CN110818653B - 苯并噻二嗪类化合物及其应用、ampar的正电子药物 - Google Patents

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CN110818653B CN201911086038.4A CN201911086038A CN110818653B CN 110818653 B CN110818653 B CN 110818653B CN 201911086038 A CN201911086038 A CN 201911086038A CN 110818653 B CN110818653 B CN 110818653B
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Abstract

本发明涉及一种苯并噻二嗪类化合物及其应用、AMPAR的正电子药物。一种苯并噻二嗪类化合物的结构为：
Figure DDA0002265436330000011
其中，所述R选自Br、Cl、F、I、
Figure DDA0002265436330000012
及
Figure DDA0002265436330000013
中的一种。以上述苯并噻二嗪类化合物作为前体制备的标记的苯并噻二嗪类化合物的过脑量高，对AMPAR的特异性高。

Description

苯并噻二嗪类化合物及其应用、AMPAR的正电子药物
技术领域
本发明涉及正电子计算机断层显像技术领域，特别是涉及一种苯并噻二嗪类化合物及其应用、AMPAR的正电子药物。
背景技术
α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸受体(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor,AMPAR)作为中枢神经系统疾病发生发展的一个生物标识物(biomarker)，发挥着重要的信息传导作用。AMPAR是一种谷氨酸门控离子通道，主要在突触后膜上表达。AMPAR被突触前膜释放的谷氨酸盐(glutamate)激活后，可介导神经系统快速兴奋性突触的传递；AMPAR在突触后膜的动态表达与神经细胞电位时长增强((Long-term potentiation，LTP)、长时程抑制(Long-term depression,LTD)的诱发和维持有关。
在中枢神经系统的多种疾病，如癫痫、精神分裂以及阿尔茨海默症等疾病的发生以及发展中，AMPAR发挥着重要作用：AMPAR在β-淀粉样蛋白作用下的过度胞吞和裂解致其在突触后膜缺失，可致突触损伤和功能障碍，与阿尔茨海默病早期认知障碍密切相关。AMPAR还参与谷氨酸介导的兴奋性损伤，Ca2+通透性AMPAR亚型的过度激活能导致神经元的功能障碍甚至死亡。此外，AMPAR还参与tau蛋白的异常磷酸化，与神经原纤维缠结的形成有关。因而，突触后膜AMPAR数目和功能异常可能是导致多种中枢神经系统疾病发生的重要环节。
利用分子影像技术探知生理和病理状态下体内AMPAR的生物学信息以及障碍机制，对早期诊断相关神经系统疾病、评估疾病严重程度以及为临床治疗方案制定和治疗效果评估有至关重要的作用和意义。作为一种对生物状态扰动最小的非侵入性成像技术，正电子发射断层扫描显像(Positron Emission Tomography,PET)是正常和疾病条件下生化和药理过程体内定量和示踪理想的显像工具。
目前针对AMPAR开发的正电子药物处于初始阶段。目前AMPAR的正电子药物主要分拮抗剂型和激动剂型两类，但目前AMPAR的正电子药物普遍存在过脑量较低、特异性较差的问题。
发明内容
基于此，有必要提供一种过脑量较高、特异性好的AMPAR的正电子药物。
此外，还提供一种过脑量较高、特异性好的标记的苯并噻二嗪类化合物及其制备方法及应用，以及制备该标记的苯并噻二嗪类化合物的苯并噻二嗪类化合物。
一种苯并噻二嗪类化合物，所述苯并噻二嗪类化合物的结构为：
Figure BDA0002265436310000021
其中，所述R选自Br、Cl、F、I、
Figure BDA0002265436310000022
及
Figure BDA0002265436310000023
中的一种。
