TW202214637A - 用於亨丁頓(huntingtin)蛋白造影之雜環化合物及造影劑 - Google Patents

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Abstract

本文提供可用於檢測與蛋白質聚集相關之疾病或病況的某些化合物及造影劑、其組合物及其使用方法。

Description

用於亨丁頓(HUNTINGTIN)蛋白造影之雜環化合物及造影劑
本文提供可用於檢測、治療或預防與蛋白質聚集相關之疾病或病況的化合物及造影劑、其組合物及其使用方法。
分子造影方法(例如正電子發射斷層攝影術(PET)及單光子發射電腦斷層攝影術(SPECT))之出現使得能夠在臨床前及臨床環境中量測整個身體之分子及細胞機制。該等量測具有廣泛之診斷效用，且其用於評估治療反應及輔助藥物開發之用途正在迅速擴展。高解析度分子造影技術之引入被許多專家視為重大突破。
PET涉及向個體投與正電子發射放射性核種示蹤劑，之後檢測體內之正電子發射(湮滅)事件。放射性核種示蹤劑通常由其中納入一或多種類型之正電子發射放射性核種之靶向分子構成。
用正電子發射放射性核種標記之分子探針及相關之PET造影分析正在開發中，以靶向、檢測、可視化及定量與各種疾病相關之各種細胞外及細胞內分子及過程。
亨丁頓氏症(Huntington’s disease, HD)係一種遺傳性進行性神經退化病症，其特徵在於運動、認知及精神缺陷以及神經退化及腦萎縮，其開始於紋狀體及皮質中並延伸至其他皮質下腦區。HD係由亨丁頓(huntingtin)基因( HTT)之外顯子-1區中之擴增之CAG三核苷酸重複引起。所得聚麩胺酸鹽結構域擴增可誘導突變亨丁頓(mHTT)蛋白之錯誤摺疊及構形變化，從而導致形成蛋白質聚集體。HD在世界範圍內之盛行率為每100,000例中有5-10例，此使其成為最常見之遺傳性及單基因神經退化疾病。
與其他醫學病況一致，HD之治療理想地在疾病之早期體徵出現時或之前開始。因此，疾病發作之早期指示物及疾病進展之可靠藥效學生物標記係高度合意的。
鑒於聚集形式之蛋白質在包括HD在內之神經退化病況之發病機理中之累積之核心作用，需要以高靈敏度及特異性結合至該等蛋白質且允許分子造影的分子。
本發明係關於可用於亨丁頓蛋白造影之化合物。
一些實施例提供如本文所述之式I’化合物，其中該化合物視情況經一或多種放射性同位素標記。在一些實施例中，式I’化合物含有一或多種選自 11C、 13N、 15O及 18F之正電子發射放射性同位素。在一些實施例中，提供包含式式I’化合物或其同位素富集之類似物、醫藥上可接受之鹽、前藥、互變異構物、立體異構物或立體異構物之混合物之造影劑。
一些實施例提供如本文所述之式I化合物，其中該化合物視情況經一或多種放射性同位素標記。在一些實施例中，式I化合物含有一或多種選自 11C、 13N、 15O及 18F之正電子發射放射性同位素。
在一些實施例中，提供包含式I化合物或其同位素富集之類似物、醫藥上可接受之鹽、前藥、互變異構物、立體異構物或立體異構物之混合物之造影劑。
亦提供包含本文所述之化合物之造影劑，其中該化合物用一或多種正電子發射放射性核種標記。在一些實施例中，化合物含有一或多種選自 11C、 13N、 15O及 18F之正電子發射放射性核種。
亦提供在個體中產生診斷影像(例如正電子發射斷層攝影術(PET)影像)之方法，其包含投與有效量之本文所述之化合物或包含本文所述之化合物之造影劑，及產生個體之身體部分或身體區域之影像。
在一些實施例中，提供用於在個體中產生診斷影像之化合物或造影劑，其中該用途包括向個體投與有效量之本文所述之化合物或造影劑，及產生個體之身體部分或身體區域之影像。
在一些實施例中，提供如本文所述使用之化合物或造影劑，其中產生個體之身體部分或身體區域之影像包含產生影像以檢測影像中存在或不存在易於聚集之蛋白質。在一些實施例中，提供如本文所述使用之化合物或造影劑，其中易於聚集之蛋白質係亨丁頓蛋白(HTT蛋白)。在一些實施例中，提供如本文所述使用之化合物或造影劑，其中在基底神經節中發現HTT蛋白。
在一些實施例中，提供如本文所述使用之化合物或造影劑，其中蛋白質聚集體之存在或不存在對應於神經退化疾病之存在或不存在。
在一些實施例中，提供如本文所述使用之化合物或造影劑，其中該神經退化疾病選自阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、亨丁頓氏症、帕金森氏病(Parkinson’s disease)、普里昂疾病(Prion disease)及脊髓小腦性失調症。在一些實施例中，提供如本文所述使用之化合物或造影劑，其中神經退化疾病係亨丁頓氏症(HD)。
在一些實施例中，提供如本文所述使用之化合物或造影劑，其中造影劑之有效量包含約0.1至約20 mCi。在一些實施例中，提供如本文所述使用之化合物或造影劑，其中造影劑之有效量包含約10 mCi。
在一些實施例中，提供如本文所述使用之化合物或造影劑，其中產生影像包含正電子發射斷層攝影術(PET)造影、PET與並行電腦斷層攝影術造影(PET/CT)、PET與並行磁共振造影(PET/MRI)、單光子發射電腦斷層攝影術(SPECT)造影或其組合。在一些實施例中，提供如本文所述使用之化合物或造影劑，其中產生影像包含PET造影。
在一些實施例中，提供如本文所述使用之化合物或造影劑，其中HTT蛋白作為寡聚體或聚集體或其組合存在。在一些實施例中，提供如本文所述使用之化合物或造影劑，其中HTT蛋白係突變體。
在一些實施例中，提供如本文所述使用之化合物或造影劑，其中身體部分或身體區域係頭部、脊髓、四肢、胸部或腹部。在一些實施例中，提供如本文所述使用之化合物或造影劑，其中身體部分或身體區域係腦。
相關申請案交叉參考 本申請案主張於2020年6月11日提出申請之美國臨時申請案第63/037,751號之優先權，該申請案出於所有目的以引用方式併入本文中。 以下說明闡述本技術之實例性實施例。然而，應認識到，此說明並不意欲作為對本揭示內容之範圍之限制，而是作為對實例性實施例之說明而提供。
定義如本說明書中所用，除非在使用其之上下文中另有指示，否則以下詞語、片語及符號通常意欲具有如下文所述之含義。
本文所述之化合物係指本文所述之任何式之化合物(包括式I’、式I、式Ia、式IIa、式IIb、式IIc、式IId之彼等)、或其同位素標記之類似物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、前藥、立體異構物或立體異構物之混合物、或本文中任何地方(包括實例)所述之化合物、表1A或表1B之化合物、或如本文定義之該化合物之標記之異構物、或造影劑或包含該化合物或標記之化合物之醫藥組合物。。
不在兩個字母或符號之間之短劃線(「-」)用於指示取代基與母體結構之連接點。舉例而言，-C(O)NH 2經由碳原子連接至母體結構。化學基團之前端或末端之短劃線係為了方便起見；化學基團可用或不用一條或多條短劃線繪示，而不喪失其通常之含義。穿過結構中之鍵繪製之波浪線或虛線指示指定連接點。除非化學上或結構上有要求，否則化學基團之書寫或命名順序不會指示或暗示方向性或立體化學。
前綴「C u-v」指示以下基團具有u至v個碳原子，不包括進一步取代。舉例而言，「C 1-6烷基」指示具有1至6個碳原子之烷基。
本文提及之「約」一值或參數包括(且闡述)係關於該值或參數本身之實施例。在某些實施例中，術語「約」包括指示之量±10%。在其他實施例中，術語「約」包括指示之量±5%。在某些其他實施例中，術語「約」包括指示之量±1%。此外，術語「約X」包括「X」之說明。此外，除非上下文另外清楚地規定，否則單數形式「一」及「該」包括複數個指示物。因此，例如，提及「該化合物」包括複數種該化合物，且提及「該分析」包括提及熟習此項技術者已知之一或多種分析及其等效物。
「烷基」係指無支鏈或具支鏈飽和烴鏈。如本文所用，烷基具有1至20個碳原子(即，C 1-20烷基)、1至12個碳原子(即，C 1-12烷基)、1至9個碳原子(即，C 1-9烷基)、1至8個碳原子(即，C 1-8烷基)、1至6個碳原子(即，C 1-6烷基)或1至4個碳原子(即，C 1-4烷基)。烷基之實例包括(例如)甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基及3-甲基戊基。當具有特定碳數之烷基基團由化學名稱命名或由分子式鑑別時，可涵蓋具有該碳數之所有位置異構物；因此，例如，「丁基」包括正丁基(即，-(CH 2) 3CH 3)、第二丁基(即，-CH(CH 3)CH 2CH 3)、異丁基(即，-CH 2CH(CH 3) 2)及第三丁基(即，-C(CH 3) 3)；且「丙基」包括正丙基(即，-(CH 2) 2CH 3)及異丙基(即，-CH(CH 3) 2)。
熟習此項技術者已知之替代化學名稱可用於代替本文提供之術語。舉例而言，諸如二價「烷基」基團、二價「芳基」基團等二價基團亦可分別稱為「伸烷基」或「伸芳基」。此外，除非另外明確指示，否則當基團之組合在本文中稱為一個部分，例如芳基烷基或芳烷基時，最後提及之基團含有將該部分連接至分子其餘部分之原子。
「烯基」係指含有至少一個碳-碳雙鍵且具有2至20個碳原子(即，C 2-20烯基)、2至8個碳原子(即，C 2-8烯基)、2至6個碳原子(即，C 2-6烯基)或2至4個碳原子(即，C 2-4烯基)之烷基。烯基之實例包括(例如)乙烯基、丙烯基、丁二烯基(包括1,2-丁二烯基及1,3-丁二烯基)及異平基。
「炔基」係指含有至少一個碳-碳三鍵且具有2至20個碳原子(即，C 2-20炔基)、2至8個碳原子(即，C 2-8炔基)、2至6個碳原子(即，C 2-6炔基)或2至4個碳原子(即，C 2-4炔基)之烷基。術語「炔基」亦包括具有一個三鍵及一個雙鍵之彼等基團。
「烷氧基」係指基團「烷基-O-」。烷氧基之實例包括(例如)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、正戊氧基、正己氧基及1,2-二甲基丁氧基。
「烷基胺基」係指基團「烷基-NH-」. 烷基胺基之實例包括(例如)甲基胺基、乙基胺基、異丙基胺基、第三丁基胺基及正己基胺基。「二烷基胺基」係指基團「(烷基) 2N-」。二烷基胺基之實例包括(例如)二甲基胺基、二乙基胺基、(異丙基)(甲基)胺基、(正戊基)(第三丁基)胺基及二-正己基胺基。
「烷硫基」係指基團「烷基-S-」。「烷基亞磺醯基」係指基團「烷基-S(O)-」。「烷基磺醯基」係指基團「烷基-S(O) 2-」。「烷基磺醯基烷基」係指-烷基-S(O) 2-烷基。
「醯基」係指基團-C(O)R y，其中R y係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其各自可視情況如本文定義經取代。醯基之實例包括(例如)甲醯基、乙醯基、環己基羰基、環己基甲基-羰基及苯甲醯基。
「醯胺基」係指「C-醯胺基」基團，其係指基團-C(O)NR yR z；及「N-醯胺基」基團，其係指基團-NR yC(O)R z，其中R y及R z獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其各自可視情況如本文定義經取代，或R y及R z一起形成環烷基或雜環基；其各自可視情況如本文定義經取代。
「胺基」係指基團-NR yR z，其中R y及R z獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其各自可視情況如本文定義經取代。在一些實施例中，「胺基」係指基團NH 2。
「甲脒基」係指基團-C(NR y)(NR z 2)，其中R y及R z獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其各自可視情況如本文定義經取代。
「芳基」係指具有單一環(例如單環)或多個環(例如二環或三環)(包括稠合系統)之芳香族碳環基團。如本文所用，芳基具有6至20個環碳原子(即，C 6-20芳基)或6至10個碳環原子(即，C 6-10芳基)。芳基之實例包括(例如)苯基、萘基、茀基及蒽基。然而，芳基不涵蓋下文定義之雜芳基或不以任何方式與其重疊。若一或多個芳基與雜芳基稠合，則所得環系統係雜芳基。若一或多個芳基與雜環基稠合，則所得環系統係雜環基。
「芳基烷基」或「芳烷基」係指基團「芳基-烷基-」。
「胺甲醯基」係指「O-胺甲醯基」基團，其係指基團-O-C(O)NR yR z；及「N-胺甲醯基」基團，其係指基團-NR yC(O)OR z，其中R y及R z獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其各自可視情況如本文定義經取代。
「羧基酯」或「酯」係指-OC(O)R x及-C(O)OR x二者，其中R x係烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其各自可視情況如本文定義經取代。
「環烷基」係指具有單一環或多個環(包括稠合、橋接及螺環系統)之飽和或部分不飽和環狀烷基。術語「環烷基」包括環烯基(即，具有至少一個雙鍵之環狀基團)及具有至少一個sp 3環碳原子(即，至少一個非芳香族環)之碳環稠合環系統。如本文所用，環烷基及具有3至20個環碳原子(即，C 3-20環烷基)、3至12個環碳原子(即，C 3-12環烷基)、3至10個環碳原子(即，C 3-10環烷基)、3至8個環碳原子(即，C 3-8環烷基)或3至6個環碳原子(即，C 3-6環烷基)。單環基團包括(例如)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基、環庚基及環辛基。多環基團包括(例如)二環[2.2.1]庚烷劑、二環[2.2.2]辛烷基、金剛烷基、降莰基、降莰烯基、萘烷基、7,7-二甲基-二環[2.2.1]庚烷基及諸如此類。此外，術語環烷基意欲涵蓋任何非芳香族環系統，其可包括稠合芳基環，不管與分子之其餘部分之連接如何。此外，環烷基亦包括「螺環烷基」，例如螺[2.5]辛烷基、螺[4.5]癸烷基或螺[5.5]十一烷基。當在母體結構中之碳原子上存在兩個取代位置時，作為取代基之環烷基可包括螺環烷基。環烷基可在其與母體結構連接之碳原子處經取代。
「環烷氧基」係指基團「-O-環烷基」。
「環烷基烷基」係指基團「環烷基-烷基-」。
「胍基」係指-NR yC(=NR z)(NR yR z)，其中每一R y及R z獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其各自可視情況如本文定義經取代。
「亞胺基」係指基團-C(NR y)R z，其中R y及R z各自獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其各自可視情況如本文定義經取代。
「亞醯胺基」係指基團-C(O)NR yC(O)R z，其中R y及R z各自獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其各自可視情況如本文定義經取代。
「鹵素」或「鹵基」係指週期表之VIIA族之取代基原子，例如氟、氯、溴或碘。
「鹵代烷基」係指如上文定義之無支鏈或具支鏈烷基，其中一或多個(例如，1至6或1至3個)氫原子、最多且包括所有氫原子經鹵素置換。舉例而言，在基團經一個以上鹵素取代之情況下，其可藉由使用對應於連接之鹵素部分之數目之前綴提及。二鹵代烷基及三鹵代烷基係指經兩個(「二」)或三個(「三」)鹵基取代之烷基，該等鹵基可為(但不必為)相同鹵素。全鹵代烷基係其中每個氫取代基皆由鹵基置換之鹵代烷基。鹵代烷基之實例包括(例如)三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基及諸如此類。
「鹵代烷氧基」係指如上文定義之烷氧基，其中一或多個(例如，1至6或1至3個)氫原子、最多且包括所有氫原子由鹵素置換。
「羥基烷基」係指如上文定義之烷基，其中一或多個(例如，1至6或1至3個)氫原子由羥基置換。
「雜烷基」係指如下烷基：其中烷基鏈之一或多個碳原子(及任何相關氫原子)各自獨立地經相同或不同雜原子基團置換，前提條件係分子之其餘部分之連接點係經由碳原子。術語「雜烷基」包括具有碳及雜原子之無支鏈或具支鏈飽和鏈。舉例而言，1、2或3個碳原子可獨立地經相同或不同雜原子基團置換。雜原子基團包括(但不限於) -NR y-、-C(O)NR y-、-NR yC(O)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-及諸如此類，其中R y係氫、烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其各自可視情況如本文定義經取代。雜烷基之實例包括(例如)醚(例如-CH 2OCH 3、-CH(CH 3)OCH 3、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2CH 2OCH 2CH 2OCH 3等)、硫醚(例如-CH 2SCH 3、-CH(CH 3)SCH 3、-CH 2CH 2SCH 3、-CH 2CH 2SCH 2CH 2SCH 3等)、碸(例如-CH 2S(O) 2CH 3、-CH(CH 3)S(O) 2CH 3、-CH 2CH 2S(O) 2CH 3、-CH 2CH 2S(O) 2CH 2CH 2OCH 3等)及胺基烷基(例如-CH 2NR yCH 3、-CH(CH 3)NR yCH 3、-CH 2CH 2NR yCH 3、-CH 2CH 2NR yCH 2CH 2NR yCH 3等，其中R y係氫、烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其各自可視情況如本文定義經取代)。如本文所用，雜烷基包括1至10個碳原子、1至8個碳原子或1至4個碳原子；及1至3個雜原子、1至2個雜原子或1個雜原子。
「雜芳基」係指具有單一環或多個稠合環之芳香族基團，具有一或多個獨立選自氮、氧及硫之環雜原子，且可包含一或多個(例如1至3個) N-氧化物(-O -)部分。如本文所用，雜芳基包括1至20個環碳原子(即，C 1-20雜芳基)、3至12個環碳原子(即，C 3-12雜芳基)或3至8個碳環原子(即，C 3-8雜芳基)、及1至5個環雜原子、1至4個環雜原子、1至3個環雜原子、1至2個環雜原子或1個環雜原子，該等環雜原子獨立地選自氮、氧及硫。在某些情況下，雜芳基包括5-10員環系統、5-7員環系統或5-6員環系統，其各自獨立地具有1至4個環雜原子、1至3個環雜原子、1至2個環雜原子或1個環雜原子，該等環雜原子獨立地選自氮、氧及硫。雜芳基之實例包括(例如)吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻吩基(benzothienyl)(苯并噻吩基(benzothiophenyl))、苯并三唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、㖕啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、異喹啉基、異噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、1-氧離子基吡啶基、1-氧離子基嘧啶基、1-氧離子基吡嗪基、1-氧離子基嗒嗪基、吩嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、嗒嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、喹啉基、奎寧環基、異喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基及三嗪基。稠合雜芳基環之實例包括(但不限於)苯并[d]噻唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并[d]咪唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基及咪唑并[1,5-a]吡啶基，其中雜芳基可經由稠合環系統之任一環結合。將具有含至少一個雜原子之單一或多個稠合環之任何芳香族環系統視為雜芳基，不管與分子之其餘部分之連接(即，經由稠合環中之任一者)如何。雜芳基不涵蓋如上文定義之芳基或與其重疊。
「雜芳基烷基」係指基團「雜芳基-烷基-」。
「雜環基」係指具有一或多個獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子的飽和或部分不飽和環狀烷基，其中氮或硫原子視情況經氧化以形成N-氧化物、亞磺醯基(-S(O)-)或亞碸(-S(O) 2-)。術語「雜環基」包括雜環烯基(即，具有至少一個雙鍵之雜環基)、橋接雜環基、稠合雜環基及螺雜環基。雜環基可為單一環或多個環，其中多個環可為稠合、橋接或螺環。不管列示之取代基如何，除非另外說明，否則雜環基皆可包含一或多個(例如1至3個)側氧基(=O)或N-氧化物(-O -)部分。當化合價允許時，雜環基可經由碳原子或雜原子結合。此外，術語雜環基涵蓋包括含有至少一個雜原子之非芳香族環的任何環系統，該環可稠合至芳基或雜芳基環，不管與分子之其餘部分之連接如何。雜環基可具有帶電荷之共振結構，其為芳香族(例如吡啶-2(1H)-酮-1-基)。如本文所用，雜環基可包括3至14個環原子、3至10個環原子、3至6個環原子、或5至6個環原子、及/或2至12個環碳原子(即，C 2-12雜環基)、2至10個環碳原子(即，C 2-10雜環基)、2至8個環碳原子(即，C 2-8雜環基)、3至12個環碳原子(即，C 3-12雜環基)、3至8個環碳原子(即，C 3-8雜環基)、或3至6個環碳原子(即，C 3-6雜環基)；具有1至5個環雜原子、1至4個環雜原子、1至3個環雜原子、1至2個環雜原子或1個環雜原子。雜環基之實例包括(例如)氮雜環丁基、氮呯基、苯并二氧雜環戊烯基、苯并[ b][1,4]二氧雜環庚二烯基、1,4-苯并二噁烷基、苯并吡喃基、苯并二氧雜環己烯基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃酮基、二氧戊環基、二氫吡喃基、氫吡喃基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氫異喹啉基、呋喃醯基、咪唑啉基、咪唑啶基、吲哚啉基、吲嗪基、異吲哚啉基、異噻唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-側氧基六氫吡嗪基、2-側氧基六氫吡啶基、2-側氧基吡咯啶基、噁唑啶基、環氧乙基、氧雜環丁基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、4-六氫吡啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、奎寧環基、噻唑啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、三噻烷基、四氫喹啉基、噻吩基(thiophenyl)(即，噻吩基(thienyl))、四氫吡喃基、硫嗎啉基、噻嗎啉基、1-側氧基-硫嗎啉基及1,1-二側氧基-硫嗎啉基。術語「雜環基」亦包括「螺雜環基」。螺-雜環基環之實例包括(例如)二環及三環系統，例如2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷基及6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚基。當在母體結構中之碳原子上存在兩個取代位置時，作為取代基之雜環基可包括螺雜環基。橋接-雜環基環之實例包括(但不限於)2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷、2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚基。稠合雜環基環之實例包括(但不限於) 1,2,3,4-四氫異喹啉基、4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶基、吲哚啉基及異吲哚啉基，其中雜環基可經由稠合系統之任何環結合。「側氧基-雜環基」基團係包括至少一個側氧基取代基(例如，1個、或1至2個側氧基取代基)之雜環基，無論是否允許額外取代基(即，未經取代之側氧基-雜環基包括側氧基且無其他取代)。在一些實施例中，側氧基-雜環基包括環狀醯胺部分。
「雜環基烷基」係指基團「雜環基-烷基-」。
「肟」係指基團-CR y(=NOH)，其中R y係氫、烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其各自可視情況如本文定義經取代。
「磺醯基」係指基團-S(O) 2R y，其中R y係氫、烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其各自可視情況如本文定義經取代。磺醯基之實例係甲基磺醯基、乙基磺醯基、苯基磺醯基及甲苯磺醯基。
「亞磺醯基」係指基團-S(O)R y，其中R y係氫、烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其各自可視情況如本文定義經取代。亞磺醯基之實例係甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、苯基亞磺醯基及甲苯亞磺醯基。
「磺醯胺基」係指基團-SO 2NR yR z及-NR ySO 2R z，其中R y及R z各自獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其各自可視情況如本文定義經取代。
術語「可選」或「視情況」意指隨後所述之事件或情況可發生或可不發生，且該說明包括其中該事件或情況發生之情形及其不發生之情形。此外，術語「視情況經取代」係指未經取代或經取代之基團。
本文所用術語「經取代」係指其中任一或多個(例如，1至5或1至3個)氫原子由非氫基團置換之基團，該非氫基團係例如但不限於烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、醯基、醯胺基、胺基、甲脒基、芳基、芳基烷基、疊氮基、胺甲醯基、羧基、羧基酯、氰基、環烷基、環烷基烷基、胍基、鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基烷基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、-NHNH 2、=NNH 2、亞胺基、亞醯胺基、羥基、側氧基、肟、硝基、磺醯基、亞磺醯基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、硫氰酸酯、-S(O)OH、-S(O) 2OH、磺醯胺基、硫醇、硫基、N-氧化物或-Si(R y) 3，其中每一R y獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、雜烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基。
在某些實施例中，「經取代」係指如下基團：其中一或多個(例如，1至5或1至3個)氫原子獨立地經氘、鹵基、氰基、羥基、亞胺基、硝基、疊氮基、側氧基、硫基、烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、烷氧基、硫代烷基、鹵代烷氧基、環烷基、雜環基、N-雜環基、雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-NR gR h、-NR gC(=O)R h、-NR gC(=O)NR gR h、-NR gC(=O)OR h、-NR gS(=O) 1-2R h、-C(=O)R g、-C(=O)OR g、-OC(=O)OR g、-OC(=O)R g、-C(=O)NR gR h、-OC(=O)NR gR h、-OR g、-SR g、-S(=O)R g、-S(=O) 2R g、-OS(=O) 1-2R g、-S(=O) 1-2OR g、-NR gS(=O) 1-2NR gR h、=NSO 2R g、=NOR g、-S(=O) 1-2NR gR h、-SF 5或-SCF 3置換。在某些實施例中，「經取代」亦意指其中一或多個(例如，1至5或1至3個)氫原子經-C(=O)R g、-C(=O)OR g、-C(=O)NR gR h、-CH 2SO 2R g或-CH 2SO 2NR gR h置換之基團。在上文中，R g及R h相同或不同且獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、硫代烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、鹵代烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及/或雜芳基烷基，或R g及R h與其連接之原子一起形成視情況經側氧基、鹵基取代之雜環基環，或視情況經側氧基、鹵基、胺基、羥基或烷氧基取代之烷基。
藉由定義具有無限附加之其他取代基之取代基(例如，具有經取代之烷基之經取代之芳基，該經取代之烷基本身由經取代之芳基取代，該經取代之芳基進一步由經取代之雜烷基取代，等)獲得之聚合物或類似不確定結構並不意欲由上述定義產生。除非另有說明，否則本文所述之化合物中之連續取代之最大數目係3。舉例而言，經兩個其他經取代之芳基之經取代之芳基的連續取代限於((經取代之芳基)取代之芳基。類似地，上述定義並不意欲涵蓋具有化學上不可行或不可分離之取代模式之化合物(例如，經5個氟取代之甲基或具有三個連續氧環原子之雜芳基)。該等不允許之取代模式為熟習此項技術者所熟知。當用於修飾化學基團時，術語「經取代」可闡述本文定義之其他化學基團。
在某些實施例中，如本文所用，片語「一或多個」係指一至五個。在某些實施例中，如本文所用，片語「一或多個」係指一至三個。
本文給出之任何化合物或結構意欲表示化合物之未標記之形式以及「同位素富集之類似物」。同位素富集形式之化合物亦可稱為「經標記」。同位素富集之類似物具有本文繪示之結構，除了一或多個原子富集在具有所選原子質量或質量數之同位素中。可納入本文所述之化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯及碘之同位素，例如分別為 2H、 3H、 11C、 13C、 14C、 13N、 15N、 15O、 17O、 18O、 31P、 32P、 35S、 18F、 36Cl、 123I及 125I。通常，同位素富集之類似物包括具有高於同位素之天然豐度(例如，在地球表面)之任何同位素富集之化合物。本揭示內容中包括各種同位素標記之化合物，例如其中納入放射性同位素(例如 3H、 18F、 11C及 14C之彼等)。用 18F、 3H或 11C標記之化合物可用於代謝研究、反應動力學研究、檢測或造影技術(例如正電子發射斷層攝影術(PET)或單光子發射電腦斷層攝影術(SPECT)，包括藥物或受質組織分佈分析)或用於患者之放射性治療。
術語「同位素富集之類似物」包括本文所述之化合物之「氘化類似物」，其中一或多個氫由氘置換，例如碳原子上之氫。該等化合物可展現增加之代謝抗性，且因此當投與哺乳動物(特別係人類)時，可用於增加任何化合物之半衰期。參見(例如) Foster, 「Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism,」 Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)。該等化合物係藉由業內熟知之方法、例如藉由採用其中一或多個氫由氘置換之起始原料來合成。
本揭示內容之氘標記或取代之治療性化合物可具有改善之關於分佈、代謝及排泄(ADME)之DMPK (藥物代謝及藥物動力學)性質。用較重同位素(例如氘)取代可提供某些治療優點，其係由更大之代謝穩定性，例如增加之活體內半衰期、降低之劑量需求及/或治療指數之改善而產生。本揭示內容之同位素標記之化合物及其前藥通常可藉由實施在方案中或在下文所述實例及製備中所揭示之程序藉由用易於獲得之同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑來製備。本揭示內容之同位素標記之化合物及其醫藥上可接受之鹽、前藥、互變異構物、立體異構物及立體異構物之混合物通常可藉由實施在方案中或在下文所述實例及製備中所揭示之程序藉由用易於獲得之同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑來製備。在化合物闡述為氘化類似物之情況下，化合物可用氘作為取代基來描繪。
此一較重同位素(具體而言氘)之濃度可由同位素富集因子定義。在本揭示內容之化合物中，任何未特別命名為特定同位素之原子意欲表示該原子之任何穩定同位素。除非另外陳述，否則當一個位置具體命名為「H」或「氫」時，該位置應理解為具有其天然豐度之氫及其同位素。
在許多情形下，本揭示內容之化合物藉助胺基及/或羧基或與其類似之基團之存在能夠形成酸及/或鹼式鹽。
亦提供本文所述之化合物之同位素富集之類似物、醫藥上可接受之鹽、前藥、互變異構物、立體異構物及立體異構物之混合物。「醫藥上可接受之」或「生理上可接受之」係指化合物、鹽、組合物、劑型及其他材料可用於製備適於獸醫或人類醫藥用途之醫藥組合物的。
本文所述之化合物之術語「醫藥上可接受之鹽」係指保留給定化合物之生物有效性及性質且在生物學上或其他方面不係不合意之鹽。本文所述之化合物之「醫藥上可接受之鹽」或「生理上可接受之鹽」包括例如藉由使具有鹼性官能基之化合物與酸相互作用而獲得之酸加成鹽、及藉由使具有酸性官能基之化合物與鹼相互作用而獲得之鹼加成鹽。若化合物以酸加成鹽之形式獲得，則游離鹼可藉由鹼化酸式鹽溶液而獲得。相反，若化合物係游離鹼(例如胺之游離鹼)，則可藉由將游離鹼溶解在適宜有機溶劑中並用酸處理溶液來製備加成鹽。熟習此項技術者將認識到可用於製備無毒之醫藥上可接受之加成鹽之各種合成方法。本文所述之化合物之醫藥上可接受之酸加成鹽可由無機酸及有機酸製備。適宜無機酸包括(例如)鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及諸如此類。適宜有機酸包括(例如)乙酸、丙酸、葡萄糖酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、柳酸及諸如此類。同樣，醫藥上可接受之鹼加成鹽可由無機鹼及有機鹼製備。源自無機鹼之鹽包括(僅例如)鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、鋁鹽、銨鹽、鈣鹽及鎂鹽。源自有機鹼之鹽包括(但不限於)一級、二級及三級胺之鹽，該等胺例如烷基胺(即，NH 2(烷基))、二烷基胺(即，HN(烷基) 2)、三烷基胺(即，N(烷基) 3)、經取代之烷基胺(即，NH 2(經取代之烷基))、二(經取代之烷基)胺(即，HN(經取代之烷基) 2)、三(經取代之烷基)胺(即，N(經取代之烷基) 3)、烯基胺(即，NH 2(烯基))、二烯基胺(即，HN(烯基) 2)、三烯基胺(即，N(烯基) 3)、經取代之烯基胺(即，NH 2(經取代之烯基))、二(經取代之烯基)胺(即，HN(經取代之烯基) 2)、三(經取代之烯基)胺(即，N(經取代之烯基) 3、單-、二-或三-環烷基胺(即，NH 2(環烷基)、HN(環烷基) 2、N(環烷基) 3)、單-、二-或三-芳基胺(即，NH 2(芳基)、HN(芳基) 2、N(芳基) 3)、環狀胺(例如六氫吡啶、六氫吡嗪、1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷)、芳香族胺(例如吡啶、喹啉)或混合胺等。適宜胺之具體實例包括(僅例如)異丙胺、三甲基胺、二乙基胺、三(異丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲基胺基乙醇、六氫吡嗪、六氫吡啶、嗎啉、N-乙基六氫吡啶及諸如此類。
本文所述之一些化合物可以互變異構物存在。舉例而言，在化合物描繪為包括醯胺之情況下，該化合物可以亞胺酸互變異構物存在，且在化合物描繪為包括酮之情況下，該化合物亦可以烯醇互變異構物存在。無論顯示哪種互變異構物且無論互變異構物之間平衡之性質如何，熟習此項技術者應理解，該等化合物包含兩種互變異構物。因此，例如，含醯胺化合物應理解為包括其之亞胺酸互變異構物，且含亞胺酸化合物應理解為包括其醯胺互變異構物。
本文所述之化合物可包括不對稱中心，且因此可產生鏡像異構物、非鏡像異構物及其他立體異構形式，其可根據絕對立體化學定義為( R)或( S)、或對於胺基酸定義為(D)或(L)。本文所述之化合物意欲包括所有該等可能之異構物、以及其外消旋及光學純形式。光學活性(+)及(-)、( R)-及( S)-或(D)-及(L)-異構物可使用對掌性合成子或對掌性試劑製備，或使用習用技術(例如層析及分級結晶)拆分。製備/分離個別鏡像異構物之習用技術包括自適宜光學純前體對掌性合成或使用(例如)對掌性高壓液相層析(HPLC)拆分外消旋物(或鹽或衍生物之外消旋物)。當本文所述之化合物含有雙鍵或其他幾何不對稱中心時，除非另有說明，否則該等化合物意欲包括順式-及反式-或E-及Z-幾何異構物。
「立體異構物」係指由相同原子藉由相同鍵鍵結、但具有不同三維結構而構成之一組化合物中之一者。考慮各種立體異構物及其混合物，包括「鏡像異構物」，其係指彼此為不可重疊鏡像之非立體異構化合物。「非鏡像異構物」係具有至少兩個不為彼此之鏡像之不對稱原子的一組立體異構物中之一者。
「前藥」係當將該前藥投與哺乳動物個體時，在活體內釋放根據本文所述之化合物之推定活性母體藥物之任何分子。前藥可為以修飾可在活體內裂解以釋放母體化合物之方式修飾的本文所述之化合物之一種形式。前藥可藉由以修飾在常規操作中或在活體內裂解成母體化合物之方式修飾本文所述之化合物中存在之官能基來製備。前藥包括本文所述之化合物，其中本文所述之化合物中之羥基、胺基、羧基或巰基與可在活體內裂解以分別再生游離羥基、胺基或巰基之任何基團鍵結。前藥之實例包括但不限於本文所述之化合物中羥基官能基之酯(例如乙酸酯、甲酸酯及苯甲酸酯衍生物)、醯胺、胍、胺基甲酸酯(例如N，N-二甲基胺基羰基)等。前藥之製備、選擇及使用論述於以下文獻中：T. Higuchi及V. Stella, 「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」， A.C.S. Symposium Series之第14卷；「Design of Prodrugs,」 編輯H. Bundgaard, Elsevier, 1985；及Bioreversible Carriers in Drug Design, 編輯Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987，每一者之全部內容皆以引用方式併入本文中。
在一些實施例中，術語「神經退化疾病」係指其中個體之神經系統之功能受損之疾病或病況。神經退化疾病之實例包括本文所述之彼等。
本文所述方法可應用於活體內或離體之細胞群體。「活體內」意指在活的個體內，如在動物或人類內。在此情況下，本文所述方法可在個體中治療性地使用。「離體」意指活的個體之外。離體細胞群體之實例包括活體外細胞培養物及生物樣品，包括自個體獲得之流體或組織樣品。該等樣品可藉由業內熟知之方法獲得。實例性生物流體樣品包括血液、腦脊髓液、尿液及唾液。在此情況下，本文所述之化合物及組合物可用於各種目的，包括治療及實驗目的。舉例而言，本文所述之化合物及組合物可離體使用以確定本揭示內容之化合物針對給定適應症、細胞類型、個體及其他參數之最佳投與方案及/或劑量。自該用途收集之資訊可用於實驗目的或用於臨床以設定活體內治療之方案。本文所述之化合物及組合物可適合之其他離體用途闡述於下文或將對熟習此項技術者變得顯而易見。可進一步表徵所選化合物，以檢查人類或非人類個體中之安全性或耐受性劑量。該等性質可使用熟習此項技術者通常已知之方法來檢查。
上文所列舉術語亦包括活體外及離體方法。
如本文所用，術語「基團(group)」、「部分」、「基團(radical)」、「取代基」及「片段」係同義的，且意欲指示可例如經由指示連接點或鍵與分子之其他部分連接之分子部分。
術語「活性劑」用於指示在疾病或病況之治療、改善或預防中具有生物活性之化合物。在一些實施例中，「活性劑」係具有醫藥效用之化合物或其同位素標記之類似物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、前藥、立體異構物或立體異構物之混合物。舉例而言，活性劑可為抗神經退化治療劑。
術語「有效量」意指例如足以在個體或患者中引起期望反應之本文所述之化合物之量。在使用造影劑之情況下，有效量可為產生具有診斷或治療效用之影像所需之量。術語「治療有效量」意指當投與人類或非人類患者時有效提供治療益處(例如改善症狀、減緩疾病進展或預防疾病)之量，例如，治療有效量可為足以減少本文所述疾病之症狀之量。(治療)有效量可根據個體及所治療之疾病或病況、個體之體重及年齡、疾病或病況之嚴重程度及投與方式而變化，其可由熟習此技術者容易地確定。
如本文所用術語「亨丁頓蛋白」或「HTT蛋白」係指由位於16.3位之4號染色體之短(p)臂上之人類亨丁頓基因(HTT基因)編碼的蛋白質。更準確而言，編碼HTT蛋白之IT 15基因位於4號染色體上鹼基對3,076,407至鹼基對3,245,686。
如本文所用術語「蛋白質聚集體」係指蛋白質之聚集體，其可為例如包含錯摺疊之HTT蛋白質分子(「HTT蛋白質聚集體」)或錯摺疊之β-類澱粉蛋白質分子(「β-類澱粉聚集體」)之不溶性纖維類澱粉。「易於聚集之蛋白質」係能夠以其野生型或突變形式形成該聚集體之蛋白質。
如本文所用術語「造影劑」係指用一或多種正電子發射同位素或放射性核種標記之本文所述之化合物、或包含該標記之化合物之組合物。正電子發射體標記之化合物僅需要用可檢測之同位素富集至允許用適於特定應用之技術檢測之程度。
如本文所用術語「PET造影」(其可稱為正電子發射斷層攝影術造影)係指使用正電子發射體標記之化合物來產生人類或動物體之內部結構之影像。
如本文所用術語「正電子發射放射性核種」係指展現稱為β+衰變之特定類型之放射性衰變之放射性同位素，其中放射性核種核內之質子轉化為中子，同時釋放正電子及電子中微子(ν e)。正電子發射放射性核種之一些實例包括 15O、 13N、 11C、 18F、 76Br及 124I。
如本文所用術語「標記之」係指與一或多種比天然豐度更高之正電子發射放射性核種締合之化合物。舉例而言，標記之本文所述之化合物可含有一或多種正電子發射放射性核種，其中分子中之原子(包括任何指示之取代基)以正電子發射同位素存在。
如本文所用術語「斷層攝影」係指藉由切片進行造影之過程。影像可作為一系列二維切片個別地查看，或可作為電腦生成之三維表示一起查看。
在一些實施例中，術語「神經退化疾病」係指其中個體之神經系統之功能受損之疾病或病況。神經退化疾病之實例包括本文所述之彼等。
「治療(Treatment或treating)」係指患者之疾病狀態之任何治療，包括 a) 抑制疾病(例如，減少疾病或病況導致之一或多種症狀、及/或減輕疾病或病況之程度)； b) 減緩或阻止與疾病或病況相關之臨床症狀之發展(例如，穩定疾病或病況、防止或延遲疾病或病況之惡化或進展、及/或防止或延遲疾病或病況之擴散(例如，轉移)；及/或 c) 緩解疾病，即引起臨床症狀之消退(例如，改善疾病狀態、提供疾病或病況之部分或全部緩解、增強另一藥物之效應、延遲疾病之進展、提高生活品質及/或延長存活)。
「預防(Prevention或preventing)」意指導致疾病或病況之臨床症狀不發展之疾病或病況之任何治療。在一些實施例中，化合物可投與給處於風險下(例如，攜帶遺傳或後生標記，參與活動，或暴露於與疾病或病況相關之環境條件下)或具有疾病或病況之家族史之個體(包括人類)。
「個體」或「患者」係指已經或將成為治療、觀察或實驗之對象之動物，例如哺乳動物。本文所述之方法可用於人類療法及獸醫應用中。在一些實施例中，個體或患者係哺乳動物。在一些實施例中，個體或患者係人類。
術語「居裡」(Curie，Ci)係放射性之量測單位，且對於熟習此項技術者而言具有其慣用含義。
如本文所用術語「診斷造影」係指使用電磁輻射產生人體或動物身體之內部結構之影像用於診斷目的。
應理解，為了清楚起見，在單獨實施例之上下文中闡述之本文所述之某些特徵亦可在單個實施例中組合提供。相反，為了簡潔起見，在單個實施例之上下文中闡述之本文所述之各種特徵亦可單獨提供或者以任何適宜子組合提供。關於由包含在式I’或式I或任何其他式中之變量所代表之化學基團之實施例之所有組合明確地包涵在本文中，就該等組合產生穩定化合物(即，可分離、表徵及測試生物活性之化合物)之意義上而言如同每一個及每個組合單獨地及明確地敘述一般。另外，在闡述該等變量之實施例中列出之化學基團之所有子組合以及本文所述之用途及醫學適應症之所有子組合亦明確地包涵在本文中，如同化學基團之每一及每個子組合以及用途及醫學適應症之子組合在本文中個別地且明確地敘述一般。另外，一些實施例包括本文揭示之一或多種額外試劑之每個組合，如同每一及每個組合單獨地且明確地敘述一般。 縮寫及縮寫字之清單
δ 化學位移
µ 微
Ac 乙酸鹽
addn. 添加
approx. 約
aq 水性
Ar 芳基
atm 大氣壓
BINAP 2,2′-雙(二苯基膦基)-1,1′-聯萘
Bn 苄基
Boc 第三丁氧基羰基
br 寬
BrettPhos 2-(二環己基膦基)3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1’-聯苯
Bz 苯甲醯基
calcd 計算值
CDI 羰基二咪唑
CMBP 氰基甲基三丁基磷烷
conc. 濃縮
CyJohnPhos (2-聯苯)二環己基膦, 2-(二環己基膦基)聯苯
d 氘化
d 雙重峰
dd 雙重峰之雙重峰
dba 二亞苄基丙酮
DCM 二氯甲烷
DIPEA 二異丙基乙胺
dppf 雙二苯基氧膦基二茂鐵
DMA 二甲基乙醯胺
DMAP 4-二甲基胺基吡啶
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMSO 二甲基亞碸
EDC 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺
ELS 蒸發光散射
eq 等效
ES 電噴霧離子化
Et 乙基
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
FCC 急速管柱層析
h 小時
HATU N-[(二甲基胺基)-1 H-1,2,3-三唑并-[4,5- b]吡啶-1-基亞甲基]- N-乙基甲銨六氟磷酸鹽 N-氧化物
HPLC 高效液相層析
LCMS 液相層析-質譜
IPA 異丙醇
J 偶合常數
LiHMDS 六甲基二矽氮化鋰
m 多重峰
Me 甲基
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
min 分鐘
MS 質譜
m/z 質荷比
N 正
NMP N-甲基-2-吡咯啶酮
NMR 核磁共振
p 對
Ph 苯基
ppm 每百萬份數
prep 製備型
q 四重峰
quant. 定量
rt 室溫
RuPhos 2-二環己基膦基-2’,6’-二異丙氧基聯苯
RuPhos Pd G3 第3代RuPhos觸媒，氯(2-二環己基膦基-2′,6′-二異丙氧基-1,1′-聯苯)[2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II)
RVC 網狀玻璃碳
s 單峰
sat. 飽和
SCX 丙基磺酸(非封端之)功能化二氧化矽
STAB 三乙醯氧基硼氫化鈉
T3P 丙烷膦酸酐
t 三重峰
TBAF 四丁基氟化銨
TBME 第三丁基甲基醚
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
Tr 滯留時間
Ts 對甲苯磺醯基
UV 紫外
化合物本發明係關於可用於易於聚集之蛋白質(例如亨丁頓蛋白)造影之化合物。
一些實施例提供式I’化合物：
Figure 02_image003
I’ 或其同位素富集之類似物、醫藥上可接受之鹽、前藥、互變異構物、立體異構物或立體異構物之混合物， 其中該化合物經一或多種放射性同位素標記； A 1係C； A 2係C或N； A 3係CR 21、NR 3或N； A 4係CR 22、NR 3或N； A 5係CR 23、NR 3或N； 其中由-A 1-A 2-A 3-A 4-A 5-形成之環Z係具有最多三個氮原子之5員雜芳基； R 21、R 22及R 23中之每一者獨立地係氫、鹵基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵代烷氧基或C 3-6環烷基； 每一R 3獨立地係氫、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基或C 3-6環烷基； A 6係CR 11或N，A 7係CR 12或N，A 8係CR 13或N，且A 9係CR 14或N，其中A 6、A 7、A 8及A 9中不超過兩者係N； R 11、R 12、R 13及R 14中之每一者係氫、鹵基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵代烷氧基或-Sn(C 1-6烷基) 3； X 1係C 1-6烷基、C 3-10環烷基、C 6-10芳基、雜芳基或雜環基，其中X 1視情況經1至4個R 4取代； 每一R 4獨立地係鹵基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵代烷氧基、Sn(C 1-6烷基) 3或-I +-(經1至3個甲基取代之苯基)； X 2係O、S或NR 5；R 5係氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基或C 1-6烷氧基； L係-(C(R 6) 2) m-，其中m係1、2、3或4； 每一R 6獨立地係氫、鹵基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4烷氧基或C 1-4鹵代烷氧基；或兩個R 6與任何間插原子一起接合以形成3至6員環； L 1係C(O)、C(O)NR a、NR aC(O)或O，或L 1不存在； R a係氫、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； L 2係視情況由1至4個R 7取代之C 1-2伸烷基，或L 2不存在； 每一R 7獨立地係鹵基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4烷氧基或C 1-4鹵代烷氧基。
一些實施例提供式I’化合物：
Figure 02_image005
I’ 或其同位素富集之類似物、醫藥上可接受之鹽、前藥、互變異構物、立體異構物或立體異構物之混合物， 其中該化合物視情況經一或多種放射性同位素標記； A 1係C； A 2係C或N； A 3係CR 21、NR 3或N； A 4係CR 22、NR 3或N； A 5係CR 23、NR 3或N； 其中由-A 1-A 2-A 3-A 4-A 5-形成之環Z係具有最多三個氮原子之5員雜芳基； R 21、R 22及R 23中之每一者獨立地係氫、鹵基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵代烷氧基或C 3-6環烷基； 每一R 3獨立地係氫、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基或C 3-6環烷基； A 6係CR 11或N，A 7係CR 12或N，A 8係CR 13或N，且A 9係CR 14或N，其中A 6、A 7、A 8及A 9中不超過兩者係N； R 11、R 12、R 13及R 14中之每一者係氫、鹵基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵代烷氧基或-Sn(C 1-6烷基) 3； X 1係C 1-6烷基、C 3-10環烷基、C 6-10芳基、雜芳基或雜環基，其中X 1視情況經1至4個R 4取代； 每一R 4獨立地係鹵基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵代烷氧基、Sn(C 1-6烷基) 3或-I +-(經1至3個甲基取代之苯基)； X 2係O、S或NR 5；R 5係氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基或C 1-6烷氧基； L係-(C(R 6) 2) m-，其中m係1、2、3或4； 每一R 6獨立地係氫、鹵基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4烷氧基或C 1-4鹵代烷氧基；或兩個R 6與任何間插原子一起接合以形成3至6員環； L 1係C(O)、C(O)NR a、NR aC(O)或O，或L 1不存在； R a係氫、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； L 2係視情況由1至4個R 7取代之C 1-2伸烷基，或L 2不存在； 每一R 7獨立地係鹵基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4烷氧基或C 1-4鹵代烷氧基。
在一些實施例中，式I’化合物用放射性同位素標記。
在一些實施例中，該化合物不為7-溴-5-(4-側氧基-4-(吡咯啶-1-基)丁基)吡咯并[1,2-a]喹喏啉-4(5H)-酮、N-(2,4-二甲氧基苯基)-3-(4-側氧基吡咯并[1,2-a]喹喏啉-5(4H)-基)丙醯胺、7-氟-5-[4-(嗎啉-4-基)-4-側氧基丁基]-4H,5H-吡咯并[1,2-a]喹喏啉-4-酮、5-[4-(3,5-二甲基六氫吡啶-1-基)-4-側氧基丁基]-4H,5H-吡咯并[1,2-a]喹喏啉-4-酮、N-(4-甲基苯基)-3-{4-側氧基-4H,5H-吡咯并[1,2-a]喹喏啉-5-基}丙醯胺、7-溴-5-[4-側氧基-4-(六氫吡啶-1-基)丁基]-4H,5H-吡咯并[1,2-a]喹喏啉-4-酮或7-氟-5-[2-側氧基-2-(六氫吡啶-1-基)乙基]-4H,5H-吡咯并[1,2-a]喹喏啉-4-酮。
一些實施例提供式I化合物：
Figure 02_image007
I 或其同位素富集之類似物、醫藥上可接受之鹽、前藥、互變異構物、立體異構物或立體異構物之混合物， 其中該化合物視情況經一或多種放射性同位素標記； A 1係C； A 2係C或N； A 3係CR 21、NR 3或N； A 4係CR 22、NR 3或N； A 5係CR 23、NR 3或N； 其中由-A 1-A 2-A 3-A 4-A 5-形成之環Z係具有最多三個氮原子之5員雜芳基； R 21、R 22及R 23中之每一者獨立地係氫、鹵基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵代烷氧基或C 3-6環烷基； 每一R 3獨立地係氫、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基或C 3-6環烷基； A 6係CR 11或N，A 7係CR 12或N，A 8係CR 13或N，且A 9係CR 14或N，其中A 6、A 7、A 8及A 9中不超過兩者係N； R 11、R 12、R 13及R 14中之每一者係氫、鹵基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4烷氧基或C 1-4鹵代烷氧基； X 1係C 1-6烷基、C 3-10環烷基、C 6-10芳基、雜芳基或雜環基，其中X 1視情況經1至4個R 4取代； 每一R 4獨立地係鹵基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4烷氧基或C 1-4鹵代烷氧基； X 2係O、S或NR 5；R 5係氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基或C 1-6烷氧基； L係-(C(R 6) 2) m-，其中m係1、2、3或4； 每一R 6獨立地係氫、鹵基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4烷氧基或C 1-4鹵代烷氧基；或兩個R 6與任何間插原子一起接合以形成3至6員環； L 1係C(O)、C(O)NR a、NR aC(O)或O，或L 1不存在； R a係氫、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； L 2係視情況由1至4個R 7取代之C 1-2伸烷基，或L 2不存在； 每一R 7獨立地係鹵基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4烷氧基或C 1-4鹵代烷氧基。 在一些實施例中，式I化合物用放射性同位素標記。
在一些實施例中，該化合物不為7-溴-5-(4-側氧基-4-(吡咯啶-1-基)丁基)吡咯并[1,2-a]喹喏啉-4(5H)-酮、N-(2,4-二甲氧基苯基)-3-(4-側氧基吡咯并[1,2-a]喹喏啉-5(4H)-基)丙醯胺、7-氟-5-[4-(嗎啉-4-基)-4-側氧基丁基]-4H,5H-吡咯并[1,2-a]喹喏啉-4-酮、5-[4-(3,5-二甲基六氫吡啶-1-基)-4-側氧基丁基]-4H,5H-吡咯并[1,2-a]喹喏啉-4-酮、N-(4-甲基苯基)-3-{4-側氧基-4H,5H-吡咯并[1,2-a]喹喏啉-5-基}丙醯胺、7-溴-5-[4-側氧基-4-(六氫吡啶-1-基)丁基]-4H,5H-吡咯并[1,2-a]喹喏啉-4-酮或7-氟-5-[2-側氧基-2-(六氫吡啶-1-基)乙基]-4H,5H-吡咯并[1,2-a]喹喏啉-4-酮。
在一些實施例中，提供式I化合物、或其同位素富集之類似物、醫藥上可接受之鹽、前藥、互變異構物、立體異構物或立體異構物之混合物，其中： A 1係C； A 2係C或N； A 3係CR 21、NR 3或N； A 4係CR 22、NR 3或N； A 5係CR 23； 其中由-A 1-A 2-A 3-A 4-A 5-形成之環Z係具有最多3個氮原子之5員雜芳基； R 21、R 22及R 23中之每一者獨立地係氫、鹵基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵代烷氧基或C 3-6環烷基； 每一R 3獨立地係氫、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基或C 3-6環烷基； A 6係CR 11或N，A 7係CR 12或N，A 8係CR 13或N，且A 9係CR 14或N，其中A 6、A 7、A 8及A 9中不超過一者係N； R 11、R 12、R 13及R 14中之每一者係氫、鹵基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4烷氧基或C 1-4鹵代烷氧基； X 1係C 3-10環烷基、C 6-10芳基、雜芳基或雜環基，其中X 1視情況經1至4個R 4取代； 每一R 4獨立地係鹵基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4烷氧基或C 1-4鹵代烷氧基； X 2係O、S或NR 5；R 5係氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基或C 1-6烷氧基； L係-(C(R 6) 2) m-，其中m係2、3或4； 每一R 6獨立地係氫、鹵基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4烷氧基或C 1-4鹵代烷氧基； L 1係C(O)、C(O)NR a或NR aC(O)； R a係氫、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； L 2係視情況由1至4個R 7取代之C 1-2伸烷基，或L 2不存在； 每一R 7獨立地係鹵基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4烷氧基或C 1-4鹵代烷氧基； 前提條件係該化合物不為7-溴-5-(4-側氧基-4-(吡咯啶-1-基)丁基)吡咯并[1,2-a]喹喏啉-4(5H)-酮或N-(2,4-二甲氧基苯基)-3-(4-側氧基吡咯并[1,2-a]喹喏啉-5(4H)-基)丙醯胺。
在一些實施例中，提供式I化合物：
Figure 02_image009
I 或其同位素富集之類似物、醫藥上可接受之鹽、前藥、互變異構物、立體異構物或立體異構物之混合物，其中： A 1係C； A 2係C或N； A 3係CR 21、NR 3或N； A 4係CR 22、NR 3或N； A 5係CR 23； 其中由-A 1-A 2-A 3-A 4-A 5-形成之環Z係具有最多3個氮原子之5員雜芳基； R 21、R 22及R 23中之每一者獨立地係氫、鹵基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵代烷氧基或C 3-6環烷基； 每一R 3獨立地係氫、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基或C 3-6環烷基； A 6係CR 11或N，A 7係CR 12或N，A 8係CR 13或N，且A 9係CR 14或N，其中A 6、A 7、A 8及A 9中不超過一者係N； R 11、R 12、R 13及R 14中之每一者係氫、鹵基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4烷氧基或C 1-4鹵代烷氧基； X 1係C 3-10環烷基、C 6-10芳基、雜芳基或雜環基，其中X 1視情況經1至4個R 4取代； 每一R 4獨立地係鹵基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4烷氧基或C 1-4鹵代烷氧基； X 2係O、S或NR 5；R 5係氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基或C 1-6烷氧基； L係-(C(R 6) 2) m-，其中m係2、3或4； 每一R 6獨立地係氫、鹵基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4烷氧基或C 1-4鹵代烷氧基； L 1係C(O)、C(O)NR a或NR aC(O)； R a係氫、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； L 2係視情況由1至4個R 7取代之C 1-2伸烷基，或L 2不存在； 每一R 7獨立地係鹵基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4烷氧基或C 1-4鹵代烷氧基； 前提條件係該化合物不為7-溴-5-(4-側氧基-4-(吡咯啶-1-基)丁基)吡咯并[1,2-a]喹喏啉-4(5H)-酮或N-(2,4-二甲氧基苯基)-3-(4-側氧基吡咯并[1,2-a]喹喏啉-5(4H)-基)丙醯胺。
在一些實施例中，提供式I化合物或其同位素富集之類似物、醫藥上可接受之鹽、前藥、互變異構物、立體異構物或立體異構物之混合物，其中： A 1係C； A 2係C或N； A 3係CR 21、NR 3或N； A 4係CR 22、NR 3或N； A 5係CR 23； 其中由-A 1-A 2-A 3-A 4-A 5-形成之環Z係具有最多3個氮原子之5員雜芳基； R 21、R 22及R 23中之每一者獨立地係氫、鹵基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵代烷氧基或C 3-6環烷基； 每一R 3獨立地係氫、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基或C 3-6環烷基； A 6係CR 11或N，A 7係CR 12或N，A 8係CR 13或N，且A 9係CR 14或N，其中A 6、A 7、A 8及A 9中不超過一者係N； R 11、R 12、R 13及R 14中之每一者係氫、鹵基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4烷氧基或C 1-4鹵代烷氧基； X 1係C 3-10環烷基、C 6-10芳基、雜芳基或雜環基，其中X 1視情況經1至4個R 4取代； 每一R 4獨立地係鹵基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4烷氧基或C 1-4鹵代烷氧基； X 2係O、S或NR 5；R 5係氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基或C 1-6烷氧基； L係-(C(R 6) 2) m-，其中m係2、3或4； 每一R 6獨立地係氫、鹵基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4烷氧基或C 1-4鹵代烷氧基； L 1係C(O)、C(O)NR a或NR aC(O)； R a係氫、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； L 2係視情況由1至4個R 7取代之C 1-2伸烷基，或L 2不存在； 每一R 7獨立地係鹵基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4烷氧基或C 1-4鹵代烷氧基； 前提條件係該化合物不為7-溴-5-(4-側氧基-4-(吡咯啶-1-基)丁基)吡咯并[1,2-a]喹喏啉-4(5H)-酮或N-(2,4-二甲氧基苯基)-3-(4-側氧基吡咯并[1,2-a]喹喏啉-5(4H)-基)丙醯胺；且前提條件係該化合物不為7-氟-5-[4-(嗎啉-4-基)-4-側氧基丁基]-4H,5H-吡咯并[1,2-a]喹喏啉-4-酮、5-[4-(3,5-二甲基六氫吡啶-1-基)-4-側氧基丁基]-4H,5H-吡咯并[1,2-a]喹喏啉-4-酮、N-(4-甲基苯基)-3-{4-側氧基-4H,5H-吡咯并[1,2-a]喹喏啉-5-基}丙醯胺或7-溴-5-[4-側氧基-4-(六氫吡啶-1-基)丁基]-4H,5H-吡咯并[1,2-a]喹喏啉-4-酮。
