JP2023530089A - ハンチンチンタンパク質をイメージングするための複素環式化合物及びイメージング剤 - Google Patents

ハンチンチンタンパク質をイメージングするための複素環式化合物及びイメージング剤 Download PDF

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Abstract

タンパク質凝集、特にハンチンチンタンパク質凝集に関連する疾患又は状態を検出するために有用な特定の化合物及びイメージング剤、それらの組成物、並びにそれらの使用の方法が提供される。【化１】TIFF2023530089000159.tif35147【選択図】なし

Description

関連特許出願の相互参照
本出願は、2020年6月11日出願の米国特許仮出願第63/037,751号の優先権を主張し、これをすべての目的のため参照により本明細書に組み込む。
タンパク質凝集に関連する疾患又は状態を検出、治療、又は予防するために有用な化合物及びイメージング剤、それらの組成物、並びにそれらの使用の方法が、本明細書で提供される。
ポジトロン断層法(positron emission tomography)(PET)及び単一光子放射断層撮影(single photon emission computed tomography)(SPECT)などの分子イメージング手法の登場は、症状発現前及び臨床環境における身体全体にわたる分子及び細胞機構の測定を可能にした。このような測定は、診断利用度を拡大し、治療応答の評価のため、及び薬物開発を支援するためのその使用が、急速に広がっている。高分解能分子イメージング技術の導入は、多くの専門家によって大きな飛躍的進歩として捉えられている。
PETは、ポジトロン放出放射性核種トレーサーの対象への投与、その後の、体内でのポジトロン放出(対消滅)事象の検出を伴う。放射性核種トレーサーは、典型的に、1つ以上のポジトロン放出放射性核種が内部に組み込まれた標的分子で構成される。
ポジトロン放出放射性核種で標識された分子プローブ及び関連するPETイメージングアッセイは、種々の細胞外及び細胞内分子並びに種々の疾患に関連した過程の標的化、検出、可視化、及び定量化を行うために開発中である。
ハンチントン病(HD)は、遺伝性の進行性神経変性障害であり、運動、認知、及び精神障害並びに神経変性を特徴とし、脳萎縮が線条体及び皮質内で始まり他の皮質下脳領域に拡大する。HDは、ハンチンチン遺伝子(HTT)のエクソン-1領域内の伸長したCAGトリプレットリピートにより引き起こされる。生成したポリグルタミン酸塩のドメイン伸長は、変異型ハンチンチン(mHTT)タンパク質においてミスフォールディング及びコンフォメーション変化を誘発し、タンパク質凝集体の形成を引き起こし得る。HDは、世界全体で症例100,000件あたり5～10件の罹患率を有し、最も一般的な遺伝性及び単一遺伝子の神経変性障害となっている。
他の医学的状態と同じく、HDの治療は、理想的には、疾患の初期の徴候があった時点又はそれより前に開始される。よって、疾患発症の早期指標及び疾患進行の信頼できる薬力学的バイオマーカーが極めて望ましい。
HDを含む神経変性状態の病因における凝集形態のタンパク質の蓄積の中心的役割という観点から、高い感度及び特異性によりそのようなタンパク質と結合し、分子イメージングを可能にする分子が必要とされる。
本発明は、ハンチンチンタンパク質をイメージングするために有用な化合物に関する。
一部の実施形態は、本明細書に記載されている式I'の化合物であって、1つ以上の放射性同位体で場合によって標識された化合物を提供する。一部の実施形態では、式I'の化合物は、11C、13N、15O、及び18Fから選択される1つ以上のポジトロン放出放射性同位体を含有する。一部の実施形態では、式I'の化合物、又はその同位体富化された類似体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体、若しくは立体異性体の混合物を含むイメージング剤が提供される。
一部の実施形態は、本明細書に記載されている式Iの化合物であって、1つ以上の放射性同位体で場合によって標識された化合物を提供する。一部の実施形態では、式Iの化合物は、11C、13N、15O、及び18Fから選択される1つ以上のポジトロン放出放射性同位体を含有する。
一部の実施形態では、式Iの化合物、又はその同位体富化された類似体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体、若しくは立体異性体の混合物を含むイメージング剤が提供される。
本明細書に記載されている化合物を含むイメージング剤であって、化合物が1つ以上のポジトロン放出放射性核種で標識されたイメージング剤もまた提供される。一部の実施形態では、化合物は11C、13N、15O、及び18Fから選択される1つ以上のポジトロン放出放射性核種を含有する。
個体における診断画像、例えばポジトロン断層法(PET)画像を生成する方法であって、有効量の本明細書に記載されている化合物又は本明細書に記載されている化合物を含むイメージング剤を投与すること、及び個体の身体部分又は身体領域の画像を生成することを含む方法もまた提供される。
一部の実施形態では、個体において診断画像の生成に使用するための化合物又はイメージング剤であって、使用が、有効量の本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤を個体に投与すること、及び個体の身体部分又は身体領域の画像を生成することを含む化合物又はイメージング剤が提供される。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている使用のための化合物又はイメージング剤であって、個体の身体部分又は身体領域の画像を生成することが、画像を生成して画像中で凝集を生じやすいタンパク質の存在又は非存在を検出することを含む、化合物又はイメージング剤が提供される。一部の実施形態では、本明細書に記載されている使用のための化合物又はイメージング剤であって、凝集を生じやすいタンパク質がハンチンチンタンパク質(HTTタンパク質)である化合物又はイメージング剤が提供される。一部の実施形態では、本明細書に記載されている使用のための化合物又はイメージング剤であって、HTTタンパク質が大脳基底核に見出される化合物又はイメージング剤が提供される。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている使用のための化合物又はイメージング剤であって、タンパク質凝集体の存在又は非存在が神経変性疾患の存在又は非存在に対応する化合物又はイメージング剤が提供される。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている使用のための化合物又はイメージング剤であって、神経変性疾患が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、プリオン病及び脊髄小脳失調症から選択される、化合物又はイメージング剤が提供される。一部の実施形態では、本明細書に記載されている使用のための化合物又はイメージング剤であって、神経変性疾患がハンチントン病(HD)である化合物又はイメージング剤が提供される。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている使用のための化合物又はイメージング剤であって、イメージング剤の有効量が約0.1～約20mCiを含む、化合物又はイメージング剤が提供される。一部の実施形態では、本明細書に記載されている使用のための化合物又はイメージング剤であって、イメージング剤の有効量が約10mCiを含む、化合物又はイメージング剤が提供される。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている使用のための化合物又はイメージング剤であって、画像を生成することが、ポジトロン断層法(PET)イメージング、同時コンピューター断層撮影法イメージングとのPET(PET/CT)、同時磁気共鳴イメージングとのPET(PET/MRI)、単一光子放射断層撮影(SPECT)イメージング、又はこれらの組合せを含む、化合物又はイメージング剤が提供される。一部の実施形態では、本明細書に記載されている使用のための化合物又はイメージング剤であって、画像を生成することがPETイメージングを含む、化合物又はイメージング剤が提供される。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている使用のための化合物又はイメージング剤であって、HTTタンパク質がオリゴマー若しくは凝集体、又はこれらの組合せとして存在する、化合物又はイメージング剤が提供される。一部の実施形態では、本明細書に記載されている使用のための化合物又はイメージング剤であって、HTTタンパク質が変異体である、化合物又はイメージング剤が提供される。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている使用のための化合物又はイメージング剤であって、身体部分又は身体領域が頭部、脊髄、肢、胸部、又は腹部である、化合物又はイメージング剤が提供される。一部の実施形態では、本明細書に記載されている使用のための化合物又はイメージング剤であって、身体部分又は身体領域が脳である、化合物又はイメージング剤が提供される。
次の記載は、本技術の例示的実施形態を記載している。しかし、そのような記載が、本発明の範囲の限定として意図されておらず、むしろ例示的実施形態の記載として提供されていることは認識されるべきである。
定義
本明細書では、以下の言葉、文及び記号は、一般に、ここでそれらが使用される文脈が別のことを示す程度までを除き、以下に述べる意味を有することが意図される。
本明細書に記載されている化合物とは、式I'、式I、式Ia、式IIa、式IIb、式IIc、式IIdの化合物を含む本明細書に記載されている任意の式の化合物、又はその同位体標識された類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物、又は実施例を含む本明細書のどこかに記載されている化合物、又は表1A若しくは表1Bの化合物、又は明細書で定義されたようなそのような化合物の標識された異性体、又はそのような化合物又は標識化合物を含むイメージング剤若しくは医薬組成物を指す。
2つの文字間又は2つの記号間のものではないダッシュ記号(「-」)は、置換基について親構造への結合点を示すために使用される。例えば、-C(O)NH2は、炭素原子を通じて親構造に結合される。化学基の前又は末端のダッシュ記号は利便性のためである;化学基は、1つ以上のダッシュ記号と共に又は1つ以上のダッシュ記号無しで、これらの通常の意味を失うことなく図示することができる。構造において結合を介して描かれている波線又は破線は特定された結合点を示す。化学的又は構造的に必要とされない限り、いかなる方向性又は立体化学も、化学基が書かれた又は命名された順序によって示されない、又は暗示されない。
接頭辞「Cu～v」は、さらなる置換を除いて、以下の基がu～v個の炭素原子を有することを示している。例えば、「C1～6アルキル」は1～6個の炭素原子を有するアルキル基を示す。
本明細書の「約」値又はパラメーターという言及は、その値又はパラメーターそれ自体を対象とする実施形態を含む(及びそれについて記載している)。ある特定の実施形態では、用語「約」は示された量の±10%を含む。他の実施形態では、用語「約」は示された量の±5%を含む。ある特定の他の実施形態では、用語「約」は示された量の±1%を含む。また、用語「約X」は「X」の記載を含む。また、単数形「a」及び「the」は、文脈が別のことを明確に指示しない限り、複数の参照を含む。よって、例えば、「the compound」についての言及は複数のこのような化合物を含み、「the assay」についての言及は、1つ以上のアッセイ及び当業者に公知のその同等物についての言及を含む。
「アルキル」とは、非分枝又は分枝の飽和した炭化水素鎖を指す。本明細書で使用される場合、アルキルは、1～20個の炭素原子(すなわち、C1～20アルキル)、1～12個の炭素原子(すなわち、C1～12アルキル)、1～9個の炭素原子(すなわち、C1～9アルキル)、1～8個の炭素原子(すなわち、C1～8アルキル)、1～6個の炭素原子(すなわち、C1～6アルキル)又は1～4個の炭素原子(すなわち、C1～4アルキル)を有する。アルキル基の例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、2-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル及び3-メチルペンチルが挙げられる。特定の数の炭素を有するアルキル残基が化学名により名付けられるか、又は分子式で特定されるとき、その数の炭素を有するすべての位置異性体が包含され得る。よって、例えば、「ブチル」はn-ブチル(すなわち、-(CH2)3CH3)、sec-ブチル(すなわち、-CH(CH3)CH2CH3)、イソブチル(すなわち、-CH2CH(CH3)2)及びtert-ブチル(すなわち、-C(CH3)3)を含み、「プロピル」はn-プロピル(すなわち、-(CH2)2CH3)及びイソプロピル(すなわち、-CH(CH3)2)を含む。
