨基苯并[d]异唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺，其为米色固体，定量的产率：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.21(s，1H)，8.12(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，7.87-7.82(m，2H)，7.72(dd，J＝8.7，1.6Hz，1H)，7.53(d，J＝8.7Hz，1H)，7.42(dd，J＝9.4，6.2Hz，1H)，7.25-7.20(m，2H)，6.99(dd，J＝9.8，5.8Hz，1H)，6.38(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，6.20(d，J＝2.3Hz，1H)，5.36(s，2H)，4.68(s，2H)，3.73(s，3H)，3.64(s，3H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-108.70(d，J＝15.3Hz，1F)，-129.26(d，J＝15.3Hz，1F)；MS(ES+)m/z652.7(M+1)。
实施例61
合成5-(2-(4-((1H-吡唑-1-基)磺酰基)-2,5-二氟苯氧基)-5-氯苯基)苯并[d]异唑-3-胺
根据实施例44中所描述的操作，做非关键改变，将4-氯-2-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯酚，替换成二(叔丁基(5-(2-(4-((1H-吡唑-1-基)磺酰基)-2,5-二氟苯氧基)-5-氯苯基)苯并[d]异唑-3-基))氨基甲酸酯(0.36g，0.52mmol)，得到5-(2-(4-((1H-吡唑-1-基)磺酰基)-2,5-二氟苯氧基)-5-氯苯基)苯并[d]异唑-3-胺，其为无色固体，2％的产率(0.005g)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.11-8.10(m，1H)，7.78(dd，J＝6.4，9.3Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.62-7.59(m，2H)，7.50(d，J＝2.4Hz，1H)，7.41-7.37(m，2H)，7.08(d，J＝8.6Hz，1H)，6.40-6.35(m，2H)(未观察到NH)；MS(ES+)m/z502.7(M+1)，504.7(M+1)。
实施例62
合成2-(2-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-氯苯氧基)-4,6-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺和4-(2-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-氯苯氧基)-2,6-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
根据实施例17中所描述的操作，做非关键改变，将二(叔丁基(5-(2-(4-((1H-吡唑-1-基)磺酰基)-2,5-二氟苯氧基)-5-氯苯基)苯并[d]异唑-3-基))氨基甲酸酯，替换成4-(2-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,6-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺和2-(2-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4,6-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺的2.4:1的混合物，得到2-(2-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-氯苯氧基)-4,6-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺，第一种被洗脱出的化合物，其为无色固体，经两步2％的产率(0.007g)：1H NMR(300MHz，5％D2O的DMSO-d6溶液)δ8.13(s，1H)，7.58(s，1H)，7.48(d，J＝2.6Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.7，2.6Hz，1H)，7.32-7.24(m，2H)，7.08(ddd，J＝11.3，9.6，2.3Hz，1H)，6.88(d，J＝8.7Hz，1H)，6.68(d，J＝10.0Hz，1H)(未观察到NH)；MS(ES+)m/z534.6(M+1)，536.6(M+1)。
第二种被洗脱除的化合物是4-(2-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-氯苯氧基)-2,6-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺，其为无色固体，经两步7％的产率(0.020g)：1H NMR(300MHz，5％D2O的DMSO-d6溶液)δ8.23(s，1H)，7.54(d，J＝2.6Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.7，2.6Hz，1H)，7.37-7.26(m，4H)，6.68(d，J＝10.1Hz，2H)(未观察到NH)；MS(ES+)m/z534.6(M+1)，536.6(M+1)。
实施例63
合成4-(2-(3-氨基苯并[d]异唑-5-基)-4-氯苯氧基)-2,5-二氟-N-(嘧啶-2-基)苯磺酰胺
向二(叔丁基(5-(2-(4-(N-苄基-N-(嘧啶-2-基)氨基磺酰基)-2,5-二氟苯氧基)-5-氯苯基)苯并[d]异唑-3-基))氨基甲酸酯(2.03g，2.47mmol)在三氟乙酸(50mL)中的溶液中加入三乙基甲硅烷(2.0mL，13mmol)和三氟甲磺酸(0.5mL)。将该混合物加热回流5h并将其冷却至室温。混合物真空浓缩，将得到的棕色残余物在乙醚(40mL)中研磨，得到4-(2-(3-氨基苯并[d]异唑-5-基)-4-氯苯氧基)-2,5-二氟-N-(嘧啶-2-基)苯磺酰胺，其为米白色固体，72％的产率(0.95g)：1H NMR(300MHz，5％D2O的DMSO-d6溶液)δ8.35(d，J＝4.9Hz，2H)，7.90(s，1H)，7.72(dd，J＝9.9，6.6Hz，1H)，7.58-7.55(m，2H)，7.47(dd，J＝8.7，2.3，1H)，7.37(d，J＝8.7Hz，1H)，7.25(d，J＝8.7Hz，1H)，6.96(t，J＝4.8Hz，1H)，6.90(dd，J＝10.3，6.6Hz，1H)(未观察到NH)；MS(ES+)m/z529.6(M+1)，531.5(M+1)。
实施例64
合成4-(2-(3-氨基苯并[d]异唑-5-基)-4-氯苯氧基)-2,6-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
根据实施例44中所描述的操作，做非关键改变，将[5-(5-氯-2-{4-[(2,4-二甲氧基苄基)(1,2,4-噻二唑-5-基)氨基磺酰基]-2,5-二氟苯氧基}苯基)-1,2-苯并唑-3-基]氨基二甲酸二叔丁酯，替换成[5-(5-氯-2-{4-[(2,4-二甲氧基苄基)(1,2,4-噻二唑-5-基)氨基磺酰基]-2,6-二氟苯氧基}苯基)-1,2-苯并唑-3-基]氨基二甲酸二叔丁酯，得到4-(2-(3-氨基苯并[d]异唑-5-基)-4-氯苯氧基)-2,6-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺的三氟乙酸盐，其为无色固体，5％的产率(0.05g)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.51(s，1H)，7.97(s，1H)，7.65-7.52(m，4H)，7.45(d，J＝8.7，1.1Hz.1H)，7.35(dd，J＝8.7，1.5Hz，1H)，6.86-6.74(m，2H)，6.48(brs，2H)；MS(ES+)m/z535.6(M+1)，537.7(M+1)。
实施例65
合成4-(2-(3-氨基苯并[d]异唑-5-基)-4-氯苯氧基)-2,3-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
根据实施例44中所描述的操作，做非关键改变，将[5-(5-氯-2-{4-[(2,4-二甲氧基苄基)(1,2,4-噻二唑-5-基)氨基磺酰基]-2,5-二氟苯氧基}苯基)-1,2-苯并唑-3-基]氨基二甲酸二叔丁酯，替换成[5-(5-氯-2-{4-[(2,4-二甲氧基苄基)(1,2,4-噻二唑-5-基)氨基磺酰基]-2,3-二氟苯氧基}苯基)-1,2-苯并唑-3-基]氨基二甲酸二叔丁酯，得到4-(2-(3-氨基苯并[d]异唑-5-基)-4-氯苯氧基)-2,3-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺的三氟乙酸盐，其为无色固体，95％的产率(0.82g)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.51(s，1H)，7.97(s，1H)，7.65-7.52(m，4H)，7.45(d，J＝8.7，1.1Hz.1H)，7.35(d，J＝8.7，1.5Hz，1H)，6.86-6.74(m，2H)，6.48(brs，2H)；MS(ES+)m/z535.4(M+1)，537.3(M+1)。
实施例66
合成4-(2-(3-氨基苯并[d]异唑-5-基)-4-甲氧基苯氧基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
根据实施例44中所描述的操作，做非关键改变，将[5-(5-氯-2-{4-[(2,4-二甲氧基苄基)(1,2,4-噻二唑-5-基)氨基磺酰基]-2,5-二氟苯氧基}苯基)-1,2-苯并唑-3-基]氨基二甲酸二叔丁酯，替换成[5-(5-甲氧基-2-{4-[(2,4-二甲氧基苄基)(1,2,4-噻二唑-5-基)氨基磺酰基]-2,5-二氟苯氧基}苯基)-1,2-苯并唑-3-基]氨基二甲酸二叔丁酯，得到4-(2-(3-氨基苯并[d]异唑-5-基)-4-甲氧基苯氧基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，其为无色固体，4％的产率(0.05g)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.25(s，1H)，8.79-8.78(m，1H)，7.90(s，1H)，7.71(d，J＝6.5Hz，1H)，7.53(d，J＝8.7Hz，1H)，7.35(d，J＝8.7Hz，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，1H)，7.05-7.01(m，2H)，6.94-6.93(m，1H)，6.48-6.07(m，2H)，6.54(d，J＝11.0Hz，1H)，3.81(s，3H)；MS(ES+)m/z546.9(M+1)，548.9(M+1)。
实施例67
合成4-(2-(3-氨基苯并[d]异唑-5-基)-4-氯苯氧基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺
根据实施例44中所描述的操作，做非关键改变，将[5-(5-氯-2-{4-[(2,4-二甲氧基苄基)(1,2,4-噻二唑-5-基)氨基磺酰基]-2,5-二氟苯氧基}苯基)-1,2-苯并唑-3-基]氨基二甲酸二叔丁酯，替换成(5-{5-氯-2-[2-氯-5-氟-4-(1,3-噻唑-4-基氨基磺酰基)苯氧基]苯基}-1,2-苯并唑-3-基)氨基二甲酸二叔丁酯，在乙醚(10mL)中研磨后，得到4-(2-(3-氨基苯并[d]异唑-5-基)-4-氯苯氧基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，其为米白色固体，83％的产率(0.230g)：1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.36(s，1H)，8.86-8.84(m，1H)，7.97(s，1H)，7.81(d，J＝7.1Hz，1H)，7.65-7.59(m，2H)，7.54(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，7.42(d，J＝8.7Hz，1H)，7.31(d，J＝8.7Hz，1H)，7.03-7.00(m，1H)，6.95(d，J＝10.8Hz，1H)，6.45(brs，2H)；MS(ES+)m/z550.7(M+1)，552.7(M+1)。
实施例68
合成(5-(5-氯-2-(4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨基磺酰基)-2,5-二氟苯氧基)苯基)苯并[d]异唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯
根据实施例17中所描述的操作，做非关键改变，将5-(5-氯-2-羟基苯基)-7-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮，替换成(5-(5-氯-2-羟基苯基)苯并[d]异唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯，得到(5-(5-氯-2-(4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨基磺酰基)-2,5-二氟苯氧基)苯基)苯并[d]异唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯，其为无色固体，73％的产率(1.49g)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.28(s，1H)，8.16(m，1H)，7.62(m，1H)，7.44(m，5H)，7.14(d，J＝8.2Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.6，1.3Hz，1H)，6.38(ddd，J＝10.1，6.2，1.2Hz，1H)，6.31(d，J＝8.4Hz，1H)，6.10(s，1H)，5.25(s，2H)，3.73(s，3H)，3.59(s，3H)，1.51(s，9H)；MS(ES+)m/z785.6(M+1)，787.6(M+1)。
实施例69
合成4-(4-氯-2-(3-(甲基氨基)苯并[d]异唑-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
