CN114057698B - Pde10a受体靶向型正电子药物[18f]p10a-1910的研制与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及PDE10A受体靶向型正电子药物[18F]P10A‑1910的研制与应用，[18F]P10A‑1910的结构为由标记前体化合物Pre1或Pre2与氟‑18负离子于有机溶剂中反应得到[18F]P10A‑1910；Pre1、Pre2的结构如下：

Description

PDE10A受体靶向型正电子药物[18F]P10A-1910的研制与应用
技术领域
本发明属于正电子药物领域，涉及PDE10A受体靶向型正电子药物[18F]P10A-1910的研制与应用，具体涉及该放射性药物及相关标记前体的制备合成方法，以及活体动物神经显像。
背景技术
磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDEs)是由21个基因编码的多基因大家族，广泛分布于中枢神经系统和外周神经等部位。通过水解作用，该类酶家族可以降低环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)和环磷酸鸟苷(cyclic guanosinemonophosphate,cGMP)的细胞内代谢水平。PDE家族的11个亚科可以依照对cAMP和cGMP的不同选择性分为三大类：1)cAMP特异性PDEs，如PED4、7和8；2)cGMP特异性PDEs，如PDE5、6和9；3)cAMP和cGMP双重特异性的PDEs，如PDE1、2、3、10和11。cAMP和cGMP是普遍存在于神经元细胞中可影响其可塑性的第二信使，通常情况下神经元细胞被激活后，细胞内cAMP和cGMP水平增多，而PDEs酶通过水解cAMP和cGMP抑制相关信号传导，进而影响细胞内相关信号传递级联反应，包括神经传递、新陈代谢、平滑肌收缩、嗅觉、味觉和视觉的形成以及基因活化等等。这些信号级联反应对突触中的基因表达和长时程增强作用(long-term potentiation,LTP)产生作用，进而影响突触的结构和功能，对学习和记忆相关的生理活动造成影响。因此，开发靶向PDEs的抑制剂对治疗多种神经退行性疾病如帕金森氏病(Parkinson’sdisease,PD)，阿尔茨海默症(Alzheimer disease,AD)和亨廷顿病(Huntington'sdisease,HD)以及精神类疾病有着重要意义。
PDE10A在中枢神经系统和外周神经均有分布，其中在脑部纹状体有着高表达，而纹状体之外的大脑区域，如海马、小脑、脑干和皮层，显示出PDE10A独特的核分布。细胞水平上，主要存在于中型多棘神经元(Medium Spiny Neuron,MSN)的胞体、树突和轴突中，但mRNA的表达主要局限于胞体中。人类体内含有两种PDE10A的亚型分布PDE10A1和PDE10A2，其中PDE10A2更多；而小鼠体内PDE10A2和PDE10A3为主要的两种亚型。PDE10A对cAMP和cGMP同时具有水解作用，通过水解cAMP和cGMP中3'位的酯键，使之开环形成5'位的磷酸腺苷，从而失活，信号传输终止。PDE10A对cAMP更加敏感(Km:cAMP 0.26μM,cGMP 7.2μM)，在PDE10A2独特的氮末端Cys11位点发生了不可逆的蛋白质棕榈化作用，增强了其和细胞膜的结合能力以及向树突的转运。而PDE10A2的Thr16包含一个特殊的cAMP蛋白激酶A(protein kinaseA,PKA)磷脂化位点，在发生磷脂化作用后会干扰Cys11的蛋白质棕榈化作用并阻止该酶的膜转位。因此，当细胞内进行蛋白质合成时，胞内的cAMP浓度严格控制着PDE10A2的定位，从而通过影响PKA的活化程度来产生cAMP水平的梯度区分。另外，cAMP通过PKA激活cAMP反应元件结合蛋白(cAMP response element-binding protein,CREB)信号，从而调节与突触可塑性相关基因的转录，如脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)，对记忆功能产生影响。在对HD患者的大脑样本和相应小鼠模型中都检测到了cAMP水平的降低，并且在发生运动障碍症状之前，HD病人和模型小鼠体内的PDE10A的mRNA和蛋白质水平都发生了下降，且下降程度疾病严重程度相关。有研究认为这是一种代偿机制，以减少PDE10A的数量来抑制cAMP的水解作用，以维持cAMP在体内的水平。目前，PDE10A的抑制剂和PET探针已经广泛地应用于HD的临床诊断和相应病理机制的探究。通过PET探针实现的PET显像，可以实时收集人类和动物体内PDE10A的分布和定量数据，对研究PDE10A相关的神经退行性疾病有着重要意义。