上述苯并噻二嗪类化合物能够作为制备标记的苯并噻二嗪类化合物的前体。经证实，以该苯并噻二嗪类化合物制备的标记的苯并噻二嗪类化合物能快速穿过大鼠血脑屏障，脑部的摄取量(standard uptake value，SUV)最大可达到1.4，远高于目前的AMPAR的正电子药物，并且该标记的苯并噻二嗪类化合物与AMPAR的特异性好。
上述苯并噻二嗪类化合物在制备靶向AMPAR的药物中的应用。
一种标记的苯并噻二嗪类化合物，所述标记的苯并噻二嗪类化合物的结构为：
Figure BDA0002265436310000031
一种标记的苯并噻二嗪类化合物的制备方法，包括以下步骤：
将结构为
Figure BDA0002265436310000032
的化合物7的氨基进行保护，得到结构为
Figure BDA0002265436310000033
的化合物8；
用所述化合物8制备结构为
Figure BDA0002265436310000034
的化合物9；
用所述化合物9制备结构为
Figure BDA0002265436310000035
的化合物10；
用所述化合物10制备结构为
Figure BDA0002265436310000036
的化合物11；
用所述化合物11制备结构为
Figure BDA0002265436310000037
的化合物P1；及
将所述化合物P1与[11C]CH3I进行反应，得到结构为
Figure BDA0002265436310000041
的标记的苯并噻二嗪类化合物。
在其中一个实施例中，所述用所述化合物8制备结构为
Figure BDA0002265436310000042
的化合物9的步骤包括将所述化合物8进行Pd介导的缩合反应的步骤；及/或
所述用所述化合物9制备结构为
Figure BDA0002265436310000043
的化合物10的步骤包括将所述化合物9进行氧化水解反应的步骤；及/或
所述用所述化合物10制备结构为
Figure BDA0002265436310000044
的化合物11的步骤包括将所述化合物10与
Figure BDA0002265436310000045
进行Cu介导的缩合反应的步骤；及/或
所述用所述化合物11制备结构为
Figure BDA0002265436310000046
的化合物P1的步骤包括将所述化合物11进行脱保护反应的步骤。
在其中一个实施例中，还包括制备所述化合物7的步骤。
在其中一个实施例中，所述制备化合物7的步骤包括：
用结构为
Figure BDA0002265436310000047
的化合物1制备结构为
Figure BDA0002265436310000048
的化合物2；
用所述化合物2制备结构为
Figure BDA0002265436310000051
的化合物3；
用所述化合物3与结构为
Figure BDA0002265436310000052
的化合物4制备结构为
Figure BDA0002265436310000053
的化合物5；
用所述化合物5制备结构为
Figure BDA0002265436310000054
的化合物6；及
用所述化合物6制备结构为
Figure BDA0002265436310000055
的化合物7。
上述标记的苯并噻二嗪类化合物在制备AMPAR的正电子药物中的应用。
一种AMPAR的正电子药物，包括上述标记的苯并噻二嗪类化合物。
在其中一个实施例中，还包括载体及/或赋形剂。
附图说明
图1为合成[11C]JPC827的装置的示意图；
图2为实施例2制备的[11C]JPC827与JPC827共注射判断一致性的结果；
图3为实施例2制备的[11C]JPC827的纯度检测结果；
图4为实施例2制备的[11C]JPC827在大鼠脑内分布图；
图5为实施例2制备的[11C]JPC827在大鼠不同脑区时间-摄取放射量曲线图。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将参照相关附图对本发明进行更全面的描述。附图中给出了本发明的部分实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使本发明公开内容更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。