本明細書で提供される用語の代わりに、当業者に公知の代替の化学名を使用することができる。例えば、二価の基、例えば、二価「アルキル」基、二価「アリール」基などはまた、「アルキレン」又は「アリーレン」基とそれぞれ呼ぶこともできる。また、別のことが明示的に示されない限り、基の組合せが本明細書で1つの部分として、例えば、アリールアルキル又はアラルキルとして参照されている場合、最後に記述された基が、その部分を分子の残りに結合している原子を含有する。
「アルケニル」は、少なくとも1つの炭素炭素二重結合を含有し、2～20個の炭素原子(すなわち、C2～20アルケニル)、2～8個の炭素原子(すなわち、C2～8アルケニル)、2～6個の炭素原子(すなわち、C2～6アルケニル)又は2～4個の炭素原子(すなわち、C2～4アルケニル)を有するアルキル基を指す。アルケニル基の例としては、例えば、エテニル、プロペニル、ブタジエニル(1,2-ブタジエニル及び1,3-ブタジエニルを含む)、及びイソプレニルが挙げられる。
「アルキニル」は、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含有し、2～20個の炭素原子(すなわち、C2～20アルキニル)、2～8個の炭素原子(すなわち、C2～8アルキニル)、2～6個の炭素原子(すなわち、C2～6アルキニル)又は2～4個の炭素原子(すなわち、C2～4アルキニル)を有するアルキル基を指す。用語「アルキニル」はまた、1つの三重結合及び1つの二重結合を有するような基も含む。
「アルコキシ」は「アルキル-O-」基を指す。アルコキシ基の例としては、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソ-プロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシ、n-ヘキソキシ及び1,2-ジメチルブトキシが挙げられる。
「アルキルアミノ」は、「アルキル-NH-」基を指す。アルキルアミノ基の例としては、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、イソ-プロピルアミノ、tert-ブチルアミノ、及びn-ヘキシルアミノが挙げられる。「ジアルキルアミノ」は「(アルキル)2N-」基を指す。ジアルキルアミノ基の例としては、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、(イソ-プロピル)(メチル)アミノ、(n-ペンチル)(tert-ブチル)アミノ、及びジ-n-ヘキシルアミノが挙げられる。
「アルキルチオ」は「アルキル-S-」基を指す。「アルキルスルフィニル」は「アルキル-S(O)-」基を指す。「アルキルスルホニル」は「アルキル-S(O)2-」基を指す。「アルキルスルホニルアルキル」は-アルキル-S(O)2-アルキルを指す。
「アシル」は、-C(O)Ry基(式中、Ryは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル又はヘテロアリールであり、これらのそれぞれは本明細書で定義されているように場合によって置換されていてもよい)を指す。アシルの例としては、例えば、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチル-カルボニル及びベンゾイルが挙げられる。
「アミド」は、-C(O)NRyRz基を指す「C-アミド」基と、-NRyC(O)Rz基を指す「N-アミド」基(式中、Ry及びRzは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル若しくはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは本明細書で定義されているように場合によって置換されていてもよく、又はRy及びRzは一緒になって、シクロアルキル若しくはヘテロシクリルを形成し、これらのそれぞれは本明細書で定義されているように場合によって置換されていてもよい)の両方を指す。
「アミノ」は、-NRyRz基(式中、Ry及びRzは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル又はヘテロアリールであり、これらのそれぞれは本明細書で定義されているように場合によって置換されていてもよい)を指す。一部の実施形態では、「アミノ」はNH2基を指す。
「アミジノ」は、-C(NRy)(NRz 2)基(式中、Ry及びRzは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル又はヘテロアリールであり、これらのそれぞれは本明細書で定義されているように場合によって置換されていてもよい)を指す。
「アリール」は、単環(例えば、単環式)又は縮合系を含む多環(例えば、二環式又は三環式)を有する芳香族炭素環式基を指す。本明細書で使用される場合、アリールは6～20個の環炭素原子(すなわち、C6～20アリール)又は6～10個の炭素環原子(すなわち、C6～10アリール)を有する。アリール基の例としては、例えば、フェニル、ナフチル、フルオレニル及びアントリルが挙げられる。しかし、アリールは、以下に定義されるヘテロアリールを決して包含しておらず、又はこれと重なってもいない。1つ以上のアリール基がヘテロアリールに縮合されている場合、生成した環系はヘテロアリールである。1つ以上のアリール基がヘテロシクリルに縮合されている場合、生成した環系はヘテロシクリルである。
「アリールアルキル」又は「アラルキル」は、「アリール-アルキル-」基を指す。
「カルバモイル」は、-O-C(O)NRyRz基を指す「O-カルバモイル」基と-NRyC(O)ORz基を指す「N-カルバモイル」基(式中、Ry及びRzは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル又はヘテロアリールであり、これらのそれぞれは本明細書で定義されているように場合によって置換されていてもよい)の両方を指す。
「カルボキシルエステル」又は「エステル」は、-OC(O)Rxと-C(O)ORx,(式中、Rxはアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル又はヘテロアリールであり、これらのそれぞれは本明細書で定義されているように場合によって置換されていてもよい)の両方を指す。
「シクロアルキル」は、単環又は縮合、架橋及びスピロ環系を含む多環を有する飽和した又は一部不飽和の環式アルキル基を指す。用語「シクロアルキル」は、シクロアルケニル基(すなわち、少なくとも1つの二重結合を有する環式基)及び少なくとも1個のsp3環炭素原子を有する炭素環式縮合環系(すなわち、少なくとも1つの非芳香族環)を含む。本明細書で使用される場合、シクロアルキルは、3～20個の環炭素原子(すなわち、C3～20シクロアルキル)、3～12個の環炭素原子(すなわち、C3～12シクロアルキル)、3～10個の環炭素原子(すなわち、C3～10シクロアルキル)、3～8個の環炭素原子(すなわち、C3～8シクロアルキル)、又は3～6個の環炭素原子(すなわち、C3～6シクロアルキル)を有する。単環式基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル及びシクロオクチルを含む。多環式基は、例えば、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、アダマンチル、ノルボルニル、ノルボルネニル、デカリニル、7,7-ジメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニルなどを含む。さらに、用語シクロアルキルは、分子の残りの部分への結合に関わらず、縮合アリール環を含み得る任意の非芳香族環系を包含することを意図する。またさらに、シクロアルキルはまた、「スピロシクロアルキル」、例えばスピロ[2.5]オクタニル、スピロ[4.5]デカニル、又はスピロ[5.5]ウンデカニルを含む。親構造において、置換に対して炭素原子上に2つの位置が存在する場合、置換基としてのシクロアルキルはスピロシクロアルキルを含んでもよい。シクロアルキルは、親構造への結合のその炭素原子において置換されていてもよい。
「シクロアルコキシ」は「-O-シクロアルキル」基を指す。
「シクロアルキルアルキル」は「シクロアルキル-アルキル-」基を指す。
「グアニジノ」は、-NRyC(=NRz)(NRyRz)(式中、各Ry及びRzは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル又はヘテロアリールであり、これらのそれぞれは本明細書で定義されているように場合によって置換されていてもよい)を指す。
「イミノ」は、-C(NRy)Rz基(式中、Ry及びRzは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル又はヘテロアリールであり、これらのそれぞれは本明細書で定義されているように場合によって置換されていてもよい)を指す。
「イミド」は、-C(O)NRyC(O)Rz基(式中、Ry及びRzは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル又はヘテロアリールであり、これらのそれぞれは本明細書で定義されているように場合によって置換されていてもよい)を指す。
「ハロゲン」又は「ハロ」は、周期表のVIIA族の置換原子、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを指す。
「ハロアルキル」は、すべての水素原子まで及びすべての水素原子を含む、1個以上の(例えば、1～6又は1～3個の)水素原子がハロゲンで置き換えられている、上で定義されたような非分枝又は分枝のアルキル基を指す。例えば、残基が1個より多くのハロゲンで置換されている場合、結合しているハロゲン部分の数に対応する接頭辞を使用してこれを参照することもできる。ジハロアルキル及びトリハロアルキルは、2つ(「ジ」)又は3つ(「トリ」)のハロ基で置換されているアルキルを指し、これらは同じハロゲンであってもよいが、必ずしも同じハロゲンである必要はない。ペルハロアルキル基はすべての水素置換基がハロで置き換えられているハロアルキル基である。ハロアルキルの例としては、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,2-ジフルオロエチル、3-ブロモ-2-フルオロプロピル、1,2-ジブロモエチルなどが挙げられる。
「ハロアルコキシ」は、すべての水素原子まで及びすべての水素原子を含む1個以上の(例えば、1～6又は1～3個)水素原子がハロゲンで置き換えられている、上で定義されたようなアルコキシ基を指す。
「ヒドロキシアルキル」は、1つ以上の(例えば、1～6又は1～3個)水素原子がヒドロキシ基で置き換えられている、上で定義されたようなアルキル基を指す。
「ヘテロアルキル」は、アルキル鎖の1個以上の炭素原子(及び付随するあらゆる水素原子)がそれぞれ独立して、同一又は異なるヘテロ原子の基で置き換えられており、ただし、分子の残りへの結合点が炭素原子を介するものとする、アルキル基を指す。用語「ヘテロアルキル」は炭素及びヘテロ原子を有する非分枝又は分枝の飽和した鎖を含む。例として、1、2又は3個の炭素原子が、独立して、同一又は異なるヘテロ原子の基で置き換えられていてもよい。ヘテロ原子の基として、これらに限定されないが、-NRy-、-C(O)NRy-、-NRyC(O)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-など(式中、Ryは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル又はヘテロアリールであり、これらのそれぞれは本明細書で定義されているように場合によって置換されていてもよい)が挙げられる。ヘテロアルキル基の例としては、例えば、エーテル(例えば、-CH2OCH3、-CH(CH3)OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH2OCH3など)、チオエーテル(例えば、-CH2SCH3、-CH(CH3)SCH3、-CH2CH2SCH3、-CH2CH2SCH2CH2SCH3など)、スルホン(例えば、-CH2S(O)2CH3、-CH(CH3)S(O)2CH3、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2CH2S(O)2CH2CH2OCH3など)及びアミノアルキル(例えば、-CH2NRyCH3、-CH(CH3)NRyCH3、-CH2CH2NRyCH3、-CH2CH2NRyCH2CH2NRyCH3など、ここで、Ryは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、又はヘテロアリールであり、これらのそれぞれは本明細書で定義されているように場合によって置換されていてもよい)が挙げられる。本明細書で使用される場合、ヘテロアルキルは、1～10個の炭素原子、1～8個の炭素原子、又は1～4個の炭素原子、及び1～3個のヘテロ原子、1～2個のヘテロ原子、又は1個のヘテロ原子を含む。
