KR20230034222A - 헌팅틴 단백질의 이미징을 위한 헤테로사이클릭 화합물 및 이미징제 - Google Patents
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Abstract
본원에는 단백질 응집과 관련된 질환 또는 병태를 검출하는데 유용한 화합물 및 이미징제, 그것의 조성물, 및 그것의 사용 방법이 제공된다.
Description
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2020년 6월 11일에 출원된 미국 가출원 제 63/037,751호에 대한 우선권을 주장하며, 이 출원은 모든 목적에 대해 참조로 본원에 포함된다.
기술분야
본원에는 단백질 응집과 관련된 질환 또는 병태를 검출, 치료, 또는 예방하는데 유용한 화합물 및 이미징제(imaging agent), 그것의 조성물, 및 그것의 사용 방법이 제공된다.
양전자 방출 단층 촬영(PET) 및 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT)과 같은 분자 이미징 접근법의 출현으로 전임상 및 임상 환경에서 신체 전체의 분자 및 세포 메커니즘 측정이 가능해졌다. 그러한 측정은 광범위한 진단 유용성을 가지며 치료 반응의 평가 및 약물 개발 지원을 위한 용도가 빠르게 확대되고 있다. 고해상도 분자 이미징 기술의 도입은 많은 전문가들에 의해 주요 혁신으로 간주된다.
PET는 양전자 방출 방사성 핵종 추적자를 대상체에게 투여한 후 체내에서 양전자 방출(소멸) 사건을 검출하는 것을 포함한다. 방사성 핵종 추적자는 전형적으로 그 안에 하나 이상의 유형의 양전자 방출 방사성 핵종이 통합되어 있는 표적화 분자로 구성된다.
양전자 방출 방사성 핵종으로 표지된 분자 프로브 및 관련된 PET 이미징 검정은 다양한 질환과 관련된 다양한 세포외 및 세포내 분자 및 프로세스를 표적으로 하고, 검출하고, 시각화하고, 정량화하기 위해 개발 중이다.
헌팅턴병(Huntington's disease, HD)은 선조체와 피질에서 시작하여 다른 피질하 뇌 영역으로 확장되는 신경변성 및 뇌 위축뿐만 아니라 운동, 인지, 및 정신 장애를 특징으로 하는 유전성 진행성 신경퇴행성 장애이다. HD는 헌팅틴(huntingtin) 유전자(HTT)의 엑손-1 영역에서의 팽창된 CAG 트라이뉴클레오타이드 반복에 의해 유발된다. 결과적으로 생성된 폴리글루타메이트 도메인 팽창은 돌연변이 헌팅틴(mHTT) 단백질의 잘못 접힘 및 입체형태 변화를 유도하여 단백질 응집체의 형성으로 이어질 수 있다. HD는 전 세계적으로 100,000명당 5-10건의 유병률을 가지며, 이것이 HD를 가장 흔한 유전성 및 단일 발생 신경퇴행성 장애로 만든다.
다른 의학적 병태와 마찬가지로, HD에 대한 치료는 이상적으로 질환의 조기 징후시에 또는 그 전에 시작된다. 그러므로, 질환 발병의 조기 지표 및 질환 진행의 신뢰할 수 있는 약력학적 바이오마커가 매우 바람직하다.
HD를 포함한 신경퇴행성 병태의 발병기전에서 응집된 형태의 단백질 축적의 중심 역할을 고려할 때, 높은 민감도 및 특이성으로 그러한 단백질에 결합하고 분자 이미징을 허용하는 분자에 대한 필요성이 있다.
본 개시는 헌팅틴 단백질을 이미징하기에 유용한 화합물에 관한 것이다.
일부 구체예는 본원에 기술된 식 I'의 화합물을 제공하며, 화합물은 선택적으로 하나 이상의 방사성 동위원소로 표지화된다. 일부 구체예에서, 식 I'의 화합물은 11C, 13N, 15O, 및 18F로부터 선택된 하나 이상의 양전자 방출 방사성 동위원소를 함유한다. 일부 구체예에서, 식 I'의 화합물, 또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물을 포함하는 이미징제가 제공된다.
일부 구체예는 본원에 기술된 식 I의 화합물을 제공하며, 화합물은 하나 이상의 방사성 동위원소로 선택적으로 표지화된다. 일부 구체예에서, 식 I의 화합물은 11C, 13N, 15O, 및 18F로부터 선택된 하나 이상의 양전자 방출 방사성 동위원소를 함유한다.
일부 구체예에서, 식 I의 화합물, 또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물을 포함하는 이미징제가 제공된다.
또한 본원에 기술된 화합물을 포함하는 이미징제가 제공되며, 화합물은 하나 이상의 양전자 방출 방사성 핵종으로 표지된다. 일부 구체예에서, 화합물은 11C, 13N, 15O, 및 18F로부터 선택된 하나 이상의 양전자 방출 방사성 핵종을 함유한다.
또한 유효량의 본원에 기술된 화합물 또는 본원에 기술된 화합물을 포함하는 이미징제를 투여하는 단계, 및 개체의 신체 일부 또는 신체 영역의 이미지를 생성하는 단계를 포함하는, 개체에서 진단 이미지, 예를 들어 양전자 방출 단층 촬영(PET) 이미지를 생성하는 방법이 제공된다.
일부 구체예에서, 개체에서 진단 이미지를 생성하는데 사용하기 위한 화합물 또는 이미징제가 제공되며, 사용은 유효량의 본원에 기술된 화합물 또는 이미징제를 개체에게 투여하는 단계, 및 개체의 신체 일부 또는 신체 영역의 이미지를 생성하는 단계를 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 바와 같이 사용하기 위한 화합물 또는 이미징제가 제공되며, 개체의 신체 일부 또는 신체 영역의 이미지를 생성하는 단계는 이미지에서 응집되기 쉬운 단백질의 존재 또는 부재를 검출하기 위해 이미지를 생성하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 바와 같이 사용하기 위한 화합물 또는 이미징제가 제공되며, 응집되기 쉬운 단백질은 헌팅틴 단백질(HTT 단백질)이다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 바와 같이 사용하기 위한 화합물 또는 이미징제가 제공되며, HTT 단백질은 기저핵(basal ganglia)에서 발견된다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 바와 같이 사용하기 위한 화합물 또는 이미징제가 제공되며, 단백질 응집체의 존재 또는 부재는 신경퇴행성 질환의 존재 또는 부재에 상응한다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 바와 같이 사용하기 위한 화합물 또는 이미징제가 제공되며, 신경퇴행성 질환은 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 헌팅턴병, 파킨슨병(Parkinson's disease), 프리온병(Prion disease) 및 척수소뇌성 운동실조증(spinocerebellar ataxias)으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 바와 같이 사용하기 위한 화합물 또는 이미징제가 제공되며, 신경퇴행성 질환은 헌팅턴병(HD)이다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 바와 같이 사용하기 위한 화합물 또는 이미징제가 제공되며, 이미징제의 유효량은 약 0.1 내지 약 20 mCi를 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 바와 같이 사용하기 위한 화합물 또는 이미징제가 제공되며, 이미징제의 유효량은 약 10 mCi를 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 바와 같이 사용하기 위한 화합물 또는 이미징제가 제공되며, 이미지를 생성하는 단계는 양전자 방출 단층 촬영(PET) 이미징, 동시 컴퓨터 단층 촬영 이미징을 사용하는 PET(PET/CT), 동시 자기 공명 이미징을 사용하는 PET(PET/MRI), 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT) 이미징, 또는 그것들의 조합을 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 바와 같이 사용하기 위한 화합물 또는 이미징제가 제공되며, 이미지 생성 단계는 PET 이미징을 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 바와 같이 사용하기 위한 화합물 또는 이미징제가 제공되며, HTT 단백질은 올리고머 또는 응집체, 또는 그것들의 조합으로서 존재한다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 바와 같이 사용하기 위한 화합물 또는 이미징제가 제공되며, HTT 단백질은 돌연변이체이다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 바와 같이 사용하기 위한 화합물 또는 이미징제가 제공되며, 신체 일부 또는 신체 영역은 머리, 척수, 사지, 흉부, 또는 복부이다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 바와 같이 사용하기 위한 화합물 또는 이미징제가 제공되며, 신체 일부 또는 신체 영역은 뇌이다.
다음의 설명은 본 기술의 예시의 구체예를 제시한다. 그러나, 그러한 설명은 본 개시의 범주에 대한 제한으로서 의도되지 않으며 대신 예시의 구체예의 설명으로서 제공되는 것이 인식되어야 한다.
정의
본 명세서에서 사용되는 바, 다음의 단어, 문구 및 기호는, 그것들이 사용되는 맥락이 다른 것을 나타내는 경우를 제외하고, 일반적으로 아래에서 제시된 것과 같은 의미를 가지는 것으로 의도된다.
본원에 기술된 화합물은 식 I', 식 I, 식 Ia, 식 IIa, 식 IIb, 식 IIc, 식 IId의 화합물, 또는 실시예를 포함하여 본원의 다른 곳에서 기술된 화합물, 또는 표 1A 또는 표 1B의 화합물을 포함하여, 본원에 기술된 임의의 식의 화합물, 또는 그것의 동위원소로 표지된 유사체, 제약학적으로 허용되는 염, 용매 화합물, 전구약물, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 본원에서 정의된 그러한 화합물의 표지된 이성질체, 또는 그러한 화합물 또는 표지된 화합물을 포함하는 이미징제 또는 제약학적 조성물을 지칭한다.
두 문자 또는 기호 사이에 있는 것이 아닌 대시("-")는 치환기에 대해 모 구조(parent structure)에 대한 부착 지점을 나타내기 위해 사용된다. 예를 들어, -C(O)NH2는 탄소 원자를 통해 모 구조에 부착된다. 화학 기의 앞 또는 단부에 있는 대시는 편의상의 문제이다; 화학 기는 통상적인 의미를 상실하지 않으면서 하나 이상의 대시가 있거나 없이 묘사될 수 있다. 구조에서 결합을 통해 그려진 물결선 또는 점선은 명시된 부착 지점을 나타낸다. 화학적으로 또는 구조적으로 필요하지 않는 한, 방향성 또는 입체화학성은 화학 기가 쓰여지거나 명명되는 순서에 의해 표시되거나 암시되지 않는다.
접두사 "Cu-v"는 추가 치환을 제외하고, 다음의 기가 u 내지 v개의 탄소 원자를 가지는 것을 나타낸다. 예를 들어, "C1-6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 알킬 기를 나타낸다.
본원에서 "약" 값 또는 파라미터에 대한 언급은 그 값 또는 파라미터 자체에 관련된 구체예를 포함(및 기술)한다. 특정 구체예에서, 용어 "약"은 표시된 양 ± 10%를 포함한다. 다른 구현예에서, 용어 "약"은 표시된 양 ± 5%를 포함한다. 특정한 다른 구현예에서, 용어 "약"은 표시된 양 ± 1%를 포함한다. 또한, 용어 "약 X"는 "X"의 기술을 포함한다. 또한, 단수를 나타내는 용어("a" 및 "the")는 맥락이 분명하게 다른 것을 나타내지 않는 한 복수의 대상물을 포함한다. 그러므로, 예컨대, "화합무"에 대한 언급은 복수의 그러한 화합물을 포함하며 "검정"에 대한 언급은 기술분야에 숙련된 사람들에게 알려져 있는 하나 이상의 검정 및 그것의 동등물에 대한 언급을 포함한다.
"알킬"은 미분지형 또는 분지형 포화 탄화수소 사슬을 지칭한다. 본원에서 사용되는 바, 알킬은 1 내지 20개의 탄소 원자(즉, C1-20 알킬), 1 내지 12개의 탄소 원자(즉, C1-12 알킬), 1 내지 9개의 탄소 원자(즉, C1-9 알킬), 1 내지 8개의 탄소 원자(즉, C1-8 알킬), 1 내지 6개의 탄소 원자(즉, C1-6 알킬) 또는 1 내지 4개의 탄소 원자(즉, C1-4 알킬)를 가진다. 알킬 기의 예에는, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 아이소-부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실 및 3-메틸펜틸이 포함된다. 특정 수의 탄소를 가지는 알킬 잔기가 화학적 명칭에 의해 명명되거나 분자식에 의해 확인되는 경우, 그 수의 탄소를 가지는 모든 위치 이성질체가 포함될 수 있다; 예를 들어, "부틸"은 n-부틸(즉, -(CH2)3CH3), sec-부틸(즉, -CH(CH3)CH2CH3), 아이소부틸(즉, -CH2CH(CH3)2) 및 tert-부틸(즉, -C(CH3)3)을 포함하고; "프로필"은 n-프로필(즉, -(CH2)2CH3) 및 아이소프로필(즉, -CH(CH3)2)을 포함한다.
기술분야에 숙련된 사람들에게 알려져 있는 대체 화학적 명칭이 본원에 제공된 용어 대신 사용될 수 있다. 예를 들어, 2가 "알킬" 기, 2가 "아릴" 기, 등과 같은 2가 기는 또한 각각 "알킬렌" 또는 "아릴렌" 기로 지칭될 수 있다. 또한 분명하게 다르게 나타내지 않는 한, 기의 조합이 본원에서 하나의 모이어티, 예컨대, 아릴알킬 또는 아르알킬로서 언급되는 경우, 마지막 언급된 기는 모이어티가 분자의 나머지에 부착되는 원자를 함유한다.
"알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하며 2 내지 20개의 탄소 원자(즉, C2-20 알케닐), 2 내지 8개의 탄소 원자(즉, C2-8 알케닐), 2 내지 6개의 탄소 원자(즉, C2-6 알케닐) 또는 2 내지 4개의 탄소 원자(즉, C2-4 알케닐)를 가지는 알킬 기를 지칭한다. 알케닐 기의 예에는, 예컨대, 에테닐, 프로페닐, 부타다이에닐(1,2-부타다이에닐 및 1,3-부타다이에닐을 포함함), 및 아이소프레닐이 포함된다.
"알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하며 2 내지 20개의 탄소 원자(즉, C2-20 알키닐), 2 내지 8개의 탄소 원자(즉, C2-8 알키닐), 2 내지 6개의 탄소 원자(즉, C2-6 알키닐) 또는 2 내지 4개의 탄소 원자(즉, C2-4 알키닐)를 가지는 알킬 기를 지칭한다. 용어 "알키닐"은 또한 하나의 삼중 결합 및 하나의 이중 결합을 가지는 그런 기를 포함한다.
"알콕시"는 기 "알킬-O-"를 지칭한다. 알콕시 기의 예에는, 예컨대, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소-프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시 및 1,2-다이메틸부톡시가 포함된다.
"알킬아미노"는 기 "알킬-NH-"를 지칭한다. 알킬아미노 기의 예에는, 예컨대, 메틸아미노, 에틸아미노, 아이소-프로필아미노, tert-부틸아미노, 및 n-헥실아미노가 포함된다. "다이알킬아미노"는 기 "(알킬)2N-"을 지칭한다. 다이알킬아미노 기의 예에는, 예컨대, 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, (아이소-프로필)(메틸)아미노, (n-펜틸)(tert-부틸)아미노, 및 다이-n-헥실아미노가 포함된다.
"알킬티오"는 기 "알킬-S-"를 지칭한다. "알킬설피닐"은 기 "알킬-S(O)-"를 지칭한다. "알킬설포닐"은 "알킬-S(O)2-"를 지칭한다. "알킬설포닐알킬"은 -알킬-S(O)2-알킬을 지칭한다.
"아실"은 기 -C(O)Ry를 지칭하며, 여기서 Ry는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이것들은 각각 본원에서 정의된 것과 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 아실의 예에는, 예컨대, 포르밀, 아세틸, 사이클로헥실카르보닐, 사이클로헥실메틸-카르보닐 및 벤조일이 포함된다.
"아미도"는 기 -C(O)NRyRz를 나타내는 "C-아미도" 기 및 기 -NRyC(O)Rz를 나타내는 "N-아미도" 기를 모두 지칭하며, 여기서 Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본원에서 정의된 것과 같이 선택적으로 치환되거나, 또는 Ry 및 Rz는 함께 취해져서 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고; 이들 각각은 본원에서 정의된 것과 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
"아미노"는 기 -NRyRz를 지칭하며 Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본원에서 정의된 것과 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 일부 구체예에서, "아미노"는 기 NH2를 지칭한다.
"아미디노"는 기 -C(NRy)(NRz 2)를 지칭하며, 여기서 Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본원에서 정의된 것과 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
"아릴"은 융합된 시스템을 포함한 단일 고리(예컨대, 단환식) 또는 다중 고리(예컨대, 이환식 또는 삼환식)를 가지는 방향족 카르보사이클릭 기를 지칭한다. 본원에서 사용되는 바, 아릴은 6 내지 20개의 고리 탄소 원자(즉, C6-20 아릴) 또는 6 내지 10개의 탄소 고리 원자(즉, C6-10 아릴)를 갖는다. 아릴 기의 예에는, 예컨대, 페닐, 나프틸, 플루오레닐 및 안트릴이 포함된다. 그러나 아릴은 어떠한 방식으로든 아래에서 정의되는 헤테로아릴을 포함하거나 그것과 중복되지 않는다. 만약 하나 이상의 아릴 기가 헤테로아릴과 융합된다면, 결과적으로 생성된 고리 시스템은 헤테로아릴이다. 만약 하나 이상의 아릴 기가 헤테로사이클릴과 융합된다면, 결과적으로 생성되는 고리 시스템은 헤테로사이클릴이다.
"아릴알킬" 또는 "아르알킬"은 기 "아릴-알킬-"를 지칭한다.
"카바모일"은 기 -O-C(O)NRyRz를 나타내는 "O-카바모일" 기 및 기 -NRyC(O)ORz를 나타내는 "N-카바모일" 기를 모두 지칭하며, 여기서 Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본원에서 정의된 것과 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
"카르복실 에스테르" 또는 "에스테르"는 -OC(O)Rx 및 -C(O)ORx를 모두 지칭하며, 여기서 Rx는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본원에서 정의된 것과 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
"사이클로알킬"은 융합된, 가교된 및 스피로 고리 시스템을 포함하는 단일 고리 또는 다중 고리를 가지는 포화 또는 부분적으로 불포화 고리형 알킬 기를 지칭한다. 용어 "사이클로알킬"은 사이클로알케닐 기(즉, 적어도 하나의 이중 결합을 가지는 고리형 기) 및 적어도 하나의 sp3 고리 탄소 원자를 가지는 카르보사이클릭 융합된 고리 시스템(즉, 적어도 하나의 비방향족 고리)를 포함한다. 본원에서 사용되는 바, 사이클로알킬은 3 내지 20개의 고리 탄소 원자(즉, C3-20 사이클로알킬), 3 내지 12개의 고리 탄소 원자(즉, C3-12 사이클로알킬), 3 내지 10개의 고리 탄소 원자(즉, C3-10 사이클로알킬), 3 내지 8개의 고리 탄소 원자(즉, C3-8 사이클로알킬), 또는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자(즉, C3-6 사이클로알킬)를 가진다. 단환식 기에는, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이 포함된다. 다환식 기에는, 예를 들어, 바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 바이사이클로[2.2.2]옥타닐, 아다만틸, 노르보르닐, 노르보레닐, 데칼리닐, 7,7-다이메틸-바이사이클로[2.2.1]헵타닐 등이 포함된다. 추가로, 용어 사이클로알킬은 분자의 나머지에 대한 부착과 관계 없이, 융합된 아릴 고리를 포함할 수 있는 임의의 비방향족 고리 시스템을 포함하는 것으로 의도된다. 또한 추가로, 사이클로알킬은 또한 "스피로사이클로알킬", 예를 들어 스피로[2.5]옥타닐, 스피로[4.5]데카닐, 또는 스피로[5.5]운데카닐을 포함한다. 모 구조에서 탄소 원자 상에서 치환하기 위한 2개의 위치가 있는 경우, 치환 기로서 사이클로알킬은 스피로사이클로알킬을 포함할 수 있다. 사이클로알킬은 모 구조에 대해 부착되는 탄소 원자에서 치환될 수 있다.
"사이클로알콕시"는 기 "-O-사이클로알킬"을 지칭한다.
"사이클로알킬알킬"은 기 "사이클로알킬-알킬-"을 지칭한다.
"구아니디노"는 -NRyC(=NRz)(NRyRz)를 지칭하며, 각각의 Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본원에서 정의된 것과 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
"이미노"는 기 -C(NRy)Rz를 지칭하며, Ry 및 Rz는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본원에서 정의된 것과 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
"이미도"는 기 -C(O)NRyC(O)Rz를 지칭하며, Ry 및 Rz는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본원에서 정의된 것과 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
"할로겐" 또는 "할로"는 주기율표의 VIIA 족의 치환기 원자, 예컨대 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 지칭한다.
"할로알킬"은 위에서 정의된 미분지형 또는 분지형 알킬 기를 지칭하며, 최대 및 모든 수소 원자를 포함하여 하나 이상의(예컨대, 1 내지 6개 또는 1 내지 3개의) 수소 원자는 할로겐에 의해 대체된다. 예를 들어, 잔기가 하나 이상의 할로겐으로 치환되는 경우, 부착된 할로겐 모이어티의 수에 따라 접두사를 사용하여 지칭될 수 있다. 다이할로알킬 및 트라이할로알킬은 2개("다이") 또는 3개("트라이") 할로 기로 치환된 알킬을 나타내며, 치환기는 반드시는 아니지만, 동일한 할로겐일 수 있다. 퍼할로알킬 기는 모든 수소 치환기가 할로로 대체되는 할로알킬 기이다. 할로알킬의 예에는, 예컨대, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 플루오로메틸, 트라이클로로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 1,2-다이플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1,2-다이브로모에틸 등이 포함된다.
"할로알콕시"는 최대 및 모든 수소 원자를 포함하여, 하나 이상의(예컨대, 1 내지 6개 또는 1 내지 3개의) 수소 원자는 할로겐에 의해 대체되어 있는, 위에서 정의된 것과 같은 알콕시 기를 지칭한다.
"하이드록시알킬"은 하나 이상의(예컨대, 1 내지 6개 또는 1 내지 3개의) 수소 원자가 하이드록시 기로 대체되어 있는, 위에서 정의된 것과 같은 알킬 기를 지칭한다.
"헤테로알킬"은 알킬 사슬의 하나 이상의 탄소 원자(및 임의의 관련된 수소 원자)가 각각 독립적으로 동일한 또는 상이한 헤테로원자 기로 대체되어 있는 알킬 기를 지칭하며, 단 분자의 나머지에 대한 부착 지점은 탄소 원자를 통한다. 용어 "헤테로알킬"은 탄소 원자 및 헤테로원자를 가지는 미분지형 또는 분지형 포화 사슬을 포함한다. 예를 들자면, 1, 2 또는 3개의 탄소 원자는 동일한 또는 상이한 헤테로원자 기로 독립적으로 대체될 수 있다. 헤테로원자 기에는, 한정하는 것은 아니지만, -NRy-, -C(O)NRy-, -NRyC(O)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 등이 포함되고, Ry는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이며; 이들 각각은 본원에서 정의된 것과 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 헤테로알킬 기의 예에는, 예컨대, 에테르(예컨대, -CH2OCH3, -CH(CH3)OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH2OCH3, 등), 티오에테르(예컨대, -CH2SCH3, -CH(CH3)SCH3, -CH2CH2SCH3, -CH2CH2SCH2CH2SCH3, 등), 설폰(예컨대, -CH2S(O)2CH3, -CH(CH3)S(O)2CH3, -CH2CH2S(O)2CH3, -CH2CH2S(O)2CH2CH2OCH3, 등) 및 아미노알킬(예컨대, -CH2NRyCH3, -CH(CH3)NRyCH3, -CH2CH2NRyCH3, -CH2CH2NRyCH2CH2NRyCH3, 등, 여기서 Ry는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬, 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본원에서 정의된 것과 같이 선택적으로 치환될 수 있음)이 포함된다. 본원에서 사용되는 바, 헤테로알킬은 내지 10개의 탄소 원자, 1 내지 8개의 탄소 원자, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자; 및 1 내지 3개의 헤테로원자, 1 내지 2개의 헤테로원자, 또는 1개의 헤테로원자를 포함한다.
"헤테로아릴"은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지며, 하나 이상의(예컨대, 1 내지 3개의) N-옥사이드(-O-) 모이어티를 포함할 수 있는 단일 고리 또는 다중 융합된 고리를 가지는 방향족 기를 지칭한다. 본원에서 사용되는 바, 헤테로아릴은 1 내지 20개의 고리 탄소 원자(즉, C1-20 헤테로아릴), 3 내지 12개의 고리 탄소 원자(즉, C3-12 헤테로아릴), 또는 3 내지 8개의 탄소 고리 원자(즉, C3-8 헤테로아릴), 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 고리 헤테로원자, 1 내지 4개의 고리 헤테로원자, 1 내지 3개의 고리 헤테로원자, 1 내지 2개의 고리 헤테로원자, 또는 1개의 고리 헤테로원자를 포함한다. 특정 경우에, 헤테로아릴은 5-10원 고리 시스템, 5-7원 고리 시스템, 또는 5-6원 고리 시스템을 포함하며, 각각은 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 고리 헤테로원자, 1 내지 3개의 고리 헤테로원자, 1 내지 2개의 고리 헤테로원자, 또는 1개의 고리 헤테로원자를 포함한다. 헤테로아릴 기의 예에는, 예컨대, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조퓨라닐, 벤조티아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조나프토퓨라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티에닐(벤조티오페닐), 벤조트라이아졸릴, 이미다조[1,2-a]피리딜, 카르바졸릴, 시놀리닐, 다이벤조퓨라닐, 다이벤조티오페닐, 퓨라닐, 아이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 아이소인돌릴, 아이소퀴놀릴, 아이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사다이아졸릴, 옥사졸릴, 1-옥시도피리디닐, 1-옥시도피리미디닐, 1-옥시도피라지닐, 1-옥시도피리다지닐, 페나지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 퀴누클리디닐, 이소퀴놀리닐, 티아졸릴, 티아다이아졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴 및 트라이아지닐이 포함된다. 융합된 헤테로아릴 고리의 예에는, 한정하는 것은 아니지만, 벤조[d]티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤조[d]이미다졸릴, 피라졸로[1,5-a]피리디닐 및 이미다조[1,5-a]피리디닐이 포함되며, 헤테로아릴은 융합된 시스템의 어느 하나의 고리를 통해 결합될 수 있다. 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 단일 또는 다중 융합 고리를 가지는 임의의 방향족 고리 시스템은 분자의 나머지에 대한 부착(즉, 융합된 고리 중 어느 하나를 통해)과 관계 없이 헤테로아릴로 간주된다. 헤테로아릴은 위에서 정의된 것과 같은 아릴을 포함하지 않거나 그것과 중복되지 않는다.
"헤테로아릴알킬"은 기 "헤테로아릴-알킬-"을 지칭한다.
"헤테로사이클릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가진 포화된 또는 부분적으로 불포화된 고리형 알킬 기를 지칭하며, 질소 또는 황 원자는 선택적으로 산화되어 N-옥사이드, 설피닐(-S(O)-), 또는 설폭사이드(-S(O)2-)를 형성한다. 용어 "헤테로사이클릴"은 헤테로사이클로알케닐 기(즉, 적어도 하나의 이중 결합을 가지는 헤테로사이클릴 기), 가교된-헤테로사이클릴 기, 융합된 헤테로사이클릴 기 및 스피로-헤테로사이클릴 기를 포함한다. 헤테로사이클릴은 단일 고리 또는 다중 고리일 수 있고 다중 고리는 융합되거나, 가교되거나 또는 스피로일 수 있다. 열거된 치환 기와 관계 없이, 헤테로사이클릴은 다르게 표시되지 않는 한 하나 이상의(예컨대, 1 내지 3개의) 옥소(=O) 또는 N-옥사이드(-O-) 모이어티를 포함할 수 있다. 헤테로사이클릴은 결합가가 허용되는 대로 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 결합될 수 있다. 추가로, 용어 헤테로사이클릴은 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 비방향족 고리를 포함하는 임의의 고리 시스템을 포함하며, 고리는 분자의 나머지에 대한 부착과 관계 없이, 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합될 수 있다. 헤테로사이클릴은 방향족인 대전된 공명 구조를 가질 수 있다(예컨대, 피리딘-2(1H)-온-1-일). 본원에서 사용되는 바, 헤테로사이클릴은 3 내지 14개의 고리 원자, 3 내지 10개의 고리 원자, 3 내지 6개의 고리 원자, 또는 5 내지 6개의 고리 원자, 및/또는 2 내지 12개의 고리 탄소 원자(즉, C2-12 헤테로사이클릴), 2 내지 10개의 고리 탄소 원자(즉, C2-10 헤테로사이클릴), 2 내지 8개의 고리 탄소 원자(즉, C2-8 헤테로사이클릴), 3 내지 12개의 고리 탄소 원자(즉, C3-12 헤테로사이클릴), 3 내지 8개의 고리 탄소 원자(즉, C3-8 헤테로사이클릴), 또는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자(즉, C3-6 헤테로사이클릴)를 포함할 수 있고; 1 내지 5개의 고리 헤테로원자, 1 내지 4개의 고리 헤테로원자, 1 내지 3개의 고리 헤테로원자, 1 내지 2개의 고리 헤테로원자, 또는 1개의 고리 헤테로원자를 가질 수 있다. 헤테로사이클릴 기의 예에는, 예컨대, 아제티디닐, 아제피닐, 벤조다이옥솔릴, 벤조[b][1,4]다이옥세피닐, 1,4-벤조다이옥사닐, 벤조피라닐, 벤조다이옥시닐, 벤조피라노닐, 벤조퓨라노닐, 다이옥솔라닐, 다이하이드로피라닐, 하이드로피라닐, 티에닐[1,3]다이티아닐, 데카하이드로아이소퀴놀릴, 퓨라노닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 아이소인돌리닐, 아이소티아졸리디닐, 아이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로아이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 옥시라닐, 옥세타닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로퓨릴, 테트라하이드로피라닐, 트라이티아닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 티오페닐(즉, 티에닐), 테트라하이드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐 및 1,1-다이옥소-티오모르폴리닐이 포함된다. 용어 "헤테로사이클릴"은 또한 "스피로헤테로사이클릴"을 포함한다. 스피로-헤테로사이클릴 고리의 예에는, 예컨대, 이환식 및 삼환식 고리 시스템, 예컨대 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노나닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥타닐 및 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵타닐이 포함된다. 모 구조에서 탄소 원자 상에 치환을 위한 2개의 위치가 있는 경우, 치환 기로서 헤테로사이클릴은 스피로헤테로사이클릴을 포함할 수 있다. 가교된 헤테로사이클릴 고리의 예에는, 한정하는 것은 아니지만, 2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐이 포함된다. 융합된 헤테로사이클릴 고리의 예에는, 한정하는 것은 아니지만, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐, 4,5,6,7-테트라하이드로티에노[2,3-c]피리디닐, 인돌리닐 및 아이소인돌리닐이 포함되며, 헤테로사이클릴은 융합된 시스템의 어느 하나의 고리를 통해 결합될 수 있다. "옥소-헤테로사이클릴" 기는 추가 치환기가 허용되든 아니든(즉, 비치환된 옥소-헤테로사이클릴을 옥소를 포함하고 다른 치환을 포함하지 않음) 적어도 하나의 옥소 치환기(예컨대, 1, 또는 1 내지 2개의 옥소 치환기)를 포함하는 헤테로사이클릴이다. 일부 구체예에서, 옥소-헤테로사이클릴은 고리형 아미드 모이어티를 포함한다.
"헤테로사이클릴알킬"은 기 "헤테로사이클릴-알킬-"을 지칭한다.
"옥심"은 기 -CRy(=NOH)를 지칭하며 Ry는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본원에서 정의된 것과 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
"설포닐"은 기 -S(O)2Ry를 지칭하며, Ry는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본원에서 정의된 것과 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 설포닐의 예는 메틸설포닐, 에틸설포닐, 페닐설포닐 및 톨루엔설포닐이다.
"설피닐"은 기 -S(O)Ry를 지칭하며, Ry는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본원에서 정의된 것과 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 설피닐의 예는 메틸설피닐, 에틸설피닐, 페닐설피닐 및 톨루엔설피닐이다.
"설폰아미도"는 기 -SO2NRyRz 및 -NRySO2Rz를 지칭하며, Ry 및 Rz는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본원에서 정의된 것과 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "선택적인" 또는 "선택적으로"는 후속해서 기술되는 사건 또는 상황이 일어날 수도 있거나 일어나지 않을 수 있는 것을 의미하며 기술은 상기 사건 또는 상황이 일어나는 경우와 그렇지 않은 경우를 포함한다. 또한, 용어 "선택적으로 치환된"은 비치환된 또는 치환된 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "치환된"는 임의의 하나 이상의(예컨대, 1 내지 5개 또는 1 내지 3개의) 수소 원자가 한정하는 것은 아니지만 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 아실, 아미도, 아미노, 아미디노, 아릴, 아릴알킬, 아지도, 카바모일, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시아노, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 구아니디노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, -NHNH2, =NNH2, 이미노, 이미도, 하이드록시, 옥소, 옥심, 니트로, 설포닐, 설피닐, 알킬설포닐, 알킬설피닐, 티오시아네이트, -S(O)OH, -S(O)2OH, 설폰아미도, 티올, 티오옥소, N-옥사이드 또는 -Si(Ry)3(각각의 Ry는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴임)과 같은 비-수소 기에 의해 대체되는 기를 지칭한다.