在一些實施例中，式I化合物係式Ia化合物：
Figure 02_image011
Ia 或其同位素富集之類似物、醫藥上可接受之鹽、前藥、互變異構物、立體異構物或立體異構物之混合物。
在一些實施例中，式I化合物係式IIa化合物：
Figure 02_image013
IIa 或其同位素富集之類似物、醫藥上可接受之鹽、前藥、互變異構物、立體異構物或立體異構物之混合物， R b係-L 2-X 1且R a係如本文所定義； 或R a及R b與任何間插原子一起形成視情況由1至4個R 4取代之3至10員雜環基環。
在一些實施例中，式I化合物係式IIb化合物：
Figure 02_image015
IIb 或其同位素富集之類似物、醫藥上可接受之鹽、前藥、互變異構物、立體異構物或立體異構物之混合物， R b係-L 2-X 1且R a係如本文所定義； 或R a及R b與任何間插原子一起形成視情況由1至4個R 4取代之3至10員雜環基環。
在一些實施例中，式I化合物係式IIc化合物：
Figure 02_image017
IIc 或其同位素富集之類似物、醫藥上可接受之鹽、前藥、互變異構物、立體異構物或立體異構物之混合物， R b係-L 2-X 1且R a係如本文所定義； 或R a及R b與任何間插原子一起形成視情況由1至4個R 4取代之3至10員雜環基環。
在一些實施例中，式I化合物係式IId化合物：
Figure 02_image019
IId 或其同位素富集之類似物、醫藥上可接受之鹽、前藥、互變異構物、立體異構物或立體異構物之混合物， R b係-L 2-X 1且R a係如本文所定義； 或R a及R b與任何間插原子一起形成視情況由1至4個R 4取代之3至10員雜環基環。
在一些實施例中，R 11、R 12、R 13或R 14中之一者係鹵基。在一些實施例中，R 11、R 12、R 13或R 14中之一者係氟。在一些實施例中，R 13係鹵基。在一些實施例中，R 13係氟。在一些實施例中，R 11、R 12、R 13或R 14中之每一者係氫。
在一些實施例中，R 11、R 12、R 13及R 14可為用於引入放射性同位素(例如 18F)之其他已知官能基。該等官能基包括(但不限於)硼衍生物、NO 2衍生物及諸如此類。
在一些實施例中，R 11、R 12、R 13或R 14中之一者係C 1-4烷氧基。在一些實施例中，R 11、R 12、R 13或R 14中之一者係甲氧基。在一些實施例中，R 13係甲氧基。
在一些實施例中，R 21、R 22及R 23中之一者係甲基。在一些實施例中，R 21、R 22及R 23中之一者係鹵基。在一些實施例中，R 21、R 22及R 23中之一者係氟.在一些實施例中，R 21、R 22及R 23中之每一者係氫。
在一些情況下，R 3係C 1-4烷基。在一些實施例中，R 3係甲基。在一些實施例中，R 3係氫。
在一些實施例中，X 1係C 3-10環烷基、C 6-10芳基、雜芳基或雜環基。在一些實施例中，X 1係C 3-10環烷基或雜環基。在一些實施例中，X 1係C 6-10芳基或雜芳基。
在一些實施例中，X 1係C 6-10芳基。在一些實施例中，X 1係苯基。
在一些實施例中，X 1係雜芳基。在一些實施例中，X 1係吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基。
在一些實施例中，X 1係雜環基。在一些實施例中，X 1係1-六氫吡啶基、4-嗎啉基、六氫吡嗪-1-基、六氫吡嗪-3-酮-1-基、吡咯啶-1-基或嗒嗪-3(2H)-酮-6-基。在一些實施例中，X 1係側氧基-雜環基。
在一些實施例中，R 4係鹵基、羥基、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基或C 1-4烷氧基。在一些實施例中，R 4係鹵基。在一些實施例中，R 4係氟。在一些實施例中，X 1係苯基且R 4係氟。
在一些實施例中，X 1係苯基且R 4係鹵基、羥基、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基或C 1-4烷氧基。
在一些實施例中，X 1係氟苯基。在一些實施例中，X 1係2-氟苯基。在一些實施例中，X 1係二氟苯基。在一些實施例中，X 1係2,4-二氟苯基。在一些實施例中，X 1係2,5-二氟苯基。
在一些實施例中，R a及R b與任何間插原子一起形成視情況由1至4個R 4取代之3至10員雜環基環。在一些實施例中，R a及R b與任何間插原子一起形成1-六氫吡啶基、4-嗎啉基、六氫吡嗪-1-基、六氫吡嗪-3-酮-1-基、吡咯啶-1-基或嗒嗪-3(2H)-酮-6-基，其視情況由1至4個R 4取代。
在一些實施例中，X 2係O。
在一些實施例中，m為2。在一些實施例中，m為3。
在一些實施例中，L 2不存在。
在一些實施例中，每一R 6係氫。
在一些實施例中，A 6係CR 11，A 7係CR 12，A 8係CR 13，且A 9係CR 14。
在一些實施例中，A 6、A 7、A 8及A 9中之一者係N，且若適用，其餘係CR 11、CR 12、CR 13或CR 14。在一些實施例中，A 6係CR 11，A 7係CR 12，A 8係CR 13，且A 9係N。在一些實施例中，A 6係CR 11，A 7係CR 12，A 8係N，且A 9係CR 14。在一些實施例中，A 6係CR 11，A 7係N，A 8係CR 13，且A 9係CR 14。
在一些實施例中，提供選自表1A中之彼等之化合物、或其同位素富集之類似物、醫藥上可接受之鹽、前藥、互變異構物、立體異構物或立體異構物之混合物，視情況其中該化合物經一或多種放射性同位素標記。在一些實施例中，提供選自表1B中之彼等之化合物、或其同位素富集之類似物、醫藥上可接受之鹽、前藥、互變異構物、立體異構物或立體異構物之混合物，其中該化合物經一或多種放射性同位素標記。
在一些實施例中，式I化合物經一或多種放射性同位素標記。
在一些實施例中，式I’化合物含有一或多種選自 11C、 13N、 15O及 18F之正電子發射放射性同位素。在一些實施例中，式I化合物含有一或多種選自 11C、 13N、 15O及 18F之正電子發射放射性同位素。
在一些實施例中，提供包含式I’化合物、或其同位素富集之類似物、醫藥上可接受之鹽、前藥、互變異構物、立體異構物或立體異構物之混合物的造影劑。在一些實施例中，提供包含式I化合物、或其同位素富集之類似物、醫藥上可接受之鹽、前藥、互變異構物、立體異構物或立體異構物之混合物的造影劑。
亦提供如本文所述之額外化合物。在一些實施例中，提供選自表1A之化合物、或其同位素標記之類似物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、前藥、立體異構物或立體異構物之混合物。
在一些實施例中，提供包含本文所述之化合物、或其同位素富集之類似物、醫藥上可接受之鹽、前藥、互變異構物、立體異構物或立體異構物之混合物、及醫藥上可接受之賦形劑的醫藥組合物。
非金屬放射性核種可藉由自現有技術熟知之反應與本文所述之化合物共價連接。當放射性核種係金屬正電子發射體時，應理解，標記可需要使用螯合劑。該等螯合劑係自現有技術熟知。
在一些實施例中，提供選自本文提供之實例部分中所述之彼等之化合物。
亦提供選自表1A之化合物、或其同位素富集之類似物、醫藥上可接受之鹽、前藥、互變異構物、立體異構物或立體異構物之混合物： 表 1A
實例 結構
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表1B之化合物、或其同位素富集之類似物、醫藥上可接受之鹽、前藥、互變異構物、立體異構物或立體異構物之混合物如下： 表 1B
實例 結構
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診斷方法及用途在一些實施例中，提供在個體中產生診斷影像之方法，其包含向個體投與有效量之本文所述之化合物或造影劑，及產生個體之身體部分或身體區域之影像。產生個體之身體部分或身體區域之影像可包含產生影像以檢測影像中存在或不存在易於聚集之蛋白質。因此，本文揭示之化合物可用於檢測至少部分由易於蛋白質聚集之蛋白質介導的疾病或病況。在一些實施例中，蛋白質聚集體之存在或不存在對應於神經退化疾病之存在或不存在。在一些實施例中，神經退化疾病選自阿茲海默氏病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、亨丁頓氏症、帕金森氏病、普里昂疾病及脊髓小腦性失調症。
一些實施例提供在個體中產生診斷影像之方法，其包含投與有效量之式I’化合物、或其同位素富集之類似物、醫藥上可接受之鹽、前藥、互變異構物、立體異構物或立體異構物之混合物。
在一些實施例中，提供在個體中產生診斷影像之方法，其包含投與有效量之式I化合物：
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I 或其同位素富集之類似物、醫藥上可接受之鹽、前藥、互變異構物、立體異構物或立體異構物之混合物， 其中該化合物視情況經一或多種放射性同位素標記； A 1係C； A 2係C或N； A 3係CR 21、NR 3或N； A 4係CR 22、NR 3或N； A 5係CR 23、NR 3或N； 其中由-A 1-A 2-A 3-A 4-A 5-形成之環Z係具有最多三個氮原子之5員雜芳基； R 21、R 22及R 23中之每一者獨立地係氫、鹵基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵代烷氧基或C 3-6環烷基； 每一R 3獨立地係氫、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基或C 3-6環烷基； A 6係CR 11或N，A 7係CR 12或N，A 8係CR 13或N，且A 9係CR 14或N，其中A 6、A 7、A 8及A 9中不超過兩者係N； R 11、R 12、R 13及R 14中之每一者係氫、鹵基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4烷氧基或C 1-4鹵代烷氧基； X 1係C 1-6烷基、C 3-10環烷基、C 6-10芳基、雜芳基或雜環基，其中X 1視情況經1至4個R 4取代； 每一R 4獨立地係鹵基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4烷氧基或C 1-4鹵代烷氧基； X 2係O、S或NR 5；R 5係氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基或C 1-6烷氧基； L係-(C(R 6) 2) m-，其中m係1、2、3或4； 每一R 6獨立地係氫、鹵基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4烷氧基或C 1-4鹵代烷氧基；或兩個R 6與任何間插原子一起接合以形成3至6員環； L 1係C(O)、C(O)NR a、NR aC(O)或O，或L 1不存在； R a係氫、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； L 2係視情況由1至4個R 7取代之C 1-2伸烷基，或L 2不存在； 每一R 7獨立地係鹵基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4烷氧基或C 1-4鹵代烷氧基。
一些實施例提供在個體中產生診斷影像之方法，其包含投與有效量之選自表1A或表1B之化合物、或其同位素富集之類似物、醫藥上可接受之鹽、前藥、互變異構物、立體異構物或立體異構物之混合物。
提供使用正電子發射斷層攝影術(PET)產生診斷影像之方法。PET造影可如熟習此項技術者已知執行，或如下執行。PET造影可包括向個體投與正電子發射放射性核種示蹤劑，例如本文所述之化合物或造影劑。然後給予示蹤劑足夠時間與感興趣之蛋白質締合，此時將個體置於包含閃爍檢測器環之掃描裝置中。發射之正電子穿過個體之組織傳播短的(依賴於同位素)距離，直至其與電子相互作用。該相互作用消滅電子及正電子，從而產生一對光子。由掃描裝置中之閃爍體檢測光子。忽略未成對到達之光子。
亦提供產生診斷影像之方法，該等診斷影像包含PET與並行之電腦斷層攝影術造影(PET/CT)、PET與並行之磁共振造影(PET/MRI)或單光子發射電腦斷層攝影術(SPECT)造影。一般而言，電腦斷層攝影術使用X射線或γ射線來檢測腦之結構，而磁共振造影使用磁場及無線電波。
因此，本文所述之化合物或造影劑可藉由業內已知之方法(包括本文所述之彼等)來投與。化合物或造影劑可進入循環並與易於聚集之蛋白質或其聚集體結合。當化合物或造影劑用放射性同位素標記時，可檢測到發射之粒子。
在一些實施例中，將化合物或造影劑投與至個體之血管系統中。化合物或造影劑可通過血腦屏障。因此，產生影像可包含產生個體之腦之至少一部分、例如化合物已經分佈到之部分的影像。
亦提供在生物樣品中產生診斷影像之方法，其包含使生物樣品與有效量之本文所述之化合物或造影劑接觸，並產生與生物樣品相關之影像。在一些實施例中，接觸及產生可在活體外執行。在一些實施例中，接觸係在活體內且產生係在活體外。
亦提供用於檢測個體中存在或不存在與易於蛋白質聚集之蛋白質(例如亨丁頓蛋白(HTT)蛋白)相關之病理過程的方法，其包含：投與有效量之本文所述之化合物或造影劑；產生影像以檢測影像中存在或不存在亨丁頓蛋白(HTT蛋白)；以及檢測病理過程(例如神經退化疾病)之存在或不存在。在一些實施例中，HTT蛋白以單體、寡聚物或聚集體或其組合之形式存在。在一些實施例中，易於聚集之蛋白質係亨丁頓蛋白(HTT蛋白)。HTT蛋白可為突變之。在一些實施例中，在腦中、例如在基底神經節中發現HTT蛋白。
在一些實施例中，身體部分或身體區域選自頭部、脊髓、四肢、胸部及/或腹部。在一些實施例中，身體部分或身體區域係腦。在一些實施例中，在基底神經節中發現HTT蛋白。在一些實施例中，易於聚集之蛋白質(例如HTT蛋白)存在於個體之腦、肝、心臟及/或肌肉中。在一些實施例中，產生影像包含正電子發射斷層攝影術(PET)造影、PET與並行電腦斷層攝影術造影(PET/CT)、PET與並行磁共振造影(PET/MRI)、單光子發射電腦斷層攝影術(SPECT)造影或其組合。在一些實施例中，產生影像包含PET造影。在一些實施例中，易於聚集之蛋白質(例如HTT蛋白)存在於個體之腦之基底神經節、皮質、海馬體及/或腦幹中。在一些實施例中，易於聚集之蛋白質(例如HTT蛋白)以單體、寡聚物或聚集體或其組合之形式存在。
在一些實施例中，個體患有或被發現患有亨丁頓氏症。
亦提供檢測個體中存在或不存在與β-類澱粉蛋白相關之病理過程之方法，其包含：投與有效量之本文所述之化合物或造影劑；產生個體之身體部分或身體區域之影像；以及檢測病理過程之存在或不存在。在一些實施例中，個體患有或被發現患有阿茲海默氏病(AD)。
亦提供使用本文所述之化合物或造影劑藉由量化患者中易於聚集之蛋白質含量之變化來監測患者中疾病進展的診斷方法。
在一些實施例中，提供具有適宜蛋白質聚集體(例如HTT蛋白質聚集體或β-類澱粉蛋白質聚集體)結合動力學以用作造影劑之化合物。因此，本文所述之化合物之特徵在於以下中之一或多者：1)對該蛋白質聚集體之高親和力；2)對附近結構之低親和力；及/或3)自該蛋白質聚集體之緩慢解離動力學。解離動力學可表示為如下等式中定義之解離速率常數k diss(其中A及B係指蛋白質聚集體及造影劑，且k assn係締合速率常數)： d[AB]/dt = k assn[A][B] - k diss[AB] 在一些實施例中，本文所述之化合物或造影劑之有效量包含約0.1至約20 mCi。在一些實施例中，本文所述之化合物或造影劑之有效量包含約0.1、約0.3、約0.5、約0.7、約1、約3、約5、約7、約10、約15、或約20 mCi、或其間之值之範圍。在一些實施例中，本文所述之化合物或造影劑之有效量包含約10 mCi。
可納入本文所述之化合物中之適宜放射性核種包括(但不限於)： 3H (亦寫為T)、 11C、 18F、 35S、 123I、 125I、 75Br、 76Br、 77Br、 82Br、 131I、 15O、 13N及 211At。納入化合物中之放射性核種將取決於具體造影應用。在包括PET造影之一些實施例中，可使用納入選自 11C、 18F、 123I、 131I、 75Br、 76Br或 77Br之放射性核種之化合物。在某些應用中，納入螯合放射性核種(例如 99mTc)亦係有用的。在一些實施例中， 18F可能優於 11C，此乃因由於 18F之較長半衰期，造影可實施足夠長時間以允許更強之信號產生。在一些實施例中，本文所述之化合物或造影劑可用正電子發射放射性核種或γ發射放射性核種標記。正電子發射放射性核種之一些實例包括 15O、 13N、 11C、 18F、 76Br及 124I，其分別具有約2分鐘、10分鐘、20分鐘、110分鐘、16小時及4.2天之半衰期。
在一些實施例中，本文所述之化合物或造影劑可用選自 11C及 18F之正電子發射體標記。引入 11C之方法可包括(但不限於)用[ 11C]碘甲烷或[ 11C]三氟甲磺酸甲酯烷基化。碳-11之半衰期約為20分鐘，因此，通常需要在現場回旋加速器中產生 11C，且該 11C可作為[ 11C]二氧化碳產生。[ 11C]二氧化碳轉化為適合於放射合成之化學物質(通常為[ 11C]碘甲烷或諸如此類)，且完成放射性藥物之合成並在確定適當放射化學純度及比活性之後在PET造影研究中現場使用。引入 18F之典型方法包括(但不限於)親核及親電子方法。親核方法包括用標記之氟化銫、氟化鉀、氟化四丁基銨、氟化四甲基銨或氟化鉀kryptofix-222置換鹵化物、甲苯磺酸酯或其他脫離基。可適用於引入[ 18F]同位素之親電子試劑包括標記之二乙基胺基三氟化硫(DAST)、雙(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫(Deoxofluor)、N-氟苯磺醯亞胺(NFSI)、N-氟吡啶鎓鹽、1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮陽離子二環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸鹽) (Selectfluor)、N-氟吡啶鎓三氟甲磺酸鹽、氟化氙、2-吡啶磺醯基氟(PyFluor)、3-吡啶磺醯氟、4-吡啶磺醯氟、4-氯-2-吡啶磺醯氟、乙烷磺醯氟、氟-苯并碘氧雜戊環、對-氟苯基胺基三氟化硫、對-硝基苯基胺基三氟化硫或五氟苯基胺基三氟化硫。用於引入正電子發射體之一般方法闡述於文獻中(例如，參見Miller等人， Angewandte Chemie International Edition,47 (2008), 8998-9033；Jacobson, O.等人，Bioconjugate Chem., 26 (2015), 1−18；Deng, X.等人， Angewandte Chemie International Edition,58(9), (2019), 2580-2605)。
氟-18具有約110分鐘之半衰期，因此[ 18F]放射性藥物之合成不一定必須發生在回旋加速器之場所或PET造影研究中心附近。亦據信氟-18可展現有利核及物理特徵，包括高正電子衰減比(97%)、相對短之半衰期(109.7分鐘)及低正電子能量(高達0.635 MeV)。正電子能量可對應於活體內之短擴散範圍(＜ 2.4 mm)，其可提供PET影像之優異解析度限值。
應認識到，本文所述之方法之步驟不需要實施任何特定次數或以任何特定順序實施。熟習此項技術者在研究下文提供之實例時將明瞭本揭示內容之額外目標、優點及新穎特徵，該等實例意欲具有闡釋性而非限制性。
適應症及治療方法本文所述之化合物或造影劑可用於治療至少部分由易於聚集之蛋白質介導之疾病或病況。在一些實施例中，本文所述之化合物或造影劑可用於治療至少部分由HTT蛋白介導之疾病或病況。在一些實施例中，至少部分由易於聚集之蛋白質介導之疾病或病況之治療可包含投與本文所述之化合物或造影劑。治療可包括共投與本文所述之化合物或造影劑與一或多種其他活性劑及/或療法。因此，在一些實施例中，提供治療或預防有需要之患者中至少部分由易於聚集之蛋白質介導之疾病或病況的方法，其包含向患者投與治療有效量之本文所述之化合物或造影劑。
一些實施例提供用於治療有需要之患者中至少部分由易於聚集之蛋白質介導之疾病或病況的方法，其包含向患者投與治療有效量之式I’化合物、或其同位素富集之類似物、醫藥上可接受之鹽、前藥、互變異構物、立體異構物或立體異構物之混合物。
在一些實施例中，提供用於治療有需要之患者中至少部分由易於聚集之蛋白質介導之疾病或病況的方法，其包含向患者投與治療有效量之式I化合物、或其同位素富集之類似物、醫藥上可接受之鹽、前藥、互變異構物、立體異構物或立體異構物之混合物，其中該化合物視情況經一或多種放射性同位素標記； A 1係C； A 2係C或N； A 3係CR 21、NR 3或N； A 4係CR 22、NR 3或N； A 5係CR 23、NR 3或N； 其中由-A 1-A 2-A 3-A 4-A 5-形成之環Z係具有最多三個氮原子之5員雜芳基； R 21、R 22及R 23中之每一者獨立地係氫、鹵基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵代烷氧基或C 3-6環烷基； 每一R 3獨立地係氫、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基或C 3-6環烷基； A 6係CR 11或N，A 7係CR 12或N，A 8係CR 13或N，且A 9係CR 14或N，其中A 6、A 7、A 8及A 9中不超過兩者係N； R 11、R 12、R 13及R 14中之每一者係氫、鹵基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4烷氧基或C 1-4鹵代烷氧基； X 1係C 1-6烷基、C 3-10環烷基、C 6-10芳基、雜芳基或雜環基，其中X 1視情況經1至4個R 4取代； 每一R 4獨立地係鹵基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4烷氧基或C 1-4鹵代烷氧基； X 2係O、S或NR 5；R 5係氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基或C 1-6烷氧基； L係-(C(R 6) 2) m-，其中m係1、2、3或4； 每一R 6獨立地係氫、鹵基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4烷氧基或C 1-4鹵代烷氧基；或兩個R 6與任何間插原子一起接合以形成3至6員環； L 1係C(O)、C(O)NR a、NR aC(O)或O，或L 1不存在； R a係氫、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； L 2係視情況由1至4個R 7取代之C 1-2伸烷基，或L 2不存在； 每一R 7獨立地係鹵基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4烷氧基或C 1-4鹵代烷氧基。 一些實施例提供用於治療有需要之患者中至少部分由易於聚集之蛋白質介導之疾病或病況的方法，其包含向患者投與治療有效量之選自表1A或表1B之化合物、或其同位素富集之類似物、醫藥上可接受之鹽、前藥、互變異構物、立體異構物或立體異構物之混合物。
實例性疾病及病況如下。
亨丁頓氏症 (HD)亨丁頓氏症(HD)係一種遺傳性進行性神經退化病症，其特徵在於運動、認知及精神缺陷以及神經退化及腦萎縮。萎縮可始於紋狀體及皮質，並延伸至其他皮質下腦區。HD屬神經退化疾病之家族，其中擴增之CAG重複串在編碼蛋白中產生聚麩醯胺酸(polyQ)之長段。該家族亦包括齒狀紅核蒼白球萎縮(DRPLA)、脊髓及延髓肌萎縮(SBMA)及脊髓小腦性失調症(SCA)。在HD中，已觀察到紋狀體之釋放γ-胺基丁酸之刺狀突起投射神經元之選擇性神經退化，但在許多其他腦區中亦報導神經元喪失。HD之症狀包括喪失運動控制、精神症狀、記憶及/或認知損害。
HD蛋白亨丁頓(HTT蛋白)係一種在其胺基末端含有多形體富含麩醯胺酸/脯胺酸之結構域的348-kDa之多結構域蛋白。在健康個體中，編碼IT 15基因中之CAG重複之數量自6至35不等；36個或更多之重複定義HD等位基因。CAG擴增之長度與疾病發作之年齡呈負相關，其中青少年發作病例之特徵在於擴增超過60個重複。據信較長polyQ結構域可誘導HTT蛋白之構形變化，此導致其形成細胞內聚集體，在許多情況下，該細胞內聚集體表現為核內含物。然而，聚集體亦可在核外形成。HTT蛋白存在於神經元之核、細胞體、樹突及神經末梢，且亦與許多細胞器(包括高爾基體、內質網及粒線體)相關。
腦中受HD影響最大且因此據信最有可能含有HTT蛋白異常之部分係腦基底處之一組神經細胞，統稱為基底神經節。基底神經節組織身體肌肉驅動之運動或「運動」。基底神經節之主要組分係尾狀核及殼核(統稱為紋狀體)以及蒼白球(外部及內部區)。通常亦包括黑質及丘腦下核作為基底神經節之一部分。
基底神經節係主要負責運動控制、以及其他作用(例如運動學習、執行功能及行為以及情緒)之一組皮層下核。據信基底神經節網絡之破壞促成若干運動障礙。基底神經節之正常功能需要微調每一核內之神經元興奮性，以確定任何給定時刻之運動促進或抑制程度。此係由紋狀體之複雜組織介導，其中中等刺狀神經元之興奮性由若干突觸前及突觸後機制以及中間神經元活動控制，且由若干復發性或內部基底神經節迴路保護。基底神經節之運動迴路具有兩個進入點，即紋狀體及丘腦下核，以及一個輸出點，即蒼白球內部部分，其經由運動丘腦與皮質相連。
投與本文所述之化合物可導致本文所述疾病或病況之一或多種症狀減少，例如減少至少10% (例如至少15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或100%)。疾病或病況可為繼發於在神經系統外具有主要效應之疾病、病況或療法之神經系統病症；由物理、機械或化學創傷引起之神經系統損傷；自體免疫性神經退化；繼發於感染之神經退化；及/或眼神經退化。神經退化之症狀包括(例如)顫抖、運動遲緩、共濟失調、平衡缺失、抑鬱症、認知功能下降、短期記憶喪失、長期記憶喪失、意識錯亂、個性改變、語言困難、感官知覺喪失、觸覺敏感、四肢麻木、肌無力、肌肉麻痹、肌肉抽筋、肌肉痙攣、飲食習慣之顯著改變、過度恐懼或擔心、失眠、妄想、幻覺、疲勞、背痛、胸痛、消化問題、頭痛、心率加快、眩暈、視力模糊、視覺陰影或缺失區域、視物變形症、色覺損傷、暴露於強光後視覺功能恢復下降以及視覺對比敏感度喪失。
神經退化疾病係個體之神經系統功能受損之疾病或病況。神經退化疾病之實例包括(例如)亞歷山大氏病(Alexander’s disease)、阿爾珀斯病(Alper’s disease)、阿茲海默氏病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、運動失調性毛細血管擴張症、巴頓病(Batten disease) (亦稱為史皮萊姆-沃格特-休格爾-巴頓病(Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten disease))、牛海綿狀腦病變(BSE)、康納丸氏病(Canavan disease)、柯凱因氏症候群(Cockayne syndrome)、皮質基底核退化症、克雅二氏病(Creutzfeldt- Jakob disease)、額顳葉失智症、格斯特曼-施特勞斯症候群(Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome)、亨丁頓氏症、HIV相關之失智症、肯尼迪病(Kennedy’s disease)、克拉培氏病(Krabbe’s disease)、庫魯病(kuru)、路易氏體病相關失智症(Lewy body dementia)、馬查多-約瑟夫病(Machado-Joseph disease) (3型脊髓小腦性失調症)、多發性硬化、多系統萎縮、嗜睡病、神經疏螺旋體病(Neuroborreliosis)、帕金森氏病、佩梅病(Pelizaeus-Merzbacher Disease)、匹克氏病(Pick’s disease)、原發性脊髓側索硬化症、普里昂疾病、雷夫蘇姆氏病(Refsum’s disease)、山多夫氏病(Sandhoff disease)、希爾逗病(Schilder’s disease)、繼發於惡性貧血之脊髓之亞急性合併退化、精神分裂症、脊髓小腦性失調症、脊髓性肌萎縮、斯-理-奧三氏病(Steele-Richardson-Olszewski disease)、胰島素抗性或脊髓癆(Tabes dorsalis)。
在一些實施例中，疾病或病況選自亨丁頓氏症(HD)、齒狀紅核蒼白球萎縮、脊髓及延髓肌萎縮、脊髓小腦性失調症、脊髓及/或腦損傷、慢性肺高血壓、帕金森氏病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、腦海綿狀血管畸形、心血管疾病、阿茲海默氏病(AD)、青光眼、多發性硬化(MS)、角膜病灶、糖尿病、慢性及/或神經病性疼痛、中風、缺血、視網膜病變、脊髓性肌萎縮(SMA)、勃起功能障礙、腎病變(非高血壓)、高血壓腎病變、高血壓(hypertension，high blood pressure)、視神經病灶、肝纖維化、狼瘡、移植後肝衰竭、腦脊髓炎、癲癇及神經膠母細胞瘤。
當投與個體時，本文所述之化合物可抑制神經元退化。在一些實施例中，抑制神經元退化可包括抑制神經元中之軸突或神經元退化。關於整個神經元或其一部分(例如神經元細胞體、軸突及樹突)之該抑制。此可藉由(例如)根據本領域已知之方法分析神經功能來評估。與在未投與一或多種本文所述化合物之神經元群體或個體中退化之神經元(或神經元體、軸突或其樹突)之數量相比，本文所述化合物之投與可引起在神經元群體或個體中退化之神經元(或神經元體、軸突或其樹突)之數量減少至少10% (例如至少15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%)。
神經元可將資訊自組織及器官傳送至中樞神經系統(傳入或感覺神經元)中並將信號自中樞神經系統傳輸至效應細胞(傳出或運動神經元)。其他神經元(命名為中間神經元)連接中樞神經系統(腦及脊柱)內之神經元。可經受根據本揭示內容之治療之神經元類型之某些具體實例包括小腦顆粒神經元、背根神經節神經元、PNS神經元(例如感覺神經元)及皮質神經元。可經受根據本揭示內容之治療之之細胞類型之其他實例包括星狀細胞及小膠質細胞。
此外，本文所述之化合物可用於預防或治療記憶喪失。可受喪失影響且因此根據本揭示內容治療之記憶類型包括情節記憶、語意記憶、短期記憶及長期記憶。
在一些實施例中，疾病或病況係選自阿茲海默氏病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、亨丁頓氏症、帕金森氏病、普里昂疾病及脊髓小腦性失調症之神經退化疾病。在一些實施例中，神經退化疾病分類為三核苷酸重複病症。在一些實施例中，三核苷酸重複病症分類為屬類別I、類別II或類別III。
在一些實施例中，病理過程與選自以下之疾病或病況相關或由其引起：亨丁頓氏症(HD)、齒狀紅核蒼白球萎縮、脊髓及延髓肌萎縮、脊髓小腦性失調症、脊髓及/或腦損傷、慢性肺高血壓、帕金森氏病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、腦海綿狀血管畸形、心血管疾病、阿茲海默氏病(AD)、青光眼、多發性硬化(MS)、角膜病灶、糖尿病、慢性及/或神經病性疼痛、中風、缺血、視網膜病變、脊髓性肌萎縮(SMA)、勃起功能障礙、腎病變(非高血壓)、高血壓腎病變、高血壓(hypertension，high blood pressure)、視神經病灶、肝纖維化、狼瘡、移植後肝衰竭、腦脊髓炎、癲癇及神經膠母細胞瘤。在一些實施例中，病理過程係選自阿茲海默氏病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、亨丁頓氏症、帕金森氏病、普里昂疾病及脊髓小腦性失調症之神經退化疾病。在一些實施例中，神經退化疾病分類為三核苷酸重複病症。在一些實施例中，三核苷酸重複病症分類為屬類別I、類別II或類別III。
在一些實施例中，神經退化疾病係亨丁頓氏症。
亦提供本文所述化合物之用途，其用於製造用於診斷、預防或治療本文所述之疾病或病況之藥劑。舉例而言，疾病或病況可為亨丁頓氏症。
造影劑及醫藥組合物造影劑通常包含本文所述之用正電子發射放射性核種標記之化合物。由於放射性核種之半衰期短，用正電子發射放射性核種標記之造影劑通常在合成後不久(例如合成後一小時內)經由靜脈注射投與。所需造影劑之量通常由處方醫師決定。劑量可根據各種因素(包括但不限於化合物之締合動力學、所用放射性核種之放射量、放射性核種之半衰期、欲造影之身體部分、身體區域及/或組織以及個體之特徵)變化。熟習此技術者應理解，有效量通常係足以產生約0.1至約20 mCi、或約l至約5 mCi範圍內之發射之標記化合物之量。有效量之造影劑中標記化合物之質量可為約0.1至約500 mg。
通常，本文所述之化合物或造影劑可經由任何適宜途徑投與給有需要之患者。投與途徑可包括例如非經腸投與，包括皮下、肌內、靜脈內、藉助例如點滴貼劑。其他適宜投與途徑包括(但不限於)經口、直腸、經鼻、局部(包括經頰及舌下)、輸注、陰道、真皮內、腹膜內、顱內、鞘內及硬膜外投與、或經由藉助例如霧化器或吸入器經口或經鼻吸入投與、或藉由植入物投與。
關於PET造影，本文所述之化合物或造影劑向個體之投與可為靜脈內的。醫藥組合物可呈無菌可注射水性或油性懸浮液之形式。此懸浮液可根據已知技術使用上文已提及之彼等適宜分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為無毒性非經腸可接受之媒劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如作為1,3-丁二醇中之溶液。可採用之可接受之媒劑係水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等滲氯化鈉溶液。另外，照慣例採用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和不揮發油，包括合成甘油單酯或甘油二酯。另外，諸如油酸等脂肪酸可用於可注射物之製備中。該等溶液可用適當鹽調配為0.01% -10%等滲溶液，pH 5-7。
本文所述之化合物或造影劑可在無菌介質中非經腸投與。非經腸投與包括皮下注射、靜脈內、肌內、鞘內注射或輸注技術。根據所用之媒劑及濃度，本文所述之化合物或造影劑可懸浮或溶解於媒劑中。有利地，諸如局部麻醉劑、防腐劑及緩衝劑等佐劑可溶解於媒劑中。在非經腸投與之許多醫藥組合物中，載劑佔總組合物之至少90重量%。在一些實施例中，用於非經腸投與之載劑選自丙二醇、油酸乙酯、吡咯啶酮、乙醇及芝麻油。
例如用於注射之醫藥組合物可包含環糊精。環糊精可為例如羥丙基環糊精或磺丁基醚環糊精。環糊精可為(例如) α-環糊精、β-環糊精或γ-環糊精。
本文所述之化合物或造影劑亦可經由微球、脂質體、其他微顆粒遞送系統或放置在包括血液在內之某些組織中之持續釋放調配物投與。持續釋放載劑之適宜實例包括呈共享物品(例如栓劑或微膠囊)形式之半透性聚合物基質。上文提及之技術及方案以及可根據本發明使用之其他技術及方案之實例可參見Remington's Pharmaceutical Sciences, 第18版, Gennaro, A. R., Lippincott Williams & Wilkins；第20版(2000年12月15日) ISBN 0-912734-04-3及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems；Ansel, N. C.等人， 第7版 ISBN 0-683305-72-7，該等文獻之整個揭示內容以引用方式併入本文中。
在一些實施例中，本文所述之化合物或造影劑作為醫藥組合物投與。因此，提供包含至少一種本文所述之化合物或造影劑以及至少一種選自載劑、佐劑及賦形劑之醫藥上可接受之媒劑的醫藥組合物。可使用熟習此項技術者已知之技術將本揭示內容之化合物或造影劑調配成醫藥組合物
醫藥上可接受之媒劑必須具有足夠高之純度及足夠低之毒性，以使其適合投與給所治療之動物。媒劑可為惰性的，或其可具有醫藥益處。與化合物或造影劑結合使用之媒劑之量可足以提供用於每劑量化合物或造影劑投與之實際材料量。
實例性醫藥上可接受之載劑或其組分係糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，例如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，例如羧甲纖維素鈉、乙基纖維素及甲基纖維素；粉末化黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；固體潤滑劑，例如硬脂酸及硬脂酸鎂；硫酸鈣；合成油；植物油，例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油及玉米油；多元醇，例如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；海藻酸；磷酸鹽緩衝溶液；乳化劑，例如TWEENs®；潤濕劑，例如月桂基硫酸鈉；著色劑；矯味劑；製錠劑；穩定劑；抗氧化劑；防腐劑；無熱原水；等滲鹽水；及磷酸鹽緩衝溶液。
醫藥組合物中可包括可選活性劑，其實質上不干擾本文所述之化合物或造影劑之活性。
將有效濃度之本文所述之至少一種化合物或造影劑與適宜醫藥上可接受之媒劑混合。在化合物或造影劑展現不充分溶解度之情況下，可使用溶解化合物之方法。該等方法已為彼等熟習此項技術者已知，且包括(但不限於)使用共溶劑(例如二甲基亞碸(DMSO))、使用表面活性劑(例如TWEEN®)或溶解於水性緩衝液(例如碳酸氫鈉)中。
在混合或添加本文所述之化合物或造影劑時，所得混合物可為溶液、懸浮液、乳液或諸如此類。所得混合物之形式取決於多種因素，包括預期投與模式及化合物或造影劑在所選媒劑中之溶解度。足夠用於造影或治療之有效濃度可根據業內已知之方法憑經驗確定。
醫藥組合物可調配成經口使用，例如錠劑、糖錠劑、菱形錠劑、水性或油性懸浮液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬膠囊或軟膠囊、或糖漿或酏劑。用於經口使用之醫藥組合物可根據業內已知之用於製造醫藥組合物之任何方法來製備，且該等組合物可含有一或多種試劑，例如甜味劑、矯味劑、著色劑及防腐劑，以便提供醫藥上美觀及可口之製劑。在一些實施例中，口服醫藥組合物包含0.1至99%之本文所述之化合物或造影劑。在一些實施例中，口服醫藥組合物含有至少5%(重量%)之化合物或造影劑。一些實施例含有25%至50%或5%至75%之化合物或造影劑。
經口投與之醫藥組合物亦包括液體溶液、乳液、懸浮液、粉末、顆粒、酏劑、酊劑、糖漿及諸如此類。適於製備該等組合物之醫藥上可接受之載劑為業內所熟知。口服醫藥組合物可含有防腐劑、矯味劑、甜味劑(例如蔗糖或糖精)、掩味劑及著色劑。
糖漿、酏劑、乳液及懸浮液之載劑之典型組分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液體蔗糖、山梨醇及水。糖漿及酏劑可用甜味劑(例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖)調配。該等醫藥組合物亦可含有緩和劑。
例如，本文所述之化合物或造影劑可納入口服液體製劑(例如水性或油性懸浮液、溶液、乳液、糖漿或酏劑)中。此外，含有本文所述之化合物或造影劑之醫藥組合物可作為乾燥產品提供，以便在使用前用水或其他適宜載劑構成。該等液體製劑可含有習用添加劑，例如懸浮劑(例如山梨醇糖漿、甲基纖維素、葡萄糖/糖、糖漿、明膠、羥乙基纖維素、羧甲纖維素、硬脂酸鋁凝膠及氫化可食用脂肪)、乳化劑(例如卵磷脂、去水山梨糖醇單油酸酯或阿拉伯樹膠)、非水性媒劑(其可包括可食用油(例如杏仁油、分餾椰子油、矽基酯、丙二醇及乙醇))及防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯及山梨酸)。
對於懸浮液，典型懸浮劑包括甲基纖維素、羧甲纖維素鈉、Avicel® RC-591、黃蓍膠及海藻酸鈉；典型潤濕劑包括卵磷脂及聚山梨醇酯80；且典型防腐劑包括對羥基苯甲酸甲酯及苯甲酸鈉。
提供含有化合物或造影劑與適於製造水性懸浮液之賦形劑之混合物的水性懸浮液。該等賦形劑係懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯樹膠；分散劑或潤濕劑，可為天然存在之磷脂(例如，卵磷脂)、或環氧烷與脂肪酸之縮合產物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、或環氧乙烷與長鏈脂肪族醇之縮合產物(例如，十七伸乙氧基鯨蠟醇)、或環氧乙烷與衍生自脂肪酸與己糖醇之偏酯的縮合產物(例如，聚氧乙烯山梨糖醇取代物)、或環氧乙烷與衍生自脂肪酸與己糖醇酐之偏酯的縮合產物(例如，聚氧乙烯山梨糖醇酐取代物)。水性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯。
油性懸浮液可藉由將化合物或造影劑懸浮於植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(例如液體石蠟)中來調配。油性懸浮液可含有增稠劑，例如，蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可添加甜味劑(例如上文所述之彼等)及矯味劑以提供可口口服製劑。該等醫藥組合物可藉由添加抗氧化劑(例如抗壞血酸)來保存。
醫藥組合物亦可呈水包油乳液形式。油相可為植物油(例如橄欖油或花生油)或礦物油(例如液體石蠟)或該等之混合物。適宜乳化劑可為天然存在之樹膠(例如阿拉伯樹膠或黃蓍膠)、天然存在之磷脂(例如大豆、卵磷脂)及衍生自脂肪酸與己糖醇酐之酯或偏酯(例如山梨醇酐單油酸酯)及該等偏酯與環氧乙烷之縮合產物(例如聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯)。
適於藉由添加水來製備水性懸浮液之可分散粉末及顆粒提供活性成分與分散劑或潤濕劑、懸浮劑及一或多種防腐劑之混合物。適宜分散劑或潤濕劑以及懸浮劑由上文已提及之彼等例示。
錠劑通常包含習用醫藥上可接受之佐劑，例如惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、甘露醇、乳糖及纖維素；黏合劑，例如澱粉、明膠及蔗糖；崩解劑，例如澱粉、海藻酸及交聯羧甲纖維素；潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸及滑石。助流劑(例如二氧化矽)可用於改善粉末混合物之流動特徵。可添加著色劑(例如FD&C染料)用於外觀。甜味劑及矯味劑(例如阿斯巴甜、糖精、薄荷醇、薄荷及水果香料)可為咀嚼錠劑之有用佐劑。膠囊(包括定時釋放及持續釋放調配物)通常包含一或多種上文揭示之固體稀釋劑。載劑組分之選擇通常取決於次要考慮因素，如味道、成本及存架穩定性。
醫藥組合物亦可藉由習用方法、通常用pH或時間依賴性塗料來塗覆，使得化合物或造影劑在期望局部應用附近之胃腸道中釋放，或在不同時間釋放以延長期望作用。該等劑型通常包括(但不限於)以下中之一或多者：乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙基纖維素、Eudragit®塗料、蠟及蟲膠。
用於口服使用之醫藥組合物亦可以硬質明膠膠囊形式提供，其中活性成分與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合；或以軟質明膠膠囊形式提供，其中活性成分與水或油介質(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。
本文所述之化合物或造影劑亦可以栓劑之形式投與，用於藥物之直腸投與。該等醫藥組合物可藉由將藥物與適宜非刺激性賦形劑混合來製備，該賦形劑在常溫下係固體，但在直腸溫度下係液體且因此將在直腸中熔化以釋放藥物。該等材料包括可可脂及聚乙二醇。
本文所述之化合物或造影劑可調配用於局域或局部施加，例如以凝膠、乳膏及洗劑形式之用於局部施加至皮膚及(例如)眼中之黏膜及用於施加至眼。局部醫藥組合物可呈任何形式，包括例如溶液、乳膏、軟膏、凝膠、洗液、乳漿、清潔劑、增濕劑、噴霧劑、皮膚貼劑及諸如此類。
本文所述之包含至少一種化合物、或其同位素標記之類似物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、前藥、立體異構物或立體異構物之混合物的局部醫藥組合物或本文所述之造影劑可與業內熟知之各種載劑材料(例如水、醇、蘆薈凝膠、尿囊素、甘油、維生素A及E油、礦物油、丙二醇、丙酸PPG-2肉豆蔻酯及諸如此類混合。
適用於局部載劑之其他材料包括例如軟化劑、溶劑、保濕劑、增稠劑及粉末。該等類型之材料中之每一者之實例如下，其可單獨使用或作為一或多種材料之混合物使用。
代表性軟化劑包括十八烷醇、單蓖麻油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、丙烷-1,2-二醇、丁烷-1,3-二醇、水貂油、十六烷醇、異硬脂酸異丙酯、硬脂酸、棕櫚酸異丁酯、硬脂酸異十六烷基酯、油醇、月桂酸異丙酯、月桂酸己酯、油酸癸酯、十八烷-2-醇、異十六烷醇、棕櫚酸十六烷基酯、二甲基聚矽氧烷、癸二酸二-正丁酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸異丙酯、硬脂酸丁酯、聚乙二醇、三乙二醇、羊毛脂、芝麻油、椰子油、花生油、蓖麻油、乙醯化羊毛脂醇、石油、礦物油、肉豆蔻酸丁酯、異硬脂酸、棕櫚酸、亞油酸異丙酯、乳酸月桂酯、乳酸肉豆蔻酯、油酸癸酯及肉豆蔻酸肉豆蔻酯；推進劑，例如丙烷、丁烷、異丁烷、二甲醚、二氧化碳及氧化亞氮；溶劑，例如乙醇、二氯甲烷、異丙醇、蓖麻油、乙二醇單乙基醚、二乙二醇單丁基醚、二乙二醇單乙基醚、二甲亞碸、二甲基甲醯胺、四氫呋喃；保濕劑，例如甘油、山梨醇、2-吡咯啶酮-5-甲酸鈉、可溶性膠原、鄰苯二甲酸二丁酯及明膠；及粉末，例如白堊、滑石、富勒土(fullers earth)、高嶺土、澱粉、樹膠、膠體二氧化矽、聚丙烯酸鈉、四烷基蒙脫石銨、三烷基芳基蒙脫石銨、化學改質之矽酸鎂鋁、有機改質之蒙脫石黏土、水合矽酸鋁、發煙二氧化矽、羧基乙烯基聚合物、羧甲纖維素鈉及乙二醇單硬脂酸酯。
本文所述之化合物或造影劑亦可調配用於作為經皮貼劑經皮投與。
本文所述之化合物或造影劑亦可在脂質體遞送系統中投與。脂質體可分類為小單層囊泡、大單層囊泡及多層囊泡。脂質體可由多種兩親分子、具體而言磷脂形成。脂質體之成分可包括膽固醇、硬脂胺及/或磷脂醯膽鹼。脂質體適用於各種投與途徑，包括局部及注射至各種組織中。因此，可考慮脂質體之玻璃體內(例如治療青光眼)、腹膜內、靜脈內、血管內、關節內及肌內投與。
可用於實現化合物或造影劑之全身遞送之其他醫藥組合物包括舌下、經頰及經鼻劑型。該等醫藥組合物通常包含以下中之一或多者：可溶性填充物質，例如蔗糖、山梨醇及甘露醇；及黏合劑，如阿拉伯樹膠、微晶纖維素、羧甲基纖維素及羥丙基甲基纖維素。亦可包括上文揭示之助流劑、潤滑劑、甜味劑、著色劑、抗氧化劑及矯味劑。
用於吸入之醫藥組合物通常可以溶液、懸浮液或乳液之形式提供，該溶液、懸浮液或乳液可以乾粉形式或以氣溶膠形式使用習用推進劑(例如二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷)投與。
醫藥組合物亦可視情況包含活性增強劑。活性增強劑可選自眾多種分子，該等分子以不同方式起作用以增強本文所述之化合物或造影劑之治療效應或獨立於本文所述之化合物或造影劑之治療效應起作用。特定類別之活性增強劑包括皮膚滲透增強劑及吸收增強劑。
醫藥組合物亦可含有選自眾多種分子之額外活性劑，該等分子可以不同方式起作用以增強本文所述之化合物或造影劑之治療效應。該等可選其他活性劑當存在時通常以0.01%至15%範圍內之含量用於醫藥組合物中。一些實施例含有0.1重量%至10重量%之組合物。其他實施例含有0.5重量%至5重量%之組合物。
本文所述之化合物或造影劑之劑量取決於多種因素，包括欲治療或檢測之特定病理過程、個體之生理學、症狀之嚴重程度、投與途徑、劑量間隔之頻率、利用之特定化合物、效能、毒理學特性、化合物之藥物動力學特性以及任何有害副作用之存在及其他考慮因素。一組給定情況下之劑量通常由從業者基於上述及其他因素逐例確定。
本文所述之化合物或造影劑通常以由諸如醫師等從業者確定之劑量值及方式投與。舉例而言，化合物或造影劑可以單劑量或多劑量投與，劑量值通常為0.001-100 mg/kg，例如0.01-100 mg/kg，例如0.1-70 mg/kg，例如0.5-10 mg/kg。劑量可為(例如)一天一次或一天兩次投與。單位劑型通常可含有0.01-1000 mg本文所述之化合物或造影劑，例如0.1-50 mg。對於靜脈內投與，化合物或造影劑可以單劑量或多劑量投與，劑量值為例如0.001-50 mg/kg，例如0.001-10 mg/kg，例如0.01-1 mg/kg。單位劑型可含有(例如) 0.1-10 mg之化合物或造影劑。
套組及包裝本文亦提供套組，其包括本文所述之化合物或造影劑及適宜包裝。在某些實施例中，套組進一步包括使用說明書。在一些實施例中，套組包括本文所述之化合物或造影劑以及使用化合物治療本文所述適應症(包括疾病或病況)之標記及/或說明書。
本文亦提供在適宜容器中包括本文所述之化合物或造影劑之製品。容器可為小瓶、罐、安瓿、預裝載注射器及靜脈內袋。
亦提供包裝之醫藥組合物。該等包裝之組合物包括包含本文所述之化合物或造影劑之醫藥組合物、以及使用該組合物治療個體(通常為人類患者)之說明書。在一些實施例中，說明書用於使用醫藥組合物檢測本文所述之疾病或病況。包裝之醫藥組合物可包括處方資訊；例如給患者或健康照護提供者、或作為包裝之醫藥組合物中之標記。處方資訊可包括(例如)與醫藥組合物相關之效能、劑量及投與、禁忌症及不良反應資訊。
在上述所有情況中，化合物或造影劑可單獨、作為混合物或與其他活性劑組合投與。
亦提供本文所述之化合物或造影劑之用途，其用於製造用於診斷、預防或治療本文所述疾病或病況之藥劑。舉例而言，疾病或病況可為亨丁頓氏症。
亦提供本文所述化合物之用途，其用於製造用於診斷、預防或治療本文所述疾病或病況之造影劑。舉例而言，疾病或病況可為亨丁頓氏症。
組合療法本文所述之方法包括檢測、治療或預防本文所述疾病或病況之方法，其包含同時或依次向個體投與本文所述之化合物或造影劑以及一或多種額外活性劑。舉例而言，疾病或病況可為亨丁頓氏症。在使用同時投與之方法中，試劑可存在於組合組合物中，或可分開投與。當與一或多種額外活性劑組合使用時，本文所述之化合物或造影劑可在投與一或多種額外活性劑之前、同時或之後投與。投與可藉由相同途徑或藉由不同途徑。
亦提供包含本文所述之化合物或造影劑及一或多種用於治療亨丁頓氏症之額外活性劑的醫藥組合物，該等活性劑例如但不限於卡巴馬平(carbamazepine)、可那氮平(clonazepam)、二氮平(diazepam)、氟西汀(fluoxetine)、依地普侖(escitalopram)、丙戊酸鹽(valproate)、樂命達錠(lamotrigine)、阿米替林(amitriptyline)、伊米帕明(imipramine)、地昔帕明(desipramine)、去甲替林(nortriptyline)、帕羅西汀(paroxetine)、氟西汀(fluoxetine)、舍曲林(sertraline)、丁苯那嗪(tetrabenazine)、氟派醇(haloperidol)、氯丙嗪(chlorpromazine)、硫利達嗪(thioridazine)、舒必利(sulpiride)、喹硫平(quetiapine)、氯氮平(clozapine)及利培酮(risperidone)。類似地，亦提供包裝之醫藥組合物，其含有包含本文所述之化合物或造影劑之醫藥組合物、及包含一或多種用於治療亨丁頓氏症之額外活性劑之另一組合物，該等活性劑例如但不限於卡巴馬平、可那氮平、二氮平、氟西汀、依地普侖、丙戊酸鹽、樂命達錠、阿米替林、伊米帕明、地昔帕明、去甲替林、帕羅西汀、氟西汀、舍曲林、丁苯那嗪、氟派醇、氯丙嗪、硫利達嗪、舒必利、喹硫平、氯氮平及利培酮。在一些實施例中，活性劑係卡巴馬平、可那氮平、二氮平、氟西汀、依地普侖、丙戊酸鹽、樂命達錠、阿米替林、伊米帕明、地昔帕明、去甲替林、帕羅西汀、氟西汀、舍曲林、丁苯那嗪、氟派醇、氯丙嗪、硫利達嗪、舒必利、喹硫平、氯氮平或利培酮。
亦提供用於治療或預防阿茲海默氏病之方法，其包括治療與阿茲海默氏病相關之記憶及/或認知損害，該方法包含同時或依次向個體投與本文所述之化合物或造影劑以及一或多種額外試劑。在一些實施例中，活性劑係Reminyl® (加蘭他敏(galantamine))、Cognex® (塔克寧(tacrine))、Aricept® (多奈派齊(donepezil))、Exelon® (利凡斯的明(rivastigmine))、Akatinol® (美金剛(memantine))、Neotropin™ (促生長激素(somatropin))、Eldepryl® (司來吉蘭(selegiline))、雌激素或氯碘羥喹(Clioquinol)。
在一些實施例中，本文所述化合物可與用於治療帕金森氏病之活性劑、例如與L-多巴(L-dopa)、多巴胺(dopamine)激動劑(例如，溴隱亭(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、普拉克索(pramipexole)、羅匹尼羅(ropinirole)、卡麥角林(cabergoline)、阿撲嗎啡(apomorphine)及麥角乙脲(lisuride))、多巴胺脫羧酶抑制劑(例如，左旋多巴(levodopa)、苄絲肼(benserazide)及卡比多巴(carbidopa))及/或MAO-B抑制劑(例如，司來吉蘭及雷沙吉蘭(rasagiline))一起投與。在一些實施例中，本文所述化合物可與用於治療阿茲海默氏病之活性劑、例如與乙醯膽鹼酯酶抑制劑(例如多奈派齊、加蘭他敏及利凡斯的明)及/或NMDA受體拮抗劑(例如美金剛)一起投與。
化合物之合成本文所述之化合物或造影劑可使用本文所揭示方法及考慮到本文揭示內容及業內所熟知方法將顯而易見之其常規修改形式來製備。除本文教示外可使用習用及熟知合成方法。本文所述之典型化合物之合成可如以下實例中所述來完成。若可用，試劑可自(例如) Sigma Aldrich或其他化學供應商購得。
本文所述之化合物或造影劑可自容易獲得之起始材料使用例如以下一般方法及程序來製備。應瞭解，除非另有說明，否則在給出典型或較佳製程條件(即反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓力等)時，亦可使用其他製程條件。最佳反應條件可隨所使用之具體反應物或溶劑而變化，但該等條件可由熟習此項技術者藉由常規最佳化程序來確定。
另外，如彼等熟習此項技術者應明瞭，習用保護基團可能為防止某些官能基經受不期望反應所必需。適用於多個官能基之保護基團以及適於保護及去保護具體官能基之條件為業內所熟知。例如，多個保護基團闡述於Wuts, P. G. M., Greene, T. W., & Greene, T. W. (2006), Greene's protective groups in organic synthesis. Hoboken, N.J., Wiley-Interscience及其中引用之參考文獻中。
此外，本文所述之化合物或造影劑可含有一或多個不對稱(「對掌性」)中心。因此，若期望，該等化合物可以純立體異構物、即以個別鏡像異構物或非鏡像異構物或以富含立體異構物之混合物製備或分離。除非另有說明，否則所有該等立體異構物(及富集之混合物)皆包括在本揭示內容之範圍內。純立體異構物(或富集之混合物)可使用例如業內所熟知之光學活性起始材料或立體選擇性試劑來製備。或者，可使用例如對掌性管柱層析、超臨界流體層析、對掌性拆分劑及諸如此類來分離此等化合物之外消旋混合物。當期望鏡像異構純或富集之化合物時，可如業內習用或如實例中所述採用對掌性層析及/或鏡像異構純或富集之起始材料。
以下反應之起始材料通常係已知化合物，或可藉由已知方法或其明顯修飾形式來製備。舉例而言，許多起始材料可自商業供應商(例如Sigma Aldrich、Alfa Aesar及諸如此類)購得。其他材料可藉由闡述於諸如下列標準參考文獻中之程序或其明顯修飾形式來製備：Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, 第1-15卷(John Wiley, and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, 第1-5卷及增刊(Elsevier Science Publishers, 1989) organic Reactions, 第1-40卷(John Wiley, and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley, and Sons, 第5版, 2001), 及Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)。
術語「溶劑」、「惰性有機溶劑」及「惰性溶劑」係指在與其結合之所述反應條件下呈惰性之溶劑(包括例如苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃(「THF」)、二甲基甲醯胺(「DMF」)、氯仿、二氯甲烷(methylene chloride或dichloromethane)、二乙醚、甲醇、吡啶及諸如此類)。通常，如本文中關於溶劑所使用之術語惰性係指材料不經歷經由碳-碳鍵形成反應形成感興趣之化合物之反應。除非指定相反含義，否則本揭示內容之反應中所用之溶劑係惰性有機溶劑，且反應係在惰性氣體、較佳氮或氬下實施。
術語「補足量」意指添加足以達成所述功能(例如，使溶液達到期望體積(即，100%))之量。
亦應理解，在以下方案中之每一者中，任何取代基之添加可導致產生許多異構產物(包括但不限於鏡像異構物或一或多種非鏡像異構物)，其中之任一者或全部可使用常規技術分離及純化。
可藉由使適當起始材料與包括放射性同位素之試劑反應來將標記納入本文所述之化合物或造影劑中。方法通常遵循與標準有機化學反應相同之原理，且可藉由熟習此項技術者已知之任何方法、包括本揭示內容中提供之彼等來實施。
方案1提供合成本文提供之化合物(例如，式I’或式I化合物)之實例性合成途徑。式I’或式I或其他式之化合物或本文揭示之化合物通常藉由首先由式Va及Vb製備核且然後使用適宜條件(例如親核加成、醯胺鍵形成或交叉偶合)連接期望取代基來製備。
在一些實施例中，本文所述化合物之合成根據方案1進行。
方案 1
Figure 02_image476
在方案1中，A 1、A 2、A 3、A 4、A 5、A 6、A 7、A 8、A 9、環Z及X 2係如本文所定義；Z 1、Z 2、Z 3、Z 4、Z 5及Z 51係如下文所定義。
在方案1中，藉由一或多個步驟將化合物Vf轉化為式I’或式I化合物。
化合物Vf可自化合物Ve藉由一或多個步驟合成。在化合物Vf中，Z 5係-L-L 1-L 2-X 1或其衍生物、例如經保護之衍生物或同位素富集之類似物、或Z 5係L-N(PG) 2、L-NH(PG)、L-NH 2或L-C(O)Z 6、其中PG係適宜胺保護基團(例如苄基、第三丁氧基羰基或苄基氧基羰基、或兩個PG形成酞醯亞胺)。舉例而言，在Z 5中，X 1上之羥基可由典型羥基保護基團(例如苄基)保護。在化合物Ve中，Z 51係Z 5或H。在Z 5係L-NH 2或L-C(O)Z 6之情況下，L 1-L 2-X 1可伴隨醯胺鍵形成反應(例如，偶合劑(例如HATU、CDI或T3P)及鹼(例如三乙胺、二異丙基乙胺或六氫吡啶)或業內已知之其他條件)。在Z 5係L-N(PG) 2或L-NH(PG)之情況下，可在標準條件下實施胺去保護。在Z 51係H之情況下，-L-L 1-L 2-X 1可伴隨(例如)親核置換反應(例如用鹼(例如K 2CO 3、NaH或NaOH)、及適宜親電子劑Z 5-Z 6，其中Z 6係親電子劑，例如鹵代烷(例如氯化物或溴化物)、或假鹵化物(例如對甲苯磺酸酯)，或另一選擇為其中Z 5-Z 6包含共軛加成受質，例如α,β-不飽和羰基，例如丙-2-烯酸烷基酯，例如丙-2-烯酸乙酯)。在Z 5-Z 6包含酯之情況下，水解可在本文所述或如業內已知之條件(例如包含水之溶劑(例如甲醇或THF)中之LiOH、NaOH或KOH)。
化合物Ve可自化合物Vc或化合物Vd藉由如本文所述或如業內已知之一或多個步驟合成。若適當，化合物Vc或化合物Vd可自化合物Va及化合物Vb合成。
Z 3及Z 4係用於形成芳基-芳基鍵之適宜基團。舉例而言，Z 3可為脫離基，例如氟或假鹵化物(例如磺醯基(例如甲磺醯基))，且合成藉由(例如) Z 3與Z 4之間之親核加成或芳基偶合反應進行。舉例而言，Z 4可為氫原子且親核芳香族取代藉由在A 21處添加親核中心以置換適宜脫離基Z 3(例如氟化物或硝基)進行，其中反應條件包括適宜惰性溶劑(例如極性非質子溶劑，例如DMF或乙腈)及升高之溫度(例如50至200℃)、視情況在鹼(例如NaH或Cs 2CO 3)存在下。
Z 1及Z 2係用於形成環狀醯胺之適宜基團。
舉例而言，Z 1可包括胺或醯胺(例如-C(O)NH(PG)、-C(O)N(PG) 2或-C(O)NH-Z 51)。在該等實施例中，Z 1可包含含氮官能基，例如硝基、胺或經保護之胺(其中保護基團係例如苄基、胺基甲酸酯，例如苄基第三丁氧基羰基或苄基氧基羰基、或酞醯亞胺)，其中當Z 1係硝基時，可實施(例如原位)還原以形成胺。其中Z 1係胺、Z 2可包含羰基(例如作為酯(例如甲基或乙基酯)、或羧酸)之實施例中，且Z 1至Z 2處之鍵形成可藉由如本文所述或如業內已知之醯胺鍵形成之條件來實施。
或者，Z 1可為脫離基，例如氟或硝基，且親核加成或芳基偶合反應可在Z 1與Z 2之間執行。因此，在Z 2包括親核中心之情況下(例如其中Z 2係-C(O)NH(PG))，Z 2可在例如Z 2之醯胺氮原子處經歷Z 1之親核置換。
在一些實施例中，Z 1係硝基。在Z 1係硝基之情況下，Z 1可在適宜條件下、例如使用連二亞硫酸鈉、鐵金屬及酸(例如乙酸)或三氯矽烷經還原。在一些實施例中，Z 1處之硝基還原及Z 1至Z 2處之鍵形成可以一罐反應實施。或者，當Z 1係硝基時，Z 1可在親核置換中用作脫離基。在一些實施例中，Z 1係硝基，合成係經由化合物Vd藉由將化合物Vd暴露於包含還原劑(例如連二亞硫酸鈉、鐵金屬或三氯矽烷)之還原及環化條件在溶劑(例如乙醇及水、乙酸或DCM)中在0至150℃之溫度下進行。
在一些實施例中，Z 1至Z 2處及Z 3至Z 4處之反應可在單一罐中進行，在該情形下化合物Vc及化合物Vd皆不需分離。
熟習此項技術者應理解，對於特定實施例，化合物Va、Vb、Vc、Vd、Ve或Vf中之任一者可自商業供應商購得。化合物Va、Vb、Vc、Vd、Ve或Vf之替代合成可如本文所述或如熟習此項技術者已知。
實例包括以下實例以展現本揭示內容之具體實施例。熟習此項技術者應瞭解，以下實例中揭示之技術代表在本揭示內容之實踐中充分發揮作用之技術，且因此可認為構成其實踐之具體方式。然而，熟習此項技術者藉助本揭示內容應瞭解，可對所揭示之具體實施例作出多種改變且仍獲得相同或相似結果，此並不背離本揭示內容之精神及範圍。
1. 一般實驗程序市售試劑及溶劑(HPLC級)不經進一步純化即使用。在Bruker DRX 500MHz光譜儀或Bruker DPX 250MHz光譜儀或Bruker AVANCE 300上或在Bruker AVANCE 500光譜儀上在氘化溶劑中記錄1H NMR譜。化學位移(δ)以百萬分率表示。急速管柱層析係指在Biotage Isolera系統上使用適當大小之SNAP或KPNH預填裝二氧化矽管柱及實例部分中記錄之溶劑之自動化純化。薄層層析(TLC)分析係利用Kieselgel 60 F254 (Merck)板實施且使用UV光可視化。SCX層析係利用Biotage Isolute Flash SCX-2實施，裝載甲醇中之樣品並用甲醇、然後5%甲醇中之氨溶析。
2. 分析方法 酸相 HPLC 方法在Shimadzu LCMS-2010EV系統上使用反相Supelco Ascentis Express管柱(2.7 µm, 2.1 X 30 mm)於40℃之管柱溫度下實施分析型HPLC-MS (METCR1673)，梯度為在1.5 min內5-100% B (A = 水/ 0.1%甲酸，B = 乙腈 / 0.1%甲酸)，然後100% B持續0.1 min，注射體積3 µL，流速 = 1.0 mL/min。在215 nm處使用SPD-M20A光敏二極體陣列(PDA)檢測器記錄UV譜。在m/z 100至1000之範圍內以2次掃描/秒之取樣速率使用LCMS2010EV獲得質譜。使用Shimadzu LCMS-Solutions及PsiPort軟體將數據積分並報告。
或者，在Shimadzu LCMS-2010EV系統上使用反相Kinetix Core-Shell C18管柱(5 µm, 2.1 X 50 mm)於40℃之管柱溫度下實施HPLC-MS (METCR1410)，梯度為在1.2 min內5-100% B (A = 水/ 0.1%甲酸, B = 乙腈 / 0.1%甲酸)，然後在0.1 min內100% B，注射體積3 µL，流速 = 1.2 mL/min。方法之所有其他態樣皆未改變。
或者，在Shimadzu LCMS-2010EV系統上使用反相Waters Atlantis dC18管柱(3 µm, 2.1 × 100 mm)於40℃之管柱溫度下實施(METCR1416)分析型HPLC-MS，梯度為在5.0 min內5-100% B (A = 水/ 0.1%甲酸, B = 乙腈 / 0.1%甲酸)，然後100% B持續0.4 min，注射體積3 µL，流速 = 0.6 mL/min。在215 nm處使用SPD-M20A PDA檢測器記錄UV譜。在m/z 100至1000之範圍內以2次掃描/秒之取樣速率使用LCMS2010EV獲得質譜。使用Shimadzu LCMS-Solutions及PsiPort軟體將數據積分並報告。