a.向(5-(5-氯-2-(4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨基磺酰基)-2,5-二氟苯氧基)苯基)苯并[d]异唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.09g，1.39mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中加入氢化钠(0.061g，60％分散于矿物油中，1.53mmol)，将反应混合物搅拌在室温10分钟。加入碘甲烷(87μL，1.39mmol)，将反应混合物在室温搅拌30分钟。反应混合物用乙酸乙酯(100mL)和饱和的氯化铵水溶液(10mL)稀释，有机相用水(2×5mL)和盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将该残余物用柱色谱纯化，用0-50％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，得到(5-(5-氯-2-(4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨基磺酰基)-2,5-二氟苯氧基)-苯基)苯并[d]异唑-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯，其为无色泡沫。
b.根据实施例44中所描述的操作，做非关键改变，将[5-(5-氯-2-{4-[(2,4-二甲氧基苄基)(1,2,4-噻二唑-5-基)氨基磺酰基]-2,5-二氟苯氧基}苯基)-1,2-苯并唑-3-基]氨基二甲酸二叔丁酯，替换成(5-(5-氯-2-(4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨基磺酰基)-2,5-二氟苯氧基)苯基)苯并[d]异唑-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯，得到4-(4-氯-2-(3-(甲基氨基)苯并[d]异唑-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺，其为米白色固体，经两步75％的产率(0.21g)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.52(s，1H)，7.95(d，J＝1.1Hz，1H)，7.72(dd，J＝9.9，6.5Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.7，1.6Hz，1H)，7.61(d，J＝2.6Hz，1H)，7.52-7.46(m，2H)，7.28(d，J＝8.7Hz，1H)，7.14(dd，J＝10.4，6.5Hz，1H)，7.04-6.97(m，1H)，2.86(s，3H)，(未观察到NH)；MS(ES+)m/z549.6(M+1)，551.6(M+1)。
实施例70
合成(5-(2-(4-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨基磺酰基)-2,5-二氟苯氧基)-5-氯苯基)苯并[d]异唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃，向(5-(5-氯-2-(4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨基磺酰基)-2,5-二氟苯氧基)苯基)苯并[d]异唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.150g，0.19mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.1mL)。反应混合物在0℃搅拌20分钟，加入饱和的碳酸氢钠水溶液(5mL)。将该混合物温热至室温，用二氯甲烷(50mL)稀释，并用1N盐酸酸化至pH5。有机相用盐水洗涤(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将该残余物用柱色谱纯化，用0-100％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，随后用0-10％甲醇的乙酸乙酯溶液梯度洗脱，得到(5-(2-(4-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨基磺酰基)-2,5-二氟苯氧基)-5-氯苯基)苯并[d]异唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯，59％的产率(0.071g)，其为无色固体：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.52(s，1H)，8.27(s，1H)，8.24(d，J＝1.5Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，7.69(d，J＝8.7Hz，1H)，7.67(dd，J＝6.8，3.3Hz，1H)，7.63(d，J＝2.5Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，7.22(d，J＝8.9Hz，1H)，7.22-7.16(m，1H)，1.44(s，9H)，(未观察到NH)；MS(ES+)m/z657.6(M+23)，659.5(M+23)。
实施例71
合成2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-氯苯酚
根据实施例4中所描述的操作，做非关键改变，将5-溴-7-(4-甲氧基苄基)咪唑[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮，替换成6-溴-1H-苯并[d]咪唑盐酸盐，得到2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-氯苯酚，其为米色固体，43％的产率(0.110g)：MS(ES+)m/z245.0(M+1)，246.9(M+1)。
实施例72
合成4-(2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
向2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-氯苯酚(0.110g，0.45mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物中加入氢化钠(0.020g，60％w/w分散于矿物油中，0.50mmol)，将反应混合物在室温搅拌1h。加入N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,5-三氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺(0.210g，0.47mmol)，将反应混合物在室温搅拌16h。将反应混合物在乙酸乙酯(100mL)和水(10mL)中分配。有机相用水(2×10mL)和盐水(2×10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将该残余物用柱色谱纯化，用0-100％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，得到4-(2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺，其为米白色固体，34％的产率(0.102g)：MS(ES+)m/z669.7(M+1)，671.7(M+1)。
实施例73
合成4-(2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-氯苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
向4-(2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺(0.149g，0.22mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中，在0℃加入三氟乙酸(1mL)。反应混合物在0℃搅拌2h。混合物真空浓缩，将该残余物混悬于甲醇(20mL)并过滤。滤液真空浓缩，将该残余物在乙醚(5mL)中研磨，混悬于水(2mL)中。冷冻干燥，得到4-(2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-氯苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯-磺酰胺，其为相应的米黄色三氟乙酸盐，75％的产率(0.11g)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.11(s，1H)，8.37(s，1H)，7.84(s，1H)，7.77(d，J＝8.5Hz，1H)，7.64(dd，J＝10.2，6.5Hz，1H)，7.62(d，J＝2.6Hz，1H)，7.54(d，J＝8.3Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，7.27(d，J＝8.7Hz，1H)，7.11(dd，J＝10.4，6.5Hz，1H)，(未观察到NH)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-76.6(s，3F)，-113.0(d，J＝15.8Hz，1F)，-139.0(d，J＝15.9Hz，1F)；MS(ES+)m/z519.7(M+1)，521.7(M+1)。
实施例74
合成4-(4-氯-2-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-甲基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
根据实施例17中所描述的操作，做非关键改变，将5-(5-氯-2-羟基苯基)-7-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮，替换成5-(5-氯-2-羟基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮，并将N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,5-三氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺，替换成2,4,5-三氟-N-甲基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺)，得到4-(4-氯-2-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-甲基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺，其为米色固体，50％的产率(0.14g)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.73-10.67(m，2H)，8.46(s，1H)，7.98(dd，J＝9.8，6.4Hz，1H)，7.54(d，J＝2.5Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.7，2.6Hz，1H)，7.33(d，J＝8.7Hz，1H)，7.16(dd，J＝11.1，6.5Hz，1H)，7.03-6.97(m，2H)，6.92-6.88(m，1H)，3.38(s，3H)；19FNMR(282MHz，DMSO-d6)δ-108.5(d，J＝15.1Hz，1F)，-135.0(d，J＝15.2Hz，1F)；MS(ES+)m/z549.8(M+1)，551.8(M+1)。
实施例75
合成5-(5-氯-2-羟基苯基)二氢吲哚-2-酮
根据实施例4中所描述的操作，做非关键改变，将5-溴-7-(4-甲氧基苄基)咪唑[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮，替换成5-溴二氢吲哚-2-酮，得到5-(5-氯-2-羟基苯基)二氢吲哚-2-酮，其为米色固体，85％的产率(0.33g)：MS(ES+)m/z256.9(M+1)，261.8(M+1)。
实施例76
合成6-(5-氯-2-羟基苯基)二氢吲哚-2-酮
根据实施例4中所描述的操作，做非关键改变，将5-溴-7-(4-甲氧基苄基)咪唑[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮，替换成6-溴二氢吲哚-2-酮，得到6-(5-氯-2-羟基苯基)二氢吲哚-2-酮，其为棕色固体，68％的产率(0.26g)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.40(brs，1H)，9.86(s，1H)，7.23-7.17(m，3H)，7.05(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，7.01(d，J＝1.3Hz，1H)，6.94(d，J＝8.5Hz，1H)，3.49(s，2H)；MS(ES+)m/z260.1(M+1)，262.1(M+1)。
实施例77
合成4-(4-氯-2-(2-氧代二氢吲哚-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
a.向5-(5-氯-2-羟基苯基)二氢吲哚-2-酮(0.132g，0.51mmol)和碳酸钾(0.105g，0.76mmol)在二甲基亚砜(3mL)中的混合物中加入N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,5-三氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺(0.239g，0.54mmol)。反应混合物通入10分钟氮气以脱气，并在室温搅拌16h。将反应混合物在乙酸乙酯(50mL)和水(5mL)中分配。有机相用水(2×5mL)和盐水(2×5mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将该残余物用柱色谱纯化，用10-50％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，得到4-(4-氯-2-(2-氧代二氢吲哚-5-基)苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺，其为无色泡沫，其无需进一步纯化即可进行下一步操作。