「ヘテロアリール」は、1個以上の環ヘテロ原子が、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択され、1つ以上の(例えば、1～3つの)N-オキシド(-O-)部分を含み得る、単環又は多環式縮合環を有する芳香族基を指す。本明細書で使用される場合、ヘテロアリールは、1～20個の環炭素原子(すなわち、C1～20ヘテロアリール)、3～12個の環炭素原子(すなわち、C3～12ヘテロアリール)、又は3～8個の炭素環原子(すなわち、C3～8ヘテロアリール)、及び窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される、1～5個の環ヘテロ原子、1～4個の環ヘテロ原子、1～3個の環ヘテロ原子、1～2個の環ヘテロ原子、又は1個の環ヘテロ原子を含む。ある特定の事例では、ヘテロアリールは、それぞれ独立して、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される、1～4個の環ヘテロ原子、1～3個の環ヘテロ原子、1～2個の環ヘテロ原子、又は1個の環ヘテロ原子を有する5～10員環系、5～7員環系、又は5～6員環系を含む。ヘテロアリール基の例としては、例えば、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル(ベンゾチオフェニル)、ベンゾトリアゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、イソキノリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、1-オキシドピリジニル、1-オキシドピリミジニル、1-オキシドピラジニル、1-オキシドピリダジニル、フェナジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル及びトリアジニルが挙げられる。縮合ヘテロアリール環の例としては、これらに限定されないが、ベンゾ[d]チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾ[b]チオフェニル、インダゾリル、ベンゾ[d]イミダゾリル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル及びイミダゾ[1,5-a]ピリジニルが挙げられ、ヘテロアリールは縮合系のいずれかの環を介して結合していることができる。分子の残りへの結合に関わらず(すなわち、縮合環のいずれか1つを介した)、少なくとも1つのヘテロ原子を含有する単一又は多重縮合環を有する任意の芳香族環系はヘテロアリールと考えられる。ヘテロアリールは、上で定義されたようなアリールを包含することも、又はこれと重複することもない。
「ヘテロアリールアルキル」は、「ヘテロアリール-アルキル-」基を指す。
「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1個以上の環ヘテロ原子を有する飽和した又は一部不飽和の環式アルキル基を指し、窒素又は硫黄原子は、場合によって酸化されて、N-オキシド、スルフィニル(-S(O)-)、又はスルホキシド(-S(O)2-)を形成する。用語「ヘテロシクリル」は、ヘテロシクロアルケニル基(すなわち、少なくとも1つの二重結合を有するヘテロシクリル基)、架橋ヘテロシクリル基、縮合ヘテロシクリル基及びスピロ-ヘテロシクリル基を含む。ヘテロシクリルは、単環又は多環であってよく、多環は、縮合、架橋又はスピロであってもよい。列挙された置換基に関わらず、ヘテロシクリルは、特に明示しない限り、1つ以上の(例えば、1～3つ)オキソ(=O)又はN-オキシド(-O-)部分を含む。ヘテロシクリルは、原子価が許す限り、炭素原子又はヘテロ原子を介して結合していることができる。さらに、用語ヘテロシクリルは、少なくとも1個のヘテロ原子を含有する非芳香族環を含む任意の環系を包含し、この環は分子の残りへの結合に関わらずアリール又はヘテロアリール環に縮合していてもよい。ヘテロシクリルは、芳香族(例えば、ピリジン-2(1H)-オン-1-イル)である帯電した共鳴構造を有してもよい。本明細書で使用される場合、ヘテロシクリルは、3～14個の環原子、3～10個の環原子、3～6個の環原子、又は5～6個の環原子、及び/又は2～12個の環炭素原子(すなわち、C2～12ヘテロシクリル)、2～10個の環炭素原子(すなわち、C2～10ヘテロシクリル)、2～8個の環炭素原子(すなわち、C2～8ヘテロシクリル)、3～12個の環炭素原子(すなわち、C3～12ヘテロシクリル)、3～8個の環炭素原子(すなわち、C3～8ヘテロシクリル)、又は3～6個の環炭素原子(すなわち、C3～6ヘテロシクリル)を含んでもよく、1～5個の環ヘテロ原子、1～4個の環ヘテロ原子、1～3個の環ヘテロ原子、1～2個の環ヘテロ原子、又は1個の環ヘテロ原子を有してもよい。ヘテロシクリル基の例としては、例えば、アゼチジニル、アゼピニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル、1,4-ベンゾジオキサニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラノニル、ジオキソラニル、ジヒドロピラニル、ヒドロピラニル、チエニル[1,3]ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、フラノニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、インドリニル、インドリジニル、イソインドリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、オキシラニル、オキセタニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4-ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、トリチアニル、テトラヒドロキノリニル、チオフェニル(すなわち、チエニル)、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、1-オキソ-チオモルホリニル及び1,1-ジオキソ-チオモルホリニルが挙げられる。用語「ヘテロシクリル」はまた「スピロヘテロシクリル」を含む。スピロ-ヘテロシクリル環の例としては、例えば、二環式及び三環式環系、例えば、2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタニル及び6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタニルが挙げられる。親構造において、置換に対して炭素原子上に2つの位置が存在する場合、置換基としてのヘテロシクリルはスピロヘテロシクリルを含んでもよい。架橋ヘテロシクリル環の例としては、これらに限定されないが、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニルが挙げられる。縮合ヘテロシクリル環の例としては、これらに限定されないが、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジニル、インドリニル及びイソインドリニルが挙げられ、ヘテロシクリルは、縮合系のいずれかの環を介して結合していることができる。「オキソ-ヘテロシクリル」基は、追加の置換基が許されるかどうかに関わらず、少なくとも1つのオキソ置換基(例えば、1、又は1～2つのオキソ置換基)を含むヘテロシクリルである(すなわち、非置換のオキソ-ヘテロシクリルはオキソを含み、他の置換は含まない)。一部の実施形態では、オキソ-ヘテロシクリルは環式アミド部分を含む。
「ヘテロシクリルアルキル」は、「ヘテロシクリル-アルキル-」基を指す。
「オキシム」は、-CRy(=NOH)基(式中、Ryは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル又はヘテロアリールであり、これらのそれぞれは本明細書で定義されているように場合によって置換されていてもよい)を指す。
「スルホニル」は、-S(O)2Ry基(式中、Ryは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル又はヘテロアリールであり、これらのそれぞれは本明細書で定義されているように場合によって置換されていてもよい)を指す。スルホニルの例は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、フェニルスルホニル及びトルエンスルホニルである。
「スルフィニル」は、-S(O)Ry基(式中、Ryは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル又はヘテロアリールであり、これらのそれぞれは本明細書で定義されているように場合によって置換されていてもよい)を指す。スルフィニルの例はメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、フェニルスルフィニル及びトルエンスルフィニルである。
「スルホンアミド」は、-SO2NRyRz及び-NRySO2Rz基(式中、Ry及びRzは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル又はヘテロアリールであり、これらのそれぞれは本明細書で定義されているように場合によって置換されていてもよい)を指す。
用語「場合による」又は「場合によって」は、続いて記載されている事象又は状況が、生じてもよいし、生じなくてもよく、記載が、前記事象又は状況が生じる事例及び生じない事例を含むことを意味する。また、用語「場合によって置換されている」は非置換又は置換の基を指す。
本明細書で使用されている用語「置換されている」は、いずれか1個以上の(例えば、1～5又は1～3個)水素原子が、非水素基、例えば、これらに限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アミド、アミノ、アミジノ、アリール、アリールアルキル、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-NHNH2、=NNH2、イミノ、イミド、ヒドロキシ、オキソ、オキシム、ニトロ、スルホニル、スルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオシアネート、-S(O)OH、-S(O)2OH、スルホンアミド、チオール、チオキソ、N-オキシド又は-Si(Ry)3(式中、各Ryは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルである)により置き換えられている基を指す。
ある特定の実施形態では、「置換されている」は、1個以上の(例えば、1～5又は1～3個)水素原子が、独立して、重水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、イミノ、ニトロ、アジド、オキソ、チオキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、チオアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、N-ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、-NRgRh、-NRgC(=O)Rh、-NRgC(=O)NRgRh、-NRgC(=O)ORh、-NRgS(=O)1-2Rh、-C(=O)Rg、-C(=O)ORg、-OC(=O)ORg、-OC(=O)Rg、-C(=O)NRgRh、-OC(=O)NRgRh、-ORg、-SRg、-S(=O)Rg、-S(=O)2Rg、-OS(=O)1-2Rg、-S(=O)1-2ORg、-NRgS(=O)1-2NRgRh、=NSO2Rg、=NORg、-S(=O)1-2NRgRh、-SF5、又は-SCF3で置き換えられている基を指す。ある特定の実施形態では、「置換されている」はまた、1個以上の(例えば、1～5又は1～3個の)水素原子が-C(=O)Rg、-C(=O)ORg、-C(=O)NRgRh、-CH2SO2Rg、又は-CH2SO2NRgRhで置き換えられている基を意味する。前述において、Rg及びRhは同一若しくは異なり、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、チオアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、及び/若しくはヘテロアリールアルキルであり、又はRg及びRhは、これらが結合している原子と一緒になって、オキソ、ハロ又はオキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、若しくはアルコキシで場合によって置換されているアルキルで場合によって置換されているヘテロシクリル環を形成する。