或者，在具有Waters PDA及ELS檢測器之Waters Acquity UPLC系統上使用Phenomenex Kinetex-XB C-18管柱(1.7 µm, 2.1mm × 100mm)於40℃之管柱溫度下實施(MET-uHPLC-AB-101)分析型HPLC-MS，梯度為在5.3 min內5-100% B (A = 水 / 0.1%甲酸；B = 乙腈 / 0.1%甲酸)，然後100% B持續0.5 min，流速 = 0.6 ml/min。在215 nm處使用Waters Acquity PDA檢測器記錄UV譜。在m/z 150至850之範圍內以2次掃描/秒之取樣速率使用Waters ZQ獲得質譜。使用OpenLynx軟體將數據積分並報告。
或者，使用Waters Acquity SQD (ESI, UP-LCMS)獲得(MET-AMRI001)質譜及LCMS分析。在根據溶劑梯度方法1溶析之XBridge C18管柱3.5 µm  (4.6 x 150 mm)上獲得HPLC分析。檢測係藉由UV在254及215 nm處進行。
方法 1 時間 (min) 流速 (mL/min) %A %B
0.0 1.0 95 5
20.0 1.0 0 100
25.0 1.0 0 100
A = 具有0.1% v/v三氟乙酸之水 B =具有0.1% v/v三氟乙酸之乙腈
或者，在反相系統中使用Waters UPLC TMBEH TMC18管柱(2.1 mm × 50 mm, 1.7 µm；溫度：40℃)實施( METCR1704)分析型UHPLC-MS，其中注射體積為1 µL，流速為0.9 mL/min且梯度為在1.1 min內5 - 100% B (A = 0.1%水中之甲酸；B = 0.1%乙腈中之甲酸)，然後100% B持續0.25 min。然後在0.05 min內施加100 - 5% B之第二梯度且保持0.1 min。在215 nm處記錄UV譜，譜範圍： 200 - 400 nm。使用Waters SQD或QDA檢測器獲得質譜；電離模式：正或負電噴霧。使用Waters MassLynx及OpenLynx軟體將數據積分並報告。
或者，在反相系統中使用Phenomenex Kinetex Core shell C8管柱(2.1 mm × 50 mm, 2.6 µm；溫度：40℃)實施( METCR1503)分析型UHPLC-MS，其中注射體積為3 µL，流速為0.6 mL/min且梯度為在4.4 min內5 - 100% B (A = 0.1%水中之甲酸；B = 0.1%乙腈中之甲酸)，然後100% B持續1.0 min。然後在0.2 min內施加100 - 5% B之第二梯度且保持0.58 min。在215 nm處記錄UV譜，譜範圍： 210 - 400 nm。使用2010EV檢測器獲得質譜；電離模式：正或負電噴霧。使用Shimadzu LCMS-Solutions及PsiPort軟體將數據積分並報告。
或者，在反相中使用Waters UPLC TMCORTECS TMC8管柱(2.1 mm × 100 mm, 1.6 µm；溫度：40℃)實施分析型( MET-CR-AB106) UHPLC-MS，其中注射體積為1 µL，流速為0.6 mL/min且梯度為在5.3 min內5 - 100% B (A = 0.1%水中之甲酸；B = 0.1%乙腈中之甲酸)，然後100% B持續0.5 min。然後在0.02 min內施加100 - 5% B之第二梯度且保持1.18 min。在215 nm處記錄UV譜，譜範圍： 200 - 400 nm，在報告時，使用Waters ACQUITY™ ELS檢測器收集ELS數據。使用Waters SQD或Waters ACQUITY™ QDa獲得質譜；電離模式：正或負電噴霧。使用Waters MassLynx及OpenLynx軟體將數據積分並報告。
或者，在反相中使用Waters UPLC TMCORTECS TMC8管柱(2.1 mm × 50 mm, 1.6 µm；溫度：40℃)實施分析型( METCR1906) UHPLC-MS，其中注射體積為1 µL，流速為0.9 mL/min且梯度為在1.1 min內5 - 100% B (A = 0.1%水中之甲酸；B = 0.1%乙腈中之甲酸)，然後100% B持續0.3 min。然後在0.02 min內施加100 - 5% B之第二梯度且保持0.28 min。在215 nm處記錄UV譜，譜範圍： 200 - 400 nm，在報告時，使用Waters ACQUITY™ ELS檢測器收集ELS數據。使用Waters SQD或Waters ACQUITY™ QDa獲得質譜；電離模式：正或負電噴霧。使用Waters MassLynx及OpenLynx軟體將數據積分並報告。
鹼相 HPLC 方法在Hewlett Packard HPLC系統上使用反相Phenomenex Gemini C18管柱(3 µm, 2.0 x 50 mm)於60℃之管柱溫度下實施分析型HPLC-MS (METCR0990)；梯度為在1.8 min內1-100% B (A = 2 mM水中之碳酸氫銨，緩衝至pH10，B = 乙腈)，然後100% B持續0.3 min，注射體積3 µL，流速 = 1 mL/分鐘。在215 nm處使用Waters PDA檢測器記錄UV譜。在m/z 150至850之範圍內以2次掃描/秒之取樣速率使用Waters ZQ獲得質譜。使用OpenLynx軟體將數據積分並報告。
在Hewlett Packard HPLC系統上使用反相Phenomenex Gemini C18管柱(3 µm, 2.0 x 100 mm)實施分析型HPLC-MS (METCR1600)；梯度為在5.5 min內5-100% B (A = 2 mM水中之碳酸氫銨，緩衝至pH 10，B = 乙腈)，然後100% B持續0.4 min，注射體積3 µL，流速 = 0.5 mL/分鐘。在215 nm處使用Waters PDA檢測器記錄UV譜。在m/z 150至850之範圍內以2次掃描/秒之取樣速率使用Waters ZQ獲得質譜。使用OpenLynx軟體將數據積分並報告。
隨後用METCR1603方法替代METCR1600方法，其中流速增加至0.6 mL/min。所有其他參數皆未改變。
或者，在具有Waters PDA及ELS檢測器之Waters Acquity UPLC系統上使用Waters UPLC® CSH™ (1.7um, 2.1 × 100 mm)管柱於40℃之管柱溫度下實施(MET-uHPLC-AB-102)分析型HPLC-MS；梯度為在5.3 min內5-100% B (A = 2 mM水中之碳酸氫銨，緩衝至pH 10，B = 乙腈)，然後100% B持續0.5 min，注射體積1 µL，流速 = 0.6 mL/分鐘。在215 nm處使用Waters Acquity PDA檢測器記錄UV譜。在m/z 150至850之範圍內以2次掃描/秒之取樣速率使用Waters Quattro Premier XE獲得質譜。使用OpenLynx軟體將數據積分並報告。
除非另有說明，否則所有實例性化合物皆展示＞95%之LC純度。
方法 1 方法 1 之方案
Figure 02_image478
實例 1-1 ： 步驟 1 ： 5-{4-[(2 R,6 R)-2,6- 二甲基嗎啉 -4- 基 ]-4- 側氧基丁基 }-7- 氟 -4 H,5 H- 吡咯并 [1,2-a] 喹喏啉 -4- 酮將4-(7-氟-4-側氧基-吡咯并[1,2-a]喹喏啉-5-基)丁酸(50 mg, 0.17 mmol)溶解於DMF (5 mL)中。添加HATU (100 mg, 0.26 mmol)及DIPEA (0.1 mL, 0.52 mmol)，之後添加(2 R,6 R)-2,6-二甲基嗎啉(20 µL, 0.17 mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌5 min。將反應混合物濃縮至乾燥且將殘餘物分配在DCM (5 mL)與水(5 mL)之間且用DCM (2 x 3 mL)萃取。乾燥(MgSO 4)合併之有機物並濃縮。藉由鹼性製備型HPLC進一步純化，產生標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.54 - 7.99 (m, 2H), 7.76 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 7.39 - 7.09 (m, 1H), 7.08 - 6.98 (m, 1H), 6.80 - 6.45 (m, 1H), 4.39 - 4.03 (m, 2H), 3.96 - 3.71 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.50 - 2.42 (m, 2H), 1.94 - 1.64 (m, 2H), 1.09 (m, 6.4 Hz, 6H)。 19F NMR (235 MHz, DMSO- d 6 ) -115.02。Tr(METCR1603) = 3.85 min, (ES +) (M+H) +386.3, 100%。 亦藉由此途徑製備：
實例 結構 LCMS數據 NMR數據
1-2
Figure 02_image480
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.78 min, (ES +) (M+H) +384.3, 99% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.20 - 8.13 (m, 2H), 7.77 (dd, J = 11.4, 2.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 3.9, 1.4 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 10.7, 1.8 Hz, 1H), 4.20 - 4.10 (m, 2H), 3.77 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 3H), 1.97 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.89 - 1.78 (m, 2H), 1.74 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.59 - 1.47 (m, 1H), 1.47 - 1.35 (m, 1H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.74 (q, J = 11.9 Hz, 1H)。19F NMR (235 MHz, DMSO-d6) d -115.03。
1-3
Figure 02_image482
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.69 min, (ES +) (M+H) +384.3, 99% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.21 - 8.13 (m, 2H), 7.78 (dd, J = 11.4, 2.6 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 3.9, 1.4 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.21 - 4.05 (m, 2H), 3.59 (dd, J = 12.7, 3.7 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 13.3, 3.6 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 13.3, 6.4 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 12.7, 7.3 Hz, 1H), 2.58 - 2.40 (m, 2H), 1.92 - 1.73 (m, 4H), 1.44 - 1.35 (m, 2H), 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。19F NMR (235 MHz, DMSO-d6) -114.99。
1-4
Figure 02_image484
 Tr(METCR1603) = 3.86 min, (ES +) (M+H) +386.3, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.21 - 8.14 (m, 2H), 7.76 (dd, J = 11.4, 2.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 3.9, 1.4 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.19 - 4.11 (m, 2H), 3.95 - 3.83 (m, 2H), 3.60 - 3.48 (m, 2H), 3.20 - 3.12 (m, 2H), 2.52 - 2.40 (m, 2H), 1.85 (p, J = 6.8 Hz, 2H), 1.12 - 1.05 (m, 6H)。19F NMR (235 MHz, DMSO-d6) -115.02。
1-5
Figure 02_image486
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.99 min, (ES +) (M+H) +386.3, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.22 - 8.15 (m, 2H), 7.76 (dd, J = 11.4, 2.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 3.9, 1.5 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.33 - 4.26 (m, 1H), 4.18 - 4.11 (m, 2H), 3.81 - 3.72 (m, 1H), 3.54 - 3.37 (m, 2H), 2.71 - 2.63 (m, 1H), 2.57 (dd, J = 15.0, 8.3 Hz, 1H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 2.21 (dd, J = 12.9, 11.0 Hz, 1H), 1.88 - 1.80 (m, 2H), 1.09 (d, J = 6.2 Hz, 6H)。19F NMR (235 MHz, DMSO-d6) -115.05。
1-6
Figure 02_image488
 Tr(METCR1603) = 4.01 min, (ES +) (M+H) +365.2, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 10.47 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 4.9, 1.1 Hz, 1H), 8.22 - 8.16 (m, 2H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 - 7.71 (m, 1H), 7.59 (dd, J = 11.3, 2.6 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 2H), 6.69 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.33 - 4.09 (m, 2H), 2.56 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.93 (p, J = 7.3 Hz, 2H)。19F NMR (235 MHz, DMSO-d6) -115.10。
1-7
Figure 02_image490
 Tr(METCR1603) = 3.45 min, (ES +) (M+H) +379.2, 96% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.46 - 8.40 (m, 2H), 8.22 - 8.14 (m, 2H), 7.68 - 7.62 (m, 1H), 7.58 (dd, J = 11.3, 2.6 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 3.9, 1.5 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.21 - 4.13 (m, 2H), 2.32 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.87 (p, J = 7.2 Hz, 2H)。19F NMR (235 MHz, DMSO-d6) -115.02。
1-8
Figure 02_image492
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.55 min, (ES +) (M+H) +404.2, 100% 1H NMR (500 MHz,CDCl3) 7.71 - 7.59 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 2.7, 1.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.07 (m, 5H), 6.94 (ddd, J = 9.8, 7.6, 2.5 Hz, 1H), 6.65 (dt, J = 4.0, 2.3 Hz, 1H), 4.76 (s, 1.2H, 主要旋轉異構物), 4.62 (s, 0.8H, 次要旋轉異構物), 4.46 - 4.18 (m, 2H), 3.86 (t, J = 6.0 Hz, 0.8H, 次要旋轉異構物), 3.68 (t, J = 6.0 Hz, 1.2H, 主要旋轉異構物), 2.91 (t, J = 5.9 Hz, 1.2H, 主要旋轉異構物), 2.86 (t, J = 6.0 Hz, 0.8H, 次要旋轉異構物), 2.59 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.27 - 2.07 (m, 2H)。19F NMR (235 MHz, CDCl3) -113.91 (d, J = 11.6 Hz)。
1-9
Figure 02_image494
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.26 min, (ES +) (M+H) +364.2, 100% 1H NMR (500 MHz, CDCl3) 8.51 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 9.0, 5.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 7.33 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.26 (s, 2H), 7.10 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.00 (ddd, J = 9.8, 7.5, 2.5 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.47 (dd, J = 7.5, 5.4 Hz, 2H), 2.21 (p, J = 6.5 Hz, 2H)。19F NMR (235 MHz, CDCl3) -113.91。
1-10
Figure 02_image496
 Tr(METCR1603) = 4.48 min, (ES +) (M+H) +378.3, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 9.84 (s, 1H), 8.41 - 8.07 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 11.3, 2.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.38 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.12 - 6.90 (m, 3H), 6.69 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.45 - 4.03 (m, 2H), 2.47 - 2.38 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.08 - 1.81 (m, 2H)。19F NMR (235 MHz, DMSO-d6) -115.01。
1-11
Figure 02_image498
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.47 min, (ES +) (M+H) +378.2, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 9.84 (s, 1H), 8.23 - 8.13 (m, 2H), 7.60 (dd, J = 11.3, 2.5 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 3.8, 1.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 2H), 2.46 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.94 (p, J = 7.2 Hz, 2H)。19F NMR (235 MHz, DMSO-d6) -115.03。
1-12
Figure 02_image500
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.17 min, (ES +) (M+H) +394.2, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 9.79 (s, 1H), 8.24 - 8.13 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 11.3, 2.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 3.8, 1.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.30 - 4.18 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.44 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.93 (p, J = 7.2 Hz, 2H)。19F NMR (235 MHz, DMSO-d6) -115.02。
1-13
Figure 02_image502
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.35 min, (ES +) (M+H) +390.2, 97% 1H NMR (500 MHz, CDCl3) 7.70 - 7.55 (m, 3H), 7.36 - 7.26 (m, 4H), 7.18 (dd, J = 3.9, 1.3 Hz, 1H), 7.01 - 6.91 (m, 1H), 6.64 (dd, J = 3.8, 2.9 Hz, 1H), 4.81 (s, 4H), 4.49 - 4.18 (m, 2H), 2.57 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.17 (p, J = 6.7 Hz, 2H)。19F NMR (235 MHz, CDCl3) -113.86.
1-14
Figure 02_image504
 Tr(METCR1603) = 4.33 min, (ES +) (M+H) +394.3, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 9.92 (s, 1H), 8.24 - 8.13 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 11.3, 2.6 Hz, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 3.9, 1.4 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 6.65 - 6.56 (m, 1H), 4.36 - 4.16 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.49 - 2.42 (m, 2H), 2.04 - 1.85 (m, 2H)。19F NMR (235 MHz, DMSO-d6) -115.05。
1-15
Figure 02_image506
 Tr(METCR1603) = 3.64 min, (ES +) (M+H) +378.3, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.37 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.22 - 8.14 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 11.3, 2.6 Hz, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.27 - 7.20 (m, 3H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 3.9, 1.5 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.21 - 4.14 (m, 2H), 2.32 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.87 (p, J = 7.2 Hz, 2H)。19F NMR (235 MHz, DMSO-d6) -114.99。
1-16
Figure 02_image508
 Tr(METCR1603) = 3.6 min, (ES +) (M+H) +365.2, 96% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 10.30 (s, 1H), 8.55 - 8.33 (m, 2H), 8.29 - 7.99 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 11.3, 2.6 Hz, 1H), 7.55 - 7.40 (m, 2H), 7.37 - 7.09 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 3.9, 1.4 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.44 - 4.16 (m, 2H), 2.54 - 2.51 (m, 2H), 1.95 (m, 2H)。19F NMR (235 MHz, DMSO-d6) -115.07。
1-17
Figure 02_image510
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  3.36 min m/z (ES +) (M+H) +394.3, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 9.14 (s, 1H), 8.24 - 8.14 (m, 2H), 7.91 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 11.3, 2.6 Hz, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 7.10 - 6.99 (m, 3H), 6.95 - 6.85 (m, 1H), 6.69 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.28 - 4.15 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.55 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.92 (p, J = 7.1 Hz, 2H)。19F NMR (235 MHz, DMSO-d6) -115.04。
1-18
Figure 02_image512
 Tr(METCR1603) =  3.43 min m/z (ES +) (M+H) +393.3, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.41 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.21 - 8.15 (m, 2H), 7.97 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.62 (dt, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.28 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 8.8,2.5 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 3.8, 1.4 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 3.7, 2.9 Hz, 1H), 4.10 (t, 2H), 3.30 - 3.25 (m, 2H), 2.72 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.20 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.80 (p, J = 7.2 Hz, 2H)。19F NMR (235 MHz, DMSO-d6) -114.99。
1-19
Figure 02_image514
 Tr(METCR1603) =  4.54 min m/z (ES +) (M+H) +384.4, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.21 - 8.15 (m, 2H), 7.81 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 11.3, 2.6 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 3.9, 1.5 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.19 - 4.11 (m, 2H), 2.93 - 2.85 (m, 2H), 2.23 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.83 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.70 - 1.54 (m, 5H), 1.42 - 1.31 (m, 1H), 1.21 - 1.06 (m, 3H), 0.91 - 0.79 (m, 2H)。19F NMR (235 MHz, DMSO-d6) -115.00。
1-20
Figure 02_image516
 Tr(METCR1603) =  4.21 min m/z (ES +) (M+H) +392.3, 98% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.21 - 8.15 (m, 2H), 7.95 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 11.3, 2.6 Hz, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 7.22 - 7.12 (m, 4H), 7.05 (dd, J = 3.9, 1.4 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.11 (t, 2H), 3.31 - 3.23 (m, 2H), 2.70 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.21 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.82 (p, J = 7.2 Hz, 2H)。19F NMR (235 MHz, DMSO-d6) -115.02。
1-21
Figure 02_image518
 Tr(METCR1603) =  4.27 min m/z (ES +) (M+H) +378.3, 97% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 9.32 (s, 1H), 8.49 - 7.95 (m, 2H), 7.60 (dd, J = 11.3, 2.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 - 6.91 (m, 5H), 6.70 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.82 - 4.09 (m, 2H), 2.53 - 2.52 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.02 - 1.75 (m, 2H)。19F NMR (235 MHz, DMSO-d6) -115.03。
1-22
Figure 02_image520
 Tr(METCR1603) =  4.63 min m/z (ES +) (M+H) +398.2, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 10.12 (s, 1H), 8.48 - 7.99 (m, 2H), 7.94 - 7.72 (m, 1H), 7.60 (dd, J = 11.3, 2.6 Hz, 1H), 7.52 - 7.36 (m, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 1H), 7.23 - 7.13 (m, 1H), 7.11 - 6.89 (m, 2H), 6.68 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.54 - 4.07 (m, 2H), 2.49 - 2.45 (m, 2H), 2.07 - 1.77 (m, 2H)。19F NMR (235 MHz, DMSO-d6) -115.07。
1-23
Figure 02_image522
 Tr(METCR1603) =  4.20 min m/z (ES +) (M+H) +408.3, 97% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.35 - 8.06 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 11.2, 2.2 Hz, 1H), 7.30 - 7.10 (m, 3H), 7.03 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.69 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.41 - 3.99 (m, 2H), 3.76 (s,3H), 3.11 (s, 3H), 2.20 - 2.04 (m, 2H), 1.90 - 1.66 (m, 2H)。19F NMR (235 MHz, DMSO-d6) -115.09。
1-24
Figure 02_image524
 Tr(METCR1603) =  3.55 min m/z (ES +) (M+H) +365.3, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 10.14 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.28 - 8.21 (m, 1H), 8.20 - 8.15 (m, 2H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 11.3, 2.6 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 3.9, 1.5 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.29 - 4.22 (m, 2H), 2.54 - 2.52 (m, 2H), 1.96 (p, J = 7.1 Hz, 2H)。19F NMR (235 MHz, DMSO-d6) -115.07。
1-25
Figure 02_image526
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  3.47 min m/z (ES +) (M+H) +398.2, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 9.56 (s, 1H), 8.24 - 8.14 (m, 2H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 11.3, 2.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.31 (td, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 3.9, 1.4 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.30 - 4.17 (m, 2H), 2.55 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.95 (p, J = 7.2 Hz, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -115.02
1-26
Figure 02_image528
 Tr(METCR1603) =  4.59 min m/z (ES +) (M+H) +398.2, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 10.06 (s, 1H), 8.22 - 8.15 (m, 2H), 7.64 - 7.55 (m, 3H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.18 (td, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 3.9, 1.4 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.24 (t, 2H), 2.48 - 2.44 (m, 2H), 1.94 (p, J = 7.3 Hz, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -115.03。
1-27
Figure 02_image530
 Tr(METCR1603) =  3.64 min m/z (ES +) (M+H) +330.2, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.43 - 8.07 (m, 2H), 7.72 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 11.3, 2.6 Hz, 1H), 7.26 - 7.10 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 3.9, 1.5 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.43 - 4.05 (m, 2H), 3.96 - 3.71 (m, 1H), 2.19 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.96 - 1.73 (m, 2H), 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -115.05。
1-28
Figure 02_image531
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  3.05 min m/z (ES +) (M+H) +356.2, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.22 - 8.14 (m, 2H), 7.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 11.3, 2.6 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 3.9, 1.4 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.21 - 4.10 (m, 2H), 3.99 (h, J = 6.9 Hz, 1H), 2.20 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.86 - 1.74 (m, 4H), 1.67 - 1.55 (m, 2H), 1.53 - 1.42 (m, 2H), 1.37 - 1.30 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -115.02。
1-29
Figure 02_image533
 Tr(METCR1603) =  3.36 min m/z (ES +) (M+H) +371.2, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.29 - 8.05 (m, 2H), 7.75 (dd, J = 11.4, 2.6 Hz, 1H), 7.26 - 7.11 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 3.8, 1.5 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.30 - 4.01 (m, 2H), 3.53 - 3.43 (m, 2H), 3.45 - 3.37 (m, 2H), 2.50 (s, 2H), 2.35 - 2.26 (m, 2H), 2.27 - 2.21 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.87 - 1.81 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -115.00。
1-30
Figure 02_image535
 Tr(METCR1603) =  3.45 min m/z (ES +) (M+H) +359.2, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.33 - 8.07 (m, 2H), 7.78 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 11.3, 2.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.12 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 3.9, 1.5 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.27 - 4.05 (m, 2H), 3.14 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.34 - 2.18 (m, 4H), 2.12 (s, 6H), 1.83 (p, J = 7.2 Hz, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -115.02。
1-31
Figure 02_image537
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  2.38 min m/z (ES +) (M+H) +346.2, 99% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.21 - 8.14 (m, 2H), 7.94 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 11.3, 2.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 3.9, 1.5 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.20 - 4.10 (m, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.22 - 3.19 (m, 2H), 2.24 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.83 (p, J = 7.2 Hz, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -115.04。
1-32
Figure 02_image539
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  2.76 min m/z (ES +) (M+H) +400.2, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.22 - 8.14 (m, 2H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 11.3, 2.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 3.9, 1.5 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.19 - 4.09 (m, 2H), 3.57 - 3.45 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.11 - 3.02 (m, 1H), 2.20 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.00 - 1.89 (m, 2H), 1.87 - 1.72 (m, 4H), 1.19 - 1.11 (m, 4H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -115.03。
1-33
Figure 02_image541
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  2.23 min m/z (ES +) (M+H) +302.2, 98% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.20 - 8.16 (m, 2H), 7.82 - 7.74 (m, 1H), 7.61 (dd, J = 11.4, 2.6 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 8.9, 8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 3.9, 1.5 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.18 - 4.12 (m, 2H), 2.57 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.22 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.83 (p, J = 7.1 Hz, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -115.03。
1-34
Figure 02_image543
 Tr(METCR1603) =  3.41 min m/z (ES +) (M+H) +316.3, 95% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.21 - 8.14 (m, 2H), 7.83 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 11.3, 2.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 3.9, 1.5 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.19 - 4.12 (m, 2H), 3.11 - 3.02 (m, 2H), 2.21 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.83 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -115.03。
1-35
Figure 02_image545
 Tr(METCR1603) =  4.19 min m/z (ES +) (M+H) +370.2, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.22 - 8.13 (m, 2H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 11.3, 2.6 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 3.8, 1.4 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.20 - 4.09 (m, 2H), 3.58 - 3.47 (m, 1H), 2.20 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.82 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.78 - 1.60 (m, 4H), 1.58 - 1.49 (m, 1H), 1.30 - 1.03 (m, 5H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -115.03。
1-36
Figure 02_image547
 Tr(METCR1603) =  3.50 min m/z (ES +) (M+H) +372.2, 95% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.23 - 8.09 (m, 2H), 7.73 (ddd, J = 21.6, 11.4, 2.3 Hz, 1H), 7.16 (td, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 3.9, 1.4 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.18 - 4.11 (m, 2H), 4.07 (s, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.71 - 3.67 (m, 2H), 3.36 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.30 - 3.26 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.57 - 2.53 (m, 3H), 1.91 - 1.76 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -114.98 (app d, J = 9.4 Hz)。
1-37
Figure 02_image549
 Tr(METCR1603) =  4.36 min m/z (ES +) (M+H) +424.1, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.30 - 8.06 (m, 2H), 7.75 (dd, J = 11.4, 2.6 Hz, 1H), 7.34 - 7.07 (m, 1H), 7.03 (dd, J = 3.9, 1.5 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.28 - 4.06 (m, 2H), 3.95 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.13 - 2.91 (m, 1H), 2.77 - 2.49 (m, 4H), 2.07 - 1.67 (m, 4H), 1.60 - 1.06 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -72.43, -115.06。
1-38
Figure 02_image551
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  2.77 min m/z (ES +) (M+H) +342.2, 98% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.21 - 8.13 (m, 2H), 7.80 (dd, J = 11.4, 2.6 Hz, 1H), 7.16 (td, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 3.8, 1.4 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.20 - 4.11 (m, 2H), 3.38 (t, J = 6.8Hz, 2H), 3.28 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.86 (dq, J = 11.3, 5.9, 5.0 Hz, 4H), 1.75 (p, J = 6.9 Hz, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -115.00。
1-39
Figure 02_image553
 Tr(METCR1603) =  4.41 min m/z (ES +) (M+H) +438.2, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.22 - 8.13 (m, 2H), 7.86 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 11.3, 2.6 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 3.8, 1.4 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.21 - 4.13(m, 2H), 3.91- 3.88 (m, 1H), 2.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.84 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.69 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.66 - 1.45 (m, 6H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -71.47 (主要旋轉異構物), -72.09 (次要旋轉異構物), -115.07。
1-40
Figure 02_image555
 Tr(METCR1603) =  3.47 min m/z (ES +) (M+H) +316.2, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.22 - 8.13 (m, 2H), 7.80 (dd, J = 11.4, 2.6 Hz, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 3.9, 1.5 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.18 - 4.10 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.52 - 2.44 (m, 2H), 1.88 - 1.78 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -114.99。
1-41
Figure 02_image556
 Tr(METCR1603) =  3.16 min m/z (ES +) (M+H) +385.3, 100% 1H NMR (500 MHz, 338 K, DMSO-d6) 8.27 - 7.95 (m, 2H), 7.65 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.13 (ddd, J = 8.9, 8.1, 2.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 3.9, 1.5 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.30 - 4.10 (m, 2H), 4.10 - 3.86 (m, 2H), 3.82 - 3.61 (m, 2H), 3.52 - 3.29 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.50 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 2.03 - 1.76 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -115.08 (app d, J = 3.2 Hz)。
1-42
Figure 02_image558
 Tr(METCR1603) =  3.77 min m/z (ES +) (M+H) +386.2, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.25 - 8.12 (m, 2H), 7.76 (ddd, J = 10.9, 8.0, 2.5 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 3.8, 1.4 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.21 - 4.09 (m, 2H), 3.93 - 3.52 (m, 1H), 3.52 - 3.41 (m, 1H), 3.29 - 3.08 (m, 6H), 2.48 - 2.40 (m, 2H), 1.89 - 1.81 (m, 3H), 1.77 - 1.23 (m, 3H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -115.02。
1-43
Figure 02_image560
 Tr(METCR1603) =  3.93 min m/z (ES +) (M+H) +395.2, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 10.34 (s, 1H), 8.35 - 8.12 (m, 2H), 8.05 - 7.84 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 11.3, 2.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 9.1, 3.1 Hz, 1H), 7.26 - 7.09 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 3.9, 1.5 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.34 - 4.08 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.57 - 2.48 (m, 2H), 2.00 - 1.59 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -115.08。
1-44
Figure 02_image562
 Tr(METCR1603) =  3.93 min m/z (ES +) (M+H) +395.2, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 10.43 (s, 1H), 8.31 - 8.14 (m, 2H), 8.10 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.89 - 7.65 (m, 1H), 7.58 (dd, J = 11.3, 2.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.09 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 3.9, 1.5 Hz, 1H), 6.81 - 6.42 (m, 2H), 4.34 - 4.08 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.61 - 2.48 (m, 2H), 1.98 - 1.62 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -115.15。
1-45
Figure 02_image564
 Tr(METCR1603) =  4.47 min m/z (ES +) (M+H) +424.2, 96% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.47 - 8.03 (m, 2H), 7.96 - 7.47 (m, 1H), 7.28 - 7.09 (m, 1H), 7.11 - 6.93 (m, 1H), 6.85 - 6.56 (m, 1H), 4.52 - 4.26 (m, 1H), 4.26 - 4.06 (m, 2H), 3.94 - 3.80 (m, 1H), 3.21 - 2.87 (m, 1H), 2.82 - 2.59 (m, 1H), 2.54 - 2.52 (m, 2H), 2.44 - 2.18 (m, 1H), 1.96 - 1.92 (br. m, 1H), 1.87 - 1.84 (br m, 2H), 1.76 - 1.64 (m, 1H), 1.63 - 1.24 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -70.86 (app d, J = 132.5 Hz), -115.08。
1-46
Figure 02_image566