특정 구체예에서, "치환된"은 하나 이상의(예컨대, 1 내지 5개 또는 1 내지 3개의) 수소 원자가 중수소, 할로, 시아노, 하이드록실, 이미노, 니트로, 아지도, 옥소, 티오옥소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 티오알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, N-헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -NRgRh, -NRgC(=O)Rh, -NRgC(=O)NRgRh, -NRgC(=O)ORh, -NRgS(=O)1-2Rh, -C(=O)Rg, -C(=O)ORg, -OC(=O)ORg, -OC(=O)Rg, -C(=O)NRgRh, -OC(=O)NRgRh, -ORg, -SRg, -S(=O)Rg, -S(=O)2Rg, -OS(=O)1-2Rg, -S(=O)1-2ORg, -NRgS(=O)1-2NRgRh, =NSO2Rg, =NORg, -S(=O)1-2NRgRh, -SF5, 또는 -SCF3으로 독립적으로 대체되는 기를 지칭한다. 특정 구체예에서, "치환된"은 또한 하나 이상의(예컨대, 1 내지 5개 또는 1 내지 3개의) 수소 원자가 -C(=O)Rg, -C(=O)ORg, -C(=O)NRgRh, -CH2SO2Rg, 또는 -CH2SO2NRgRh로 대체되는 기를 의미한다. 전술한 설명에서, Rg 및 Rh는 동일거나 상이하며 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 티오알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로아릴알킬이거나, 또는 Rg 및 Rh는 그것들이 부착되는 원자와 함께 취해져서 옥소, 할로 또는 선택적으로 치환된 옥소, 할로, 아미노, 하이드록실, 또는 알콕시로 치환된 알킬로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 고리를 형성한다.
무한대로 첨부된 추가 치환기로 치환기를 정의함으로써 도달한 중합체 또는 유사한 무한 구조(예컨대, 자체가 치환된 아릴 기로 치환되고, 치환된 헤테로알킬 기, 등으로 추가 치환되는 치환된 알킬을 가지는 치환된 아릴)는 위의 정의로부터 발생되는 것으로 의도되지 않는다. 다르게 주지되지 않는 한, 본원에 기술된 화합물에서 연속 치환의 최대 수는 3이다. 예를 들어, 치환된 아릴 기의 2개의 다른 치환된 아릴 기로의 치환은 ((치환된 아릴)치환된 아릴) 치환된 아릴로 한정된다. 유사하게, 위의 정의는 화학적으로 실행 불가능하거나 분리할 수 없는 치환 패턴(예컨대, 5개의 불소 또는 3개의 연속적인 산소 고리 원자를 가진 헤테로아릴 기로 치환된 메틸)을 갖는 화합물을 포함하는 것을 의도하지 않는다. 화학적 기를 변형시키기 위해 사용될 때, 용어 "치환된"은 본원에서 정의된 다른 화학적 기를 기술할 수 있다.
특정 구체예에서, 본원에서 사용되는 바, 문구 "하나 이상의"는 1 내지 5개를 지칭한다. 특정 구체예에서, 본원에서 사용되는 바, 문구 "하나 이상의"는 1 내지 3개를 지칭한다.
본원에 제공된 임의의 화합물 또는 구조는 화합물의 "동위원소가 풍부한 유사체"뿐만 아니라 표지되지 않은 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 화합물의 동위원소가 풍부한 형태는 또한 "표지된" 것으로 언급될 수 있다. 동위원소가 풍부한 유사체는 본원에 묘사된 구조를 가지며, 단 하나 이상의 원자는 선택된 원자 질량 또는 질량 번호를 가진 동위원소가 풍부하다. 본원에 기술된 화합물에 퉁합될 수 있는 동위원소의 예에는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 및 125I가 포함된다. 일반적으로, 동위원소가 풍부한 유사체는 동위원소의 자연적인 풍부함(예컨대, 지구 표면에서의)을 초과하는 임의의 동위원소 풍부화를 갖는 화합물을 포함한다. 다양한 동위원소로 표지된 화합물이 본 개시에 포함되는데, 예를 들어 3H, 18F, 11C, 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 통합된 것들이다. 18F, 3H, 또는 11C로 표지된 화합물은 대사 연구, 반응 동역학 연구, 검출 또는 이미징 기법, 예컨대 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 포하하는 양전자 방출 단층 촬영(PET) 또는 단일 광자 방출 컴퓨커 단층 촬영(SPECT)에 또는 환자의 방사선 치료에 유용할 수 있다.
용어 "동위원소가 풍부한 유사체"는 하나 이상의 수소, 예컨대 탄소 원자 상의 수소가 중수소에 의해 대체된, 본원에 기술된 화합물의 "중수소화된 유사체"를 포함한다. 그러한 화합물은 증가된 대사 저항성을 나타낼 수 있고 따라서 포유류, 특히 인간에게 투여될 때 임의의 화합물의 반감기를 증가시키는데 유용할 수 있다. 예를 들어, Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527(1984) 참고. 그러한 화합물은 기술분야에 잘 알려져 있는 수단에 의해, 예를 들어 하나 이상의 수소가 중수소로 대체되어 있는 출발 물질을 사용함으로써 합성된다.
개시의 중수소 표지된 또는 치환된 치료 화합물은 분포, 대사 및 배설(ADME)과 관련하여 개선된 DMPK(약물 대사 및 약동학) 특성을 가질 수 있다. 중수소와 같이 더 무거운 동위원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기, 감소된 투여량 요건 및/또는 치료 지수의 개선으로부터 비롯된 특정한 치료적 장점을 제공할 수 있다. 본 개시의 동위원소로 표지된 화합물 및 그것의 전구약물은 일반적으로 아래에서 기술되는 계획 또는 실시예 및 제조에서 개시된 과정을 수행함으로써 쉽게 이용 가능한 동위원소로 표지된 시약을 비-동위원소로 표지된 시약에 대해 치환함으로써 제조될 수 있다. 본 개시의 동위원소로 표지된 화합물 및 그것의 제약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 및 입체 이성질체의 혼합물은 일반적으로 아래에서 기술되는 계획 또는 실시예 및 제조에서 개시된 과정을 수행함으로써 쉽게 이용 가능한 동위원소로 표지된 시약을 비-동위원소로 표지된 시약에 대해 치환함으로써 제조될 수 있다. 화합물이 중수소화된 유사체로서 기술되는 경우에, 화합물은 치환기로서 중수소로 유래될 수 있다.
그러한 더 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는 동위원소 풍부화 인자에 의해 정의될 수 있다. 본 개시의 화합물에서 특별한 동위원소로서 구체적으로 지정되지 않은 임의의 원자는 원자의 임의의 안정적인 동위원소를 나타내는 것을 의미한다. 다르게 표시되지 않는 한, 위치가 구체적으로 "H" 또는 "수소"로서 지정될 때, 위치는 수소 및 동위원소를 자연적인 풍부함으로 가지는 것으로 이해된다.
많은 경우에, 본 개시의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그것에 유사한 기의 존재에 의하여 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
또한 본원에 기술된 화합물의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 및 입체 이성질체의 혼합물이 제공된다. "제약학적으로 허용되는" 또는 "생리적으로 허용되는"은 수의학적 또는 인간 치료 용도에 적합한 제약학적 조성물을 제조하는데 유용한 화합물, 염, 조성물, 투여 형태 및 다른 물질을 나타낸다.
용어 본원에 기술된 화합물의 "제약학적으로 허용되는 염"은 주어진 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 유지하며 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 지칭한다. 본원에 기술된 화합물의 "제약학적으로 허용되는 염" 또는 "생리적으로 허용되는 염"에는, 예를 들어, 염기성 작용기를 가진 화합물을 산과 상호작용시킴으로써 얻어진 산 부가염, 및 산성 작용기를 가진 화합물을 염기와 상호작용시킴으로써 얻어진 염기 부가염이 포함된다. 만약 화합물이 산 부가염으로서 얻어지면, 유리 염기는 산 염의 용액을 염기성화함을써 얻어질 수 있다. 역으로, 만약 화합물이 염기 염(예컨대, 아민의 염)이라면, 부가염은 유리 염기를 적합한 유기 용매에 용해시키고 용액을 산으로 처리함으로써 생성될 수 있다. 기술분야에 숙련된 사람들은 무독성 제약학적으로 허용되는 부가염을 제조하기 위해 사용될 수 있는 다양한 합성 방법론을 인식할 것이다. 본원에 기술된 화합물의 제약학적으로 허용되는 산 부가염은 무기 및 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 적합한 무기 산으로, 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 들 수 있다. 적합한 유기 산으로는, 예컨대, 아세트산, 프로피온산, 글루콘산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔-설폰산, 살리실산 등을 들 수 있다. 마찬가지로, 제약학적으로 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유래된 염에는, 예를 들자면, 나트륨, 칼륨, 리튬, 알루미늄, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘 염이 있다. 유기 염기로부터 유래된 염에는, 한정하는 것은 아니지만, 일차, 이차 및 삼차 아민의 염, 예컨대 알킬 아민(즉, NH2(알킬)), 다이알킬 아민(즉, HN(알킬)2), 트라이알킬 아민(즉, N(알킬)3), 치환된 알킬 아민(즉, NH2(치환된 알킬)), 다이(치환된 알킬) 아민(즉, HN(치환된 알킬)2), 트라이(치환된 알킬) 아민(즉, N(치환된 알킬)3), 알케닐 아민(즉, NH2(알케닐)), 다이알케닐 아민(즉, HN(알케닐)2), 트라이알케닐 아민(즉, N(알케닐)3), 치환된 알케닐 아민(즉, NH2(치환된 알케닐)), 다이(치환된 알케닐) 아민(즉, HN(치환된 알케닐)2), 트라이(치환된 알케닐) 아민(즉, N(치환된 알케닐)3, 단일-, 다이- 또는 트라이- 사이클로알킬 아민(즉, NH2(사이클로알킬), HN(사이클로알킬)2, N(사이클로알킬)3), 단일-, 다이- 또는 트라이- 아릴아민(즉, NH2(아릴), HN(아릴)2, N(아릴)3), 고리형 아민(예컨대, 피페리딘, 피페라진, 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄), 방향족 아민(예컨대, 피리딘, 퀴놀린), 또는 혼합 아민, 등이 포함된다. 구체적인 적합한 아민의 예에는, 예를 들자면, 프로필아민, 트라이메틸 아민, 다이에틸 아민, 트라이(아이소-프로필) 아민, 트라이(n-프로필) 아민, 에탄올아민, 2-다이메틸아미노에탄올, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, N-에틸피페리딘, 등이 포함된다.
본원에 기술된 일부 화합물은 호변 이성질체로서 존재할 수 있다. 예를 들어, 화합물이 아미드를 포함하는 것으로서 유래되는 경우에, 화합물은 이미드산 호변 이성질체로서 존재할 수 있고, 케톤을 포함하는 것으로서 유래되는 경우에, 화합물은 또한 에놀 호변 이성질체로서 존재할 수 있다. 어떤 호변 이성질체가 제시되는지에 관계없이 또 호변 이성질체 중에서 평형의 본질과 관계없이 화합물은 기술분야에 통상적인 지식을 가진 사람에 의해 두 호변 이성질체를 모두 포함하는 것으로 이해된다.
본원에 기술된 화합물은 비대칭 중심을 포함할 수 있고, 따라서 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-, 또는 아미노산의 경우 (D)- 또는 (L)-로 정의될 수 있는 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 및 다른 입체 이성질체 형태가 발생할 수 있다. 본원에 기술된 화합물은 모든 그러한 가능한 이성질체, 뿐만 아니라 그것들의 라세미 혼합물 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하는 것을 의미한다. 광학적으로 활성 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)- 이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나, 또는 종래 기법, 예를 들어, 크로마토그래피 또는 분획 결정화를 사용하여 분해될 수 있다. 개별 거울상 이성질체의 제조/분리를 위한 종래 기법에는 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 예를 들어, 키랄 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하는 라세미 혼합물(또는 염 또는 유도체의 라세미 혼합물)의 분해가 포함된다. 본원에 기술된 화합물이 이중 결합 도는 다른 기하 대칭의 중심을 함유하는 경우, 그리고 다르게 명시되지 않는 한, 화합물은 시스- 및 트란스- 또는 E- 및 Z- 기하 이성질체를 모두 포함하는 것으로 의도된다.
"입체 이성질체"는 동일한 결합에 의해 결합된 동일한 원자로 구성되지만 상이한 삼차원 구조를 가지는 화합물 세트 중 하나를 지칭한다. 서로에 대해 겹쳐질 수 없는 거울 이미지인 입체 이성질체 화합물을 지칭하는 "거울상 이성질체"를 포함한 다양한 입체 이성질체 및 그것의 혼합물이 고려된다. "부분입체 이성질체"는 서로의 거울 이미지가 아닌 적어도 2개의 비대칭 원자를 가진 입체 이성질체 세트 중 하나이다.
"전구약물"은 그러한 전구약물이 포유류 대상체에게 투여될 때 생체내에서 본원에 기술된 화합물에 따르는 추정적으로 활성인 모 약물을 방출하는 임의의 분자이다. 전구약물은 변형이 모 화합물을 방출하도록 생체내에서 절단될 수 있는 방식으로 변형된 본원에 기술된 화합물의 형태일 수 있다. 전구약물은 변형이 일상적인 조작으로 또는 생체내에서 절단되어 모 화합물이 되도록 하는 방식으로, 본원에 기술된 화합물에 존재하는 작용기를 변형시킴으로써 제조될 수 있다. 전구약물은 본원에 기술된 화합물의 하이드록시, 아미노, 카르복실, 또는 설프하이드릴 기가 생체내에서 절단되어 각각 유리 하이드록시, 아미노, 또는 설프하이드릴 기를 재생할 수 있도록 임의의 기에 결합되어 있는 본원에 기술된 화합물을 포함한다. 전구약물의 예에는, 한정하는 것은 아니지만 본원에 기술된 화합물의 하이드록시 작용기의 에스테르(예컨대, 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체), 아미드, 구아니딘, 카바메이트(예컨대, N,N-다이메틸아미노카르보닐) 등을 들 수 있다. 전구약물의 제조, 선택 및 용도는 T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985; 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987에서 논의되며, 이들 각각은 전체 내용이 참조로 본원에 포함된다.
일부 구체예에서, 용어 "신경퇴행성 질환"은 대상체의 신경계의 기능이 손상되어 가는 질환 또는 병태를 지칭한다. 신경퇴행성 질환의 예에는 본원에 기술된 것들이 포함된다.
본원에 기술된 방법은 생체내에서 또는 생체외에서 세포 집단에 적용될 수 있다. "생체내"는 동물 또는 인간 내에서와 같이 살아있는 개체 내에 있는 것을 의미한다. 이런 맥락에서, 본원에 기술된 방법은 개체에서 치료적으로 사용될 수 있다. "생체외"는 살아있는 개체 외부에 있는 것을 의미한다. 생체외 세포 집단의 예로는 시험관내 세포 배양 및 개체로부터 얻어진 유체 또는 조직 샘플을 포함한 생물학적 샘플을 들 수 있다. 그러한 샘플은 기술분야에 잘 알려져 있는 방법에 의해 얻어졌다. 예시의 생물학적 유체 샘플에는 혈액, 뇌척수액, 소변 및 타액이 포함된다. 이런 맥락에서, 본원에 기술된 화합물 및 조성물은 치료적 및 실험적 목적을 포함하여 다양한 목적에 대해 사용될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기술된 화합물 및 조성물은 주어진 적응증, 세포 유형, 개체, 및 다른 파라미터에 대해 본 개시의 화합물의 투여의 최적 스케줄 및/또는 용량을 결정하기 위해 생체외에서 사용될 수 있다. 그러한 용도로부터 수집된 정보는 실험 목적에 대해 또는 임상에서 생체내 치료를 위한 프로토콜을 설정하기 위해 사용될 수 있다. 본원에 기술된 화합물 및 조성물이 적합할 수 있는 다른 생체외 용도는 아래에서 기술되거나 기술분야에 숙련된 사람들에게 분명해질 것이다. 선택된 화합물은 인간 또는 비인간 대상체에서 안전성 또는 허용 투여량을 조사하기 위해 추가로 특성화될 수 있다. 그러한 특성은 기술분야에 숙련된 사람들에게 일반적으로 공지된 방법을 사용하여 조사될 수 있다.
위에서 열거된 용어들은 또한 시험관내 및 생체외 방법을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "기", "모이어티", "라디칼", "치환기", 및 "단편"은 동의어이며 예컨대, 표시된 부착점 또는 결합을 통해 분자의 다른 부분에 부착될 수 있는 분자의 부분을 나타내는 것을 의도한다.
용어 "활성제"는 질환 또는 병태의 치료, 개선, 또는 예방에서 생물학적 활성을 가지는 화합물을 나타내기 위해 사용된다. 일부 구체예에서, "활성제"는 제약학적 유용성을 가진 화합물 또는 그것의 동위원소로 표지된 유사체, 제약학적으로 허용되는 염, 용매 화합물, 전구약물, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물이다. 예를 들어 활성제는 항-신경변성 치료제일 수 있다.
용어 "유효량"은 예를 들어, 개체 또는 환자에서 원하는 반응을 야기하기에 충분한 본원에 기술된 화합물의 양을 의미한다. 이미징제를 사용하는 맥락에서, 유효량은 진단 또는 치료적 유용성을 가지는 이미지를 생성하기 위해 필요한 양일 수 있다. 용어 "치료적 유효량"은 인간 또는 비인간 환자에게 투여될 때, 증상의 개선, 질환 진행의 둔화, 또는 질환의 예방과 같은 치료적 이익을 제공하기에 효과적인 양을 의미하며, 예컨대, 치료적 유효량은 본원에 기술된 질환의 증상을 감소시키기에 충분한 양일 수 있다. (치료적) 유효량은 대상체, 치료되는 질환 또는 병태, 대상체의 체중 및 연령, 질환 또는 병태의 중증도, 및 투여 방식에 따라 달라질 수 있고, 기술분야에 통상적인 지식을 가진 사람에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "헌팅틴 단백질", 또는 "HTT 단백질"은 위치 16.3에서 염색체 4의 짧은(p) 팔(arm) 상에 위치한 인간 헌팅틴 유전자(HTT 유전자)에 의해 암호화된 단백질을 지칭한다. 보다 정확하게는, HTT 단백질을 코딩하는 IT15 유전자가 염색체 4 상에 염기쌍 3,076,407에서 염기쌍 3,245,686까지 위치한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "단백질 응집체"는 예를 들어, 잘못 접혀진 HTT 단백질 분자("HTT 단백질 응집체") 또는 잘못 접혀진 β 아밀로이드 단백질 분자("β 아밀로이드 응집체")를 포함하는 불용성 섬유상 아밀로이드일 수 있는 단백질의 응집을 지칭한다. "응집되기 쉬운 단백질"은 야생형으로 또는 변형된 형태로 그러한 응집체를 형성할 수 있는 단백질이다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "이미징제"는 하나 이상의 양전자 방출 동위원소 또는 방사성 핵종으로 표지된 본원에 기술된 화합물, 또는 표지된 화합물을 포함하는 조성물을 지칭한다. 양전자 방출기 표지된 화합물은 특정 적용에 대해 적합한 기법으로 검출을 허용하는 정도로 검출 가능한 동위원소로만 풍부화될 필요가 있다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "PET 이미징"(양전자 방출 단층 촬영 이미징으로도 언급될 수 있음)은 인간 또는 동물 신체의 내부 구조의 이미지를 생성하기 위한 양전자 방출기 표지된 화합물의 사용을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "양전자 방출 방사성 핵종"은 β+ 붕괴로서 언급된 특정 유형의 방사성 붕괴를 나타내는 방사성 동위원소를 지칭하며, 방사성 핵종 핵 내부의 양자는 양전자 및 전자 중성미자(Ve)를 방출하면서 중성자로 전환된다. 양전자 방출 방사성 핵종의 일부 예로 15O, 13N, 11C, 18F, 76Br, 및 124I를 들 수 있다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "표지된"은 자연적인 풍부함보다 더 큰 풍부함으로 하나 이상의 양전자 방출 방사성 핵종과 회합된 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 본원에 기술된 표지된 화합물은 하나 이상의 양전자 방출 방사성 핵종을 함유할 수 있고, 분자(임의의 표시된 치환기를 포함함)의 원자는 양전자 방출 동위원소로서 존재한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "단층 촬영"은 단면을 이미징하는 과정을 지칭한다. 이미지는 개별적으로, 2차원 슬라이스의 연속물로서 또는 함께, 컴퓨터 생성된 3차원 표시로서 볼 수 있다.
일부 구체예에서, 용어 "신경퇴행성 질환"은 대상체의 신경계의 기능이 손상되어 가는 질환 또는 병태를 지칭한다. 신경퇴행성 질환의 예는 본원에 기술된 것들을 들 수 있다.
"치료" 또는 "치료하는"은 환자에서 질환 상태의 임의의 치료를 의미하며,
a) 질환을 억제하는 것(예컨대, 질환 또는 병태로부터 비롯된 하나 이상의 증상을 감소시키는 것, 및/또는 질환 또는 병태의 정도를 감소시키는 것);
b) 질환 또는 병태와 관련된 임상 증상의 발달을 둔화 또는 정지시키는 것(예컨대, 질환 또는 병태의 안정화, 질환 또는 병태의 악화 또는 진행의 방지 또는 지연, 및/또는 질환 또는 병태의 확산(예컨대, 전이)의 방지 또는 지연); 및/또는
c) 질환을 완화시키는 것, 즉, 임상 증상의 퇴행을 유발하는 것(예컨대, 질환 상태의 개선, 질환 또는 병태의 부분적 또는 전체적인 차도의 제공, 또 다른 약물의 강화 효과, 질환의 진행의 지연, 삶의 질의 증가 및/또는 연장된 생존)을 포함한다.
"예방" 또는 "예방하는"은 질환 또는 병태의 임상 증상이 발달하지 않도록 유발하는 질환 또는 병태의 임의의 치료를 의미한다. 화합물은, 일부 구체예에서, 질환 또는 병태의 위험이 있거나(예컨대, 질환 또는 병태와 관련된 유전적 또는 후생적 마커를 보유하고 있거아, 활동에 관여하였거나, 또는 환경적 상태에 노출되었던) 또는 가족력이 있는 대상체(인간을 포함함)에게 투여될 수 있다.
"대상체" 또는 "환자"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이 되었거나 될 동물, 예컨대 포유류를 지칭한다. 본원에 기술된 방법은 인간 치료법 및 수의학적 적용에 모두 유용할 수 있다. 일부 구체예에서 대상체 또는 환자는 인간이다.
용어 "큐리"(Ci)는 방사능의 측정 단위이며 기술분야에 숙련된 사람들에게 관례적인 의미를 갖는다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "진단용 이미징"은 진단 목적으로 인간 또는 동물 신체의 내부 구조의 이미지를 생성하기 위한 전자기 방사선의 사용을 지칭한다.
명료성을 위해 별도의 구체예의 맥락에서 기술된 본원에 기술된 특정 특징은 또한 단일 구체예에서 조합되어 제공될 수 있다. 역으로, 간결성을 위해 단일 구체예의 맥락으로 기술된 본원에 기술된 다양한 특징은 또한 별도의 또는 임의의 적합한 하위구체예로 제공될 수 있다. 식 I' 또는 식 I 또는 임의의 다른 식 내에 함유된 변수로 표시된 화학적 기에 속하는 구체예의 모든 조합은 각각의 및 모든 조합이, 그러한 조합이 안정적인 화합물(즉, 분리되고, 특성화되며 생물학적 활성에 대해 테스트될 수 있는 화합물)을 초래할 정도로, 개별적으로 그리고 분명하게 인용되는 것처럼 본원에 구체적으로 포함된다. 더불어, 그러한 변수를 기술하는 구체예에서 열거된 화학적 기의 모든 조합, 뿐만 아니라 본원에 기술된 용도 및 의학적 적응증의 하위조합이 또한 화학적 기의 각각의 및 모든 하위조합 및 용도 및 의학적 적응증의 하위조합이 개별적으로 그리고 분명하게 본원에 인용되는 것처럼 본원에 구체적으로 포함된다. 더불어, 일부 구체예는 본원에 개시된 하나 이상의 추가 작용제의 모든 조합을 각각의 및 모든 조합이 개별적으로 그리고 분명하게 본원에 인용되는 것처럼 포함한다.
약어 및 줄임말의 목록
화합물
본 개시는 응집되기 쉬운 단백질, 예를 들어, 헌팅틴 단백질을 이미징하는데 유용한 화합물에 관한 것이다.
일부 구체예는 식 I'의 화합물:
또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물을 제공하며,
여기서 화합물은 하나 이상의 방사성 동위원소로 표지되고;
A1은 C이며;
A2는 C 또는 N이고;
A3은 CR21, NR3, 또는 N이며;
A4는 CR22, NR3, 또는 N이고;
A5는 CR23, NR3, 또는 N이며;
-A1-A2-A3-A4-A5-에 의해 형성된 고리 Z는 최대 3개의 질소 원자를 가지는 5-원 헤테로아릴이고;
R21, R22, 및 R23의 각각은 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알콕시, 또는 C3-6사이클로알킬이며;
각각의 R3은 독립적으로 수소, C1-4알킬, C1-4할로알킬, 또는 C3-6사이클로알킬이고;
A6은 CR11 또는 N이며, A7은 CR12 또는 N이고, A8은 CR13 또는 N이며, A9는 CR14 또는 N이고, 여기서 A6, A7, A8, 및 A9 중 2개 이하는 N이며;
R11, R12, R13, 및 R14의 각각은 수소, 할로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알콕시, 또는 -Sn(C1-6알킬)3이고;
X1은 C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이며, X1은 1 내지 4개의 R4로 선택적으로 치환되고;
각각의 R4는 독립적으로 할로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알콕시, Sn(C1-6알킬)3, 또는 -I+-(1 내지 3개의 메틸 기로 치환된 페닐)이며;
X2는 O, S, 또는 NR5이고; R5는 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 또는 C1-6알콕시이며;
L은 -(C(R6)2)m-이고, m은 1, 2, 3, 또는 4이며;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, 또는 C1-4할로알콕시이거나; 또는 2개의 R6은 임의의 개재하는 원자와 함께 연결되어 3- 내지 6-원 고리를 형성하고;
L1은 C(O), C(O)NRa, NRaC(O), 또는 O이거나, 또는 L1은 없으며;
Ra는 수소, C1-6알킬, 또는 C1-6할로알킬이고;
L2는 1 내지 4개의 R7에 의해 선택적으로 치환된 C1-2알킬렌이거나, 또는 L2는 없으며;
각각의 R7은 독립적으로 할로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, 또는 C1-4할로알콕시이다.
일부 구체예는 식 I'의 화합물:
또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물을 제공하며,
여기서 화합물은 하나 이상의 방사성 동위원소로 선택적으로 표지되고;
A1은 C이며;
A2는 C 또는 N이고;
A3은 CR21, NR3, 또는 N이며;
A4는 CR22, NR3, 또는 N이고;
A5는 CR23, NR3, 또는 N이며;
-A1-A2-A3-A4-A5-에 의해 형성된 고리 Z는 최대 3개의 질소 원자를 가지는 5-원 헤테로아릴이고;
R21, R22, 및 R23의 각각은 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알콕시, 또는 C3-6사이클로알킬이며;
각각의 R3은 독립적으로 수소, C1-4알킬, C1-4할로알킬, 또는 C3-6사이클로알킬이고;
A6은 CR11 또는 N이며, A7은 CR12 또는 N이고, A8은 CR13 또는 N이며, A9는 CR14 또는 N이고, 여기서 A6, A7, A8, 및 A9 중 2개 이하는 N이며;
R11, R12, R13, 및 R14의 각각은 수소, 할로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알콕시, 또는 -Sn(C1-6알킬)3이고;
X1은 C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이며, X1은 1 내지 4개의 R4로 선택적으로 치환되고;
각각의 R4는 독립적으로 할로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알콕시, Sn(C1-6알킬)3, 또는 -I+-(1 내지 3개의 메틸 기로 치환된 페닐)이며;
X2는 O, S, 또는 NR5이고; R5는 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 또는 C1-6알콕시이며;
L은 -(C(R6)2)m-이고, m은 1, 2, 3, 또는 4이며;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, 또는 C1-4할로알콕시이거나; 또는 2개의 R6은 임의의 개재하는 원자와 함께 연결되어 3- 내지 6-원 고리를 형성하고;
L1은 C(O), C(O)NRa, NRaC(O), 또는 O이거나, 또는 L1은 없으며;
Ra는 수소, C1-6알킬, 또는 C1-6할로알킬이고;
L2는 1 내지 4개의 R7에 의해 선택적으로 치환된 C1-2알킬렌이거나, 또는 L2는 없으며;
각각의 R7은 독립적으로 할로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, 또는 C1-4할로알콕시이다.
일부 구체예에서, 식 I'의 화합물은 방사성 동위원소로 표지된다.
일부 구체예에서, 화합물은 7-브로모-5-(4-옥소-4-(피롤리딘-1-일)부틸)피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4(5H)-온, N-(2,4-다이메톡시페닐)-3-(4-옥소피롤로[1,2-a]퀴녹살린-5(4H)-일)프로판아미드, 7-플루오로-5-[4-(모르폴린-4-일)-4-옥소부틸]-4H,5H-피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4-온, 5-[4-(3,5-다이메틸피페리딘-1-일)-4-옥소부틸]-4H,5H-피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4-온, N-(4-메틸페닐)-3-{4-옥소-4H,5H-피롤로[1,2-a]퀴녹살린-5-일}프로판아미드, 7-브로모-5-[4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부틸]-4H,5H-피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4-온, 또는 7-플루오로-5-[2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에틸]-4H,5H-피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4-온이 아니다.
일부 구체예는 식 I의 화합물:
또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물을 제공하며,
여기서 화합물은 하나 이상의 방사성 동위원소로 선택적으로 표지되고;
A1은 C이며;
A2는 C 또는 N이고;
A3은 CR21, NR3, 또는 N이며;
A4는 CR22, NR3, 또는 N이고;
A5는 CR23, NR3, 또는 N이며;
-A1-A2-A3-A4-A5-에 의해 형성된 고리 Z는 최대 3개의 질소 원자를 가지는 5-원 헤테로아릴이고;
R21, R22, 및 R23의 각각은 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알콕시, 또는 C3-6사이클로알킬이며;
각각의 R3은 독립적으로 수소, C1-4알킬, C1-4할로알킬, 또는 C3-6사이클로알킬이고;
A6은 CR11 또는 N이며, A7은 CR12 또는 N이고, A8은 CR13 또는 N이며, A9는 CR14 또는 N이고, 여기서 A6, A7, A8, 및 A9 중 2개 이하는 N이며;
R11, R12, R13, 및 R14의 각각은 수소, 할로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, 또는 C1-4할로알콕시이고;
X1은 C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이며, X1은 1 내지 4개의 R4로 선택적으로 치환되고;
각각의 R4는 독립적으로 할로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, 또는 C1-4할로알콕시이며;
X2는 O, S, 또는 NR5이고; R5는 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 또는 C1-6알콕시이며;
L은 -(C(R6)2)m-이고, m은 1, 2, 3, 또는 4이며;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, 또는 C1-4할로알콕시이거나; 또는 2개의 R6은 임의의 개재하는 원자와 함께 연결되어 3- 내지 6-원 고리를 형성하고;
L1은 C(O), C(O)NRa, NRaC(O), 또는 O이거나, 또는 L1은 없으며;
Ra는 수소, C1-6알킬, 또는 C1-6할로알킬이고;
L2는 1 내지 4개의 R7에 의해 선택적으로 치환된 C1-2알킬렌이거나, 또는 L2는 없으며;
각각의 R7은 독립적으로 할로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, 또는 C1-4할로알콕시이다.
일부 구체예에서, 식 I의 화합물은 방사성 동위원소로 표지된다.
일부 구체예에서, 화합물은 7-브로모-5-(4-옥소-4-(피롤리딘-1-일)부틸)피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4(5H)-온, N-(2,4-다이메톡시페닐)-3-(4-옥소피롤로[1,2-a]퀴녹살린-5(4H)-일)프로판아미드, 7-플루오로-5-[4-(모르폴린-4-일)-4-옥소부틸]-4H,5H-피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4-온, 5-[4-(3,5-다이메틸피페리딘-1-일)-4-옥소부틸]-4H,5H-피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4-온, N-(4-메틸페닐)-3-{4-옥소-4H,5H-피롤로[1,2-a]퀴녹살린-5-일}프로판아미드, 7-브로모-5-[4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부틸]-4H,5H-피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4-온, 또는 7-플루오로-5-[2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에틸]-4H,5H-피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4-온이 아니다.
일부 구체예에서, 식 I의 화합물, 또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물이 제공되며, 식에서:
A1은 C이고;
A2는 C 또는 N이며;
A3은 CR21, NR3, 또는 N이고;
A4는 CR22, NR3, 또는 N이며;
A5는 CR23이고;
-A1-A2-A3-A4-A5-에 의해 형성된 고리 Z는 최대 3개의 질소 원자를 가지는 5-원 헤테로아릴이며;
R21, R22, 및 R23의 각각은 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알콕시, 또는 C3-6사이클로알킬이고;
각각의 R3은 독립적으로 수소, C1-4알킬, C1-4할로알킬, 또는 C3-6사이클로알킬이며;
A6은 CR11 또는 N이고, A7은 CR12 또는 N이며, A8은 CR13 또는 N이고, A9는 CR14 또는 N이며, 여기서 A6, A7, A8, 및 A9 중 2개 이하는 N이고;
R11, R12, R13, 및 R14의 각각은 수소, 할로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, 또는 C1-4할로알콕시이며;
X1은 C3-10사이클로알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고, X1은 1 내지 4개의 R4로 선택적으로 치환되며;
각각의 R4는 독립적으로 할로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, 또는 C1-4할로알콕시이고;
X2는 O, S, 또는 NR5이며; R5는 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 또는 C1-6알콕시이고;
L은 -(C(R6)2)m-이며, m은 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, 또는 C1-4할로알콕시이며;
L1은 C(O), C(O)NRa, NRaC(O), 또는 O이고;
Ra는 수소, C1-6알킬, 또는 C1-6할로알킬이며;
L2는 1 내지 4개의 R7에 의해 선택적으로 치환된 C1-2알킬렌이거나, 또는 L2는 없고;
각각의 R7은 독립적으로 할로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, 또는 C1-4할로알콕시이며;
단 화합물은 7-브로모-5-(4-옥소-4-(피롤리딘-1-일)부틸)피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4(5H)-온 또는 N-(2,4-다이메톡시페닐)-3-(4-옥소피롤로[1,2-a]퀴녹살린-5(4H)-일)프로판아미드가 아니다.