b.根据实施例44中所描述的操作，做非关键改变，将[5-(5-氯-2-{4-[(2,4-二甲氧基苄基)(1,2,4-噻二唑-5-基)氨基磺酰基]-2,5-二氟苯氧基}苯基)-1,2-苯并唑-3-基]氨基二甲酸二叔丁酯，替换成4-(4-氯-2-(2-氧代二氢吲哚-5-基)苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺，得到4-(4-氯-2-(2-氧代二氢吲哚-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺，其为米白色固体，经两步53％的产率(0.03g)：1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.48(s，1H)，8.52(s，1H)，7.74(dd，J＝9.9，J＝6.4Hz，1H)，7.52(d，J＝2.6Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.7，2.6Hz，1H)，7.35(brs，1H)，7.31(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H)，7.23(d，J＝8.7Hz，1H)，7.09(dd，J＝10.5，6.5Hz，1H)，6.83(d，J＝8.0Hz，1H)，3.47(s，2H)，(未观察到NH)；MS(ES+)m/z534.8(M+1)，536.8(M+1)。
实施例78
合成N-(2,4-二甲氧基苄基)-3,4-二氟-N-(嘧啶-2-基)苯磺酰胺
a.将碳酸钾(2.97g，21.5mmol)加入2-氯嘧啶(2.1g，17.9mmol)，2,4-二甲氧基苄基胺(3.0g，17.9mmol)和乙腈(20mL)的混合物中。反应混合物加热回流16h，将其冷却至室温，并在乙酸乙酯(150mL)和水(10mL)中分配。有机相用水(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。该残余物在乙醚(20mL)中研磨，用已烷(20mL)洗涤，用柱色谱纯化，用0-100％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，得到N-(2,4-二甲氧基苄基)嘧啶-2-胺，其为浅黄色固体，84％的产率(3.70g)：MS(ES+)m/z245.9(M+1)。
b.向N-(2,4-二甲氧基苄基)嘧啶-2-胺(1.85g，7.54mmol)在四氢呋喃(20mL)中的冷(-78℃)溶液中加入二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1M的四氢呋喃溶液，8.3mL，8.3mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌1h。将该混合物冷却至-78℃，并加入3,4-二氟苯-1-磺酰氯(1.1mL，8.3mmol)在四氢呋喃(5mL)的溶液。将反应混合物温热至室温并搅拌1h。加入饱和的氯化铵水溶液(10mL)，随后加入乙酸乙酯(100mL)，使沉淀物沉淀。固体通过真空过滤收集，得到N-(2,4-二甲氧基苄基)-3,4-二氟-N-(嘧啶-2-基)苯磺酰胺，其为无色固体，73％的产率(2.32g)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.50(d，J＝4.8Hz，2H)，7.74-7.60(m，2H)，7.16-7.06(m，2H)，6.94(t，J＝4.8Hz，1H)，6.39(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，6.28(d，J＝2.1Hz，1H)，5.41(s，2H)，3.76(s，3H)，3.45(s，3H)；19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-129.9(d，J＝20.7Hz，1F)，-135.4(d，J＝20.7Hz，1F)。
实施例79
合成4-(4-氯-2-(2-氧代-2,3-二氢苯并[d]唑-5-基)苯氧基)-3-氟-N-(嘧啶-2-基)苯磺酰胺
a.向5-(5-氯-2-羟基苯基)苯并[d]唑-2(3H)-酮(0.068g，0.26mmol)和碳酸钾(0.054g，0.39mmol)在二甲基亚砜(2mL)中的混合物中加入N-(2,4-二甲氧基苄基)-3,4-二氟-N-(嘧啶-2-基)苯磺酰胺(0.114g，0.27mmol)。反应混合物加热至70-80℃保持16h，将其冷却至室温，并将其在乙酸乙酯(100mL)和水(10mL)中分配。有机相用盐水洗涤(2×5mL)，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将该残余物用柱色谱纯化，用0-100％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，获得4-(4-氯-2-(2-氧代-2,3-二氢苯并[d]唑-5-基)苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-3-氟-N-(嘧啶-2-基)苯磺酰胺，其为橙色固体，其无需进一步纯化即可进行下一步操作：MS(ES+)m/z：662.9(M+1)，664.9(M+1)
b.根据实施例44中所描述的操作，做非关键改变，将[5-(5-氯-2-{4-[(2,4-二甲氧基苄基)(1,2,4-噻二唑-5-基)氨基磺酰基]-2,5-二氟苯氧基}苯基)-1,2-苯并唑-3-基]氨基二甲酸二叔丁酯，替换成4-(4-氯-2-(2-氧代-2,3-二氢苯并[d]唑-5-基)苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-3-氟-N-(嘧啶-2-基)苯磺酰胺，得到4-(4-氯-2-(2-氧代-2,3-二氢苯并[d]唑-5-基)苯氧基)-3-氟-N-(嘧啶-2-基)苯磺酰胺，其为米黄色固体，经两步50％的产率(0.054g)：1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.93(brs，1H)，11.69(s，1H)，8.50(d，J＝2.9Hz，2H)，7.83(d，J＝9.8Hz，1H)，7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.49(d，J＝7.7Hz，1H)，7.29-7.01(m，6H)；MS(ES+)m/z512.8(M+1)，514.8(M+1)。
实施例80
合成4-(2-(3-氨基苯并[d]异唑-5-基)-4-氟苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
根据实施例44中所描述的操作，做非关键改变，将4-氯-2-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯酚，替换成[5-(5-氟-2-羟基苯基)-1,2-苯并唑-3-基]氨基二甲酸二叔丁酯，得到4-(2-(3-氨基苯并[d]异唑-5-基)-4-氟苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺，其为米白色固体，51％的产率(0.188g)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.47(s，1H)，7.95-7.94(m，1H)，7.65(dd，J＝10.0，6.5Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)，7.43(d，J＝8.7Hz，1H)，7.43-7.37(m，1H)，7.34-7.24(m，2H)，6.94(dd，J＝10.5，6.5Hz，1H)，6.43(brs，2H)，(未观察到NH)；MS(ES+)m/z519.7(M+1)。
实施例81
合成3-二苯甲基-5-(2-羟基-5-甲基苯基)苯并[d]唑-2(3H)-酮
a.2-氨基-4-溴苯酚(6.0g，31.9mmol)和1,1′-羰基二咪唑(6.2g，38.3mmol)在对二烷(30mL)中的混合物，加热至120℃保持3h，将其冷却至室温并真空浓缩。将该残余物溶解在乙酸乙酯，用1N盐酸(3×20mL)，水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将该残余物在已烷/乙醚(1:1v/v，50mL)中研磨，用已烷(20mL)洗涤，得到5-溴苯并[d]唑-2(3H)-酮，91％的产率(6.2g)，其为米黄色固体：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.85(brs，1H)，7.28-7.25(m，3H)；MS(ES+)m/z212.0(M+1)，214.0(M+1)。
b.向氢化钠(0.589g，60％w/w分散于矿物油中，14.7mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的冷的(0℃)混悬液中，分批加入5-溴-苯并[d]唑-2(3H)-酮(3.0g，14.0mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1h，加入二苯甲基溴化物(3.81g，15.4mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌16h。加入更多的二苯甲基溴化物(1.7g，6.9mmol)，将反应混合物在70℃加热16h，将其冷却至室温并真空浓缩。将该残余物混悬于乙酸乙酯(300mL)，用水(2×20mL)和盐水(2×20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将该残余物用柱色谱纯化，用0-50％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，得到3-二苯甲基-5-溴苯并[d]唑-2(3H)-酮，其为橙色固体，71％的产率(3.87g)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.41-7.34(m，6H)，7.27-7.21(m，4H)，7.19-7.14(m，1H)，7.06(d，J＝8.5Hz，1H)，6.78(s，1H)，6.46(s，1H)。
c.根据实施例4中所描述的操作，做非关键改变，将5-溴-7-(4-甲氧基苄基)咪唑[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮，替换成3-二苯甲基-5-溴苯并[d]唑-2(3H)-酮，并将(5-氯-2-羟基苯基)硼酸，替换成(2-(苄基氧基)-5-甲基苯基)硼酸，得到3-二苯甲基-5-(2-(苄基氧基)-5-甲基苯基)苯并[d]唑-2(3H)-酮，其为无色固体，定量的产率(1.05g)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.30-7.16(m，17H)，6.98(dd，J＝8.3，1.7Hz，1H)，6.80-6.76(m，3H)，6.68(s，1H)，4.95(s，2H)，2.24(s，3H)；MS(ES+)m/z497.8(M+1)。
d.在氢气(1atm)下，将3-二苯甲基-5-(2-(苄基氧基)-5-甲基苯基)苯并[d]唑-2(3H)-酮(1.0g，2.0mmol)和钯/炭(10％w/w，0.20g)在乙酸乙酯/甲醇(1:1v/v，20mL)的混合物中搅拌16h。将反应混合物用硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯/甲醇(1:1v/v，20mL)洗涤滤垫。将滤液和洗涤液合并，并真空浓缩。将该残余物用柱色谱纯化，用20-65％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，得到3-二苯甲基-5-(2-羟基-5-甲基苯基)苯并[d]唑-2(3H)-酮，其为无色固体，98％的产率(0.80g)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.38-7.32(m，6H)，7.30-7.24(m，5H)，7.17-7.12(m，1H)，6.99(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，6.84(s，1H)，6.79-6.73(m，2H)，6.51(s，1H)，4.68(s，1H)，2.24(s，3H)；MS(ES+)m/z407.8(M+1)。
实施例82
合成2,5-二氟-4-(4-甲基-2-(2-氧代-2,3-二氢苯并[d]唑-5-基)苯氧基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
a.根据实施例17中所描述的操作，做非关键改变，将5-(5-氯-2-羟基苯基)-7-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮，替换成3-二苯甲基-5-(2-羟基-5-甲基苯基)苯并[d]唑-2(3H)-酮，得到4-(2-(3-二苯甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]唑-5-基)-4-甲基苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺，其为米白色固体，91％的产率(0.93g)：MS(ES+)m/z832.8(M+1)。
b.向4-(2-(3-二苯甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]唑-5-基)-4-甲基苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺(0.93g，1.11mmol)在三氟乙酸(10mL)和三乙基甲硅烷(1.44mL，8.9mmol)中的混合物中加入三氟甲磺酸(0.5mL，5.7mmol)。反应混合物加热回流0.5h，将其冷却至室温并真空浓缩。将该残余物用柱色谱纯化，用20-100％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，随后在甲醇(3mL)中研磨，得到2,5-二氟-4-(4-甲基-2-(2-氧代-2,3-二氢苯并[d]唑-5-基)苯氧基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺，其为浅粉色固体，22％的产率(0.13g)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.67(s，1H)，8.53(s，1H)，7.72(dd，J＝10.0，6.4Hz，1H)，7.34(d，J＝1.8Hz，1H)，7.29(d，J＝8.9Hz，1H)，7.27-7.23(m，1H)，7.17-7.11(m，3H)，6.90(dd，J＝10.6，6.5Hz，1H)，2.37(s，3H)，(未观察到NH)；MS(ES+)m/z516.6(M+1)。
实施例83
合成4-氯-2-(喹喔啉-6-基)苯酚
根据实施例4中所描述的操作，做非关键改变，将5-溴-7-(4-甲氧基苄基)咪唑[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮，替换成6-溴喹喔啉，得到4-氯-2-(喹喔啉-6-基)苯酚，其为米色固体，86％的产率(4.2g)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.18(s，1H)，8.98-8.94(m，2H)，8.25(d，J＝1.1Hz，1H)，8.12(d，J＝8.7Hz，1H)，8.07(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，7.50(d，J＝2.6Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.7，2.6Hz，1H)，7.04(d，J＝8.7Hz，1H)；MS(ES+)m/z255.1(M+1)，257.1(M+1)。