本发明一实施方式提供了一种苯并噻二嗪类化合物，该苯并噻二嗪类化合物能够作为制备标记的苯并噻二嗪类化合物的前体。经证实，以该苯并噻二嗪类化合物制备的标记的苯并噻二嗪类化合物对AMPAR的特异性高，能快速穿过大鼠血脑屏障，在脑部的摄取量(standard uptake value，SUV)最大可达到1.4，能够在大鼠脑中实现AMPAR成像，构建对应的时间活性曲线。标记的苯并噻二嗪类化合物对脑内AMPAR的PET影像，对阿尔兹海默症(AD)、帕金森病(PD)、亨廷顿氏病(HD)、癫痫等与AMPAR相关的神经疾病的药物开发及早期诊断具有重要价值。
具体地，该苯并噻二嗪类化合物结构为：
Figure BDA0002265436310000061
其中，R选自Br、Cl、F、I、
Figure BDA0002265436310000062
及
Figure BDA0002265436310000063
中的一种。
进一步地，上述苯并噻二嗪类化合物结构为
Figure BDA0002265436310000064
Figure BDA0002265436310000071
上述苯并噻二嗪类化合物在制备靶向AMPAR的药物中的应用。例如，以上述苯并噻二嗪类化合物为前体制备靶向AMPAR的药物，以调节失衡的AMPAR。又例如，以上述苯并噻二嗪类化合物为前体制备靶向AMPAR的正电子药物，作为AMPAR的PET示踪剂。
本发明一实施方式还提供一种标记的苯并噻二嗪类化合物，该标记的苯并噻二嗪类化合物的结构为
Figure BDA0002265436310000072
本文中将结构为
Figure BDA0002265436310000073
的化合物简称为[11C]JPC827。
7-苯氧基3,4-二氢-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物(7-phenoxy-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxides)的EC50＝2nM(钙通量实验)，通过SAXS、NMR以及晶体学手段也已验证该苯并噻二嗪二氧化物结构对AMPAR具有高亲和力及选择性。上述标记的苯并噻二嗪类化合物具有对AMPAR有很强的特异性结合能力的骨架：7-苯氧基3,4-二氢-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物，因此上述标记的苯并噻二嗪类化合物对AMPAR具有强的特异性。并且上述标记的苯并噻二嗪类化合物能快速穿过大鼠血脑屏障，脑摄取量大，能够在活体大鼠的大脑中实现AMPAR成像，并构建对应的时间活性曲线。该标记的苯并噻二嗪类化合物可以作为靶向AMPAR的正电子药物，显像AMPAR，对开发与AMPAR相关的神经疾病的药物及其早期诊断具有重要意义。
本发明一实施方式还提供一种标记的苯并噻二嗪类化合物的制备方法，该方法包括步骤S101～步骤S111。
步骤S101、用结构为
Figure BDA0002265436310000081
的化合物1制备结构为
Figure BDA0002265436310000082
的化合物2。
具体地，将结构为
Figure BDA0002265436310000083
的化合物1进行重氮反应和取代反应，得到结构为
Figure BDA0002265436310000084
的化合物2。
步骤S102、用化合物2制备结构为
Figure BDA0002265436310000085
的化合物3。
具体地，将化合物2进行取代反应，得到结构为
Figure BDA0002265436310000086
的化合物3。
步骤S103、用化合物3与结构为
Figure BDA0002265436310000087
的化合物4制备结构为
Figure BDA0002265436310000088
的化合物5。
具体地，将化合物3与结构为
Figure BDA0002265436310000089
的化合物4进行取代反应，得到结构为
Figure BDA00022654363100000810
的化合物5。
步骤S104、用化合物5制备结构为
Figure BDA00022654363100000811
的化合物6。
具体地，将化合物5进行环化缩合反应，得到结构为
Figure BDA0002265436310000091
的化合物6。
步骤S105、用化合物6制备结构为
Figure BDA0002265436310000092
的化合物7。
具体地，将化合物6进行还原反应，得到结构为
Figure BDA0002265436310000093