無限に付加されるさらなる置換基を有する置換基を定義することにより到達するポリマー又は類似の不定の構造(例えば、それ自体置換アリール基(置換ヘテロアルキル基などでさらに置換されている)で置換されている置換アルキルを有する置換アリール)は上記定義から生じることを意図していない。別途明示されていない限り、本明細書に記載されている化合物における連続的な置換の最大数は3である。例えば、2つの他の置換アリール基を有する置換アリール基の連続的な置換は((置換アリール)置換アリール)置換アリールに限定される。同様に、上記定義は化学的に実現不可能又は分離不可能な置換パターンを有する化合物(例えば、5個のフッ素で置換されているメチル又は3個の連続した酸素環原子を有するヘテロアリール基)を包含することを意図していない。このような容認できない置換パターンは当業者には周知である。化学基を修飾するために使用される場合、用語「置換されている」は本明細書で定義された他の化学基を記載し得る。
ある特定の実施形態では、本明細書で使用される場合、句「1つ以上」は1～5つを指す。ある特定の実施形態では、本明細書で使用される場合、句「1つ以上」は1～3つを指す。
本明細書で付与されている任意の化合物又は構造は、化合物の非標識の形態並びに「同位体富化された類似体」を表すことを意図している。化合物の同位体富化された形態はまた「標識された」と呼ぶこともできる。同位体富化された類似体は、1個以上の原子が、選択された原子質量又は質量数を有する同位体が富化されていることを除いて、本明細書で示されている構造を有する。本明細書に記載されている化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体、例えば、それぞれ2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I、及び125Iが挙げられる。同位体富化された類似体は、一般に、同位体の天然存在度(例えば、地球の表面における)より上の任意の同位体富化を有する化合物を含む。様々な同位体標識された化合物、例えば、放射性同位体、例えば、3H、18F、11C、及び14Cが組み込まれたものなどが本開示に含まれる。18F、3H、又は11Cで標識された化合物は、代謝性実験、反応動力学的実験、検出又はイメージング技術、例えば、薬物又は基質組織分布アッセイを含むポジトロン断層法(PET)又は単一光子放射断層撮影法(SPECT)、又は患者の放射線治療において有用であり得る。
用語「同位体富化された類似体」は、1個以上の水素、例えば、炭素原子上の水素が重水素により置き換えられた、本明細書に記載されている化合物の「重水素化類似体」を含む。このような化合物は代謝に対する耐性の増加を示すことができ、よって哺乳動物、特にヒトに投与された場合、任意の化合物の半減期を増加させるのに有用であり得る。例えば、Foster、「Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism」、Trends Pharmacol. Sci. 5巻(12号):524～527頁 (1984年)を参照されたい。このような化合物は、当技術分野で周知の手段、例えば、1個以上の水素が重水素で置き換えられた出発物質を利用することにより合成される。
重水素標識された又は置換されている本開示の治療用化合物は、分布、代謝及び排出(ADME)に関して、改善されたDMPK(薬物代謝及び薬物動態)特性を有することができる。より重い同位体、例えば、重水素による置換は、より高い代謝安定性からもたらされるある特定の治療上の利点、例えば、in vivo半減期の増加、必要用量の減少及び/又は治療指数の改善を生じることができる。本開示の同位体標識された化合物及びそのプロドラッグは、非同位体標識試薬を容易に入手できる同位体標識試薬で置換することにより、以下に記載されているスキームにおいて又は実施例及び調製において開示された手順を実行することにより一般的に調製することができる。本開示の同位体標識された化合物及びその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体、及び立体異性体の混合物は、非同位体標識試薬を容易に入手できる同位体標識試薬で置換することにより、以下に記載されているスキームにおいて又は実施例及び調製において開示された手順を実行することにより、一般的に調製することができる。化合物が重水素化類似体と記載されている場合、化合物は重水素を置換基として描くことができる。
このような重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体の富化係数により定義することができる。本開示の化合物において、特定の同位体として特に示されていない任意の原子はその原子の任意の安定した同位体を表すことが意味される。他に述べられていない限り、ある位置が特に「H」又は「水素」として指定されている場合、この位置は水素及びその同位体をこれらの天然存在度において有すると考えられている。
多くの場合、本開示の化合物は、アミノ及び/又はカルボキシル基又はこれらに類似の基の存在によって酸及び/又は塩基塩を形成することが可能である。
本明細書に記載されている化合物の同位体富化された類似体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体、及び立体異性体の混合物もまた提供される。「薬学的に許容される」又は「生理学的に許容される」とは、獣医学的又はヒトの薬学的使用に適した医薬組成物の調製に有用な化合物、塩、組成物、剤形及び他の材料を指す。
本明細書に記載されている化合物の用語「薬学的に許容される塩」とは、所与の化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的に、又はその他の点で不適切ではない塩を指す。本明細書に記載されている化合物の「薬学的に許容される塩」又は「生理学的に許容される塩」は、例えば、塩基性官能基を有する化合物を、酸と相互作用させることにより得られる酸付加塩、及び酸性官能基を有する化合物を、塩基と相互作用させることにより得られる塩基付加塩を含む。化合物が酸付加塩として得られる場合、遊離塩基は、酸性塩の溶液を塩基性化することにより得ることができる。逆に、化合物が遊離塩基(例えば、アミンの化合物)である場合、付加塩は、適切な有機溶媒に遊離塩基を溶解し、この溶液を酸で処理することにより生成することができる。当業者であれば、非毒性の、薬学的に許容される付加塩を調製するのに使用されてもよい種々の合成方法を認識する。本明細書に記載されている化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸から調製することができる。適切な無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。適切な有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グルコン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイヒ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエン-スルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。同様に、薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基から調製することができる。無機塩基から誘導される塩としては、単なる例示により、ナトリウム、カリウム、リチウム、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム及びマグネシウム塩が挙げられる。有機塩基から誘導される塩としては、これらに限定されないが、第一級、第二級及び第三級アミン、例えば、アルキルアミン(すなわち、NH2(アルキル))、ジアルキルアミン(すなわち、HN(アルキル)2)、トリアルキルアミン(すなわち、N(アルキル)3)、置換アルキルアミン(すなわち、NH2(置換アルキル))、ジ(置換アルキル)アミン(すなわち、HN(置換アルキル)2)、トリ(置換アルキル)アミン(すなわち、N(置換アルキル)3)、アルケニルアミン(すなわち、NH2(アルケニル))、ジアルケニルアミン(すなわち、HN(アルケニル)2)、トリアルケニルアミン(すなわち、N(アルケニル)3)、置換アルケニルアミン(すなわち、NH2(置換アルケニル))、ジ(置換アルケニル)アミン(すなわち、HN(置換アルケニル)2)、トリ(置換アルケニル)アミン(すなわち、N(置換アルケニル)3、モノシクロアルキルアミン、ジシクロアルキルアミン又はトリシクロアルキルアミン(すなわち、NH2(シクロアルキル)、HN(シクロアルキル)2、N(シクロアルキル)3)、モノアリールアミン、ジアリールアミン又はトリアリールアミン(すなわち、NH2(アリール)、HN(アリール)2、N(アリール)3)、環式アミン(例えば、ピペリジン、ピペラジン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン)、芳香族アミン(例えば、ピリジン、キノリン)、又は混合したアミンなどの塩が挙げられる。適切なアミンの具体例としては、単なる例示により、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ(イソ-プロピル)アミン、トリ(n-プロピル)アミン、エタノールアミン、2-ジメチルアミノエタノール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、N-エチルピペリジンなどが挙げられる。
本明細書に記載されている一部の化合物は互変異性体として存在してもよい。例えば、化合物がアミドを含むとして描かれている場合、化合物はイミド酸互変異性体として存在してもよく、化合物がケトンを含むとして描かれている場合、化合物はまたエノール互変異性体として存在してもよい。どちらの互変異性体が示されているかに関わらず、及び互変異性体の間で平衡の性質に関わらず、化合物は、当業者により両方の互変異性体を含むと理解されている。よって、例えば、アミドを含有する化合物は、これらのイミド酸互変異性体を含むと理解されており、イミド酸を含有する化合物はこれらのアミド互変異性体を含むと理解されている。
本明細書に記載されている化合物は不斉中心を含むことができ、よってエナンチオマー、ジアステレオマー、及び絶対立体化学の点から、アミノ酸に対して(R)-若しくは(S)-、又は(D)-若しくは(L)-と定義することができる他の立体異性形態を生じることができる。本明細書に記載されている化合物は、すべてのこのような可能な異性体、並びにこれらのラセミ及び光学的に純粋な形態を含むことが意味される。光学活性な(+)及び(-)、(R)-及び(S)-、又は(D)-及び(L)-異性体は、キラルシントン若しくはキラル試薬を使用して調製してもよいし、又は従来の技術、例えば、クロマトグラフィー及び分別結晶化を使用して分割してもよい。個々のエナンチオマーの調製/単離のための従来の技術は、例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を使用した、適切な光学的に純粋な前駆体又はラセミ体分割(又は塩若しくは誘導体のラセミ体)からのキラル合成を含む。本明細書に記載されている化合物が二重結合又は幾何学的非対称の他の中心を含有する場合、及び他に特定されていない限り、化合物はcis-及びtrans-又はE-及びZ-幾何異性体の両方を含むことが意図されている。
「立体異性体」は、同じ結合によって結合された同じ原子で構成されているが異なる三次元構造を有する一連の化合物の1つを指す。様々な立体異性体及びこれらの混合物は、互いに重ね合わせることができないミラーイメージである立体異性化合物を指す「エナンチオマー」を含むことが想定されている。「ジアステレオマー」は互いにミラーイメージではない少なくとも2個の非対称的原子を有する一連の立体異性体の1種である。
「プロドラッグ」は、そのようなプロドラッグが哺乳動物対象に投与された場合にin vivoで本明細書に記載される化合物による活性があると推定される親薬物を放出する任意の分子である。プロドラッグは、in vivoで修飾が切断されて親化合物を放出しうるように修飾された本明細書に記載されている化合物のある形態であってもよい。プロドラッグは、通常の操作で又はin vivoのいずれかで親化合物へと修飾が切断されるように、本明細書に記載されている化合物に存在する官能基を修飾することによって調製されうる。プロドラッグは、本明細書に記載されている化合物中のヒドロキシ、アミノ、カルボキシル又はスルフヒドリル基が、in vivoで切断されてそれぞれ遊離ヒドロキシ、アミノ又はスルフヒドリル基を再生成しうる任意の基に結合されている本明細書に記載されている化合物を含む。プロドラッグの例として、本明細書に記載されている化合物中のヒドロキシ官能基などのエステル(例えば、アセテート、ホルメート及びベンゾエート誘導体)、アミド、グアニジン、カルバメート(例えば、N,N-ジメチルアミノカルボニル)が挙げられるがこれらに限定されない。プロドラッグの調製、選択及び使用は、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; "Design of Prodrugs," ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985年;及びBioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987年において考察されている。