일부 구체예에서, 식 I의 화합물:
또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물이 제공되며, 식에서:
A1은 C이고;
A2는 C 또는 N이며;
A3은 CR21, NR3, 또는 N이고;
A4는 CR22, NR3, 또는 N이며;
A5는 CR23이고;
-A1-A2-A3-A4-A5-에 의해 형성된 고리 Z는 최대 3개의 질소 원자를 가지는 5-원 헤테로아릴이며;
R21, R22, 및 R23의 각각은 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알콕시, 또는 C3-6사이클로알킬이고;
각각의 R3은 독립적으로 수소, C1-4알킬, C1-4할로알킬, 또는 C3-6사이클로알킬이며;
A6은 CR11 또는 N이고, A7은 CR12 또는 N이며, A8은 CR13 또는 N이고, A9는 CR14 또는 N이며, 여기서 A6, A7, A8, 및 A9 중 2개 이하는 N이고;
R11, R12, R13, 및 R14의 각각은 수소, 할로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, 또는 C1-4할로알콕시이며;
X1은 C3-10사이클로알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고, X1은 1 내지 4개의 R4로 선택적으로 치환되며;
각각의 R4는 독립적으로 할로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, 또는 C1-4할로알콕시이고;
X2는 O, S, 또는 NR5이며; R5는 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 또는 C1-6알콕시이고;
L은 -(C(R6)2)m-이며, m은 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, 또는 C1-4할로알콕시이며;
L1은 C(O), C(O)NRa 또는 NRaC(O)이고;
Ra는 수소, C1-6알킬, 또는 C1-6할로알킬이며;
L2는 1 내지 4개의 R7에 의해 선택적으로 치환된 C1-2알킬렌이거나, 또는 L2는 없고;
각각의 R7은 독립적으로 할로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, 또는 C1-4할로알콕시이며;
단 화합물은 7-브로모-5-(4-옥소-4-(피롤리딘-1-일)부틸)피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4(5H)-온 또는 N-(2,4-다이메톡시페닐)-3-(4-옥소피롤로[1,2-a]퀴녹살린-5(4H)-일)프로판아미드가 아니다.
일부 구체예에서, 식 I의 화합물, 또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물이 제공되며, 식에서:
A1은 C이고;
A2는 C 또는 N이며;
A3은 CR21, NR3, 또는 N이고;
A4는 CR22, NR3, 또는 N이며;
A5는 CR23이고;
-A1-A2-A3-A4-A5-에 의해 형성된 고리 Z는 최대 3개의 질소 원자를 가지는 5-원 헤테로아릴이며;
R21, R22, 및 R23의 각각은 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알콕시, 또는 C3-6사이클로알킬이고;
각각의 R3은 독립적으로 수소, C1-4알킬, C1-4할로알킬, 또는 C3-6사이클로알킬이며;
A6은 CR11 또는 N이고, A7은 CR12 또는 N이며, A8은 CR13 또는 N이고, A9는 CR14 또는 N이며, 여기서 A6, A7, A8, 및 A9 중 2개 이하는 N이고;
R11, R12, R13, 및 R14의 각각은 수소, 할로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, 또는 C1-4할로알콕시이며;
X1은 C3-10사이클로알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고, X1은 1 내지 4개의 R4로 선택적으로 치환되며;
각각의 R4는 독립적으로 할로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, 또는 C1-4할로알콕시이고;
X2는 O, S, 또는 NR5이며; R5는 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 또는 C1-6알콕시이고;
L은 -(C(R6)2)m-이며, m은 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, 또는 C1-4할로알콕시이며;
L1은 C(O), C(O)NRa 또는 NRaC(O)이고;
Ra는 수소, C1-6알킬, 또는 C1-6할로알킬이며;
L2는 1 내지 4개의 R7에 의해 선택적으로 치환된 C1-2알킬렌이거나, 또는 L2는 없고;
각각의 R7은 독립적으로 할로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, 또는 C1-4할로알콕시이며;
단 화합물은 7-브로모-5-(4-옥소-4-(피롤리딘-1-일)부틸)피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4(5H)-온 또는 N-(2,4-다이메톡시페닐)-3-(4-옥소피롤로[1,2-a]퀴녹살린-5(4H)-일)프로판아미드가 아니고; 화합물은 7-플루오로-5-[4-(모르폴린-4-일)-4-옥소부틸]-4H,5H-피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4-온, 5-[4-(3,5-다이메틸피페리딘-1-일)-4-옥소부틸]-4H,5H-피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4-온, N-(4-메틸페닐)-3-{4-옥소-4H,5H-피롤로[1,2-a]퀴녹살린-5-일}프로판아미드, 또는 7-브로모-5-[4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부틸]-4H,5H-피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4-온이 아니다.
일부 구체예에서, 식 I의 화합물은 식 Ia의 화합물:
또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물이다.
일부 구체예에서, 식 I의 화합물은 식 IIa의 화합물:
또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물이며,
Rb는 -L2-X1이고 Ra는 본원에서 정의된 것과 같거나;
또는 Ra 및 Rb는 임의의 개재하는 원자와 함께, 1 내지 4개의 R4에 의해 선택적으로 치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴 고리를 형성한다.
일부 구체예에서, 식 I의 화합물은 식 IIb의 화합물:
또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물이며,
Rb는 -L2-X1이고 Ra는 본원에서 정의된 것과 같거나;
또는 Ra 및 Rb는 임의의 개재하는 원자와 함께, 1 내지 4개의 R4에 의해 선택적으로 치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴 고리를 형성한다.
일부 구체예에서, 식 I의 화합물은 식 IIc의 화합물:
또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물이며,
Rb는 -L2-X1이고 Ra는 본원에서 정의된 것과 같거나;
또는 Ra 및 Rb는 임의의 개재하는 원자와 함께, 1 내지 4개의 R4에 의해 선택적으로 치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴 고리를 형성한다.
일부 구체예에서, 식 I의 화합물은 식 IId의 화합물:
또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물이고,
Rb는 -L2-X1이고 Ra는 본원에서 정의된 것과 같거나;
또는 Ra 및 Rb는 임의의 개재하는 원자와 함께, 1 내지 4개의 R4에 의해 선택적으로 치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴 고리를 형성한다.
일부 구체예에서, R11, R12, R13, 또는 R14 중 하나는 할로이다. 일부 구체예에서, R11, R12, R13, 또는 R14 중 하나는 플루오로이다. 일부 구체예에서, R13은 할로이다. 일부 구체예에서, R13은 플루오로이다. 일부 구체예에서, R11, R12, R13, 및 R14의 각각은 수소이다.
일부 구체예에서, R11¸ R12, R13, 및 R14는 방사성 동위원소, 예컨대 18F의 도입을 위해 알려진 다른 작용기이다. 그러한 작용기에는, 한정하는 것은 아니지만, 붕소 유도체, NO2 유도체, 등이 포함된다.
일부 구체예에서, R11, R12, R13, 또는 R14 중 하나는 C1-4알콕시이다. 일부 구체예에서, R11, R12, R13, 또는 R14 중 하나는 메톡시이다. 일부 구체예에서, R13은 메톡시이다.
일부 구체예에서, R21, R22, 및 R23 중 하나는 메틸이다. 일부 구체예에서, R21, R22, 및 R23 중 하나는 할로이다. 일부 구체예에서, R21, R22, 및 R23 중 하나는 플루오로이다. 일부 구체예에서, R21, R22, 및 R23의 각각은 수소이다.
일부 구체예에서, R3은 C1-4알킬이다. 일부 구체예에서, R3은 메틸이다. 일부 구체예에서, R3은 수소이다.
일부 구체예에서, X1은 C3-10사이클로알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이다. 일부 구체예에서, X1은 C3-10사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이다. 일부 구체예에서, X1은 C6-10아릴 또는 헤테로아릴이다.
일부 구체예에서, X1은 C6-10아릴이다. 일부 구체예에서, X1은 페닐이다.
일부 구체예에서, X1은 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, X1은 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 또는 피리딘-4-일이다.
일부 구체예에서, X1은 헤테로사이클릴이다. 일부 구체예에서, X1은 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 피페라진-1-일, 피페라진-3-온-1-일, 피롤리딘-1-일, 또는 피리다진-3(2H)-온-6-일이다. 일부 구체예에서, X1은 옥소-헤테로사이클릴이다.
일부 구체예에서, R4는 할로, 하이드록시, C1-4알킬, C1-4할로알킬, 또는 C1-4알콕시이다. 일부 구체예에서, R4는 할로이다. 일부 구체예에서, R4는 플루오로이다. 일부 구체예에서, X1은 페닐이고 R4는 플루오로이다.
일부 구체예에서, X1은 페닐이고 R4는 할로, 하이드록시, C1-4알킬, C1-4할로알킬, 또는 C1-4알콕시이다.
일부 구체예에서, X1은 플루오로페닐이다. 일부 구체예에서, X1은 2-플루오로페닐이다. 일부 구체예에서, X1은 다이플루오로페닐이다. 일부 구체예에서, X1은 2,4-다이플루오로페닐이다. 일부 구체예에서, X1은 2,5-다이플루오로페닐이다.
일부 구체예에서, Ra 및 Rb는, 임의의 개재하는 원자와 함께, 1 내지 4개의 R4에 의해 선택적으로 치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴 고리를 형성한다. 일부 구체예에서, Ra 및 Rb는, 임의의 개재하는 원자와 함께, 1 내지 4개의 R4에 의해 선택적으로 치환된 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 피페라진-1-일, 피페라진-3-온-1-일, 피롤리딘-1-일, 또는 피리다진-3(2H)-온-6-일을 형성한다.
일부 구체예에서, X2는 O이다.
일부 구체예에서, m은 2이다. 일부 구체예에서, m은 3이다.
일부 구체예에서, L2는 없다.
일부 구체예에서, 각각의 R6은 수소이다.
일부 구체예에서, A6은 CR11, A7은 CR12, A8은 CR13, 및 A9는 CR14이다.
일부 구체예에서, A6, A7, A8, 및 A9 중 하나는 N이고 나머지는 적용 가능한 CR11, CR12, CR13, 또는 CR14이다. 일부 구체예에서, A6은 CR11이고, A7은 CR12이며, A8은 CR13이고, A9는 N이다. 일부 구체예에서, A6은 CR11이고, A7은 CR12이며, A8은 N이고, A9는 CR14이다. 일부 구체예에서, A6은 CR11이고, A7은 N이며, A8은 CR13이고, A9는 CR14이다.
일부 구체예에서, 표 1A의 화합물들로부터 선택된 화합물, 또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물이 제공되며, 선택적으로 화합물은 하나 이상의 방사성 동위원소로 표지된다. 일부 구체예에서, 표 1B의 화합물들로부터 선택된 화합물, 또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물이 제공되며, 선택적으로 화합물은 하나 이상의 방사성 동위원소로 표지된다.
일부 구체예에서, 식 I의 화합물은 하나 이상의 방사성 동위원소로 표지된다.
일부 구체예에서, 식 I'의 화합물은 11C, 13N, 15O, 및 18F로부터 선택된 하나 이상의 양전자 방출 방사성 동위원소를 함유한다. 일부 구체예에서, 식 I의 화합물은 11C, 13N, 15O, 및 18F로부터 선택된 하나 이상의 양전자 방출 방사성 동위원소를 함유한다.
일부 구체예에서, 식 I'의 화합물, 또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물을 포함하는 이미징제가 제공된다. 일부 구체예에서, 식 I의 화합물, 또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물을 포함하는 이미징제가 제공된다.
또한 본원에 기술된 추가 화합물이 제공된다. 일부 구체예에서, 표 1A로부터 선택된 화합물, 또는 그것의 동위원소로 표지된 유사체, 제약학적으로 허용되는 염, 용매 화합물, 전구약물, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물이 제공된다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 화합물, 또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물, 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 제약학적 조성물이 제공된다.
비금속 방사성 핵종은 기술분야의 상태로부터 잘 알려져 있는 반응에 의해 본원에 기술된 화합물에 공유 연결될 수 있다. 방사성 핵종이 금속성 양전자 방출기일 때, 표지화는 킬레이트화제의 사용을 필요로 할 수도 있는 것이 이해된다. 그러한 킬레이트화제는 기술분야의 상태로부터 잘 알려져 있다.
일부 구체예에서, 본원에 제공된 실시예 섹션에서 기술된 화합물들로부터 선택된 화합물이 제공된다.
또한 표 1A로부터 선택된 화합물, 또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물이 제공된다:
표 1B의 화합물, 또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물은 다음과 같다:
진단 방법 및 용도
일부 구체예에서, 유효량의 본원에 기술된 화합물 또는 이미징제를 개체에게 투여하는 단계, 및 개체의 신체 일부 또는 신체 영역의 이미지를 생성하는 단계를 포함하는, 개체에서 진단용 이미지를 생성하는 방법이 제공된다. 개체의 신체 일부 또는 신체 영역의 이미지를 생성하는 것은 이미지에서 응집되기 쉬운 단백질의 존재 또는 부재를 검출하기 위한 이미지를 생성하는 것을 포함할 수 있다. 그러므로, 본원에 개시된 화합물은, 적어도 부분적으로, 단백질 응집되기 쉬운 단백질에 의해 매개된 질환 또는 병태를 검출하는데 유용하다. 일부 구체예에서, 단백질 응집체의 존재 또는 부재는 신경퇴행성 질환의 존재 또는 부재에 상응한다. 일부 구체예에서, 신경퇴행성 질환은 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅턴병, 파킨슨병, 프리온병 및 척수소뇌성 운동실조증으로부터 선택된다.
일부 구체예는 유효량의 식 I'의 화합물, 또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물을 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 진단용 이미지를 생성하는 방법을 제공한다.
일부 구체예에서, 유효량의 식 I의 화합물:
또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물을 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 진단용 이미지를 생성하는 방법이 제공되며,
여기서 화합물은 하나 이상의 방사성 동위원소로 선택적으로 표지되고;
A1은 C이며;
A2는 C 또는 N이고;
A3은 CR21, NR3, 또는 N이며;
A4는 CR22, NR3, 또는 N이고;
A5는 CR23, NR3, 또는 N이며;
-A1-A2-A3-A4-A5-에 의해 형성된 고리 Z는 최대 3개의 질소 원자를 가지는 5-원 헤테로아릴이고;
R21, R22, 및 R23의 각각은 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알콕시, 또는 C3-6사이클로알킬이며;
각각의 R3은 독립적으로 수소, C1-4알킬, C1-4할로알킬, 또는 C3-6사이클로알킬이고;
A6은 CR11 또는 N이며, A7은 CR12 또는 N이고, A8은 CR13 또는 N이며, A9는 CR14 또는 N이고, 여기서 A6, A7, A8, 및 A9 중 2개 이하는 N이며;
R11, R12, R13, 및 R14의 각각은 수소, 할로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, 또는 C1-4할로알콕시이고;
X1은 C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이며, X1은 1 내지 4개의 R4로 선택적으로 치환되고;
각각의 R4는 독립적으로 할로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, 또는 C1-4할로알콕시이며;
X2는 O, S, 또는 NR5이고; R5는 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 또는 C1-6알콕시이며;
L은 -(C(R6)2)m-이고, m은 1, 2, 3, 또는 4이며;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, 또는 C1-4할로알콕시이거나; 또는 2개의 R6은 임의의 개재하는 원자와 함께 연결되어 3- 내지 6-원 고리를 형성하고;
L1은 C(O), C(O)NRa, NRaC(O), 또는 O이거나, 또는 L1은 없으며;
Ra는 수소, C1-6알킬, 또는 C1-6할로알킬이고;
L2는 1 내지 4개의 R7에 의해 선택적으로 치환된 C1-2알킬렌이거나, 또는 L2는 없으며;
각각의 R7은 독립적으로 할로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, 또는 C1-4할로알콕시이다.
일부 구체예는 유효량의 표 1A 또는 표 1B로부터 선택된 화합물, 또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물을 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 진단용 이미지를 생성하는 방법을 제공한다.
양전자 방출 단층 촬영(PET)을 사용하여 진단용 이미지를 생성하는 방법이 제공된다. PET 이미징은 기술분야에 숙련된 사람들에게 알려져 있는 것과 같이, 또는 다음과 같이 수행될 수 있다. PET 이미징은 양전자 방출 방사성 핵종 추적자, 예를 들어, 본원에 기술된 화합물 또는 이미징제의 개체에의 투여를 포함할 수 있다. 추적자는 그런 후 관심의 단백질과 회합할 충분한 시간이 주어지며, 그때 개체는 섬광 검출기의 고리를 포함하는 스캐닝 장치에 배치된다. 방출된 양전자는 전자와 상호작용할 때까지 짧은(동위원소 의존적) 거리 동안 개체 조직을 통해 이동한다. 상호작용은 전자 및 양전자를 모두 소모시켜서 한 쌍의 광자를 생성한다. 광자는 스캐닝 장치의 신틸레이터에 의해 검출된다. 쌍으로 도달하지 않은 광자는 무시된다.
또한 동시 컴퓨터 단층 촬영 이미징과 함께(PET/CT), 동시 자기 공명 이미징과 함께(PET/MRI), 또는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영 이미징(SPECT)과 함께 PET를 포함하는 진단용 이미지를 생성하는 방법이 제공된다. 일반적으로, 컴퓨터 단층 촬영은 뇌 구조를 검출하기 위하여 X 선 또는 감마선을 사용하는 한편, 자기 공명 이미징은 자기장 및 전파를 사용한다.
그러므로, 본원에 기술된 화합물 또는 이미징제는 본원에 기술된 방법을 포함하여 기술분야에 알려져 있는 방법에 의해 투여될 수 있다. 화합물 또는 이미징제는 순환계에 들어가서 응집되기 쉬운 단백질에, 또는 그것의 응집체에 결합할 수 있다. 화합물 또는 이미징제가 방사성 동위원소로 표지되는 경우, 방출된 입자가 검출될 수 있다. 화합물 또는 이미징제는 혈액-뇌 장벽을 통과할 수 있다. 그러므로, 이미지를 생성하는 단계는 개체의 뇌의 적어도 일부, 예를 들어, 화합물이 분포된 부분의 이미지를 생성하는 것을 포함할 수 있다.
또한 생물학적 샘플을 유효량의 본원에 기술된 화합물 또는 이미징제와 접촉시키는 단계 및 생물학적 샘플과 관련된 이미지를 생성하는 단계를 포함하는, 생물학적 샘플에서 진단용 이미지를 생성하는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서, 접촉 및 생성 단계는 시험관내에서 수행될 수 있다. 일부 구체예에서 접촉하는 단계는 생체내에서 이루어지고 생성 단계는 시험관내에서 이루어진다.
또한 유효량의 본원에 기술된 화합물 또는 이미징제를 투여하는 단계; 이미지를 생성하여 이미지에서 헌팅틴 단백질(HTT 단백질)의 존재 또는 부재를 검출하는 단계; 및 병리 과정, 예컨대, 신경퇴행성 질환의 존재 또는 부재를 검출하는 단계를 포함하는, 개체에서 단백질 응집에 민감한 단백질, 예를 들어 헌팅틴 단백질(HTT 단백질)과 관련된 병리 과정의 존재 또는 부재를 검출하는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서, HTT 단백질은 단량체, 올리고머, 또는 응집체, 또는 그것들의 조합으로서 존재한다. 일부 구체예에서, 응집되기 쉬운 단백질은 헌팅틴 단백질(HTT 단백질)이다. HTT 단백질은 돌연변이체일 수 있다. 일부 구체예에서, HTT 단백질은 뇌, 예를 들어, 기저핵에서 발견된다.
일부 구체예에서, 신체 일부 또는 신체 영역은 머리, 척수, 사지, 흉부, 및/또는 복부로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 신체 일부 또는 신체 영역은 뇌이다. 일부 구체예에서, HTT 단백질은 기저핵에서 발견된다. 일부 구체예에서, 응집되기 쉬운 단백질, 예컨대, HTT 단백질은 개체의 뇌, 간, 심장, 및/또는 근육에 존재한다. 일부 구체예에서, 이미지를 생성하는 단계는 양전자 방출 단층 촬영(PET) 이미징, 동시 컴퓨터 단층 촬영 이미징을 포함한 PET(PET/CT), 동시 자기 공명 이미징을 포함한 PET(PET/MRI), 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영 이미징(SPECT), 또는 그것들의 조합을 생성하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 이미지를 생성하는 단계는 PET 이미징을 포함한다. 일부 구체예에서, 응집되기 쉬운 단백질, 예컨대, HTT 단백질은 개체의 뇌의 기저핵, 피질, 해마, 및/또는 뇌 간질에 존재한다. 일부 구체예에서, 응집되기 쉬운 단백질, 예컨대, HTT 단백질은 단량체, 올리고머, 또는 응집체, 또는 그것들의 조합으로서 존재한다.
일부 구체예에서, 개체는 헌팅턴병을 가졌거나, 또는 가진 것으로 나타난다.
또한 유효량의 본원에 기술된 화합물 또는 이미징제를 투여하는 단계; 개체의 신체 일부 또는 신체 영역의 이미지를 생성하는 단계; 및 병리 과정의 존재 또는 부재를 검출하는 단계를 포함하는, 개체에서 β 아밀로이드 단백질과 관련된 병리 과정의 존재 또는 부재를 검출하는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서, 개체는 알츠하이머병(AD)을 가졌거나, 또는 가진 것으로 나타난다.
또한 환자에서 응집되기 쉬운 단백질의 수준의 변화를 정량화함으로써 환자의 질환 진행을 모니터링하기 위해 본원에 기술된 화합물 또는 이미징제를 사용하는 진단 방법이 제공된다.
일부 구체예에서, 적합한 단백질 응집체, 예컨대, HTT 단백질 응집체 또는 β 아밀로이드 단백질 응집체, 이미징제로서 기능하기 위한 결합 동역학을 가진 화합물이 제공된다. 그러므로, 본원에 기술된 화합물은: 1) 그러한 단백질 응집체에 대한 높은 친화성; 2) 근접한 구조에 대한 낮은 친화성; 및/또는 3) 그러한 단백질 응집체로부터의 느린 해리 동역학 중 하나 이상에 의해 특성화될 수 있다. 해리 동역학은 아래 식에서 정의된 것과 같은 해리 속도 상수 kdiss로서 표시될 수 있다(식에서 A 및 B는 단백질 응집체 및 이미징제를 나타내며, kassn는 결합 속도 상수임):
d[AB]/dt = kassn[A][B] - kdiss[AB]
일부 구체예에서, 본원에 기술된 화합물 또는 이미징제의 유효량은 약 0.1 내지 약 20 mCi를 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 화합물 또는 이미징제의 유효량은 약 0.1, 약 0.3, 약 0.5, 약 0.7, 약 1, 약 3, 약 5, 약 7, 약 10, 약 15, 또는 약 20 mCi, 또는 그 사이의 값의 범위를 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 화합물 또는 이미징제의 유효량은 약 10 mCi를 포함한다.
본원에 기술된 화합물에 통합될 수 있는 적합한 방사성 핵종에는, 한정하는 것은 아니지만, 3H(또한 T로도 기재됨), 11C, 18F, 35S, 123I, 125I, 75Br, 76Br, 77Br, 82Br, 131I, 15O, 13N, 및 211At가 포함된다. 화합물에 통합되는 방사성 핵종은 구체적인 이미징 적용에 따라 달라질 것이다. PET 이미징을 포함하는 일부 구체예에서, 11C, 18F, 123I, 131I, 75Br, 76Br 또는 77Br로부터 선택된 방사성 핵종을 통합하는 화합물이 사용될 수 있다. 특정 적용에서 99mTc와 같은 킬레이트화 방사성 핵종의 퉁합이 또한 유용할 수 있다. 일부 구체예에서, 18F는 18F의 긴 반감기로 인해 이미징이 더 강력한 신호가 발생하는 것을 허용할 정도로 충분히 길게 수행될 수 있기 때문에 11C보다 바람직할 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 화합물 또는 이미징제는 양전자 방출 방사성 핵종 또는 감마 방출 방사성 핵종으로 표지될 수 있다. 양전자 방출 방사성 핵종의 일부 예에는 15O, 13N, 11C, 18F, 76Br, 및 124I가 포함되며, 그것들은 각각 약 2, 10, 20, 110분, 16시간, 및 4.2일의 반감기를 가진다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 화합물 또는 이미징제는 11C 및 18F로부터 선택된 양전자 방출자로 표지될 수 있다. 11C의 도입 방법에는, 한정하는 것은 아니지만, [11C]요오도메탄 또는 [11C]메틸 트리플레이트로의 알킬화가 포함된다. 탄소-11은 대략 20분의 반감기를 가지므로, 11C는 일반적으로 현장의 사이클로트론에서 생성될 필요가 있고, [11C]이산화탄소로서 생성될 수 있다. [11C]이산화탄소는 방사성 합성에 적절한 화학 종(일반적으로 [11C]요오도메탄 등)으로 전환되며, 방사성 의약품의 합성은 적절한 방사성 화학적 순도 및 특정 활성이 측정된 후에 현장에서 완료되고 PET 이미징 연구에 사용된다. 18F를 도입하는 전형적인 방법에는 한정하는 것은 아니지만 친핵성 및 친전자성 방법이 포함된다. 친핵성 방법은 할라이드, 토실레이트, 또는 다른 이탈기의 표지된 플루오르화 세슘, 플루오르화 칼륨, 플루오르화 테트라부틸암모늄, 플루오르화 테트라메틸암모늄, 플루오르화 칼륨 kryptofix-222로의 대체를 포함한다. [18F] 동위원소를 도입하는데 적합할 수 있는 친전자성 시약에는 표지된 다이에틸아미노황 트라이플루오라이드(DAST), 비스(2-메톡시에틸)아미노황 트라이플루오라이드(데옥소플루오르), N-플루오로벤젠설폰이미드(NFSI), N-플루오로피리디늄 염, 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-다이아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)(셀렉트플루오르일렉트플루오르), N-플루오로피리디늄 트라이플레이트, 제논 플루오라이드, 2-피리딘설포닐 플루오라이드(PyFluor), 3-피리딘설포닐 플루오라이드, 4-피리딘설포닐 플루오라이드, 4-클로로-2-피리딘설포닐 플루오라이드, 에텐설포닐 플루오라이드, 플루오로-벤즈요오도옥솔, p-플루오로페닐아미노황 트라이플루오라이드, p-니트로페닐아미노황 트라이플루오라이드, 또는 펜타플루오로페닐아미노황 트라이플루오라이드가 있다. 양전자 방출자를 도입하기 위한 일반적인 방법은 문헌에 기술되어 있다(예컨대, Miller et al., Angewandte Chemie International Edition, 47(2008), 8998-9033; Jacobson, O. et al., Bioconjugate Chem., 26(2015), 1-18; Deng, X. et al., Angewandte Chemie International Edition, 58(9),(2019), 2580-2605 참고).
플루오르-18은 대략 110분의 반감기를 가지므로, [18F] 방사성 의약품의 합성은 반드시 사이클론 자리에서 또는 PET 이미징 연구 센터에서 발생할 필요는 없다. 플루오르-18은 또한 높은 양전자 붕괴 비율(97%), 상대적으로 짧은 반감기(109.7분), 및 낮은 양전자 에너지(최대 0.635 MeV)를 포함한, 선호하는 핵 및 물리적 특성을 나타내는 것으로 여겨진다. 양전자 에너지는 PET 이미지의 월등한 해상도 한계를 제공할 수 있는, 생체내에서 짧은 확산 범위(<2.4 mm)에 상응할 수 있다.
인식하게 되는 것과 같이, 본원에 기술된 방법의 단계는 어느 특정 횟수로 또는 어떠한 특정 순서로 수행될 필요는 없다. 본 개시의 추가 목적, 장점 및 신규한 특징은 예시적인 것으로 의도되며 제한하는 것이 아닌 아래에 제공되는 실시예를 조사할 때 기술분야에 숙련된 사람들에게 분명해질 것이다.
적응증 및 치료 방법
본원에 기술된 화합물 또는 이미징제는, 적어도 부분적으로, 응집되기 쉬운 단백질에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료하는 데 유용할 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 화합물 또는 이미징제는, 적어도 부분적으로, HTT 단백질에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료하는 데 유용하다. 일부 구체예에서, 적어도 부분적으로, 응집되기 쉬운 단백질에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 치료는 본원에 기술된 화합물 또는 이미징제의 투여를 포함할 수 있다. 치료는 본원에 기술된 화합물 또는 이미징제 및 하나 이상의 다른 활성제 및/또는 치료법의 공동 투여를 포함할 수 있다. 그러므로, 일부 구체예에서, 치료적 유효량의 본원에 기술된 화합물 또는 이미징제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 필요로 하는 환자에서 적어도 부분적으로, 응집되기 쉬운 단백질에 의해 매개된 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.
일부 구체예는 치료적 유효량의 식 I'의 화합물, 또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 필요로 하는 환자에서 적어도 부분적으로, 응집되기 쉬운 단백질에 의해 매개된 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 제공한다.
일부 구체예에서, 치료적 유효량의 식 I의 화합물, 또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 필요로 하는 환자에서 적어도 부분적으로, 응집되기 쉬운 단백질에 의해 매개된 질환 또는 병태를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 화합물은 하나 이상의 방사성 동위원소로 선택적으로 표지되고;
A1은 C이며;
A2는 C 또는 N이고;
A3은 CR21, NR3, 또는 N이며;
A4는 CR22, NR3, 또는 N이고;
A5는 CR23, NR3, 또는 N이며;
-A1-A2-A3-A4-A5-에 의해 형성된 고리 Z는 최대 3개의 질소 원자를 가지는 5-원 헤테로아릴이고;
R21, R22, 및 R23의 각각은 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알콕시, 또는 C3-6사이클로알킬이며;
각각의 R3은 독립적으로 수소, C1-4알킬, C1-4할로알킬, 또는 C3-6사이클로알킬이고;
A6은 CR11 또는 N이며, A7은 CR12 또는 N이고, A8은 CR13 또는 N이며, A9는 CR14 또는 N이고, 여기서 A6, A7, A8, 및 A9 중 2개 이하는 N이며;
R11, R12, R13, 및 R14의 각각은 수소, 할로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, 또는 C1-4할로알콕시이고;
X1은 C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이며, X1은 1 내지 4개의 R4로 선택적으로 치환되고;
각각의 R4는 독립적으로 할로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, 또는 C1-4할로알콕시이며;
X2는 O, S, 또는 NR5이고; R5는 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 또는 C1-6알콕시이며;
L은 -(C(R6)2)m-이고, m은 1, 2, 3, 또는 4이며;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, 또는 C1-4할로알콕시이거나; 또는 2개의 R6은 임의의 개재하는 원자와 함께 연결되어 3- 내지 6-원 고리를 형성하고;
L1은 C(O), C(O)NRa, NRaC(O), 또는 O이거나, 또는 L1은 없으며;
Ra는 수소, C1-6알킬, 또는 C1-6할로알킬이고;
L2는 1 내지 4개의 R7에 의해 선택적으로 치환된 C1-2알킬렌이거나, 또는 L2는 없으며;
각각의 R7은 독립적으로 할로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, 또는 C1-4할로알콕시이다.
일부 구체예는 치료적 유효량의 표 1A 또는 표 1B로부터 선택된 화합물, 또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 필요로 하는 환자에서 적어도 부분적으로, 응집되기 쉬운 단백질에 의해 매개된 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 제공한다.
예시의 질환 및 병태는 다음과 같다.
헌팅턴병(HD)
헌팅턴병(HD)은 신경변성 및 뇌 위축뿐만 아니라 운동, 인지, 및 정신 장애를 특징으로 하는 유전성 진행성 신경퇴행성 장애이다. 위축증은 선조체 및 피질로부터 시작하여 다른 피질하 뇌 영역으로 확장될 수 있다. HD는 팽창된 CAG 반복관이 암호화된 단백질에서 폴리글루타민(폴리Q)의 긴 구간을 초래하는 신경퇴행성 질환 패밀리에 속한다. 패밀리는 또한 치아적핵창백핵루이체 위축증(dentatorubral-pallidoluysian atrophy, DRPLA), 척수 및 연수 근위축증(SBMA) 및 척수소뇌성 운동실조증(SCA)을 포함한다. HD에서, 선조체의 γ-아미노부티르산 방출 가시돌기 뉴런의 선택적인 신경변성이 관찰되었지만, 많은 다른 뇌 영역에서의 뉴런 손실이 또한 보고되었다. HD의 증상은 운동 제어의 상실, 정신 증상, 기억 및/또는 인지 장애를 포함한다.
HD 단백질 헌팅틴(HTT 단백질)은 아미노 말단에서 다형성 글루타민/프롤린 풍부 도메인을 함유한 348-kDa 다중도메인 단백질이다. 암호화하는 IT15 유전자의 CAG 반복부의 수는 건강한 개체에서 6 내지 35로 다양하며; 36개 이상의 반복부가 HD 대립유전자를 정의한다. CAG 팽창부의 길이는 질환 발병의 연령과 역상관관계가 있으며, 소아 발병의 경우 60개 이상의 반복부 팽창을 특징으로 한다. 더 긴 폴리Q 도메인은 HTT 단백질의 입체형태 변화를 유도하고, 그것은 많은 경우, 핵 봉입체(nuclear inclusions)로서 나타나는 세포내 응집체가 형성하는 것을 유발한다고 여겨진다. 그러나, 응집체는 또한 핵 외부에서 형성할 수 있다. HTT 단백질은 핵, 세포체, 수상돌기 및 뉴런의 신경 말단에 존재하며, 또한 골지체, 소포체 및 미토콘드리아를 포함한 많은 소기관과도 관련이 있다.