 Tr(METCR1603) =  4.88 min m/z (ES +) (M+H) +398.2, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.22 - 8.14 (m, 2H), 7.81 - 7.74 (m, 1H), 7.17 (td, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.08 - 7.00 (m, 1H), 6.72 - 6.65 (m, 1H), 4.32 - 4.23 (m, 0.5H, 異構物A), 4.20 - 4.11 (m, 2H), 3.59 - 3.49 (m, 0.5H, 異構物B), 2.85 - 2.68 (m, 3H), 2.49 - 2.42 (m, 2H), 1.88 - 1.78 (m, 2H), 1.73 - 1.41 (m, 6H), 1.36 - 1.21 (m, 1H), 1.08 - 0.83 (m, 5H)。
1-47
Figure 02_image568
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  3.29 min m/z (ES +) (M+H) +370.2, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.20 - 8.13 (m, 2H), 7.79 (dd, J = 11.4, 2.5 Hz, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 3.8, 1.3 Hz, 1H), 6.71 - 6.66 (m, 1H), 4.21 - 4.09 (m, 2H), 3.51 (dd, J = 9.9, 7.0 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 11.5, 6.9 Hz, 1H), 3.12 - 3.01 (m, 2H), 2.43 - 2.34 (m, 2H), 2.32 - 2.23 (m, 1H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 1.89 - 1.78 (m, 2H), 0.89 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -115.00。
1-48
Figure 02_image570
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  3.33 min m/z (ES +) (M+H) +370.2, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.21 - 8.13 (m, 2H), 7.78 (dd, J = 11.4, 2.6 Hz, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 3.8, 1.4 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 3.7, 2.9 Hz, 1H), 4.20 - 4.11 (m, 2H), 3.68 - 3.57 (m, 2H), 2.98 - 2.90 (m, 1H), 2.78 - 2.69 (m, 1H), 2.46 - 2.30 (m, 2H), 1.89 - 1.79 (m, 2H), 1.79 - 1.68 (m, 1H), 1.68 - 1.55 (m, 1H), 1.01 - 0.95 (m, 6H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -115.03。
1-49
Figure 02_image572
 Tr(METCR1416) =  4.12 min m/z (ES +) (M+H) +356.3, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.34 - 8.05 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 11.3, 2.6 Hz, 1H), 7.25 - 7.12 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 3.9, 1.5 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.54 - 4.28 (m, 2H), 3.75 - 3.55 (m, 2H), 2.99 - 2.83 (m, 1H), 2.81 - 2.71 (m, 1H), 2.69 - 2.54 (m, 2H), 1.77 - 1.64 (m, 1H), 1.65 - 1.47 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -115.09。
方法 2 方法 2 之方案
Figure 02_image574
實例 2-1 ： 步驟 1 ： 1-(3- 硝基 -4- 吡啶基 ) 吡咯 -2- 甲酸甲基酯將NaH (60%, 1.24 g, 31.0 mmol)及1H-吡咯-2-甲酸甲基酯(3.17 g, 25.3 mmol)溶解於DMF (10 mL)中且添加4-氟-3-硝基-吡啶(4.00 g, 28.2 mmol)。將反應混合物於rt下攪拌2 h。濃縮反應混合物。將殘餘物與水(50 mL)一起研磨，以產生標題化合物。 1H NMR (500 MHz DMSO- d 6 ) δ 9.34 (s, 1H), 9.02 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.76 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.41 (dd,J = 2.8, 1.7 Hz, 1H), 7.14 (dd,J = 3.9, 1.7 Hz, 1H), 6.48 (dd,J = 3.9, 2.8 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H)。Tr(METCR1410) = 1.05 min, (ES +) (M+H) +247.9, 95%。
步驟 2 ： 2,8,11- 三氮雜三環 [7.4.0.0 2,6] 十三 -1(9),3,5,10,12- 五烯 -7- 酮向1-(3-硝基-4-吡啶基)吡咯-2-甲酸甲基酯(700 mg, 2.83 mmol)及連二亞硫酸鈉(1.97 g, 11.3 mmol)之混合物中添加乙醇(30 mL)及水(30 mL)。將混合物於75℃下加熱8 h。進一步添加連二亞硫酸鈉(1.97 g, 11.3 mmol)且將反應物於rt下攪拌過夜。將混合物在真空中濃縮至約30 mL，用水(10 mL)稀釋且過濾。將固體在真空下乾燥過夜，以產生標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.45 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.35 (d,J = 5.5 Hz, 1H), 8.31 - 8.22 (m, 1H), 8.04 (d,J = 5.5 Hz, 1H), 7.18 - 6.99 (m, 1H), 6.78 (dd,J = 3.8, 2.9 Hz, 1H)。
步驟 3 ： 4-(7- 側氧基 -2,8,11- 三氮雜三環 [7.4.0.0 2,6] 十三 -1(9),3,5,10,12- 五烯 -8- 基 ) 丁酸甲基酯經5 min向2,8,11-三氮雜三環[7.4.0.0 2,6]十三-1(9),3,5,10,12-五烯-7-酮(550 mg, 2.97 mmol)於無水DMF (5 mL)中之冷(0℃)溶液中逐份添加NaH (60%, 131 mg, 3.27 mmol)。將反應混合物於0℃下攪拌10 min且經5分鐘逐滴添加4-溴丁酸甲基酯(97%, 1.11 g, 5.94 mmol)。添加完成後，將反應混合物升溫至rt且攪拌7 h。將反應混合物濃縮至乾燥且與水(50 mL)一起研磨。藉由管柱層析(二氧化矽, 10-60%庚烷中之EtOAc)純化，產生標題化合物。 1H NMR (500 MHz DMSO- d 6 ) δ 8.89 (s, 1H), 8.44 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 8.29 (dd,J = 2.9, 1.4 Hz, 1H), 8.11 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 7.14 (dd,J = 3.8, 1.4 Hz, 1H), 6.79 (dd,J = 3.7, 2.9 Hz, 1H), 4.61 - 4.12 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.49 (m, 2H), 1.93 (p,J = 7.2 Hz, 2H)。Tr(METCR1410) = 0.80 min, (ES +) (M+H) +286, 100%。
步驟 4 ： 4-(7- 側氧基 -2,8,11- 三氮雜三環 [7.4.0.0 2,6] 十三 -1(9),3,5,10,12- 五烯 -8- 基 ) 丁酸將4-(7-側氧基-2,8,11-三氮雜三環[7.4.0.0 2,6]十三-1(9),3,5,10,12-五烯-8-基)丁酸甲基酯(210 mg, 0.736 mmol)溶解於2 M氫氧化鈉(3.7 mL, 7.36 mmol)中且於rt下攪拌2 h。將反應混合物用2 M HCl水溶液酸化至pH 1且過濾所得沈澱物。與甲醇(2 mL)一起研磨，產生標題化合物。 1H NMR (500 MHz DMSO- d 6 ) δ 9.06 (s, 1H), 8.67 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 8.53 - 8.00 (m, 2H), 7.26 (dd,J = 3.8, 1.3 Hz, 1H), 6.91 (dd,J = 3.7, 3.1 Hz, 1H), 4.49 - 4.08 (m, 2H), 2.42 (t,J = 7.1 Hz, 2H), 1.88 (p,J = 7.2 Hz, 2H)。Tr(METCR1410) = 0.74 min, (ES +) (M+H) +272, 92%。
步驟 5 ： 4-(7- 側氧基 -2,8,11- 三氮雜三環 [7.4.0.0 2,6] 十三 -1(9),3,5,10,12- 五烯 -8- 基 )- N-(p- 甲苯基 ) 丁醯胺將 對甲基苯胺(1.7 mg, 0.111 mmol)用HATU (63 mg, 0.166 mmol)、4-(7-側氧基-2,8,11-三氮雜三環[7.4.0.0 2,6]十三-1(9),3,5,10,12-五烯-8-基)丁酸(30 mg, 0.111 mmol)及DIPEA (0.058 mL, 0.332 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液處理。將反應混合物於rt下靜置1 h。藉由鹼性製備型HPLC純化，產生標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.83 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 2.9, 1.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 (dd, J = 3.8, 1.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.78 (dd, J = 3.7, 2.9 Hz, 1H), 4.80 - 4.10 (m, 2H), 2.46 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.03 - 1.75 (m, 2H)。Tr(METCR1603) =  3.59 min m/z (ES +) (M+H) +361.2, 100%。
亦藉由此途徑製備：
實例 結構 LCMS數據 NMR數據
2-2
Figure 02_image576
 Tr(METCR1603) =  3.31 min m/z (ES +) (M+H) +377.2, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 9.78 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 2.9, 1.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.57 - 7.35 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 3.8, 1.4 Hz, 1H), 6.94 - 6.82 (m, 2H), 6.78 (dd, J = 3.8, 2.9 Hz, 1H), 4.72 - 4.10 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.45 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.02 - 1.89 (m, 2H)。
2-3
Figure 02_image578
 Tr(METCR1603) =  3.43 min m/z (ES +) (M+H) +377.1, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 9.91 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 2.9, 1.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.21 (m, 1H), 7.23 - 6.93 (m, 3H), 6.78 (dd, J = 3.8, 2.9 Hz, 1H), 6.66 - 6.40 (m, 1H), 4.44 - 4.18 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.48 - 2.41 (m, 2H), 2.03 - 1.58 (m, 2H)。
2-4
Figure 02_image580
 Tr(METCR1603) =  3.12 min m/z (ES +) (M+H) +378.2, 100% 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 10.42 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 2.9, 1.4 Hz, 1H), 8.20 - 7.95 (m, 2H), 7.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 3.8, 1.4 Hz, 1H), 6.94 - 6.74 (m, 1H), 6.68 (dd, J = 5.8, 2.4 Hz, 1H), 4.46 - 4.16 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.56 - 2.54 (m, 2H), 2.02 - 1.83 (m, 2H)。
2-5
Figure 02_image582
 Tr(METCR1603) =  3.11 min m/z (ES +) (M+H) +378.1, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 10.34 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 2.9, 1.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.05 - 7.92 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 9.1, 3.1 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 3.8, 1.4 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 3.7, 2.9 Hz, 1H), 4.47 - 4.20 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.60 - 2.52 (m, 2H), 2.01 - 1.84 (m, 2H)。
方法 3 方法 3 之方案
Figure 02_image584
實例 3-1 ： 步驟 1 ： 1-(4- 氟 -2- 硝基 - 苯基 ) 吡咯 -2- 甲酸甲基酯將1H-吡咯-2-甲酸甲基酯(5.00 g, 40.0 mmol)及Cs 2CO 3(14.47 g, 44.4 mmol)溶解於DMF (10 mL)中且添加1,4-二氟-2-硝基-苯(7.06 g, 44.4 mmol)。將反應混合物加熱至60℃過夜。添加Cs 2CO 3(2.05 g, 6.29 mmol)且將反應混合物加熱至60℃並持續2 h。濃縮反應混合物. 將殘餘物分配在水(100 mL)與EtOAc (100 mL)之間且用EtOAc (2 x 50 mL)萃取。乾燥(MgSO 4)合併之有機物並在真空中濃縮。與MeCN (20 mL)一起研磨，產生標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.16 (dd, J= 8.3, 2.9 Hz, 1H), 7.86 - 7.60 (m, 2H), 7.29 (dd, J= 2.7, 1.8 Hz, 1H), 7.06 (dd, J= 3.9, 1.8 Hz, 1H), 6.39 (dd, J= 3.9, 2.7 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H)。Tr(METCR1410) = 1.16 min, (ES +) (M+H) +265.0, 100%。
步驟 2 ： 7- 氟 -5 H- 吡咯并 [1,2-a] 喹喏啉 -4- 酮將1-(4-氟-2-硝基-苯基)吡咯-2-甲酸甲基酯(1.00 g, 3.78 mmol)溶解於乙酸(10 mL)中，之後添加鐵(845 mg, 15.1 mmol)。將混合物加熱至100℃並保持30 min。在真空中濃縮混合物且然後將殘餘物於80℃下在甲醇(100 ml)中攪拌30 min。經由矽藻土過濾漿液，用有一份熱甲醇(100 mL)洗滌。在真空中濃縮合併之濾液，以產生標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.69 - 10.56 (m, 1H), 8.90 - 7.71 (m, 2H), 7.62 - 6.85 (m, 3H), 6.82 - 6.45 (m, 1H)。
步驟 3 ： 3-(7- 氟 -4- 側氧基 - 吡咯并 [1,2-a] 喹喏啉 -5- 基 ) 丙酸將7-氟-5H-吡咯并[1,2-a]喹喏啉-4-酮(700 mg, 3.46 mmol)懸浮於THF (40 mL)中，之後添加丙-2-烯酸乙基酯(1.8 mL, 17.3 mmol)及氫氧化鈉(692 mg, 17.3 mmol)。將混合物於rt下攪拌4天。藉由添加2 N HCl (25 ml)酸化混合物，然後用DCM (3 × 100 mL)萃取渾濁白色混合物。將合併之有機層乾燥(MgSO 4)且在真空中濃縮。將粗物質與甲醇(5 mL)一起研磨且在過濾器上乾燥，以產生標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.39 (s, 1H), 8.32 - 8.06 (m, 2H), 7.52 (dd, J= 11.2, 2.5 Hz, 1H), 7.17 (td, J= 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.05 (dd, J= 3.8, 1.3 Hz, 1H), 6.82 - 6.60 (m, 1H), 4.57 - 4.29 (m, 2H), 2.74 - 2.54 (m, 2H)。
步驟 4 ： 7- 氟 -5-[3- 側氧基 -3-( 六氫吡啶 -1- 基 ) 丙基 ]-4 H,5 H- 吡咯并 [1,2-a] 喹喏啉 -4- 酮將3-(7-氟-4-側氧基-吡咯并[1,2-a]喹喏啉-5-基)丙酸(80 mg, 0.3 mmol)溶解於DMF (2 mL)中，之後添加六氫吡啶(89 µL, 0.9 mmol)，然後添加HATU (172 mg, 0.45 mmol)。將混合物於rt下攪拌15 min。藉由鹼性製備型HPLC純化反應混合物，以產生標題化合物。 1H NMR (500 MHz, 氯仿- d) δ 7.64 (dd, J= 9.0, 5.2 Hz, 1H), 7.59 (dd, J= 2.7, 1.5 Hz, 1H), 7.23 (dd, J= 10.6, 2.6 Hz, 1H), 7.21 (dd, J= 3.9, 1.5 Hz, 1H), 6.95 (ddd, J= 9.0, 7.5, 2.6 Hz, 1H), 6.66 (dd, J= 3.9, 2.8 Hz, 1H), 4.60 - 4.36 (m, 2H), 3.64 - 3.51 (m, 2H), 3.45 - 3.35 (m, 2H), 2.96 - 2.53 (m, 2H), 1.69 - 1.59 (m, 2H), 1.59 - 1.50 (m, 4H)。 19F NMR (235 MHz, 氯仿- d) δ -114.07。Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.97 min, (ES +) (M+H) +342.3, 99%。
亦藉由此途徑製備：
實例 結構 LCMS數據 NMR數據
3-2
Figure 02_image586
 Tr(METCR1603) =  4.23 min m/z (ES +) (M+H) +364.2, 96% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 9.94 (s, 1H), 8.35 - 8.01 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 11.3, 2.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27 - 7.13 (m, 1H), 7.13 - 6.95 (m, 3H), 6.71 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.60 - 4.38 (m, 2H), 2.78 - 2.65 (m, 2H), 2.25 (s, 3H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -115.14。
3-3
Figure 02_image588
 Tr(METCR1603) =  3.96 min m/z (ES +) (M+H) +380.1, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 9.89 (s, 1H), 8.33 - 8.03 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.28 - 7.10 (m, 1H), 7.07 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.79 - 6.42 (m, 1H), 4.48 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.68 (t, J = 7.4 Hz, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -115.14。
3-4
Figure 02_image590
 Tr(METCR1603) =  3.88 min m/z (ES +) (M+H) +381.2, 97% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 9.52 (s, 1H), 8.25 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.22 - 8.04 (m, 2H), 7.87 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 11.3, 2.5 Hz, 1H), 7.32 - 7.12 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 3.8, 1.4 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 7.7, 5.0 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.82 (t, J = 7.2 Hz, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -115.21。
3-5
Figure 02_image592
 Tr(METCR1603) =  3.83 min m/z (ES +) (M+H) +381.2, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 10.36 (s, 1H), 8.41 - 8.09 (m, 2H), 8.01 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 11.3, 2.6 Hz, 1H), 7.27 - 7.11 (m, 1H), 7.12 - 6.86 (m, 3H), 6.70 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.78 - 4.31 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.98 - 2.68 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -115.18。
3-6
Figure 02_image594
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  2.76 min m/z (ES +) (M+H) +381.2, 98% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 10.49 (s, 1H), 8.23 - 8.12 (m, 2H), 8.06 - 7.94 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 11.3, 2.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 3.9, 1.5 Hz,1H), 6.70 (dd,J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.54 - 4.41 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.75 (t, J = 7.4 Hz, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -115.14。
3-7
Figure 02_image596
 Tr(METCR1603) =  4.20 min m/z (ES +) (M+H) +381.2, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 10.38 (s, 1H), 8.36 - 8.01 (m, 2H), 7.76 - 7.61 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 11.3, 2.6 Hz, 1H), 7.24 - 7.12 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 3.9, 1.5 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 6.56 - 6.46 (m, 1H), 4.58 - 4.36 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.80 (t, J = 7.3 Hz, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -115.14。
3-8
Figure 02_image598
 Tr(METCR1603) =  3.51 min m/z (ES +) (M+H) +365.2, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 10.14 (s, 1H), 8.54 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.30 - 8.06 (m, 2H), 7.86 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 11.3, 2.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.11 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 3.9, 1.4 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.65 - 4.26 (m, 2H), 2.93 - 2.61 (m, 2H), 2.40 (s, 3H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -115.18。
3-9
Figure 02_image600
 Tr(METCR1603) =  3.19 min m/z (ES +) (M+H) +382.2, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 10.67 (s, 1H), 8.25 - 8.14 (m, 2H), 7.94 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 11.3, 2.6 Hz, 1H), 7.26 - 7.12 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 3.9, 1.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.51 - 4.43 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.72 (t, J = 7.4 Hz, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -115.19。
3-10
Figure 02_image602
 Tr(METCR1603) =  3.31 min m/z (ES +) (M+H) +381.2, 98% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 9.51 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.25 - 8.15 (m, 3H), 7.53 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.80 (t, J = 7.2 Hz, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -115.20。
3-11
Figure 02_image604
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  2.20 min m/z (ES +) (M+H) +381.2, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 10.26 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.22 - 8.13 (m, 2H), 8.00 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 11.3, 2.5 Hz, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 3.9, 1.4 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.55 - 4.45 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.78 - 2.70 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -115.19。
3-12
Figure 02_image606
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  2.76 min m/z (ES +) (M+H) +381.2, 99% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 10.05 (s, 1H), 8.28 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.24 - 8.14 (m, 2H), 7.84 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 11.3, 2.6 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 3.9, 1.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.53 - 4.46 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.73 - 2.67 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -115.19。
3-13
Figure 02_image608
 Tr(METCR1603) =  3.82 min m/z (ES +) (M+H) +381.2, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 10.59 (s, 1H), 8.23 - 8.15 (m, 2H), 8.11 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 11.3, 2.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 3.9, 1.5 Hz, 1H), 6.74 - 6.66 (m, 2H), 4.52 - 4.44 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.82 - 2.72 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -115.17。
3-14
Figure 02_image610
 Tr(METCR1603) =  4.06 min m/z (ES +) (M+H) +394.2, 98% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.16 - 8.10 (m, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 3H), 7.13 (td, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 3.8, 1.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.68 - 6.63 (m, 1H), 4.34 - 4.28 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.40 - 2.33 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -115.09。
3-15
Figure 02_image612
 Tr(METCR1603) =  4.27 min m/z (ES +) (M+H) +384.1, 97% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 9.66 (s, 1H), 8.39 - 8.06 (m, 2H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 1H), 7.25 - 7.12 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 3.8, 1.4 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.9 Hz, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -115.18。
3-16
Figure 02_image614
 Tr(METCR1603) =  4.14 min m/z (ES +) (M+H) +380.2, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 9.29 (s, 1H), 8.39 - 8.05 (m, 2H), 7.89 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 11.3, 2.3 Hz, 1H), 7.27 - 7.11 (m, 1H), 7.12 - 6.96 (m, 3H), 6.94 - 6.79 (m, 1H), 6.70 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.80 (t, J = 7.3 Hz, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -115.16。
3-17
Figure 02_image616
 Tr(METCR1603) =  3.44 min m/z (ES +) (M+H) +381.2, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 9.73 (s, 1H), 8.37 - 8.11 (m, 2H), 7.91 (dd, J = 4.8, 1.3 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 11.3, 2.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.30 - 7.11 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 3.9, 1.4 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.75 - 4.23 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.88 - 2.75 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -115.09。
3-18
Figure 02_image618
 Tr(METCR1603) =  3.42 min m/z (ES +) (M+H) +351.2, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 10.40 (s, 1H), 8.41 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 8.27 - 8.07 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 11.3, 2.6 Hz, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 7.28 - 7.10 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 3.9, 1.5 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.75 - 4.20 (m, 2H), 2.98 - 2.60 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -115.18。
3-19
Figure 02_image620
 Tr(METCR1603) =  3.75 min m/z (ES +) (M+H) +351.2, 96% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 10.61 (s, 1H), 8.29 (ddd, J = 4.9, 1.9, 0.8 Hz, 1H), 8.22 - 8.15 (m, 2H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.87 - 7.71 (m, 1H), 7.58 (dd, J = 11.3, 2.6 Hz, 1H), 7.23 - 7.13 (m, 1H), 7.09 (ddd, J = 7.3, 4.9, 1.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 3.9, 1.5 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.62 - 4.16 (m, 2H), 2.86 - 2.68 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -115.17。
3-20
Figure 02_image622
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  3.14 min m/z (ES +) (M+H) +380.2, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 10.01 (s, 1H), 8.25 - 8.09 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 11.3, 2.5 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 2H), 7.11 - 7.04 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 4.52 - 4.30 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.87 - 2.62 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -115.14。
3-21
Figure 02_image624
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  3.31 min m/z (ES +) (M+H) +364.2, 99% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 9.94 (s, 1H), 8.23 - 8.14 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 11.3, 2.6 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 3.9, 1.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.53 - 4.44 (m, 2H), 2.75 - 2.68 (m, 2H), 2.26 (s, 3H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -115.14。
3-22
Figure 02_image626
 Tr(METCR1603) =  4.10 min m/z (ES +) (M+H) +350.2, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 10.02 (s, 1H), 8.24 - 8.14 (m, 2H), 7.62 - 7.50 (m, 3H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 7.09 - 7.00 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.54 - 4.44 (m, 2H), 2.76 - 2.69 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -115.14。
3-23
Figure 02_image628
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  1.79 min m/z (ES +) (M+H) +351.1, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 10.24 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 2.8, 1.6 Hz, 1H), 8.19 - 8.15 (m, 1H), 7.99 (ddd, J = 8.3, 2.5, 1.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 11.3, 2.6Hz, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 3.9, 1.5 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.57 - 4.45 (m, 2H), 2.82 - 2.71 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -115.18。
3-24
Figure 02_image630
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  2.47 min m/z (ES +) (M+H) +365.2, 99% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 10.53 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 2.8, 1.5 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 9.1, 5.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 2H), 7.20 - 7.12 (m, 1H), 7.06 (dd, J =3.9, 1.5 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.52 - 4.44 (m, 2H), 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -115.17。
3-25
Figure 02_image632
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  3.49 min m/z (ES +) (M+H) +384.1, 386.1, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 10.22 (s, 1H), 8.23 - 8.14 (m, 2H), 7.77 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 11.3, 2.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.10 (ddd, J = 7.9, 2.1, 1.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 3.9, 1.5 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.54 - 4.45 (m, 2H), 2.76 - 2.69 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -115.18。
3-26
Figure 02_image634
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  3.46 min m/z (ES +) (M+H) +384.2, 386.1, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 10.17 (s, 1H), 8.25 - 8.14 (m, 2H), 7.64 - 7.52 (m, 3H), 7.40 - 7.29 (m, 2H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 3.9, 1.4 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.54 - 4.44 (m, 2H), 2.80 - 2.67 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -115.16。
3-27
Figure 02_image636
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  3.11 min m/z (ES +) (M+H) +364.2, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 9.40 (s, 1H), 8.24 - 8.16 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 11.2, 2.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.22 - 7.10 (m, 3H), 7.08 - 7.05 (m, 2H), 6.73 - 6.66 (m, 1H), 4.50 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -115.15。
3-28
Figure 02_image638
 Tr(METCR1603) =  3.93 min m/z (ES +) (M+H) +364.3, 98% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.73 - 8.39 (m, 1H), 8.39 - 8.01 (m, 2H), 7.51 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.13 (m, 6H), 7.06 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.83 - 6.56 (m, 1H), 4.43 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.25 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.62 - 2.52 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -115.13。
3-29
Figure 02_image640
 Tr(METCR1603) =  3.53 min m/z (ES +) (M+H) +386.3, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.36 - 8.02 (m, 2H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 11.3, 2.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.10 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 3.9, 1.5 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.67 - 3.39 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.12 - 2.83 (m, 1H), 2.44 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.09 - 1.84 (m, 2H), 1.79 - 1.57 (m, 2H), 1.28 - 0.91 (m, 4H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -115.24。
3-30
Figure 02_image642
 Tr(METCR1603) =  4.07 min m/z (ES +) (M+H) +378.3, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.27 - 8.14 (m, 2H), 8.10 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 11.3, 2.6 Hz, 1H), 7.34 - 7.20 (m, 2H), 7.21 - 7.10 (m, 4H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.70 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.28 - 3.11 (m, 2H), 2.78 - 2.58 (m, 2H), 2.48 - 2.37 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -115.21。
3-31
Figure 02_image644
 Tr(METCR1603) =  4.13 min m/z (ES +) (M+H) +376.3, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.35 - 8.09 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 11.2, 2.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 3H), 7.24 - 7.13 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 3.9, 1.5 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.55 - 4.37 (m, 2H), 2.93 - 2.71 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -115.05。
3-32
Figure 02_image646
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  3.37 min m/z (ES +) (M+H) +370.3, 98% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.28 - 8.09 (m, 2H), 7.85 (d, J = 7.7 Hz, 0.7H, 主要), 7.81 (d, J = 7.5 Hz, 0.3H, 次要), 7.45 (dd, J = 11.3, 2.6 Hz, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 1H), 7.06 (dt, J = 3.8, 1.8 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 3.42 (ddd, J = 15.5, 7.7, 3.9 Hz, 1H), 2.44 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 9.8 Hz, 1.3H), 1.62 (d, J = 12.1 Hz, 1.3H), 1.50 - 1.32 (m, 2.4H), 1.31 - 1.20 (m, 0.7H), 1.20 - 1.10 (m, 0.7H), 1.11 - 1.00 (m, 1.3H), 1.00 - 0.87 (m, 1.3H), 0.85 (d, J = 6.5 Hz, 2H, 主要), 0.83 (d, J = 6.7 Hz, 1H, 次要)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) d -115.23 (d, J = 5.4 Hz)。
3-33
Figure 02_image648
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  1.44 min m/z (ES +) (M+H) +379.2, 99% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.41 - 8.35 (m, 2H), 8.22 - 8.15 (m, 2H), 8.13 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.55 (dt, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 11.3, 2.6 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 7.4, 5.1 Hz, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 3.9, 1.5 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.39 - 4.30 (m, 2H), 3.28 - 3.25 (m, 2H), 2.67 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.47 - 2.43 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -115.18。
3-34
Figure 02_image650
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  3.09 min m/z (ES +) (M+H) +356.2, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.21 - 8.13 (m, 2H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 11.3, 2.6 Hz, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 3.9, 1.5 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.53 - 3.44 (m, 1H), 2.47 - 2.42 (m, 2H), 1.69 - 1.58 (m, 4H), 1.57 - 1.47 (m, 1H), 1.28 - 1.16 (m, 2H), 1.13 - 0.98 (m, 3H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -115.23。
3-35
Figure 02_image652
 Tr(METCR1603) =  4.31 min m/z (ES +) (M+H) +370.3, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.21 - 8.13 (m, 2H), 7.94 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 11.4, 2.6 Hz, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 3.9, 1.5 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 3.9, 2.8 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.86 - 2.82 (m, 2H), 2.49 - 2.44 (m, 2H), 1.62 - 1.50 (m, 5H), 1.31 - 1.21 (m, 1H), 1.14 - 1.02 (m, 3H), 0.81 - 0.70 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -115.18。
3-36
Figure 02_image654
 Tr(METCR1603) =  3.35 min m/z (ES +) (M+H) +302.3, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.22 - 8.14 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 11.2, 2.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 3.9, 1.5 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.41 - 4.33 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.72 - 2.65 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -115.05。
3-37
Figure 02_image655
 Tr(METCR1603) =  3.81 min m/z (ES +) (M+H) +342.3, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.22 - 8.13 (m, 2H), 7.93 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 11.3, 2.6 Hz, 1H), 7.20 - 7.11 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 3.9, 1.5 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.95 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 2.44 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.77 - 1.66 (m, 2H), 1.61 - 1.39 (m, 4H), 1.33 - 1.19 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -115.19。
3-38
Figure 02_image657