一部の実施形態では、用語「神経変性疾患」は、対象の神経系の機能が損なわれる疾患又は状態を指す。神経変性疾患の例としては、本明細書に記載されているものが挙げられる。
本明細書に記載されている方法は、in vivoで又はex vivoで細胞集団に適用することができる。「in vivo」とは、動物又はヒト内のような生きている個体内を意味する。この文脈において、本明細書に記載されている方法は個体において治療的に使用することができる。「ex vivo」は生きている個体外を意味する。ex vivo細胞集団の例としては、in vitroの細胞培養物及び個体から得た流体又は組織試料を含む生体試料が挙げられる。このような試料は当技術分野で周知の方法により得ることができる。例示的な生物学的流体試料としては、血液、脳脊髄液、尿及び唾液が挙げられる。この文脈において、本明細書に記載されている化合物及び組成物は、治療的及び実験的目的を含む様々な目的に使用することができる。例えば、本明細書に記載されている化合物及び組成物は、ex vivoで使用して、所与の徴候、細胞型、個体、及び他のパラメーターに対する本開示の化合物の投与の最適なスケジュール及び/又は投薬を決定することができる。このような使用から収集した情報は、実験的目的のため、又はin vivo治療に対するプロトコルを設定するために臨床において使用することができる。本明細書に記載されている化合物及び組成物を適合することができる他のex vivo使用は以下に記載されている、又は当業者には明らかである。選択された化合物は、さらに特性決定することによって、ヒト又は非ヒト対象における安全性又は耐性用量を調査することができる。このような特性は、当業者に一般的に公知の方法を使用して調査することができる。
上記列挙された用語はまたin vitro及びex vivoの方法を含む。
本明細書では、用語「基」、「部分」、「ラジカル」、「置換基」及び「断片」は、同義語であり、例えば示された結合点又は結合を介して、分子の他の一部へ結合可能である、分子の一部を示すことが意図される。
用語「活性薬剤」は、疾患又は状態の治療、寛解、又は予防において生物活性を有する化合物を示すために使用される。いくつかの実施形態では「活性薬剤」は、医薬上の有用性を有する化合物又はその同位体標識された類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物である。例えば活性薬剤は、抗神経変性の治療剤であってもよい。
用語「有効量」は、個体又は患者に所望の応答をもたらすのに十分な、例えば、本明細書に記載されている化合物の量を意味する。イメージング剤の使用との関係においては、有効量は、診断上又は治療上の有用性を有する画像を生成するために必要とされる量であってもよい。用語「治療有効量」は、ヒト又は非ヒトの患者に投与されるときに、徴候の寛解、疾患の進行の遅延、又は疾患の予防等の治療上の有益性を付与するのに有効な量を意味し、例えば、治療有効量は、本明細書に記載されている疾患の徴候を減少させるのに十分な量であってもよい。(治療的)有効量は、治療を受けている対象、及び疾患又は状態、対象の体重及び年齢、疾患又は状態の重症度、並びに投与方式に応じて変動してもよく、当業者により容易に決定することができる。
用語「ハンチンチンタンパク質」又は「HTTタンパク質」は、本明細書で使用する場合、16.3位にある染色体4の短(p)腕に位置しているヒトハンチンチン遺伝子(HTT遺伝子)によってコードされるタンパク質を指す。より正確には、HTTタンパク質をコードするIT15遺伝子は、染色体4上の塩基対3,076,407から塩基対3,245,686に位置している。
用語「タンパク質凝集体」は、本明細書で使用する場合、タンパク質の凝集を指し、例えば、ミスフォールディングされたHTTタンパク質分子(「HTTタンパク質凝集体」)又はミスフォールディングされたβ-アミロイドタンパク質分子(「β-アミロイド凝集体」)を含む不溶性繊維性アミロイドであってもよい。「凝集を生じやすいタンパク質」とは、その野生型又は突然変異形態において、このような凝集体を形成することが可能なタンパク質である。
用語「イメージング剤」は、本明細書で使用する場合、1つ以上のポジトロン放出同位体又は放射性核種により標識されている、本明細書に記載されている化合物、又は標識された化合物を含む組成物を指す。ポジトロン放出体標識化合物は、特定の用途に適した技法を用いて検出を可能にする程度に、検出可能な同位体で富化されていることしか必要としない。
用語「PETイメージング」(ポジトロン断層法イメージングと呼ぶこともできる)は、本明細書で使用する場合、ポジトロン放出体標識化合物を使用してヒト又は動物の身体の内部構造の画像を生成することを指す。
用語「ポジトロン放出放射性核種」は、本明細書で使用する場合、放射性核種の核内部のプロトンが、ポジトロン及び電子ニュートリノ(νe)を放出しながら、ニュートロンに変換される、β+減衰と称される、放射活性減衰の特定のタイプを示す放射活性同位体を指す。ポジトロン放出放射性核種の一部の例には、15O、13N、11C、18F、76Br及び124Iが含まれる。
用語「標識された」は、本明細書で使用する場合、天然の存在度より大きい1つ以上のポジトロン放出放射性核種と関連する化合物を指す。例えば、本明細書に記載されている標識された化合物は、(示された任意の置換基を含む)分子内の原子がポジトロン放出同位体として存在する1つ以上のポジトロン放出放射性核種を含有していてよい。
用語「断層撮影法」は、本明細書で使用する場合、区分毎のイメージング法を指す。画像は、一連の二次元の切片として個別に、又はコンピューターにより生成された三次元表示として一緒に見ることができる。
一部の実施形態では、用語「神経変性疾患」は、対象の神経系の機能が損なわれる疾患又は状態を指す。神経変性疾患の例としては、本明細書に記載されているものが挙げられる。
「治療」又は「治療する」は、患者における疾患状態の任意の治療を意味し、
a)疾患を阻害すること(例えば、疾患又は状態からもたらされる1種以上の症状を低減させること、及び/又は疾患又は状態の範囲を減退させること);
b)疾患若しくは状態に関連する臨床的徴候の発症を遅らせる又は停止させること(例えば、疾患若しくは状態を安定化させること、疾患若しくは状態の悪化若しくは進行を予防若しくは遅延させること、及び/又は疾患若しくは状態の拡散(例えば、転移)を予防若しくは遅延させること);並びに/又は
c)疾患を緩和すること、つまり、臨床的徴候の退行をもたらすこと(例えば、病態を寛解させること、疾患又は状態の部分的又は全部の緩解を提供すること、別の薬物の作用を促進すること、疾患の進行を遅延させること、生活の質及び/又は延命を増加させること)
を含む。
「予防」又は「予防する」とは、疾患又は状態の臨床的徴候を発症させないようにする疾患又は状態の任意の治療を意味する。化合物は、一部の実施形態では、リスクがあり(例えば、遺伝的若しくはエピジェネティックなマーカーを有している、疾患若しくは状態に関連する活動に従事していた、又は環境条件に曝露されてきた)又は疾患若しくは状態の家族歴を有する対象(ヒトを含む)に投与することができる。
「対象」又は「患者」は、治療、観察又は実験の対象である又は対象であることになる、動物、例えば哺乳動物を指す。本明細書に記載の方法は、ヒトの療法及び獣医学の適用の双方において有用でありうる。一部の実施形態では、対象又は患者は哺乳動物である。一部の実施形態では、対象又は患者はヒトである。
用語「キュリー」(Ci)は、放射能の測定単位であり、当業者にとって慣用的な意味を有する。
用語「診断用イメージング」は、本明細書で使用する場合、診断目的のために、電磁線照射を使用してヒト又は動物の身体の内部構造の画像を生成することを指す。
明確にするために、別々の実施形態に関連して記載される、本明細書に記載したいくつかの特徴は、単一の実施形態において組合せの形態で提供することもできるということを理解されたい。逆に、簡潔にするために、単一の実施形態に関連して記載される、本明細書に記載した種々の特徴は、別々に又は任意の適当なサブコンビネーションで提供することもできる。式I'又は式I又は任意の他の式中に含まれる可変物によって表される化学基に関する実施形態の全ての組合せは、そのような組合せが、安定した化合物(即ち、単離し、特性決定し、生物活性について試験することができる化合物)をもたらす程度に、それぞれの及びあらゆる組合せが個々に及び明示的に列挙されたかのように、特に本明細書に包含される。さらに、そのような可変物を記載している実施形態に列挙される化学基の全てのサブコンビネーション、並びに本明細書に記載した使用及び医療適用の全てのサブコンビネーションはまた、化学基のそれぞれの及びあらゆるサブコンビネーション並びに使用及び医療適用のサブコンビネーションが、個々に及び明示的に本明細書に列挙されたかのように、特に本明細書に包含される。さらに、いくつかの実施形態には、それぞれの及びあらゆる組合せが、個々に及び明示的に列挙されたかのように、本明細書に開示される1種以上の追加の薬剤のあらゆる組合せが含まれる。
Figure 2023530089000002
Figure 2023530089000003
Figure 2023530089000004
Figure 2023530089000005
化合物
本開示は、凝集を生じやすいタンパク質、例えば、ハンチンチンタンパク質をイメージングするのに有用な化合物に関する。
一部の実施形態は式I':
Figure 2023530089000006
 [A1はCであり;
A2はC又はNであり;
A3はCR21、NR3、又はNであり;
A4はCR22、NR3、又はNであり;
A5はCR23、NR3、又はNであり;
-A1-A2-A3-A4-A5-で形成される環Zは、3個までの窒素原子を有する5員のヘテロアリールであり;
R21、R22、及びR23のそれぞれは、独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1～4アルキル、C1～4ハロアルキル、C1～4アルコキシ、C1～4ハロアルコキシ、又はC3～6シクロアルキルであり;
各R3は、独立して、水素、C1～4アルキル、C1～4ハロアルキル、又はC3～6シクロアルキルであり;
A6はCR11又はNであり、A7はCR12又はNであり、A8はCR13又はNであり、A9はCR14又はNであり、A6、A7、A8、及びA9のうちの2つ以下はNであり;
R11、R12、R13、及びR14のそれぞれは、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1～4アルキル、C1～4ハロアルキル、C1～4アルコキシ、C1～4ハロアルコキシ、又は-Sn(C1～6アルキル)3であり;
X1はC1～6アルキル、C3～10シクロアルキル、C6～10アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、X1は1～4つのR4で場合によって置換されており;
各R4は、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1～4アルキル、C1～4ハロアルキル、C1～4アルコキシ、C1～4ハロアルコキシ、Sn(C1～6アルキル)3、又は-I+-(1～3つのメチル基で置換されているフェニル)であり;
X2はO、S、又はNR5であり、R5は水素、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、又はC1～6アルコキシであり;
Lは-(C(R6)2)m-であり、ここでmは1、2、3、又は4であり;
各R6は、独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1～4アルキル、C1～4ハロアルキル、C1～4アルコキシ、若しくはC1～4ハロアルコキシであり、又は2つのR6は、任意の介在原子と一緒に連結して、3～6員環を形成し;
L1はC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、若しくはOであり、又はL1は存在せず;
Raは水素、C1～6アルキル、又はC1～6ハロアルキルであり;
L2は、1～4つのR7により場合によって置換されているC1～2アルキレンであり、又はL2は存在せず;
各R7は、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1～4アルキル、C1～4ハロアルキル、C1～4アルコキシ、又はC1～4ハロアルコキシである]