近年来也有着越来越多的制药公司在开发PDE10A抑制剂，期望找到治疗基底神经节的宫能障碍症，包括帕金森病、亨廷顿病、精神分裂症、成瘾症、强迫症等的新的方法。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种新型的靶向PDE10A的放射性氟-18标记药物[18F]P10A-1910及其合成方法，其中分别包括两类标记前体Pre1和Pre2，以及探针[18F]P10A-1910的有机化学合成及放射化学合成方法。通过该两种前体/方法合成的探针放射化学产率高、稳定性好，易于自动化合成的转化。[18F]P10A-1910过脑量大、代谢稳定性好、体内特异性优异，对实现PDE10A的PET影像定量分析有着重要意义。本专利为解决现有PDE10A放射性探针[18F]MNI-659在体内不稳定的问题，设计了新型芳基氟苯并嘧啶衍生物结构的探针[18F]P10A-1910，并合成了频那醇前体Pre1和螺环高价碘叶丽德前体Pre2，通过有效的放射性18F标记手段，两种方法均高产率合成了新型PDE10A靶向型放射性药物[18F]P10A-1910。
为达到上述目的，本发明采用以下技术方案：
本发明提供一种P10A-1910结构的化合物、其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于P10A-1910结构如下：
本发明的另一实施方案提供[18F]P10A-1910结构的化合物、其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于[18F]P10A-1910结构如下：
本发明的另一实施方案提供[18F]P10A-1910的正电子药物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
标记前体化合物与氟-18负离子于有机溶剂中反应得到[18F]P10A-1910；
其中标记前体化合物选自：Pre1或Pre2中的一种，Pre1、Pre2的结构如下：
有机溶剂选自DMAc(N,N-二甲基乙酰胺)、t-BuOH叔丁醇中的一种或两种混合(优选DMAc：t-BuOH＝2:1体积比)；
上述反应优选在100-150℃下进行，优选120℃、140℃；上述反应任选加入Cu(OTf)2(pyridine)4。
本发明的另一实施方案提供[18F]P10A-1910的正电子药物的制备方法，其特征在于还包括Pre1的制备步骤：
本发明的另一实施方案提供[18F]P10A-1910的正电子药物的制备方法，其特征在于还包括Pre2的制备步骤：
其中化合物8的制备步骤如前所述。
本发明的另一实施方案提供一种制备[18F]P10A-1910的标记前体，其特征在于所述标记前体具有Pre1、Pre2所示结构：
本发明的另一实施方案提供上述P10A-1910、[18F]P10A-1910、其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐中的一种或几种在制备诊断和/或治疗神经相关疾病的药物中的应用。所述神经相关疾病选自精神分裂症、帕金森病(PD)、亨廷顿氏病(HD)、癫痫等。
本发明的另一实施方案提供一种用于诊断和/或治疗神经相关疾病的药物，其特征在于该药物以P10A-1910、[18F]P10A-1910、其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐中的一种或几种作为有效成分。
本发明所述氟-18负离子优选来源于：18F-氟化物或18F-标记的合成子，优选[18F]KF/K222或[18F]Et4NF，18F-氟化物通过18O(p,n)18F核反应的水溶液获得。为了增加反应性且避免由水的存在产生的羟基化副产物，在该反应之前通常从18F-氟化物中除去水，且氟化反应使用无水反应溶剂进行(Aigbirhio等，1995，J Fluor Chem；70:279-87)。自18F-氟化物除去水称为制备“纯(naked)”18F-氟化物。改善上述用于放射性氟化反应的18F-氟化物的反应性的另一步骤是在除去水之前加入阳离子反荷离子，合适地所述反荷离子在无水反应溶剂内应当具有足够溶解性以保持18F的溶解性。因此，通常使用的反荷离子包括诸如铷或铯的大但软的金属离子、与诸如KryptofixTM的穴状配体络合的钾、或四烷基铵盐(如四乙基碳酸氢铵)，其中优选与诸如KryptofixTM的穴状配体络合的钾或四烷基铵盐(如四乙基碳酸氢铵)。