 Tr(METCR1603) =  3.30 min m/z (ES +) (M+H) +302.3, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.22 - 8.13 (m, 2H), 7.98 (t, J = 5.1 Hz 1H), 7.46 (dd, J = 11.3, 2.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 3.9, 1.5 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.45 - 4.34 (m, 2H), 3.09 - 3.00 (m, 2H), 2.46 - 2.42 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -115.21。
3-39
Figure 02_image658
 Tr(METCR1603) =  3.20 min m/z (ES +) (M+H) +345.3, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.21 - 8.10 (m, 2H), 7.95 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 11.3, 2.6 Hz, 1H), 7.23 - 7.13 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 3.9, 1.4 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.42 - 4.29 (m, 2H), 3.10 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 2H), 2.18 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.08 (s, 6H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -115.18。
3-40
Figure 02_image660
 Tr(METCR1603) =  3.40 min m/z (ES +) (M+H) +358.3, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.23 - 8.13 (m, 2H), 7.48 (ddd, J = 11.2, 5.2, 2.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 7.05 (dt, J = 3.8, 1.5 Hz, 1H), 6.73 - 6.65 (m, 1H), 4.43 - 4.34 (m, 2H), 3.99 - 3.87 (m, 1H), 3.54 - 3.40 (m, 2H), 3.27 - 3.15 (m, 5H), 2.72 - 2.60 (m, 2H), 1.90 (s, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -115.04 (d, J = 1.8 Hz)。
3-41
Figure 02_image662
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  3.33 min m/z (ES +) (M+H) +410.2, 97% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.23 - 8.14 (m, 2H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 3.9, 1.4 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 3.7, 2.9 Hz, 1H), 4.58 - 4.24 (m, 3H), 3.92 - 3.73 (m,1H), 3.10 - 2.96 (m, 1H), 2.85 - 2.60 (m, 3H), 2.42 - 2.31 (m, 1H), 1.97 - 1.87 (m, 1H), 1.76 - 1.63 (m, 1H), 1.57 - 1.31 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -70.69 (次要旋轉異構物), -71.05 (主要旋轉異構物), -115.09。
3-42
Figure 02_image664
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  3.23 min m/z (ES +) (M+H) +410.3, 95% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.22 - 8.13 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 11.2, 2.6 Hz, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 3.9, 1.5 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 7.7 Hz,2H), 3.89 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.00 (td, J = 13.7, 2.4 Hz, 1H), 2.78 (dt, J = 15.7, 7.7 Hz, 1H), 2.68 (dt, J = 15.7, 7.5 Hz, 1H), 2.59 - 2.52 (m, 2H), 1.81 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.73 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.34 (qd, J =12.5, 4.2 Hz, 1H), 1.22 (qd, J = 12.6, 4.4 Hz, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -72.47, -115.06。
3-43
Figure 02_image666
 Tr(METCR1603) =  3.55 min m/z (ES +) (M+H) +328.3, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.23 - 8.11 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 11.2, 2.6 Hz, 1H), 7.20 - 7.11 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 3.9, 1.5 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.54 - 4.31 (m, 2H), 3.49 - 3.21 (m, 4H), 2.69 - 2.55 (m, 2H), 1.83 (p, J = 6.6 Hz, 2H), 1.75 (p, J = 6.4 Hz, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -115.06。
3-44
Figure 02_image668
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  3.26 min m/z (ES +) (M+H) +390.2, 99% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.23 - 8.09 (m, 2H), 7.48 (ddd, J = 21.9, 11.2, 2.6 Hz, 1H), 7.25 - 6.98 (m, 6H), 6.70 - 6.68 (m, 1H), 4.66 - 4.55 (m, 2H), 4.47 - 4.37 (m, 2H), 3.72 - 3.59 (m, 2H), 2.86 - 2.69 (m, 4H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -115.07 (appt. d, J = 20.7 Hz)。
3-45
Figure 02_image670
 Tr(METCR1603) =  4.68 min m/z (ES +) (M+H) +384.3, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.22 - 8.14 (m, 2H), 7.49 - 7.40 (m, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.73 - 6.67 (m, 1H), 4.43 - 4.34 (m, 2H), 4.29 - 4.18 (m, 0.5H, 異構物A), 3.53 - 3.44 (m, 0.5H, 異構物B), 2.80 - 2.63 (m, 5H), 1.74 - 1.20 (m, 7H), 1.07 - 0.76 (m, 5H)。
3-46
Figure 02_image672
 Tr(METCR1416) =  4.44 min m/z (ES +) (M+H) +376.2, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.32 - 8.15 (m, 2H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 11.1, 2.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 2H), 7.06 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.02 - 6.86 (m, 1H), 6.84 - 6.62 (m, 1H), 4.76 - 4.23 (m, 2H), 4.05 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.96 - 2.72 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -115.02。
3-47
Figure 02_image674
 Tr(METCR1603) =  4.42 min m/z (ES +) (M+H) +390.2, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.50 - 7.97 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.25 - 6.89 (m, 5H), 6.69 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.59 - 4.26 (m, 2H), 3.67 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.77 - 2.59 (m, 2H), 2.02 - 1.57 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -115.08。
3-48
Figure 02_image676
 Tr(METCR1603) =  3.61 min m/z (ES +) (M+H) +421.2, 100% 1H NMR (400 MHz, 355 K, DMSO-d6) 8.20 - 8.01 (m, 2H), 8.00 - 7.77 (m, 1H), 7.42 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.24 - 6.91 (m, 2H), 6.83 - 6.31 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.52 - 4.20 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.67 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.92 - 2.75 (m, 2H), 2.78 - 2.70 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -109.94 - -123.54 (m)。
3-49
Figure 02_image678
 Tr(METCR1603) =  2.75 min m/z (ES +) (M+H) +421.2, 100% 1H NMR (400 MHz, 355 K,DMSO-d6) 8.35 - 7.78 (m, 2H), 7.40 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.32 - 6.87 (m, 3H), 6.72 - 6.50 (m, 1H), 6.39 - 5.57 (m, 1H), 4.78 - 4.38 (m, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.69 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.95 - 2.78 (m, 4H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -115.03 (d, J = 22.8 Hz)。
3-50
Figure 02_image680
 Tr(METCR1603) =  3.26 min m/z (ES +) (M+H) +391.1, 100% 1H NMR (400 MHz, 355 K, DMSO-d6) 8.55 - 8.23 (m, 1H), 8.20 - 7.79 (m, 2H), 7.83 - 7.30 (m, 2H), 7.27 - 6.94 (m, 3H), 6.84 - 6.46 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.53 - 4.12 (m, 2H), 3.78 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.99 - 2.72 (m, 4H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -115.06 (m)。
3-51
Figure 02_image682
 Tr(METCR1603) =  3.25 min m/z (ES +) (M+H) +391.1, 100% 1H NMR (400 MHz, 355 K, DMSO-d6) 8.43 - 7.74 (m, 4H), 7.42 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.28 - 6.88 (m, 3H), 6.78 - 6.39 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.56 - 4.13 (m, 2H), 3.71 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.96 - 2.69 (m, 4H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -106.38 - -128.49 (m)。
3-52
Figure 02_image684
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  1.40 min m/z (ES +) (M+H) +391.2, 99% 1H NMR (400 MHz, 355 K, DMSO-d6) 8.62 - 7.85 (m, 4H), 7.43 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.24 - 6.93 (m, 3H), 6.82 - 6.43 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.58 - 4.18 (m, 2H), 3.70 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.95 - 2.75 (m, 4H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -115.05。
3-53
Figure 02_image686
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  2.92 min m/z (ES +) (M+H) +377.2, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.25 - 8.08 (m, 2H), 7.97 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 11.4, 2.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.43 - 7.14 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 3.9, 1.4 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 7.3, 5.1 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.60 - 4.28 (m, 2H), 3.97 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.48 - 3.37 (m, 2H), 3.02 (t, J = 8.5 Hz, 2H)。19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) -115.04 (ddd, J = 11.5, 7.8, 5.6 Hz)。
3-54
Figure 02_image688
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  1.59 min m/z (ES +) (M+H) +377.2, 99% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.73 - 8.51 (m, 1H), 8.51 - 8.35 (m, 1H), 8.27 - 7.92 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 11.2, 2.1 Hz, 1H), 7.46 - 7.27 (m, 1H), 7.27 - 7.12 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 3.8, 1.3 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 3.7, 2.9 Hz, 1H), 5.12 - 4.80 (m, 2H), 4.79 - 4.54 (m, 2H), 4.58 - 4.34 (m, 2H), 2.89 - 2.70 (m, 2H)。19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) -115.03。
3-55
Figure 02_image690
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  2.35 min m/z (ES +) (M+H) +377.2, 100% 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.80 - 8.33 (m, 1H), 8.29 - 8.08 (m, 2H), 7.93 - 7.65 (m, 1H), 7.63 - 7.39 (m, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.25 - 7.12 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 3.9, 1.4 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 5.00 - 4.77 (m, 2H), 4.73 - 4.54 (m, 2H), 4.52 - 4.20 (m, 2H), 2.93 - 2.74 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -115.04。
3-56
Figure 02_image692
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  1.94 min m/z (ES +) (M+H) +391.2, 100% 1H NMR (400 MHz, 355 K, DMSO-d6) 8.66 - 7.88 (m, 3H), 7.78 - 7.32 (m, 2H), 7.26 - 6.88 (m, 3H), 6.75 - 6.45 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.52 - 4.24 (m, 2H), 3.72 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.95 - 2.65 (m, 4H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -115.11 (app d, J = 48.5 Hz)。
3-57
Figure 02_image694
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  1.63 min m/z (ES +) (M+H) +377.2, 100% 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.21 (s, 1H), 8.41 - 8.05 (m, 3H), 7.56 (dd, J = 11.2, 2.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.24 - 7.11 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 3.8, 1.3 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 3.7, 2.9 Hz, 1H), 4.66 - 4.26 (m, 2H), 4.07 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.01 - 2.78 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -114.99。
3-58
Figure 02_image696
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  1.64 min m/z (ES +) (M+H) +377.2, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.48 - 8.28 (m, 2H), 8.27 - 8.12 (m, 2H), 7.92 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 11.2, 2.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.11 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 3.9, 1.4 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.71 - 4.41 (m, 2H), 4.10 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.01 - 2.78 (m, 2H)。19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) -115.04。
3-59
Figure 02_image698
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  2.33 min m/z (ES +) (M+H) +377.2, 100% 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.62 - 7.94 (m, 4H), 7.57 (dd, J = 11.2, 2.5 Hz, 1H), 7.32 - 7.11 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 3.9, 1.4 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 3.9, 2.8 Hz, 1H), 4.83 - 4.24 (m, 2H), 4.10 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 2.97 - 2.77 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -115.05。
3-60
Figure 02_image700
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  3.13 min m/z (ES +) (M+H) +395.2, 100% 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 10.48 (s, 1H), 8.41 - 7.84 (m, 4H), 7.48 (dd, J = 11.3, 2.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H), 7.19 - 6.94 (m, 1H), 6.52 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.73 - 4.20 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.73 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -115.88。
3-61
Figure 02_image702
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  3.01 min m/z (ES +) (M+H) +415.2/417.2, 100% 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 10.49 (s, 1H), 8.22 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 9.1, 5.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 11.3, 2.5 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.00 (m, 1H), 6.78 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.70 - 4.18 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.87 - 2.70 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -114.58。
3-62
Figure 02_image704
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  1.78 min m/z (ES +) (M+H) +383.2, 100% 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.61 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.46 (ddd, J = 4.8, 1.6, 0.9 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 2.9, 2.0 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 9.1, 5.5 Hz, 1H), 7.81 - 7.62 (m, 1H), 7.53 (dd, J = 11.3, 2.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.09 (m, 3H), 6.92 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.65 - 4.38 (m, 2H), 4.34 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.79 - 2.55 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -113.68, -158.26。
3-63
Figure 02_image706
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  1.80 min m/z (ES +) (M+H) +397.2, 100% 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.57 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 9.1, 5.4 Hz, 1H), 7.64 - 7.37 (m, 2H), 7.31 - 7.12 (m, 1H), 7.08 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.47 - 4.32 (m, 2H), 4.27 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -114.61, -159.16。
3-64
Figure 02_image708
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  1.75 min m/z (ES +) (M+H) +395.2, 97% 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.71 - 8.50 (m, 1H), 8.50 - 8.38 (m, 1H), 8.32 - 8.17 (m, 1H), 8.06 (dd, J = 9.1, 5.4 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 11.2, 2.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.28 (m, 1H), 7.25 - 7.04 (m, 1H), 6.92 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.93 - 4.78 (m, 2H), 4.78 - 4.61 (m, 2H), 4.58 - 4.38 (m, 2H), 2.77 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -114.52, -159.13。
3-65
Figure 02_image710
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  2.53 min m/z (ES +) (M+H) +395.2, 97% 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.57 - 8.41 (m, 1H), 8.28 (dd, J = 3.0, 2.0 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 9.1, 5.4 Hz, 1H), 7.89 - 7.68 (m, 1H), 7.68 - 7.49 (m, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 1H), 7.27 - 7.09 (m, 1H), 6.93 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.16 - 4.78 (m, 2H), 4.77 - 4.58 (m, 2H), 4.57 - 4.28 (m, 2H), 2.86 - 2.67 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -114.63 (app d, J = 1.3 Hz), -159.28。
3-66
Figure 02_image712
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  2.92 min m/z (ES +) (M+H) +399.2, 100% 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 10.49 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 2.9, 2.0 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 9.1, 5.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 7.60 (dd, J = 11.3, 2.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 9.0, 8.0, 2.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.78 - 4.34 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.75 (t, J = 7.4 Hz, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -114.76, -159.28。
3-67
Figure 02_image714
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  3.01 min m/z (ES +) (M+H) +395.2, 100% 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 10.49 (s, 1H), 8.31 - 7.89 (m, 4H), 7.54 (dd, J = 11.3, 2.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.03 (m, 1H), 6.88 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.57 - 4.33 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.74 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -115.70。
3-68
Figure 02_image716
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  1.54 min m/z (ES +) (M+H) +347.2, 97% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 10.15 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 2.8, 1.5 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.37 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 3.8, 1.5 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.64 - 4.42 (m, 2H), 2.94 - 2.69 (m, 2H), 2.40 (s, 3H)。
3-69
Figure 02_image718
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  3.35 min m/z (ES+) (M+H)+ 339.2, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 9.86 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 8.6, 6.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.71 (dd, J = 12.0, 2.7 Hz, 1H), 6.53 - 6.43 (m, 2H), 6.30 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.41 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -112.73。
方法 4 方法 4 之方案
Figure 02_image720
實例 4-1 ： 步驟 1 ：如針對方法3, 步驟1實施 步驟 2 ： 2,8,13- 三氮雜三環 [7.4.0.0 2,6] 十三 -1(9),3,5,10,12- 五烯 -7- 酮將1-(3-硝基-2-吡啶基)吡咯-2-甲酸甲基酯(0.50 g, 2.02 mmol)溶解於DCM (10 mL)中且冷卻至0℃。經5 min先後逐滴添加三氯矽烷(0.71 mL, 7.08 mmol)及DIPEA (1.8 mL, 10.1 mmol)。將反應混合物於rt下攪拌24 h。將反應物用DCM (40 mL)稀釋且緩慢添加至飽和NaHCO 3水溶液(50 ml)中[注意：出現大量氣體逸出，反應變得極為泡沫化]。將混合物於rt下攪拌30 min，然後分離且用DCM (2 x 25 mL)萃取。乾燥(MgSO 4)合併之有機物且濃縮至乾燥，以產生1-(3-胺基-2-吡啶基)吡咯-2-甲酸甲基酯，其不經進一步純化即繼續使用。
將1-(3-胺基-2-吡啶基)吡咯-2-甲酸甲基酯(439 mg, 2.02 mmol)溶解於乙酸(10 mL)中且加熱至100℃並保持30 min。將反應混合物濃縮至乾燥且與水(2 mL)一起研磨，以產生標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.42 (s, 1H), 8.27 (dd,J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.18 (dd,J = 2.7, 1.6 Hz, 1H), 7.72 (dd,J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.44 (dd,J = 8.0, 4.7 Hz, 1H), 7.16 (dd,J = 3.8, 1.5 Hz, 1H), 6.86 - 6.65 (m, 1H)。Tr(METCR1410) = 0.86 min, (ES +) (M+H) +186.0, 90%。
步驟 3-5 ：如針對方法2, 步驟3-5實施
亦藉由此途徑製備：
實例 結構 LCMS數據 NMR數據
4-1
Figure 02_image722
 Tr(METCR1603) =  4.14 min m/z (ES +) (M+H) +361.2, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 9.82 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 4.7, 1.2 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 2.8, 1.6 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.12 (dd, J = 3.7, 1.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.73 (dd, J = 3.7, 2.9 Hz, 1H), 4.44 - 4.06 (m, 2H), 2.45 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.00 - 1.71 (m, 2H)。
4-2
Figure 02_image724
 Tr(METCR1603) =  3.81 min m/z (ES +) (M+H) +377.2, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 9.76 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 4.7, 1.2 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 2.8, 1.6 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.12 (dd, J = 3.8, 1.6 Hz, 1H), 6.95 - 6.82 (m, 2H), 6.74 (dd, J = 3.7, 2.8 Hz, 1H), 4.32 - 4.17 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.43 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.03 - 1.81 (m, 2H)。
4-3
Figure 02_image726
 Tr(METCR1603) =  3.94 min m/z (ES +) (M+H) +377.2, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 9.89 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 4.7, 1.2 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 2.8, 1.6 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 3.7, 1.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 3.7, 2.9 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 4.39 - 4.18 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.45 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.01 - 1.88 (m, 2H)。
4-4
Figure 02_image728
 Tr(METCR1603) =  3.58 min m/z (ES +) (M+H) +378.2, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 10.40 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 4.7, 1.2 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 2.8, 1.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.3, 4.7Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 3.7, 1.6 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 3.7, 2.8 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 5.8, 2.4 Hz, 1H), 4.40 - 3.94 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.54 - 2.51 (m, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 2H)。
4-5
Figure 02_image730
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  2.86 min m/z (ES +) (M+H) +377.1, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 9.82 (s, 1H), 8.52 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 2.8, 1.5 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 3.8, 1.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 6.62 - 6.53 (m, 1H), 4.42 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.40 - 2.32 (m, 2H), 2.01 (p, J = 7.3 Hz, 2H)。
4-6
Figure 02_image732
 Tr(METCR1603) =  4.03 min m/z (ES +) (M+H) +361.2, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 9.74 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 2.8, 1.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 3.8, 1.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.75 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.40 - 2.33 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.02 (p, J = 7.5 Hz, 2H)。
4-7
Figure 02_image734
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  2.74 min m/z (ES +) (M+H) +377.1, 98% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 9.68 (s, 1H), 8.52 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 2.8, 1.5 Hz, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 3.8, 1.4 Hz, 1H), 6.87 - 6.80 (m, 2H), 6.74 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.38 - 2.28 (m, 2H), 2.01 (p, J = 7.4 Hz, 2H)。
4-8
Figure 02_image736
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  1.56 min m/z (ES +) (M+H) +378.1, 98% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 10.32 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 2.8, 1.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 3.8, 1.4 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 5.8, 2.4 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.44 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.00 (p, J = 7.3 Hz, 2H)。
4-9
Figure 02_image738
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  2.33 min m/z (ES +) (M+H) +378.1, 95% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 10.24 (s, 1H), 8.52 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 2.8, 1.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 9.1, 3.1 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 3.8, 1.4 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.42 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.01 (p, J = 7.4 Hz, 2H)。
4-10
Figure 02_image740
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 4.27 min, (ES +) (M+H) +367, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.54 (dd, J = 1.46, 8.09 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 1.45, 4.75 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 1.47, 2.78 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 4.75, 8.04 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 1.42, 3.83 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 2.83, 3.79 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 7.16 Hz, 2H), 3.67 - 3.65 (m, 1H), 2.14 - 2.05 (m, 2H), 1.88 (p, J = 7.54 Hz, 2H), 1.73 - 1.68 (m, 2H), 1.63 - 1.41 (m, 6H), 1.34 (p, J = 9.89 Hz, 4H)。
方法 5 方法 5 之方案
Figure 02_image742
實例 5-1 ： 步驟 1 ：如針對方法3, 步驟1實施 步驟 2 ： 4 H,5 H- 吡咯并 [1,2-a] 喹喏啉 -4- 酮向1-(2-硝基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯(4.83 g, 19.6 mmol)於乙酸(50 mL)中之溶液中添加鐵粉(4.38 g, 78.5 mmol)。將混合物於100℃下攪拌2 h。將反應混合物冷卻至rt且在減壓下濃縮。向殘餘物中緩慢添加1 N HCl (250 mL)。用磁棒回收未反應之鐵粉且將混合物攪拌30 min以去除任何未反應之鐵。藉由過濾收集固體，用水徹底洗滌且在真空中乾燥過夜。將粗產物吸收於甲醇(200 mL)中，攪拌15 min且經由矽藻土過濾。在減壓下濃縮濾液，以產生標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.25 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.24 – 7.15 (m, 1H), 7.06 – 6.98 (m, 1H), 6.71 – 6.64 (m, 1H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.01 min, (ES +) (M+H) +185.1, 100%。
步驟 3-5 ：如針對方法2, 步驟3-5實施
亦藉由此途徑製備：
實例 結構 LCMS數據 NMR數據
5-1
Figure 02_image744
 Tr(METCR1603) =  4.31 min m/z (ES +) (M+H) +360.3, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 9.84 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 2.8, 1.5 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.37 (m, 3H), 7.36 - 7.23 (m, 1H), 7.16 - 6.96 (m, 3H), 6.70 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.74 - 4.08 (m, 2H), 2.45 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.06 - 1.89 (m, 2H)。
5-2
Figure 02_image746
 Tr(METCR1603) =  4.00 min m/z (ES +) (M+H) +376.2, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 9.78 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 2.8, 1.5 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.45 - 7.35 (m, 1H), 7.36 - 7.19 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 3.8, 1.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.70 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.46 - 4.12 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.43 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.12 - 1.82 (m, 2H)。
5-3
Figure 02_image748
 Tr(METCR1603) =  4.12 min m/z (ES +) (M+H) +376.2, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 9.91 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 2.8, 1.5 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 2H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 7.11 (app. d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 3.8, 1.5 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 4.42 - 4.06 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.45 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.00 - 1.80 (m, 2H)。
5-4
Figure 02_image750
 Tr(METCR1603) =  3.80 min m/z (ES +) (M+H) +377.2, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 10.43 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 2.8, 1.5 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.51 - 7.37 (m, 1H), 7.36 - 7.16 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 3.8, 1.5 Hz, 1H), 6.76 - 6.59 (m, 2H), 4.35 - 4.14 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.57 - 2.52 (m, 2H), 1.98 - 1.78 (m, 2H)。
5-5
Figure 02_image752
 Tr(METCR1603) =  3.80 min m/z (ES +) (M+H) +377.2, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 10.34 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 2.8, 1.5 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 8.05 - 7.88 (m, 2H), 7.65 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.35 (m, 2H), 7.35 - 7.19 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 3.8, 1.5 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.44 - 4.13 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.60 - 2.48 (m, 2H), 2.04 - 1.81 (m, 2H)。
5-6
Figure 02_image754
 Tr(METCR1603) =  4.50 min m/z (ES +) (M+H) +390.2, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 9.86 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 2.7, 1.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.00 (dd, J = 3.9, 1.5 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 3.8, 2.7 Hz, 1H), 4.31 - 4.14 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.48 - 2.43 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.95 (p, J = 7.2 Hz, 2H)。
5-7
Figure 02_image756
 Tr(METCR1603) =  4.15 min m/z (ES +) (M+H) +406.2, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 9.81 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 2.7, 1.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.22 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 3.9, 1.5 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.88 - 6.84 (m, 2H), 6.65 (dd, J = 3.9, 2.7 Hz, 1H), 4.31 - 4.17 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.45 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.95 (p, J = 7.1 Hz, 2H)。
5-8
Figure 02_image758
 Tr(METCR1603) =  4.29 min m/z (ES +) (M+H) +406.2, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 9.95 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 2.7, 1.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 3.9, 1.5 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 4.28 - 4.21 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.48 - 2.46 (部分模糊m, 2H), 1.95 (p, J = 7.0 Hz, 2H)。
5-9
Figure 02_image760
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  2.91 min m/z (ES +) (M+H) +407.2, 96% 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 10.38 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 2.8, 1.5 Hz, 1H), 8.09 - 7.98 (m, 3H), 7.42 (dd, J = 9.1, 3.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 3.9, 1.5 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 3.9, 2.7 Hz, 1H), 4.30 - 4.13 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.57 - 2.53 (m, 2H), 1.93 (p, J = 7.1 Hz, 2H)。
5-10
Figure 02_image762