HD에 의해 가장 영향을 받으며, 그러므로 HTT 단백질 비정상을 함유할 가능성이 가장 높은 것으로 여겨지는 뇌 부분은 집합적으로 기저핵으로서 알려져 있는 뇌의 기저에 있는 신경 세포 그룹이다. 기저핵은 신체의 근육 구동 움직임 또는 "운동 움직임"을 조직화한다. 기저핵의 주요 구성요소는 미상(caudate) 및 조가비(putamen)(함께 선조체로서 알려짐) 및 담창구(globus pallidus)(외부 및 내부 영역)이다. 흑색질(substantia nigra) 및 시상하 핵(subthalamic nucleus)이 종종 또한 기저핵의 일부로서 포함된다.
기저핵은 주로 운동 제어, 뿐만 아니라 운동 학습, 실행 기능 및 행동, 및 감정과 같은 다른 역할을 담당하는 피질하 핵의 그룹이다. 기저핵 네트워크의 파괴는 여러 움직임 장애에 기여하는 것을 여겨진다. 기저핵의 정상적인 기능은 어떠한 주어진 순간에 움직임의 촉진 또는 억제 정도를 결정하기 위한 각각의 핵 내의 뉴런 흥분성의 미세한 조율을 필요로 한다. 이것은 선조체의 복잡한 조직화에 의해 매개되며, 선조체에서 중간 가시 뉴런의 흥분성은 개재뉴런 활성뿐만 아니라 여러 시냅스전 및 시냅스후 메커니즘에 의해 제어되며, 여러 반복 또는 내부 기저핵 회로에 의해 보장된다. 기저핵의 운동 회로는 2가지 진입 지점, 선조체 및 시상하 핵을 가지며, 운동 시상(motor thalamus)을 통해 피질에 연결되는 담창구 내부 부분(globus pallidus pars interna)의 출력을 가진다.
본원에 기술된 화합물의 투여는 본원에 기술된 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상의 감소, 예를 들어, 적어도 10% 감소(예컨대, 적어도 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 100%)를 초래할 수 있다. 질환 또는 병태는 신경계 외부에서 일차 효과를 가지는 질환, 병태, 또는 치료법에 이차적인 신경계의 장애; 물리적, 기계적 또는 화학적 외상에 의해 유발된 신경계에 대한 상해; 자가면역 신경 퇴화; 감염에 이차적인 신경변성; 및/또는 눈의 신경변성일 수 있다. 신경 변성의 증상에는, 예컨대, 떨림, 느린 움직임, 운동실조, 균형 상실, 우울증, 인지 기능 저하, 단기 기억 상실, 장기 기억 상실, 착란, 성격 변화, 언어 장애, 감각 지각 상실, 촉각에 대한 민감성, 사지 마비, 근육 약화, 근육 마비, 근육 경련, 근육 발작, 식습관의 유의미한 변화, 과도한 두려움 또는 걱정, 불면증, 망상, 환각, 피로, 요통, 흉통, 소화 장애, 두통, 급속한 심박수, 현기증, 시야 흐림, 그림자 또는 시야 상실, 변시, 색각 장애, 밝은 빛에 노출된 후 시각 기능 회복 감소, 및 시각적 대비 감도 상실이 포함된다.
신경퇴행성 질환은 대상체의 신경계의 기능이 손상되고 있는 질환 또는 병태이다. 신경퇴행성 질환의 예에는, 예컨대, 알렉산더병(Alexander's disease), 알퍼스병(Alper's disease), 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 모세혈관 확장증(Ataxia telangiectasia), 바텐병(Batten disease)(또한 스필마이어-보그트-쇼그렌-바텐병(Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten disease)으로도 알려져 있음), 소 해면상 뇌병증(Bovine spongiform encephalopathy, BSE), 카나반병(Canavan disease), 코케인 증후군(Cockayne syndrome), 피질기저핵 변성(Corticobasal degeneration), 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease), 전두측두엽 치매, 게르스트만-슈트로이슬러-샤인커병(Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome), 헌팅턴병, HIV 관련 치매, 케네디병(Kennedy's disease), 크라베병(Krabbe's disease), 쿠루(kuru), 루이소체 치매(Lewy body dementia), 마카도-조셉병(Machado-Joseph disease)(척수소뇌 실조증 제3형), 다발성 경화증, 다계통 위축(Multiple System Atrophy), 기면증(Narcolepsy), 신경보렐리아증(Neuroborreliosis), 파킨슨병, 펠리제우스-메르츠바하병(Pelizaeus-Merzbacher Disease), 픽병(Pick's disease), 원발성 측색 경화증(Primary lateral sclerosis), 프리온병, 레프섬병(Refsum's disease), 샌드호프병(Sandhoff disease), 쉴더병(Schilder's disease), 악성 빈혈에 이차적인 척수의 아급성 복합 변성, 조현병(Schizophrenia), 척수소뇌 운동실조증(Spinocerebellar ataxia), 척수 근육 위축증(Spinal muscular atrophy), 스틸-리하드슨-올스제위스키병(Steele-Richardson-Olszewski disease), 인슐린 저항성 또는 척수 매독(Tabes dorsalis)이 포함된다.
일부 구체예에서, 질환 또는 병태는 헌팅턴병(HD), 치아적핵창백핵루이체 위축증, 척수 및 연수 근육 위축증, 척수소뇌 운동실조증, 척수 및/또는 뇌 손상, 만성 폐 고혈압, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 대뇌 해면 기형(cerebral cavernous malformation), 심혈관 질환, 알츠하이머병(AD), 녹내장(glaucoma), 다발성 경화증(MS), 각막 병변, 당뇨병, 만성 및/또는 신경병증 통증, 뇌졸중, 허혈, 망막병증, 척수 근육 위축증(SMA), 발기 부전, 신경병증(비-고혈압성), 고혈압성 신병증, 고혈압(높은 혈액 압력), 시신경 병변, 간 섬유증, 루푸스, 이식 후 간 부전, 뇌척수염, 간질, 및 교모세포종으로부터 선택된다.
본원에 기술된 화합물은, 대상체에게 투여될 때, 신경 변성을 억제할 수 있다. 일부 구체예에서, 신경 변성을 억제하는 것은 뉴런에서 축삭 또는 뉴런 변성을 억제하는 것을 포함할 수 있다. 그러한 억제는 전체 뉴런 또는 그것의 일부, 예컨대 뉴런 세포체, 축삭 및 수상돌기와 관련된다. 이것은, 예를 들어, 기술분야에 알려져 있는 방법에 따라 신경학적 기능의 분석에 의해 평가될 수 있다. 본원에 기술된 화합물의 투여는 본원에 기술된 하나 이상의 화합물이 투여되지 않은 뉴런 집단에서 또는 대상체에서 변성되는 뉴런(또는 그것의 뉴런체, 축삭, 또는 수상돌기)의 수에 비교하여 뉴런 집단에서 또는 대상체에서 변성하는 뉴런(또는 그것의 뉴런체, 축삭, 또는 수상돌기)의 수의 적어도 10% 감소(예컨대, 적어도 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100%)를 초래할 수 있다.
뉴런은 조직 및 기관으로부터 중추신경계(구심성 또는 감각 뉴런)로 정보를 전달할 수 있고 중추신경계로부터 이펙터 세포(원심성 또는 운동 뉴런)로 신호를 전송할 수 있다. 개재뉴런으로 지정된 다른 뉴런은 중추신경계(뇌 및 척추)내에서 뉴런을 연결시킨다. 본 개시에 따르는 치료를 적용할 수 있는 뉴런 유형의 특정한 구체적인 예에는 소뇌 과립 뉴런, 후근 신경절 뉴런, PNS 뉴런(예컨대 감각 뉴런), 및 피질 뉴런이 포함된다. 본 개시에 따르는 치료를 적용할 수 있는 세포 유형의 다른 예에는 성상세포 및 미세아교세포가 포함된다.
추가로, 본원에 기술된 화합물은 기억 상실의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다. 상실에 의해 영향을 받을 수 있고, 그로써 본 개시에 따라 치료될 수 있는 기억의 유형에는 일화 기억, 의미 기억, 단기 기억, 장기 기억이 포함된다.
일부 구체예에서, 질환 또는 병태는 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅턴병, 파킨슨병, 프리온병 및 척수소뇌성 운동실조증으로부터 선택된 신경퇴행성 질환이다. 일부 구체예에서, 신경퇴행성 질환은 트라이뉴클레오타이드 반복 장애로서 분류된다. 일부 구체예에서, 트라이뉴클레오타이드 반복 장애는 제1 범주, 제2 범주, 또는 제3 범주에 속하는 것으로서 분류된다.
일부 구체예에서, 병리 과정은 헌팅턴병(HD), 치아적핵창백핵루이체 위축증, 척수 및 연수 근위축증, 척수소뇌 운동실조증, 척수 및/또는 뇌 손상, 만성 폐 고혈압, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 대뇌 해면 기형, 심혈관 질환, 알츠하이머병(AD), 녹내장, 다발성 경화증(MS), 각막 병변, 당뇨병, 만성 및/또는 신경병증 통증, 뇌졸중, 허혈, 망막병증, 척수 근육 위축증(SMA), 발기 부전, 신경병증(비-고혈압성), 고혈압성 신병증, 고혈압(높은 혈액 압력), 시신경 병변, 간 섬유증, 루푸스, 이식 후 간 부전, 뇌척수염, 간질, 및 교모세포종으로부터 선택된 질환 또는 병태와 관련되거나 그것에 의해 유발된다. 일부 구체예에서, 병리 과정은 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅턴병, 파킨슨병, 프리온병 및 척수소뇌성 운동실조증으로부터 선택된 신경퇴행성 질환이다. 일부 구체예에서, 신경퇴행성 질환은 트라이뉴클레오타이드 반복 장애로서 분류된다. 일부 구체예에서, 트라이뉴클레오타이드 반복 장애는 제1 범주, 제2 범주, 또는 제3 범주에 속하는 것으로서 분류된다.
일부 구체예에서, 신경퇴행성 질환은 헌팅턴병이다.
또한 본원에 기술된 질환 또는 병태의 진단, 예방, 또는 치료에 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 본원에 기술된 화합물의 용도가 제공된다. 예를 들어, 질환 또는 병태는 헌팅턴병일 수 있다.
이미징제 및 제약학적 조성물
이미징제는 일반적으로 양전자 방출 방사성 핵종으로 표지된 본원에 기술된 화합물을 포함할 것이다. 양전자 방출 방사성 핵종으로 표지된 이미징제는 방사성 핵종의 짧은 반감기로 인해 일반적으로 직후에(예컨대, 합성 후 한시간 내에) 정맥내 주사를 통해 투여된다. 필요한 이미징제의 양은 일반적으로 처방하는 의사에 의해 결정될 것이다. 용량은 한정하는 것은 아니지만 화합물의 회합 동역학, 사용된 방사성 핵종으로부터 방출되는 양, 방사성 핵종의 반감기, 이미지화될 신체 부분, 신체 영역, 및/또는 조직, 및 개체의 특징을 포함한 다양한 요인에 따라 달라질 수 있다. 기술분야에 통상적인 지식을 가진 사람들은 유효량이 일반적으로 약 0.1 내지 약 20 mCi, 또는 약 l 내지 약 5 mCi의 범위의 방출을 유발하기에 충분한 표지된 화합물의 양일 것임을 인정할 것이다. 이미징제의 유효량에서 표지된 화합물의 질량은 약 0.1 내지 약 500 mg일 수 있다.
일반적으로, 본원에 기술된 화합물 또는 이미징제는 임의의 적합한 경로를 통해 그것을 필요로 하는 환자에게 투여될 수 있다. 투여 경로는, 예를 들어, 피하, 근육내, 정맥내, 예를 들어 드립 패치에 의한 투여를 포함한 비경구 투여를 포함할 수 있다. 추가의 적합한 투여 경로에는, 한정하는 것은 아니지만, 경구, 직장, 비강, 국소적(볼 및 혀밑 포함), 주입, 질, 피내, 복강내, 두개내, 경막내 및 경막외 투여 또는 구강 또는 비강 흡입을 통한, 예를 들어 분무기 또는 흡입기에 의한, 또는 이식에 의한 투여가 포함된다.
PET 이미징과 관련하여, 본원에 기술된 화합물 또는 이미징제의 개체에의 투여는 정맥내일 수 있다. 제약학적 조성물은 멸균 주사 가능한 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이런 현탁액은 본원에서 언급된 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 기술분야에 알려져 있는 것을 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사 가능한 조제물은 또한 무독성의 비경구적으로 허용 가능한 비히클 중의 멸균 주사 가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄다이올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 비히클 중에는 물, 링거액, 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 더불어, 멸균, 고정 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 편리하게 사용된다. 이 목적에 대해 합성 모노- 또는 다이글리세라이드를 포함한 임의의 순한 고정 오일이 사용될 수 있다. 더불어, 올레산과 같은 지방산이 주사 가능한 조제물에 유용할 수 있다. 그러한 용액은 적절한 염을 사용하여, 0.01%-10% 등장성 용액, pH 5-7로서 제제화될 수 있다.
본원에 기술된 화합물 또는 이미징제는 멸균 매질 중에 비경구적으로 투여될 수 있다. 비경구 투여는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 경막내 주사 또는 주입 기법을 포함한다. 본원에 기술된 화합물 또는 이미징제는, 사용된 비히클 및 농도에 따라 비히클에 현탁되거나 용해될 수 있다. 유리하게, 국소 마취제, 방부제 및 완충제와 같은 보조제가 비히클에 용해될 수 있다. 비경구 투여를 위한 많은 제약학적 조성물에서 담체는 총 조성물의 적어도 90 중량%를 구성한다. 일부 구체예에서, 비경구 투여용 담체는 프로필렌 글리콜, 에틸 올레에이트, 피롤리돈, 에탄올, 및 참기름으로부터 선택된다.
예를 들어, 주사용 제약학적 조성물은 사이클로덱스트린을 포함할 수 있다. 사이클로덱스트린은, 예를 들어, 하이드록시프로필 사이클로덱스트린 또는 설포부틸에테르 사이클로덱스트린일 수 있다. 사이클로덱스트린은, 예를 들어, α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, 또는 γ-사이클로덱스트린일 수 있다.
본원에 기술된 화합물 또는 이미징제는 또한 혈액을 포함한 특정 조직에 배치된 미세구, 리포솜, 다른 미립자 전달 시스템 또는 지속성 방출 제제를 통해 투여될 수 있다. 지속성 방출 담체의 적합한 예에는 공유된 물품, 예컨대, 좌약 또는 마이크로캡슐 형태의 반투과성 중합체 매트릭스가 포함된다. 위에서 언급된 기법 및 프로토콜 및 발명에 따라 사용될 수 있는 다른 기법 및 프로토콜은, 전체 내용이 본원에 참조로 포함된 문헌 Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, Gennaro, A. R., Lippincott Williams & Wilkins; 20th edition(Dec. 15, 2000) ISBN 0-912734-04-3 및 Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems; Ansel, N. C. et al. 7th Edition ISBN 0-683305-72-7에서 찾아볼 수 있다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 화합물 또는 이미징제는 제약학적 조성물로서 투여된다. 따라서, 본원에 기술된 적어도 하나의 화합물 또는 이미징제를 담체, 보조제, 및 부형제로부터 선택된 적어도 하나의 제약학적으로 허용되는 비히클과 함께 포함하는 제약학적 조성물이 제공된다. 본 개시의 화합물 또는 이미징제는 기술분야에 숙련된 사람들에게 알려져 있는 기법을 사용하여 제약학적 조성물로 제제화될 수 있다.
제약학적으로 허용되는 비히클은 치료되는 동물에게 투여하기에 적합하게 만들기에 충분히 높은 순도 및 충분히 낮은 독성의 것이어야 한다. 비히클은 비활성이거나 또는 제약학적 이점을 가질 수 있다. 화합물 또는 이미징제와 함께 사용된 비히클의 양은 화합물 또는 이미징제의 용량당 투여를 위한 물질의 실제적인 양을 제공하기에 충분할 수 있다.
예시의 제약학적으로 허용되는 담체 또는 그것의 구성요소는 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 슈크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 그것의 유도체, 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 및 메틸 셀룰로스; 분말 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 탈크; 고체 윤활제, 예컨대 스테아르산 및 스테아르산 마그네슘; 황산 칼슘; 합성 오일; 식물성 오일, 예컨대 땅콩 기름, 면실유, 참기름, 올리브유, 및 옥수수 기름; 폴리올, 예컨대 프로필렌 글리콜, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 및 폴리에틸렌 글리콜; 알긴산; 포스페이트 완충 용액; 유화제, 예컨대 TWEEN®; 습윤제, 예컨대 라우릴 황산 나트륨; 착색제; 향료; 정제화제; 안정화제; 항산화제; 보존제; 발열원 유리수; 등장성 식염수; 및 포스페이트 완충 용액이다.
본원에 기술된 화합물 또는 이미징제의 활성을 실질적으로 간섭하지 않는 선택적인 활성제가 제약학적 조성물에 포함될 수 있다.
유효 농도의 본원에 기술된 적어도 하나의 화합물 또는 이미징제는 적합한 제약학적으로 허용되는 비히클과 혼합된다. 화합물 또는 이미징제가 불출분한 용해도를 나타내는 경우에, 화합물을 가용화하는 방법이 사용될 수 있다. 그러한 방법은 기술분야에 숙련된 사람들에게 알려져 있고, 한정하는 것은 아니지만, 공용매, 예컨대 다이메틸설폭사이드(DMSO)를 사용하거나, 계면활성제, 예컨대 TWEEN®을 사용하거나, 또는 수성 완충액, 예를 들어, 중탄산 나트륨에 용해시키는 것을 포함한다.
본원에 기술된 화합물 또는 이미징제의 혼합 또는 첨가시, 결과적으로 생성된 혼합물은 용액, 현탁액, 에멀션 등일 수 있다. 결과적인 혼합물의 형태는 의도된 투여 방식 및 선택된 비히클 중의 화합물 또는 이미징제의 용해도를 포함한 많은 요인에 따라 좌우된다. 이미징 또는 치료에 충분한 유효 농도는 기술분야에 알려진 방법에 따라 실험적으로 결정될 수 있다.
제약학적 조성물은 경구 사용, 예컨대 예를 들어, 정제, 트로키정, 로젠지정, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀션, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭서를 위해 제제화될 수 있다. 경구 사용을 위해 의도된 제약학적 조성물은 제약학적 조성물의 제조를 위해 기술분야에 알려진 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고 그러한 조성물은 제약학적으로 우아하고 맛좋은 조제물을 제공하기 위하여 하나 이상의 작용제, 예컨대 감미제, 향료, 착색제 및 보존제를 함유할 수 있다. 일부 구체예에서, 경구용 제약학적 조성물은 0.1 내지 99%의 본원에 기술된 화합물 또는 이미징제를 함유한다. 일부 구체예에서, 경구용 제약학적 조성물은 적어도 5%(중량%)의 화합물 또는 이미징제를 함유한다. 일부 구체예는 25% 내지 50% 도는 5% 내지 75%의 화합물 또는 이미징제를 함유한다.
경구로 투여된 제약학적 조성물은 또한 액체 용액, 에멀션, 현탁액, 분말, 과립, 엘릭서, 팅커, 시럽, 등을 포함한다. 그러한 조성물의 제조에 적합한 제약학적으로 허용되는 담체는 기술분야에 잘 알려져 있다. 경구용 제약학적 조성물은 보존제, 향료, 감미제, 예컨대 슈크로스 또는 사카린, 미각 차폐제, 및 착색제를 함유할 수 있다.
시럽, 엘릭서, 에멀션을 위한 담체의 전형적인 구성요소에는 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 슈크로스, 소르비톨 및 물이 포함된다. 시럽 및 엘릭서는 감미제, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 슈크로스와 함께 제제화될 수 있다. 그러한 제약학적 조성물은 또한 진정제를 함유할 수 있다.
본원에 기술된 화합물 또는 이미징제는 예를 들어 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀션, 시럽, 또는 엘릭서와 같은 경구용 액체 조제물로 혼입될 수 있다. 나아가, 본원에 기술된 화합물 또는 이미징제를 함유하는 제약학적 조성물은 물 또는 다른 적합한 비히클로 사용 전에 구성하기 위한 건조 생성물로서 제공될 수 있다.그러한 액체 조제물은 종래의 첨가제, 예컨대 현탁제(예컨대, 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로스, 글루코스/당, 시럽, 젤라틴, 하이드록시에틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 스테아르산 알루미늄 겔, 및 수소화된 식용 지방), 유화제(예컨대, 레시틴, 모노올레산 소르비탄, 또는 아카시아), 식용 오일(예컨대, 아몬드유, 분류된 코코넛유, 실릴 에스테르, 프로필렌 글리콜 및 에틸 알코올)을 포함할 수 있는 비수성 비히클, 및 보존제(예컨대, 메틸 또는 프로필 p-하드록시벤조에이트 및 소르브산)를 함유할 수 있다.
현탁액의 경우, 전형적인 현탁제에는 메틸셀룰로스, 쇼듐 카르복시메틸 셀룰로스, Avicel® RC-591, 트라가칸트 및 알긴산 나트륨이 포함되고; 전형적인 습윤제에는 레시틴 및 폴리소르베이트 80이 포함되며; 전형적인 보존제에는 메틸 파라벤 및 벤조산 나트륨이 포함된다.
수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 화합물 또는 이미징제를 함유하는 수성 현탁액에 제공된다. 그러한 부형제는 현탁제, 예를 들어 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드로프로필메틸셀룰로스, 알긴산 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검; 분산제 또는 습윤제이며; 자연적으로 발생하는 포스파티드, 예를 들어, 레시틴, 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산과의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 긴 사슬 지방족 알코올, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세탄올과의 축합 생성물, 또는 폴리옥시에틸렌 소르비톨 치환기와 같은 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르와의 축합 생성물, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르와의 축합 생성물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 치환기일 수 있다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예를 들어 에틸, 또는 n- 프로필 p-하이드록시벤조에이트를 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 화합물 또는 이미징제를 식물성 오일, 예를 들어 땅콩 기름, 올리브유, 참기름 또는 코코넛 오일에, 또는 액체 파라핀과 같은 미네랄 오일에 현탁시킴으로써 제제화될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 위에서 제시된 것과 같은 감미제, 및 향료가 맛좋은 경구용 조제물을 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 이들 제약학적 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
제약학적 조성물은 또한 수중유 에멀션의 형태로 있을 수 있다. 유성 상은 식물성 오일, 예를 들어 올리브유 또는 땅콩 기름, 또는 미네랄 오일, 예를 들어 액체 파라핀이거나 또는 이것들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 자연적으로 발생하는 검, 예를 들어 아카시아 검 또는 트라가칸트 검, 자연적으로 발생하는 포스파티드, 예를 들어 대두, 레시틴, 및 지방산과 헥시톨, 무수물로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드와의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다.
물을 첨가함으로써 수성 현탁액을 제조하기에 적합한 분산성 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 위에서 이미 언급된 것들에 의해 예시된다.
정제는 전형적으로 비활성 희석제로서 종래의 제약학적으로 허용되는 보조제, 예컨대 탄산 칼슘, 탄산 나트륨, 만니톨, 락토스 및 셀룰로스; 전분, 젤라틴 및 슈크로스와 같은 결합제; 전분, 알긴산 및 크로스카르멜로스와 같은 붕해제; 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 및 탈크와 같은 윤활제를 포함한다. 이산화 규소와 같은 유동화제는 분말 혼합물의 흐름 특성을 개선하기 위해 사용될 수 있다. 착색제, 예컨대 FD&C 염료는 외관을 위해 첨가될 수 있다. 감미제 및 향료, 예컨대 아스파탐, 사카린, 멘톨, 페퍼민트, 및 과일 향료가 씹을 수 있는 정제를 위한 유용한 보조제일 수 있다. 캡슐(시간 방출 및 지속성 방출 제제 포함)은 전형적으로 위에서 개시된 하나 이상의 고체 희석제를 포함한다. 담체 구성요소의 선택은 종종 맛, 가격, 및 저장 안정성과 같은 이차적인 고려사항에 따라 달라진다.
제약학적 조성물은 또한 화합물 또는 이미징제가 원하는 국소적 적용 근처에서 위장관에서, 또는 원하는 작용을 연장시키기 위해 다양한 시간에 방출되도록 종래 방법, 전형적으로 pH 또는 시간 의존성 코팅에 의해 코팅될 수 있다. 그러한 투여 형태는 전형적으로, 한정하는 것은 아니지만, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 에틸 셀룰로스, Eudragit® 코팅, 옥스 및 쉘락 중 하나 이상을 포함한다.
경구 사용을 위한 제약학적 조성물은 또한 로서 제공될 수 있다. 활성 성분이 비활성 고체 희석제, 예를 들어, 탄산 칼슘, 인산 칼슘 또는 카올린과 혼합되어 있는 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 기름, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합되어 있는 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
본원에 기술된 화합물 또는 이미징제는 또한 약물의 직장 투여를 위한 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 이들 제약학적 조성물은 약물을 상온에서는 고체이지만 직장 온도에서 액체이고 따라서 직장에서 용융되어 약물을 방출할 수 있는 적합한 비자극성 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 그러한 물질에는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
본원에 기술된 화합물 또는 이미징제는 국지적 또는 국소 적용을 위해, 예컨대 피부 및 점막, 예컨대 눈에 국소 적용을 위해 젤, 크림, 및 로션의 형태로 및 눈에 적용하기 위해 제제화될 수 있다. 국소용 제약학적 조성물은 예를 들어, 용액, 크림, 연고, 젤, 로션, 밀크, 클렌저, 보습제, 스프레이, 피부 패치, 등을 포함한 임의의 형태일 수 있다.
본원에 기술된 적어도 하나의 화합물, 또는 그것의 동위원소로 표지된 유사체, 제약학적으로 허용되는 염, 용매 화합물, 전구약물, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 본원에 기술된 이미징제를 포함하는 국소용 제약학적 조성물은 기술분야에 잘 알려져 있는 다양한 담체 물질, 예컨대, 예를 들어, 물, 알코올, 알로에 베라 젤, 알란토인, 글리세린, 비타민 A 및 E 오일, 미네랄 오일, 프로필렌 글리콜, PPG-2 미리스틸 프로피오네이트, 등과 혼합될 수 있다.
국소용 담체에 사용하기에 적합한 다른 물질로는, 예를 들어, 연화제, 용매, 보습제, 증점제 및 분말을 들 수 있다. 단일로 또는 하나 이상의 물질의 혼합물로서 사용될 수 있는 이들 유형의 물질의 각각의 예는 다음과 같다.
대표적인 연화제에는 스테아릴 알코올, 글리세릴 모노리시놀레에에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 프로판-1,2-다이올, 부탄-1,3-다이올, 밍크 오일, 세틸 알코올, 아이소-프로필 아이소스테아레이트, 스테아르산, 아이소-부틸 팔미테이트, 아이소세틸 스테아레이트, 올레일 알코올, 아이소프로필 라우레이트, 헥실 라우레이트, 데실 올레에이트, 옥타데칸-2-올, 아이소세틸 알코올, 세틸 팔미테이트, 다이메틸폴리실록산, 다이-n-부틸 세바세이트, 아이소-프로필 미리스테이트, 아이소-프로필 팔미테이트, 아이소-프로필 스테아레이트, 부틸 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 트라이에틸렌 글리콜, 라놀린, 참기름, 코코넛 오일, 아라키스 오일, 캐스터유, 아세틸화된 라놀린 알코올, 석유, 미네랄 오일, 부틸 미리스테이트, 아이소스테아르산, 팔미트산, 아이소프로필 리놀레에이트, 라우릴 락테이트, 미리스틸 락테이트, 데실 올레에이트, 및 미리스틸 미리스테이트; 추진제, 예컨대 프로판, 부탄, 아이소-부탄, 다이메틸 에테르, 이산화 탄소, 및 아산화 질소; 용매, 예컨대 에틸 알코올, 염화 메틸렌, 아이소-프로판올, 캐스터유, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 다이에틸렌 글리콜 모노부틸 에테르, 다이에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 다이메틸 설폭사이드, 다이메틸 포름아미드, 테트라하이드로퓨란; 보습제, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 소듐 2-피롤리돈-5-카르복실레이트, 가용성 콜라겐, 다이부틸 프탈레이트, 및 젤라틴; 및 분말, 예컨대 초크, 탈크, 백토, 카올린, 전분, 검, 콜로이드 이산화 규소, 폴리아크릴산 나트륨, 테트라 알킬 암모늄 스멕타이트, 트라이알킬 아릴 암모늄 스멕타이트, 화학적으로 변형된 규산 알루미늄 마그네슘, 유기적으로 변형된 몬모릴로나이트 점토, 수화된 규산 알루미늄, 흄드 실리카, 카르복시비닐 중합체, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 및 에틸렌 글리콜 모노스테아레이트가 포함된다.
본원에 기술된 화합물 또는 이미징제는 또한 경피용 패치로서 경피 조성물을 위해 제제화될 수 있다.
본원에 기술된 화합물 또는 이미징제는 또한 리포솜 전달 시스템으로 투여될 수 있다. 리포솜은 작은 단층 소포, 큰 다층 소포, 및 다층 소포로서 분류될 수 있다. 리포솜은 다양한 양친매성 분자, 특히 인지질로부터 형성될 수 있다. 리포솜의 구성성분은 콜레스테롤, 스테아릴아민 및/또는 포스파티딜콜린을 포함할 수 있다. 리포솜은 국소적 및 다양한 조직에의 주사를 포함한 다양한 경로의 투여에 적합하다. 그러므로, 리포솜의 유리체내(예컨대, 녹내장 치료에서), 복강내, 정맥내, 혈관내, 관절내, 및 근육내 투여가 고려된다.
화합물 또는 이미징제의 전신적 전달을 얻기에 유용한 다른 제약학적 조성물은 혀밑, 볼 및 비강 투여 형태를 포함한다. 그러한 제약학적 조성물은 전형적으로 슈크로스, 소르비톨 및 만니톨과 같은 가용성 충전 물질, 및 아카시아, 미정질 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스와 같은 결합제 중 하나 이상을 포함한다. 위에서 개시된 유동화제, 윤활제, 감미제, 착색제, 항산화제 및 향료가 또한 포함될 수 있다.
흡입용 제약학적 조성물은 전형적으로 건조 분말로서 또는 종래 추진제(예컨대, 다이클로로다이플루오로메탄 또는 트라이클로로플루오로메탄)를 사용하여 에어로졸의 형태로 투여될 수 있는 용액, 현탁액 또는 에멀션의 형태로 제공될 수 있다.
제약학적 조성물은 또한 선택적으로 활성 향상제를 포함할 수 있다. 활성 향상제는 본원에 기술된 화합물 또는 이미징제의 치료 효과를 향상시키기 위해 상이한 방식으로 기능하거나 또는 무관할 수 있는 광범위한 분자로부터 선택될 수 있다. 특정 부류의 활성 향상제는 피부 침투 향상제 및 흡수 향상제를 포함한다.
제약학적 조성물은 또한 본원에 기술된 화합물 또는 이미징제의 치료 효과를 향상시키기 위해 상이한 방식으로 기능할 수 있는, 광범위한 분자로부터 선택될 수 있는 추가 활성제를 함유할 수 있다. 이들 선택적인 다른 활성제는, 존재하는 경우, 전형적으로 0.01% 내지 15% 범위의 수준으로 제약학적 조성물에 사용된다. 일부 구체예는 조성물의 중량을 기준으로 0.1% 내지 10%를 함유한다. 다른 구체예는 조성물의 중량을 기준으로 0.5% 내지 5%를 함유한다.
본원에 기술된 화합물 또는 이미징제의 용량은 다른 고려사항들 중에서도 치료되거나 검출될 특정 병리 과정, 개체의 생리, 증상의 중증도, 투여 경로, 투여 간격의 빈도, 활용되는 특정 화합물, 화합물의 효능, 독물학 프로파일, 약동학적 프로파일, 및 임의의 유해한 부작용의 존재를 포함하는 다양한 요인에 따라 달라진다. 주어진 세트의 상황 하에서 용량은 일반적으로 위의 및 다른 요인을 토대로 사례별로 실무자에 의해 결정될 것이다.
본원에 기술된 화합물 또는 이미징제는 전형적으로 의사와 같은 실무자에 의해 결정된 투여 수준에서 및 방식으로 투여된다. 예를 들어, 화합물 또는 이미징제는 단일 또는 다중 용량으로, 일반적으로 0.001-100 mg/kg, 예를 들어, 0.01-100 mg/kg, 예컨대 0.1-70 mg/kg, 예를 들어, 0.5-10 mg/kg의 투여량 수준으로 투여될 수 있다. 용량은, 예를 들어, 1일 1회 또는 1일 2회 투여를 위한 것일 수 있다. 단위 투여 형태는 일반적으로 0.01-1000 mg의 본원에 기술된 화합물 또는 이미징제, 예를 들어, 0.1-50 mg을 함유할 수 있다. 정맥내 투여의 경우, 화합물 또는 이미징제는 단일 또는 다중 투여량으로, 예를 들어, 0.001-50 mg/kg, 예컨대 0.001-10 mg/kg, 예를 들어, 0.01-1 mg/kg의 투여량 수준으로 투여될 수 있다. 단위 투여 형태는, 예를 들어, 0.1-10 mg의 화합물 또는 이미징제를 함유할 수 있다.