实施例84
合成4-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-4-氯苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
根据实施例44中所描述的操作，做非关键改变，将4-氯-2-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯酚，替换成2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-4-氯苯酚，得到4-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-4-氯苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺，其为米白色固体，4％的产率(0.05g)：1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.50(s，1H)，7.70(dd，J＝9.9，6.7Hz，1H)，7.50(d，J＝2.8Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，7.21(d，J＝8.8Hz，1H)，7.06-6.98(m，2H)，6.95-6.87(m，2H)，5.99(s，2H)，(未观察到NH)；MS(ES+)m/z523.5(M+1)，525.5(M+1)。
实施例85
合成[5-(5-氟-2-羟基苯基)-1,2-苯并唑-3-基]氨基二甲酸二叔丁酯
根据实施例12b中所描述的操作，做非关键改变，将氯-2-羟基苯基)硼酸，替换成(5-氟-2-羟基苯基)硼酸，得到[5-(5-氟-2-羟基苯基)-1,2-苯并唑-3-基]氨基二甲酸二叔丁酯，其为无色固体，84％的产率(10.8g)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.74(s，1H)，7.94-7.91(m，1H)，7.88 (d，J＝1.67Hz，1H)，7.81(d，J＝8.9Hz，1H)，7.19-7.14(m，1H)，7.02-6.91(m，1H)，1.34(s，18H)；MS(ES+)m/z443.1(M+1)。
实施例86
合成4-((3-(3-氨基苯并[d]异唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
根据实施例44中所描述的操作，做非关键改变，将4-氯-2-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯酚，替换成4-((3-(3-氨基苯并[d]异唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺，得到4-((3-(3-氨基苯并[d]异唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺，其为无色固体，7％的产率(0.01g)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.52(s，1H)，8.18-8.10(m，2H)，8.02(dd，J＝7.5，1.8Hz，1H)，7.87-7.77(m，2H)，7.69(dd，J＝10.0，6.0Hz，1H)，7.57(d，J＝8.7Hz，1H)，7.36(dd，J＝7.4，4.9Hz，1H)，6.51(brs，2H)；MS(ES+)m/z502.6(M+1)。
实施例87
合成4-(3-(3-氨基苯并[d]异唑-5-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
根据实施例44中所描述的操作，做非关键改变，将4-氯-2-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯酚，替换成4-(3-(3-氨基苯并[d]异唑-5-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺，得到4-(3-(3-氨基苯并[d]异唑-5-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺，其为无色固体，23％的产率(0.04g)：1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.22(d，J＝1.4Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.82-7.67(m，5H)，7.46(d，J＝8.8Hz，1H)，6.51(dd，J＝6.9，6.9Hz，1H)，6.45(brs，2H)；MS(ES+)m/z502.7(M+1)。
实施例88
合成N-(2,4-二甲氧基苄基)-3,4,5-三氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
在-78℃，向N-(2,4-二甲氧基苄基)-1,2,4-噻二唑-5-胺(2.8g，13mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液中加入二(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(1M的四氢呋喃溶液，15.6mL，15.6mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌1h。然后将反应将该混合物冷却至-78℃，并加入3,4,5-三氟苯-1-磺酰氯(3.0g，13.0mmol)。将该混合物在-78℃搅拌0.5h，温热至0℃，并加入4,5-三氟苯-1-磺酰氯(0.6g，2.6mmol)。将该混合物温热至室温，搅拌20h，用乙酸乙酯(200mL)稀释，用饱和的氯化铵水溶液(200mL)和盐水(200mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将该残余物用二氯甲烷研磨，得到N-(2,4-二甲氧基苄基)-3,4,5-三氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺，其为米色固体，53％的产率(3.1g)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.24-8.18(m，1H)，7.37-7.28(m，2H)，7.26-7.22(m，1H)，7.07(d，J＝8.1Hz，1H)，6.39-6.32(m，1H)，6.29-6.24(m，1H)，5.27(s，2H)，3.75(s，3H)，3.65(s，3H)。
实施例89
合成N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,3,4-三氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
在-78℃，向N-(2,4-二甲氧基苄基)-1,2,4-噻二唑-5-胺(3.0g，12mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液中加入二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1M的四氢呋喃溶液，15.5mL，15.5mmol)。将反应混合物温热至室温。1h后，反应将该混合物冷却至-78℃，并加入2,3,4-三氟苯-1-磺酰氯(1.8mL，12mmol)。2h后，加入更多的二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1M的四氢呋喃溶液，2.4mL，2.4mmol)和2,3,4-三氟苯-1-磺酰氯(0.3mL，2.4mmol)。1h后，将反应混合物温热至室温，用乙酸乙酯(150mL)稀释，用饱和的氯化铵(2x125mL)和盐水(2x125mL)洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将该残余物用甲醇研磨，得到N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,3,4-三氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺，其为浅黄色固体，67％的产率(3.5g)。
实施例90
合成[5-(5-氯-2-{4-[(3,5-二甲氧基苄基)(1,2,4-噻二唑-5-基)氨基磺酰基]-2,5-二氟苯氧基}苯基)-1,2-苯并唑-3-基]氨基二甲酸二叔丁酯
根据实施例17中所描述的操作，做非关键改变，将5-(5-氯-2-羟基苯基)-7-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮，替换成N-(2,4-二甲氧基苄基)-3,4,5-三氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺，得到[5-(5-氯-2-{4-[(3,5-二甲氧基苄基)(1,2,4-噻二唑-5-基)氨基磺酰基]-2,5-二氟苯氧基}苯基)-1,2-苯并唑-3-基]氨基二甲酸二叔丁酯，其为无色固体，82％的产率(0.79g)：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.25-8.15(m，1H)，7.81-7.68(m，1H)，7.67-7.58(m，2H)，7.43-7.38(m，1H)，7.36-7.22(m，3H)，7.15-7.01(m，1H)，6.63-6.56(m，1H)，6.4-6.25(m，1H)，5.27(s，2H)，4.15-4.03(m，1H)，3.74-3.65(m，6H)，1.41-1.32(m，18H)；MS(ES+)m/z923.8(M+39)，924.7(M+39)。
实施例91
合成[5-(5-氯-2-{4-[(2,4-二甲氧基苄基)(1,2,4-噻二唑-5-基)氨基磺酰基]-2,3-二氟苯氧基}苯基)-1,2-苯并唑-3-基]氨基二甲酸二叔丁酯
根据实施例17中所描述的操作，做非关键改变，将5-(5-氯-2-羟基苯基)-7-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮，替换成N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,3,4-三氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺，得到[5-(5-氯-2-{4-[(2,4-二甲氧基苄基)(1,2,4-噻二唑-5-基)氨基磺酰基]-2,3-二氟苯氧基}苯基)-1,2-苯并唑-3-基]氨基二甲酸二叔丁酯，其为无色固体，73％的产率(0.41g)：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.15(s，1H)，7.64-7.58(m，2H)，7.49-7.46(m，1H)，7.44-7.38(m，1H)，7.37-7.26(m，1H)，7.26-7.23(m，1H)，7.14-7.08(m，1H)，7.06-6.90(m，1H)，6.45-6.34(m，1H)，6.34-6.28(m，1H)，6.22-6.16(m，1H)，5.25(s，2H)，3.74-3.71(m，3H)，3.66-3.62(m，3H)，1.38-1.34(m，18H)；MS(ES+)m/z886.2(M+1)，888.1(M+1)。
实施例92
合成[5-(5-氯-2-{4-[(2,4-二甲氧基苄基)(1,2,4-噻二唑-5-基)氨基磺酰基]-2,6-二氟苯氧基}苯基)-1,2-苯并唑-3-基]氨基二甲酸二叔丁酯
根据实施例17中所描述的操作，做非关键改变，将5-(5-氯-2-羟基苯基)-7-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮，替换成N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,6-三氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺，得到[5-(5-氯-2-{4-[(2,4-二甲氧基苄基)(1,2,4-噻二唑-5-基)氨基磺酰基]-2,6-二氟苯氧基}苯基)-1,2-苯并唑-3-基]氨基二甲酸二叔丁酯，其为无色固体，73％的产率(0.41g)：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.19(s，1H)，7.64-7.60(m，2H)，7.55-7.45(m，1H)，7.44-7.38(m，1H)，7.37-7.26(m，1H)，7.30-7.18(m，3H)，7.14-7.06(m，1H)，6.38-6.33(m，1H)，6.27-6.24(m，1H)，5.31(s，2H)，3.77(s，3H)，3.68(s，3H)，1.40(s，18H)；MS(ES+)m/z886.2(M+1)，888.3(M+1)。
实施例93
合成[5-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1,2-苯并唑-3-基]氨基二甲酸二叔丁酯
根据实施例4中所描述的操作，做非关键改变，将5-溴-7-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮，替换成(5-溴-1,2-苯并唑-3-基)氨基二甲酸二叔丁酯，得到[5-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1,2-苯并唑-3-基]氨基二甲酸二叔丁酯，其为黄色固体，71％的产率(0.471g)：MS(ES+)m/z441.9(M+1)。
实施例94
合成3-(3-氨基苯并[d]异唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮
向[5-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1,2-苯并唑-3-基]氨基二甲酸二叔丁酯(0.235g，0.53mmol)在二氯甲烷(10mL)中的冷的(-78℃)的溶液中加入三溴化硼(0.40mL，4.24mmol)。将该混合物在室温搅拌16h。将反应混合物真空浓缩，将合成的固体混悬于乙酸(3mL)，加入48％w/w氢溴酸(1mL)。将该混合物在室温搅拌16h，加热至75℃，进一步搅拌6h，将其冷却至室温并真空浓缩。将该残余物溶解在水(100mL)，并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。合并有机层，用盐水洗涤(25mL)，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到3-(3-氨基苯并[d]异唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，其为呈褐色的黄色固体，62％的产率(0.08g)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.87(brs，1H)，8.18(d，J＝1.2Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)，7.64(dd，J＝6.9，2.1Hz，1H)，7.46-7.38(m，2H)，6.43(brs，2H)，6.32(dd，J＝6.7，6.7Hz，1H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：161.2，161.1，158.6，138.6，134.5，130.9，130.3，129.6，121.3，116.7，108.6，105.4；MS(ES+)m/z228.0(M+1)。
实施例95
合成[5-(3-溴-5-氯-2-羟基苯基)-1,2-苯并唑-3-基]氨基二甲酸二叔丁酯
向[5-(5-氯-2-羟基苯基)-1,2-苯并唑-3-基]氨基二甲酸二叔丁酯(2.00g，4.34mmol)在乙腈(45mL)中的溶液中加入N-溴代丁二酰亚胺(0.811g，4.56mmol)。将该混合物在室温搅拌0.5h并真空浓缩。将该残余物用柱色谱纯化，用5-15％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，得到[5-(3-溴-5-氯-2-羟基苯基)-1,2-苯并唑-3-基]氨基二甲酸二叔丁酯，其为橙色固体，35％的产率(0.83g)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.55(s，1H)，7.95-7.93(m，1H)，7.89-7.86(m，2H)，7.69(d，J＝2.6Hz，1H)，7.38(d，J＝2.6Hz，1H)，1.39(s，18H)；MS(ES-)m/z536.9(M-1)，538.9(M-1)，540.9(M-1)。
实施例96
合成4-(2-(3-氨基苯并[d]异唑-5-基)-6-溴-4-氯苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
根据实施例37中所描述的操作，做非关键改变，将4-氯-2-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯酚，替换成[5-(3-溴-5-氯-2-羟基苯基)-1,2-苯并唑-3-基]氨基二甲酸二叔丁酯，得到4-(2-(3-氨基苯并[d]异唑-5-基)-6-溴-4-氯苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺，其为无色固体，85％的产率(0.05g)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.00(d，J＝2.5Hz，1H)，7.96(d，J＝1.2Hz，1H)，7.95(s,1H)，7.66(d，J＝2.5Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)，7.47(dd，J＝10.3，6.4Hz，1H)，7.42(d，J＝8.8Hz，1H)，6.66(dd，J＝10.1，6.6Hz，1H)，6.45(brs，2H)；MS(ES+)m/z611.7(M+1)，613.7(M+1)，615.7(M+1)。
实施例97
合成4-(4-氯-2-(3-(二甲基氨基)苯并[d]异唑-5-基)苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
向4-(2-(3-氨基苯并[d]异唑-5-基)-4-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺(0.686g，1.0mmol)和多聚甲醛(0.30g，10.0mmol)在乙酸(3mL)中的混合物中加入氰基硼氢化钠(0.19g，3.0mmol)，将反应混合物在室温搅拌16h。将混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，并加入1M氢氧化钠水溶液(10mL)。有机相用1M氢氧化钠水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将该残余物用柱色谱纯化，用25-100％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，得到4-(4-氯-2-(3-(二甲基氨基)苯并[d]异唑-5-基)苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺，其为米黄色固体，35％的产率(0.25g)：MS(ES+)m/z713.3(M+1)，715.7(M+1)。
实施例98
合成4-(4-氯-2-(3-(二甲基氨基)苯并[d]异唑-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
根据实施例44中所描述的操作，做非关键改变，将[5-(5-氯-2-{4-[(2,4-二甲氧基苄基)(1,2,4-噻二唑-5-基)氨基磺酰基]-2,5-二氟苯氧基}苯基)-1,2-苯并唑-3-基]氨基二甲酸二叔丁酯，替换成4-(4-氯-2-(3-(二甲基氨基)苯并[d]异唑-5-基)苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺，得到4-(4-氯-2-(3-(二甲基氨基)苯并[d]异唑-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺，其为无色固体，31％的产率(0.06g)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.53(s，1H)，8.03(d，J＝1.1Hz，1H)，7.74-7.68(m，2H)，7.66(dd，J＝8.7，1.6Hz，1H)，7.56(d，J＝8.9Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.32(d，J＝8.7Hz，1H)，7.13(dd，J＝10.5，6.5Hz，1H)，3.08(s，6H)；MS(ES+)m/z563.6(M+1)，565.6(M+1)。
实施例99
合成2-(3-氨基苯并[d]异唑-5-基)-4-氯苯酚
向(5-(5-氯-2-羟基苯基)苯并[d]异唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.80g，2.21mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入三氟乙酸(3mL)。将反应混合物在室温搅拌4h并真空浓缩。将该残余物在已烷/乙醚(1:1v/v，5mL)中研磨，用已烷(10mL)和乙酸乙酯(5mL)洗涤，得到2-(3-氨基苯并[d]异唑-5-基)-4-氯苯酚，其为无色固体，97％的产率(0.559g)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.92(s，1H)，7.99(d，J＝1.3Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.7，1.7Hz，1H)，7.46(d，J＝8.7Hz，1H)，7.30(d，J＝2.7Hz，1H)，7.22(dd，J＝8.6，2.7Hz，1H)，6.98(d，J＝8.6Hz，1H)，6.55(brs，2H)；MS(ES+)m/z260.9(M+1)，262.9(M+1)。
实施例100
合成噻唑-4-基((2,4,5-三氟苯基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯
在-78℃，将噻唑-4-基氨基甲酸叔丁酯(3.46g，17.3mmol)在四氢呋喃(150mL)中的溶液，用二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1.0M的四氢呋喃溶液，20.8mL，20.8mmol)处理。将得到的混合物于-78℃下搅拌0.5h，将其温热至室温并进一步搅拌0.5h。将反应将该混合物冷却至-78℃，并用2,4,5-三氟苯-1-磺酰氯(3.99g，17.3mmol)在四氢呋喃(30mL)中的溶液处理。将得到的混合物在-78℃下搅拌4h，将其温热至室温并进一步搅拌16h。反应混合物用乙酸乙酯(300mL)稀释，用饱和的氯化铵水溶液(2x150mL)和盐水(2x150mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将该残余物用柱色谱纯化，用乙酸乙酯在己烷中梯度洗脱，得到噻唑-4-基((2,4,5-三氟苯基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯，其为米色固体，62％的产率(4.23g)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.79-8.75(m，1H)，8.06-7.96(m，1H)，7.53-7.48(m，1H)，7.15-7.04(m，1H)，1.34(s，9H)；MS(ES+)m/z394.7(M+1)。
实施例101
合成4-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-4-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
根据实施例17中所描述的操作，做非关键改变，将5-(5-氯-2-羟基苯基)-7-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮，替换成2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-4-氯苯酚，得到4-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-4-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺，其为米白色固体，96％的产率(1.35g)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.15(s，1H)，7.42(ddd，J＝6.8，6.6，6.6Hz，2H)，7.32-7.42(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，1H)，6.98(d，J＝8.6Hz，1H)，6.92-6.86(m，2H)，6.77(d，J＝8.0Hz，1H)，6.31(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，6.21(dd，J＝10.4，6.3Hz，1H)，6.12(d，J＝2.3Hz，1H)，5.95(s，2H)，5.25(s，2H)，3.74(s，3H)，3.60(s，3H)；MS(ES+)m/z675.1(M+1)，673.0(M+1)。
实施例102
合成乙酰基(5-(5-氯-2-(4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨基磺酰基)-2,5-二氟苯氧基)苯基)苯并[d]异唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯
将(5-(5-氯-2-(4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨基磺酰基)-2,5-二氟苯氧基)苯基)苯并[d]异唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.20g，0.25mmol)，三乙胺(105μL，0.75mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.030g，0.25mmol)在0℃的二氯甲烷(20mL)的溶液，用乙酰氯(36μL，0.5mmol)处理。将所得溶液搅拌1h。将反应混合物用乙酸乙酯(70mL)稀释，用饱和的氯化铵(2x50mL)和盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将该残余物用反相HPLC纯化，得到乙酰基(5-(5-氯-2-(4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨基磺酰基)-2,5-二氟苯氧基)苯基)苯并[d]异唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯，其为无色固体，35％的产率(0.05g)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.15(s，1H)，7.68-7.63(，m，1H)，7.63-7.58(m，1H)，7.56-7.54(m，1H)，7.50-7.45(m，2H)，7.42-7.38(m，1H)，7.15-7.10(m，1H)，7.03-6.99(m，1H)，6.33-6.25(m，2H)，6.19-6.17(m，1H)，3.72(s，3H)，3.63(s，3H)，2.67(s，3H)，1.31(s，9H)；MS(ES+)m/z727.5(M-100)，729.7(M-100)。
实施例103
合成2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-4-氯苯酚
根据实施例4中所描述的操作，做非关键改变，将5-溴-7-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮，替换成5-溴苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯，得到2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-4-氯苯酚，其为米色固体，45％的产率(1.46g)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.80(s,1H)，7.23(d，J＝2.7Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.6，2.7Hz，1H)，7.12(d，J＝1.6Hz，1H)，7.01(dd，J＝8.1，1.6Hz，1H)，6.95(d，J＝1.6Hz，1H)，6.92(d，J＝1.6Hz，1H)，6.00(s，2H)。
生物测定
本领域中已知测试本发明化合物的活性或测定它们在已知的药学上可接受的赋形剂中的溶解度的多种技术。为了更充分了解本文所述的发明，阐述了下列生物测定。应了解这些实施例仅为示例性说明目的，不应以任何方式解释为对本发明的限制。