与现有技术相比，本发明的有益效果:目前PDE10A的靶向型正电子药物多数存在体内不稳定、过脑量不高、靶向性不好的问题。本专利开发的药物[18F]P10A-1910能有效解决以上问题，同时开发了两种合成方法，便于各机构通过手动或自动化合成设备完成合成，供临床使用，对中枢神经系统疾病的研究和诊断具有重大意义。
附图说明
图1是实施例4产物的HPLC图；
图2是实施例5产物的HPLC图；
图3是放射性产物纯度检测图；
图4是放射性产物[18F]P10A-1910与标准化合物P10A-1910的一致性检测图；
图5是标准曲线图；
图6是放射性药物[18F]P10A-1910注射后的1、5、15、30、60min在小鼠体内各器官的分布图；
图7是放射性药物[18F]P10A-1910在大鼠体内注射后30min和60min血、脑中的分布图；
图8是恒河猴脑部放射性药物研究图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明作进一步描述。
一、化合物合成方法
实施例1标记前体Pre1的合成
标记前体Pre1的合成路线可参考Nucl.Med.Biol.2017,55,12-18.,如下：
从原料化合物3-羟基苯二甲酸酐1(4.9g,30mmol)出发，以三乙胺(90mmol)为碱，在50℃的加热条件下，于1,4-二氧六环(60mL)溶剂中与化合物β-丙氨酸叔丁酯盐酸盐2(33mmol)反应过夜，反应结束后，加水猝灭反应，以乙酸乙酯萃取，旋干得白色固体3，产率33％，可直接进行下一步反应。化合物3的氢谱粗谱为1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.58–7.53(m,1H),7.36(d,J＝7.2Hz,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),3.89(t,J＝7.3Hz,2H),2.63(t,J＝7.3Hz,2H),1.40(s,9H)。
以乙腈(50mL)为反应溶剂，在50℃的加热条件下，化合物3(2.9g,10mmol)与2-碘代丙烷(20mmol)在Cs2CO3(35mmol)存在下反应4小时，反应体系冷却至室温，过滤旋干，快速柱层析分离得白色固体4，产率73％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.60(dd,J＝8.4,7.3Hz,1H),7.40(d,J＝6.9Hz,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),4.76(hept,J＝6.1Hz,1H),3.92–3.87(m,2H),2.62(t,J＝7.4Hz,2H),1.44(s,3H),1.43(s,3H),1.40(s,9H)。
室温下，化合物4(1.7g,5mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，滴加三氟乙酸(5mL)反应4小时，旋干得白色固体5，产率93％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.50(brs,1H),7.61(dd,J＝8.4,7.3Hz,1H),7.40(d,J＝7.2Hz,1H),7.18(d,J＝8.5Hz,1H),4.76(hept,J＝6.1Hz,1H),3.95(t,J＝7.4Hz,2H),2.77(t,J＝7.4Hz,2H),1.44(s,2H),1.43(s,2H)。
以吡啶(10mL)为反应溶剂，在100℃的加热条件下，化合物5(500mg，0.8mmol)、亚磷酸三苯酯(1.2mmol)与2-氨基-4-甲基苯甲酸6(0.8mmol)反应4小时，随后冷却至室温，在氮气保护下，加入对氨基碘苯7(0.88mmol)在100℃的下反应4小时。反应结束后，冷却至室温，旋去溶剂吡啶，快速柱层析得到白色微黄固体8，产率47％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.12(d,J＝8.1Hz,1H),7.85(d,J＝8.5Hz,2H),7.59(dd,J＝8.4,7.3Hz,1H),7.38–7.32(m,2H),7.28–7.25(m,2H),7.16(d,J＝8.5Hz,1H),7.05(d,J＝8.5Hz,2H),4.70(hept,J＝6.1Hz,1H),4.10–4.04(m,2H),2.69(t,J＝7.4Hz,2H),1.40(s,3H),1.38(s,3H)。