的化合物7。
步骤S106、将结构为
Figure BDA0002265436310000094
的化合物7的氨基进行保护，得到结构为
Figure BDA0002265436310000095
的化合物8。
具体地，将化合物7与二碳酸二叔丁酯进行酰胺化反应，得到结构为
Figure BDA0002265436310000096
的化合物8。
步骤S107、用化合物8制备结构为
Figure BDA0002265436310000097
的化合物9。
具体地，将化合物8进行Pd介导的缩合反应，得到结构为
Figure BDA0002265436310000098
的化合物9。
步骤S108、用化合物9制备结构为
Figure BDA0002265436310000101
的化合物10。
具体地，将化合物9进行氧化水解反应，得到结构为
Figure BDA0002265436310000102
的化合物10。
步骤S109、用化合物10制备结构为
Figure BDA0002265436310000103
的化合物11。
具体地，将化合物10与
Figure BDA0002265436310000104
进行Cu介导的缩合反应，得到结构为
Figure BDA0002265436310000105
的化合物11。
步骤S110、用化合物11制备结构为
Figure BDA0002265436310000106
的化合物P1。
具体地，将化合物11进行脱保护反应，得到结构为
Figure BDA0002265436310000107
的化合物P1。
步骤S111、将化合物P1与[11C]CH3I进行反应，得到结构为
Figure BDA0002265436310000108
的标记的苯并噻二嗪类化合物。
具体地，在碱性条件下，将化合物P1与[11C]CH3I进行反应，得到
Figure BDA0002265436310000111
([11C]JPC827)。
进一步地，将化合物P1溶于溶剂后加入碱性溶液，得到混合溶液；接着向混合液中加入[11C]CH3I进行反应，得到[11C]JPC827。进一步地，碱性溶液的溶质选自NaOH、KOH、KHCO3、Cs2CO3及TBAOH中的至少一种。混合液与[11C]CH3I的反应条件为80℃～150℃。反应时间为5min～10min。
在一些实施例中，步骤S101～步骤S105可以省略，此时，化合物7可以购得。当然，化合物7也可以按照其他合成方式合成。
当然，在化合物P1与[11C]CH3I进行反应的步骤之后还包括纯化的步骤。具体地，采用高效液相色谱对反应后的产物进行纯化。当然，也可以选用本领域常用的其他纯化方式进行纯化。
上述标记的苯并噻二嗪类化合物的制备方法的产率高、操作简便、重复性好、且可自动化生产；并且应用上述标记的苯并噻二嗪类化合物的制备方法合成的标记的苯并噻二嗪类化合物的放射性比活度高，符合注射使用正电子药物的质量标准。
上述标记的苯并噻二嗪类化合物在制备AMPAR的正电子药物中的应用。
本发明一实施方式还提供了一种AMPAR的正电子药物，包括上述标记的苯并噻二嗪类化合物。
上述AMPAR的正电子药物包括标记的苯并噻二嗪类化合物，对AMPAR的特异性好，能快速穿过大鼠血脑屏障，能够在大鼠活体的大脑中实现AMPAR成像，对开发与AMPAR相关的神经疾病的药物及其早期诊断具有重要的应用价值。
进一步地，上述AMPAR的正电子药物还包括载体及/或赋形剂。本文中的载体为本领域常用的载体，例如生理盐水。赋形剂用于使得上述FAAH的PET探针便于保存运输。
具体实施例
以下结合具体实施例进行详细说明。以下实施例如未特殊说明，则不包括除不可避免的杂质外的其他组分。实施例中采用药物和仪器如非特别说明，均为本领域常规选择。实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规条件，例如文献、书本中所述的条件或者生产厂家推荐的方法实现。
实施例1
化合物P1的合成
合成路线如下：
Figure BDA0002265436310000121
具体步骤为：