生物实施例1
电生理学测定(体外测定)
膜片电压钳电生理学可以直接测量并定量电压门控钠通道(各种NaV)的阻断并可以测定阻断的时间和电压依赖，其已被解释为对钠通道的静息、开放和失活状态的结合差异(Hille，B.，Journal of General Physiology(1977)，69：497-515)。
以下膜片电压钳电生理学研究是在代表性的本发明化合物上进行的，其使用的是永久性转染含编码所需的人的钠通道α-亚基的全长cDNA的表达载体的人胚胎肾细胞(HEK)，其在37℃，5％CO2生长于含10％FBS、1％PSG和0.5mg/mL G418的培养基中。用于电生理学(EP)记录的HEK细胞对于所有研究均具有小于40的通道数并在平皿培养时间的三天内使用。NaV1.7和NaV1.5cDNA(分别为NM_002977和AC137587；SCN5A)均稳定地表达于HEK-293细胞中。β1亚基仅共表达于NaV1.7细胞系中。
在完整的细胞结构中使用膜片钳技术测定钠电流，其既可以使用PatchXpress自动电压钳也可以手动使用Axopatch200B(Axon Instruments)或Model2400(A-M系统)放大器。手动电压钳方案如下：硼硅玻璃微量加液器经火焰抛光至一个尖端直径，其在工作溶液中的电阻为2-4莫姆。移液管中填充的溶液包括：5mM NaCl、10mM CsCl、120mM CsF、0.1mM CaCl2、2mM MgCl2、10mM HEPES、10mM EGTA；并用CsOH调节pH至7.2。外部溶液具有如下组成：140mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2、1mM MgCl2、10mM HEPES；并用NaOH调节pH值至7.4。在一些研究中，外部钠通过与胆碱等摩尔置换而减少。用葡萄糖分别将CsF内部和NaCl的外部溶液的渗透压调节至300mOsm/kg和310mOsm/kg。所有记录均在室温于150μL体积的浴室中进行。对照的钠电流在0.5％DMSO中测定。穿过ALAScientific Instruments制造的4夹或8夹阀浴灌注系统，将对照组和代表性的本发明化合物施于记录室中。
电流在40kHz的采样频率记录，在5Hz过滤并使用带pClamp软件的Digidata-1322A模拟/数字接口(Axon仪器)存储。施加串联电阻补偿(60-80％)。如果电流显示不适当的电压控制(其作为判断逐步激活过程中的IV关系)，则拒绝细胞。在本研究中的所有统计数据以平均值±标准差给出。
膜电势维持在通道完全失活电压(对于NaV1.7和NaV1.5，其为-60mV)。然后，该电压下降至非常负的(Vhold＝-150mV)电压持续20ms，然后施加一个测试脉冲以定量该化合物阻断。20ms的短暂复极化对于没有化合物的通道来讲，从快速失活完全恢复是足够长的，但是有化合物束缚的通道恢复得更慢，使得在这个间期发生的恢复可以忽略不计。将清洗化合物之后钠电流的下降百分比记为钠通道的阻断百分比。
当代表性的本发明化合物在这个模型中测定时，其证明了对失活状态的NaV1.7和NaV1.5的亲和性，其分别在表1和表2中显示，其中“A”指的是IC50小于或等于100nM，“B”指的是IC50大于100nM且小于或等于1μM，“C”指的是IC50大于1μM且小于或等于10μM，且“D”指的是IC50大于10μM。在表1和表2中提供的实施例编号对应于本文的实施例：
表1：NaV1.7的抑制
表2：Nav1.5的抑制
生物实施例2
钠通道阻断剂诱导的痛觉缺失
热诱发的甩尾潜伏期(Tail Flick Latency)试验
此试验中，通过在小鼠中热诱发的甩尾可以观察通过给药本发明化合物而产生的痛觉缺失作用。此试验包括由具有聚焦光束的投射灯组成的并以单点照射受试小鼠尾部的热源。在40、80、120及160分钟时测量并记录在药物治疗前评定的甩尾潜伏期以及响应有害热刺激的甩尾潜伏期，即从对尾的背侧面施加辐射热至发生甩尾的响应时间。
对于此项研究的第一部分，对65只动物以每天一次持续两天进行基线甩尾潜伏期评估。接着这些动物被随机分配到11个不同治疗组中的一个治疗组中，所述治疗组包括介质对照、吗啡对照以及以30mg/Kg肌内给药的9种化合物。剂量给药之后，密切监控动物的毒性征兆，包括震颤或发作、活动过度、浅呼吸、快速的呼吸或抑制的呼吸及不能梳理。通过回归分析确定每一化合物的最佳孵育时间。以最大可能作用的百分比(％MPE)表示测试化合物的痛觉缺失活性且使用下式计算：
其中：
用药后潜伏期＝每一单个动物在接受药物后将尾巴自热源移开(甩尾)前的潜伏期。
用药前潜伏期＝每一单个动物在接受药物前将尾巴甩离热源前的潜伏期。
截止时间(10s)＝暴露于热源的最大时间。
急性疼痛(福尔马林试验)
使用福尔马林试验作为急性疼痛的动物模型。在福尔马林试验中，在试验前一天使动物在树脂玻璃测试室中简单地习惯20分钟。试验当天将动物随机注射试验品。给药后30分钟，将50μL的10％福尔马林皮下注射至大鼠左后爪的跖面。福尔马林给药后立即开始拍摄视频数据，持续90分钟。
使用Actimetrix Limelight软件采集图像，并将文件保存在*.IIii扩展名下，接着使之转化成MPEG-4格式。然后使用行为分析软件“The Observer5.1”，(Version5.0，Noldus Information Technology，Wageningen，TheNetherlands)分析视频。通过观察动物行为且根据类型对每一行为评分，且定义行为的时间长短来进行视频分析(Dubuisson及Dennis，1977)。评分的行为包括：(1)正常行为；(2)不用爪支撑体重；(3)将爪举起；(4)舔/咬或抓挠爪。举起、喜好或过度地舔食、咬食及抓挠注射过的爪显示疼痛反应。若两只爪均放置在地板上并没有明显的喜好、过度舔食、咬食或抓挠该注射过的爪即意味着痛觉缺失响应或来自化合物的保护作用。
福尔马林试验数据的分析根据二个因素进行：(1)最大潜在抑制作用百分比(％MPIE)及(2)疼痛分数。通过一系列步骤计算％MPIE，其中第一步骤为加和每一动物的不正常行为(行为1、2、3)的时间。通过将介质处理组中的所有评分进行平均获得介质组的单一值。下列计算可获得每一动物的MPIE值：
MPIE(％)＝100-[(治疗总和/平均介质值)×100％]
由上述的权重比例计算疼痛分数。行为持续时间乘以加权值(反应严重性的等级)，并除以观察的总时间，以测定每一动物的疼痛等级。该计算如下式表示：
疼痛等级＝[0(To)+1(T1)+2(T2)+3(T3)]/(To+T1+T2+T3)
CFA诱导的慢性炎性疼痛
在这个实验中，触觉异常性疼痛用具有刻度的von Frey filaments进行评估。经过对动物饲养设备的整周环境适应后，将150μL的“弗氏完全佐剂”(CFA)乳液(悬浮于油/盐水(1:1)乳液中的CFA，浓度为0.5mg/mL)皮下注射到经轻度异氟烷麻醉的大鼠的左后爪的跖面。允许动物从麻醉中恢复，并在CFA给药后一周评估所有动物的基线热伤害感受阀值和基线机械伤害感受阀值。在实验开始前一天使所有动物习惯实验设备20分钟。对动物给药测试品及对照品，且在给药后在限定的时间点处测量感受伤害阀值，以测定对六种可采用的治疗中的每一种治疗的痛觉缺失反应。事先确定所用的时间点，以显示每一测试化合物的最高痛觉缺失作用。
使用Hargreaves试验评估动物的热伤害感受阀值。将动物置于具有加热元件的升高的玻璃平台顶上的树脂玻璃围墙中。该玻璃平台对所有试验均被恒温控制在约30℃的温度。将动物置于该围墙内，使其适应20分钟直到所有探究行为终止为止。使用226型足底/尾部刺激器痛觉缺失计(Model226Plantar/Tail Stimulator Analgesia Meter)(IITC，Woodland Hills，CA)将来自玻璃台下方的辐射热束施加于后爪的跖面。所有试验期间，热源的空转强度及活性强度分别设定为1及45，且使用20秒的截止时间以避免组织受损。
在Hargreaves试验后使用2290型Electrovonfrey感觉缺失测量器(IITCLife Science，Woodland Hills，CA)测量动物对触觉刺激的反应阀值。将动物置于铁丝网(mire mesh)表面上的升高的树脂玻璃围墙中。适应10分钟后，按增加的顺序从0.1g毛发开始，将预先校准的Von Frey毛发垂直施加于动物的两只爪的跖面，并使用足够的力使顶住爪的毛发轻微弯曲。继续试验直到确定具有诱发爪快速闪开的毛发的最小力或达到约20克的截止力为止。使用该截止力是因为其代表约10％的动物体重，且其防止了由于使用更硬的毛发而导致整个肢体抬高，这会改变刺激的性质。
伤害感觉的手术后模型
此模型中，通过向爪施加增加的触觉刺激直到动物将其爪从施加的刺激中缩回为止，来测量爪中由平面内切口造成的痛觉增敏(hypealgesia)。当动物在经鼻锥递送的3.5％异氟烷下麻醉后，使用10号手术刀片在左后爪的跖面上穿透皮肤和筋膜，自最接近后脚边缘0.5cm处开始并向足趾延伸形成1cm的纵向切口。切开后，使用2，3-0无菌缝线将皮肤缝合。受伤部位用多链丝霉素(Polysporin)和聚维酮碘(Betadine)覆盖。使动物回到笼中恢复过夜。
使用2290型Electrovonfrey感觉缺失测量器(IITC Life Science，Woodland Hills，CA)测量动物经手术的(同侧的)及未经手术的(对侧的)爪对触觉刺激的缩足阈值。将动物置于铁丝网表面上的升高的树脂玻璃围墙中。适应至少10分钟后，按增加的顺序从10g毛发开始将预先校准的VonFrey毛发垂直施加于动物两只爪的跖面，且使用足够的力使顶住爪的毛发轻微弯曲。继续试验直到确定具有诱发爪快速闪开的毛发的最小力或达到约20克的截止力为止。使用该截止力是因为其代表约10％的动物体重，且其防止了由于使用更硬的毛发而导致的整个肢体抬高，这会改变刺激的性质。
神经性疼痛模型：慢性收缩损伤
简言之，使用10号手术刀片在动物左后腿的大腿中部穿透皮肤及筋膜形成约3cm切口。通过钝器解剖经过股二头肌露出左坐骨神经，小心操作尽量减少出血。使用4-0不可降解的无菌缝合线沿着坐骨神经以1至2mm间隔系四个松结。当在放大4倍的解剖显微镜下观察时，该松结的压力足够紧以使得足以诱发坐骨神经的轻微收缩。在经假手术的动物中，暴露左坐骨神经而不进行进一步操作。将抗菌软膏直接涂抹于伤口中，且使用无菌缝合线缝合肌肉。将聚维酮碘涂抹于肌肉上及其四周，接着以手术钳夹紧皮肤。
使用2290型Electrovonfrey感觉缺失测量器(IITC Life Science，Woodland Hills，CA)测量动物对触觉刺激的反应阀值。将动物置于铁丝网表面上的升高的树脂玻璃围墙中。适应10分钟后，按增加的顺序从0.1g毛发开始将预先校准的Von Frey毛发垂直施加于动物的两只爪的跖面，使用足够的力使顶住爪的毛发轻微弯曲。继续试验直到确定具有诱发爪快速闪开的毛发的最小力或达到约20克的截止力为止。使用该截止力是因为其代表约10％的动物体重，且其防止了由于使用更硬的毛而导致的整个肢体抬高，这会改变刺激的性质。
使用Hargreaves试验评估动物的热伤害感受阈值。触觉阀值的测量后，将动物置于放在具有加热元件的升高玻璃平台上的树脂玻璃围墙中。该玻璃平台对所有试验均恒温控制在约24℃至26℃的温度。将动物置于该围墙内后，使其适应10分钟直到所有的探究行为终止为止。使用226型足底/尾部刺激器痛觉缺失测量计(Model226Plantar/TailStimulator AnalgesiaMeter)(IITC，Woodland Hills，CA)将来自玻璃台下方的辐射热束施加于后爪的跖面。所有试验期间，热源的空转强度及活动强度分别设定为1及55，且使用20秒的截止时间以避免组织受损。
神经性疼痛模型：脊神经结扎
脊神经结扎(SNL)神经性疼痛模型用作神经性疼痛的动物(即大鼠)模型。在SNL测试中，将脊神经L5和L6的腰部根部紧紧结扎以引起神经损伤，这导致机械性痛觉过敏、机械性异常性疼痛和热超敏反应的出现。手术在测试当天的前两周进行，以便使疼痛状态在动物中充分出现。多个脊神经结扎变化被用来表征本发明化合物的镇痛性质。
(1)结扎L5脊神经；
(2)结扎L5和L6脊神经；
(3)结扎并切断L5脊神经；
(4)结扎并切断L5和L6脊神经；或
(5)与上述(1)-(4)中的任何一种组合轻度刺激L4脊神经。
在所述动物通过鼻锥递送3.5％的异氟烷而被麻醉时，使用10号手术刀片，以后髂嵴的水平为切口中点，在背中线侧面的皮肤上形成一个大约2.5cm的纵向切口。切口后，将异氟烷重新调整以维持浓度(1.5％-2.5％)。在骶骨中间区域，沿着脊柱的一侧(在矢状平面)滑动手术刀片直至刀片撞击骶骨，用手术刀片形成一个切口。剪刀顶端穿过切口进入并将肌肉和韧带从脊柱取出以暴露2-3cm的脊柱。将肌肉和筋膜从脊椎骨剔除，以找到存在于脊椎的神经的坐落位点。在脊神经内侧放置一个小玻璃钩并将脊神经轻轻地从周围的组织中提升。一旦将脊神经分离，将小长度的不可降解的6-0灭菌丝线将玻璃钩尖端的球缠绕两次并将该线从神经下绕回。然后通过打结将脊神经牢牢结扎，确保神经在结扎的两侧凸起。按需要可以重复该步骤。在一些动物中，可用小玻璃钩将L4脊神经轻轻涂擦(高达20次)以最大化神经性疼痛的出现。将抗菌软膏直接施加到切口并使用消毒缝线将肌肉缝合。将聚维酮碘施加到肌肉及其周围，接着用手术用肘钉或无菌不能被吸收的单纤丝5-0尼龙缝线将皮肤缝合。
然后可以通过测量动物对机械性触觉刺激的爪收回阈可观察到通过局部给药本发明化合物至动物产生的镇痛效果。这些既可以使用机械性异常性疼痛操作也可以使用下文所述的机械性痛觉过敏操作进行测量。通过任一这两种方法确立合适的基线测量后，将本发明化合物局部制剂施于同侧的踝和脚。然后将动物置于玻璃管道内15分种以避免它们舔到治疗区域并避免除去所述化合物。在通过下面所述的任一方法测试同侧爪前，将动物置于丙烯酸围墙内15分种，并在治疗后0.5、1.0和2.0个小时记录反应。
A.机械性异常性疼痛方法
对于实验动物和对照动物二者，动物对机械性异常性疼痛的疼痛阈均可以按照如下使用手动的具有刻度的von Frey filaments在手术后约14天进行测量。将动物置于铁丝网表面上的升高的树脂玻璃围墙中。将动物适应20-30分钟。按增加的顺序从2.0g毛发开始将预先校准的Von Frey毛发垂直施加于动物的同侧爪的跖面，并使用足够的力使顶住爪的毛发轻微弯曲以建立基线测量。刺激以连续的方式呈现，无论是以升序或降序，直至记录到反应的第一次变化，在这之后记录到另外的4次反应，总共6次反应。将以克测量的这6次反应代入到Chaplan，S.R.等人，J.Neurosci.Methods，1994Jul；53(1):55-63中所述的公式中，并计算50％收回阈。这构成了机械性异常性疼痛值。
B.机械性痛觉过敏方法
使用2290型Electrovonfrey感觉缺失测量器(IITC Life Science，Woodland Hills，CA)测量动物对触觉刺激的反应阀值。将动物置于铁丝网表面上的升高的树脂玻璃围墙中。在该围墙中适应15分钟后，以克测量，将Von Frey毛发垂直施加于动物的同侧爪的跖面，并使用足够的力使得爪发生果断的反应。该反应说明了对疼痛刺激的退缩并构成了效力终点。数据表达为从基线阈的变化百分比，其以克来测量。
生物实施例3
对瘙痒症治疗的体内测定