키트 및 포장
또한 본원에는 본원에 기술된 화합물 또는 이미징제를 포함하는 키트 및 적합한 포장이 제공된다. 특정 구체예에서, 키트는 사용 지침을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 키트는 본원에 기술된 화합물 또는 이미징제 및 라벨 및/또는 본원에 기술된 질환 또는 병태를 포함한 적응증의 치료에 화합물을 사용하기 위한 지침을 포함한다.
또한 본원에는 본원에 기술된 화합물 또는 이미징제를 적합한 용기에 포함하는 제조 물품이 제공된다. 용기는 바이알, 병, 앰풀, 사전 로딩된 주사기 및 정맥내 주머니일 수 있다.
또한 포장된 제약학적 조성물이 제공된다. 그러한 포장된 조성물은 본원에 기술된 화합물 또는 이미징제를 포함하는 제약학적 조성물, 및 대상체(전형적으로 인간 환자)를 치료하기 위해 조성물을 사용하는 지침을 포함한다. 일부 구체예에서, 지침은 본원에 기술된 질환 또는 병태를 검출하기 위해 제약학적 조성물을 사용하기 위한 것이다. 포장된 제약학적 조성물은 예를 들어, 환자 또는 건강 관리 제공자에게, 또는 포장된 제약학적 조성물의 라벨로서 처방 정보를 포함할 수 있다. 처방 정보는 예를 들어 제약학적 조성물과 관련된 효능, 투여량 및 투여, 금기 및 유해 반응 정보를 포함할 수 있다.
전술한 모든 설명에서 화합물 또는 이미징제는 단독으로, 혼합물로서, 또는 다른 활성제와 조합되어 투여될 수 있다.
또한 본원에 기술된 질환 또는 병태의 진단, 예방, 또는 치료에 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 본원에 기술된 화합물 또는 이미징제의 용도가 제공된다. 예를 들어, 질환 또는 병태는 헌팅턴병일 수 있다.
또한 본원에 기술된 질환 또는 병태의 진단, 예방, 또는 치료에 사용하기 위한 이미징제의 제조를 위한 본원에 기술된 화합물의 용도가 제공된다. 예를 들어, 질환 또는 병태는 헌팅턴병일 수 있다.
병용 요법
본원에 기술된 방법은 본원에 기술된 화합물 또는 이미징제 및 하나 이상의 추가 활성제를 동시에 또는 순차적으로 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 본원에 기술된 질환 또는 병태를 검출, 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 예를 들어, 질환 또는 병태는 헌팅턴병일 수 있다. 동시 투여를 사용하는 방법에서, 작용제는 조합된 조성물에 존재하거나 또는 별도로 투여될 수 있다. 하나 이상의 추가 활성제 또는 제제들과 조합하여 사용될 때, 본원에 기술된 화합물 또는 이미징제는 추가 활성제 또는 제제들의 투여 전에, 투여와 동시에, 또는 투여 후에 투여될 수 있다. 투여는 동일한 경로에 의해 또는 상이한 경로에 의해 이루어질 수 있다.
또한 본원에 기술된 화합물 또는 이미징제 및 헌팅턴병의 치료에 사용된 하나 이상의 추가 활성제, 예컨대, 한정하는 것은 아니지만, 카르바마제핀, 클로나제팜, 디아제팜, 플루옥세틴, 에스시탈로프람, 발프로에이트, 라모트리진, 아미트립틸린, 이미프라민, 데시프라민, 노르트립틸린, 파록세틴, 플루옥세틴, 세르트랄린, 테트라베나진, 할로페리돌, 클로르프로마진, 티오리다진, 설피리드, 쿠에티아핀, 클로자핀, 및 리스페리돈을 포함하는 제약학적 조성물이 제공된다. 유사하게, 또한 본원에 기술된 화합물 또는 이미징제을 포함하는 제약학적 조성물, 및 헌팅턴병의 치료에 사용된 하나 이상의 추가 활성제, 예컨대, 한정하는 것은 아니지만, 카르바마제핀, 클로나제팜, 디아제팜, 플루옥세틴, 에스시탈로프람, 발프로에이트, 라모트리진, 아미트립틸린, 이미프라민, 데시프라민, 노르트립틸린, 파록세틴, 플루옥세틴, 세르트랄린, 테트라베나진, 할로페리돌, 클로르프로마진, 티오리다진, 설피리드, 쿠에티아핀, 클로자핀, 및 리스페리돈을 포함하는 또 다른 조성물을 포함하는 포장된 제약학적 조성물이 제공된다. 일부 구체예에서, 활성제는 카르바마제핀, 클로나제팜, 디아제팜, 플루옥세틴, 에스시탈로프람, 발프로에이트, 라모트리진, 아미트립틸린, 이미프라민, 데시프라민, 노르트립틸린, 파록세틴, 플루옥세틴, 세르트랄린, 테트라베나진, 할로페리돌, 클로르프로마진, 티오리다진, 설피리드, 쿠에티아핀, 클로자핀, 및 리스페리돈이다.
또한 본원에 기술된 화합물 또는 이미징제 및 하나 이상의 추가 작용제를 대상체에게 동시에 또는 순차적으로 투여하는 단계를 포함하는, 알츠하이머병과 관련된 기억 및/또는 인지 손상을 치료하는 것을 포함한, 알츠하이머병을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서, 활성제는 Reminyl®(갈란타민), Cognex®(타크린), Aricept®(도네페질), Exelon®(리바스티그민), Akatinol®(메만틴), NeotropinTM(소마트로핀), Eldepryl®(셀레길린), 에스트로겐, 또는 클리오퀴놀이다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 화합물은 파킨슨병을 치료하기 위한 활성제, 예를 들어, L-도파, 도파민 작용물질(예컨대, 브로모크립틴, 페르골리드, 프라미펙솔, 로피니롤, 카베르골린, 아포모르핀, 및 리술리드), 도파 탈카르복실라제 억제제(예컨대, 레보도파, 벤세라지드, 및 카르비도파), 및/또는 MAO-B 억제제(예컨대, 셀레길린 및 라사길린)와 함께 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 화합물은 알츠하이머병을 치료하기 위한 활성제, 예를 들어, with 아세틸콜린에스테라제 억제제(예컨대, 도네페질, 갈란타민, 및 리바스티그민) 및/또는 NMDA 수용체 길항물질(예컨대, 메만틴)과 함께 투여될 수 있다.
화합물의 합성
본원에 기술된 화합물 또는 이미징제는 본원의 개시를 고려하여 명백해질 본원에 개시된 방법 및 그것의 일상적인 변형 및 기술분야에 잘 알려져 있는 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 종래의 및 잘 알려져 있는 합성 방법이 본원의 교시 외에 사용될 수 있다. 본원에 기술된 전형적인 화합물의 합성은 다음의 실시예에서 기술되는 것과 같이 이루어질 수 있다. 활용되는 경우, 시약은 예컨대, Sigma Aldrich 또는 다른 화학적 공급처로부터 상업적으로 구입할 수 있다.
본원에 기술된 화합물 또는 이미징제는, 예를 들어, 다음의 일반적 방법 및 과정을 사용하여 쉽게 이용 가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 전형적이거나 바람직한 과정 조건(즉, 반응 온도, 시간, 시약의 몰비, 용매, 압력, 등)이 주어지는 경우, 다른 과정 조건은 또한 다르게 표시되지 않는 한 사용될 수 있다는 것이 인정될 것이다. 최적 반응 조건은 사용된 특정 시약 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 그러한 조건은 기술분야에 숙련된 사람에 의해 일상적인 최적화 과정에 의해 결정될 수 있다.
추가적으로, 기술분야에 숙련된 사람들에게 분명해지는 것과 같이, 특정 작용기가 바람직하지 못한 반응을 겪는 것을 방지하기 위해 종래의 보호기가 필요할 수 있다. 다양한 작용기에 대한 적합한 보호기뿐만 아니라 특정 작용기를 보호 및 탈보호하기 위해 적합한 조건은 기술분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 수많은 보호기가 문헌: Wuts, P. G. M., Greene, T. W., & Greene, T. W.(2006), Greene's protective groups in organic synthesis. Hoboken, N.J., Wiley-Interscience, 및 그 안에서 인용된 참고문헌에 기술되어 있다.
나아가, 본원에 기술된 화합물 또는 이미징제는 하나 이상의 비대칭("키랄") 중심을 함유할 수 있다. 따라서, 필요에 따라, 그러한 화합물은 순수한 입체 이성질체로서, 즉, 개별적인 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체로서 또는 입체 이성질체 풍부한 혼합물로서 제조 또는 분리될 수 있다. 모든 그러한 입체 이성질체(및 풍부한 혼합물)는 다르게 표시되지 않는 한 본 개시의 범주 내에 포함된다. 순수한 입체 이성질체(또는 풍부한 혼합물)는 예를 들어, 기술분야에 잘 알려져 있는 광학 활성 출발 물질 또는 입체선택적 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 대안으로, 그러한 화합물의 라세미 혼합물이 예를 들어, 키랄 칼럼 크로마토그래피, 초임계 유체 크로마토그래피, 키랄 분해제, 등을 사용하여 분리될 수 있다. 거울상 이성질체적으로 순수하거나 풍부한 화합물이 바람직할 때, 키랄 크로마토그래피 및/또는 거울상 이성질체적으로 순수하거나 풍부한 출발 물질이 기술분야에서 종래 사용되는 것과 같이 또는 실시예에 기술된 것과 같이 사용될 수 있다.
다음의 반응을 위한 출발 물질은 일반적으로 알려져 있는 화합물이거나 공지된 과정 또는 그것의 분명한 변형에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 많은 출발 물질이 Sigma Aldrich, Alfa Aesar, 등과 같은 상업적 공급처로부터 입수 가능하다. 다른 것들은 다음과 같은 표준 참조 텍스트에서 기술된 과정 또는 그것의 분명한 변형에 의해 제조될 수 있다: Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15(John Wiley, and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5, 및 Supplementals(Elsevier Science Publishers, 1989) organic Reactions, Volumes 1-40(John Wiley, and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry,(John Wiley, and Sons, 5th Edition, 2001), 및 Larock's Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc., 1989).
용어 "용매", "비활성 유기 용매" 및 "비활성 용매"는 그것과 함께 기술되는 반응 조건 하에서 비활성인 용매를 지칭한다(예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란("THF"), 다이메틸포름아미드("DMF"), 클로로포름, 염화 메틸렌(또는 다이클로로메탄), 다이에틸 에테르, 메탄올, 피리딘 등을 포함함). 일반적으로, 용매와 관련하여 본원에 사용되는 용어 비활성은 비록 탄소-탄소 결합 형성 반응일지라도 관심의 표적 화합물을 형성하기 위한 반응을 겪지 않는 물질을 지칭한다. 반대로 명시되지 않는 한, 본 개시의 반응에서 사용된 용매는 비활성 유기 용매이며, 시약은 비활성 가스, 바람직하게 질소 또는 아르곤 하에서 수행된다.
용어 "q.s"는 예컨대, 원하는 부피(즉, 100%)로 용액을 가져오기 위해 표준 기능을 달성하기에 충분한 양을 첨가하는 것을 의미한다.
또한 아래 각각의 계획에서, 임의의 치환기의 첨가는 많은 이성질체 생성물(한정하는 것은 아니지만, 거울상 이성질체 또는 하나 이상의 부분입체 이성질체를 포함함)의 생성을 초래할 수 있고 임의의 또는 모든 생성물은 종래 기법을 사용하여 분리되고 정제될 수 있다.
본원에 기술된 화합물 또는 이미징제에 표지를 혼입시키는 것은 적절한 출발 물질(들)을 방사성 동위원소를 포함하는 시약고 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 방법은 전형적으로 표준 유기 화학적 반응과 동일한 원리를 따르며, 본 개시에서 제공된 방법을 포함하여, 기술분야에 숙련된 사람들에게 알려져 있는 임의의 방법에 의해 수행되 수 있다.
계획 1은 본원에 제공된 화합물(예컨대, 식 I' 또는 식 I의 화합물)의 합성에 대한 예시의 합성 경로를 제공한다. 식 I' 또는 식 I의 화합물, 또는 본원에 개시된 다른 식 또는 화합물은 전형적으로 먼저 식 Va 및 Vb로부터 코어를 제조한 후 적합한 조건(예컨대, 친핵성 첨가, 아미드 결합 형성, 또는 교차 커플링)을 사용하여 원하는 치환기를 부착시킴으로써 제조된다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 화합물의 합성은 계획 1에 따라 진행된다.
계획 1에서, A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7, A8, A9, 고리 Z, 및 X2는 본원에서 정의된 것과 같고; Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, 및 Z51은 아래에서 정의되는 것과 같다.
계획 1에서, 화합물 Vf는 하나 이상의 단계에 의해 식 I' 또는 식 I의 화합물로 전환된다.
화합물 Vf는 화합물 Ve로부터 하나 이상의 단계에 의해 합성될 수 있다. 화합물 Vf에서, Z5는 -L-L1-L2-X1 또는 유도체, 예를 들어, 그것의 보호된 유도체 또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체이거나, 또는 Z5는 L-N(PG)2, L-NH(PG), L-NH2 또는 L-C(O)Z6이고, PG는 적합한 아민 보호기(예컨대, 벤질, tert-부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐, 또는 2개의 PG는 프탈이미드를 형성함)이다. 예를 들어, Z5에서, X1 상의 하이드록실 기는 전형적인 하이드록실 보호기(예컨대, 벤질)에 의해 보호될 수 있다. 화합물 Ve에서, Z51은 Z5 또는 H이다. Z5가 L-NH2 또는 L-C(O)Z6인 경우, L1-L2-X1은 아미드 결합 형성 반응(예컨대, HATU, CDI, 또는 T3P와 같은 커플링 시약, 및 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, 또는 피페리딘과 같은 염기, 또는 기술분야에 알려져 있는 다른 조건)에 의해 부착될 수 있다. Z5가 L-N(PG)2 또는 L-NH(PG)인 경우, 아민 탈보호는 표준 조건 하에서 수행될 수 있다. Z51이 H인 경우, -L-L1-L2-X1은 예컨대 친핵성 대체 반응(예컨대, K2CO3, NaH 또는 NaOH, 및 적합한 친전자성 Z5-Z6을 사용함, 여기서 Z6은 친전자성, 예컨대, 염화물 또는 브롬화물과 같은 알킬 할로겐화물이거나, 또는 p-톨루엔설포네이트와 같은 유사할로겐화물이고, 또는 대안으로 Z5-Z6은 α,β-불포화 카르보닐, 예컨대, 에틸 프로프-2-에노에이트와 같은 알킬 프로프-2-에노에이트와 같은 콘쥬게이트 첨가 기질을 포함함)에 의해 부착될 수 있다. Z5-Z6이 에스테르를 포함하는 경우, 가수분해가 본원에 기술된 또는 기술분야에 알려진 것과 같은 조건 하에서 수행될 수 있다(예컨대, 메탄올 또는 THF와 같이 물을 포함하는 용매 중의 LiOH, NaOH, 또는 KOH).
화합물 Ve는 본원에 기술된 것과 같이 또는 기술분야에 알려진 것과 같이 하나 이상의 단계에 의해 화합물 Vc 또는 화합물 Vd로부터 합성될 수 있다. 화합물 Vc 또는 화합물 Vd는 필요에 따라, 화합물 Va 및 화합물 Vb로부터 합성될 수 있다.
Z3 및 Z4는 아릴-아릴 결합의 형성에 적합한 기이다. 예를 들어, Z3은 이탈기, 예컨대, 플루오로 또는 설포닐(예컨대, 메실)과 같은 유사 할로겐화물이며, 합성은 예컨대 친핵성 첨가 또는 Z3과 Z4 사이의 아릴 커플링 반응에 의해 진행된다. 예를 들어, Z4는 수소 원자일 수 있고 친핵성 방향족 치환은 적합한 이탈기 Z3(예컨대, 플루오라이드 또는 니트로)을 대체하기 위하여 A21에서 친핵성 중심을 첨가함으로써 진행되며, 반응 조건은 선택적으로 염기(예컨대, NaH 또는 Cs2CO3)의 존재 하에 적합한 비활성 용매(예컨대, DMF 또는 아세토니트릴과 같은 극성 비양성자성 용매) 및 고온(예컨대, 50 내지 200℃)을 포함한다.
Z1 및 Z2는 고리형 아미드의 형성에 적합한 기이다.
예를 들어, Z1은 아민 또는 아미드(예컨대, -C(O)NH(PG), -C(O)N(PG)2 또는 -C(O)NH-Z51)를 포함할 수 있다. 그러한 구체예에서, Z1은 니트로, 아민, 또는 보호된 아민과 같은 질소 함유 작용기를 포함할 수 있고(보호기는 예컨대, 벤질, 카바메이트, 예컨대 벤질 tert-부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐, 또는 프탈이미드임), Z1이 니트로인 경우,환원이 수행되어(예컨대, 제자리에서) 아민이 형성된다. Z1이 아민인 구체예에서, Z2는 카르보닐을 포함할 수 있고(예컨대, 에스테르, 예컨대 메틸 또는 에틸 에스테르로서, 또는 카르복실산으로서), Z1 내지 Z2에서 결합 형성이 본원에 기술된 것과 같은 또는 기술분야에 알려져 있는 것과 같은 아미드 결합 형성을 위한 조건에 의해 수행될 수 있다.
대안으로, Z1은 이탈기, 예컨대, 플루오로 또는 니트로일 수 있고, 친핵성 첨가 또는 아릴 커플링 반응은 Z1과 Z2 사이에서 수행될 수 있다. 그러므로, Z2가 친핵성 중심을 포함하는 경우(예컨대, Z2가 -C(O)NH(PG)인 경우) Z2는 예컨대, Z2의 아미드 질소 원자에서 Z1의 친핵성 대체를 겪을 수 있다.
일부 구체예에서, Z1은 니트로이다. Z1이 니트로인 경우, Z1은 적합한 조건 하에서, 예컨대, 디티온산 나트륨, 철 금속 및 산(예컨대, 아세트산), 또는 트라이클로로실란을 사용하여 환원될 수 있다. 일부 구체예에서, Z1에서 니트로 환원 및 Z1 내지 Z2에서 결합의 형성은 원포트 반응으로 수행될 수 있다. 대안으로, Z1이 니트로일 때, Z1은 친핵성 대체반응에서 이탈기로서 작용할 수 있다. 일부 구체예에서, Z1은 니트로 기이고, 합성은 화합물 Vd를 통해 화합물 Vd를 용매(예컨대, 에탄올 및 물, 아세트산, 또는 DCM)에서, 0 내지 150℃의 온도에서 환원 시약(예컨대, 디티온산 나트륨, 철 금속, 또는 트라이클로로실란)을 포함하는 환원 및 고리화 조건 하에 노출시킴으로써 진행된다.
일부 구체예에서, Z1 내지 Z2 및 Z3 내지 Z4에서의 반응은 단일 포트에서 일어날 수 있고, 그 경우 화합물 Vc 또는 화합물 Vd는 분리될 필요가 없다.
기술분야에 숙련된 사람은 화합물 Va, Vb, Vc, Vd, Ve, 또는 Vf 중 임의의 것이 특정 구체예에 대해 상업적 공급처로부터 입수 가능할 수 있음을 인정할 것이다. 화합물 Va, Vb, Vc, Vd, Ve, 또는 Vf의 대체 합성은 본원에 기술된 것과 같거나 기술분야에 숙련된 사람들에게 알려진 것과 같을 수 있다.
실시예
다음의 실시예는 본 개시의 특정 구체예를 입증하기 위해 의도된다. 기술분야에 숙련된 사람들에게는 이어지는 실시예에서 개시된 기법은 본 개시의 실시에서 잘 기능하기 위한 기법을 나타내며, 그로써 개시의 실시를 위한 구체적인 방식을 구성하는 것으로 간주될 수 있다는 것이 인정되어야 한다. 그러나, 기술분야에 숙련된 사람들은, 본 개시에 비추어, 많은 변화가 개시된 특정 구체예에서 만들어질 수 있고 여전히 본 개시의 사상 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 유사한 또는 비슷한 결과를 얻는 것을 인정해야 한다.
1. 일반적 실험 과정
상업적으로 이용 가능한 시약 및 용매(HPLC 등급)를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR 스펙트럼을 Bruker DRX 500MHz 분광계 또는 Bruker DPX 250MHz 분광계 또는 Bruker AVANCE 300 상에서 또는 Bruker AVANCE 500 분광계 상에서 중수소화된 용매에서 기록하였다. 화학적 이동(δ)은 백만당 부이다. 플래시 칼럼 크로마토그래피는 적절한 크기의 SNAP 또는 KPNH 사전 충전 실리카 칼럼 및 실험 섹션에서 기록된 용매를 사용하는 Biotage Isolera 시스템 상에서의 자동 정제를 나타낸다. 박층 크로마토그래피(TLC) 분석을 Kieselgel 60 F254(Merck) 플레이트를 사용하여 수행하였고 UV 광을 사용하여 시각화하였다. SCX 크로마토그래피를 Flash SCX-2를 사용하고, 샘플을 메탄올에 로딩하고 메탄올과 이어서 메탄올 중의 5% 암모니아로 용출하였다.
2. 분석 방법
산성 상 HPLC 방법
분석 HPLC-MS(METCR1673)를 Shimadzu LCMS-2010EV 시스템 상에서 역상 Supelco Ascentis Express 칼럼(2.7 μm, 2.1 X 30 mm)을 사용하여, 40℃의 칼럼 온도에서 1.5분 동안 구배 5-100% B(A = 물/0.1% 포름산, B = 아세토니트릴/0.1% 포름산), 그런 후 0.1분 동안 100% B, 주입 부피 3 μL, 유량 = 1.0 mL/분으로 수행하였다. UV 스펙트럼을 215 nm에서 SPD-M20A 광 다이오드 어레이(PDA) 검출기를 사용하여 기록하였다. 질량 스펙트럼을 LCMS2010EV를 사용하여 범위 m/z 100 내지 1000에 걸쳐 초당 2회 스캔의 샘플링 속도로 얻었다. 데이터를 Shimadzu LCMS-Solutions 및 PsiPort 소프트웨어를 사용하여 통합하고 보고하였다.
대안으로, HPLC-MS(METCR1410)를 Shimadzu LCMS-2010EV 시스템 상에서 역상 Kinetix Core-Shell C18 칼럼(5 μm, 2.1 X 50 mm)을 사용하여, 40℃의 칼럼 온도에서, 1.2분 동안 구배 5-100% B(A = 물/0.1% 포름산, B = 아세토니트릴/0.1% 포름산), 그런 후 0.1분 동안 100% B, 주입 부피 3 μL, 유량 = 1.2 mL/분으로 수행하였다. 방법의 모든 다른 측면은 변경하지 않았다.
대안으로, (METCR1416) 분석 HPLC-MS를 Shimadzu LCMS-2010EV 시스템 상에서 역상 Waters Atlantis dC18 칼럼(3 μm, 2.1 X 100 mm)을 사용하여, 40℃의 칼럼 온도에서 5.0분 동안 구배 5-100% B(A = 물/0.1% 포름산, B = 아세토니트릴/0.1% 포름산), 그런 후 0.4분 동안 100% B, 주입 부피 3 μL, 유량 = 0.6 mL/분으로 수행하였다. UV 스펙트럼을 215 nm에서 SPD-M20A PDA 검출기를 사용하여 기록하였다. 질량 스펙트럼을 LCMS2010EV를 사용하여 범위 m/z 100 내지 1000에 걸쳐 초당 2회 스캔의 샘플링 속도로 얻었다. 데이터를 Shimadzu LCMS-Solutions 및 PsiPort 소프트웨어를 사용하여 통합하고 보고하였다.
대안으로, (MET-uHPLC-AB-101) 분석 HPLC-MS를 Waters PDA 및 ELS 검출기가 포함된 Waters Acquity UPLC 시스템 상에서 Phenomenex Kinetex-XB C-18 칼럼(1.7 μm, 2.1 mm X 100 mm)을 사용하여, 40℃의 칼럼 온도에서, 구배 5-100% B(A = 물/0.1% 포름산; B = 아세토니트릴/0.1% 포름산)를 5.3분 동안, 그런 후 0.5분 동안 100% B, 유량 = 0.6 ml/분으로 수행하였다. UV 스펙트럼을 215 nm에서 Waters Acquity PDA 검출기를 사용하여 기록하였다. 질량 스펙트럼을 Waters ZQ를 사용하여 범위 m/z 150 내지 850에 걸쳐 초당 2회 스캔의 샘플링 속도로 얻었다. 데이터를 OpenLynx 소프트웨어를 사용하여 통합하고 보고하였다.
대안으로, (MET-AMRI001) 질량 스펙트럼 및 LCMS 분석을 Waters Acquity SQD(ESI, UP-LCMS)를 사용하여 얻었다. HPLC 분석을 XBridge C18 칼럼, 3.5 μm (4.6 x 150 mm) 상에서, 용매 구배 방법 1을 따라 용출하여 얻었다. 검출은 UV에 의해 254 및 215 nm에서 하였다.
A = 0.1% 부피/부피 트라이플루오로아세트산이 있는 물
B = 0.1% v/v 트라이플루오로아세트산이 있는 아세토니트릴
대안으로, (METCR1704) 분석 UHPLC-MS를 Waters UPLCTM BEHTM C18 칼럼(2.1 mm Х 50 mm, 1.7 μm; 온도: 40℃)을 사용하는 역상 시스템에서, 0.9 mL/분의 유량에서 1 μL의 주입 부피 및 5 - 100% B 구배(A = 물 중의 0.1% 포름산; B = 아세토니트릴 중의 0.1% 포름산)로 1.1분 동안, 그런 후 0.25분 동안 100% B로 수행하였다. 그런 후 100 - 5% B의 제2 구배를 0.05분 동안 적용하고 0.1분 동안 유지하였다. UV 스펙트럼을 215 nm, 스펙트럼 범위: 200 - 400 nm에서 기록하였다. 질량 스펙트럼을 Waters SQD 또는 QDA 검출기; 이온화 방식: 전기분무 양성 또는 음성을 사용하여 얻었다. 데이터를 Waters MassLynx 및 OpenLynx 소프트웨어를 사용하여 통합하고 보고하였다.
대안으로, 분석(METCR1503) HPLC-MS를 Phenomenex Kinetex Core 쉘 C8 칼럼(2.1 mm Х 50 mm, 2.6 μm; 온도: 40℃)을 사용하여 역상으로, 0.6 mL/분의 유량에서 3 μL의 주입 부피 및 5 - 100% B의 구배(A = 물 중의 0.1% 포름산; B = 아세토니트릴 중의 0.1% 포름산)로 4.4분 동안, 그런 후 1.0분 동안 100% B로 수행하였다. 그런 후 100 - 5% B의 제2 구배를 0.2분 동안 적용하고 0.58분 동안 유지하였다. UV 스펙트럼을 215 nm, 스펙트럼 범위: 210 - 400 nm에서 기록하였다. 질량 스펙트럼을 2010EV 검출기; 이온화 방식: 전기분무 양성 또는 음성을 사용하여 얻었다. 데이터를 Shimadzu LCMS-Solutions 및 PsiPort 소프트웨어를 사용하여 통합하고 보고하였다.
대안으로, 분석(MET-CR-AB106) UHPLC-MS를 Waters UPLCTM CORTECSTM C8 칼럼(2.1 mm Х 100 mm, 1.6 μm; 온도: 40℃)을 사용하여 역상으로, 0.6 mL/분의 유량에서 1 μL의 주입 부피 및 5 - 100% B의 구배(A= 물 중의 0.1% 포름산; B = 아세토니트릴 중의 0.1% 포름산)로 5.3분 동안, 그런 후 0.5분 동안 100% B로 수행하였다. 그런 후 100 - 5% B의 제2 구배를 0.02분 동안 적용하고 1.18분 동안 유지하였다. UV 스펙트럼을 215 nm, 스펙트럼 범위: 200 - 400 nm에서 기록하고, ELS 데이터를, 보고되었을 때 Waters ACQUITYTM ELS 검출기를 사용하여 수집하였다. 질량 스펙트럼을 Waters SQD 또는 Waters ACQUITYTM QDa; 이온화 방식: 전기분무 양성 또는 음성을 사용하여 얻었다. 데이터를 Waters MassLynx 및 OpenLynx 소프트웨어를 사용하여 통합하고 보고하였다.
대안으로, 분석(METCR1906) UHPLC-MS를 Waters UPLCTM CORTECSTM C8 칼럼(2.1 mm Х 50 mm, 1.6 μm; 온도: 40℃)을 사용하여 역상으로, 0.9 mL/분의 유량에서 1 μL의 주입 부피 및 5 - 100% B의 구배(A = 물 중의 0.1% 포름산; B = 아세토니트릴 중의 0.1% 포름산)로 1.1분 동안, 그런 후 0.3분 동안 100% B로 수행하였다. 그런 후 100 - 5% B의 제2 구배를 0.02분 동안 적용하고 0.28분 동안 유지하였다. UV 스펙트럼을 215 nm, 스펙트럼 범위: 200 - 400 nm에서 기록하고, ELS 데이터를, 보고되었을 때 Waters ACQUITYTM ELS 검출기를 사용하여 수집하였다. 질량 스펙트럼을 Waters SQD 또는 Waters ACQUITYTM QDa; 이온화 방식: 전기분무 양성 또는 음성을 사용하여 얻었다. 데이터를 Waters MassLynx 및 OpenLynx 소프트웨어를 사용하여 통합하고 보고하였다.
염기성 상 HPLC 방법
분석 HPLC-MS(METCR0990)를 Hewlett Packard HPLC 시스템 상에서 역상 Phenomenex Gemini C18 칼럼(3 μm, 2.0 x 50 mm)을, 60℃의 칼럼 온도에서; 구배 1-100% B(A = pH 10으로 완충된 물 중의 2 mM 중탄산 암모늄, B = 아세토니트릴)로 1.8분 동안, 그런 후 100% B로 0.3분 동안, 주입 부피 3 μL, 유량 = 1 mL/분으로 사용하여 수행하였다. UV 스펙트럼을 215 nm에서 Waters PDA 검출기를 사용하여 기록하였다. 질량 스펙트럼을 Waters ZQ를 사용하여 초당 2회 스캔의 샘플링 속도로 범위 m/z 150 내지 850에 걸쳐 얻었다. 데이터를 OpenLynx 소프트웨어를 사용하여 통합하고 보고하였다.
분석 HPLC-MS(METCR1600)를 Hewlett Packard HPLC 시스템 상에서 역상 Phenomenex Gemini C18 칼럼(3 μm, 2.0 x 100 mm)을 사용하여, 구배 5-100% B(A = pH 10으로 완충된 물 중의 2 mM 중탄산 암모늄, B = 아세토니트릴)로 5.5분 동안, 그런 후 0.4분 동안 100% B, 주입 부피 3 μL, 유량 = 0.5 mL/분으로 수행하였다. UV 스펙트럼을 215 nm에서 Waters PDA 검출기를 사용하여 기록하였다. 질량 스펙트럼을 Waters ZQ를 사용하여 초당 2회 스캔의 샘플링 속도로 범위 m/z 150 내지 850에 걸쳐 얻었다. 데이터를 OpenLynx 소프트웨어를 사용하여 통합하고 보고하였다.
METCR1600 방법을 후속하여 유량이 0.6 mL/분으로 증가된 METCR1603 방법으로 대체하였다. 모든 다른 파라미터는 변경하지 않았다.
대안으로, (MET-uHPLC-AB-102) 분석 HPLC-MS를 Waters PDA 및 ELS 검출기가 있는 Waters Acquity UPLC 시스템 상에서 Waters UPLC® CSHTM(1.7um, 2.1 x 100 mm) 칼럼을 40℃의 칼럼 온도에서; 구배 5-100% B(A = pH 10으로 완충된 물 중의 2 mM 중탄산 암모늄, B = 아세토니트릴)로 5.3분 동안, 그런 후 0.5분 동안 100% B, 주입 부피 1 μL, 유량 = 0.6 mL/분으로 수행하였다. UV 스펙트럼을 215 nm에서 Waters Acquity PDA 검출기를 사용하여 기록하였다. 질량 스펙트럼을 Waters Quattro Premier XE를 사용하여 초당 2회 스캔의 샘플링 속도로 범위 m/z 150 내지 850에 걸쳐 얻었다. 데이터를 OpenLynx 소프트웨어를 사용하여 통합하고 보고하였다.
모든 예시의 화합물은 다르게 표시되지 않는 한 >95%의 LC 순도를 나타낸다.
방법 1
방법 1에 대한 계획
실시예 1-1:
단계 1: 5-{4-[(2
R
,6
R
)-2,6-다이메틸모르폴린-4-일]-4-옥소부틸}-7-플루오로-4
H
,5
H
-피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4-온
4-(7-플루오로-4-옥소-피롤로[1,2-a]퀴녹살린-5-일)부탄산(50 mg, 0.17 mmol)을 DMF(5 mL)에 용해시켰다. HATU(100 mg, 0.26 mmol) 및 DIPEA(0.1 mL, 0.52 mmol)를 첨가한 후 (2R,6R)-2,6-다이메틸모르폴린(20 μL, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조하고 잔류물을 DCM(5 mL)과 물(5 mL) 사이에 분배하고 DCM(2 x 3 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기물을 건조시키고(MgSO4) 농축하였다. 염기성 분취 HPLC에 의한 추가의 정제로 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.54 - 7.99(m, 2H), 7.76(d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.39 - 7.09(m, 1H), 7.08 - 6.98(m, 1H), 6.80 - 6.45(m, 1H), 4.39 - 4.03(m, 2H), 3.96 - 3.71(m, 2H), 3.54(m, 2H), 3.16(m, 2H), 2.50 - 2.42(m, 2H), 1.94 - 1.64(m, 2H), 1.09(m, 6.4 Hz, 6H). 19F NMR(235 MHz, DMSO-d 6 ) -115.02. Tr(METCR1603) = 3.85분, (ES+)(M+H)+ 386.3, 100%.