(1)5-溴-2-氟苯胺(10g,52.63mmol)溶于HCl(12N,80mL)，降温至0℃，加入24mLNaNO2(3.6g,52.63mmol)水溶液，得到重氮化混合物。另取SO2(24mL)溶于水(160mL)，降温至10℃，然后分批加入Cu(I)Cl(2g,21.05mmol)，10℃下反应1小时，得到反应液。在0℃下向反应液中加入重氮化混合物，并在0℃下搅拌30分钟，升温至室温反应1小时。然后将反应后的混合物倒入冰水中，过滤，将所得固体、减压干燥，得到5g化合物2(产率为34％)。化合物2为棕色固体粉末。
(2)将步骤(1)得到的化合物2(400mg,1.46mmol)加入氢氧化铵(4.0mL)，溶于四氢呋喃中，反应混合物在0℃下反应2小时。减压蒸馏，加入饱和NaCl，乙醚萃取水层，收集有机相，无水Na2SO4干燥有机层，减压除去溶剂。然后通过硅胶柱色谱层析纯化分离，得到到化合物3(产率为90％)。化合物3的表征为：HRMS(ESI):m/z calculated for C6H6BrFNO2S+[M+H]+:253.9287,found:253.9285。
(3)取化合物3(3g，11.8mmol)溶于二氧己环(30mL)，再加入环丙胺4(3mL，43.1mmol)在密闭容器中加热至100℃，反应24小时。减压蒸馏除去溶剂，将残余物溶于甲醇(20mL)中。将甲醇溶液在冰浴上冷却，并加入水(60mL)。过滤收集沉淀，用水洗涤并干燥得到化合物5(产率为90％)。粗产物直接进行下一步反应。
(4)将步骤(3)得到的化合物5(2.5g，8.6mmol)和甲酸三乙酯(25mL)的混合物在开口状态下在100℃的圆底烧瓶中加热2小时。反应结束在冰浴上冷却，得悬浮液，过滤收集不溶物，用乙醚洗涤产品，干燥产物，将固体重新溶解在丙酮和甲醇的热混合物中，用活性炭处理热溶液。过滤混合物，将滤液浓缩至干，最后从甲醇中重结晶得到化合物6(产率为78％)。化合物6的表征为：HRMS(ESI):m/z calculated for C10H10BrN2O2S+[M+H]+:300.9646,found:300.9651。
(5)化合物6(6g，20mmol)的2-丙醇溶液(300mL)在搅拌下加入硼氢化钠(3g，80mmol)。在50℃搅拌反应10分钟后，通过减压蒸馏除去溶剂，将混合物重悬在水(250mL)中。用0.1N HCl将碱性悬浮液调节至pH 7，用氯仿(3×250mL)萃取。合并有机层，用MgSO4干燥并过滤。滤液减压下浓缩至干燥，并将残留物浓缩，在甲醇/水(1:2)中重结晶得到化合物7(产率为75％)。化合物7的表征为：HRMS(ESI):m/z calculated for C10H12BrN2O2S+[M+H]+:302.9803,found:300.9810。
(6)将二碳酸二叔丁酯(16.7mmol),DMAP(16.7mmol)加入到化合物7(5g,16.7mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，缓慢加入三乙胺(50.1mmol)室温下搅拌持续6小时。将反应混合物真空浓缩，然后经色谱层析柱分离纯化得到化合物8(产率85％)。化合物8的表征为：HRMS(ESI):m/z calculated for C15H20BrN2O4S+[M+H]+:403.0327,found:403.0322。
(7)化合物8(8.55g,1.9mol)，B(pin)2(13.33g)，Pd(dppf)Cl2(112mg，0.5mmol)，KOAc(4.92g，60mmol)，溶于无水二氧己环(200mL)氮气保护，将混合物转移至预热的油浴(80℃)中,搅拌反应12小时，反应完毕，将反应混合物真空浓缩，然后经色谱层析柱分离纯化得到化合物9(产率83％)。化合物9的表征为：HRMS(ESI):m/z calculated forC21H32BN2O6S+[M+H]+:451.2074,found:451.2077。
(8)在室温下向搅拌的化合物9(1.9g,4.2mmol)的四氢呋喃(30ml)溶液中加入醋酸(1.0当量)-过氧化氢(2.5当量)。通过TLC监测反应进程。完成后，用水稀释反应混合物。用二氯甲烷萃取反应混合物。用无水硫酸钠干燥合并的有机层。蒸发合并的有机层。然后经色谱层析柱分离纯化得到化合物10(产率69％)。化合物10的表征为：HRMS(ESI):m/zcalculated for C15H21N2O5S+[M+H]+:341.1171,found:341.1175。