の化合物であって、1つ以上の放射性同位体で標識された化合物、又はその同位体富化された類似体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体、若しくは立体異性体の混合物を提供する。
一部の実施形態は、式I':
Figure 2023530089000007
 [A1はCであり;
A2はC又はNであり;
A3はCR21、NR3、又はNであり;
A4はCR22、NR3、又はNであり;
A5はCR23、NR3、又はNであり;
-A1-A2-A3-A4-A5-で形成される環Zは、3個までの窒素原子を有する5員のヘテロアリールであり;
R21、R22、及びR23のそれぞれは、独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1～4アルキル、C1～4ハロアルキル、C1～4アルコキシ、C1～4ハロアルコキシ、又はC3～6シクロアルキルであり;
各R3は、独立して、水素、C1～4アルキル、C1～4ハロアルキル、又はC3～6シクロアルキルであり;
A6はCR11又はNであり、A7はCR12又はNであり、A8はCR13又はNであり、A9はCR14又はNであり、A6、A7、A8、及びA9のうちの2つ以下がNであり;
R11、R12、R13、及びR14のそれぞれは、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1～4アルキル、C1～4ハロアルキル、C1～4アルコキシ、C1～4ハロアルコキシ、又は-Sn(C1～6アルキル)3であり;
X1はC1～6アルキル、C3～10シクロアルキル、C6～10アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、X1は1～4つのR4で場合によって置換されており;
各R4は、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1～4アルキル、C1～4ハロアルキル、C1～4アルコキシ、C1～4ハロアルコキシ、Sn(C1～6アルキル)3、又は-I+-(1～3つのメチル基で置換されているフェニル)であり;
X2は、O、S、又はNR5であり、R5は、水素、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、又はC1～6アルコキシであり;
Lは-(C(R6)2)m-であり、ここでmは1、2、3、又は4であり;
各R6は、独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1～4アルキル、C1～4ハロアルキル、C1～4アルコキシ、若しくはC1～4ハロアルコキシであり、又は2つのR6は、任意の介在原子と一緒に連結して、3～6員環を形成し;
L1はC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、若しくはOであり、又はL1は存在せず;
Raは水素、C1～6アルキル、又はC1～6ハロアルキルであり;
L2は、1～4つのR7により場合によって置換されているC1～2アルキレンであり、又はL2は存在せず;
各R7は、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1～4アルキル、C1～4ハロアルキル、C1～4アルコキシ、又はC1～4ハロアルコキシである]
の化合物であって、1つ以上の放射性同位体で場合によって標識された化合物、又はその同位体富化された類似体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体、若しくは立体異性体の混合物を提供する。
一部の実施形態では、式I'の化合物は放射性同位体で標識されている。
一部の実施形態では、化合物は、7-ブロモ-5-(4-オキソ-4-(ピロリジン-1-イル)ブチル)ピロロ[1,2-a]キノキサリン-4(5H)-オン、N-(2,4-ジメトキシフェニル)-3-(4-オキソピロロ[1,2-a]キノキサリン-5(4H)-イル)プロパンアミド、7-フルオロ-5-[4-(モルホリン-4-イル)-4-オキソブチル]-4H,5H-ピロロ[1,2-a]キノキサリン-4-オン、5-[4-(3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)-4-オキソブチル]-4H,5H-ピロロ[1,2-a]キノキサリン-4-オン、N-(4-メチルフェニル)-3-{4-オキソ-4H,5H-ピロロ[1,2-a]キノキサリン-5-イル}プロパンアミド、7-ブロモ-5-[4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブチル]-4H,5H-ピロロ[1,2-a]キノキサリン-4-オン、又は7-フルオロ-5-[2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)エチル]-4H,5H-ピロロ[1,2-a]キノキサリン-4-オンではない。
一部の実施形態は、式I:
Figure 2023530089000008
 [A1はCであり;
A2はC又はNであり;
A3はCR21、NR3、又はNであり;
A4はCR22、NR3、又はNであり;
A5はCR23、NR3、又はNであり;
-A1-A2-A3-A4-A5-で形成される環Zは、3個までの窒素原子を有する5員のヘテロアリールであり;
R21、R22、及びR23のそれぞれは、独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1～4アルキル、C1～4ハロアルキル、C1～4アルコキシ、C1～4ハロアルコキシ、又はC3～6シクロアルキルであり;
各R3は、独立して、水素、C1～4アルキル、C1～4ハロアルキル、又はC3～6シクロアルキルであり;
A6はCR11又はNであり、A7はCR12又はNであり、A8はCR13又はNであり、A9はCR14又はNであり、A6、A7、A8、及びA9のうちの2つ以下はNであり;
R11、R12、R13、及びR14のそれぞれは、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1～4アルキル、C1～4ハロアルキル、C1～4アルコキシ、又はC1～4ハロアルコキシであり;
X1はC1～6アルキル、C3～10シクロアルキル、C6～10アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、X1は1～4つのR4で場合によって置換されており;
各R4は、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1～4アルキル、C1～4ハロアルキル、C1～4アルコキシ、又はC1～4ハロアルコキシであり;
X2はO、S、又はNR5であり、R5は水素、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、又はC1～6アルコキシであり;
Lは-(C(R6)2)m-であり、ここでmは1、2、3、又は4であり;
各R6は、独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1～4アルキル、C1～4ハロアルキル、C1～4アルコキシ、若しくはC1～4ハロアルコキシであり、又は2つのR6は、任意の介在原子と一緒に連結して、3～6員環を形成し;
L1はC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、若しくはOであり、又はL1は存在せず;
Raは水素、C1～6アルキル、又はC1～6ハロアルキルであり;
L2は、1～4つのR7により場合によって置換されているC1～2アルキレンであり、又はL2は存在せず;
各R7は、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1～4アルキル、C1～4ハロアルキル、C1～4アルコキシ、又はC1～4ハロアルコキシである]
の化合物であって、1つ以上の放射性同位体で場合によって標識された化合物、又はその同位体富化された類似体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体、若しくは立体異性体の混合物を提供する。
一部の実施形態では、式Iの化合物は放射性同位体で標識されている。
一部の実施形態では、化合物は、7-ブロモ-5-(4-オキソ-4-(ピロリジン-1-イル)ブチル)ピロロ[1,2-a]キノキサリン-4(5H)-オン、N-(2,4-ジメトキシフェニル)-3-(4-オキソピロロ[1,2-a]キノキサリン-5(4H)-イル)プロパンアミド、7-フルオロ-5-[4-(モルホリン-4-イル)-4-オキソブチル]-4H,5H-ピロロ[1,2-a]キノキサリン-4-オン、5-[4-(3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)-4-オキソブチル]-4H,5H-ピロロ[1,2-a]キノキサリン-4-オン、N-(4-メチルフェニル)-3-{4-オキソ-4H,5H-ピロロ[1,2-a]キノキサリン-5-イル}プロパンアミド、7-ブロモ-5-[4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブチル]-4H,5H-ピロロ[1,2-a]キノキサリン-4-オン、又は7-フルオロ-5-[2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)エチル]-4H,5H-ピロロ[1,2-a]キノキサリン-4-オンではない。
一部の実施形態では、式I:
[式中、
A1はCであり;
A2はC又はNであり;
A3はCR21、NR3、又はNであり;
A4はCR22、NR3、又はNであり;
A5はCR23であり;
-A1-A2-A3-A4-A5-で形成される環Zは、3個までの窒素原子を有する5員のヘテロアリールであり;
R21、R22、及びR23のそれぞれは、独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1～4アルキル、C1～4ハロアルキル、C1～4アルコキシ、C1～4ハロアルコキシ、又はC3～6シクロアルキルであり;
各R3は、独立して、水素、C1～4アルキル、C1～4ハロアルキル、又はC3～6シクロアルキルであり;
A6はCR11又はNであり、A7はCR12又はNであり、A8はCR13又はNであり、A9はCR14又はNであり、A6、A7、A8、及びA9のうちの1つ以下はNであり;
R11、R12、R13、及びR14のそれぞれは、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1～4アルキル、C1～4ハロアルキル、C1～4アルコキシ、又はC1～4ハロアルコキシであり;
X1はC3～10シクロアルキル、C6～10アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、X1は1～4つのR4で場合によって置換されており;
各R4は、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1～4アルキル、C1～4ハロアルキル、C1～4アルコキシ、又はC1～4ハロアルコキシであり;
X2はO、S、又はNR5であり、R5は水素、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、又はC1～6アルコキシであり;
Lは-(C(R6)2)m-であり、ここでmは2、3、又は4であり;
各R6は、独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1～4アルキル、C1～4ハロアルキル、C1～4アルコキシ、又はC1～4ハロアルコキシであり;
L1はC(O)、C(O)NRa又はNRaC(O)であり;
Raは水素、C1～6アルキル、又はC1～6ハロアルキルであり;
L2は、1～4つのR7により場合によって置換されているC1～2アルキレンであり、又はL2は存在せず;
各R7は、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1～4アルキル、C1～4ハロアルキル、C1～4アルコキシ、又はC1～4ハロアルコキシである]
の化合物であって、
ただし、7-ブロモ-5-(4-オキソ-4-(ピロリジン-1-イル)ブチル)ピロロ[1,2-a]キノキサリン-4(5H)-オン又はN-(2,4-ジメトキシフェニル)-3-(4-オキソピロロ[1,2-a]キノキサリン-5(4H)-イル)プロパンアミドではない化合物、又はその同位体富化された類似体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体、若しくは立体異性体の混合物が提供される。
一部の実施形態では、式I:
Figure 2023530089000009
 [式中、
A1はCであり;
A2はC又はNであり;
A3はCR21、NR3、又はNであり;
A4はCR22、NR3、又はNであり;
A5はCR23であり;
-A1-A2-A3-A4-A5-で形成される環Zは、3個までの窒素原子を有する5員のヘテロアリールであり;