化合物8(200mg,0.3mmol)在催化剂Pd(dppf)Cl2(0.009mmol)与乙酸钾(0.9mmol)存在下，与联硼酸频那醇酯(0.33mmol)与溶剂DMSO(5mL)中在80℃的加热条件下反应过夜，反应结束后，加水猝灭反应，乙酸乙酯萃取，快速柱层析分离得白色固体Pre1，产率82％。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:8.11(d,J＝8.1Hz,1H),7.95(d,J＝8.1Hz,2H),7.58–7.52(m,1H),7.35–7.27(m,4H),7.25–7.21(m,1H),7.13(d,J＝8.5Hz,1H),4.67(h,J＝6.0Hz,1H),4.05(t,J＝7.3Hz,2H),2.67(t,J＝7.3Hz,2H),2.44(s,3H),1.36(d,J＝6.1Hz,6H),1.33(s,12H).HRMS(ESI):calcd for C34H37BN3O6[M+H]+594.2770,found 594.2768。
实施例2标记前体Pre2的合成
化合物8(120mg,0.2mmol)溶解于TFA(1.0mL)和CHCl3(0.3mL)中，加入氧化剂oxone(184mg,0.3mmol)，室温下反应1小时。反应结束后，在减压状态下除去反应体系中溶剂。用乙醇(5mL)溶解所得固体，加入以10％Na2CO3(0.5mL)水溶液溶解的SPIAd(95mg，0.4mmol)，并继续以10％Na2CO3水溶液调节反应体系pH值至9，室温下反应1小时。反应结束后，加水猝灭反应，二氯甲烷萃取，快速柱层析分离得白色固体Pre2，产率72％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ:7.95(t,J＝8.6Hz,3H),7.70(t,J＝7.9Hz,1H),7.61(d,J＝8.5Hz,2H),7.42(d,J＝8.6Hz,1H),7.36–7.29(m,3H),4.78(p,J＝5.8Hz,1H),3.89(d,J＝7.1Hz,2H),2.63(t,J＝7.3Hz,2H),2.43(s,3H),2.34(s,2H),1.93(d,J＝12.1Hz,4H),1.76(s,2H),1.64(d,J＝9.6Hz,6H),1.28(s,3H),1.26(s,3H).
实施例3标准品抑制剂P10A-1910合成
以吡啶(10mL)为反应溶剂，在100℃的加热条件下，化合物5(500mg，0.8mmol)、亚磷酸三苯酯(1.2mmol)与2-氨基-4-甲基苯甲酸6(0.8mmol)反应4小时，随后冷却至室温，在氮气保护下，加入4-氟碘苯9(0.88mmol)在100℃的下反应4小时。反应结束后，冷却至室温，旋去溶剂吡啶，快速柱层析得到白色固体P10A-1910，产率48％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.12(d,J＝8.1Hz,1H),7.58(dd,J＝8.5,7.3Hz,1H),7.40(s,1H),7.35(dd,J＝7.3,0.7Hz,1H),7.32–7.26(m,3H),7.24–7.17(m,2H),7.17–7.13(m,1H),4.69(hept,J＝6.1Hz,1H),4.10–4.02(m,2H),2.78(t,J＝7.2Hz,2H),2.47(s,3H),1.39(s,3H),1.37(s,3H).
二、本发明中正电子药物[18F]P10A-1910的制备方法
实施例4基于Pre1的铜盐介导的18F标记
1、氟-18负离子干燥方法
氟-18负离子是在医用回旋加速器中以质子束流轰击H2 18O产生，通过管路传输至通风橱中。先以饱和碳酸氢钠水溶液(7.3％)活化Waters Sep-Pak light QMA固相萃取柱(天津德祥茂隆科技有限公司，WAT023525，SEP-PAK LIGHT QMA 50BX)，再以其捕获并分离H2 18O中的氟-18负离子。以1mL注射器从配好的1mg/mL四乙基碳酸氢铵甲醇溶液中抽去1mL洗脱液，缓慢地以逐滴的方式对固相萃取柱进行洗脱，并将通过固相萃取柱的洗脱液收集至干净V型瓶中。
将V形瓶置于110℃进行加热，同时以干燥氮气鼓吹，控制气流大小防止发生液体飞溅,10分钟后取下V形瓶并用冰水浴冷却至室温。
2、氟-18负离子与标记前体化合物Pre1反应生成[18F]P10A-1910