 Tr(METCR1603) =  3.99 min m/z (ES +) (M+H) +407.3, 100% 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 10.49 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 2.8, 1.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 3.9, 1.5 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 5.8, 2.4 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 3.9, 2.7 Hz, 1H), 4.28 - 4.18 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.57 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.00 - 1.90 (m, 2H)。
5-11
Figure 02_image764
 Tr(METCR1603) =  3.56 min m/z (ES +) (M+H) +395.2, 100% 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.92 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.25 (dd, J = 9.0, 5.5 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 11.3, 2.5 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 2H), 7.18 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.79 - 6.52 (m, 1H), 4.46 - 4.13 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.63 - 2.44 (m, 2H), 2.07 - 1.92 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -113.22。
5-12
Figure 02_image766
 Tr(METCR1603) =  3.74 min m/z (ES +) (M+H) +379.2, 98% 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.84 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.25 (dd, J = 9.0, 5.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.43 - 4.18 (m, 2H), 2.50 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.04 - 1.90 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -113.18。
5-13
Figure 02_image768
 Tr(METCR1603) =  3.28 min m/z (ES +) (M+H) +396.2, 95% 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 10.42 (s, 1H), 8.55 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 9.1, 5.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.76 - 7.65 (m, 2H), 7.60 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.28 (td, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 5.8, 2.4 Hz, 1H), 4.41 - 4.19 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.64 - 2.53 (m, 2H), 2.04 - 1.87 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -113.30。
5-14
Figure 02_image770
 Tr(METCR1603) =  3.26 min m/z (ES +) (M+H) +396.2, 100% 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 10.35 (s, 1H), 8.56 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 9.0, 5.5 Hz, 1H), 8.10 - 7.94 (m, 2H), 7.72 (dd, J = 11.3, 2.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.1, 3.1 Hz, 1H), 7.29 (td, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 4.41 - 4.15 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.59 - 2.52 (m, 2H), 1.96 (p, J = 7.3 Hz, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -113.24。
5-15
Figure 02_image772
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.42 min, (ES +) (M+H) +366, 99% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.21 (dd, J = 2.7, 1.5 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 3.8, 1.4 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 3.7, 2.9 Hz, 1H), 4.25 - 4.12 (m, 2H), 3.74 - 3.71 (m, 1H), 2.18 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.84 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 1.77 - 1.71 (m, 2H), 1.62 - 1.32 (m, 10H)。
5-16
Figure 02_image774
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.01 min, (ES +) (M+H) +185, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 11.25 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33 - 7.24  (m, 2H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 7.06 - 6.98 (m, 1H), 6.71 - 6.64 (m, 1H)。
5-17
Figure 02_image775
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.31 min, (ES +) (M+H) +271, 99% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 12.15 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 2.5, 1.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.30 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 3.8, 1.3 Hz, 1H), 6.73 - 6.65 (m, 1H), 4.32 - 4.14 (m, 2H), 2.38 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.86 (p, J = 7.3 Hz, 2H)。
5-18
Figure 02_image776
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.99 min, (ES +) (M+H) +338, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.21 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 8.18 - 8.08 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 1H), 7.30 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 3.8, 1.4 Hz, 1H), 6.76 - 6.65 (m, 1H), 4.29 - 4.11 (m, 2H), 3.41 (dt, J = 31.4, 5.3 Hz, 4H), 2.47 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.86 (p, J = 6.9 Hz, 2H), 1.69 - 1.33 (m, 6H)。
方法 6 方法 6 之方案
Figure 02_image778
實例 6-1 ： 步驟 1 ：如針對方法2, 步驟1實施 步驟 2 ： 2,8,12- 三氮雜三環 [7.4.0.0 2,6] 十三 -1(9),3,5,10,12- 五烯 -7- 酮向1-(4-硝基-3-吡啶基)吡咯-2-甲酸甲基酯(4.67 g, 14.5 mmol)於乙醇(60 mL)及水(60 mL)中之溶液中添加連二亞硫酸鈉(10.13 g, 58.2 mmol)且將反應混合物於75℃下攪拌8 h。在真空中去除有機溶劑且用飽和NaHCO 3水溶液將所得水溶液鹼化至pH 8。用EtOAc (4 x 30 mL)萃取溶液且乾燥(Na 2SO 4)合併之有機物，過濾且在真空中濃縮，以產生標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.54 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 2.8, 1.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 3.9, 1.4 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H)。Tr(METCR1410) = 0.18 min, (ES +) (M+H) +186.0, 60%。
步驟 3-5 ：如針對方法2, 步驟3-5實施
亦藉由此途徑製備：
實例 結構 LCMS數據 NMR數據
6-1
Figure 02_image780
 Tr(METCR1603) =  3.64 min m/z (ES +) (M+H) +361.1, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 9.82 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 2.8, 1.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 (dd, J = 3.9, 1.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.75 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 2H), 2.45 - 2.40 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.94 (p, J = 7.4 Hz, 2H)。
6-2
Figure 02_image782
 Tr(METCR1603) =  3.35 min m/z (ES +) (M+H) +377.2, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 9.76 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 2.8, 1.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.13 (dd, J = 3.9, 1.4 Hz, 1H), 6.89 - 6.82 (m, 2H), 6.75 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.28 - 4.20 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.43 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.94 (p, J = 7.3 Hz, 2H)。
6-3
Figure 02_image784
 Tr(METCR1603) =  3.44 min m/z (ES +) (M+H) +377.2, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 9.89 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 2.8, 1.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.13 (dd, J = 3.9, 1.4 Hz, 1H), 7.11 - 7.08 (m, 1H), 6.74 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 7.8, 2.1 Hz, 1H), 4.29 - 4.19 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.46 - 2.41 (m, 2H), 1.95 (p, J = 7.3 Hz, 2H)。
6-4
Figure 02_image786
 Tr(METCR1603) =  3.15 min m/z (ES +) (M+H) +378.2, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 10.32 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 2.8, 1.4 Hz, 1H), 8.03 - 7.95 (m, 2H), 7.61 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 9.1, 3.1 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 3.9, 1.4 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.54 - 2.52 (m, 2H), 1.93 (p, J = 7.1 Hz, 2H)。
6-5
Figure 02_image788
 Tr(METCR1603) =  3.15 min m/z (ES +) (M+H) +378.2, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 10.41 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 2.8, 1.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.61 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 3.9, 1.4 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 5.8, 2.4 Hz, 1H), 4.26 - 4.18 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.57 - 2.53 (m, 2H), 1.95 (p, J = 7.4 Hz, 2H)。
方法 7 方法 7 之方案
Figure 02_image790
實例 7-1 ： 步驟 1 ： 1- 氯 -7- 氟 -5 H- 吡咯并 [1,2-a] 喹喏啉 -4- 酮將7-氟-5H-吡咯并[1,2-a]喹喏啉-4-酮(500 mg, 2.47 mmol)懸浮於THF (50 mL)中且添加1-氯吡咯啶-2,5-二酮(330 mg, 2.47 mmol)。將反應混合物加熱至60℃過夜。將混合物濃縮至乾燥且分配在水與DCM之間。濃縮有機層且自DMSO (50 mL)重結晶純化，以產生標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.52 (s, 1H), 8.77 (dd,J = 9.2, 5.1 Hz, 1H), 7.34 - 6.94 (m, 3H), 6.76 (d,J = 4.2 Hz, 1H)。Tr(METCR1410) = 1.08 min, (ES +) (M+H) +236.9, 89%。
步驟 2-3 ：如針對方法3, 步驟3-4實施
亦藉由此途徑製備：
實例 結構 LCMS數據 NMR數據
7-1
Figure 02_image792
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  3.23 min m/z (ES +) (M+H) +415.2, 94% 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 10.49 (s, 1H), 8.86 (dd, J = 9.4, 5.5 Hz, 1H), 8.39 - 7.92 (m, 2H), 7.62 (dd, J = 11.2, 2.7 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H), 7.29 - 6.93 (m, 2H), 6.79 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.95 - 4.29 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.86 - 2.69 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -113.82。   
方法 8 方法 8 之方案
Figure 02_image794
實例 8-1 ： 步驟 1 ： N-(2,5- 二氟苯基 )-1 H- 吡唑 -5- 甲醯胺將2,5-二氟苯胺(864 mg, 6.69 mmol)、1 H-吡唑-5-甲酸(500 mg, 4.46 mmol)及EDC鹽酸鹽(1710 mg, 8.92 mmol)懸浮於吡啶(40 mL)中且將反應混合物於rt下攪拌16 h。經由濾紙過濾反應混合物，且用水稀釋濾液且用DCM (3 x)萃取，乾燥(MgSO 4)且濃縮至乾燥。於40℃下在真空下乾燥所得物，以產生標題化合物，其不經進一步純化即使用。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.54 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.37 (ddd, J= 10.3, 9.2, 5.1 Hz, 1H), 7.05 (ddd, J= 12.1, 8.3, 3.4 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H)。
步驟 2 ： 7- 氟 -4 H,5 H- 吡唑并 [1,5- a] 喹喏啉 -4- 酮將 N-(2,5-二氟苯基)-1 H-吡唑-5-甲醯胺(294 mg, 1.32 mmol)溶解於無水DMF (8.82 mL)中且添加氫化鈉(60%, 63 mg, 2.63 mmol)。將反應物加熱至150℃並保持48 h。再添加一份氫化鈉(1 eq.)且於150℃下繼續再加熱24 h。將反應物傾倒至氯化銨溶液中，且藉由過濾分離所得沈澱物，用水洗滌且在真空下乾燥，以產生標題化合物。 1H NMR (500 MHz, 氯仿- d) δ 10.41 (s, 1H), 8.28 (dd, J= 9.0, 5.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.16 - 7.06 (m, 2H)。
步驟 3 ： 3-{7- 氟 -4- 側氧基 -4 H,5 H- 吡唑并 [1,5- a] 喹喏啉 -5- 基 } 丙酸在密封管中將7-氟-4 H,5 H-吡唑并[1,5- a]喹喏啉-4-酮(126 mg, 0.620 mmol)溶解於THF (6 mL)中且添加氫氧化鈉(149 mg, 3.72 mmol)，之後添加丙-2-烯酸乙基酯(0.33 mL, 3.10 mmol)。將混合物於60℃下攪拌72 h。將反應混合物濃縮至乾燥且懸浮於水(50 mL)中且使用6 M HCl將pH調整至pH 1。將水性物萃取至EtOAc (3x)中，乾燥(MgSO 4)且濃縮，以產生期望產物。產物未經進一步純化即使用。Tr(METCR1410) = 0.97 min, m/z (ES +) (M+H) +275.8, 50%。
步驟 4 ： 3-{7- 氟 -4- 側氧基 -4 H,5 H- 吡唑并 [1,5- a] 喹喏啉 -5- 基 }- N-(5- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 丙醯胺將3-(7-氟-4-側氧基-吡唑并[1,5- a]喹喏啉-5-基)丙酸(100 mg, 0.182 mmol)溶解於DMF (1.5 mL)中，然後添加5-甲氧基吡啶-2-胺(34 mg, 0.272 mmol)、HATU (104 mg, 0.272 mmol)及DIPEA (0.10 mL, 0.545 mmol)且將反應物於rt下攪拌7 h。藉由鹼性製備型HPLC純化反應混合物，以產生標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.51 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 9.0, 5.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.04 - 7.98 (m, 2H), 7.73 (dd, J = 11.2, 2.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 7.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.58 - 4.52 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.79 (t, J = 7.3 Hz, 2H)。 19F NMR (471 MHz, DMSO- d 6 ) -113.24。Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.67 min m/z (ES +) (M+H) +382.2, 97%。 亦藉由此途徑製備：
實例 結構 LCMS數據 NMR數據
8-2
Figure 02_image796
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  3.05 min m/z (ES +) (M+Na)+ 391.2, 99% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 9.87 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 9.0, 5.7 Hz, 1H), 8.11 - 8.06 (m, 1H), 7.86 - 7.82 (m , 1H), 7.71 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 7.18 - 7.13 (m, 2H), 4.56 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.2 Hz, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -113.23, -124.75。
8-3
Figure 02_image798
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  2.82 min m/z (ES +) (M+H) +382.2, 98% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 9.53 (s, 1H), 8.33 - 8.19 (m, 2H), 8.09 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.22 (m, 1H), 7.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 7.7, 5.0 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.85 (t, J = 7.1 Hz, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -113.27。
8-4
Figure 02_image800
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  2.29 min m/z (ES +) (M+H) +378.2, 100% 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.31 - 8.23 (m, 2H), 8.11 (dd, J = 5.0, 1.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 11.2, 2.5 Hz, 1H), 7.34 - 7.20 (m, 1H), 7.20 - 7.09 (m, 2H), 4.58 - 4.50 (m, 2H), 4.10 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.24 - 3.14 (m, 2H), 2.97 - 2.89 (m,2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -112.67。
8-5
Figure 02_image802
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  3.10 min m/z (ES +) (M+H) +381.2, 100% 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.29 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 9.0, 5.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 1H), 7.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 6.93 - 6.84 (m, 1H), 4.54 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.83 (t, J = 7.1 Hz, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -113.21。
8-6
Figure 02_image804
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  1.59 min m/z (ES +) (M+H) +378.2, 99% 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.37 (s, 1H), 8.33 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 9.0, 5.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 11.2, 2.2 Hz, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 1H), 7.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.58 - 4.50 (m, 2H), 4.14 - 4.05 (m, 2H), 3.17 - 3.14 (m, 2H), 2.99 - 2.90 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -113.09。
8-7
Figure 02_image806
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  2.11 min m/z (ES +) (M+H) +370.2, 99% 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 10.32 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 9.0, 5.7 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 6.8, 5.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 11.2, 2.5 Hz, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 1H), 7.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.56 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 7.2 Hz, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -113.24, -141.52。
8-8
Figure 02_image808
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  2.28 min m/z (ES +) (M+H) +378.3, 98% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.49 - 8.43 (m, 1H), 8.28 (dd, J = 9.0, 5.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.84 - 7.78 (m, 1H), 7.77 - 7.66 (m, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 7.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.89 - 4.81 (m, 2H), 4.72 - 4.63 (m, 2H), 4.58 - 4.51 (m, 2H), 2.85 (appt. q, J = 8.0 Hz, 2H)。
8-9
Figure 02_image810
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  2.46 min m/z (ES +) (M+H) +366.2, 100% 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 10.59 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 9.0, 5.7 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 1H), 7.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -113.23。
8-10
Figure 02_image812
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  2.39 min m/z (ES +) (M+H) +221, 306, 98% 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 10.54 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 9.0, 5.7 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.09 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 11.3, 2.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 7.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.59 - 4.51 (m, 2H), 2.81 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -113.23。
8-11
Figure 02_image814
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  2.09 min m/z (ES +) (M+H) +366.2, 99% 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 10.55 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 9.0, 5.7 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 11.2, 2.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 1H), 7.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 5.0, 0.8 Hz, 1H), 4.59 - 4.44 (m, 2H), 2.82 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.38 - 2.25 (m, 3H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -113.24。
8-12
Figure 02_image816
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  2.89 min m/z (ES +) (M+H) +370.2, 97% 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 10.74 (s, 1H), 8.30 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 9.0, 5.7 Hz, 1H), 8.12 - 8.07 (m, 2H), 7.79 - 7.70 (m, 2H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 7.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.60 - 4.52 (m, 2H), 2.82 (t, J = 7.4 Hz, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -113.26, -133.46。
8-13
Figure 02_image818
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  1.57 min m/z (ES +) (M+H) +378.3, 96% 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.23 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 9.0, 5.7 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 11.2, 2.5 Hz, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 2H), 7.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.61 - 4.52 (m, 2H), 4.08 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 2.97 - 2.89 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -113.10。
方法 9 方法 9 之方案
Figure 02_image820
實例 9-1 ： 步驟 1 ： ( E)-3-( 二甲基胺基 )-1-(4- 氟 -2- 硝基 - 苯基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮在密封管中將1-(4-氟-2-硝基-苯基)乙酮(300 mg, 1.64 mmol)溶解於1,1-二甲氧基- N,N-二甲基-甲胺(2.2 mL, 16.4 mmol)中且將反應混合物加熱至90℃並保持3 h。在真空中濃縮反應混合物，以產生標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.91 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.78 - 7.18 (m, 3H), 5.38 (s, 1H), 3.11 (d, J= 11.8 Hz, 3H), 2.88 (s, 3H)。Tr(METCR1410) = 0.91 min, m/z (ES +) (M+H) +238.9, 92%。
步驟 2 ： 5-(4- 氟 -2- 硝基 - 苯基 )-1- 甲基 - 吡唑在氮氣氛下，在壓力管中向( E)-3-(二甲基胺基)-1-(4-氟-2-硝基-苯基)丙-2-烯-1-酮(310 mg, 1.30 mmol)於乙酸(3.1 mL)中之溶液中添加甲基肼(0.19 mL, 3.58 mmol)。將混合物於rt下攪拌4 h。將反應液體傾倒至水/乙酸乙酯之混合物中。分離水層，且然後用水及鹽水洗滌有機層，然後乾燥(MgSO 4)。在減壓下蒸發溶劑，且然後藉由管柱層析(二氧化矽, 正己烷/乙酸乙酯)純化殘餘物，以產生標題化合物 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.16 (dd, J= 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.81 - 7.64 (m, 2H), 7.49 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 6.30 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H)。Tr(METCR1410) = 0.73 min, m/z (ES +) (M+H) +222.1, 95%及3-(4-氟-2-硝基-苯基)-1-甲基-吡唑 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.89 (dd, J= 8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.83 (dd, J= 8.7, 5.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.60 (td, J= 8.5, 2.7 Hz, 1H), 6.51 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H)。Tr(METCR1410) = 0.77 min, m/z (ES +) (M+H) +222.1, 100%.
步驟 3 ： 5- 氟 -2-(2- 甲基吡唑 -3- 基 ) 苯胺將5-(4-氟-2-硝基-苯基)-1-甲基-吡唑(160 mg, 0.723 mmol)溶解於乙酸(3.9 mL)中，之後添加鐵(162 mg, 2.89 mmol)。在密封管中將混合物加熱至60℃並保持5 h。在真空中濃縮粗製混合物，然後將此殘餘物在1 M Na 2CO 3(100 ml)及EtOAc (100 ml)之混合物中攪拌1 h。然後經由玻璃纖維濾紙過濾此混合物。分離濾液，且用EtOAc (2 x 50 mL)萃取水層。乾燥(MgSO 4)合併之有機物且濃縮，以產生標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.49 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.01 (dd, J= 8.4, 6.8 Hz, 1H), 6.55 (dd, J= 11.7, 2.6 Hz, 1H), 6.41 (td, J= 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.25 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.63 (s, 3H)。Tr(METCR1410) = 0.68 min, m/z (ES +) (M+H) +192.1, 94%。
步驟 4 ： 7- 氟 -1- 甲基 -5 H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -4- 酮向5-氟-2-(2-甲基吡唑-3-基)苯胺(90 mg, 0.471 mmol)於NMP (2 mL)中之溶液中添加CDI (153 mg, 0.941 mmol)。將混合物於150℃下在微波輻照下攪拌30 min，且然後冷卻至rt。用水稀釋反應混合物並用DCM萃取。乾燥(MgSO 4)合併之有機物且濃縮，以產生標題化合物。Tr(METCR1410) = 0.88 min, m/z (ES +) (M+H) +218.0, 96%。
步驟 5-6 ：如針對方法3, 步驟3-4實施
藉由此途徑製備：
實例 結構 LCMS數據 NMR數據
9-1
Figure 02_image822
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  2.50 min m/z (ES +) (M+H) +396.3, 100% 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.51 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 9.0, 6.3 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 5.0, 1.7 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 12.2, 2.4 Hz, 1H), 7.46 - 7.13 (m, 1H), 6.96 (dd, J = 7.7, 5.0 Hz, 1H), 4.65 - 4.47 (m, 2H), 4.36 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.82 (t, J = 7.3 Hz, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -108.73。
9-2
Figure 02_image824
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  3.05 min m/z (ES +) (M+H) +391.2, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.36 (dd, J = 9.0, 6.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 12.2, 2.3 Hz, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 7.24 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.64 - 4.53 (m, 2H), 4.37 (s, 3H), 4.05 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.89 - 2.81 (m, 2H)；19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) -108.53
9-3
Figure 02_image826
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  2.77 min m/z (ES +) (M+H) +395.3, 100% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 9.23 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 9.0, 6.3 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 12.2, 1.9 Hz, 1H), 7.20 (td, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.04 - 6.98 (m, 1H), 6.95 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 6.88 - 6.77 (m, 1H), 4.50 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.29 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.72 (t, J = 7.4 Hz, 2H)；19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) -108.67.
9-4
Figure 02_image828
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  1.99 min m/z (ES +) (M+H) +392.2, 99% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.47 (dd, J = 11.1, 4.5 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.8, 6.3 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.64 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 2H), 4.89 - 4.79 (m, 2H), 4.73 - 4.63 (m, 2H), 4.60 - 4.53 (m, 2H), 4.37 (s, 3H), 2.79 (m, 2H)；19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) -108.55。
9-5
Figure 02_image830
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  1.98 min m/z (ES +) (M+H) +392.2, 97% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.39 - 8.33 (m, 1H), 8.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.19 - 8.09 (m, 2H), 7.68 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.37 (s, 3H), 4.10 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.24 - 3.14 (m, 2H), 2.87 (s, 2H)。；19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) -108.55。
9-6
Figure 02_image832
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  1.32 min m/z (ES +) (M+H) +396.3, 100% 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.50 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 9.0, 6.3 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 12.2, 2.1 Hz, 1H), 7.42 - 7.21 (m, 1H), 7.09 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.36 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.79 (t, J = 7.3 Hz, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -108.30。
9-7
Figure 02_image834
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  1.84 min m/z (ES +) (M+H) +384.2, 98% 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 10.31 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.42 - 8.27 (m, 2H), 8.17 (dd, J = 6.9, 5.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 12.2, 2.4 Hz, 1H), 7.27 (m, 1H), 4.79 - 4.48 (m, 2H), 4.36 (s, 3H), 3.03 - 2.79 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -108.71, -141.57。
9-8
Figure 02_image836
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  2.75 min m/z (ES +) (M+H) +391.2, 100% 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.34 (dd, J = 9.0, 6.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 12.2, 2.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.28 (m, 4H), 4.81 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.62 - 4.47 (m, 2H), 4.36 (s, 3H), 2.84 - 2.73 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -108.57。
9-9
Figure 02_image838
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  1.39 min m/z (ES +) (M+H) +392.3, 96% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 9.23 (s, 1H), 8.35 (dd, J = 8.9, 6.3 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 12.1, 2.2 Hz, 1H), 7.43 - 7.30 (m, 1H), 7.31 - 7.08 (m, 1H), 4.81 - 4.45 (m, 2H), 4.37 (s, 3H), 4.07 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.00 - 2.77 (m, 2H)。19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) -98.48 - -113.39 (m)。
9-10
Figure 02_image840
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  1.43 min m/z (ES +) (M+H) +392.3, 100% 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.58 - 8.24 (m, 3H), 8.13 (s, 1H), 7.92 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 12.1, 2.3 Hz, 1H), 7.42 - 6.96 (m, 1H), 4.81 - 4.49 (m, 2H), 4.36 (s, 3H), 4.09 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.15 (t, J= 8.6 Hz, 2H), 2.92 - 2.78 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -108.56。
9-11
Figure 02_image842
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  2.72 min m/z (ES +) (M+H) +383.2, 99% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 9.86 (s, 1H), 8.35 (dd, J = 9.0, 6.3 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.87 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 - 7.60 (m, 1H), 7.39 - 7.19 (m, 2H), 7.19 - 6.99 (m, 2H), 4.58 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.36 (s, 3H), 2.79 (t, J = 7.4 Hz, 2H)。19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) -108.67 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz), -120.56 - -126.88 (m)。
9-12
Figure 02_image844
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  1.34 min m/z (ES +) (M+H) +392.2, 98% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.63 - 8.51 (m, 1H), 8.48 (dd, J = 7.2, 5.1 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 9.0, 6.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 12.1, 1.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.33 (m, 1H), 7.28 (appt. td, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 4.90 - 4.82 (m, 2H), 4.76 - 4.68 (m, 2H), 4.61 - 4.51 (m, 2H), 4.37 (s, 3H), 2.82 - 2.73 (m, 2H)。19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) -106.72 - -110.69 (m)。
9-13
Figure 02_image846
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  2.86 min m/z (ES +) (M+H) +401.1, 95% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 10.06 (s, 1H), 8.34 (dd,J = 9.0, 6.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.85 - 7.55 (m, 2H), 7.42 - 7.21 (m, 1H), 7.22 - 7.07 (m, 2H), 4.58 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 4.36 (s, 3H), 2.80 (t,J = 7.4 Hz, 2H)。19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) -108.70, -138.72, -149.35。
9-14
Figure 02_image848
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  2.7 min m/z (ES +) (M+H) +405.2, 99% 1H NMR (400 MHz, 358 K, DMSO-d6) 8.54 - 8.20 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.51 (d,J = 11.8 Hz, 1H), 7.36 - 6.67 (m, 5H), 4.89 - 4.41 (m, 4H), 4.43 - 4.23 (m, 3H), 3.66 (t,J = 5.5 Hz, 2H), 2.98 - 2.64 (m, 4H)。19F NMR (471MHz, DMSO-d6) -108.59。
9-15
Figure 02_image850
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  3.13 min m/z (ES +) (M+H) +417.1, 99% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 10.04 (s, 1H), 8.34 (dd,J = 9.0, 6.3 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.04 (dd,J = 6.7, 2.5 Hz, 1H), 7.65 (dd,J = 12.2, 2.3 Hz, 1H), 7.43 - 7.23 (m, 2H), 7.22 - 7.06 (m, 1H), 4.58 (t,J = 7.3 Hz, 2H), 4.36(s, 3H), 2.80 (t,J = 7.3 Hz, 2H)。19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) -108.71, -127.18。
9-16
Figure 02_image852
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  3.12 min m/z (ES +) (M+H) +417.1, 96% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 9.96 (s, 1H), 8.34 (dd,J = 9.0, 6.3 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.05 - 7.85 (m, 1H), 7.65 (dd,J = 12.2, 2.2 Hz, 1H), 7.47 (dd,J = 10.7, 2.4 Hz, 1H), 7.37 - 6.92 (m, 2H), 4.57 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 4.36(s, 3H), 2.79 (t,J = 7.4 Hz, 2H)。19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) -108.67, -121.62
9-17
Figure 02_image854
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  2.87 min m/z (ES +) (M+Na)+ 421.1, 95% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 9.66 (s, 1H), 8.34 (dd,J = 9.0, 6.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.79 - 7.59 (m, 2H), 7.47 (dd,J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.41 - 7.23 (m, 2H), 7.22 - 6.90 (m, 1H), 4.59 (t,J = 7.3 Hz, 2H), 4.36 (s, 3H), 2.79(t,J = 7.1 Hz, 2H)。19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) -108.68。
9-18
Figure 02_image856
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  2.79 min m/z (ES +) (M+H) +401.1, 98% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 9.86 (s, 1H), 8.34 (dd,J = 9.0, 6.3 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.93 - 7.73 (m, 1H), 7.65 (dd,J = 12.2, 2.3 Hz, 1H), 7.41 - 7.20 (m, 2H), 7.16 - 6.92 (m, 1H), 4.57 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 4.36 (s, 3H),2.76 (t,J = 7.4 Hz, 2H)。19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) -108.68, -114.85, -119.60.