通过使用啮齿类动物模型的体内试验可评估本发明化合物作为止痒药物的活性。对一个已经建立的外周引起的瘙痒症的模型注射血清素至无毛大鼠的嘴后区域(颈部)。血清注射(例如，2mg/mL，50μL)前，通过口服、静脉内或腹膜内途径或局部给药至固定直径(如18mm)的圆形区域，可全身给药一定剂量的本发明化合物。给药后，血清素注射到所述局部给药的区域。血清素注射后，通过视频记录20分钟至1.5小时监测动物行为，并观察与用载体治疗的动物相比这个时间内的挠痒次数。因此，施用本发明化合物可抑制大鼠由血清素诱导的挠痒。
*****
将本说明书中引用的所有美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利出版物以参考的方式将其全部内容引入本文中。
尽管为了促进理解详细地描述了前述发明，但应当理解，可以在随附权利要求的范围内对本发明作出各种变更和修改。因此，所述实施方式被认为是示例性的并且不是限制性的，并且本发明不限于本文所给出的细节，而是可以在所附权利要求的范围以及等同范围内进行修改。

Claims (29)

1.式(I)化合物：
其中：
k为0、1、2、3或4；
m为0、1、2、3或4；
A为-O-或-S-；
R1为任选取代的多环N-杂芳基；
各R2独立地为氢、烷基、卤素、卤代烷基、硝基、氰基、-OR6、-S(O)tR6(其中t为0、1或2)、-C(O)OR6、-C(O)R6或-C(O)N(R6)2；
R3为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；
R4为任选取代的烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、-C(O)N(R6)2或-C(＝NCN)N(R6)2；
或R3和R4，与它们所连接的氮一起，形成任选取代的N-杂环基或任选取代的N-杂芳基；
各R5独立地为氢、卤素、卤代烷基、烷基、氰基、-OR6、-S(O)tR6(其中t为0、1或2)、-C(O)OR6、-C(O)R6或-C(O)N(R6)2；和
各R6为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；
其为立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物；
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
2.式(I)化合物，其具有如下通式(Ia)：
其中：
k为0、1、2、3或4；
m为0、1、2、3或4；
R1为任选取代的多环N-杂芳基；
各R2独立地为氢、烷基、卤素、卤代烷基、硝基、氰基、-OR6、-S(O)tR6(其中t为0、1或2)、-C(O)OR6、-C(O)R6或-C(O)N(R6)2；
R3为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；
R4为任选取代的烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、-C(O)N(R6)2或-C(＝NCN)N(R6)2；
或R3和R4，与它们所连接的氮一起，形成任选取代的N-杂环基或任选取代的N-杂芳基；
各R5独立地为氢、卤素、卤代烷基、烷基、氰基、-OR6、-S(O)tR6(其中t为0、1或2)、-C(O)OR6、-C(O)R6或-C(O)N(R6)2；和
各R6为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基。
3.如权利要求2的化合物，其中：
k为0、1或2；
m为0、1或2；
R1为任选取代的多环N-杂芳基；
各R2独立地为氢、烷基、卤素、卤代烷基、硝基、氰基、-OR6、-S(O)tR6(其中t为0、1或2)、-C(O)OR6、-C(O)R6或-C(O)N(R6)2；
R3为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；
R4为任选取代的烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、-C(O)N(R6)2或-C(＝NCN)N(R6)2；
或R3和R4，与它们所连接的氮一起，形成任选取代的N-杂环基或任选取代的N-杂芳基；
各R5独立地为氢、卤素、卤代烷基、烷基、氰基、-OR6、-S(O)tR6(其中t为0、1或2)、-C(O)OR6、-C(O)R6或-C(O)N(R6)2；和
各R6为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基。
4.如权利要求3的化合物，其中：
k为0、1或2；
m为0、1或2；
R1为任选取代的多环N-杂芳基，其中多环N-杂芳基为选自吲唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、咪唑并[1,5-a]吡嗪基、苯并[d]异唑基、嘌呤基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、或苯并[d]咪唑基的二环N-杂芳基；
各R2独立地为氢、烷基、卤素、卤代烷基、硝基、氰基、-OR6、-S(O)tR6(其中t为0、1或2)、-C(O)OR6、-C(O)R6或-C(O)N(R6)2；
R3为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；
R4为任选取代的烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、-C(O)N(R6)2或-C(＝NCN)N(R6)2；
或R3和R4，与它们所连接的氮一起，形成任选取代的N-杂环基或任选取代的N-杂芳基；
各R5独立地为氢、卤素、卤代烷基、烷基、氰基、-OR6、-S(O)tR6(其中t为0、1或2)、-C(O)OR6、-C(O)R6或-C(O)N(R6)2；和
各R6为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基。
5.如权利要求4的化合物，其中：
k为0、1或2；
m为0、1或2；
R1为任选取代的二环N-杂芳基，其选自任选取代的吲唑基、任选取代的咪唑并[1,2-a]吡啶基、任选取代的咪唑并[1,2-a]嘧啶基、任选取代的咪唑并[1,2-a]吡嗪基、任选取代的咪唑并[1,5-a]吡嗪基、任选取代的苯并[d]异唑基、任选取代的嘌呤基、任选取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶基、或任选取代的苯并[d]咪唑基；
各R2独立地为氢、烷基、卤素或卤代烷基；
R3为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；
R4为任选取代的烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、-C(O)N(R6)2或-C(＝NCN)N(R6)2；
各R5独立地为氢、卤素、或卤代烷基；和
各R6为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基。
6.如权利要求5的化合物，其中：
其中：
k为0、1或2；
m为0、1或2；
R1为任选取代的咪唑并[1,2-a]吡啶基；
各R2独立地为氢、烷基、卤素或卤代烷基；
R3为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；
R4为任选取代的烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、-C(O)N(R6)2或-C(＝NCN)N(R6)2；
各R5独立地为氢、卤素、或卤代烷基；和
各R6为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基。
7.如权利要求6的化合物，其具有如下通式(Ia1)：
其中：
R1a为氢、烷基、卤代烷基、氰基、-C(O)OR7、-C(O)N(R7)2或-N(R7)2；
R4为嘧啶基、吡啶基、哒嗪基、异唑基、噻二唑基、四唑基、吡唑基、三唑基或吡嗪基，其中各R4独立地被烷基、卤素、卤代烷基、硝基、氰基、-OR7或-S(O)tR7(其中t为0、1或2)任选取代；和
各R7独立地为氢、烷基或卤代烷基。
8.如权利要求7的化合物，选自：
4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(5-氟吡啶-2-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(哒嗪-3-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-N-(6-氯哒嗪-3-基)-2,5-二氟苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(吡啶-2-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(3-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(5-甲基异唑-3-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-N-(5-氯吡啶-2-基)-2,5-二氟苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-2,5-二氟苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(哒嗪-4-基)苯磺酰胺；
N-(5-(叔丁基)异唑-3-基)-4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-2,5-二氟苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(3-异丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-N-(3-氯吡啶-2-基)-2,5-二氟苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯磺酰胺；
N-(5-溴嘧啶-2-基)-4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-2,5-二氟苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-N-(3,4-二甲基异唑-5-基)-2,5-二氟苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(3-氟吡啶-2-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-N-(4-氯吡啶-2-基)-2,5-二氟苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-N-(5-氯嘧啶-2-基)-2,5-二氟苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(吡嗪-2-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-N-(3-氯吡嗪-2-基)-2,5-二氟苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(嘧啶-2-基)苯磺酰胺；三氟乙酸盐
4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(吡啶-3-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-N-(3,5-二甲基异唑-4-基)-2,5-二氟苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(5-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(6-氟吡啶-2-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-N-(3-氰基吡啶-2-基)-2,5-二氟苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯磺酰胺；
4-(2-(3-氨基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-氯苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
6-(2-(4-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨磺酰基)-2,5-二氟苯氧基)-5-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
4-(2-(3-氨基苯并[d]异唑-5-基)-4-氯苯氧基)-2,5-二氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
N-(5-(2-(4-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨基磺酰基)-2,5-二氟苯氧基)-5-氯苯基)苯并[d]异唑-3-基)乙酰胺；
4-(2-(苯并[d]唑-5-基)-4-氯苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(2-氧代-2,3-二氢苯并[d]唑-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(2-氧代-2,3-二氢苯并[d]唑-6-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(2-氧代二氢吲哚-6-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
4-(2-(2-氨基苯并[d]唑-5-基)-4-氯苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
4-(2-(2-氨基苯并[d]唑-6-基)-4-氯苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
4-(2-(3-氨基苯并[d]异唑-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(喹喔啉-6-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
4-(3-(3-氨基苯并[d]异唑-5-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
4-((3-(3-氨基苯并[d]异唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
5-(2-(4-((1H-吡唑-1-基)磺酰基)-2,5-二氟苯氧基)-5-氯苯基)苯并[d]异唑-3-胺；
2-(2-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-氯苯氧基)-4,6-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