또한 이 경로에 의해 다음을 제조하였다:
방법 2
방법 2에 대한 계획
실시예 2-1:
단계 1: 메틸 1-(3-니트로-4-피리딜)피롤-2-카르복실레이트
NaH(60%, 1.24 g, 31.0 mmol) 및 메틸 1H-피롤-2-카르복실레이트(3.17 g, 25.3 mmol)를 DMF(10 mL)에 용해시키고 4-플루오로-3-니트로-피리딘(4.00 g, 28.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 물(50 mL)로 적정하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR(500 MHz DMSO-d 6 ) δ 9.34(s, 1H), 9.02(d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.76(d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.41(dd,J = 2.8, 1.7 Hz, 1H), 7.14(dd,J = 3.9, 1.7 Hz, 1H), 6.48(dd,J = 3.9, 2.8 Hz, 1H), 3.62(s, 3H). Tr(METCR1410) = 1.05분, (ES+)(M+H)+ 247.9, 95%.
단계 2: 2,8,11-트라이아자트라이사이클로[7.4.0.0
2,6
]트라이데카-1(9),3,5,10,12-펜타엔-7-온
에탄올(30 mL) 및 물(30 mL)을 메틸 1-(3-니트로-4-피리딜)피롤-2-카르복실레이트(700 mg, 2.83 mmol) 및 디티온산 나트륨(1.97 g, 11.3 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 8시간 동안 가열하였다. 추가의 디티온산 나트륨(1.97 g, 11.3 mmol)을 첨가하고 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 대략 30 mL로 농축 건조하고, 물(10 mL)로 희석하고 여과하였다. 고체를 진공 하에서 밤새 건조시켜서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.45(s, 1H), 8.54(s, 1H), 8.35(d,J = 5.5 Hz, 1H), 8.31 - 8.22(m, 1H), 8.04(d,J = 5.5 Hz, 1H), 7.18 - 6.99(m, 1H), 6.78(dd,J = 3.8, 2.9 Hz, 1H).
단계 3: 메틸 4-(7-옥소-2,8,11-트라이아자트라이사이클로[7.4.0.0
2,6
]트라이데카-1(9),3,5,10,12-펜타엔-8-일)부타노에이트
NaH(60%, 131 mg, 3.27 mmol)를 무수 DMF(5 mL) 중의 2,8,11-트라이아자트라이사이클로[7.4.0.02,6]트라이데카-1(9),3,5,10,12-펜타엔-7-온(550 mg, 2.97 mmol)의 저온(0℃) 용액에 5분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고 메틸 4-브로모부타노에이트(97%, 1.11 g, 5.94 mmol)를 5분에 걸쳐 적하 방식으로 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 실온에서 가온되도록 놓아두고 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조하고 물(50 mL)로 연마(trituration)하였다. 칼럼 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중의 10-60% EtOAc)에 의한 정제로 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR(500 MHz DMSO-d 6 ) δ 8.89(s, 1H), 8.44(d,J = 5.4 Hz, 1H), 8.29(dd,J = 2.9, 1.4 Hz, 1H), 8.11(d,J = 5.4 Hz, 1H), 7.14(dd,J = 3.8, 1.4 Hz, 1H), 6.79(dd,J = 3.7, 2.9 Hz, 1H), 4.61 - 4.12(m, 2H), 3.56(s, 3H), 2.49(m, 2H), 1.93(p,J = 7.2 Hz, 2H). Tr(METCR1410) = 0.80분, (ES+)(M+H)+ 286, 100%.
단계 4: 4-(7-옥소-2,8,11-트라이아자트라이사이클로[7.4.0.0
2,6
]트라이데카-1(9),3,5,10,12-펜타엔-8-일)부탄산
메틸 4-(7-옥소-2,8,11-트라이아자트라이사이클로[7.4.0.02,6]트라이데카-1(9),3,5,10,12-펜타엔-8-일)부타노에이트(210 mg, 0.736 mmol)를 2 M 수산화 나트륨(3.7 mL, 7.36 mmol)에 용해시키고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2 M 수성 HCl로 pH 1로 산성화하고 결과적으로 생성된 침전을 여과하였다. 메탄올(2 mL)로의 연마로 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR(500 MHz DMSO-d 6 ) δ 9.06(s, 1H), 8.67(d,J = 6.1 Hz, 1H), 8.53 - 8.00(m, 2H), 7.26(dd,J = 3.8, 1.3 Hz, 1H), 6.91(dd,J = 3.7, 3.1 Hz, 1H), 4.49 - 4.08(m, 2H), 2.42(t,J = 7.1 Hz, 2H), 1.88(p,J = 7.2 Hz, 2H). Tr(METCR1410) = 0.74분, (ES+)(M+H)+ 272, 92%.
단계 5: 4-(7-옥소-2,8,11-트라이아자트라이사이클로[7.4.0.0
2,6
]트라이데카-1(9),3,5,10,12-펜타엔-8-일)-
N
-(p-tolyl)부탄아미드
p-메틸 아닐린(1.7 mg, 0.111 mmol)을 DMF(1 mL) 중의 HATU(63 mg, 0.166 mmol), 4-(7-옥소-2,8,11-트라이아자트라이사이클로[7.4.0.02,6]트라이데카-1(9),3,5,10,12-펜타엔-8-일)부탄산(30 mg, 0.111 mmol) 및 DIPEA(0.058 mL, 0.332 mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 놓아두었다. 염기성 분취용 HPLC에 의한 정제로 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.83(s, 1H), 8.94(s, 1H), 8.45(d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.29(dd, J = 2.9, 1.4 Hz, 1H), 8.11(d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.44(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13(dd, J = 3.8, 1.4 Hz, 1H), 7.08(d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.78(dd, J = 3.7, 2.9 Hz, 1H), 4.80 - 4.10(m, 2H), 2.46(t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.23(s, 3H), 2.03 - 1.75(m, 2H). Tr(METCR1603) = 3.59분 m/z(ES+)(M+H)+ 361.2, 100%.
또한 이 경로에 의해 다음을 제조하였다:
방법 3
방법 3에 대한 계획
실시예 3-1:
단계 1: 메틸 1-(4-플루오로-2-니트로-페닐)피롤-2-카르복실레이트
메틸 1H-피롤-2-카르복실레이트(5.00 g, 40.0 mmol) 및 Cs2CO3(14.47 g, 44.4 mmol)을 DMF(10 mL)에 용해시키고 1,4-다이플루오로-2-니트로-벤젠(7.06 g, 44.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 밤새 가열하였다. Cs2CO3(2.05 g, 6.29 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 60℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 물(100 mL)과 EtOAc(100 mL) 사이에 분배하고 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기물을 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축하였다. MeCN(20 mL)으로의 연마로 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.16(dd, J = 8.3, 2.9 Hz, 1H), 7.86 - 7.60(m, 2H), 7.29(dd, J = 2.7, 1.8 Hz, 1H), 7.06(dd, J = 3.9, 1.8 Hz, 1H), 6.39(dd, J = 3.9, 2.7 Hz, 1H), 3.60(s, 3H). Tr(METCR1410) = 1.16분, (ES+)(M+H)+ 265.0, 100%.
단계 2: 7-플루오로-5
H
-피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4-온
메틸 1-(4-플루오로-2-니트로-페닐)피롤-2-카르복실레이트(1.00 g, 3.78 mmol)를 아세트산(10 mL)에 용해시킨 후 철(845 mg, 15.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 농축한 후 잔류물을 메탄올(100 ml)에서 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 슬러리를 셀라이트를 통해 여과하고, 추가 부분의 고온 메탄올(100 mL)로 세척하였다. 조합한 여과물을 진공에서 농축하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.69 - 10.56(m, 1H), 8.90 - 7.71(m, 2H), 7.62 - 6.85(m, 3H), 6.82 - 6.45(m, 1H).
단계 3: 3-(7-플루오로-4-옥소-피롤로[1,2-a]퀴녹살린-5-일)프로판산
7-플루오로-5H-피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4-온(700 mg, 3.46 mmol)을 THF(40 mL)에 현탁시킨 후 에틸 프로프-2-에노에이트(1.8 mL, 17.3 mmol) 및 수산화 나트륨(692 mg, 17.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 혼합물을 2 N HCl(25 ml)을 서서히 첨가함으로써 산성화한 후, 흐린 흰색 혼합물을 DCM으로 추출하였다(3 x 100 mL). 조합한 유기 층을 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축하였다. 미정제 물질을 메탄올(5 mL)로 연마하고 필터 상에서 건조시켜서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.39(s, 1H), 8.32 - 8.06(m, 2H), 7.52(dd, J = 11.2, 2.5 Hz, 1H), 7.17(td, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.05(dd, J = 3.8, 1.3 Hz, 1H), 6.82 - 6.60(m, 1H), 4.57 - 4.29(m, 2H), 2.74 - 2.54(m, 2H).
단계 4: 7-플루오로-5-[3-옥소-3-(피페리딘-1-일)프로필]-4
H
,5
H
-피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4-온
3-(7-플루오로-4-옥소-피롤로[1,2-a]퀴녹살린-5-일)프로판산(80 mg, 0.3 mmol)을 DMF(2 mL)에 용해시킨 후 피페리딘(89 μL, 0.9 mmol)을 첨가한 다음 HATU(172 mg, 0.45 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염기성 분취 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR(500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.64(dd, J = 9.0, 5.2 Hz, 1H), 7.59(dd, J = 2.7, 1.5 Hz, 1H), 7.23(dd, J = 10.6, 2.6 Hz, 1H), 7.21(dd, J = 3.9, 1.5 Hz, 1H), 6.95(ddd, J = 9.0, 7.5, 2.6 Hz, 1H), 6.66(dd, J = 3.9, 2.8 Hz, 1H), 4.60 - 4.36(m, 2H), 3.64 - 3.51(m, 2H), 3.45 - 3.35(m, 2H), 2.96 - 2.53(m, 2H), 1.69 - 1.59(m, 2H), 1.59 - 1.50(m, 4H). 19F NMR(235 MHz, 클로로포름-d) δ -114.07. Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.97분, (ES+)(M+H)+ 342.3, 99%.
또한 이 경로에 의해 다음을 제조하였다:
방법 4
방법 4에 대한 계획
실시예 4-1:
단계 1: 방법 3, 단계 1에 대한 것과 같이 수행하였다.
단계 2: 2,8,13-트라이아자트라이사이클로[7.4.0.0
2,6
]트라이데카-1(9),3,5,10,12-펜타엔-7-온
메틸 1-(3-니트로-2-피리딜)피롤-2-카르복실레이트(0.50 g, 2.02 mmol)를 DCM(10 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 트라이클로로실란(0.71 mL, 7.08 mmol)을 첨가한 후 DIPEA(1.8 mL, 10.1 mmol)를 5분 동안 적하방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응을 DCM(40 mL)으로 희석하고 포화 수성 NaHCO3(50 ml)에 서서히 첨가하였다[주의: 상당한 가스가 발생ㅎ하항하여, 반응이 매우 거품이 많아짐]. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후 DCM으로 추출하였다(2 x 25 mL). 조합한 유기물을 건조시키고(MgSO4) 농축 건조하여 메틸 1-(3-아미노-2-피리딜)피롤-2-카르복실레이트를 얻었고 그것을 추가 정제 없이 다음 단계로 진행하였다.
메틸 1-(3-아미노-2-피리딜)피롤-2-카르복실레이트(439 mg, 2.02 mmol)를 아세트산(10 mL)에 용해시키고 100℃로 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축 건조하고 물(2 mL)로 연마하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.42(s, 1H), 8.27(dd,J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.18(dd,J = 2.7, 1.6 Hz, 1H), 7.72(dd,J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.44(dd,J = 8.0, 4.7 Hz, 1H), 7.16(dd,J = 3.8, 1.5 Hz, 1H), 6.86 - 6.65(m, 1H). Tr(METCR1410) = 0.86분, (ES+)(M+H)+ 186.0, 90%.
단계 3-5: 방법 2, 단계 3-5에 대해서와 같이 수행하였다.
또한 이 경로에 의해 다음을 제조하였다:
방법 5
방법 5에 대한 계획
실시예 5-1:
단계 1: 방법 3, 단계 1에 대해서와 같이 수행하였다.
단계 2: 4
H
,5
H
-피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4-온
철 분말(4.38 g, 78.5 mmol)을 아세트산(50 mL) 중의 메틸 1-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2-카르복실레이트(4.83 g, 19.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 후 감압 하에 농축하였다. 1 N HCl(250 mL)을 잔류물에 서서히 첨가하였다. 미반응 철 분말을 자석 막대로 회수하고 혼합물을 30분 동안 교반하여 어떠한 미반응 철을 제거하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 철저하게 물로 세척하고 진공에서 밤새 건조되도록 하였다. 미정제 생성물을 메탄올(200 mL)에 취하고, 15분 동안 교반하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.25(s, 1H), 8.18(s, 1H), 8.04(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28(d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.24 - 7.15(m, 1H), 7.06 - 6.98(m, 1H), 6.71 - 6.64(m, 1H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.01분, (ES+)(M+H)+ 185.1, 100%.
단계 3-5: 방법 2, 단계 3-5에 대해서와 같이 수행하였다.
또한 이 경로에 의해 다음을 제조하였다:
방법 6
방법 6에 대한 계획
실시예 6-1:
단계 1: 방법 2, 단계 1에 대해서와 같이 수행하였다.
단계 2: 2,8,12-트라이아자트라이사이클로[7.4.0.0
2,6
]트라이데카-1(9),3,5,10,12-펜타엔-7-온
디티온산 나트륨(10.13 g, 58.2 mmol)을 에탄올(60 mL)과 물(60 mL) 중의 메틸 1-(4-니트로-3-피리딜)피롤-2-카르복실레이트(4.67 g, 14.5 mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 75℃에서 8시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 진공에서 제거하고 결과적인 수성 용액을 포화 수성 NaHCO3으로 pH 8로 염기성화하였다. 용액을 EtOAc(4 x 30 mL)로 추출하고 조합한 유기물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 진공 농축하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.54(s, 1H), 9.27(s, 1H), 8.35(d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.31(dd, J = 2.8, 1.4 Hz, 1H), 7.21(d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.10(dd, J = 3.9, 1.4 Hz, 1H), 6.73(dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H). Tr(METCR1410) = 0.18분, (ES+)(M+H)+ 186.0, 60%.
단계 3-5: 방법 2, 단계 3-5에 대해서와 같이 수행하였다.
또한 이 경로에 의해 다음을 제조하였다:
방법 7
방법 7에 대한 계획
실시예 7-1:
단계 1: 1-클로로-7-플루오로-5
H
-피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4-온
7-플루오로-5H-피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4-온(500 mg, 2.47 mmol)을 THF(50 mL)에 현탁시키고 1-클로로피롤리딘-2,5-다이온(330 mg, 2.47 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 농축 건조하고 물과 DCM 사이에 분배하였다. 유기 층을 농축하고 DMSO(50 mL)로부터 재결정함으로써 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.52(s, 1H), 8.77(dd,J = 9.2, 5.1 Hz, 1H), 7.34 - 6.94(m, 3H), 6.76(d,J = 4.2 Hz, 1H). Tr(METCR1410) = 1.08분, (ES+)(M+H)+ 236.9, 89%.
단계 2-3: 방법 3, 단계 3-4에 대해서와 같이 수행하였다.
또한 이 경로에 의해 다음을 제조하였다:
방법 8
방법 8에 대한 계획
실시예 8-1:
단계 1:
N
-(2,5-다이플루오로페닐)-1
H
-피라졸-5-카르복사미드
2,5-다이플루오로아닐린(864 mg, 6.69 mmol), 1H-피라졸-5-카르복실산(500 mg, 4.46 mmol) 및 EDC 염산염(1710 mg, 8.92 mmol)을 피리딘(40 mL)에 현탁시키고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과지를 통해 여과하고, 여과물을 물로 희석하고 DCM으로 추출하고(3회), 건조시키고(MgSO4) 농축 건조하였다. 잔류물을 진공 하에서 40℃에서 건조시켜서 표제 화합물을 얻었고, 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.54(s, 1H), 9.63(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.37(ddd, J = 10.3, 9.2, 5.1 Hz, 1H), 7.05(ddd, J = 12.1, 8.3, 3.4 Hz, 1H), 6.83(s, 1H).
단계 2: 7-플루오로-4
H
,5
H
-피라졸로[1,5-
a
]퀴녹살린-4-온
N-(2,5-다이플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복사미드(294 mg, 1.32 mmol)를 무수 DMF(8.82 mL)에 용해시키고 수소화 나트륨(60%, 63 mg, 2.63 mmol)을 첨가하였다. 반응을 150℃로 48시간 동안 가열하였다. 추가 부분의 수소화 나트륨(1 당량)을 첨가하고 계속해서 추가 24시간 동안 150℃에서 가열하였다. 반응을 염화 암모늄 용액에 붓고, 결과적으로 생성된 침전을 여과에 의해 분리하고, 물로 세척하고 진공 하에 건조시켜서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR(500 MHz, 클로로포름-d) δ 10.41(s, 1H), 8.28(dd, J = 9.0, 5.2 Hz, 1H), 7.99(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.26(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.16 - 7.06(m, 2H).
단계 3: 3-{7-플루오로-4-옥소-4
H
,5
H
-피라졸로[1,5-
a
]퀴녹살린-5-일}프로판산
7-플루오로-4H,5H-피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-4-온(126 mg, 0.620 mmol)을 밀봉 튜브에서 THF(6 mL)에 용해시키고 수산화 나트륨(149 mg, 3.72 mmol)을 첨가한 후 에틸 프로프-2-에노에이트(0.33 mL, 3.10 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃ 에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조하고 물(50 mL)에 현탁시키고 6 M HCl을 사용하여 pH 1로 pH를 조정하였다. 수성을 EtOAc로 추출하고(3회), 건조시키고(MgSO4) 농축하여 원하는 생성물을 얻었다. 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다. Tr(METCR1410) = 0.97분, m/z(ES+)(M+H)+ 275.8, 50%.
단계 4: 3-{7-플루오로-4-옥소-4 H ,5 H -피라졸로[1,5- a ]퀴녹살린-5-일}- N -(5-메톡시피리딘-2-일)프로판아미드
3-(7-플루오로-4-옥소-피라졸로[1,5-a]퀴녹살린-5-일)프로판산(100 mg, 0.182 mmol)을 DMF(1.5 mL)에 용해시킨 후, 5-메톡시피리딘-2-아민(34 mg, 0.272 mmol), HATU(104 mg, 0.272 mmol) 및 DIPEA(0.10 mL, 0.545 mmol)를 첨가하고 반응을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염기성 분취 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.51(s, 1H), 8.27(dd, J = 9.0, 5.7 Hz, 1H), 8.09(d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.04 - 7.98(m, 2H), 7.73(dd, J = 11.2, 2.5 Hz, 1H), 7.43(dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H), 7.31 - 7.24(m, 1H), 7.19(d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.58 - 4.52(m, 2H), 3.80(s, 3H), 2.79(t, J = 7.3 Hz, 2H).19F NMR(471 MHz, DMSO-d 6 ) -113.24. Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.67분 m/z(ES+)(M+H)+ 382.2, 97%.
또한 이 경로에 의해 다음을 제조하였다:
방법 9
방법 9에 대한 계획
실시예 9-1:
단계 1:(
E
)-3-(다이메틸아미노)-1-(4-플루오로-2-니트로-페닐)프로프-2-엔-1-온
1-(4-플루오로-2-니트로-페닐)에탄온(300 mg, 1.64 mmol)을 밀봉 튜브에서 1,1-다이메톡시-N,N-다이메틸-메탄아민(2.2 mL, 16.4 mmol)에 용해시키고 반응 혼합물을 90℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.91(d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.78 - 7.18(m, 3H), 5.38(s, 1H), 3.11(d,J = 11.8 Hz, 3H), 2.88(s, 3H). Tr(METCR1410) = 0.91분, m/z(ES+)(M+H)+ 238.9, 92%.
단계 2: 5-(4-플루오로-2-니트로-페닐)-1-메틸-피라졸
질소 분위기 하에, 메틸히드라진(0.19 mL, 3.58 mmol)을 압역 튜브 중의 아세트산(3.1 mL) 중의 (E)-3-(다이메틸아미노)-1-(4-플루오로-2-니트로-페닐)프로프-2-엔-1-온(310 mg, 1.30 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 액체를 물/에틸 아세테이트의 혼합물에 부었다. 수성 층을 분리한 후, 유기 층을 물과 식염수로 세척한 후, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 감압 하에 증발시킨 후, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, n-헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.16 (dd,J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.81 - 7.64(m, 2H), 7.49(d,J = 1.9 Hz, 1H), 6.30(d,J = 1.9 Hz, 1H), 3.64(s, 3H). Tr(METCR1410) = 0.73분, m/z(ES+)(M+H)+ 222.1, 95% 및 3-(4-플루오로-2-니트로-페닐)-1-메틸-피라졸 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.89(dd,J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.83(dd,J = 8.7, 5.6 Hz, 1H), 7.78(d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.60(td,J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 6.51(d,J = 2.3 Hz, 1H), 3.85(s, 3H). Tr(METCR1410) = 0.77분, m/z(ES+)(M+H)+ 222.1, 100%를 얻었다.
단계 3: 5-플루오로-2-(2-메틸피라졸-3-일)아닐린
5-(4-플루오로-2-니트로-페닐)-1-메틸-피라졸(160 mg, 0.723 mmol)을 아세트산(3.9 mL)에 용해시킨 후 철(162 mg, 2.89 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 5시간 동안 밀봉 튜브에서 가열하였다. 미정제 혼합물을 진공에서 농축한 후, 이 잔류물을 1 M Na2CO3(100 ml)과 EtOAc(100 ml)의 혼합물에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 그런 후 유리 섬유 여과지를 통해 여과하였다. 여과물을 분리하고 수성 층을 EtOAc로 추출하였다(2 x 50 mL). 조합한 유기물을 건조시키고(MgSO4) 농축하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.49(d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.01(dd,J = 8.4, 6.8 Hz, 1H), 6.55(dd,J = 11.7, 2.6 Hz, 1H), 6.41(td,J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.25(d,J = 1.8 Hz, 1H), 5.19(s, 2H), 3.63(s, 3H). Tr(METCR1410) = 0.68분, m/z(ES+)(M+H)+ 192.1, 94%.
단계 4: 7-플루오로-1-메틸-5
H
-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온
CDI(153 mg, 0.941 mmol)를 NMP(2 mL) 중의 5-플루오로-2-(2-메틸피라졸-3-일)아닐린(90 mg, 0.471 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 150℃에서 30분 동안 마이크로파 조사 하에 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 DCM으로 추출하였다. 조합한 유기물을 건조시키고(MgSO4) 농축하여 표제 화합물을 얻었다. Tr(METCR1410) = 0.88분, m/z(ES+)(M+H)+ 218.0, 96%.
단계 5-6: 방법 3, 단계 3-4에 대해서와 같이 수행하였다.
이 경로에 의해 다음을 제조하였다:
방법 10
방법 10에 대한 계획
실시예 10-1:
단계 1:
N
-(5-벤질옥시-2-피리딜)-3-(7-플루오로-4-옥소-피롤로[1,2-a]퀴녹살린-5-일)프로판아미드
3-(7-플루오로-4-옥소-피롤로[1,2-a]퀴녹살린-5-일)프로판산(방법 3에 따라 제조됨, 100 mg, 0.365 mmol)을 DMF(3 mL)에 용해시킨 후 5-(벤질옥시)피리딘-2-아민(110 mg, 0.547 mmol), HATU(208 mg, 0.547 mmol) 및 DIPEA(0.19 mL, 1.09 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하고(3회), 건조시키고(MgSO4), 농축 건조하였다. 잔류물을 DCM/MeOH로 연마하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.50(s, 1H), 8.21 - 8.19(m, 1H), 8.18 - 8.15(m, 1H), 8.07(d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.01(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.57(dd, J = 11.3, 2.6 Hz, 1H), 7.50(dd, J = 9.1, 3.1 Hz, 1H), 7.45(d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.40(t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.37 - 7.31(m, 1H), 7.20 - 7.13(m, 1H), 7.06(dd, J = 3.9, 1.4 Hz, 1H), 6.70(dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 5.15(s, 2H), 4.52 - 4.42(m, 2H), 2.75(t, J = 7.4 Hz, 2H). Tr(METCR1410) = 1.19분 m/z(ES+)(M+H)+ 457.1, 95%.
단계 2: 3-{7-플루오로-4-옥소-4
H
,5
H
-피롤로[1,2-
a
]퀴녹살린-5-일}-
N
-(5-하이드록시피리딘-2-일)프로판아미드
N-[5-(벤질옥시)피리딘-2-일]-3-{7-플루오로-4-옥소-4H,5H-피롤로[1,2-a]퀴녹살린-5-일}프로판아미드(90 mg, 0.197 mmol)를 메탄올(5 mL) 및 THF(5 mL)에 용해시키고 비활성 분위기 하에 배치하였다. Pd/C(10%, 10 mg, 0.197 mmol)를 첨가하고 반응을 수소 분위기 하에 배치하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH로 세척하고, 여과물을 농축 건조하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.35(s, 1H), 9.63(br. s, 1H), 8.22 - 8.13(m, 2H), 7.90(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.82(d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.56(dd, J = 11.3, 2.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.12(m, 2H), 7.06(dd, J = 3.9, 1.4 Hz, 1H), 6.69(dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.54 - 4.36(m, 2H), 2.82 - 2.64(m, 2H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.16분 m/z(ES+)(M+H)+ 367.2, 100%.
방법 11
방법 11에 대한 계획
실시예 11-1:
단계 1: 3-[(5-메톡시-2-피리딜)옥시]프로판-1-올
수소화 나트륨(60%, 0.17 g, 4.33 mmol) 및 프로판-1,3-다이올(269 mg, 3.54 mmol)을 DMF(5 mL)에 용해시키고 2-플루오로-5-메톡시피리딘(0.50 g, 3.93 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 DCM(10 mL)과 물(10 mL) 사이에 분배하고 DCM으로 추출하였다(2 x 5 mL). 조합한 유기 추출물을 건조시키고 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(실리카, EtOAc-헵탄 혼합물)에 의한 추가 정제로 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.83(d,J = 3.1 Hz, 1H), 7.37(dd,J = 8.9, 3.1 Hz, 1H), 6.74(d,J = 8.9 Hz, 1H), 4.50(t,J = 5.1 Hz, 1H), 4.23(t,J = 6.5 Hz, 2H), 3.76(s, 3H), 3.53(q,J = 6.2 Hz, 2H), 2.00 - 1.51(m, 2H). Tr(METCR1410) = 0.78분,(ES)+ [M+H]+ = 184.1, 99%.
단계 2: 2-(3-클로로프로폭시)-5-메톡시-피리딘
3-[(5-메톡시-2-피리딜)옥시]프로판-1-올(100 mg, 0.546 mmol)을 DCM(5 mL)에 용해시키고 염화 티오닐(0.080 mL, 1.09 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물을 얻었다. Tr(METCR1410) = 1.10분,(ES)+ [M+H]+ = 202.1/204.1, 100%.
단계 3: 7-플루오로-5-{3-[(5-메톡시피리딘-2-일)옥시]프로필}-4 H ,5 H -피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4-온
7-플루오로-5H-피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4-온(50 mg, 0.248 mmol), K2CO3(137 mg, 0.992 mmol) 및 요오드화 칼륨(165 mg, 0.992 mmol)을 DMF(5 mL)에 용해시키고 2-(3-클로로프로폭시)-5-메톡시-피리딘(100 mg, 0.496 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 물(5 mL)로 연마하였다. 칼럼 크로마토그래피(실리카, EtOAc-헵탄 혼합물)에 의한 추가 정제로 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.30 - 8.05(m, 2H), 7.45 - 7.32(m, 2H), 7.28(dd, J = 9.8, 3.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.12(m, 1H), 7.05(dd, J = 3.9, 1.4 Hz, 1H), 6.70(dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 6.34(d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.24(t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.12 - 3.84(m, 2H), 3.64(s, 3H), 2.13 - 1.89(m, 2H). 19F NMR(376 MHz, DMSO-d 6 ) -115.09. Tr(METCR1603) = 3.53분 m/z(ES+)(M+H)+ 368.1, 97%.
방법 12
방법 12에 대한 계획
실시예 12-1:
단계 1: 5-(2-아지도에틸)-7-플루오로-피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4-온
7-플루오로-5H-피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4-온(300 mg, 1.48 mmol)을 실온에서 교반된 DMF(3.5 mL) 중의 수소화 나트륨(60%, 59 mg, 1.48 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 30분 후에 DMF(0.5 mL) 중의 2-아지도에틸 4-메틸벤젠설포네이트(358 mg, 1.48 mmol)의 용액을 적하 방식으로 첨가하였다. 반응을 80℃에서 질소 하에 24시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 더 많은 2-아지도에틸 4-메틸벤젠설포네이트(120 mg, 0.48 mmol)를 첨가하고 반응을 80℃에서 또 다시 24시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 희석하고 30분 동안 연마하였다. 고체를 여과하고, 건조시키고 칼럼 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중의 0 내지 50% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR(500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.67(dd, J = 9.0, 5.2 Hz, 1H), 7.61(dd, J = 2.8, 1.5 Hz, 1H), 7.26 - 7.23(m, 1H), 7.15(dd, J = 10.5, 2.6 Hz, 1H), 6.98(ddd, J = 9.0, 7.5, 2.6 Hz, 1H), 6.68(dd, J = 3.9, 2.8 Hz, 1H), 4.39(t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.73(t, J = 6.4 Hz, 2H). Tr(METCR0990) = 1.56분, (ES+) [M+H]+ 272.1, 100%.
단계 2:
N
-[2-(7-플루오로-4-옥소-피롤로[1,2-a]퀴녹살린-5-일)에틸]-4-메틸-벤즈아미드
트라이페닐포스핀(235 mg, 0.896 mmol)을 THF(2 mL) 및 물(0.2 mL) 중의 5-(2-아지도에틸)-7-플루오로-피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4-온(81 mg, 0.299 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 증발 건조시킨 후 피리딘(2 mL)에 용해시켰다. 4-메틸벤조일 클로라이드(51 mg, 0.328 mmol) 및 DMAP(7.3 mg, 0.0597 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응을 농축 건조하고 분취 HPLC(MeCN-물, 0.1 % 포름산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69(t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.20(dd, J = 2.8, 1.5 Hz, 1H), 8.17(dd, J = 9.1, 5.5 Hz, 1H), 7.72(dd, J = 11.4, 2.6 Hz, 1H), 7.68(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.25(d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.18 - 7.12(m, 1H), 7.06(dd, J = 3.9, 1.5 Hz, 1H), 6.70(dd, J = 3.9, 2.8 Hz, 1H), 4.32(t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.54(q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.34(s, 3H). 19F NMR(376 MHz, DMSO-d6) δ -115.19. Tr(MET-uPLC-AB-101) = 3.17분, (ES+) [M+H]+ 364.2, 100%.
또한 이 경로에 의해 다음을 제조하였다:
방법 13
방법 13에 대한 계획
실시예 13-1:
단계 1: 2-(3,4-다이하이드로-1
H
-이소퀴놀린-2-일)에탄올
1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(500 mg, 3.68 mmol), K2CO3(508 mg, 3.68 mmol) 및 2-브로모에탄올(460 mg, 3.68 mmol)을 아세토니트릴(50 mL)에 용해시키고 60℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축 건조하고 DCM(25 mL)과 물(25 mL) 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 농축하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.52(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.20(d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.94 - 3.79(m, 2H), 3.75(t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.70(s, 3H), 2.41 - 2.31(m, 2H), 2.29(s, 3H)
단계 2: 2-(2-클로로에틸)-3,4-다이하이드로-1
H
-이소퀴놀린
2-(3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)에탄올(50 mg, 0.282 mmol)을 DCM(5 mL)에 용해시키고 염화 티오닐(0.041 mL, 0.564 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 추가 부분의 염화 티오닐(0.041 mL, 0.564 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 또 다시 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조하여 표제 화합물을 얻었다. 생성물을 추가 정제 없이 다음으로 진행하였다.
단계 3: 7-플루오로-5-[2-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일)에틸]-4
H
,5
H
-피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4-온
7-플루오로-5H-피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4-온(100 mg, 0.495 mmol), K2CO3(273 mg, 1.98 mmol) 및 요오드화 칼륨(328 mg, 1.98 mmol)을 DMF(5 mL)에 용해시키고 2-(2-클로로에틸)-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린(194 mg, 0.989 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 물(5 mL)로 연마하였다. 염기성 분취 HPLC에 의한 추가 정제로 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.32 - 8.08(m, 2H), 7.50(dd, J = 11.3, 2.6 Hz, 1H), 7.32 - 6.92(m, 6H), 6.68(dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.43(t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.66(s, 2H), 2.92 - 2.63(m, 6H). 19F NMR(376 MHz, DMSO-d 6 ) -115.14. Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.78분 m/z(ES+)(M+H)+ 362.2, 100%.
또한 이 경로에 의해 다음을 제조하였다:
방법 14
방법 14에 대한 계획
실시예 14-1:
단계 1:
tert
-부틸
N
-[2-(1
H
-피롤-2-카르보닐아미노)에틸]카바메이트
1H-피롤-2-카르복실산(1.00 g, 9.00 mmol)을 DMF(25 mL)에 용해시키고, 질소로 퍼지하고 실온에서 교반하였다. DIPEA(1.6 mL, 9.00 mmol) 및 HATU(5.13 g, 13.5 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 그런 후 tert-부틸 N-(2-아미노에틸)카바메이트(2.94 g, 18.0 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 물에 현탁시키고 DCM으로 세척하였다(3 x 25mL). 수성을 농축하고 칼럼 크로마토그래피(실리카, EtOAc-헵탄 혼합물)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.42(s, 1H), 7.99(t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.03 - 6.53(m, 3H), 6.07(dt, J = 3.5, 2.4 Hz, 1H), 3.23(q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.06(q, J = 6.3 Hz, 2H), 1.38(s, 9H). Tr(METCR1410) = 0.93분,(ES)+ [M+H]+ = 275.9, 100%.