(9)化合物10(580mg 1.7mmol)的二氯甲烷溶液(60mL)和吡啶(10滴)，分子筛(5g)，加入3-(叔丁基二甲基硅氧基)苯硼酸(2.5mmol)和乙酸铜(II)(2.5mmol)在40℃下搅拌。5小时后，二氯甲烷加入反应液中，过滤除去固体。减压蒸发滤液，然后加入水(30mL)，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。收集有机相并且用无水MgSO4干燥。然后经色谱层析柱分离纯化得到化合物11(产率45％)。化合物11的表征为：HRMS(ESI):m/z calculated forC27H39N2O6SSi+[M+H]+:547.2298,found:547.2293。
(10)化合物11(101mg,0.2mmol)溶于四氢呋喃(10mL)加入TBAF(0.6mmol)室温反应两小时，然后加入水(20mL)，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。收集有机相并且用无水MgSO4干燥。然后经色谱层析柱分离纯化得到标记前体P1(产率81％)。化合物P1的表征为：HRMS(ESI):m/z calculated for C21H25N2O6S+[M+H]+:433.1433,found:433.1439。
实施例2
[11C]JPC827的合成
合成路线如下：
Figure BDA0002265436310000151
具体步骤为：
(1)[11C]CH3I的制备：[11C]CH3I是应用医用回旋加速器，在GE公司的自动化合成模块中反应生成。通过合成模块软件GE TRACERlab FX MeI，设置程序，调用方法。生产前30min，液氮罐灌满液氮，保证气密性，运行程序，直至程序出现接收Activity命令。加速器传输activity后，点击命令，自动循环，生成[11C]CH3I待用。
(2)将[11C]CH3I与实施例1合成的化合物P1反应，生成11C]JPC827，合成装置示意图为图1。具体地：
将化合物P1(1.5mg)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液(300μL)中，随后加入U型反应瓶Reactor 1(5mL)中，加入2N TBAOH溶液(3μL)混匀，封口，确保[11C]CH3I输入管线针头插入液面下，检查气密性。U型反应瓶置于加热器中等待[11C]CH3I传输，并同时打开V24管路。每次传送[11C]CH3I的放射量为150mCi～400mCi之间，[11C]CH3I进入U型反应瓶。传送完毕，升起[11C]CH3I传输管路针头以及关闭V24管路，检测放射信号值。开启加热命令，80℃条件下反应5分钟，反应完毕，然后于V2缓慢压入6N HCl(200μL)，晃匀，80℃条件下反应5分钟。启动降温程序，温度降为30℃，开启V24通路，于V3缓慢压入2N Na2CO3(300μL)与H2O(1mL)混合液，2分钟后，于V4压入HPLC的缓冲溶液(2.0mL,50％MeCN,0.1％Et3N，pH 5)将反应体系注射入半制备HPLC中进行分离纯化。
放射性产物[11C]JPC827的HPLC分离纯化：仪器：美国沃特世高效液相色谱仪；检测器：沃特世2487双波长吸收检测器(Waters 2487DualλAbsorbance Detector)由紫外检测器(λ＝254nm)和放射量检测器共同检测。半制备色谱柱:Phenomenex,Luna 5μC18,250×10mm,5μm；柱温：25℃；流动相溶液:40％MeCN,0.1％Et3N,pH 5；流速:5毫升每分钟；产物保留时间：18min。
放射性产物[11C]JPC827的制剂化：经HPLC纯化后收集得到的放射性产物经V18汇入稀释瓶中，与预装30mL水(United States Pharmacopeia,USP；Hospira)搅拌混匀后，经V17通过预活化的C-18固相萃取柱(Waters Sep-pak C18固相萃取小柱，产品编号WAT023501，预活化：10mL乙醇溶剂润柱后，10mL水冲洗残留的乙醇溶剂)。待溶液完全经过C-18固相萃取柱后，于V7压入300μL乙醇溶液洗脱产物至产品瓶中，得到制剂分别加入生理盐水，可配成不同浓度的制剂使用。
全部反应时间大约为45分钟，可得到产品放射量为5mCi～12mCi，未校正合成产率为19％～23％，比活度大于2Ci/μmol。
(3)产品一致性检测：