4-(2-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-氯苯氧基)-2,6-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
4-(2-(3-氨基苯并[d]异唑-5-基)-4-氯苯氧基)-2,5-二氟-N-(嘧啶-2-基)苯磺酰胺；
4-(2-(3-氨基苯并[d]异唑-5-基)-4-氯苯氧基)-2,6-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
4-(2-(3-氨基苯并[d]异唑-5-基)-4-氯苯氧基)-2,3-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
4-(2-(3-氨基苯并[d]异唑-5-基)-4-甲氧基苯氧基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
4-(2-(3-氨基苯并[d]异唑-5-基)-4-氯苯氧基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺；
(5-(5-氯-2-(4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨基磺酰基)-2,5-二氟苯氧基)苯基)苯并[d]异唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯；
4-(4-氯-2-(3-(甲基氨基)苯并[d]异唑-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
(5-(2-(4-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)氨基磺酰基)-2,5-二氟苯氧基)-5-氯苯基)苯并[d]异唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯；
4-(2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-氯苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
4-(2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-氯苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-甲基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(2-氧代二氢吲哚-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(2-氧代-2,3-二氢苯并[d]唑-5-基)苯氧基)-3-氟-N-(嘧啶-2-基)苯磺酰胺；
4-(2-(3-氨基苯并[d]异唑-5-基)-4-氟苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
2,5-二氟-4-(4-甲基-2-(2-氧代-2,3-二氢苯并[d]唑-5-基)苯氧基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
4-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-4-氯苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
4-((3-(3-氨基苯并[d]异唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
4-(3-(3-氨基苯并[d]异唑-5-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
4-(2-(3-氨基苯并[d]异唑-5-基)-6-溴-4-氯苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；和
4-(4-氯-2-(3-(二甲基氨基)苯并[d]异唑-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺。
9.如权利要求5的化合物，其中：
k为0、1或2；
m为0、1或2；
R1为任选取代的吲唑基、任选取代的咪唑并[1,2-a]嘧啶基、任选取代的咪唑并[1,2-a]吡嗪基、任选取代的咪唑并[1,5-a]吡嗪基、任选取代的苯并[d]异唑基、任选取代的嘌呤基、任选取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶基或任选取代的苯并[d]咪唑基；
各R2独立地为氢、烷基、卤素或卤代烷基；
R3为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；
R4为任选取代的烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、-C(O)N(R6)2或-C(＝NCN)N(R6)2；
各R5独立地为氢、卤素、或卤代烷基；和
各R6为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基。
10.如权利要求9的化合物，其中：
k为0、1或2；
m为0、1或2；
R1为任选取代的吲唑基、任选取代的咪唑并[1,2-a]嘧啶基、任选取代的咪唑并[1,2-a]吡嗪基、任选取代的咪唑并[1,5-a]吡嗪基、任选取代的苯并[d]异唑基、任选取代的嘌呤基、任选取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶基或任选取代的苯并[d]咪唑基；
各R2独立地为氢、烷基、卤素或卤代烷基；
R3为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；
R4为嘧啶基、吡啶基、哒嗪基、异唑基、噻二唑基、四唑基、吡唑基、三唑基或吡嗪基，其中各R4独立地被烷基、卤素、卤代烷基、硝基、氰基、-OR7或-S(O)tR7(其中t为0、1或2)任选取代；
各R5独立地为氢、卤素、或卤代烷基；和
各R6为氢、烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基。
11.如权利要求10的化合物，选自：
4-(4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(8-氧代-7,8-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
4-(2-(3-氨基苯并[d]异唑-5-基)-4-氯苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(9-甲基-9H-嘌呤-6-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(9H-嘌呤-9-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-苯磺酰胺；
4-(4-氯-2-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
4-(2-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-氯苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
4-(2-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-氯苯氧基)-2,5-二氟-N-甲基-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
4-(2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-氯苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
4-(2-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-4-氯苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；
4-(2-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-氯苯氧基)-2,5-二氟苯磺酰胺；和
4-(4-氯-2-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺。
12.药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和权利要求1-11中任一项的化合物，作为其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
13.治疗哺乳动物中的疾病或病症的方法，所述疾病或病症选自疼痛、抑郁症、心血管疾病、呼吸系统疾病和精神疾病及其组合，其中所述方法包括给药有需要的哺乳动物治疗有效量的权利要求1-11中任一项的化合物，作为其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
14.如权利要求13的方法，其中所述疾病或病症选自神经性疼痛、炎性疼痛、内脏疼痛、癌症疼痛、化疗疼痛、创伤疼痛、手术疼痛、手术后疼痛、生产疼痛、分娩疼痛、神经源性膀胱、溃疡性结肠炎、慢性疼痛、持续性疼痛、外周介导的疼痛、中枢介导的疼痛、慢性头痛、偏头痛、窦性头痛、紧张性头痛、幻肢痛、牙痛、周围神经损伤及其组合。
15.权利要求13所述的方法，其中所述疾病或病症选自与HIV相关的疼痛、HIV治疗诱导的神经病变、三叉神经痛、带状疱疹后神经痛、急性疼痛、热敏感、结节病、肠易激综合征、克罗恩病、与多发性硬化(MS)有关的疼痛、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、糖尿病性神经病变、周围神经病变、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、动脉粥样硬化、发作性肌张力障碍、肌无力综合征、肌强直、恶性高热、囊性纤维化、假性醛固酮增多症、横纹肌溶解症、甲状腺功能减退、双相抑郁症、焦虑症、精神分裂症、钠通道毒素相关病症、家族性红斑性肢痛症、原发性红斑性肢痛症，家族性直肠疼痛、癌症、癫痫、局部和全身强直性发作、不宁腿综合征、心律失常、纤维肌痛、在由中风或神经损伤导致的缺血性疾病状态下的神经保护、快速性心律失常、心房颤动和心室颤动。
16.通过抑制经过哺乳动物的电压依赖性钠通道的离子流来治疗哺乳动物的疼痛的方法，其中所述方法包括给药有需要的哺乳动物治疗有效量的权利要求1-11中任一项的化合物，作为其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
17.减少经过哺乳动物的细胞的电压依赖性钠通道的离子流的方法，其中所述方法包括将所述细胞与权利要求1-11中任一项的化合物，作为其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药接触。
18.治疗哺乳动物的瘙痒症的方法，其中所述方法包括给药有需要的哺乳动物治疗有效量的权利要求1-11中任一项的化合物，作为其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
19.治疗哺乳动物的癌症的方法，其中所述方法包括给药有需要的哺乳动物治疗有效量的权利要求1-11中任一项的化合物，作为其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
20.治疗或改善但非预防哺乳动物的疼痛的方法，其中所述方法包括给药有需要的哺乳动物治疗有效量的权利要求1-11中任一项的化合物，作为其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
21.如权利要求20的方法，其中所述疼痛选自神经性疼痛、炎性疼痛、内脏疼痛、癌症疼痛、化疗疼痛、创伤疼痛、手术疼痛、手术后疼痛、生产疼痛、分娩疼痛、牙痛、慢性疼痛、持续性疼痛、外周介导的疼痛、中枢介导的疼痛、慢性头痛、偏头痛、窦性头痛、紧张性头痛、幻肢痛、周围神经损伤、三叉神经痛、带状疱疹后神经痛、急性疼痛、家族性红斑性肢痛症、原发性红斑性肢痛症、家族性直肠疼痛或纤维肌痛及其组合。
22.如权利要求20的方法，其中所述疼痛与选自以下的疾病或病症有关：HIV、HIV治疗诱导的神经病变、热敏感、结节病、肠易激综合征、克罗恩病、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化、糖尿病性神经病变、周围神经病变、类风湿性关节炎、骨关节炎、动脉粥样硬化、发作性肌张力障碍、肌无力综合征、肌强直、恶性高热、囊性纤维化、假性醛固酮增多症、横纹肌溶解症、甲状腺功能减退、双相抑郁症、焦虑症、精神分裂症、钠通道毒素相关病症、神经源性膀胱、溃疡性结肠炎、癌症、癫痫、局部和全身强直性发作、不宁腿综合征、心律失常、由中风或神经损伤导致的缺血性疾病状态、快速性心律失常、心房颤动和心室颤动。
23.用于医学治疗的如权利要求1-11中任一项所述的化合物，作为其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
24.用于预防性或治疗性治疗哺乳动物的疾病或病症的如权利要求1-11中任一项所述的化合物，作为其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，所述疾病或病症选自疼痛、抑郁症、心血管疾病、呼吸系统疾病和精神疾病。
25.用于通过抑制经过电压依赖性钠通道的离子流来预防性或治疗性治疗疼痛的如权利要求1-11中任一项所述的化合物，作为其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
26.用于降低经过细胞的电压依赖性钠通道的离子流的如权利要求1-11中任一项所述的化合物，作为其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
27.用于预防性或治疗性治疗瘙痒症的如权利要求1-11中任一项所述的化合物，作为其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
28.用于预防性或治疗性治疗癌症的如权利要求1-11中任一项所述的化合物，作为其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
29.用于治疗或改善但非预防疼痛的如权利要求1-11中任一项所述的化合物，作为其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
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