9-19
Figure 02_image858
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  3.08 min m/z (ES +) (M+H) +417.1, 98% 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 10.02 (s, 1H), 8.33 (dd, J = 9.0, 6.3 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.92 - 7.75 (m, 1H), 7.65 (dd, J = 12.2, 2.4 Hz, 1H), 7.42 - 6.94 (m, 3H), 4.80 - 4.44 (m, 2H), 4.36 (s, 3H), 2.80 (t, J = 7.4 Hz, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -108.70, -126.41。
9-20
Figure 02_image860
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  2.70 min m/z (ES +) (M+H) +413.1, 95% 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.67 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 9.0, 6.3 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 12.2, 2.4 Hz, 1H), 7.61 - 7.56 (m, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 6.87 (dd, J = 12.6, 2.8 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 4.58 - 4.54 (m, 2H), 4.36 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.75 - 2.71 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -108.68, -121.42。
9-21
Figure 02_image862
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  2.92 min m/z (ES +) (M+H) +401.3, 100% 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 10.06 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.35 (dd, J = 9.0, 6.3 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H, 甲酸鹽), 7.89 - 7.82 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 12.2, 2.3 Hz, 1H), 7.36 - 7.23 (m, 2H), 7.02 - 6.92 (m, 1H), 4.63 - 4.55 (m, 2H), 4.37 (s, 3H), 2.86 - 2.78 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -108.73, -117.32 (d, J = 16.1 Hz), -130.81 (d, J = 16.1 Hz)。
9-22
Figure 02_image864
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  1.72 min m/z (ES +) (M+H) +218.1, 99% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 11.50 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 8.9, 5.9 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 10.4, 2.6 Hz, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 1H), 4.34 (s, 3H)。19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) -110.26 (d, J = 6.1 Hz)。
9-23
Figure 02_image866
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  2.35 min m/z (ES +) (M+H) +396.2, 92% 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 10.49 (s, 1H), 8.33 (dd, J = 9.0, 6.3 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.07 - 7.92 (m, 2H), 7.68 (dd, J = 12.3, 2.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 7.33 - 7.18 (m, 1H), 4.77 - 4.50 (m, 2H), 4.36 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.85 - 2.66 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -108.69。
9-24
Figure 02_image868
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  2.71 min m/z (ES +) (M+H) +371.1, 100% 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.34 (dd, J = 9.0, 6.3 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 12.2, 2.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.17 (m, 1H), 4.55 - 4.43 (m, 2H), 4.36 (s, 3H), 3.72 - 3.54 (m, 2H), 3.06 - 2.82 (m, 1H), 2.84 - 2.70 (m, 1H), 2.61 - 2.57 (m, 2H), 1.72 - 1.60 (m, 2H), 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -108.62。
9-25
Figure 02_image870
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  2.95 min m/z (ES +) (M+H) +397.3, 98% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 9.78 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 9.0, 6.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.74 - 7.60 (m, 2H), 7.27 (td, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.64 - 4.50 (m, 2H), 4.36 (s, 3H), 2.83 - 2.74 (m, 2H), 2.23 (d, J = 1.8 Hz, 3H)。19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) -108.67 (dt, J = 14.2, 7.3 Hz), -129.37。
9-26
Figure 02_image872
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  2.99 min m/z (ES +) (M+H) +415.2, 98% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 9.85 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 9.0, 6.3 Hz, 1H), 7.80 (td, J = 9.0, 6.3 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 12.2, 2.4 Hz, 1H), 7.35 - 7.18 (m, 2H), 7.11 - 7.01 (m, 1H), 4.54 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.26 (s, 3H), 2.75 (t, J = 7.4 Hz, 2H)。DMSO溶劑峰下之C-Me信號。19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) -107.86 - -109.61 (m), -114.02 - -115.54 (m), -118.74 - -120.49 (m)。
9-27
Figure 02_image874
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  2.91 min m/z (ES +) (M+H) +397.2, 95% 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 9.89 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 9.0, 6.3 Hz, 1H), 7.89 - 7.80 (m, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 2H), 7.18 - 7.12 (m, 2H), 4.55 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.26 (s, 3H), 2.77 (t, J = 7.5 Hz, 2H)。DMSO溶劑峰下之C-Me信號。19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) -108.89 (dt, J = 14.0, 7.2 Hz), -124.58 (m)。
9-28
Figure 02_image876
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  2.39 min m/z (ES +) (M+H) +396.3, 99% 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 10.48 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 8.7, 6.6 Hz, 1H), 8.08 - 7.86 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 12.3, 2.3 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 7.27 - 6.96 (m, 1H), 4.80 - 4.36 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.88 - 2.69 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -110.03。
9-29
Figure 02_image878
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.82 min m/z (ES +)(M+H) +383.2, 98% 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.09 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 9.0, 6.3 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 12.1, 2.3 Hz, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 2H), 4.62 - 4.54 (m, 2H), 4.36 (s, 3H), 2.74 - 2.67 (m, 2H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6 ) δ -108.67, -119.41。
9-30
Figure 02_image880
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.91 min m/z (ES +)(M+H) +383.2, 100% 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.24 (s, 1H), 8.35 (dd, J = 9.0, 6.3 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 12.2, 2.4 Hz, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.38 - 7.21 (m, 3H), 6.93 - 6.82 (m, 1H), 4.66 - 4.53 (m, 2H), 4.37 (s, 3H), 2.77 - 2.69 (m, 2H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6 ) δ -108.69, -112.13。
9-31
Figure 02_image882
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.89 min m/z (ES +)(M+H) +290.0, 99% 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.35 (s, 1H), 8.33 (dd, J = 9.0, 6.3 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 12.2, 2.4 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 4.55 - 4.44 (m, 2H), 4.35 (s, 3H), 2.61 - 2.53 (m, 2H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6 ) δ -108.64。
方法 10 方法 10 之方案
Figure 02_image884
實例 10-1 ： 步驟 1 ： N -(5- 苄基氧基 -2- 吡啶基 )-3-(7- 氟 -4- 側氧基 - 吡咯并 [1,2-a] 喹喏啉 -5- 基 ) 丙醯胺將3-(7-氟-4-側氧基-吡咯并[1,2-a]喹喏啉-5-基)丙酸(根據方法3製備, 100 mg, 0.365 mmol)溶解於DMF (3 mL)中，之後添加5-(苄基氧基)吡啶-2-胺(110 mg, 0.547 mmol)、HATU (208 mg, 0.547 mmol)及DIPEA (0.19 mL, 1.09 mmol)。將反應混合物於rt下攪拌1 h。將反應混合物傾倒至水中，用EtOAc (3x)萃取，乾燥(MgSO 4)，且濃縮至乾燥。將殘餘物與DCM/MeOH一起研磨以產生標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 10.50 (s, 1H), 8.21 - 8.19 (m, 1H), 8.18 - 8.15 (m, 1H), 8.07 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 11.3, 2.6 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 9.1, 3.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 3.9, 1.4 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.52 - 4.42 (m, 2H), 2.75 (t, J = 7.4 Hz, 2H)。Tr(METCR1410) = 1.19 min m/z (ES +) (M+H) +457.1, 95%。
步驟 2 ： 3-{7- 氟 -4- 側氧基 -4 H,5 H- 吡咯并 [1,2- a] 喹喏啉 -5- 基 }- N-(5- 羥基吡啶 -2- 基 ) 丙醯胺將 N‐[5‐(苄基氧基)吡啶‐2-基]‐3‐{7‐氟‐4-側氧基‐4 H,5 H‐吡咯并[1,2‐ a]喹喏啉‐5-基}丙醯胺(90 mg, 0.197 mmol)溶解於甲醇(5 mL)及THF (5 mL)中且放置於惰性氣氛下。添加Pd/C (10%, 10 mg, 0.197 mmol)且將反應物放置於氮氣氛下且於rt下攪拌3 h。經由矽藻土過濾反應混合物，用MeOH洗滌，且將濾液濃縮至乾燥，以產生標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.35 (s, 1H), 9.63 (br. s, 1H), 8.22 - 8.13 (m, 2H), 7.90 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 7.56 (dd, J= 11.3, 2.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 7.06 (dd, J= 3.9, 1.4 Hz, 1H), 6.69 (dd, J= 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.54 - 4.36 (m, 2H), 2.82 - 2.64 (m, 2H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  2.16 min m/z (ES +) (M+H) +367.2, 100%。
方法 11 方法 11 之方案
Figure 02_image886
實例 11-1 ： 步驟 1 ： 3-[(5- 甲氧基 -2- 吡啶基 ) 氧基 ] 丙 -1- 醇將氫化鈉(60%, 0.17 g, 4.33 mmol)及丙烷-1,3-二醇(269 mg, 3.54 mmol)溶解於DMF (5 mL)中且添加2-氟-5-甲氧基吡啶(0.50 g, 3.93 mmol)。將反應混合物於rt下攪拌2 h。濃縮反應混合物。將殘餘物分配在DCM (10 mL)與水(10 mL)之間且用DCM (2 x 5 mL)萃取。乾燥並濃縮合併之有機萃取物。藉由管柱層析(二氧化矽, EtOAc-庚烷混合物)進一步純化，產生標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.83 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J= 8.9, 3.1 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 4.50 (t, J= 5.1 Hz, 1H), 4.23 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.53 (q, J= 6.2 Hz, 2H), 2.00 - 1.51 (m, 2H)。Tr(METCR1410) = 0.78 min, (ES) +[M+H] += 184.1, 99%。
步驟 2 ： 2-(3- 氯丙氧基 )-5- 甲氧基 - 吡啶將3-[(5-甲氧基-2-吡啶基)氧基]丙-1-醇(100 mg, 0.546 mmol)溶解於DCM (5 mL)中且逐滴添加亞硫醯氯(0.080 mL, 1.09 mmol)。將反應混合物於rt下攪拌1 h。在真空中濃縮反應混合物，以產生標題化合物。Tr(METCR1410) = 1.10 min, (ES) +[M+H] += 202.1/204.1, 100%。
步驟 3 ： 7- 氟 -5-{3-[(5- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 氧基 ] 丙基 }-4 H,5 H- 吡咯并 [1,2-a] 喹喏啉 -4- 酮將7-氟-5H-吡咯并[1,2-a]喹喏啉-4-酮(50 mg, 0.248 mmol)、K 2CO 3(137 mg, 0.992 mmol)及碘化鉀(165 mg, 0.992 mmol)溶解於DMF (5 mL)中且添加2-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基-吡啶(100 mg, 0.496 mmol)。將反應混合物於rt下攪拌17 h。將反應混合物於60℃下加熱4 h。將反應混合物在真空中濃縮且與水(5 mL)一起研磨。藉由管柱層析(二氧化矽, EtOAc-庚烷混合物)進一步純化，產生標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.30 - 8.05 (m, 2H), 7.45 - 7.32 (m, 2H), 7.28 (dd, J= 9.8, 3.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 1H), 7.05 (dd, J= 3.9, 1.4 Hz, 1H), 6.70 (dd, J= 3.8, 2.8 Hz, 1H), 6.34 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 4.24 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 4.12 - 3.84 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.13 - 1.89 (m, 2H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6 ) -115.09。Tr(METCR1603) = 3.53 min m/z (ES +) (M+H) +368.1, 97%。
方法 12 方法 12 之方案
Figure 02_image888
實例 12-1 ： 步驟 1 ： 5-(2- 疊氮基乙基 )-7- 氟 - 吡咯并 [1,2-a] 喹喏啉 -4- 酮向於rt下攪拌之氫化鈉(60%, 59 mg, 1.48 mmol)於DMF (3.5 mL)中之懸浮液中添加7-氟-5H-吡咯并[1,2-a]喹喏啉-4-酮(300 mg, 1.48 mmol)。30 min後，逐滴添加4-甲苯磺酸2-疊氮基乙基酯(358 mg, 1.48 mmol)於DMF (0.5 mL)中之溶液。將反應物於80℃下在氮氣下攪拌24 h。此時後，再添加4-甲苯磺酸2-疊氮基乙基酯(120 mg, 0.48 mmol)且將反應物於80℃下再攪拌24 h。將反應物用水稀釋且研磨30 min。過濾固體，乾燥且藉由管柱層析(二氧化矽, 0至50%庚烷中之EtOAc)純化，以產生標題化合物。 1H NMR (500 MHz, 氯仿- d) δ 7.67 (dd, J = 9.0, 5.2 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 2.8, 1.5 Hz, 1H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 10.5, 2.6 Hz, 1H), 6.98 (ddd, J = 9.0, 7.5, 2.6 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 3.9, 2.8 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 6.4 Hz, 2H)。Tr(METCR0990) = 1.56 min, (ES +) [M+H] +272.1, 100%。
步驟 2 ： N-[2-(7- 氟 -4- 側氧基 - 吡咯并 [1,2-a] 喹喏啉 -5- 基 ) 乙基 ]-4- 甲基 - 苯甲醯胺向5-(2-疊氮基乙基)-7-氟-吡咯并[1,2-a]喹喏啉-4-酮(81 mg, 0.299 mmol)於THF (2 mL)及水(0.2 mL)中之溶液中添加三苯基膦(235 mg, 0.896 mmol)且將混合物於rt下攪拌2 h。將反應物蒸發至乾燥，然後溶解於吡啶(2 mL)中。添加4-甲基苯甲醯氯(51 mg, 0.328 mmol)及DMAP (7.3 mg, 0.0597 mmol)且將混合物於rt下攪拌1.5 h。將反應物濃縮至乾燥且藉由製備型HPLC (MeCN-水, 0.1 %甲酸)純化，以產生標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 2.8, 1.5 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 9.1, 5.5 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 11.4, 2.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 3.9, 1.5 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 3.9, 2.8 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.54 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -115.19。Tr(MET-uPLC-AB-101) = 3.17 min, (ES +) [M+H] +364.2, 100%。
亦藉由此途徑製備：
實例 結構 LCMS數據 NMR數據
12-2
Figure 02_image890
 Tr(METCR1603) =  4.25 min m/z (ES +) (M+H) +378.2, 100% 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.44 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.32 - 8.12 (m, 2H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.46 (dd, J = 11.2, 2.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.22 - 7.10 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 3.9, 1.5 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 3.9, 2.8 Hz, 1H), 4.43 - 4.00 (m, 2H), 3.61 - 3.34 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.12 - 1.70 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -115.11。   
方法 13 方法 13 之方案
Figure 02_image892
實例 13-1 ： 步驟 1 ： 2-(3,4- 二氫 -1 H- 異喹啉 -2- 基 ) 乙醇將1,2,3,4-四氫異喹啉(500 mg, 3.68 mmol)、K 2CO 3(508 mg, 3.68 mmol)及2-溴乙醇(460 mg, 3.68 mmol)溶解於乙腈(50 mL)中且加熱至60℃並保持4 h。將反應混合物濃縮至乾燥且分配在DCM (25 mL)與水(25 mL)之間。乾燥(MgSO 4)有機萃取物，過濾且濃縮，以產生標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.94 - 3.79 (m, 2H), 3.75 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.41 - 2.31 (m, 2H), 2.29 (s, 3H)
步驟 2 ： 2-(2- 氯乙基 )-3,4- 二氫 -1 H- 異喹啉將2-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)乙醇(50 mg, 0.282 mmol)溶解於DCM (5 mL)中且添加亞硫醯氯(0.041 mL, 0.564 mmol)。將反應混合物於rt下攪拌2 h。再添加一份亞硫醯氯(0.041 mL, 0.564 mmol)且將反應混合物於rt下再攪拌3 h。將反應混合物濃縮至乾燥，以產生標題化合物。產物未經進一步純化即繼續使用。
步驟 3 ： 7- 氟 -5-[2-(1,2,3,4- 四氫異喹啉 -2- 基 ) 乙基 ]-4 H,5 H- 吡咯并 [1,2-a] 喹喏啉 -4- 酮將7-氟-5H-吡咯并[1,2-a]喹喏啉-4-酮(100 mg, 0.495 mmol)、K 2CO 3(273 mg, 1.98 mmol)及碘化鉀(328 mg, 1.98 mmol)溶解於DMF (5 mL)中且添加2-(2-氯乙基)-3,4-二氫-1H-異喹啉(194 mg, 0.989 mmol)。將反應混合物於60℃下加熱4 h。將反應混合物在真空中濃縮且與水(5 mL)一起研磨。藉由鹼性製備型HPLC進一步純化，產生標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.32 - 8.08 (m, 2H), 7.50 (dd, J= 11.3, 2.6 Hz, 1H), 7.32 - 6.92 (m, 6H), 6.68 (dd, J= 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.43 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.92 - 2.63 (m, 6H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6 ) -115.14。Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.78 min m/z (ES +) (M+H) +362.2, 100%。
亦藉由此途徑製備：
實例 結構 LCMS數據 NMR數據
13-2
Figure 02_image894
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  1.87 min m/z (ES +) (M+H) +376.3, 97% 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.40 - 7.87 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 11.3, 2.6 Hz, 1H), 7.28 - 6.88 (m, 6H), 6.68 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.45 - 4.18 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.82 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.76 - 2.61 (m, 2H), 2.56 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.97 - 1.79 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -115.14。   
方法 14 方法 14 之方案
Figure 02_image896
實例 14-1 ： 步驟 1 ： N-[2-(1 H- 吡咯 -2- 羰基胺基 ) 乙基 ] 胺基甲酸第三丁基酯將1H-吡咯-2-甲酸(1.00 g, 9.00 mmol)溶解於DMF (25 mL)中，用氮氣吹掃且於rt下攪拌。向反應混合物中添加DIPEA (1.6 mL, 9.00 mmol)及HATU (5.13 g, 13.5 mmol)且攪拌10 min。然後向反應混合物中添加 N-(2-胺基乙基)胺基甲酸第三丁基酯(2.94 g, 18.0 mmol)且攪拌1 h。在減壓下去除溶劑。將殘餘物懸浮於水中且用DCM (3 x 25mL)洗滌。濃縮水性物且藉由管柱層析(二氧化矽, EtOAc-庚烷混合物)純化，以產生標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.42 (s, 1H), 7.99 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 7.03 - 6.53 (m, 3H), 6.07 (dt, J= 3.5, 2.4 Hz, 1H), 3.23 (q, J= 6.4 Hz, 2H), 3.06 (q, J= 6.3 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H)。Tr(METCR1410) = 0.93 min, (ES) +[M+H] += 275.9, 100%。
步驟 2 ： N-[2-(4- 側氧基吡咯并 [1,2-a] 喹喏啉 -5- 基 ) 乙基 ] 胺基甲酸第三丁基酯將Cs 2CO 3(1.49 g, 4.56 mmol)及1-氟-2-硝基-苯(225 mg, 1.56 mmol)溶解於乙腈(5 mL)中且添加 N-[2-(1H-吡咯-2-羰基胺基)乙基]胺基甲酸第三丁基酯(330 mg, 1.30 mmol)。將反應混合物加熱至60℃過夜。濃縮反應混合物。將殘餘物分配在水(5 mL)與EtOAc (5 mL)之間且用EtOAc (2 x 5 mL)萃取。乾燥(MgSO 4)合併之有機物並在真空中濃縮。藉由管柱層析(二氧化矽, EtOAc-庚烷混合物)純化殘餘物，以產生標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.21 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.39 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.33 - 7.13 (m, 1H), 7.11 - 6.82 (m, 2H), 6.70 (dd, J= 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.25 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.24 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 1.33 (s, 9H)。Tr(METCR1410) = 1.10 min, (ES) +[M+Na] += 350.0, 91%。
步驟 3 ： 5-(2- 胺基乙基 ) 吡咯并 [1,2-a] 喹喏啉 -4- 酮鹽酸鹽將 N-[2-(4-側氧基吡咯并[1,2-a]喹喏啉-5-基)乙基]胺基甲酸第三丁基酯(100 mg, 0.305 mmol)溶解於二噁烷中之4 M HCl (10 mL)中且於室溫下攪拌2 h。過濾反應混合物，以產生標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.26 (dd, J= 2.8, 1.5 Hz, 1H), 8.17 (dd, J= 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 3H), 7.79 - 7.57 (m, 1H), 7.42 (td, J= 8.4, 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.18 (m, 1H), 7.09 (dd, J= 3.9, 1.5 Hz, 1H), 6.73 (dd, J= 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.51 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.11 (q, J= 6.1 Hz, 2H)。Tr(METCR1410) = 0.93 min, (ES) +[M+H] += 275.9, 100%。
步驟 4 ： 5- 甲氧基 - N-(2-{4- 側氧基 -4 H,5 H- 吡咯并 [1,2-a] 喹喏啉 -5- 基 } 乙基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺將5-甲氧基吡啶-2-甲酸(0.023 mL, 0.0948 mmol)溶解於DMF (1 mL)中且添加HATU (54 mg, 0.142 mmol)及DIPEA (0.050 mL, 0.284 mmol)，之後添加5-(2-胺基乙基)吡咯并[1,2-a]喹喏啉-4-酮鹽酸鹽(25 mg, 0.095 mmol)。將反應混合物於rt下攪拌30 min。藉由鹼性製備型HPLC純化，產生標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.99 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.23 - 8.17 (m, 1H), 8.12 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.53 (dd, J= 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 1H), 7.32 - 7.15 (m, 1H), 7.05 (dd, J= 3.8, 1.3 Hz, 1H), 6.84 - 6.49 (m, 1H), 4.38 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.70 - 3.47 (m, 2H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  2.79 min m/z (ES +) (M+H) +363.2, 100%。
亦藉由此途徑製備：
實例 結構 LCMS數據 NMR數據
14-2
Figure 02_image898
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  2.98 min m/z (ES +) (M+H) +381.1, 97% 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.02 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 2.9, 0.4 Hz, 1H), 8.24 - 8.16 (m, 1H), 8.15 (dd, J = 9.1, 5.5 Hz, 1H), 8.05 - 7.89 (m, 1H), 7.81 (dd, J = 11.5, 2.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.13 (ddd, J = 9.0, 8.0, 2.6 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 3.9, 1.5 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 3.9, 2.8 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.69 - 3.49 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -115.34。
方法 15 方法 15 之方案
Figure 02_image900
實例 15-1 ： 步驟 1 ： 2-[2-(7- 氟 -4- 側氧基 - 吡咯并 [1,2-a] 喹喏啉 -5- 基 ) 乙基 ] 異吲哚啉 -1,3- 二酮將7-氟-5H-吡咯并[1,2-a]喹喏啉-4-酮(500 mg, 2.47 mmol)懸浮於DMF (25 mL)中。添加K 2CO 3(410 mg, 2.97 mmol)及碘化鉀(493 mg, 2.97 mmol)，之後添加2-(2-氯乙基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(622 mg, 2.97 mmol)。將反應混合物加熱至60℃過夜，然後加熱至80℃並保持2天。將反應混合物濃縮至乾燥。將殘餘物分配在水(25 mL)與DCM (25 mL)之間且用DCM (2 × 10 mL)萃取。乾燥(MgSO 4)合併之有機物，過濾且濃縮。藉由管柱層析(二氧化矽, EtOAc-庚烷混合物)純化，產生標題化合物。Tr(METCR1410) = 1.18 min, m/z (ES +) (M+H) +376.0, 25%。
步驟 2 ： 5-(2- 胺基乙基 )-7- 氟 - 吡咯并 [1,2-a] 喹喏啉 -4- 酮將2-[2-(7-氟-4-側氧基-吡咯并[1,2-a]喹喏啉-5-基)乙基]異吲哚啉-1,3-二酮(510 mg, 0.340 mmol)溶解於無水EtOH (1.4167 mL)中。添加水合肼(0.039 mL, 0.679 mmol)，且將溶液於50℃下加熱30 min。用濃HCl (2 mL)淬滅混合物且攪拌10 min。過濾出白色固體且用EtOH (2 × 10 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液且藉由2 M NaOH將剩餘水溶液調整至pH＞7。用EtOAc (2 x 30 mL)萃取後，乾燥(MgSO 4)合併之有機層且在減壓下濃縮，以產生標題化合物。Tr(METCR1410) = 0.78 min, m/z (ES +) (M+H) +246.0, 43%。
步驟 3 ：如針對方法14, 步驟4實施 藉由此途徑製備：
實例 結構 LCMS數據 NMR數據
15-1
Figure 02_image902
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  2.34 min m/z (ES +) (M+H) +382.1, 97% 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.85 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.40 - 7.97 (m, 2H), 7.82 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 11.4, 2.6 Hz, 1H), 7.29 - 7.11 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 3.9, 1.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 3.9, 2.8 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.62 - 3.44 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -115.39。   
方法 16 方法 16 之方案
Figure 02_image904
實例 16-1 ： 步驟 1 ： 5-(1,3- 二氧戊環 -2- 基甲基 )-7- 氟 -1- 甲基 - 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -4- 酮將7-氟-1-甲基-5H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮(根據方法9製備, 500 mg, 2.30 mmol)及K 2CO 3(445 mg, 3.22 mmol)溶解於DMF (50 mL)中且添加2-(溴甲基)-1,3-二氧戊環(436 mg, 2.53 mmol)。將反應混合物於60℃下加熱24 h。添加K 2CO 3(445 mg, 3.22 mmol)及2-(溴甲基)-1,3-二氧戊環(436 mg, 2.53 mmol)且將反應混合物加熱至60℃並保持再3天。在真空中濃縮反應混合物並分配在DCM (50 mL)與水(50 mL)之間。分離有機相，乾燥(MgSO 4)，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析(二氧化矽, EtOAc-庚烷混合物)進一步純化，產生標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.32 (dd, J= 9.0, 6.3 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.67 (dd, J= 12.4, 2.4 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 5.13 (t, J= 4.5 Hz, 1H), 4.51 (d, J= 4.5 Hz, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.05 - 3.90 (m, 2H), 3.86 - 3.76 (m, 2H)。Tr(METCR1410) = 1.01 min, m/z (ES +) (M+H) +304.0, 100%。
步驟 2 ： 2-(7- 氟 -1- 甲基 -4- 側氧基 - 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -5- 基 ) 乙醛將5-(1,3-二氧戊環-2-基甲基)-7-氟-1-甲基-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮(140 mg, 0.462 mmol)溶解於THF (4 mL)中且添加2 M氯化氫(2.3 mL, 4.62 mmol)。將混合物加熱至60℃過夜。在真空中去除溶劑且將殘餘物分配在DCM與水之間。乾燥(MgSO 4)有機相，過濾且濃縮，以產生標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.72 (s, 1H), 8.35 (dd, J= 9.0, 6.2 Hz, 1H), 8.16 - 8.08 (m, 1H), 7.48 (dd, J= 12.1, 2.4 Hz, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.38 (s, 3H)。
步驟 3 ： 5-[2-( 苄基胺基 ) 乙基 ]-7- 氟 -1- 甲基 - 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -4- 酮將2-(7-氟-1-甲基-4-側氧基-吡唑并[4,3-c]喹啉-5-基)乙醛(120 mg, 0.463 mmol)及1-苯基甲胺(55 mg, 0.509 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液用乙酸(0.11 mL)處理且攪拌1 h，之後逐份添加STAB (157 mg, 0.741 mmol)並再攪拌4 h。在真空中濃縮反應混合物且將殘餘物分配在DCM與水之間。乾燥(MgSO 4)有機層，過濾並在真空中濃縮。藉由SCX柱進一步純化，產生標題化合物。Tr(METCR1410) = 0.89 min, m/z (ES +) (M+H) +351.4, 93%。
步驟 4 ： 5-(2- 胺基乙基 )-7- 氟 -1- 甲基 - 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -4- 酮將5-[2-(苄基胺基)乙基]-7-氟-1-甲基-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮(90 mg, 0.257 mmol)溶解於乙醇(9 mL)中且添加碳載鈀(10%, 27 mg, 0.0257 mmol)。將混合物在H 2氣體下於rt下攪拌4 h。過濾混合物，且在真空中濃縮濾液，以產生標題化合物。Tr(METCR1410) = 0.71 min, m/z (ES +) (M+H) +260.8, 93%。
步驟 5 ：如針對方法14, 步驟4實施
藉由此途徑製備：
實例 結構 LCMS數據 NMR數據
16-1
Figure 02_image906
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  2.74 min m/z (ES +) (M+H) +401.2, 96% 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.70 - 8.52 (m, 1H), 8.34 (dd, J = 9.0, 6.3 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 12.4, 2.4 Hz, 1H), 7.76 - 7.59 (m, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 1H), 7.31 - 7.20 (m, 1H), 7.22 - 7.10 (m, 1H), 4.43 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.36 (s, 3H), 3.64 - 3.48 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -106.21 (d, J = 9.7 Hz), -108.76, -109.19 (d, J = 9.7 Hz)。
16-2
Figure 02_image908
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  2.61 min m/z (ES +) (M+H) +383.2, 97% 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.72 - 8.53 (m, 1H), 8.33 (dd, J = 9.0, 6.3 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 12.4, 2.4 Hz, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 1H), 7.46 - 6.86 (m, 3H), 4.43 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.36 (s, 3H), 3.75 - 3.48 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -108.32, -113.64。
方法 17 方法 17 之方案
Figure 02_image910
實例 17-1 ： 步驟 1-2 ：如針對方法14, 步驟1-2實施 步驟 3-4 ：如針對方法2, 步驟4-5實施 藉由此方法製備： (1 SR,2 SR)- N-(5- 甲氧基吡啶 -2- 基 )-2-{4- 側氧基 -4 H,5 H- 吡咯并 [1,2-a] 喹喏啉 -5- 基 } 環丁烷 -1- 甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.32 (s, 1H), 8.16 (dd, J= 2.8, 1.5 Hz, 1H), 8.12 - 8.03 (m, 2H), 7.98 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.31 (m, 2H), 7.32 - 7.18 (m, 1H), 7.02 (dd, J= 3.8, 1.5 Hz, 1H), 6.68 (dd, J= 3.8, 2.8 Hz, 1H), 5.50 - 5.08 (m, 1H), 4.81 - 4.31 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.82 - 2.68 (m, 1H), 2.43 - 2.27 (m, 1H), 2.30 - 2.08 (m, 1H), 2.02 - 1.82 (m, 1H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.02 min m/z (ES +) (M+H) +389.2, 100%。
方法 18 方法 18 之方案
Figure 02_image912
實例 18-1 ： 步驟 1 ： 第三丁基 -[3-(6- 甲氧基 -3- 吡啶基 ) 丙氧基 ]- 二甲基 - 矽烷將1,2-二甲氧基乙烷 – 二溴鎳(1:1) (40 mg, 0.13 mmol)、4,4'-二甲氧基-2,2'-聯吡啶(28 mg, 0.13 mmol)及碘化鈉(155 mg, 1.03 mmol)於DMA (5 mL)中之混合物在超音波處理下用N 2脫氣5分鐘。將溶液轉移至配備有RVC陰極及鋅陽極之10 mL Electrasyn小瓶。添加5-溴-2-甲氧基吡啶(240 mg, 1.28 mmol)，之後添加3-溴丙氧基-第三丁基-二甲基-矽烷(438 mg, 1.66 mmol)。使10 mA之恆定電流通過溶液達20 h。將反應物用EtOAc (40 mL)稀釋且用水(50 mL)洗滌。用EtOAc (2 x 40 mL)進一步萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，乾燥(MgSO 4)，過濾並濃縮。將粗製物吸附於二氧化矽上且藉由管柱層析(二氧化矽, 0-20%庚烷中之EtOAc)純化，以產生標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.94 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.52 (dd, J= 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.60 - 3.48 (m, 2H), 2.60 - 2.49 (m, 2H), 1.81 - 1.63 (m, 2H), 0.85 (s, 9H), -0.01 (s, 6H)。Tr(METCR1410) = 1.55 min, (ES +) [M+H] +282, 92%。
步驟 2 ： 3-(6- 甲氧基 -3- 吡啶基 ) 丙 -1- 醇向 第三丁基-[3-(6-甲氧基-3-吡啶基)丙氧基]-二甲基-矽烷(224 mg, 0.56 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加4 M二噁烷中之氯化氫(0.77 mL, 3.06 mmol)且於rt下攪拌。用飽和NaHCO 3水溶液稀釋反應物且用EtOAc (3 x 10 mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，乾燥(MgSO 4)，過濾並濃縮。藉由管柱層析(二氧化矽, 10-100%庚烷中之EtOAc)純化殘餘物，以產生標題化合物。 1H NMR (500 MHz, 氯仿- d) δ 7.99 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.42 (dd, J= 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.68 (t , J= 5.8 Hz, 2H), 2.70 - 2.57 (m, 2H), 1.96 - 1.73 (m, 2H), 1.35 (s, 1H)。Tr(METCR1410) = 0.67 min, (ES +) [M+H] +168, 100%。
步驟 3 ： 5-(3- 氯丙基 )-2- 甲氧基 - 吡啶向冷卻至0℃之3-(6-甲氧基-3-吡啶基)丙-1-醇(20 mg, 0.120 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加亞硫醯氯(68 µL, 0.957 mmol)。在6 h內使混合物升溫至rt。濃縮反應混合物以產生標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。Tr(METCR1410) = 1.11 min, (ES +) [M+H] +186, 100%。
步驟 4 ： 7- 氟 -5-[3-(6- 甲氧基 -3- 吡啶基 ) 丙基 ] 吡咯并 [1,2-a] 喹喏啉 -4- 酮將7-氟-5H-吡咯并[1,2-a]喹喏啉-4-酮(12 mg, 0.059 mmol)、K 2CO 3(33 mg, 0.237 mmol)及碘化鉀(39 mg, 0.237 mmol)溶解於DMF (1 mL)中且添加5-(3-氯丙基)-2-甲氧基-吡啶(22 mg, 0.119 mmol)。將反應混合物在60℃下攪拌過夜。將反應物分配在DCM與水之間且經由Telos相分離器萃取。將水層萃取兩次且濃縮合併之有機層。藉由酸性製備型HPLC純化粗製物，以產生標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.22 - 8.10 (m, 2H), 8.02 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.59 (dd, J= 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.37 (dd, J= 11.2, 2.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.10 (m, 1H), 7.03 (dd, J= 3.9, 1.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.68 (dd, J= 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.26 - 4.14 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.66 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 1.89 (p, J= 7.7 Hz, 2H)。 19F NMR (471 MHz, DMSO- d 6 ) δ -104.51 - -121.69 (m)。Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  3.24 min m/z (ES +) (M+H) +352.1, 100%。
方法 19 方法 19 之方案
Figure 02_image914
實例 19-1 及 19-2 ： 步驟 1-5 ：如針對方法9, 步驟2-6實施 步驟 6 ： N -(2,4- 二氟苯基 )-3-(7- 氟 -4- 側氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -5- 基 ) 丙醯胺向3-(1-苄基-7-氟-4-側氧基-吡唑并[4,3-c]喹啉-5-基)- N-(2,4-二氟苯基)丙醯胺(137 mg, 0.288 mmol)於甲酸(10 mL)中之溶液中添加甲酸銨(89 mg, 1.44 mmol)及氫氧化鈀(II) (20%, 26 mg, 0.0374 mmol)。在密封管中將反應物於60℃下攪拌2 h。使反應物冷卻至rt，用MeOH (130 mL)稀釋，經由矽藻土過濾，且在真空中濃縮。將殘餘物在最小體積之MeOH中研磨，以產生標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 14.15 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.87 - 8.03 (m, 2H), 7.79 (m, 1H), 7.69 - 7.46 (m, 1H), 7.38 - 7.12 (m, 2H), 7.06 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 4.54 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.76 (t, J= 7.3 Hz, 2H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6 ) δ -108.47 (s), -114.82 (d, J= 5.0 Hz), -119.55 (d, J= 5.1 Hz)。Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  2.59 min, m/z (ES +) (M+H) +387.1, 99%。
步驟 7 ： N -(2,4- 二氟苯基 )-3-(7- 氟 -2- 甲基 -4- 側氧基 - 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -5- 基 ) 丙醯胺向 N-(2,4-二氟苯基)-3-(7-氟-4-側氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-5-基)丙醯胺(5.0 mg, 0.013 mmol)及Cs 2CO 3(6.3 mg, 0.020 mmol)於無水DMSO (0.5 mL)中之攪拌混合物中添加碘甲烷(2.4 µL, 0.039 mmol)於無水DMSO (0.5 mL)中之溶液。將反應物於rt下攪拌1.5 h。濃縮反應物且藉由酸性製備型HPLC純化，以得到每一區域異構標題化合物。實例19-2： 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.91 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.13 (dd, J= 8.6, 6.6 Hz, 1H), 7.79 (td, J= 9.0, 6.3 Hz, 1H), 7.53 (dd, J= 12.3, 2.2 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J= 11.6, 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.16 (td, J= 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.11 - 6.97 (m, 1H), 4.52 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H), 2.76 (s, 2H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6 ) δ -110.01 (s), -114.84 (d, J= 5.0 Hz), -119.49 (d, J= 5.1 Hz)。Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  2.85 min, m/z (ES +) (M+H) +401.2, 100%。先前已提供實例9-18之表徵數據。
亦藉由此途徑製備：
實例 結構 LCMS數據 NMR數據
19-3
Figure 02_image916
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.82 min m/z (ES +)(M+H) +404.2, 100%    1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.95 (s, 1H), 8.52 (s, 1H, 甲酸鹽), 8.38 - 8.29 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.86 - 7.74 (m, 1H), 7.65 (dd, J = 12.2, 2.3 Hz, 1H), 7.35 - 7.21 (m, 2H), 7.12 - 7.01 (m, 1H), 4.57 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 7.4 Hz, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6 ) δ -108.69, -114.86 (d, J = 5.1 Hz), -119.44 (d, J = 5.1 Hz)。
19-4
Figure 02_image918
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.84 min m/z (ES +)(M+H) +404.2, 99% 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.90 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.53 (s, 1H, 甲酸鹽), 8.18 - 8.09 (m, 1H), 7.86 - 7.74 (m, 1H), 7.53 (dd, J = 12.3, 2.1 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J = 11.7, 9.1, 2.9 Hz, 1H), 7.20 - 7.11 (m, 1H), 7.11 - 7.00 (m, 1H), 4.52 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.4 Hz, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6 ) δ -110.04, -114.88 (d, J = 5.1 Hz), -119.51 (d, J = 5.0 Hz)。
方法 20 方法 20 之方案
Figure 02_image920
實例 20-1 ： 步驟 1 ： 2,3,3- 三氘代丙 -2- 烯酸苄基酯向丙烯酸- d 4 (500 mg, 6.57 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(999 mg, 7.23 mmol)。於rt下逐滴添加DMF (1 mL)中之溴化苄基(0.78 mL, 6.57 mmol)。將反應物於rt下攪拌6 h。將反應物用EtOAc (10 mL)稀釋且用水(3 x 2 mL)洗滌。經Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析純化粗製殘餘物，以產生標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.41 - 7.30 (m, 5H), 5.19 (s, 2H)。Tr(METCR1704) = 0.87 min, m/z (ES) +未觀察到質量離子, 95%。
步驟 2 ： 2,3,3- 三氘代 -3-(7- 氟 -1- 甲基 -4- 側氧基 - 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -5- 基 ) 丙酸將7-氟-1-甲基-5H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮(100 mg, 0.460 mmol)、2 M氫氧化鈉(0.23 mL, 0.460 mmol)、2,3,3-三氘代丙-2-烯酸苄基酯(114 mg, 0.691 mmol)、四丁基溴化銨(74 mg, 0.230 mmol)及THF (5 mL)在壓力罐中合併且於50℃下攪拌1 h。將反應混合物用水(3 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL)萃取。在真空中濃縮有機部分。向殘餘物中添加K 2CO 3(64 mg, 0.460 mmol)、THF (2 mL)及甲醇(2 mL)。將反應物於rt下攪拌0.5 h並在真空中濃縮。使用2 M HCl將殘餘物酸化至pH 3且收集所得沈澱物且藉由真空過濾乾燥，以得到標題化合物。用氯仿:IPA (3:1, 3x 5 mL)萃取濾液。使用分離器柱乾燥合併之有機物且在真空中與初始沈澱物一起濃縮，以得到標題化合物。Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.00 min, m/z (ES +)(M+H) +293.1, 17%。
步驟 3 ： ( N-(2,4- 二氟苯基 )-3-{7- 氟 -1- 甲基 -4- 側氧基 -1H,4H,5H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -5- 基 }(2,3,3-2H3) 丙醯胺將2,3,3-三氘代-3-(7-氟-1-甲基-4-側氧基-吡唑并[4,3-c]喹啉-5-基)丙酸(17%, 140 mg, 0.07 mmol)、2,4-二氟苯胺(10 mg, 0.08 mmol)及EDC.HCl (21 mg, 0.11 mmol)於吡啶(3 mL)中之溶液於rt下攪拌過夜。在真空中去除溶劑且藉由管柱層析純化殘餘物。在真空中濃縮含有產物之部分且藉由與乙醇一起研磨進一步純化殘餘物，以得到標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.86 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 9.0, 6.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.86 - 7.76 (m, 1H), 7.65 (dd, J = 12.2, 2.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.23 (m, 2H), 7.11 - 7.02 (m, 1H), 4.36 (s, 3H), 2.73 (s, 1H)。 19F NMR (471 MHz, DMSO- d 6 ) δ -108.57 - -108.87 (m), -114.85 (ddd, J = 14.3, 8.6, 6.0 Hz), -119.60 (td, J = 9.8, 5.5 Hz)。Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.82 min, m/z (ES +)(M+H) +404.2, 87%。
方法 21 方法 21 之方案
Figure 02_image922
實例 21-1 ： 步驟 1 ： 4 ,5 - 二氟 -2-(2- 甲基吡唑 -3- 基 ) 苯胺在單獨反應管中以2 x 250 mg反應實施反應。平行且在如下相同條件下實施反應。一旦反應完成，將其一起合併及純化。將2-溴-4,5-二氟-苯胺(0.30 mL, 2.40 mmol)溶解於1,4-二噁烷(22.838 mL)及水(2.2838 mL)中，且添加1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(750 mg, 3.61 mmol)。將混合物脫氣5 min，之後添加Pd(PPh 3) 4(278 mg, 0.240 mmol)。將反應物於85℃下在密封管中加熱18 h。使混合物升溫至rt且然後在真空中濃縮至二氧化矽上。藉由急速管柱層析純化，產生標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.47 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 11.3, 9.1 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 13.2, 7.5 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.63 (s, 3H)。Tr(METCR1410) = 0.72 min, m/z (ES) +[M+H] += 210.1, 87%。
步驟 2 ：如針對方法9, 步驟4實施 步驟 3 ： 3-(7,8- 二氟 -1- 甲基 -4- 側氧基 - 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -5- 基 ) 丙酸將7,8-二氟-1-甲基-5H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮(276 mg, 1.17 mmol)、四丁基溴化銨(189 mg, 0.59 mmol)、丙烯酸乙基酯(0.25 mL, 2.35 mmol)及K 2CO 3(162 mg, 1.17 mmol)合併於THF (2 mL)中且將反應物加熱至80℃並保持4 h。使反應物冷卻至rt且再添加THF (2 mL)，之後添加2 M NaOH (0.59 mL, 1.17 mmol)。將反應物於rt下劇烈攪拌18 h。在真空中去除揮發性物質且使用2 M HCl酸化水相。過濾所得沈澱物，以得到標題化合物。Tr(METCR1410) = 0.62 min, m/z (ES) +[M+H] += 308.1, 68%。
步驟 4 ： (3-{7,8- 二氟 -1- 甲基 -4- 側氧基 -1H,4H,5H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -5- 基 }-N-(2,4- 二氟苯基 ) 丙醯胺將3-(7,8-二氟-1-甲基-4-側氧基-吡唑并[4,3-c]喹啉-5-基)丙酸(357 mg, 1.16 mmol)、2,4-二氟苯胺(0.12 mL, 1.16 mmol)及DIPEA (0.61 mL, 3.49 mmol)合併於DMF (17.62 mL)中，且添加T3P (50%，於EtOAc中) (0.85 mL, 1.74 mmol)。將反應物於rt下攪拌18 h。再添加2,4-二氟苯胺(0.12 mL, 1.16 mmol)、DIPEA (0.61 mL, 3.49 mmol)及3-(7,8-二氟-1-甲基-4-側氧基-吡唑并[4,3-c]喹啉-5-基)丙酸(357 mg, 1.16 mmol)，且將反應混合物於rt下再攪拌3 h。添加水及過濾出之固體沈澱物。用水、EtOAc及EtOH洗滌沈澱物。藉由鹼性製備型HPLC純化，產生標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.84 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 11.4, 8.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 13.6, 7.2 Hz, 1H), 7.80 (td, J = 9.0, 6.3 Hz, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 1H), 4.57 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.37 (s, 3H), 2.76 (t, J = 7.4 Hz, 2H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6 ) δ -112.17 - -116.63 (m), -117.81 - -121.79 (m), -133.63 (ddd, J = 22.5, 13.6, 8.6 Hz), -144.95 (ddd, J = 24.1, 11.3, 7.2 Hz)。Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.95 min, m/z (ES +)(M+H) +419.2, 98%。
亦藉由此途徑製備：
實例 結構 LCMS數據 NMR數據
21-2
Figure 02_image924
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.80 min m/z (ES +)(M+H) +401.2, 100% 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.85 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 9.6, 2.9 Hz, 1H), 7.78 (td, J = 9.3, 5.4 Hz, 2H), 7.55 (td, J = 9.4, 2.9 Hz, 1H), 7.28 (ddd, J = 11.7, 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.09 - 6.99 (m, 1H), 4.62 - 4.53 (m, 2H), 4.37 (s, 3H), 2.79 - 2.70 (m, 2H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6 ) δ -114.79 (d, J = 5.1 Hz), -119.48 (d, J = 5.1 Hz), -120.37.