将放射性产物[11C]JPC827与标准化合物JPC827共进样检测：标准化合物JPC827的结构为
Figure BDA0002265436310000171
仪器：美国沃特世高效液相色谱仪；检测器：沃特世2487双波长吸收检测器(Waters 2487DualλAbsorbance Detector)由紫外检测器(λ＝254nm)和放射量检测器共同检测。分析型色谱柱：Waters XSELECTTM HSS T3 3.5μm,4.6×150mm；柱温：25℃；流动相溶液:60％ACN,0.1％Et3N,pH 5,流速:1mL/min；放射性产物与标准化合物保留时间：10.05min。结果如图2所示。图2中，纵坐标分别是V(gamma信号强度)、AU(紫外吸收强度)，横坐标为保留时间。
由图2可知，[11C]JPC827与标准化合物JPC827的一致性好。
(4)放射性产物纯度检测：
仪器：美国沃特世高效液相色谱仪检测器：沃特世2487双波长吸收检测器(Waters2487DualλAbsorbance Detector)由紫外检测器(λ＝254nm)和放射量检测器共同检测。分析型色谱柱：Waters XSELECTTM HSS T3 3.5μm,4.6×150mm；柱温：25℃；流动相溶液:60％ACN,0.1％Et3N,pH 5,流速:1mL/min；产物保留时间：10.05min。结果如图3所示。图3中，纵坐标分别是V(gamma信号强度)、AU(紫外吸收强度)，横坐标为保留时间。
由图3可知，放射性产物[11C]JPC827的纯度高。
实施例3
[11C]JPC827在大鼠体内的成像
将实施例3制备的纯化后的[11C]JPC827经大鼠尾静脉注射，同步采集脑部显像信号，完成显像研究。具体地：
(1)实验操作方法：SD大鼠(400g，雄性)，使用异氟烷(isoflurane，USP,PiramalHealthcare，NDC 66794-013-10)进行麻醉，麻醉气体体积调节至2.5％。使用尾静脉注射滞留针，进行尾静脉埋针，适当可进行加热浮现血管。见针管回血，注射50μL EDTA疏通针管防止凝结。埋针完成后，使用生理盐[11C]JPC827注射剂(400μCi/0.2mL)对大鼠实施尾静脉注射，注射体积为0.2mL，同步进行PET扫描。最后测定针管以及滞留针的放射量，进行注射量矫正。扫描期间麻醉流速调节至2，扫描1小时。
(2)数据处理：利用PMOD(Version 3.9，Switzerland)软件，输入注射时间、采集时间、注射剂量、残余剂量等参数，进行衰减矫正；分别加和0～10min、0～20min、0～30min的影像数据。
(3)结果分析：大鼠脑成像图(冠状切Coronal，失状切Sagittal，横状切Horizontal)如图4所示。对大鼠脑的不同脑分区(纹状体、海马、丘脑等)的摄取量进行统计，绘制时间与放射量曲线，结果如图5所示。在图4中，coronal所在列指冠状切的图像，Sagittal所在列指失状切的图像，Horizontal所在列为横状切。在图5中，Striatum指纹状体；Cerebral cortex指大脑皮层；Hippocampus指海马；Thalamus指丘脑；Cerebellum指小脑；Olfacfory bulb指嗅球；Cingulate cortex指扣带回；Amygdala指杏仁核；Pons指脑桥。
由图4和图5可知，[11C]JPC827能迅速穿过大鼠的血脑屏障，脑内摄取量最高达1.4，远高于现有的AMPAR的正电子药物。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种苯并噻二嗪类化合物，其特征在于，所述苯并噻二嗪类化合物的结构为：
Figure FDA0003272038900000011
其中，所述R选自Br、I、
Figure FDA0003272038900000012
及
Figure FDA0003272038900000013
中的一种。
2.权利要求1所述的苯并噻二嗪类化合物在制备靶向AMPAR的药物中的应用。
3.一种标记的苯并噻二嗪类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将结构为
Figure FDA0003272038900000014
的化合物7的氨基进行保护，得到结构为
Figure FDA0003272038900000015