R21、R22、及びR23のそれぞれは、独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1～4アルキル、C1～4ハロアルキル、C1～4アルコキシ、C1～4ハロアルコキシ、又はC3～6シクロアルキルであり;
各R3は、独立して、水素、C1～4アルキル、C1～4ハロアルキル、又はC3～6シクロアルキルであり;
A6はCR11又はNであり、A7はCR12又はNであり、A8はCR13又はNであり、A9はCR14又はNであり、A6、A7、A8、及びA9のうちの1つ以下はNであり;
R11、R12、R13、及びR14のそれぞれは、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1～4アルキル、C1～4ハロアルキル、C1～4アルコキシ、又はC1～4ハロアルコキシであり;
X1はC3～10シクロアルキル、C6～10アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、X1は1～4つのR4で場合によって置換されており;
各R4は、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1～4アルキル、C1～4ハロアルキル、C1～4アルコキシ、又はC1～4ハロアルコキシであり;
X2はO、S、又はNR5であり、R5は水素、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、又はC1～6アルコキシであり;
Lは-(C(R6)2)m-であり、ここでmは2、3、又は4であり;
各R6は、独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1～4アルキル、C1～4ハロアルキル、C1～4アルコキシ、又はC1～4ハロアルコキシであり;
L1はC(O)、C(O)NRa又はNRaC(O)であり;
Raは水素、C1～6アルキル、又はC1～6ハロアルキルであり;
L2は、1～4つのR7により場合によって置換されているC1～2アルキレンであり、又はL2は存在せず;
各R7は、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1～4アルキル、C1～4ハロアルキル、C1～4アルコキシ、又はC1～4ハロアルコキシである]
の化合物であって、
ただし、7-ブロモ-5-(4-オキソ-4-(ピロリジン-1-イル)ブチル)ピロロ[1,2-a]キノキサリン-4(5H)-オン又はN-(2,4-ジメトキシフェニル)-3-(4-オキソピロロ[1,2-a]キノキサリン-5(4H)-イル)プロパンアミドではない化合物、又はその同位体富化された類似体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体、若しくは立体異性体の混合物が提供される。
一部の実施形態では、式I:
[式中、
A1はCであり;
A2はC又はNであり;
A3はCR21、NR3、又はNであり;
A4はCR22、NR3、又はNであり;
A5はCR23であり;
-A1-A2-A3-A4-A5-で形成される環Zは、3個までの窒素原子を有する5員のヘテロアリールであり;
R21、R22、及びR23のそれぞれは、独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1～4アルキル、C1～4ハロアルキル、C1～4アルコキシ、C1～4ハロアルコキシ、又はC3～6シクロアルキルであり;
各R3は、独立して、水素、C1～4アルキル、C1～4ハロアルキル、又はC3～6シクロアルキルであり;
A6はCR11又はNであり、A7はCR12又はNであり、A8はCR13又はNであり、A9はCR14又はNであり、A6、A7、A8、及びA9のうちの1つ以下はNであり;
R11、R12、R13、及びR14のそれぞれは、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1～4アルキル、C1～4ハロアルキル、C1～4アルコキシ、又はC1～4ハロアルコキシであり;
X1はC3～10シクロアルキル、C6～10アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、X1は1～4つのR4で場合によって置換されており;
各R4は、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1～4アルキル、C1～4ハロアルキル、C1～4アルコキシ、又はC1～4ハロアルコキシであり;
X2はO、S、又はNR5であり、R5は水素、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、又はC1～6アルコキシであり;
Lは-(C(R6)2)m-であり、ここでmは2、3、又は4であり;
各R6は、独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1～4アルキル、C1～4ハロアルキル、C1～4アルコキシ、又はC1～4ハロアルコキシであり;
L1はC(O)、C(O)NRa又はNRaC(O)であり;
Raは水素、C1～6アルキル、又はC1～6ハロアルキルであり;
L2は、1～4つのR7により場合によって置換されているC1～2アルキレンであり、又はL2は存在せず;
各R7は、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1～4アルキル、C1～4ハロアルキル、C1～4アルコキシ、又はC1～4ハロアルコキシである]
の化合物であって、
7-ブロモ-5-(4-オキソ-4-(ピロリジン-1-イル)ブチル)ピロロ[1,2-a]キノキサリン-4(5H)-オン又はN-(2,4-ジメトキシフェニル)-3-(4-オキソピロロ[1,2-a]キノキサリン-5(4H)-イル)プロパンアミドではなく、7-フルオロ-5-[4-(モルホリン-4-イル)-4-オキソブチル]-4H,5H-ピロロ[1,2-a]キノキサリン-4-オン、5-[4-(3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)-4-オキソブチル]-4H,5H-ピロロ[1,2-a]キノキサリン-4-オン、N-(4-メチルフェニル)-3-{4-オキソ-4H,5H-ピロロ[1,2-a]キノキサリン-5-イル}プロパンアミド、又は7-ブロモ-5-[4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブチル]-4H,5H-ピロロ[1,2-a]キノキサリン-4-オンではない化合物、又はその同位体富化された類似体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体、若しくは立体異性体の混合物が提供される。
一部の実施形態では、式Iの化合物は式Ia:
Figure 2023530089000010
 の化合物、又はその同位体富化された類似体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体、若しくは立体異性体の混合物である。
一部の実施形態では、式Iの化合物は、式IIa:
Figure 2023530089000011
 [Rbは-L2-X1であり、Raは本明細書で定義された通りであり;
又はRa及びRbは、任意の介在原子と共に、1～4つのR4により場合によって置換されている3～10員のヘテロシクリル環を形成する]
の化合物、又はその同位体富化された類似体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体、若しくは立体異性体の混合物である。
一部の実施形態では、式Iの化合物は、式IIb:
Figure 2023530089000012
 [Rbは-L2-X1であり、Raは本明細書で定義された通りであり;
又はRa及びRbは、任意の介在原子と共に、1～4つのR4により場合によって置換されている3～10員のヘテロシクリル環を形成する]
の化合物、又はその同位体富化された類似体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体、若しくは立体異性体の混合物である。
一部の実施形態では、式Iの化合物は、式IIc:
Figure 2023530089000013
 [Rbは-L2-X1であり、Raは本明細書で定義された通りであり;
又はRa及びRbは、任意の介在原子と共に、1～4つのR4により場合によって置換されている3～10員のヘテロシクリル環を形成する]
の化合物、又はその同位体富化された類似体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体、若しくは立体異性体の混合物である。
一部の実施形態では、式Iの化合物は、式IId:
Figure 2023530089000014
 [Rbは-L2-X1であり、Raは本明細書で定義された通りであり;
又はRa及びRbは、任意の介在原子と共に、1～4つのR4により場合によって置換されている3～10員のヘテロシクリル環を形成する]
の化合物、又はその同位体富化された類似体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体、若しくは立体異性体の混合物である。
一部の実施形態では、R11、R12、R13、又はR14のうちの1つはハロである。一部の実施形態では、R11、R12、R13、又はR14のうちの1つはフルオロである。一部の実施形態では、R13はハロである。一部の実施形態では、R13はフルオロである。一部の実施形態では、R11、R12、R13、及びR14のそれぞれは水素である。
一部の実施形態では、R11、R12、R13、及びR14は、放射性同位体、例えば、18Fの導入のための他の公知の官能基であってよい。このような官能基として、これらに限定されないが、ホウ素誘導体、NO2誘導体などが挙げられる。
一部の実施形態では、R11、R12、R13、又はR14のうちの1つはC1～4アルコキシである。一部の実施形態では、R11、R12、R13、又はR14のうちの1つはメトキシである。一部の実施形態では、R13はメトキシである。
一部の実施形態では、R21、R22、及びR23のうちの1つはメチルである。一部の実施形態では、R21、R22、及びR23のうちの1つはハロである。一部の実施形態では、R21、R22、及びR23のうちの1つはフルオロである。一部の実施形態では、R21、R22、及びR23のそれぞれは水素である。
一部の実施形態では、R3はC1～4アルキルである。一部の実施形態では、R3はメチルである。一部の実施形態では、R3は水素である。
一部の実施形態では、X1はC3～10シクロアルキル、C6～10アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルである。一部の実施形態では、X1はC3～10シクロアルキル又はヘテロシクリルである。一部の実施形態では、X1はC6～10アリール又はヘテロアリールである。
一部の実施形態では、X1はC6～10アリールである。一部の実施形態では、X1はフェニルである。
一部の実施形態では、X1はヘテロアリールである。一部の実施形態では、X1はピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、又はピリジン-4-イルである。
一部の実施形態では、X1はヘテロシクリルである。一部の実施形態では、X1は1-ピペリジニル、4-モルホリニル、ピペラジン-1-イル、ピペラジン-3-オン-1-イル、ピロリジン-1-イル、又はピリダジン-3(2H)-オン-6-イルである。一部の実施形態では、X1はオキソ-ヘテロシクリルである。
一部の実施形態では、R4はハロ、ヒドロキシ、C1～4アルキル、C1～4ハロアルキル、又はC1～4アルコキシである。一部の実施形態では、R4はハロである。一部の実施形態では、R4はフルオロである。一部の実施形態では、X1はフェニルであり、R4はフルオロである。
一部の実施形態では、X1はフェニルであり、R4はハロ、ヒドロキシ、C1～4アルキル、C1～4ハロアルキル、又はC1～4アルコキシである。
一部の実施形態では、X1はフルオロフェニルである。一部の実施形態では、X1は2-フルオロフェニルである。一部の実施形態では、X1はジフルオロフェニルである。一部の実施形態では、X1は2,4-ジフルオロフェニルである。一部の実施形態では、X1は2,5-ジフルオロフェニルである。
一部の実施形態では、Ra及びRbは、任意の介在原子と共に、1～4つのR4により場合によって置換されている3～10員のヘテロシクリル環を形成する。一部の実施形態では、Ra及びRbは、任意の介在原子と共に、1～4つのR4により場合によって置換されている1-ピペリジニル、4-モルホリニル、ピペラジン-1-イル、ピペラジン-3-オン-1-イル、ピロリジン-1-イル、又はピリダジン-3(2H)-オン-6-イルを形成する。
一部の実施形態では、X2はOである。
一部の実施形態では、mは2である。一部の実施形態では、mは3である。
一部の実施形態では、L2は存在しない。
一部の実施形態では、各R6は水素である。