将标记前体化合物Pre1(5mg)与Cu(OTf)2(pyridine)4(3mg)溶解于0.3mL DMAc(N,N-二甲基乙酰胺)和叔丁醇的混合溶液(体积比为DMAc:tBuOH＝2:1)中，随后加入到上述含有氟-18负离子的V形瓶中，空气氛围中在120℃加热条件下反应10分钟，随后将V形瓶取下，冰水浴冷却至室温。
3、放射性产物HPLC分离纯化
用水稀释上述反应液至有机相比例低于20％，通过预活化(10mL乙醇溶剂通过固相萃取柱后，再以10mL水冲洗残留的乙醇溶剂并排空残留水)的Waters C-18固相萃取柱(Waters Sep-pak C18固相萃取小柱，产品编号WAT043395)分离其中有机物与溶剂、无机盐等。利用50mL水冲洗C-18柱子，去除无机盐及F-18离子，1mL乙腈洗脱C-18固相萃取柱并用水稀释至有机相比例为50％，将其注入半制备放射性HPLC中。
仪器：日本岛津高效液相色谱仪LC-16P
检测器：日本岛津紫外检测器(SPD-16，λ＝254nm)和放射性检测器共同检测。
半制备色谱柱:OSAKA SODA CAPCELL PAK C18，5μm,10mm I.D.×250mm
柱温：20℃
流动相溶液:CH3CN/H2O＝55/45
流速:5毫升每分钟
产物保留时间：24min(图1)
实施例5基于Pre2的无金属介导18F标记
1、氟-18负离子干燥方法
氟-18负离子是在医用回旋加速器中以质子束流轰击H2 18O产生，通过管路传输至通风橱中。先以饱和碳酸氢钠水溶液(7.3％)活化Waters Sep-Pak light QMA固相萃取柱(天津德祥茂隆科技有限公司，WAT023525，SEP-PAK LIGHT QMA 50BX)，再以其捕获并分离H2 18O中的氟-18负离子。以1mL注射器从配好的1mg/mL四乙基碳酸氢铵甲醇溶液中抽去1mL洗脱液，缓慢地以逐滴的方式对固相萃取柱进行洗脱，并将通过固相萃取柱的洗脱液收集至干净V型瓶中。
将V形瓶置于110℃进行加热，同时以干燥氮气鼓吹，控制气流大小防止发生液体飞溅,10分钟后取下V形瓶并用冰水浴冷却至室温。
2、氟-18负离子与标记前体化合物Pre2反应生成[18F]P10A-1910
将标记前体化合物Pre2(2mg)溶解于0.3mL DMAc(N,N-二甲基乙酰胺)中，随后加入到上述含有氟-18负离子的V形瓶中，在140℃加热条件下反应10分钟，随后将V形瓶取下，冰水浴冷却至室温。
3、放射性产物HPLC分离纯化
用HPLC流动相乙腈和水稀释上述反应液至有机相比例低于50％，将其注入半制备放射性HPLC中。
仪器：日本岛津高效液相色谱仪LC-16P
检测器：日本岛津紫外检测器(SPD-16，λ＝254nm)和放射性检测器共同检测。
半制备色谱柱:Phenomenex Luna 5u C18 100A,250×10mm
柱温：20℃
流动相溶液:CH3CN/H2O＝50/50
流速:5毫升每分钟
产物保留时间：31min(图2)
(三)放射性产物制剂化(以上两种方法通用)
用水将HPLC分离收集得到的产物有机相稀释至20％以下，通过预活化的C-18固相萃取柱(Waters Sep-pak C18固相萃取小柱，产品编号WAT043395)分离其中标记化合物。50mL水洗C18固相萃取柱，洗去其中残留的无机盐与氟-18离子，再以2mL乙腈通过C-18固相萃取柱，洗脱产物至产品瓶中，并在吹有干燥氮气的90℃加热条件下干燥(约10min)。溶剂完全除去后，将小瓶置于冰水浴中冷，加入生理盐水(含5％DMSO，5％tween 80)，配成不同放射性活度的制剂使用。
基于Pre1的放射性反应结果：全部反应时间大约为90分钟，未校正合成产率为30％，比活度大于99％。
基于Pre2的放射性反应结果：全部反应时间大约为100分钟，未校正合成产率为10％，比活度大于99％。
实施例6放射性产物纯度检测
仪器：日本岛津高效液相色谱仪LC-16P
检测器：日本岛津紫外检测器(SPD-16，λ＝254nm)和放射性检测器共同检测。
分析型色谱柱：SHISEIDO CAPCELL PAK C18，5μm，4.6mm I.D.×250mm
柱温：20℃
流动相溶液:CH3CN/H2O＝75/25
流速:1mL/min
放射性产物与标准化合物保留时间：7.55min(图3)
(五)产品一致性检测：
利用放射性产物[18F]P10A-1910与标准化合物P10A-1910共进样检测
仪器：日本岛津高效液相色谱仪LC-16P
检测器：日本岛津紫外检测器(SPD-16，λ＝254nm)和放射性检测器共同检测。