단계 2:
tert
-부틸
N
-[2-(4-옥소피롤로[1,2-a]퀴녹살린-5-일)에틸]카바메이트
Cs2CO3(1.49 g, 4.56 mmol) 및 1-플루오로-2-니트로-벤젠(225 mg, 1.56 mmol)을 아세토니트릴(5 mL)에 용해시키고 tert-부틸 N-[2-(1H-피롤-2-카르보닐아미노)에틸]카바메이트(330 mg, 1.30 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 물(5 mL)과 EtOAc(5 mL) 사이에 분배시키고 EtOAc로 추출하였다(2 x 5 mL). 조합한 유기물을 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, EtOAc-헵탄 혼합물)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.21(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.13(d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.66(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.33 - 7.13(m, 1H), 7.11 - 6.82(m, 2H), 6.70(dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.25(t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.24(d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.33(s, 9H). Tr(METCR1410) = 1.10분,(ES)+ [M+Na]+ = 350.0, 91%.
단계 3: 5-(2-아미노에틸)피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4-온 염산염
tert-부틸 N-[2-(4-옥소피롤로[1,2-a]퀴녹살린-5-일)에틸]카바메이트(100 mg, 0.305 mmol)를 다이옥산(10 mL) 중의 4 M HCl에 용해시키고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.26(dd, J = 2.8, 1.5 Hz, 1H), 8.17(dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.99(s, 3H), 7.79 - 7.57(m, 1H), 7.42(td, J = 8.4, 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.18(m, 1H), 7.09(dd, J = 3.9, 1.5 Hz, 1H), 6.73(dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.51(t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.11(q, J = 6.1 Hz, 2H). Tr(METCR1410) = 0.93분,(ES)+ [M+H]+ = 275.9, 100%.
단계 4: 5-메톡시-
N
-(2-{4-옥소-4
H
,5
H
-피롤로[1,2-a]퀴녹살린-5-일}에틸)피리딘-2-카르복사미드
5-메톡시피리딘-2-카르복실산(0.023 mL, 0.0948 mmol)을 DMF(1 mL)에 용해시키고 HATU(54 mg, 0.142 mmol) 및 DIPEA(0.050 mL, 0.284 mmol)를 첨가한 후 5-(2-아미노에틸)피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4-온 염산염(25 mg, 0.095 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 염기성 분취 HPLC에 의한 정제로 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.99(t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.29(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.23 - 8.17(m, 1H), 8.12(d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.99(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.88(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53(dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.31(m, 1H), 7.32 - 7.15(m, 1H), 7.05(dd, J = 3.8, 1.3 Hz, 1H), 6.84 - 6.49(m, 1H), 4.38(t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.90(s, 3H), 3.70 - 3.47(m, 2H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.79분 m/z(ES+)(M+H)+ 363.2, 100%.
또한 이 경로에 의해 다음을 제조하였다:
방법 15
방법 15에 대한 계획
실시예 15-1:
단계 1: 2-[2-(7-플루오로-4-옥소-피롤로[1,2-a]퀴녹살린-5-일)에틸]이소인돌린-1,3-다이온
7-플루오로-5H-피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4-온(500 mg, 2.47 mmol)을 DMF(25 mL)에 현탁시켰다. K2CO3(410 mg, 2.97 mmol) 및 요오드화 칼륨(493 mg, 2.97 mmol)을 첨가한 후 2-(2-클로로에틸)-1H-아이소인돌-1,3(2H)-다이온(622 mg, 2.97 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 밤새 가열한 후, 80℃로 2일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축 건조하였다. 잔류물을 물(25 mL)과 DCM(25 mL) 사이에 분배하고 DCM으로 추출하였다(2 x 10 mL). 조합한 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피(실리카, EtOAc-헵탄 혼합물)에 의한 정제로 표제 화합물을 얻었다. Tr(METCR1410) = 1.18분, m/z(ES+)(M+H)+ 376.0, 25%.
단계 2: 5-(2-아미노에틸)-7-플루오로-피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4-온
2-[2-(7-플루오로-4-옥소-피롤로[1,2-a]퀴녹살린-5-일)에틸]이소인돌린-1,3-다이온(510 mg, 0.340 mmol)을 건조 EtOH(1.4167 mL)에 용해시켰다. 히드라진 수화물(0.039 mL, 0.679 mmol)을 첨가하고, 용액을 50℃에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 농축 HCl(2 mL)로 퀀칭하고 10분 동안 교반하였다. 백색 고체를 여과로 제거하여 EtOH로 세척하였다(2 x 10 mL). 여과물을 감압 하에 농축하고 나머지 수성 용액을 2 M NaOH로 pH>7로 조정하였다. EtOAc로 추출(2 x 30 mL)한 후, 조합한 유기 층을 건조시키고 (MgSO4) 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 얻었다. Tr(METCR1410) = 0.78분, m/z(ES+)(M+H)+ 246.0, 43%.
단계 3: 방법 14, 단계 4에 대해서와 같이 수행하였다.
이 경로에 의해 다음을 제조하였다:
방법 16
방법 16에 대한 계획
실시예 16-1:
단계 1: 5-(1,3-다이옥솔란-2-일메틸)-7-플루오로-1-메틸-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온
7-플루오로-1-메틸-5H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온(방법 9에 따라 제조됨, 500 mg, 2.30 mmol) 및 K2CO3(445 mg, 3.22 mmol)을 DMF(50 mL)에 용해시키고 2-(브로모메틸)-1,3-다이옥솔란(436 mg, 2.53 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 가열하였다. K2CO3(445 mg, 3.22 mmol) 및 2-(브로모메틸)-1,3-다이옥솔란(436 mg, 2.53 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 60℃로 추가 3일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 DCM(50 mL)과 물(50 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공에서 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피(실리카, EtOAc-헵탄 혼합물)에 의한 추가 정제로 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.32(dd, J = 9.0, 6.3 Hz, 1H), 8.13(s, 1H), 7.67(dd, J = 12.4, 2.4 Hz, 1H), 7.26(m, 1H), 5.13(t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.51(d, J = 4.5 Hz, 2H), 4.36(s, 2H), 4.05 - 3.90(m, 2H), 3.86 - 3.76(m, 2H). Tr(METCR1410) = 1.01분, m/z(ES+)(M+H)+ 304.0, 100%.
단계 2: 2-(7-플루오로-1-메틸-4-옥소-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-5-일)아세트알데하이드
5-(1,3-다이옥솔란-2-일메틸)-7-플루오로-1-메틸-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온(140 mg, 0.462 mmol)을 THF(4 mL)에 용해시키고 2 M 염화 수소(2.3 mL, 4.62 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 밤새 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 DCM과 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 농축하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.72(s, 1H), 8.35(dd, J = 9.0, 6.2 Hz, 1H), 8.16 - 8.08(m, 1H), 7.48(dd, J = 12.1, 2.4 Hz, 1H), 7.29 - 7.24(m, 1H), 5.34(s, 2H), 4.38(s, 3H).
단계 3: 5-[2-(벤질아미노)에틸]-7-플루오로-1-메틸-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온
DCM(4 mL) 중의 2-(7-플루오로-1-메틸-4-옥소-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-5-일)아세트알데하이드(120 mg, 0.463 mmol) 및 1-페닐메탄아민(55 mg, 0.509 mmol)의 용액을 아세트산(0.11 mL)으로 처리하고 1시간 동안 교반한 후 STAB(157 mg, 0.741 mmol)를 조금씩 첨가하고 추가로 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 DCM과 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공에서 농축하였다. SCX 카트리지에 의한 추가 정제로 표제 화합물을 얻었다. Tr(METCR1410) = 0.89분, m/z(ES+)(M+H)+ 351.4, 93%.
단계 4: 5-(2-아미노에틸)-7-플루오로-1-메틸-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온
5-[2-(벤질아미노)에틸]-7-플루오로-1-메틸-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온(90 mg, 0.257 mmol)을 에탄올(9 mL)에 용해시키고 탄소 상의 팔라듐(10%, 27 mg, 0.0257 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 H2 가스 하에서 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하여 표제 화합물을 얻었다. Tr(METCR1410) = 0.71분, m/z(ES+)(M+H)+ 260.8, 93%.
단계 5: 방법 14, 단계 4에 대해서와 같이 수행하였다.
이 경로에 의해 다음을 제조하였다:
방법 17
방법 17에 대한 계획
실시예 17-1:
단계 1-2: 방법 14, 단계 1-2에 대해서와 같이 수행하였다.
단계 3-4: 방법 2, 단계 4-5에 대해서와 같이 수행하였다.
이 방법에 의해 다음을 제조하였다:
(1
SR
,2
SR
)-
N
-(5-메톡시피리딘-2-일)-2-{4-옥소-4
H
,5
H
-피롤로[1,2-a]퀴녹살린-5-일}사이클로부탄-1-카르복사미드
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.32(s, 1H), 8.16(dd, J = 2.8, 1.5 Hz, 1H), 8.12 - 8.03(m, 2H), 7.98(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.69(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.31(m, 2H), 7.32 - 7.18(m, 1H), 7.02(dd, J = 3.8, 1.5 Hz, 1H), 6.68(dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 5.50 - 5.08(m, 1H), 4.81 - 4.31(m, 1H), 3.78(s, 3H), 2.82 - 2.68(m, 1H), 2.43 - 2.27(m, 1H), 2.30 - 2.08(m, 1H), 2.02 - 1.82(m, 1H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.02분 m/z(ES+)(M+H)+ 389.2, 100%.
방법 18
방법 18에 대한 계획
실시예 18-1:
단계 1:
tert
-부틸-[3-(6-메톡시-3-피리딜)프로폭시]-다이메틸-실란
DMA(5 mL) 중의 1,2-다이메톡시에탄 - 다이브로모니켈(1:1)(40 mg, 0.13 mmol), 4,4'-다이메톡시-2,2'-바이피리딘(28 mg, 0.13 mmol) 및 요오드화 나트륨(155 mg, 1.03 mmol)의 혼합물을 초음파 하에서 5분 동안 N2로 탈기하였다. 용액을 RVC 음극 및 아연 양극이 구비된 10 mL의 엘렉트라신(Electrasyn) 바이알에 옮겼다. 5-브로모-2-메톡시피리딘(240 mg, 1.28 mmol)을 첨가한 후, 3-브로모프로폭시-tert-부틸-다이메틸-실란(438 mg, 1.66 mmol)을 첨가하였다. 10 mA의 정전류를 용액을 통해 20시간 동안 통과시켰다. 반응을 EtOAc(40 mL)로 희석하고 물(50 mL)로 세척하였다. 수성 층을 추가로 EtOAc로 추출하였다(2 x 40 mL). 조합한 유기 층을 식염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 상에서 흡수시키고 칼럼 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중의 0-20% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.94(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.52(dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.71(d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.78(s, 3H), 3.60 - 3.48(m, 2H), 2.60 - 2.49(m, 2H), 1.81 - 1.63(m, 2H), 0.85(s, 9H), -0.01(s, 6H). Tr(METCR1410) = 1.55분, (ES+) [M+H]+ 282, 92%.
단계 2: 3-(6-메톡시-3-피리딜)프로판-1-올
다이옥산(0.77 mL, 3.06 mmol) 중의 4 M 염화 수소를 THF(5 mL) 중의 tert-부틸-[3-(6-메톡시-3-피리딜)프로폭시]-다이메틸-실란(224 mg, 0.56 mmol)의 용액에 첨가하고 실온에서 교반하였다. 반응을 포화 수성 NaHCO3으로 희석하고 EtOAc로 추출하였다(3 x 10 mL). 조합한 유기 층을 식염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 농축하였다. 미정제물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중의 10-100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR(500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.99(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.42(dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.68(d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.91(s, 3H), 3.68(t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.70 - 2.57(m, 2H), 1.96 - 1.73(m, 2H), 1.35(s, 1H). Tr(METCR1410) = 0.67분, (ES+) [M+H]+ 168, 100%.
단계 3: 5-(3-클로로프로필)-2-메톡시-피리딘
염화 티오닐(68 μL, 0.957 mmol)을 0℃로 냉각된 DCM(1 mL) 중의 3-(6-메톡시-3-피리딜)프로판-1-올(20 mg, 0.120 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 6시간 동안 놓아두었다. 반응 혼합물을 농축하여 표제 화합물을 얻었고 그것을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. Tr(METCR1410) = 1.11분, (ES+) [M+H]+ 186, 100%.
단계 4: 7-플루오로-5-[3-(6-메톡시-3-피리딜)프로필]피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4-온
7-플루오로-5H-피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4-온(12 mg, 0.059 mmol), K2CO3(33 mg, 0.237 mmol) 및 요오드화 칼륨(39 mg, 0.237 mmol)을 DMF(1 mL)에 용해시키고 5-(3-클로로프로필)-2-메톡시-피리딘(22 mg, 0.119 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 DCM과 물 사이에 분배하고 Telos 상 분리기를 통해 추출하였다. 수성 층을 2회 더 추출하고 조합한 유기 층을 농축하였다. 미정제물을 산성 분취 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.22 - 8.10(m, 2H), 8.02(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.59(dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.37(dd, J = 11.2, 2.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.10(m, 1H), 7.03(dd, J = 3.9, 1.4 Hz, 1H), 6.71(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.68(dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.26 - 4.14(m, 2H), 3.80(s, 3H), 2.66(t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.89(p, J = 7.7 Hz, 2H). 19F NMR(471 MHz, DMSO-d 6 ) δ -104.51 - -121.69(m). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.24분 m/z(ES+)(M+H)+ 352.1, 100%.
방법 19
방법 19에 대한 계획
실시예 19-1 및 19-2:
단계 1-5: 방법 9, 단계 2-6에 대해서와 같이 수행하였다.
단계 6:
N
-(2,4-다이플루오로페닐)-3-(7-플루오로-4-옥소-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-5-일)프로판아미드
포름산 암모늄(89 mg, 1.44 mmol) 및 팔라듐(II) 하이드록사이드(20%, 26 mg, 0.0374 mmol)를 포름산(10 mL) 중의 3-(1-벤질-7-플루오로-4-옥소-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-5-일)-N-(2,4-다이플루오로페닐)프로판아미드(137 mg, 0.288 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응을 60℃에서 2시간 동안 밀봉 튜브에서 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각되도록 한 다음, MeOH(130 mL)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 최소 부피의 MeOH로 연마하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 14.15(s, 1H), 9.86(s, 1H), 8.87 - 8.03(m, 2H), 7.79(m, 1H), 7.69 - 7.46(m, 1H), 7.38 - 7.12(m, 2H), 7.06(t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.54(t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.76(t, J = 7.3 Hz, 2H). 19F NMR(376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -108.47(s), -114.82(d, J = 5.0 Hz), -119.55(d, J = 5.1 Hz). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.59분, m/z(ES+)(M+H)+ 387.1, 99%.
단계 7:
N
-(2,4-다이플루오로페닐)-3-(7-플루오로-2-메틸-4-옥소-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-5-일)프로판아미드
무수 DMSO(0.5 mL) 중의 요오도메탄(2.4 μL, 0.039 mmol) 용액을 무수 DMSO(0.5 mL) 중의 N-(2,4-다이플루오로페닐)-3-(7-플루오로-4-옥소-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-5-일)프로판아미드(5.0 mg, 0.013 mmol) 및 Cs2CO3(6.3 mg, 0.020 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 반응을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응을 농축하고 산성 분취 HPLC에 의해 정제하여 각각의 위치 이성질체 표제 화합물을 얻었다. 실시예 19-2: 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.91(s, 1H), 8.61(s, 1H), 8.13(dd, J = 8.6, 6.6 Hz, 1H), 7.79(td, J = 9.0, 6.3 Hz, 1H), 7.53(dd, J = 12.3, 2.2 Hz, 1H), 7.29(ddd, J = 11.6, 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.16(td, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.11 - 6.97(m, 1H), 4.52(t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.08(s, 3H), 2.76(s, 2H). 19F NMR(376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -110.01(s), -114.84(d, J = 5.0 Hz), -119.49(d, J = 5.1 Hz). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.85분, m/z(ES+)(M+H)+ 401.2, 100%. 실시예 9-18에 대한 특성화 데이터는 이전에 제공되었다.
또한 이 경로에 의해 다음을 제조하였다:
방법 20
방법 20에 대한 계획
실시예 20-1:
단계 1: 벤질 2,3,3-트라이듀테리오프로프-2-에노에이트
K2CO3(999 mg, 7.23 mmol)을 DMF(5 mL) 중의 아크릴산-d 4( 500 mg, 6.57 mmol)에 첨가하였다. DMF(1 mL) 중의 벤질 브로마이드(0.78 mL, 6.57 mmol)를 실온에서 적하 방식으로 첨가하였다. 반응을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응을 EtOAc(10 mL)로 희석하고 물(3 x 2 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 미정제 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.41 - 7.30(m, 5H), 5.19(s, 2H). Tr(METCR1704) = 0.87분, m/z(ES)+ 질량 이온은 관찰되지 않음, 95%.
단계 2: 2,3,3-트라이듀테리오-3-(7-플루오로-1-메틸-4-옥소-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-5-일)프로판산
7-플루오로-1-메틸-5H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온(100 mg, 0.460 mmol), 2 M 수산화 나트륨(0.23 mL, 0.460 mmol), 벤질 2,3,3-트라이듀테리오프로프-2-에노에이트(114 mg, 0.691 mmol), 테트라부틸암모늄 브로마이드(74 mg, 0.230 mmol) 및 THF(5 mL)를 압력 튜브에서 조합하고 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(3 mL)로 희석하고 EtOAc(10 mL)로 추출하였다. 유기 분획을 진공에서 농축하였다. K2CO3(64 mg, 0.460 mmol), THF(2 mL) 및 메탄올(2 mL)을 잔류물에 첨가하였다. 반응을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 2 M HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화하고 결과적으로 생성된 침전을 수집하여 진공 여과에 의해 건조시켜서 표제 화합물을 얻었다. 여과물을 클로로포름:IPA(3:1, 3x 5 mL)로 추출하였다. 조합한 유기물을 분리기 카트리지를 사용하여 건조시키고 원래의 침전물로 진공에서 농축하여 표제 화합물을 얻었다. Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.00분, m/z(ES+)(M+H)+ 293.1, 17%.
단계 3:(
N
-(2,4-다이플루오로페닐)-3-{7-플루오로-1-메틸-4-옥소-1H,4H,5H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-5-일}(2,3,3-2H3)프로판아미드
피리딘(3 mL) 중의 2,3,3-트라이듀테리오-3-(7-플루오로-1-메틸-4-옥소-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-5-일)프로판산(17%, 140 mg, 0.07 mmol), 2,4-다이플루오로아닐린(10 mg, 0.08 mmol) 및 EDC.HCl(21 mg, 0.11 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 진공에서 농축하고 잔류물을 에탄올로의 연마에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.86(s, 1H), 8.34(dd, J = 9.0, 6.2 Hz, 1H), 8.14(s, 1H), 7.86 - 7.76(m, 1H), 7.65(dd, J = 12.2, 2.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.23(m, 2H), 7.11 - 7.02(m, 1H), 4.36(s, 3H), 2.73(s, 1H). 19F NMR(471 MHz, DMSO-d 6 ) δ -108.57 - -108.87(m), -114.85(ddd, J = 14.3, 8.6, 6.0 Hz), -119.60(td, J = 9.8, 5.5 Hz). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.82분, m/z(ES+)(M+H)+ 404.2, 87%.
방법 21
방법 21에 대한 계획
실시예 21-1:
단계 1: 4,5-다이플루오로-2-(2-메틸피라졸-3-일)아닐린
반응을 별도의 반응 튜브에서 2 x 250 mg 반응으로서 수행하였다. 반응을 병렬로 및 아래와 같이 동일한 조건 하에서 수행하였다. 반응이 완료된 후에는, 그것들을 조합하고 함께 정제하였다. 2-브로모-4,5-다이플루오로-아닐린(0.30 mL, 2.40 mmol)을 1,4-다이옥산(22.838 mL) 및 물(2.2838 mL)에 용해시키고, 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(750 mg, 3.61 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 탈기한 후 Pd(PPh3)4(278 mg, 0.240 mmol)를 첨가하였다. 반응을 밀봉된 튜브에서 85℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 후 실리카 상에서 진공 농축하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제로 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.47(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.09(dd, J = 11.3, 9.1 Hz, 1H), 6.71(dd, J = 13.2, 7.5 Hz, 1H), 6.27(d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.03(s, 2H), 3.63(s, 3H). Tr(METCR1410) = 0.72분, m/z(ES)+ [M+H]+ = 210.1, 87%.
단계 2: 방법 9, 단계 4에 대해서와 같이 수행하였다.
단계 3: 3-(7,8-다이플루오로-1-메틸-4-옥소-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-5-일)프로판산
7,8-다이플루오로-1-메틸-5H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온(276 mg, 1.17 mmol), 테트라부틸암모늄 브로마이드(189 mg, 0.59 mmol), 에틸 아크릴레이트(0.25 mL, 2.35 mmol) 및 K2CO3(162 mg, 1.17 mmol)을 THF(2 mL)에서 조합하고 반응을 80℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각되도록 한 후 추가 THF(2 mL)를 첨가한 후, 2 M NaOH(0.59 mL, 1.17 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 18시간 동안 격렬하게 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고 수성 상을 2 M HCl을 사용하여 산성화하였다. 결과적으로 생성된 침전을 여과하여 표제 화합물을 얻었다. Tr(METCR1410) = 0.62분, m/z(ES)+ [M+H]+ = 308.1, 68%.
단계 4:(3-{7,8-다이플루오로-1-메틸-4-옥소-1H,4H,5H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-5-일}-N-(2,4-다이플루오로페닐)프로판아미드
3-(7,8-다이플루오로-1-메틸-4-옥소-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-5-일)프로판산(357 mg, 1.16 mmol), 2,4-다이플루오로아닐린(0.12 mL, 1.16 mmol) 및 DIPEA(0.61 mL, 3.49 mmol)를 DMF(17.62 mL)에서 조합하고, T3P(EtOAc 중의 50%)(0.85 mL, 1.74 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 추가로, 2,4-다이플루오로아닐린(0.12 mL, 1.16 mmol), DIPEA(0.61 mL, 3.49 mmol) 및 3-(7,8-다이플루오로-1-메틸-4-옥소-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-5-일)프로판산(357 mg, 1.16 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 또 다시 3시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 침전된 고체를 여과하였다. 침전을 물, EtOAc, 및 EtOH로 세척하였다. 염기성 분취 HPLC에 의한 정제로 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.84(s, 1H), 8.29(dd, J = 11.4, 8.6 Hz, 1H), 8.15(s, 1H), 7.92(dd, J = 13.6, 7.2 Hz, 1H), 7.80(td, J = 9.0, 6.3 Hz, 1H), 7.34 - 7.24(m, 1H), 7.11 - 7.01(m, 1H), 4.57(t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.37(s, 3H), 2.76(t, J = 7.4 Hz, 2H). 19F NMR(376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -112.17 - -116.63(m), -117.81 - -121.79(m), -133.63(ddd, J = 22.5, 13.6, 8.6 Hz), -144.95(ddd, J = 24.1, 11.3, 7.2 Hz). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.95분, m/z(ES+)(M+H)+ 419.2, 98%.
또한 이 경로에 의해 다음을 제조하였다:
방법 22
방법 22에 대한 계획
실시예 22-1:
단계 1:
N
-(2,4-다이플루오로페닐)프로프-2-엔아미드
K2CO3(4.28 mg, 31.0 mmol)을 아세톤(30 mL) 중의 2,4-다이플루오로아닐린(1 g, 7.75 mmol)의 용액에 실온에서 N2 하에 첨가하였다. 염화 아크릴로일(1.9 mL, 23.2 mmol)을 5분 동안 적하 방식으로 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하고, 농축하여 고체를 얻었다. 고체를 헵탄으로 연마하고 진공에서 건조시켜서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.95(s, 1H), 7.97 - 7.88(m, 1H), 7.33(ddd, J = 11.6, 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.12 - 7.03(m, 1H), 6.57(dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.27(dd, J = 17.0, 1.9 Hz, 1H), 5.78(dd, J = 10.2, 1.9 Hz, 1H). Tr(METCR1704) = 0.63분, m/z(ES)+ [M+H]+ = 184.0, 99%.
단계 2: 방법 21, 단계 1에 대해서와 같이 수행하였다.
단계 3: 방법 9, 단계 4에 대해서와 같이 수행하였다.
단계 4:
N
-(2,4-다이플루오로페닐)-3-{7-플루오로-3-메틸-4-옥소-3H,4H,5H-피롤로[2,3-c]퀴놀린-5-일}프로판아미드
7-플루오로-3-메틸-5H-피롤로[2,3-c]퀴놀린-4-온(50 mg, 0.231 mmol), K2CO3(45 mg, 0.324 mmol), 및 N-(2,4-다이플루오로페닐)프로프-2-엔아미드(0.10 mL, 0.463 mmol)를 압력 튜브에서 DMF(1 mL)에서 조합하고, 반응을 80℃로 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, DMSO(1.5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 높은 pH 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 결과적으로 생성된 잔기를 메탄올(3 mL)에 현탁하고, 가열하고, 용해가 거의 완전해질 때까지 초음파로 처리한 후, 4℃로 1.5시간 동안 냉각시키고 여과하였다. 수집한 고체를 오븐에서 건조시켜서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.86(s, 1H), 8.04(dd, J = 8.7, 6.5 Hz, 1H), 7.81(ddd, J = 9.0, 6.3 Hz, 1H), 7.49(dd, J = 12.3, 2.2 Hz, 1H), 7.41(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.30(ddd, J = 11.7, 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.13(ddd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.10 - 7.03(m, 1H), 6.84(d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.63 - 4.45(m, 2H), 4.09(s, 3H), 2.82 - 2.71(m, 2H).19F NMR(376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -113.55, -114.84, -119.54. Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.46분, m/z(ES+)(M+H)+ 400, 100%.
방법 23
방법 23에 대한 계획
실시예 23-1:
단계 1: 2,4-다이플루오로-1,3-다이요오도-5-니트로-벤젠
과요오드산(312 mg, 1.37 mmol)을 농축된 황산(10 mL, 1.37 mmol)에 첨가하고 혼합물을 0℃로 냉각한 후 요오드화 칼륨(681 mg, 4.10 mmol)을 서서히 참가하였다. 15분 동안 교반한 후, 2,4-다이플루오로-1-니트로벤젠(0.15 mL, 1.37 mmol)을 적하 방식으로 첨가하고 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응을 50℃로 가온시키고 2시간 동안 교반하였다. 반응을 냉각되도록 한 후 얼음(50 mL)에 붓고 TBME로 추출하였다. 조합한 유기물을 티오황산 나트륨 용액(10%)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 미정제 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.64(dd, J = 8.3, 6.4 Hz, 1H). 19F NMR(471 MHz, DMSO-d 6 ) δ -62.38(dd, J = 10.1, 6.0 Hz), -94.13(d, J = 1.8 Hz).
단계 2: 2,4-다이플루오로-3,5-다이요오도-아닐린
2,4-다이플루오로-1,3-다이요오도-5-니트로-벤젠(200 mg, 0.487 mmol)을 아세트산(5 mL) 중의 철(109 mg, 1.95 mmol) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 미정제 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 여과물을 진공에서 농축하고 잔류물을 DCM과 1 M 수성 Na2CO3 사이에 분배하였다. 유기 상을 건조시키고(소수성 프릿) 농축하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.19(dd, J = 9.5, 6.5 Hz, 1H), 5.33(s, 2H). Tr(METCR1410) = 1.25분, m/z(ES+)(M+H)+ 381.7, 95%.
단계 3: 7-플루오로-8-요오도-1-메틸-5H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온
7-플루오로-1-메틸-5H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온(250 mg, 1.15 mmol), N-요오도석신이미드(388 mg, 1.73 mmol), 및 수소 테트라플루오로보레이트(in 물)(50%, 0.72 mL, 5.76 mmol)를 압력 튜브에서 아세토니트릴(20 mL)에 조합하고 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(20 mL) 용액에 부었다. 결과적으로 생성된 침전을 여과하고, 10% 티오황산 나트륨 수용액(10 mL) 및 물(10 mL)로 세척하고, 밤새 진공 하에 40℃에서 건조시켜서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.58(s, 1H), 8.47(d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.09(s, 1H), 7.27(d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.35(s, 3H). Tr(METCR1410) = 1.07분, m/z(ES+)(M+H)+ 343.9, 94%.
단계 4-5: 방법 21, 단계 3-4에 대해서와 같이 수행하였다.
이 경로에 의해 다음을 제조하였다:
방법 24
방법 24에 대한 계획
실시예 24-1:
단계 1: 방법 9, 단계 6에 대해서와 같이 수행하였다.
단계 2: 3-{7-플루오로-1-메틸-4-옥소-1H,4H,5H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-5-일}-
N
-[2-플루오로-4-(트라이부틸스타닐)페닐]프로판아미드
무수 톨루엔(30 mL) 중의 헥사부틸다이스탄(0.60 mL, 1.18 mmol) 및 N-(2-플루오로-4-요오도-페닐)-3-(7-플루오로-1-메틸-4-옥소-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-5-일)프로판아미드(300 mg, 0.590 mmol)의 현탁액을 압력 튜브에서 5분 동안 N2로 탈기하였다. Pd(PPh3)4(136 mg, 0.118 mmol)를 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 반응을 90℃에서 6시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다(톨루엔으로 용출함). 여과물을 식염수로 분할하고 유기 분획을 톨루엔으로 추출하였다. 조합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 미정제 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.83(s, 1H), 8.34(dd, J = 9.0, 6.2 Hz, 1H), 8.13(s, 1H), 7.87 - 7.79(m, 1H), 7.65(dd, J = 12.3, 2.5 Hz, 1H), 7.31 - 7.11(m, 3H), 4.57(t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.36(s, 3H), 2.78(t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.62 - 1.38(m, 6H), 1.33 - 1.24(m, 6H), 1.16 - 0.95(m, 6H), 0.85(t, J = 7.3 Hz, 9H). 19F NMR(376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -108.66, -125.74. Tr(METCR1503) = 4.67분, m/z(ES+)(M+H)+ 671.2, 673.2, 96%.
단계 3:
N
-(2,4-다이플루오로페닐)-3-(7-플루오로-1-메틸-4-옥소-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-5-일)프로판아미드
DMA(3 mL)를 3-(7-플루오로-1-메틸-4-옥소-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-5-일)-N-(2-플루오로-4-트라이부틸스타닐-페닐)프로판아미드(10 mg, 0.015 mmol), 피리딘(0.018 mL, 0.223 mmol), 구리(II) 트라이플레이트(11 mg, 0.030 mmol), 18-크라운-6(2.0 mg, 7.45 μmol), 및 불화 칼륨(3.5 mg, 0.060 mmol)을 함유한 바이알에 질소 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 DCM과 물로 분배하였다. 유기 상을 추출하고, 건조시키고(상 분리기 카트리지), 진공에서 농축하였다. 결과적으로 생성된 잔류물을 아세토니트릴 및 메탄올에 용해시키고 정제를 위해 산성 분취 HPLC에 의해 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.88(s, 1H), 8.34(dd, J = 9.0, 6.2 Hz, 1H), 8.14(s, 1H), 7.80(td, J = 9.0, 6.3 Hz, 1H), 7.65(dd, J = 12.3, 2.3 Hz, 1H), 7.35 - 7.23(m, 2H), 7.10 - 7.02(m, 1H), 4.57(t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.36(s, 3H), 2.76(t, J = 7.4 Hz, 2H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.81분, m/z(ES+)(M+H)+ 401.2, 98%.
방법 25
방법 25에 대한 계획
실시예 25-1:
단계 1: 2-플루오로-4-트라이메틸스타닐-아닐린
무수 1,4-다이옥산(75 mL) 중의 헥사메틸다이스탄(8.29 g, 25.3 mmol) 및 2-플루오로-4-요오도아닐린(3.00 g, 12.7 mmol)을 5분 동안 N2로 탈기시켰다. Pd(PPh3)4(731 mg, 0.63 mmol)를 질소 하에 첨가하였다. 그런 후 반응을 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 여과하고, DCM(25 mL)을 여과물에 첨가한 후, 진공에서 실리카 상에서 농축하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제 및 질소 흐름 하에서의 분획의 농축으로 표제 화합물을 얻었다. Tr(METCR1906) = 0.92분, m/z(ES)+ [M+H]+ = 274.0, 275.9, 463.0, 89%.
단계 2: 3-(7-플루오로-1-메틸-4-옥소-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-5-일)-N-(2-플루오로-4-트라이메틸스타닐-페닐)프로판아미드
피리딘(9 mL) 중의 3-(7-플루오로-1-메틸-4-옥소-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-5-일)프로판산(300 mg, 1.04 mmol), 2-플루오로-4-트라이메틸스타닐-아닐린(341 mg, 1.24 mmol), 및 EDC.HCl(298 mg, 1.56 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 DCM 및 물을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고(소수성 프릿), 진공에서 농축하였다. 미정제 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.83(s, 1H), 8.34(dd, J = 9.0, 6.3 Hz, 1H), 8.13(s, 1H), 7.88 - 7.79(m, 1H), 7.66(dd, J = 12.2, 2.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.15(m, 3H), 4.57(t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.36(s, 3H), 2.78(t, J = 7.5 Hz, 2H), 0.27(s, 9H). 19F NMR(376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -108.67, -125.92. Tr(MET-CR-AB106) = 3.68분, m/z(ES)+ [M+H]+ = 545.0, 546.9, 97%.