21-3
Figure 02_image926
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.92 min m/z (ES +)(M+H) +401.2, 100% 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.87 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.85 - 7.76 (m, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.34 - 7.21 (m, 2H), 7.11 - 7.01 (m, 1H), 4.67 - 4.55 (m, 2H), 4.30 (d, J = 11.6 Hz, 3H), 2.82 - 2.72 (m, 2H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6 ) δ -104.81, -114.78 (d, J = 5.1 Hz), -119.50 (d, J = 5.1 Hz)。
方法 22 方法 22 之方案
Figure 02_image928
實例 22-1 ： 步驟 1 ： N-(2,4- 二氟苯基 ) 丙 -2- 烯醯胺於rt下在N 2下向2,4-二氟苯胺(1 g, 7.75 mmol)於丙酮(30 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(4.28 mg, 31.0 mmol)。經5分鐘逐滴添加丙烯醯氯(1.9 mL, 23.2 mmol)。將懸浮液於rt下攪拌過夜，過濾，且濃縮，以產生固體。將固體與庚烷一起研磨且在真空中乾燥，以產生標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.95 (s, 1H), 7.97 - 7.88 (m, 1H), 7.33 (ddd, J = 11.6, 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 1H), 6.57 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 17.0, 1.9 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.2, 1.9 Hz, 1H)。Tr(METCR1704) = 0.63 min, m/z (ES) +[M+H] += 184.0, 99%。
步驟 2 ：如針對方法21, 步驟1實施 步驟 3 ：如針對方法9, 步驟4實施 步驟 4 ： N -(2,4- 二氟苯基 )-3-{7- 氟 -3- 甲基 -4- 側氧基 -3H,4H,5H- 吡咯并 [2,3-c] 喹啉 -5- 基 } 丙醯胺在壓力管中將7-氟-3-甲基-5H-吡咯并[2,3-c]喹啉-4-酮(50 mg, 0.231 mmol)、K 2CO 3(45 mg, 0.324 mmol)及 N-(2,4-二氟苯基)丙-2-烯醯胺(0.10 mL, 0.463 mmol)合併於DMF (1 mL)中，且將反應物加熱至80℃並保持3 h。冷卻至rt後，添加DMSO (1.5 mL)，且藉由高pH製備型HPLC純化混合物。將所得殘餘物懸浮於甲醇(3 mL)中，加熱，且超音波處理，直至幾乎完全溶解，然後冷卻至4℃並保持1.5 h且過濾。在烘箱中乾燥收集之固體，以產生標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.86 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 8.7, 6.5 Hz, 1H), 7.81 (ddd, J = 9.0, 6.3 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 12.3, 2.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J = 11.7, 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.13 (ddd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 6.84 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.63 - 4.45 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 2.82 - 2.71 (m, 2H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6 ) δ -113.55, -114.84, -119.54。Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.46 min, m/z (ES +)(M+H) +400, 100%。
方法 23 方法 23 之方案
Figure 02_image930
實例 23-1 ： 步驟 1 ： 2,4- 二氟 -1,3- 二碘 -5- 硝基 - 苯向濃硫酸(10 mL, 1.37 mmol)中添加過碘酸(312 mg, 1.37 mmol)且將混合物冷卻至0℃，之後緩慢添加碘化鉀(681 mg, 4.10 mmol)。攪拌15 min後，逐滴添加2,4-二氟-1-硝基苯(0.15 mL, 1.37 mmol)且將溶液於0℃下攪拌30 min。將反應物升溫至50℃且攪拌2 h。使反應物冷卻且然後傾倒至冰(50 mL)上且用TBME萃取。將合併之有機物用硫代硫酸鈉溶液(10%)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析純化粗製殘餘物，以產生標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.64 (dd, J = 8.3, 6.4 Hz, 1H)。 19F NMR (471 MHz, DMSO- d 6 ) δ -62.38 (dd, J = 10.1, 6.0 Hz), -94.13 (d, J = 1.8 Hz)。
步驟 2 ： 2,4- 二氟 -3,5- 二碘 - 苯胺向鐵(109 mg, 1.95 mmol)於乙酸(5 mL)中之溶液中添加2,4-二氟-1,3-二碘-5-硝基-苯(200 mg, 0.487 mmol)，且將反應混合物於80℃下攪拌1 h。將粗製混合物冷卻至rt，過濾，且用乙醇洗滌。在真空中濃縮濾液且將殘餘物分配在DCM與1 M Na 2CO 3水溶液之間。乾燥(疏水釉料)有機相且濃縮，以產生標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.19 (dd, J = 9.5, 6.5 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H)。Tr(METCR1410) = 1.25 min, m/z (ES +) (M+H) +381.7, 95%。
步驟 3 ： 7- 氟 -8- 碘 -1- 甲基 -5H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -4- 酮在壓力管中將7-氟-1-甲基-5H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮(250 mg, 1.15 mmol)、 N-碘琥珀醯亞胺(388 mg, 1.73 mmol)及四氟硼酸氫鹽(於水中) (50%, 0.72 mL, 5.76 mmol)合併於乙腈(20 mL)中且於60℃下攪拌2 h。將冷卻之反應混合物傾倒至飽和NaHCO 3之溶液(20 mL)中。過濾所得沈澱物，用10%硫代硫酸鈉水溶液(10 mL)及水(10 mL)洗滌，且在真空下於40℃下乾燥過夜，以得到標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.58 (s, 1H), 8.47 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.27 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.35 (s, 3H)。Tr(METCR1410) = 1.07 min, m/z (ES +) (M+H) +343.9, 94%。
步驟 4-5 ：如針對方法21, 步驟3-4實施
藉由此途徑製備：
實例 結構 LCMS數據 NMR數據
23-1
Figure 02_image932
 Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  4.04 min m/z (ES +) (M+H) +778.9, 73%.    1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.98 (s, 1H), 8.52 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.30 - 8.22 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.70 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.37 (s, 3H), 2.74 (t, J = 6.9 Hz, 2H)。 19F NMR (471 MHz, DMSO- d 6 ) δ -78.60 - -78.95 (m), -91.31 (dd, J = 11.0, 6.8 Hz), -101.25 (d, J = 8.0 Hz)。
方法 24 方法 24 之方案
Figure 02_image934
實例 24-1 ： 步驟 1 ：如針對方法9, 步驟6實施 步驟 2 ： 3-{7- 氟 -1- 甲基 -4- 側氧基 -1H,4H,5H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -5- 基 }- N-[2- 氟 -4-( 三丁基錫烷基 ) 苯基 ] 丙醯胺將六丁基二錫烷(0.60 mL, 1.18 mmol)及 N-(2-氟-4-碘-苯基)-3-(7-氟-1-甲基-4-側氧基-吡唑并[4,3-c]喹啉-5-基)丙醯胺(300 mg, 0.590 mmol)於無水甲苯(30 mL)中之懸浮液在壓力管中用N 2脫氣5分鐘。添加Pd(PPh 3) 4(136 mg, 0.118 mmol)，密封小瓶，且將反應物於90℃下攪拌6 h。經由矽藻土(用甲苯溶析)過濾冷卻之反應混合物。用鹽水分配濾液且用甲苯萃取有機部分。經Na 2SO 4乾燥合併之有機物，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析純化粗製殘餘物，以產生標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.83 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 9.0, 6.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.87 - 7.79 (m, 1H), 7.65 (dd, J = 12.3, 2.5 Hz, 1H), 7.31 - 7.11 (m, 3H), 4.57 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.36 (s, 3H), 2.78 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.62 - 1.38 (m, 6H), 1.33 - 1.24 (m, 6H), 1.16 - 0.95 (m, 6H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 9H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6 ) δ -108.66, -125.74。Tr(METCR1503) = 4.67 min, m/z (ES +) (M+H) +671.2, 673.2, 96%。
步驟 3 ： N -(2,4- 二氟苯基 )-3-(7- 氟 -1- 甲基 -4- 側氧基 - 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -5- 基 ) 丙醯胺在氮氣下向含有3-(7-氟-1-甲基-4-側氧基-吡唑并[4,3-c]喹啉-5-基)- N-(2-氟-4-三丁基錫烷基-苯基)丙醯胺(10 mg, 0.015 mmol)、吡啶(0.018 mL, 0.223 mmol)、三氟甲磺酸銅(II) (11 mg, 0.030 mmol)、18-冠-6 (2.0 mg, 7.45 μmol)及氟化鉀(3.5 mg, 0.060 mmol)之小瓶中添加DMA (3 mL)。將反應混合物於100℃下攪拌0.5 h。在真空中濃縮反應混合物並分配在DCM與水之間。萃取有機相，乾燥(相分離器柱)，且在真空中濃縮。將所得殘餘物溶解於乙腈及甲醇中，用於藉由酸性相製備型HPLC純化，以產生標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.88 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 9.0, 6.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.80 (td, J = 9.0, 6.3 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 12.3, 2.3 Hz, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 2H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 4.57 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.36 (s, 3H), 2.76 (t, J = 7.4 Hz, 2H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.81 min, m/z (ES +)(M+H) +401.2, 98%。
方法 25 方法 25 之方案
Figure 02_image936
實例 25-1 ： 步驟 1 ： 2- 氟 -4- 三甲基錫烷基 - 苯胺將六甲基二錫烷(8.29 g, 25.3 mmol)及2-氟-4-碘苯胺(3.00 g, 12.7 mmol)於無水1,4-二噁烷(75 mL)中之懸浮液用N 2脫氣5分鐘。在氮氣下添加Pd(PPh 3) 4(731 mg, 0.63 mmol)。然後將反應物於80℃下攪拌20 h。過濾冷卻之反應混合物，且向濾液中添加DCM (25 mL)，然後在真空中將其濃縮至二氧化矽上。藉由急速管柱層析純化且在氮氣流下濃縮各部分，得到標題化合物。Tr(METCR1906) = 0.92 min, m/z (ES) +[M+H] += 274.0, 275.9, 463.0, 89%。
步驟 2 ： 3-(7- 氟 -1- 甲基 -4- 側氧基 - 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -5- 基 )-N-(2- 氟 -4- 三甲基錫烷基 - 苯基 ) 丙醯胺將3-(7-氟-1-甲基-4-側氧基-吡唑并[4,3-c]喹啉-5-基)丙酸(300 mg, 1.04 mmol)、2-氟-4-三甲基錫烷基-苯胺(341 mg, 1.24 mmol)及EDC.HCl (298 mg, 1.56 mmol)於吡啶(9 mL)中之溶液於rt下攪拌3 h。在真空中蒸發溶劑且添加DCM及水。分離有機相，乾燥(疏水釉料)，且在真空中濃縮。藉由急速管柱層析純化粗製殘餘物，以得到標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.83 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 9.0, 6.3 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.88 - 7.79 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 12.2, 2.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.15 (m, 3H), 4.57 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.36 (s, 3H), 2.78 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 0.27 (s, 9H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6 ) δ -108.67, -125.92。Tr(MET-CR-AB106) = 3.68 min, m/z (ES) +[M+H] += 545.0, 546.9, 97%。
步驟 3 ： N -(2,4- 二氟苯基 )-3-(7- 氟 -1- 甲基 -4- 側氧基 - 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -5- 基 ) 丙醯胺在氮氣下向含有3-(7-氟-1-甲基-4-側氧基-吡唑并[4,3-c]喹啉-5-基)- N-(2-氟-4-三甲基錫烷基-苯基)丙醯胺(20 mg, 0.032 mmol)、吡啶(0.039 mL, 0.484 mmol)、三氟甲磺酸銅(II) (23 mg, 0.065 mmol)、18-冠-6 (4.3 mg, 0.016 mmol)及氟化鉀(7.5 mg, 0.129 mmol)之小瓶中添加DMA (5 mL)，且將容器於100℃下攪拌3 h。將反應混合物在真空中濃縮且分配在DCM與水之間。萃取有機相，用水(x3)洗滌，乾燥(相分離器柱)，並在真空中濃縮。以60 mg規模重複反應，且合併粗製殘餘物且溶解於乙腈及甲醇中，用於藉由鹼性製備型HPLC純化，此產生標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.86 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 8.9, 6.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.89 - 7.76 (m, 1H), 7.65 (dd, J = 12.2, 2.3 Hz, 1H), 7.37 - 7.22 (m, 2H), 7.11 - 7.02 (m, 1H), 4.65 - 4.52 (m, 2H), 4.36 (s, 3H), 2.82 - 2.70 (m, 2H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.84 min, m/z (ES) +[M+H] += 401.1, 95%。
方法 26 方法 26 之方案
Figure 02_image938
實例 26-1 ： 步驟 1 ： 5- 溴 -2-(2- 甲基吡唑 -3- 基 ) 苯胺分裝於8個壓力小瓶中：將5-溴-2-碘-苯胺(5.00 g, 16.8 mmol)溶解於1,4-二噁烷(160 mL)中。添加水(16 mL)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡唑(5.24 g, 25.2 mmol)及K 2CO 3(6.96 g, 50.3 mmol)。將小瓶用N 2脫氣5分鐘，之後添加Pd(PPh 3) 4(1.94 g, 1.68 mmol)，且然後再脫氣5 min。將反應混合物於85℃下攪拌18 h。將冷卻之合併反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機萃取物且在真空中濃縮。藉由急速管柱層析純化殘餘物，以得到標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.64 (s, 3H)。Tr(METCR1704) = 0.79 min, m/z (ES +) [M+H] += 252.1, 254.1, 99%。
步驟 2 ： 7- 溴 -1- 甲基 -5H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -4- 酮向5-溴-2-(2-甲基吡唑-3-基)苯胺(3.12 g, 12.4 mmol)於無水NMP (40 mL)中之溶液中添加CDI (4.01 g, 24.8 mmol)且將反應混合物於150℃下在微波輻照下攪拌30 min。將反應混合物用水(20 mL)稀釋且然後於0℃下攪拌2 h。在真空下過濾所得沈澱物，用水洗滌，以得到標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.50 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 4.35 (s, 3H)。Tr(METCR1704) = 0.64 min, m/z (ES +) [M+H] += 278.0, 280.0, 100%。
步驟 3 ： 3-(7- 溴 -1- 甲基 -4- 側氧基 - 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -5- 基 ) 丙酸將7-溴-1-甲基-5H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮(2.35 g, 8.45 mmol)、K 2CO 3(1.17 g, 8.45 mmol)、四丁基溴化銨(1.36 g, 4.23 mmol)及丙烯酸乙基酯(1.8 mL, 16.9 mmol)之懸浮液在無溶劑之情況下於80℃下攪拌3 h。使反應混合物冷卻至rt且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於THF (25 mL)中，然後添加2 M NaOH (13 mL, 25.4 mmol)且將反應物於rt下攪拌45 min。將反應混合物在真空中濃縮以去除THF，使用6 M HCl水溶液酸化至pH 2-3，且將所得水溶液用EtOAc萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機萃取物且在真空中濃縮。藉由使用EtOAc研磨來純化得到標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.42 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.93 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 4.57 - 4.45 (m, 2H), 4.36 (s, 3H), 2.64 - 2.54 (m, 2H)。Tr(METCR1704) = 0.65 min, m/z (ES +) [M+H] += 350.1, 352.1, 99%。
步驟 4 ： 3-(7- 溴 -1- 甲基 -4- 側氧基 - 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -5- 基 )- N-(2,4- 二氟苯基 ) 丙醯胺將HATU (1.50 g, 3.94 mmol)、3-(7-溴-1-甲基-4-側氧基-吡唑并[4,3-c]喹啉-5-基)丙酸(920 mg, 2.63 mmol)、2,4-二氟苯胺(356 mg, 2.76 mmol)及DIPEA (1.4 mL, 7.88 mmol)合併於DMF (25 mL)中，且將反應混合物於rt下攪拌2.5 h。將反應混合物在真空中濃縮且分配在水與DCM之間。分離有機部分且進一步用DCM再萃取水相。用水及鹽水洗滌合併之有機萃取物，乾燥(疏水釉料)，且在真空中濃縮。將殘餘物與EtOH一起研磨，以得到標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.86 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.95 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.80 (ddd, J = 9.1, 6.4 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J = 11.7, 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 1H), 4.59 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.36 (s, 3H), 2.76 (t, J = 7.2 Hz, 2H)。Tr(METCR1704) = 0.82 min, m/z (ES) +[M+H] += 461.0, 463.0, 92%。
步驟 5 ： N‐(2,4‐ 二氟苯基 )‐3‐[1‐ 甲基 ‐4- 側氧基 ‐7‐( 三甲基錫烷基 )‐1H,4H,5H‐ 吡唑并 [4,3‐c] 喹啉 ‐5- 基 ] 丙醯胺將六甲基二錫烷(355 mg, 1.08 mmol)及3-(7-溴-1-甲基-4-側氧基-吡唑并[4,3-c]喹啉-5-基)- N-(2,4-二氟苯基)丙醯胺(250 mg, 0.54 mmol)於無水甲苯(25 mL)中之懸浮液超音波處理且在壓力管中用N 2脫氣5分鐘，之後在氮氣下添加Pd(PPh 3) 4(125 mg, 0.108 mmol)。密封反應容器且於90℃下攪拌2.5 h。經由矽藻土過濾冷卻之反應混合物，進一步用甲苯洗滌。用鹽水分配濾液且分離有機部分。經Na 2SO 4乾燥合併之有機物，過濾並在真空中濃縮。藉由急速管柱層析純化粗製殘餘物，以得到標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.85 (s, 1H), 8.30 - 8.19 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.84 - 7.67 (m, 2H), 7.49 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.28 (ddd, J = 11.1, 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.06 - 7.02 (m, 1H), 4.63 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.37 (s, 3H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 0.32 (s, 9H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6 ) δ -114.80 (d, J = 5.3 Hz), -119.42 (d, J = 5.3 Hz)。Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.88 min, m/z (ES +)(M+H) +545.0, 546.9, 100%。
步驟 6 ： N -(2,4- 二氟苯基 )-3-(7- 氟 -1- 甲基 -4- 側氧基 - 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -5- 基 ) 丙醯胺在氮氣下向含有 N-(2,4-二氟苯基)-3-(1-甲基-4-側氧基-7-三甲基錫烷基-吡唑并[4,3-c]喹啉-5-基)丙醯胺(20 mg, 0.037 mmol)、吡啶(0.044 mL, 0.550 mmol)、三氟甲磺酸銅(II) (27 mg, 0.074 mmol)、18-冠-6 (4.8 mg, 0.018 mmol)及氟化鉀(8.5 mg, 0.147 mmol)之小瓶中添加DMA (4 mL)。將反應混合物於100℃下攪拌1.5 h。藉由與參照樣品之滯留時間的比較，在LCMS跡線中觀察到產物。Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.82 min, m/z (ES +)(M+Na) +423.1, 10%。
方法 27 方法 27 之方案
Figure 02_image940
實例 27-1 ： 步驟 1 ： [3- 氟 -4-[3-(7- 氟 -1- 甲基 -4- 側氧基 - 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -5- 基 ) 丙醯基胺基 ] 苯基 ]
Figure 110121230-A0101-12-0030-1
 酸向T3P (50%，於EtOAc中, 1.4 mL, 2.85 mmol)、3-(7-氟-1-甲基-4-側氧基-吡唑并[4,3-c]喹啉-5-基)丙酸(550 mg, 1.90 mmol)及2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯胺(451 mg, 1.90 mmol)於DMF (25 mL)中之溶液中添加DIPEA (1.0 mL, 5.70 mmol)。將反應混合物於rt下攪拌24 h。將反應混合物在真空中濃縮且與水一起研磨。藉由自乙腈(4 mL)研磨進一步純化，產生標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.88 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 9.0, 6.3 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 12.2, 2.2 Hz, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 2H), 7.27 (td, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.65 - 4.53 (m, 2H), 4.36 (s, 3H), 2.80 (t, J = 7.3 Hz, 2H)。Tr(METCR1410) = 1.00 min, (ES) +[M+H] += 427.0, 77%。
步驟 2 ： 四氟硼酸 [3- 氟 -4-[3-(7- 氟 -1- 甲基 -4- 側氧基 - 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -5- 基 ) 丙醯基胺基 ] 苯基 ]-(2,4,6- 三甲基苯基 ) 錪將微細磨碎之[3-氟-4-[3-(7-氟-1-甲基-4-側氧基-吡唑并[4,3-c]喹啉-5-基)丙醯基胺基]苯基]
Figure 110121230-A0101-12-0030-1
酸(77%, 154 mg, 0.361 mmol)於無水DCM (100 mL)中之溶液在氮氣下超音波處理，直至獲得微細懸浮液。將懸浮液冷卻至0℃且添加三氟化硼合二乙醚(0.13 mL, 1.08 mmol)。將反應混合物攪拌10 min。於0℃下添加二乙酸碘均三甲苯基酯(145 mg, 0.397 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液。使反應物升溫至rt且攪拌1.5 h。於0℃下用二乙酸碘均三甲苯基酯(145 mg, 0.397 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液再處理反應混合物且於rt下攪拌過夜。22 h後，於0℃下用二乙酸碘均三甲苯基酯(145 mg, 0.397 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液再處理反應混合物且在超音波處理後再攪拌24 h。將反應混合物冷卻至0℃且用三氟化硼合二乙醚(0.13 mL, 1.08 mmol)處理並攪拌10 min，之後添加DCM (3 mL)中之二乙酸碘均三甲苯基酯(145 mg, 0.397 mmol)。將反應物升溫至rt且攪拌過夜。向反應混合物中添加NaBF 4之飽和溶液(50 mL)。將混合物攪拌10 min且然後過濾。棄去沈澱物(起始材料及產物之混合物)。分離濾液之層且用DCM (2 x 50 mL)萃取水層。乾燥(Na 2SO 4)合併之有機萃取物，過濾且濃縮。將粗產物在DCM (2 x 3 mL)中研磨，以產生標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.16 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 9.0, 6.3 Hz, 1H), 8.17 - 8.09 (m, 2H), 8.04 (dd, J = 9.8, 2.0 Hz, 1H), 7.85 - 7.75 (m, 1H), 7.63 (dd, J = 12.2, 2.4 Hz, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 3H), 4.57 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.36 (s, 3H), 2.82 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.62 (s, 6H), 2.31 (s, 3H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6 ) δ -108.71, -119.89, -148.25, -148.31。Tr(MET-uHPLC-AB-101) =  2.00 min, m/z (ES +) (M+H) +627.2, 97%。
步驟 3 ： N -(2,4- 二氟苯基 )-3-(7- 氟 -1- 甲基 -4- 側氧基 - 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -5- 基 ) 丙醯胺在N 2下在壓力小瓶中將三氟甲磺酸銅(II) (2.5 mg, 7.00 μmol)、18-冠-6 (3.7 mg, 0.014 mmol)、[3-氟-4-[3-(7-氟-1-甲基-4-側氧基-吡唑并[4,3-c]喹啉-5-基)丙醯基胺基]苯基]-(2,4,6-三甲基苯基)錪；四氟硼酸鹽(5.0 mg, 7.00 μmol)及氟化鉀(0.61 mg, 0.0105 mmol)於無水DMF (1 mL，在反應之前用N 2脫氣5分鐘)中之混合物於85℃下攪拌30 min。用水(1 mL)淬滅反應物且在真空中濃縮。藉由酸性製備型HPLC純化殘餘物，以產生標題化合物。Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.81 min, m/z (ES +) (M+H) +401.1, 93%。
方法 28 方法 28 之方案
Figure 02_image942
實例 28-1 ： 步驟 1 ： 1,2- 二苄基氧基 -4- 溴 -5- 硝基 - 苯將1,2-二苄基氧基-4-溴-苯(1.00 g, 2.71 mmol)懸浮於乙酸(15 mL)中，且將混合物升溫至50℃，直至混合物溶解。然後使溶液冷卻至rt，且逐滴緩慢添加硝酸(70%, 0.78 mL, 12.2 mmol)。將反應物於室溫下攪拌20 h，此時固體已沈澱。將混合物小心地傾倒於冰上且然後過濾沈澱物。將固體溶解於DCM中且用飽和NaHCO 3水溶液洗滌，直至水相呈鹼性。乾燥(疏水釉料)有機物，且在真空中濃縮，以得到標題化合物。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.63 (s, 1H), 7.45 - 7.31 (m, 10H), 7.19 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.18 (s, 2H)。Tr(METCR1704) = 1.13 min, m/z (ES) +[M+H] += 未觀察到質量離子, 96%。
步驟 2 ：如針對方法21, 步驟1實施 步驟 3 ： 4,5- 二苄基氧基 -2-(2- 甲基吡唑 -3- 基 ) 苯胺向5-(4,5-二苄基氧基-2-硝基-苯基)-1-甲基-吡唑(676 mg, 1.63 mmol)於水(4 mL)及乙醇(6 mL)之混合物中之懸浮液中添加氯化銨(722 mg, 13.5 mmol)，之後逐份添加鐵粉(454 mg, 8.14 mmol)。然後將反應物於70℃下攪拌75分鐘，冷卻，且經由矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。用鹽水洗滌濾液。經Na 2SO 4乾燥有機層，過濾，且在真空中濃縮，以產生標題化合物。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.51 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 2H), 7.42 - 7.36 (m, 4H), 7.36 - 7.27 (m, 4H), 6.65 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.24 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.59 (s, 3H)。Tr(METCR1704) = 0.94 min, m/z (ES) +[M+H] += 386.2, 94%。
步驟 4 ： 7,8- 二苄基氧基 -1- 甲基 -5H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -4- 酮將4,5-二苄基氧基-2-(2-甲基吡唑-3-基)苯胺(0.30 mL, 1.64 mmol)溶解於無水DMF (10 mL)中，且添加CDI (796 mg, 4.91 mmol)。將混合物在微波輻照下加熱至120℃並保持20分鐘。將反應混合物小心地傾倒於水上。藉由過濾收集沈澱物，進一步用水洗滌，以得到標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.18 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.49 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.46 - 7.27 (m, 8H), 7.16 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.26 (s, 3H)。Tr(METCR1704) = 0.88 min, m/z (ES) +[M+H] += 412.3, 74%。
步驟 5 ：如針對方法21, 步驟3實施 步驟 6 ： 3-(7,8- 二苄基氧基 -1- 甲基 -4- 側氧基 - 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -5- 基 )- N-(2,4- 二氟苯基 ) 丙醯胺將3-(7,8-二苄基氧基-1-甲基-4-側氧基-吡唑并[4,3-c]喹啉-5-基)丙酸(84 mg, 0.17 mmol)溶解於吡啶(6.3 mL)中，且添加2,4-二氟苯胺(0.02 mL, 0.21 mmol)，之後添加EDC.HCl (50 mg, 0.26 mmol)。將混合物於rt下攪拌18 h且然後在真空中濃縮。添加水以及少量EtOAc，且過濾所得沈澱物。進一步用EtOAc洗滌固體且自水相分離來自濾液之有機相，乾燥(疏水釉料)，且在真空中濃縮，以得到標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.86 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.85 - 7.75 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.49 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 7.44 - 7.36 (m, 4H), 7.36 - 7.25 (m, 4H), 7.06 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.32 (s, 4H), 4.55 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.27 (s, 3H), 2.71 - 2.66 (m, 2H)。Tr(METCR1704) = 1.02 min, m/z (ES) +[M+H] += 595.1, 92%。
步驟 7 ： N -( 2,4- 二氟苯基 )-3 -{7,8- 二羥基 -1- 甲基 -4- 側氧基 -1H,4H,5H- 吡唑并 [4,3-c] 喹啉 -5- 基 } 丙醯胺在N 2氣氛下將3-(7,8-二苄基氧基-1-甲基-4-側氧基-吡唑并[4,3-c]喹啉-5-基)- N-(2,4-二氟苯基)丙醯胺(52 mg, 0.0875 mmol)溶解於乙醇(6 mL)及EtOAc (6 mL)中，且添加Pd(OH) 2(5.0%, 37 mg, 0.01 mmol)。將反應混合物於rt下在氫氣(氣球)氣氛下攪拌18 h。將反應混合物經由矽藻土過濾，用EtOAc、乙醇及DCM洗滌。在真空中濃縮濾液且藉由管柱層析純化，以產生標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.88 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.89 - 7.78 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.31 (ddd, J= 11.7, 9.1, 2.9 Hz, 1H), 7.16 - 7.02 (m, 2H), 4.51 - 4.40 (m, 2H), 4.27 (s, 3H), 2.79 - 2.69 (m, 2H)。¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO- d 6 ) δ -114.77 (d, J= 5.1 Hz), -119.34 (d, J= 5.1 Hz)。Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.08 min, m/z (ES⁺)(M+H)⁺ 415.2, 100%。
生物分析 外顯子 1-Q46 放射性配體結合分析對於放射配體結合分析(RBA)，MBP-HTT(1-89)Q46-His(6x) (「外顯子1-Q46」)蛋白係基於先前之出版物(Scherzinger等人， Cell, 第90卷, 549-558, 1997年8月8日)產生。對於實驗，將30 µM MBP-外顯子1-Q46與150 µg/mL凝血酶在分析緩衝液(150 mM NaCl、50 mM Tris pH 8.0)及2 mM CaCl 2中於37℃下培育16小時。藉由在臺式離心機中以13,000 rpm離心5分鐘沈澱聚集之外顯子1-Q46，並重新溶解在相同體積之分析緩衝液中。藉由在DMSO中以11個濃度自63 µM至2 nM滴定製備測試化合物。對於RBA，將Q46蛋白聚集體及測試化合物在室溫下於96孔板(pp，圓底)中以100 µL/孔於分析緩衝液中預培育20分鐘。然後，以50 µL/孔添加配體，並在37℃下培育60分鐘。最終分析濃度為1 µM至30 pM測試化合物、1 µM外顯子1-Q46 (等效單體濃度)及0.3 nM配體[ 3H 3-甲基]-5-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-2-(吡嗪-2-基)苯并[d]噁唑。將樣品轉移至GF/B濾板上，且使用Filtermate Harvester用200 µL PBS洗滌2次。在55℃下乾燥濾板1小時後，用箔密封板之背面且添加30 µL/孔閃爍液(Packard MicroScint 40)，在黑暗中培育15分鐘，並在MicroBeta讀數器中計數。對於分析，使用媒劑(0%抑制)及1 µM未標記之[ 3H 3-甲基]-5-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-2-(吡嗪-2-基)苯并[d]噁唑(100%抑制)之孔，將獨立分析板之重複數據正規化為0%及100%抑制。用具有四個變量(頂部、底部、斜率、IC 50)之S形抑制模型在全域擬合中使用正規化重複數據確定IC 50值。
各種實例性化合物之結果提供於下表中(+++ ＜100 nM；++ 100 ─ 500；+ 500 ─ 10000；ND：未測定)：
化合物編號 功效範圍
1-1 +++
1-2 +++
1-3 +++
1-4 +++
1-5 +++
1-6 +++
1-7 ++
1-8 +++
1-9 +++
1-10 +++
1-11 +++
1-12 +++
1-13 +++
1-14 +++
1-15 +++
1-16 +++
1-17 +++
1-18 +++
1-19 +++
1-20 +++
1-21 +++
1-22 +++
1-23 +++
1-24 +++
1-25 +++
1-26 +++
1-27 ++
1-28 ++
1-29 ++
1-30 +
1-31 ++
1-32 ++
1-33 ++
1-34 ++
1-35 ++
1-36 +++
1-37 +++
1-38 +++
1-39 +++
1-40 +++
1-41 +++
1-42 +++
1-43 +++
1-44 +++
1-45 +++
1-46 +++
1-47 +++
1-48 +++
1-49 +++
2-1 +++
2-2 +++
2-3 +++
2-4 +++
2-5 +++
3-1 +++
3-2 +++
3-3 +++
3-4 +++
3-5 +++
3-6 +++
3-7 +++
3-8 +++
3-9 +++
3-10 +++
3-11 +++
3-12 +++
3-13 +++
3-14 +++
3-15 +++
3-16 +++
3-17 +++
3-18 +++
3-19 +++
3-20 +++
3-21 +++
3-22 +++
3-23 +++
3-24 +++
3-25 +++
3-26 +++
3-27 +++
3-28 +++
3-29 +++
3-30 +++
3-31 +++
3-32 +++
3-33 +++
3-34 +++
3-35 +++
3-36 +++
3-37 +++
3-38 +++
3-39 ++
3-40 +++
3-41 +++
3-42 +++
3-43 +++
3-44 +++
3-45 +++
3-46 +++
3-47 +++
3-48 +++
3-49 +++
3-50 +++
3-51 +++
3-52 +++
3-53 +++
3-54 +++
3-55 +++
3-56 +++
3-57 +++
3-58 +++
3-59 +++
3-60 +++
3-61 +++
3-62 +++
3-63 +++
3-64 +++
3-65 +++
3-66 +++
3-67 +++
3-68 +++
3-69 ++
4-1 +++
4-2 +++
4-3 +++
4-4 +++
4-5 +++
4-6 +++
4-7 +++
4-8 +++
4-9 +++
4-10 +++
5-1 +++
5-2 +++
5-3 +++
5-4 +++
5-5 +++
5-6 +++
5-7 +++
5-8 +++
5-9 +++
5-10 +++
5-11 +++
5-12 +++
5-13 ++
5-14 +++
5-15 ++
5-16 ND
5-17 ND
5-18 +++
6-1 +++
6-2 +++
6-3 +++
6-4 +++
6-5 +++
7-1 +++
8-1 +++
8-2 +++
8-3 +++
8-4 +++
8-5 +++
8-6 +++
8-7 +++
8-8 +++
8-9 +++
8-10 +++
8-11 +++
8-12 +++
8-13 +++
9-1 +++
9-2 +++
9-3 +++
9-4 +++
9-5 +++
9-6 +++
9-7 +++
9-8 +++
9-9 +++
9-10 +++
9-11 +++
9-12 +++
9-13 +++
9-14 +++
9-15 +++
9-16 +++
9-17 +++
9-18 +++
9-19 +++
9-20 +++
9-21 +++
9-22 +++
9-23 +++
9-24 +++
9-25 +++
9-26 +++
9-27 +++
9-28 +++
9-29 +++
9-30 +++
9-31 +
10-1 +++
11-1 +++
12-1 +++
12-2 +++
13-1 +++
13-2 +++
14-1 +++
14-2 +++
15-1 +++
16-1 +++
16-2 +++
17-1 +++
18-1 +++
19-1 +++
19-2 ND
19-3 +++
19-4 +++
20-1 +++
21-1 +++
21-2 +++
21-3 +++
22-1 +++
23-1 ND
24-1 +++
25-1 ND
26-1 +++
27-1 ND
28-1 ND
29-1 +++
29-2 +++
29-3 +++
29-4 +++
29-5 +++
PET 造影實例以下實例提供在臨床環境中對個體實施PET造影研究時可利用之闡釋性非限制性程序。個體未用藥或用未標記之化合物預用藥。在PET造影前，患者可經歷禁食、允許隨意飲水。將20 G 2英吋靜脈導管插入對側尺靜脈中，用於投與造影劑。
將人類個體置於PET照相機中，且經由i.v.導管投與示蹤劑劑量之造影劑。在整個PET掃描中以適當時間間隔採集動脈或靜脈血樣品，以分析及定量血漿中之未代謝之化合物之分率。採集影像長達120分鐘。在注射放射性示蹤劑之十分鐘內及造影期結束時，獲得1 ml血液樣品，用於測定任何未標記之造影劑化合物(或介入之其他化合物)之血漿濃度，該化合物可在PET示蹤劑之前投與。
經由影像重構獲得斷層攝影影像。舉例而言，為了確定造影劑之分佈，在重構影像上繪製感興趣區域(ROI)。腦影像中之感興趣區域可包括例如紋狀體、小腦或基底神經節。該等區域中隨時間推移之造影劑攝取可用於生成時間活性曲線(TAC)。數據可表示為放射性/單位時間/單位體積(例如，μCi/cc/mCi注射劑量)、或放射性/單位體積。可用業內已知之各種方法處理TAC數據，以產生定量參數，其實例係結合電位(BP)。關於造影程序之進一步說明，參見(例如) Waxman A.D.等人，Society of Nuclear Medicine Procedure Guideline for FDG PET Brain Imaging,  第1.0版，(2009年2月8日)。
除非另外定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語皆具有與熟習本揭示內容所屬技術領域者通常所理解相同之含義。
本文中闡釋性地闡述之揭示內容可適當地在不存在未在本文中具體地揭示之任一或多種要素或一或多種限制的情況下實踐。因此，例如，術語「包含」、「包括」、「含有」等應廣泛而非限制性地解讀。另外，本文採用之術語及表達用作說明而非限制之術語，且在該等術語及表達之使用中並不意欲排除所顯示及闡述之特徵或其部分之任何等效形式，但應認識到，在本揭示內容之範圍內可進行各種修改。
本文提及之所有出版物、專利申請案、專利及其他參考文獻皆以引用方式全文併入本文中，其併入程度如同藉由個別地以引用方式併入每一者一般。倘若出現衝突，則以本說明書(包括定義)為準。
Figure 110121230-A0101-11-0001-1

Claims (59)

  1. 一種式I化合物，
    Figure 03_image001
    I 或其同位素富集之類似物、醫藥上可接受之鹽、前藥、互變異構物、立體異構物或立體異構物之混合物， 其中該化合物經一或多種放射性同位素標記； A 1係C； A 2係C或N； A 3係CR 21、NR 3或N； A 4係CR 22、NR 3或N； A 5係CR 23、NR 3或N； 其中由-A 1-A 2-A 3-A 4-A 5-形成之環Z係具有最多三個氮原子之5員雜芳基； R 21、R 22及R 23中之每一者獨立地係氫、鹵基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵代烷氧基或C 3-6環烷基； 每一R 3獨立地係氫、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基或C 3-6環烷基； A 6係CR 11或N，A 7係CR 12或N，A 8係CR 13或N，且A 9係CR 14或N，其中A 6、A 7、A 8及A 9中不超過兩者係N； R 11、R 12、R 13及R 14中之每一者係氫、鹵基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4烷氧基或C 1-4鹵代烷氧基； X 1係C 1-6烷基、C 3-10環烷基、C 6-10芳基、雜芳基或雜環基，其中X 1視情況經1至4個R 4取代； 每一R 4獨立地係鹵基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4烷氧基或C 1-4鹵代烷氧基； X 2係O、S或NR 5；R 5係氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基或C 1-6烷氧基； L係-(C(R 6) 2) m-，其中m係1、2、3或4； 每一R 6獨立地係氫、鹵基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4烷氧基或C 1-4鹵代烷氧基；或兩個R 6與任何間插原子一起接合以形成3至6員環； L 1係C(O)、C(O)NR a、NR aC(O)或O，或L 1不存在； R a係氫、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； L 2係視情況由1至4個R 7取代之C 1-2伸烷基，或L 2不存在； 每一R 7獨立地係鹵基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4烷氧基或C 1-4鹵代烷氧基。
  2. 一種式I化合物，
    Figure 03_image945
    I 或其同位素富集之類似物、醫藥上可接受之鹽、前藥、互變異構物、立體異構物或立體異構物之混合物，其中： A 1係C； A 2係C或N； A 3係CR 21、NR 3或N； A 4係CR 22、NR 3或N； A 5係CR 23； 其中由-A 1-A 2-A 3-A 4-A 5-形成之環Z係具有最多3個氮原子之5員雜芳基； R 21、R 22及R 23中之每一者獨立地係氫、鹵基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵代烷氧基或C 3-6環烷基； 每一R 3獨立地係氫、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基或C 3-6環烷基； A 6係CR 11或N，A 7係CR 12或N，A 8係CR 13或N，且A 9係CR 14或N，其中A 6、A 7、A 8及A 9中不超過一者係N； R 11、R 12、R 13及R 14中之每一者係氫、鹵基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4烷氧基或C 1-4鹵代烷氧基； X 1係C 3-10環烷基、C 6-10芳基、雜芳基或雜環基，其中X 1視情況經1至4個R 4取代； 每一R 4獨立地係鹵基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4烷氧基或C 1-4鹵代烷氧基； X 2係O、S或NR 5；R 5係氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基或C 1-6烷氧基； L係-(C(R 6) 2) m-，其中m係2、3或4； 每一R 6獨立地係氫、鹵基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4烷氧基或C 1-4鹵代烷氧基； L 1係C(O)、C(O)NR a或NR aC(O)； R a係氫、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； L 2係視情況由1至4個R 7取代之C 1-2伸烷基，或L 2不存在； 每一R 7獨立地係鹵基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4烷氧基或C 1-4鹵代烷氧基； 限制條件係該化合物不為7-溴-5-(4-側氧基-4-(吡咯啶-1-基)丁基)吡咯并[1,2-a]喹喏啉-4(5H)-酮或N-(2,4-二甲氧基苯基)-3-(4-側氧基吡咯并[1,2-a]喹喏啉-5(4H)-基)丙醯胺；且 限制條件係該化合物不為7-氟-5-[4-(嗎啉-4-基)-4-側氧基丁基]-4H,5H-吡咯并[1,2-a]喹喏啉-4-酮、5-[4-(3,5-二甲基六氫吡啶-1-基)-4-側氧基丁基]-4H,5H-吡咯并[1,2-a]喹喏啉-4-酮、N-(4-甲基苯基)-3-{4-側氧基-4H,5H-吡咯并[1,2-a]喹喏啉-5-基}丙醯胺或7-溴-5-[4-側氧基-4-(六氫吡啶-1-基)丁基]-4H,5H-吡咯并[1,2-a]喹喏啉-4-酮。
  3. 如請求項1或2之化合物，其具有式Ia：
    Figure 03_image947
    Ia 或其同位素富集之類似物、醫藥上可接受之鹽、前藥、互變異構物、立體異構物或立體異構物之混合物。
  4. 如請求項1或2之化合物，其具有式IIa：
    Figure 03_image949
    IIa 或其同位素富集之類似物、醫藥上可接受之鹽、前藥、互變異構物、立體異構物或立體異構物之混合物， R b係-L 2-X 1且R a係如請求項1或2中所定義； 或R a及R b與任何間插原子一起形成視情況由1至4個R 4取代之3至10員雜環基環。
  5. 如請求項1或2之化合物，其具有式IIb：
    Figure 03_image951
    IIb 或其同位素富集之類似物、醫藥上可接受之鹽、前藥、互變異構物、立體異構物或立體異構物之混合物， R b係-L 2-X 1且R a係如請求項1或2中所定義； 或R a及R b與任何間插原子一起形成視情況由1至4個R 4取代之3至10員雜環基環。
  6. 如請求項1或2之化合物，其具有式IIc：
    Figure 03_image953
    IIc 或其同位素富集之類似物、醫藥上可接受之鹽、前藥、互變異構物、立體異構物或立體異構物之混合物， R b係-L 2-X 1且R a係如請求項1或2中所定義； 或R a及R b與任何間插原子一起形成視情況由1至4個R 4取代之3至10員雜環基環。
  7. 如請求項1或2之化合物，其具有式IId：
    Figure 03_image955
    IId 或其同位素富集之類似物、醫藥上可接受之鹽、前藥、互變異構物、立體異構物或立體異構物之混合物， R b係-L 2-X 1且R a係如請求項1或2中所定義； 或R a及R b與任何間插原子一起形成視情況由1至4個R 4取代之3至10員雜環基環。
  8. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R 11、R 12、R 13或R 14中之一者係鹵基。
  9. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R 11、R 12、R 13或R 14中之一者係氟。
  10. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中R 13係鹵基。
  11. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R 13係氟。
  12. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中R 11、R 12、R 13或R 14中之一者係C 1-4烷氧基。
  13. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中R 11、R 12、R 13或R 14中之一者係甲氧基。
  14. 如請求項1至7、12或13中任一項之化合物，其中R 13係甲氧基。
  15. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R 21、R 22及R 23中之一者係甲基。
  16. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中R 21、R 22及R 23中之一者係鹵基。
  17. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R 3係甲基。
  18. 如前述請求項中任一項之化合物，其中X 1係C 6-10芳基。
  19. 如前述請求項中任一項之化合物，其中X 1係苯基。
  20. 如請求項1至17中任一項之化合物，其中X 1係雜芳基。
  21. 如請求項20之化合物，其中X 1係吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基。
  22. 如請求項1至17中任一項之化合物，其中X 1係雜環基。
  23. 如請求項22之化合物，其中X 1係1-六氫吡啶基、4-嗎啉基、六氫吡嗪-1-基、六氫吡嗪-3-酮-1-基、吡咯啶-1-基或嗒嗪-3(2H)-酮-6-基。
  24. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R 4係鹵基、羥基、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基或C 1-4烷氧基。
  25. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R 4係鹵基。
  26. 如請求項25之化合物，其中R 4係氟。
  27. 如請求項26之化合物，其中X 1係苯基且R 4係氟。
  28. 如請求項1至19中任一項之化合物，其中X 1係苯基且R 4係鹵基、羥基、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基或C 1-4烷氧基。
  29. 如請求項28之化合物，其中X 1係2-氟苯基。
  30. 如請求項28之化合物，其中X 1係2,4-二氟苯基。
  31. 如請求項28之化合物，其中X 1係2,5-二氟苯基。
  32. 如請求項3至17中任一項之化合物，其中R a及R b與任何間插原子一起形成視情況由1至4個R 4取代之3至10員雜環基環。
  33. 如前述請求項中任一項之化合物，其中m為2。
  34. 如請求項1至32中任一項之化合物，其中m為3。
  35. 如前述請求項中任一項之化合物，其中L 2不存在。
  36. 如前述請求項中任一項之化合物，其中每一R 6係氫。
  37. 如前述請求項中任一項之化合物，其中A 6係CR 11，A 7係CR 12，A 8係CR 13，且A 9係CR 14。
  38. 如請求項1至36中任一項之化合物，其中A 6、A 7、A 8及A 9中之一者係N，且若適用，其餘係CR 11、CR 12、CR 13或CR 14。
  39. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R 11、R 12、R 13及R 14中之每一者係氫。
  40. 一種選自表1A之彼等化合物之化合物、或其同位素富集之類似物、醫藥上可接受之鹽、前藥、互變異構物、立體異構物或立體異構物之混合物，視情況其中該化合物經一或多種放射性同位素標記。
  41. 如請求項2至40中任一項之化合物，其中該化合物經一或多種放射性同位素標記。
  42. 一種選自表1B之彼等化合物之化合物、或其同位素富集之類似物、醫藥上可接受之鹽、前藥、互變異構物、立體異構物或立體異構物之混合物，其中該化合物經一或多種放射性同位素標記。
  43. 如請求項1、41或42之化合物，其中該化合物含有一或多種選自 11C、 13N、 15O及 18F之正電子發射放射性同位素。
  44. 一種造影劑，其包含如請求項41至43中任一項之化合物、或其同位素富集之類似物、醫藥上可接受之鹽、前藥、互變異構物、立體異構物或立體異構物之混合物。
  45. 一種在個體中產生診斷影像之方法，其包含向個體投與有效量之如請求項1或41至43之化合物或如請求項44之造影劑，及產生該個體之身體部分或身體區域之影像。
  46. 如請求項45之方法，其中產生該個體之身體部分或身體區域之影像包含產生影像以檢測該影像中存在或不存在易於聚集之蛋白質。
  47. 如請求項46之方法，其中該易於聚集之蛋白質係亨丁頓(huntingtin)蛋白(HTT蛋白)。
  48. 如請求項47之方法，其中在基底神經節中發現該HTT蛋白。
  49. 如請求項46或47之方法，其中蛋白質聚集體之該存在或不存在對應於神經退化疾病之存在或不存在。
  50. 如請求項49之方法，其中該神經退化疾病選自阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、亨丁頓氏症(Huntington’s disease)、帕金森氏病(Parkinson’s disease)、普里昂疾病(Prion disease)及脊髓小腦性失調症。
  51. 如請求項50之方法，其中該神經退化疾病係亨丁頓氏症(HD)。
  52. 如請求項45至51中任一項之方法，其中該造影劑之該有效量包含約0.1至約20 mCi。
  53. 如請求項52之方法，其中該造影劑之該有效量包含約10 mCi。
  54. 如請求項45至53中任一項之方法，其中產生影像包含正電子發射斷層攝影術(PET)造影、PET與並行電腦斷層攝影術造影(PET/CT)、PET與並行磁共振造影(PET/MRI)、單光子發射電腦斷層攝影術(SPECT)造影或其組合。
  55. 如請求項54之方法，其中產生影像包含PET造影。
  56. 如請求項47或48之方法，其中該HTT蛋白係以寡聚物或聚集體或其組合之形式存在。
  57. 如請求項47或48之方法，其中該HTT蛋白係突變體。
  58. 如請求項45至57中任一項之方法，其中該身體部分或身體區域係頭部、脊髓、四肢、胸部或腹部。
  59. 如請求項45至57中任一項之方法，其中該身體部分或身體區域係腦。
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