分析型色谱柱：SHISEIDO CAPCELL PAK C18，5μm，4.6mm I.D.×250mm
柱温：20℃
流动相溶液：CH3CN/H2O＝75/25
流速:1mL/min
放射性产物与标准化合物保留时间：7.50min(图4)
(六)比活度测试
利用P10A-1910的高效液相色谱出峰面积与注射量，建立标准曲线，如图5。
根据标准曲线，计算方法一及方法二制备的放射性药物[18F]P10A-1910比活度均大于1.2Ci/μmol，符合中枢神经系统PET药物的要求。
三、正电子药物[18F]P10A-1910在啮齿类动物体内研究(一)小鼠体内分布
将放射性药物[18F]P10A-1910注射入小鼠体内，分别在注射后的1min，5min，15min，30min，60min进行解剖，分离出器官，称重，然后利用伽马计数器测试每个器官的放射性计数，得到如上药物体内分布图6。
结果显示，该药物在脑、血中均有较迅速的洗脱，并且体内稳定，没有脱氟显像；脑的最大摄取值超过5％ID/g，进脑量丰富；此外，该探针是经由肾脏及肝/肠排出体内。
(二)大鼠体内稳定性
将放射性药物[18F]P10A-1910注射入大鼠体内，注射后30min和60min时间点解剖，每个点3只。取血，取脑。离心萃取得到放射性药物。通过放射性HPLC及伽马计数器测试，得到该药物在脑中的稳定性很好，60min尚未发现明显代谢产物(图7)。这对标准化定量靶点信息有重大意义。
四、正电子药物[18F]P10A-1910在恒河猴脑内的动力学研究
利用两只恒河猴，编号R150093和R150079，进行本底和抑制性实验，研究该放射性药物在非人灵长类动物脑内的动力学及特异性(图8)。
两只猴子的本底实验结果均显示，该药物在纹状体位置有显著的聚集，SUV高达3，并呈现明显的洗脱；小脑部位的放射量在血流作用下很快达到峰值，然后进行快速洗脱，基本接近本底。
MP-10是已知的PDE10A的高亲和力抑制剂，在0.5mg/kg剂量下，有一定的抑制性影响，改变了放射性药物在纹状体位置的动力学行为；在1.5mg/kg剂量下，有非常明显的抑制作用，信号降低了80％以上，表明该药物的体内特异性非常好。MP-10结构为：
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Claims (12)

1.一种[18F]P10A-1910结构的化合物、其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于[18F]P10A-1910结构如下：
2.权利要求1所述的[18F]P10A-1910的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
标记前体化合物与氟-18负离子于有机溶剂中反应得到[18F]P10A-1910；
其中标记前体化合物选自：Pre1或Pre2中的一种，Pre1、Pre2的结构如下：
3.权利要求2所述的制备方法，其特征在于有机溶剂选自DMAc(N,N-二甲基乙酰胺)、t-BuOH叔丁醇中的一种或两种混合。
4.权利要求3所述的制备方法，其特征在于有机溶剂选自体积比为DMAc：t-BuOH＝2:1的混合溶剂。
5.权利要求2-4任一项所述的制备方法，其特征在于反应在100-150℃下进行。
6.权利要求5所述的制备方法，其特征在于反应在120℃、140℃下进行。
7.权利要求2所述的制备方法，其特征在于反应中任选加入Cu(OTf)2(pyridine)4。
8.权利要求2所述的制备方法，其特征在于还包括Pre1的制备步骤：
9.权利要求2所述的制备方法，其特征在于还包括Pre2的制备步骤：
10.一种制备权利要求1所述的[18F]P10A-1910的标记前体，其特征在于所述标记前体具有Pre1、Pre2所示结构：
11.权利要求1所述的[18F]P10A-1910、其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐中的一种或几种在制备诊断和/或治疗神经相关疾病的药物中的应用，所述神经相关疾病选自精神分裂症、帕金森病(PD)、亨廷顿氏病(HD)、癫痫。
12.一种用于诊断和/或治疗神经相关疾病的药物，其特征在于该药物以权利要求1所述的[18F]P10A-1910、其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐中的一种或几种作为有效成分。
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