단계 3:
N
-(2,4-다이플루오로페닐)-3-(7-플루오로-1-메틸-4-옥소-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-5-일)프로판아미드
DMA(5 mL)를 3-(7-플루오로-1-메틸-4-옥소-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-5-일)-N-(2-플루오로-4-트라이메틸스타닐-페닐)프로판아미드(20 mg, 0.032 mmol), 피리딘(0.039 mL, 0.484 mmol), 구리(II) 트라이플레이트(23 mg, 0.065 mmol), 18-크라운-6(4.3 mg, 0.016 mmol), 및 불화 칼륨(7.5 mg, 0.129 mmol)을 함유한 바이알에 질소 하에 첨가하고, 용기를 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 DCM과 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 추출하고, 물로 세척하고(3회), 건조시키고(상 분리기 카트리지), 진공에서 농축하였다. 반응을 60 mg 규모로 반복하고, 미정제 잔류물을 조합하여 아세토니트릴 및 메탄올에 용해시키고 정제를 위해 산성 분취 HPLC를 수행하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.86(s, 1H), 8.34(dd, J = 8.9, 6.2 Hz, 1H), 8.13(s, 1H), 7.89 - 7.76(m, 1H), 7.65(dd, J = 12.2, 2.3 Hz, 1H), 7.37 - 7.22(m, 2H), 7.11 - 7.02(m, 1H), 4.65 - 4.52(m, 2H), 4.36(s, 3H), 2.82 - 2.70(m, 2H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.84분, m/z(ES)+ [M+H]+ = 401.1, 95%.
방법 26
방법 26에 대한 계획
실시예 26-1:
단계 1: 5-브로모-2-(2-메틸피라졸-3-일)아닐린
8개의 압력 바이알로 나누었다: 5-브로모-2-요오도-아닐린(5.00 g, 16.8 mmol)을 1,4-다이옥산(160 mL)에 용해시켰다. 물(16 mL), 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피라졸(5.24 g, 25.2 mmol), 및 K2CO3(6.96 g, 50.3 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 N2로 5분 동안 탈기한 후 Pd(PPh3)4(1.94 g, 1.68 mmol)를 첨가한 다음 추가로 5분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 18시간 동안 교반하였다. 냉각된 조합한 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.50(d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.98(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.93(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.75(dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 6.27(d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.20(s, 2H), 3.64(s, 3H). Tr(METCR1704) = 0.79분, m/z(ES+) [M+H]+ = 252.1, 254.1, 99%.
단계 2: 7-브로모-1-메틸-5H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온
CDI(4.01 g, 24.8 mmol)를 무수 NMP(40 mL) 중의 5-브로모-2-(2-메틸피라졸-3-일)아닐린(3.12 g, 12.4 mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 마이크로파 조사 하에 150℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석한 후 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 결과적으로 생성된 침전물을 진공 하에 여과하고, 물로 세척하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.50(s, 1H), 8.14(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.10(s, 1H), 7.64(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46(dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 4.35(s, 3H). Tr(METCR1704) = 0.64분, m/z(ES+) [M+H]+ = 278.0, 280.0, 100%.
단계 3: 3-(7-브로모-1-메틸-4-옥소-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-5-일)프로판산
7-브로모-1-메틸-5H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온(2.35 g, 8.45 mmol), K2CO3(1.17 g, 8.45 mmol), 테트라부틸암모늄 브로마이드(1.36 g, 4.23 mmol), 및 에틸 아크릴레이트(1.8 mL, 16.9 mmol)의 현탁액을 용매 없이 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 후 진공에서 농축하였다. 잔류물을 THF(25 mL)에 용해시킨 후, 2 M NaOH(13 mL, 25.4 mmol)를 첨가하고 반응을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 THF를 제거하고, 6 M 수성 HCl을 사용하여 pH 2-3으로 산성화하고, 결과적으로 생성된 수성 용액을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. EtOAc를 사용한 연마에 의한 정제로 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.42(s, 1H), 8.22(d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.14(s, 1H), 7.93(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.57(dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 4.57 - 4.45(m, 2H), 4.36(s, 3H), 2.64 - 2.54(m, 2H). Tr(METCR1704) = 0.65분, m/z(ES+) [M+H]+ = 350.1, 352.1, 99%.
단계 4: 3-(7-브로모-1-메틸-4-옥소-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-5-일)-
N
-(2,4-다이플루오로페닐)프로판아미드
HATU(1.50 g, 3.94 mmol), 3-(7-브로모-1-메틸-4-옥소-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-5-일)프로판산(920 mg, 2.63 mmol), 2,4-다이플루오로아닐린(356 mg, 2.76 mmol), 및 DIPEA(1.4 mL, 7.88 mmol)를 DMF(25 mL)에 조합하고, 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 물과 DCM 사이에 분배하였다. 유기 분획을 분리하고 수성 상을 추가 DCM으로 다시 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 물 및 식염수로 세척하고, 건조시키고(소수성 프릿), 진공에서 농축하였다. 미정제 잔류물을 EtOH로 연마하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.86(s, 1H), 8.22(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.15(s, 1H), 7.95(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.80(ddd, J = 9.1, 6.4 Hz, 1H), 7.56(dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.29(ddd, J = 11.7, 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.11 - 7.01(m, 1H), 4.59(t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.36(s, 3H), 2.76(t, J = 7.2 Hz, 2H). Tr(METCR1704) = 0.82분, m/z(ES)+ [M+H]+ = 461.0, 463.0, 92%.
단계 5: N-(2,4-다이플루오로페닐)-3-[1-메틸-4-옥소-7-(트라이메틸스타닐)-1H,4H,5H-피라졸로 [4,3-c]퀴놀린-5-yl]프로판아미드
무수 톨루엔(25 mL) 중의 헥사메틸다이스탄(355 mg, 1.08 mmol) 및 3-(7-브로모-1-메틸-4-옥소-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-5-일)-N-(2,4-다이플루오로페닐)프로판아미드(250 mg, 0.54 mmol)의 현탁액을 압력 튜브에서 N2로 5분 동안 탈기한 후, Pd(PPh3)4(125 mg, 0.108 mmol)를 질소 하에 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고 90℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 추가 톨루엔으로 세척하였다. 여과물을 식염수로 분배하고 유기 분획을 분리하였다. 조합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 미정제 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.85(s, 1H), 8.30 - 8.19(m, 1H), 8.13(s, 1H), 7.84 - 7.67(m, 2H), 7.49(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.28(ddd, J = 11.1, 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.06 - 7.02(m, 1H), 4.63(t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.37(s, 3H), 2.77(t, J = 7.2 Hz, 2H), 0.32(s, 9H). 19F NMR(376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -114.80(d, J = 5.3 Hz), -119.42(d, J = 5.3 Hz). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.88분, m/z(ES+)(M+H)+ 545.0, 546.9, 100%.
단계 6:
N
-(2,4-다이플루오로페닐)-3-(7-플루오로-1-메틸-4-옥소-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-5-일)프로판아미드
DMA(4 mL)를 N-(2,4-다이플루오로페닐)-3-(1-메틸-4-옥소-7-트라이메틸스타닐-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-5-일)프로판아미드(20 mg, 0.037 mmol), 피리딘(0.044 mL, 0.550 mmol), 구리(II) 트라이플레이트(27 mg, 0.074 mmol), 18-크라운-6(4.8 mg, 0.018 mmol), 및 불화 칼륨(8.5 mg, 0.147 mmol)을 함유한 바이알에 질소 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 참조 샘플에 대한 체류 시간의 비교에 의해 LCMS 추적에서 생성물을 관찰하였다. Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.82분, m/z(ES+)(M+Na)+ 423.1, 10%.
방법 27
방법 27에 대한 계획
실시예 27-1:
단계 1: [3-플루오로-4-[3-(7-플루오로-1-메틸-4-옥소-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-5-일)프로판오일아미노]페닐]보론산
DIPEA(1.0 mL, 5.70 mmol)를 DMF(25 mL) 중의 T3P(EtOAc 중의 50%, 1.4 mL, 2.85 mmol), 3-(7-플루오로-1-메틸-4-옥소-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-5-일)프로판산(550 mg, 1.90 mmol), 및 2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아닐린(451 mg, 1.90 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 물로 연마하였다. 아세토니트릴(4 mL)로부터의 연마에 의한 추가 정제로 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.88(s, 1H), 8.34(dd, J = 9.0, 6.3 Hz, 1H), 8.13(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.92(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66(dd, J = 12.2, 2.2 Hz, 1H), 7.60 - 7.50(m, 2H), 7.27(td, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.65 - 4.53(m, 2H), 4.36(s, 3H), 2.80(t, J = 7.3 Hz, 2H). Tr(METCR1410) = 1.00분,(ES)+ [M+H]+ = 427.0, 77%.
단계 2: [3-플루오로-4-[3-(7-플루오로-1-메틸-4-옥소-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-5-일)프로판오일아미노]페닐]-(2,4,6-트라이메틸페닐)요오도늄 테트라플루오로보레이트
질소 하에 무수 DCM(100 mL) 중의 미세하게 분쇄된 [3-플루오로-4-[3-(7-플루오로-1-메틸-4-옥소-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-5-일)프로판오일아미노]페닐]보론산(77%, 154 mg, 0.361 mmol)의 용액을 미세한 현탁액이 달성될 때까지 초음파 처리하였다. 현탁액을 0℃로 냉각하고 붕소 트라이플루오라이드 다이에틸 에테레이트(0.13 mL, 1.08 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. DCM(3 mL) 중의 요오도메시틸렌 다이아세테이트(145 mg, 0.397 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 반응을 실온으로 냉각되도록 한 후 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃의 DCM(3 mL) 중의 요오도메시틸렌 다이아세테이트(145 mg, 0.397 mmol)의 용액으로 다시 처리하고 밤새 실온에서 교반하였다. 22시간 후, 반응 혼합물을 0℃의 DCM(3 mL) 중의 요오도메시틸렌 다이아세테이트(145 mg, 0.397 mmol)의 용액으로 다시 처리하고 초음파처리한 후 추가로 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 붕소 트라이플루오라이드 다이에틸 에테레이트(0.13 mL, 1.08 mmol)로 처리하고 10분 동안 교반한 후 DCM(3 mL) 중의 요오도메시틸렌 다이아세테이트(145 mg, 0.397 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온으로 가온되도록 한 후 밤새 교반하였다. NaBF4의 포화 용액(50 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 후 여과하였다. 침전물(출발 물질과 생성물의 혼합물)을 버렸다. 여과물에 대한 층을 분리하고 수성 층을 DCM으로 추출하였다(2 x 50 mL). 조합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 DCM으로 연마하여(2 x 3 mL) 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.16(s, 1H), 8.34(dd, J = 9.0, 6.3 Hz, 1H), 8.17 - 8.09(m, 2H), 8.04(dd, J = 9.8, 2.0 Hz, 1H), 7.85 - 7.75(m, 1H), 7.63(dd, J = 12.2, 2.4 Hz, 1H), 7.30 - 7.19(m, 3H), 4.57(t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.36(s, 3H), 2.82(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.62(s, 6H), 2.31(s, 3H). 19F NMR(376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -108.71, -119.89, -148.25, -148.31. Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.00분, m/z(ES+)(M+H)+ 627.2, 97%.
단계 3:
N
-(2,4-다이플루오로페닐)-3-(7-플루오로-1-메틸-4-옥소-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-5-일)프로판아미드
압력 바이알에서, N2 하의 무수 DMF(1 mL, 반응 전 5분 전에 N2로 탈기함) 중의 A mixture of 구리(II) 트라이플레이트(2.5 mg, 7.00 μmol), 18-크라운-6(3.7 mg, 0.014 mmol), [3-플루오로-4-[3-(7-플루오로-1-메틸-4-옥소-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-5-일)프로판오일아미노]페닐]-(2,4,6-트라이메틸페닐)요오도늄;테트라플루오로보레이트(5.0 mg, 7.00 μmol), 및 불화 칼륨(0.61 mg, 0.0105 mmol)의 혼합물을 85℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응을 물(1 mL)로 퀀칭하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 염기성 분취 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.81분, m/z(ES+)(M+H)+ 401.1, 93%.
방법 28
방법 28에 대한 계획
실시예 28-1:
단계 1: 1,2-다이벤질옥시-4-브로모-5-니트로-벤젠
1,2-다이벤질옥시-4-브로모-벤젠(1.00 g, 2.71 mmol)을 아세트산(15 mL)에 현탁하고, 혼합물이 용액이 될 때까지 혼합물을 50℃로 가온하였다. 그런 후 용액을 실온으로 냉각시키고, 질산(70%, 0.78 mL, 12.2 mmol)을 적하 방식으로 서서히 첨가하였다. 반응을 실온에서 20시간 동안 교반하였고, 이 시간에 고체가 침전되었다. 혼합물을 얼음 위에 조심스럽게 부은 후 침전물을 여과하였다. 고체를 DCM에 용해시키고 수성 상이 염기성을 유지할 때까지 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였다.유기물을 건조시키고(소수성 프릿) 진공에서 농축하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.63(s, 1H), 7.45 - 7.31(m, 10H), 7.19(s, 1H), 5.21(s, 2H), 5.18(s, 2H). Tr(METCR1704) = 1.13분, m/z(ES)+ [M+H]+ = mass ion not observed, 96%.
단계 2: 방법 21, 단계 1에 대해서와 같이 수행하였다.
단계 3: 4,5-다이벤질옥시-2-(2-메틸피라졸-3-일)아닐린
염화 암모늄(722 mg, 13.5 mmol)을 물(4 mL)과 에탄올(6 mL)의 혼합물 중의 5-(4,5-다이벤질옥시-2-니트로-페닐)-1-메틸-피라졸(676 mg, 1.63 mmol)의 현탁액에 첨가한 후, 철 분말(454 mg, 8.14 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 그런 후 반응을 70℃에서 75분 동안 교반하고, 냉각되도록 한 후, 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여과물을 식염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.51(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.45(m, 2H), 7.42 - 7.36(m, 4H), 7.36 - 7.27(m, 4H), 6.65(s, 1H), 6.44(s, 1H), 6.24(d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.17(s, 2H), 5.07(s, 2H), 3.59(s, 3H). Tr(METCR1704) = 0.94분, m/z(ES)+ [M+H]+ = 386.2, 94%.
단계 4: 7,8-다이벤질옥시-1-메틸-5H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온
4,5-다이벤질옥시-2-(2-메틸피라졸-3-일)아닐린(0.30 mL, 1.64 mmol)을 무수 DMF(10 mL)에 용해시키고, CDI(796 mg, 4.91 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 조사 하에 120℃로 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 위로 조심스럽게 부었다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 추가의 물로 세척하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.18(s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.49(t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.46 - 7.27(m, 8H), 7.16(s, 1H), 5.27(s, 2H), 5.20(s, 2H), 4.26(s, 3H). Tr(METCR1704) = 0.88분, m/z(ES)+ [M+H]+ = 412.3, 74%.
단계 5: 방법 21, 단계 3에 대해서와 같이 수행하였다.
단계 6: 3-(7,8-다이벤질옥시-1-메틸-4-옥소-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-5-일)-
N
-(2,4-다이플루오로페닐)프로판아미드
3-(7,8-다이벤질옥시-1-메틸-4-옥소-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-5-일)프로판산(84 mg, 0.17 mmol)을 피리딘(6.3 mL)에 용해시키고, 2,4-다이플루오로아닐린(0.02 mL, 0.21 mmol)을 첨가한 후, EDC.HCl(50 mg, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후 진공에서 농축하였다. 물뿐만 아니라 소량의 EtOAc를 첨가하고, 결과적으로 생성된 침전을 여과하였다. 고체를 추가 EtOAc로 세척하고 여과물로부터의 유기 상을 수성 상으로부터 분리하여 건조시키고(소수성 프릿), 진공에서 농축하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.86(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.85 - 7.75(m, 1H), 7.71(s, 1H), 7.49(t, J = 7.0 Hz, 4H), 7.44 - 7.36(m, 4H), 7.36 - 7.25(m, 4H), 7.06(t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.32(s, 4H), 4.55(t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.27(s, 3H), 2.71 - 2.66(m, 2H). Tr(METCR1704) = 1.02분, m/z(ES)+ [M+H]+ = 595.1, 92%.
단계 7: 2,4-다이플루오로페닐)-3-{7,8-다이하이드록시-1-메틸-4-옥소-1H,4H,5H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-5-일}프로판아미드
3-(7,8-다이벤질옥시-1-메틸-4-옥소-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-5-일)-N-(2,4-다이플루오로페닐)프로판아미드(52 mg, 0.0875 mmol)를 에탄올(6 mL) 및 EtOAc(6 mL)에 N2 분위기 하에서 용해시키고, Pd(OH)2(5.0%, 37 mg, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기(풍선) 하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc, 에탄올, 및 DCM으로 세척하였다. 여과물을 진공에서 농축하고 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.88(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.89 - 7.78(m, 1H), 7.62(s, 1H), 7.31(ddd, J = 11.7, 9.1, 2.9 Hz, 1H), 7.16 - 7.02(m, 2H), 4.51 - 4.40(m, 2H), 4.27(s, 3H), 2.79 - 2.69(m, 2H). ¹F NMR(376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -114.77(d, J = 5.1 Hz), -119.34(d, J = 5.1 Hz). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.08분, m/z(ES)(M+H)- 415.2, 100%.
생물학적 검정
Exon1-Q46 방사성 리간드 결합 검정
방사성 리간드 결합 검정(RBA)을 위해 MBP-HTT(1-89)Q46-His(6x)("Exon1-Q46") 단백질을 이전 간행물을 토대로 생성하였다(Scherzinger et al. Cell, Vol. 90, 549-558, August 8, 1997). 실험을 위해 30 μM MBP-Exon1-Q46을 검정 완충액(150 mM NaCl, 50 mM Tris pH 8.0) 중의 150 μg/mL 트롬빈 및 2 mM CaCl2와 함께 16시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 응집된 Exon1-Q46을 벤치탑 원심분리기에서 5분 동안 13,000 rpm에서 원심분리함으로써 펠릿화하고 동일한 부피의 검정 완충액에 재용해시켰다. 테스트 화합물을 63 μM부터 2 nM까지 11개 농도에서 DMSO에서의 적정에 의해 제조하였다. RBA를 위해, Q46 단백질 응집체 및 테스트 화합물을 96 웰 플레이트(pp, 둥근 바닥)에서 100 μL/웰로, 검정 완충액에 20분 동안 실온에서 사전 인큐베이션하였다. 그런 후, 리간드를 50 μL/웰로 첨가하고 60분 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 최종 검정 농도는 1 μM 내지 30 pM 테스트 화합물, 1 μM Exon1-Q46 단백질(동등한 단량체 농도) 및 0.3 nM 리간드 [3H3-메틸]-5-((5-메톡시피리딘-2-일)메톡시)-2-(피라진-2-일)벤조[d]옥사졸이었다. 샘플을 GF/B 필터 플레이트 위로 옮기고 Filtermate 수득기를 사용하여 200 μL PBS로 2회 세척하였다. 필터 플레이트를 1시간 동안 55℃에서 건조시킨 후, 플레이트 후면을 호일로 밀봉하고 30 μL/웰 신틸레이션 유체(Packard MicroScint 40)를 첨가하고, 15분 동안 암실에서 인큐베이션하고 MicroBeta 판독기에서 카운팅하였다. 분석을 위해, 독립적인 검정 플레이트로부터의 복제 데이터를 비히클(0% 억제) 및 1 μM 미표지 [3H3-메틸]-5-((5-메톡시피리딘-2-일)메톡시)-2-(피라진-2-일)벤조[d]옥사졸(100% 억제)의 대조군 웰을 사용한 0% 및 100% 억제에 대해 표준화하였다. IC50 값을 표준화된 복제 데이터를 사용하여 전체적인 맞춤에서 4개의 변수(상부, 하부, 기울기, IC50)가 있는 시그모이드 억제 모델로 측정하였다.
다양한 예시의 화합물에 대한 결과를 아래의 표에 제공하였다(+++ <100 nM; ++ 100 -- 500; +500 ─- 10000; ND: 측정되지 않음):
PET 이미징 예
다음의 실시예는 임상 환경에서 개인에 대해 PET 이미징 연구를 수행할 때 활용할 수 있는 예시의 비제한적인 과정을 제공한다. 개인은 약물치료가 되지 않았거나 미표지 화합물로 사전에 약물치료되었다. 개인은 PET 이미징 전에 물은 임의대로 섭취하는 것을 허용하면서 금식할 수 있다. 20 G의 2 인치 정맥 카테터를 이미징제의 투여를 위해 반대쪽 척골 정맥에 삽입한다.
인간 대상체를 PET 카메라에 배치하고 추적 용량의 이미징제를 정맥내 카테터에 투여한다. PET 스캔 전체에서 적절한 시간 간격으로 동맥 또는 정맥 혈액 샘플을 취하여 혈장내 대사되지 않은 화합물의 분획을 분석하고 정량화한다. 이미지를 최대 120분 동안 얻는다. 방사성 추적자의 주입 후 10분 내에 및 이미징 세션이 끝났을 때, PET 추적자 전에 투여되었을 수 있는 임의의 미표지 이미징제 화합물(또는 개입된 다른 화합물)의 혈장 농도를 측정하기 위하여 1 ml의 혈액 샘플을 얻는다.
단층촬영 이미지를 이미지 재구성을 통해 얻는다. 예를 들어, 이미징제의 분포를 측정하기 위하여, 관심 영역(ROI)을 재구성된 이미지 상에 그린다. 뇌 이미지에서 관심 영역에는, 예를 들어, 선조체, 소뇌, 또는 기저핵이 포함될 수 있다. 이들 영역에서 시간에 따른 이미징제 흡수는 시간 활성 곡선(TAC)을 생성하기 위해 사용될 수 있다. 데이터는 부피당 단위 시간당 방사능(예컨대, μCi/cc/mCi 주사된 용량)으로서, 또는 단위 부피당 방사능으로서 표시될 수 있다. TAC 데이터는 정량적 매개변수를 생성하는 분야에서 알려져 있는 다양한 방법으로 처리될 수 있고, 그것의 예는 결합 잠재력(BP)이다. 이미징 과정의 추가의 설명에 대해서는, 예를 들어, Waxman A.D., et al., Society of Nuclear Medicine Procedure Guideline for FDG PET Brain Imaging, ver. 1.0,(February 8, 2009)을 참고한다.
다르게 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적이고 과학적인 용어는 본 개시가 속하는 기술분야에서 통상적인 지식을 가진 사람에 의해 일반적으로 이해되는 것과 같은 의미를 가진다.
본원에서 예시적으로 기술된 개시내용은 본원에서 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소 또는 요소들, 제한 또는 제한들의 부재 하에 적합하게 실시될 수 있다. 그러므로, 예를 들어, 용어 "구성하는", "포함하는", "함유하는", 등은 광범위하게 제한 없이 판독되어야 한다. 추가적으로, 본원에 사용된 용어 및 표현은 설명하는 용어로서 제한 없이 사용되었고, 그러한 용어 및 표현의 사용에서 제시되고 기술된 특징 및 그것의 일부의 임의의 동등물을 배제하려는 의도는 없지만, 다양한 변형이 개시의 범주 내에서 가능한 것이 인지된다.
본원에서 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허, 및 다른 참고문헌은 분명하게 각각이 개별적으로 참조로 포함되는 것과 같은 정도로 그 전체가 참조로 포함된다. 충돌하는 경우, 정의를 포함한 본 명세서가 우선할 것이다.
Claims (59)
- 식 I의 화합물:
I
또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물로서,
화합물은 하나 이상의 방사성 동위원소로 선택적으로 표지되고;
A1은 C이며;
A2는 C 또는 N이고;
A3은 CR21, NR3, 또는 N이며;
A4는 CR22, NR3, 또는 N이고;
A5는 CR23, NR3, 또는 N이며;
-A1-A2-A3-A4-A5-에 의해 형성된 고리 Z는 최대 3개의 질소 원자를 가지는 5-원 헤테로아릴이고;
R21, R22, 및 R23의 각각은 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알콕시, 또는 C3-6사이클로알킬이며;
각각의 R3은 독립적으로 수소, C1-4알킬, C1-4할로알킬, 또는 C3-6사이클로알킬이고;
A6은 CR11 또는 N이며, A7은 CR12 또는 N이고, A8은 CR13 또는 N이며, A9는 CR14 또는 N이고, 여기서 A6, A7, A8, 및 A9 중 2개 이하는 N이며;
R11, R12, R13, 및 R14의 각각은 수소, 할로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, 또는 C1-4할로알콕시이고;
X1은 C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이며, X1은 1 내지 4개의 R4로 선택적으로 치환되고;
각각의 R4는 독립적으로 할로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, 또는 C1-4할로알콕시이며;
X2는 O, S, 또는 NR5이고; R5는 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 또는 C1-6알콕시이며;
L은 -(C(R6)2)m-이고, m은 1, 2, 3, 또는 4이며;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, 또는 C1-4할로알콕시이거나; 또는 2개의 R6은 임의의 개재하는 원자와 함께 연결되어 3- 내지 6-원 고리를 형성하고;
L1은 C(O), C(O)NRa, NRaC(O), 또는 O이거나, 또는 L1은 없으며;
Ra는 수소, C1-6알킬, 또는 C1-6할로알킬이고;
L2는 1 내지 4개의 R7에 의해 선택적으로 치환된 C1-2알킬렌이거나, 또는 L2는 없으며;
각각의 R7은 독립적으로 할로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, 또는 C1-4할로알콕시인, 화합물. - 식 I의 화합물:
또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물로서,
A1은 C이며;
A2는 C 또는 N이고;
A3은 CR21, NR3, 또는 N이며;
A4는 CR22, NR3, 또는 N이고;
A5는 CR23이며;
-A1-A2-A3-A4-A5-에 의해 형성된 고리 Z는 최대 3개의 질소 원자를 가지는 5-원 헤테로아릴이고;
R21, R22, 및 R23의 각각은 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알콕시, 또는 C3-6사이클로알킬이며;
각각의 R3은 독립적으로 수소, C1-4알킬, C1-4할로알킬, 또는 C3-6사이클로알킬이고;
A6은 CR11 또는 N이며, A7은 CR12 또는 N이고, A8은 CR13 또는 N이며, A9는 CR14 또는 N이고, 여기서 A6, A7, A8, 및 A9 중 2개 이하는 N이며;
R11, R12, R13, 및 R14의 각각은 수소, 할로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, 또는 C1-4할로알콕시이고;
X1은 C3-10사이클로알킬, C6-10아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이며, X1은 1 내지 4개의 R4로 선택적으로 치환되고;
각각의 R4는 독립적으로 할로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, 또는 C1-4할로알콕시이며;
X2는 O, S, 또는 NR5이고; R5는 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 또는 C1-6알콕시이며;
L은 -(C(R6)2)m-이고, m은 1, 2, 3, 또는 4이며;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, 또는 C1-4할로알콕시이고;
L1은 C(O), C(O)NRa 또는 NRaC(O)이며;
Ra는 수소, C1-6알킬, 또는 C1-6할로알킬이고;
L2는 1 내지 4개의 R7에 의해 선택적으로 치환된 C1-2알킬렌이거나, 또는 L2는 없으며;
각각의 R7은 독립적으로 할로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, 또는 C1-4할로알콕시이고;
단 화합물은 7-브로모-5-(4-옥소-4-(피롤리딘-1-일)부틸)피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4(5H)-온 또는 N-(2,4-다이메톡시페닐)-3-(4-옥소피롤로[1,2-a]퀴녹살린-5(4H)-일)프로판아미드가 아니며; 그리고
단 화합물은 7-플루오로-5-[4-(모르폴린-4-일)-4-옥소부틸]-4H,5H-피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4-온, 5-[4-(3,5-다이메틸피페리딘-1-일)-4-옥소부틸]-4H,5H-피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4-온, N-(4-메틸페닐)-3-{4-옥소-4H,5H-피롤로[1,2-a]퀴녹살린-5-일}프로판아미드, 또는 7-브로모-5-[4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부틸]-4H,5H-피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4-온이 아닌, 화합물. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 식 Ia의 화합물:
또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물인 것을 특징으로 하는 화합물. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 식 IIa의 화합물:
또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물이며,
Rb는 -L2-X1이고 Ra는 제1항 또는 제2항에서 정의된 것과 같거나;
또는 Ra 및 Rb는 임의의 개재하는 원자와 함께 1 내지 4개의 R4에 의해 선택적으로 치환되는 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴 고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 식 IIb의 화합물:
또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물이며,
Rb는 -L2-X1이고 Ra는 제1항 또는 제2항에서 정의된 것과 같거나;
또는 Ra 및 Rb는 임의의 개재하는 원자와 함께 1 내지 4개의 R4에 의해 선택적으로 치환되는 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴 고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 식 IIc의 화합물:
또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물이며,
Rb는 -L2-X1이고 Ra는 제1항 또는 제2항에서 정의된 것과 같거나;
또는 Ra 및 Rb는 임의의 개재하는 원자와 함께 1 내지 4개의 R4에 의해 선택적으로 치환되는 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴 고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 식 IId의 화합물:
또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물이며,
Rb는 -L2-X1이고 Ra는 제1항 또는 제2항에서 정의된 것과 같거나;
또는 Ra 및 Rb는 임의의 개재하는 원자와 함께 1 내지 4개의 R4에 의해 선택적으로 치환되는 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴 고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R11, R12, R13, 또는 R14 중 하나는 할로인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R11, R12, R13, 또는 R14 중 하나는 플루오로인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R13은 할로인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R13은 플루오로인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R11, R12, R13, 또는 R14 중 하나는 C1-4알콕시인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R11, R12, R13, 또는 R14 중 하나는 메톡시인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항 내지 제7항, 제12항, 또는 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R13은 메톡시인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R21, R22, 및 R23 중 하나는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R21, R22, 및 R23 중 하나는 할로인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 C6-10아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제20항에 있어서, X1은 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 또는 피리딘-4-일인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 헤테로사이클릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제22항에 있어서, X1은 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 피페라진-1-일, 피페라진-3-온-1-일, 피롤리딘-1-일, 또는 피리다진-3(2H)-온-6-일인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 할로, 하이드록시, C1-4알킬, C1-4할로알킬, 또는 C1-4알콕시인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 할로인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제25항에 있어서, R4는 플루오로인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제26항에 있어서, X1은 페닐이고 R4는 플루오로인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 페닐이고 R4는 할로, 하이드록시, C1-4알킬, C1-4할로알킬, 또는 C1-4알콕시인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제28항에 있어서, X1은 2-플루오로페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제28항에 있어서, X1은 2,4-다이플루오로페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제28항에 있어서, X1은 2,5-다이플루오로페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제3항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, Ra 및 Rb는 임의의 개재하는 원자와 함께 1 내지 4개의 R4에 의해 선택적으로 치환되는 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴 고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, m은 2인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, m은 3인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, L2는 없는 것임을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, A6은 CR11이고, A7은 CR12이며, A8은 CR13이고, A9는 CR14인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, A6, A7, A8, 및 A9 중 하나는 N이고 나머지는 적용 가능한 CR11, CR12, CR13, 또는 CR14인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, R11, R12, R13, 및 R14의 각각은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 표 1A에 기재된 것들로부터 선택된 화합물, 또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물로서, 선택적으로 화합물은 하나 이상의 방사성 동위원소로 표지된 것인 화합물.
- 제2항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 하나 이상의 방사성 동위원소로 표지되는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 표 1B에 기재된 것들로부터 선택된 화합물, 또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물로서, 선택적으로 화합물은 하나 이상의 방사성 동위원소로 표지된 것인 화합물.
- 제1항, 제41항, 또는 제42항에 있어서, 화합물은 11C, 13N, 15O, 및 18F로부터 선택된 하나 이상의 양전자 방출 방사성 동위원소를 함유하는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제41항 내지 제43항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물을 포함하는 이미징제.
- 개체에서 진단용 이미지를 생성하는 방법으로서, 제1항 또는 제41항 내지 제43항의 화합물 또는 제44항의 이미징제의 유효량을 개체에게 투여하는 단계, 및 개체의 신체 일부 또는 신체 영역의 이미지를 생성하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제45항에 있어서, 개체의 신체 일부 또는 신체 영역의 이미지를 생성하는 단계는 이미지에서 응집되기 쉬운 단백질의 존재 또는 부재랄 검출하기 위해 이미지를 생성하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제46항에 있어서, 응집되기 쉬운 단백질은 헌팅틴 단백질(HTT 단백질)인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제47항에 있어서, HTT 단백질은 기저핵에서 발견되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제46항 또는 제47항에 있어서, 단백질 응집체의 존재 또는 부재는 신경퇴행성 질환의 존재 또는 부재에 상응하는 것임을 특징으로 하는 방법.
- 제49항에 있어서, 신경퇴행성 질환은 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅턴병, 파킨슨병, 프리온병 및 척수소뇌성 운동실조증으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제50항에 있어서, 신경퇴행성 질환은 헌팅턴병(HD)인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제45항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량의 이미징제는 약 0.1 내지 약 20 mCi를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제52항에 있어서, 유효량의 이미징제는 약 10 mCi를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제45항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 이미지를 생성하는 단계는 양전자 방출 단층 촬영(PET) 이미징, 동시 컴퓨터 단층 촬영 이미징을 포함한 PET(PET/CT), 동시 자기 공명 이미징을 포함한 PET(PET/MRI), 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영 이미징(SPECT), 또는 그것들의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제54항에 있어서, 이미지를 생성하는 단계는 PET 이미징을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제47항 또는 제48항에 있어서, HTT 단백질은 올리고머 또는 응집체, 또는 그것들의 조합으로서 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제47항 또는 제48항에 있어서, HTT 단백질은 돌연변이체인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제45항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 신체 일부 또는 신체 영역은 머리, 척수, 사지, 흉부, 또는 복부인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제45항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 신체 일부 또는 신체 영역은 뇌인 것을 특징으로 하는 방법.
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