的化合物8；
用所述化合物8制备结构为
Figure FDA0003272038900000016
的化合物9；
用所述化合物9制备结构为
Figure FDA0003272038900000017
的化合物10；
用所述化合物10制备结构为
Figure FDA0003272038900000018
的化合物11；
用所述化合物11制备结构为
Figure FDA0003272038900000021
的化合物P1；及
将所述化合物P1与[11C]CH3I进行反应，进行HCl处理，得到结构为
Figure FDA0003272038900000022
的标记的苯并噻二嗪类化合物。
4.根据权利要求3所述的标记的苯并噻二嗪类化合物的制备方法，其特征在于，所述进行HCl处理的步骤包括：所述HCl处理为6N HCl，80℃条件下反应5分钟。
5.根据权利要求3所述的标记的苯并噻二嗪类化合物的制备方法，其特征在于，所述用所述化合物8制备结构为
Figure FDA0003272038900000023
的化合物9的步骤包括将所述化合物8进行Pd介导的缩合反应的步骤；及/或
所述用所述化合物9制备结构为
Figure FDA0003272038900000024
的化合物10的步骤包括将所述化合物9进行氧化水解反应的步骤；及/或
所述用所述化合物10制备结构为
Figure FDA0003272038900000025
的化合物11的步骤包括将所述化合物10与
Figure FDA0003272038900000026
进行Cu介导的缩合反应的步骤；及/或
所述用所述化合物11制备结构为
Figure FDA0003272038900000031
的化合物P1的步骤包括将所述化合物11进行脱保护反应的步骤。
6.根据权利要求3-5中任一项所述的标记的苯并噻二嗪类化合物的制备方法，其特征在于，还包括制备所述化合物7的步骤。
7.根据权利要求6所述的标记的苯并噻二嗪类化合物的制备方法，其特征在于，所述制备化合物7的步骤包括：
用结构为
Figure FDA0003272038900000032
的化合物1制备结构为
Figure FDA0003272038900000033
的化合物2；
用所述化合物2制备结构为
Figure FDA0003272038900000034
的化合物3；
用所述化合物3与结构为
Figure FDA0003272038900000035
的化合物4制备结构为
Figure FDA0003272038900000036
的化合物5；
用所述化合物5制备结构为
Figure FDA0003272038900000037
的化合物6；及
用所述化合物6制备结构为
Figure FDA0003272038900000038
的化合物7。
8.根据权利要求7所述的标记的苯并噻二嗪类化合物的制备方法，其特征在于，所述制备化合物7的步骤包括：
将所述化合物1进行重氮反应和取代反应，得到所述化合物2；
将所述化合物2进行取代反应，得到所述化合物3；
将所述化合物3与所述化合物4进行取代反应，得到所述化合物5；
将所述化合物5进行环化缩合反应，得到所述化合物6；
将所述化合物6进行还原反应，得到所述化合物7。
9.根据权利要求4所述的标记的苯并噻二嗪类化合物的制备方法，其特征在于，所述将所述化合物P1与[11C]CH3I进行反应的步骤，包括：将所述化合物P1溶于溶剂后加入碱性溶液，得到混合溶液；接着向所述混合液中加入[11C]CH3I进行反应；
所述碱性溶液的溶质选自NaOH、KOH、KHCO3、Cs2CO3及TBAOH中的至少一种；所述混合液与[11C]CH3I的反应条件为80℃～150℃，反应时间为5min～10min。
10.根据权利要求3所述的标记的苯并噻二嗪类化合物的制备方法，其特征在于，还包括所述结构为
Figure FDA0003272038900000041
的标记的苯并噻二嗪类化合物HPLC分离纯化；
检测器：沃特世2487双波长吸收检测器由254nm紫外检测器和放射量检测器共同检测；半制备色谱柱：Phenomenex，Luna 5μC18，250×10mm，5μm；柱温：25℃；流动相溶液：40％MeCN，0.1％Et3N，pH 5；流速：5毫升每分钟；产物保留时间：18min。
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