一部の実施形態では、A6はCR11であり、A7はCR12であり、A8はCR13であり、A9はCR14である。
一部の実施形態では、A6、A7、A8、及びA9のうちの1つはNであり、残りは、適用可能な場合、CR11、CR12、CR13、又はCR14である。一部の実施形態では、A6はCR11であり、A7はCR12であり、A8はCR13であり、A9はNである。一部の実施形態では、A6はCR11であり、A7はCR12であり、A8はNであり、A9はCR14である。一部の実施形態では、A6はCR11であり、A7はNであり、A8はCR13であり、A9はCR14である。
一部の実施形態では、表1Aの化合物から選択される化合物であって、場合により1つ以上の放射性同位体で標識された化合物、又はその同位体富化された類似体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体、若しくは立体異性体の混合物が提供される。一部の実施形態では、表1Bの化合物から選択される化合物であって、1つ以上の放射性同位体で標識された化合物、又はその同位体富化された類似体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体、若しくは立体異性体の混合物が提供される。
一部の実施形態では、式Iの化合物は1つ以上の放射性同位体で標識されている。
一部の実施形態では、式I'の化合物は、11C、13N、15O、及び18Fから選択される1つ以上のポジトロン放出放射性同位体を含有する。一部の実施形態では、式Iの化合物は、11C、13N、15O、及び18Fから選択される1つ以上のポジトロン放出放射性同位体を含有する。
一部の実施形態では、式I'の化合物、又はその同位体富化された類似体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体、若しくは立体異性体の混合物を含むイメージング剤が提供される。一部の実施形態では、式Iの化合物、又はその同位体富化された類似体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体、若しくは立体異性体の混合物を含むイメージング剤が提供される。
本明細書に記載されている追加の化合物もまた提供される。一部の実施形態では、表1Aから選択される化合物、又はその同位体標識された類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物が提供される。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物、又はその同位体富化された類似体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体、若しくは立体異性体の混合物、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
非金属放射性核種は、最新技術から周知の反応によって、本明細書に記載されている化合物に共有結合することができる。放射性核種が、金属のポジトロン放出体である場合、標識化はキレート剤の使用を必要とすることがあることが理解される。こうしたキレート剤は、最新技術から周知である。
一部の実施形態では、本明細書に提供される実施例セクションに記載された化合物から選択される化合物が提供される。
表1Aから選択される化合物、又はその同位体富化された類似体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体、若しくは立体異性体の混合物もまた提供される:
Figure 2023530089000015
Figure 2023530089000016
Figure 2023530089000017
Figure 2023530089000018
Figure 2023530089000019
Figure 2023530089000020
Figure 2023530089000021
Figure 2023530089000022
Figure 2023530089000023
Figure 2023530089000024
Figure 2023530089000025
Figure 2023530089000026
Figure 2023530089000027
Figure 2023530089000028
Figure 2023530089000029
Figure 2023530089000030
Figure 2023530089000031
Figure 2023530089000032
Figure 2023530089000033
Figure 2023530089000034
表1Bの化合物、又はその同位体富化された類似体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体、若しくは立体異性体の混合物は以下の通りである:
Figure 2023530089000035
診断方法及び使用
一部の実施形態では、個体において診断画像を生成する方法であって、有効量の本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤を個体に投与すること、及び個体の身体部分又は身体領域の画像を生成することを含む方法が提供される。個体の身体部分又は身体領域の画像を生成することは、画像を生成して画像中で凝集を生じやすいタンパク質の存在又は非存在を検出することを含み得る。よって、本明細書中に開示される化合物は、タンパク質凝集を生じやすいタンパク質によって少なくとも部分的に媒介される疾患又は状態を検出するのに有用である。一部の実施形態では、タンパク質凝集体の存在又は非存在は、神経変性疾患の存在又は非存在に対応している。一部の実施形態では、神経変性疾患は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、プリオン病及び脊髄小脳失調症から選択される。
一部の実施形態は、個体において診断画像を生成する方法であって、有効量の式I'の化合物、又はその同位体富化された類似体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体、若しくは立体異性体の混合物を投与することを含む方法を提供する。
一部の実施形態では、個体において診断画像を生成する方法であって、有効量の式I:
Figure 2023530089000036
 [A1はCであり;
A2はC又はNであり;
A3はCR21、NR3、又はNであり;
A4はCR22、NR3、又はNであり;
A5はCR23、NR3、又はNであり;
-A1-A2-A3-A4-A5-で形成される環Zは、3個までの窒素原子を有する5員のヘテロアリールであり;
R21、R22、及びR23のそれぞれは、独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1～4アルキル、C1～4ハロアルキル、C1～4アルコキシ、C1～4ハロアルコキシ、又はC3～6シクロアルキルであり;
各R3は、独立して、水素、C1～4アルキル、C1～4ハロアルキル、又はC3～6シクロアルキルであり;
A6はCR11又はNであり、A7はCR12又はNであり、A8はCR13又はNであり、A9はCR14又はNであり、A6、A7、A8、及びA9のうちの2つ以下はNであり;
R11、R12、R13、及びR14のそれぞれは、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1～4アルキル、C1～4ハロアルキル、C1～4アルコキシ、又はC1～4ハロアルコキシであり;
X1はC1～6アルキル、C3～10シクロアルキル、C6～10アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、X1は1～4つのR4で場合によって置換されており;
各R4は、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1～4アルキル、C1～4ハロアルキル、C1～4アルコキシ、又はC1～4ハロアルコキシであり;
X2はO、S、又はNR5であり、R5は水素、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、又はC1～6アルコキシであり;
Lは-(C(R6)2)m-であり、ここでmは1、2、3、又は4であり;
各R6は、独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1～4アルキル、C1～4ハロアルキル、C1～4アルコキシ、若しくはC1～4ハロアルコキシであり、又は2つのR6は、任意の介在原子と一緒に連結して、3～6員環を形成し;
L1はC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、若しくはOであり、又はL1は存在せず;
Raは水素、C1～6アルキル、又はC1～6ハロアルキルであり;
L2は、1～4つのR7により場合によって置換されているC1～2アルキレンであり、又はL2は存在せず;
各R7は、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1～4アルキル、C1～4ハロアルキル、C1～4アルコキシ、又はC1～4ハロアルコキシである]
の化合物であって、1つ以上の放射性同位体で場合によって標識された化合物、又はその同位体富化された類似体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体、若しくは立体異性体の混合物を投与することを含む方法が提供される。
一部の実施形態は、個体において診断画像を生成する方法であって、有効量の表1A若しくは表1Bから選択される化合物、又はその同位体富化された類似体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体、若しくは立体異性体の混合物を投与することを含む方法を提供する。
ポジトロン断層法(PET)を使用して診断画像を生成する方法が提供される。PETイメージングは、当業者に知られているとおり、又は以下のとおり、実施されてよい。PETイメージングは、ポジトロン放出放射性核種トレーサー、例えば、本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤の個体への投与を含み得る。次いで、トレーサーは、十分な時間をかけて目的タンパク質と結合させ、この時点で個体を、シンチレーション検出器リングを備えたスキャン装置内に配置する。放出されたポジトロンは、電子と相互作用するまで、個体の組織内を短い(同位体に依存する)距離、移動する。この相互作用は電子とポジトロンの両方を消滅させ、一対の光子を生成する。光子は、スキャン装置内のシンチレーターによって検出される。対に至らない光子は、無視される。
同時コンピューター断層撮影法イメージングとのPET(PET/CT)、同時磁気共鳴イメージングとのPET(PET/MRI)、又は単一光子放射断層撮影(SPECT)イメージングを含む、診断画像を生成する方法もまた提供される。一般に、コンピューター断層撮影は、脳の構造を検出するためにX線又はガンマ線を使用するが、磁気共鳴イメージングは、磁場及び電波を使用する。
よって、本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤は本明細書に記載されているものを含む当技術分野で公知の方法により投与することができる。化合物又はイメージング剤は、循環に入り、凝集を生じやすいタンパク質、又はその凝集体と結合することができる。化合物又はイメージング剤が放射性同位体で標識されると、放出される粒子を検出することができる。
一部の実施形態では、化合物又はイメージング剤は、個体の血管系に投与される。化合物又はイメージング剤は、血液脳関門を通過することができる。したがって、画像を生成することは、個体の脳の少なくとも一部、例えば化合物が分配される部分の画像を生成することを含み得る。
生体試料を有効量の本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤と接触させること、及び生体試料に関連する画像を生成することを含む、生体試料における診断画像を生成する方法もまた提供される。一部の実施形態では、接触させること及び生成することは、in vitroで実施されてよい。一部の実施形態では、接触させることはin vivoであり、生成することはin vitroである。
個体において、タンパク質凝集を生じやすいタンパク質、例えばハンチンチンタンパク質(HTTタンパク質)に関連する病理過程の存在又は非存在を検出する方法であって、有効量の本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤を投与すること;画像を生成して画像中でハンチンチンタンパク質(HTTタンパク質)の存在又は非存在を検出すること;及び病理過程、例えば神経変性疾患の存在又は非存在を検出することを含む方法もまた提供される。一部の実施形態では、HTTタンパク質は、モノマー、オリゴマー若しくは凝集体又はこれらの組合せとして存在する。一部の実施形態では、凝集を生じやすいタンパク質はハンチンチンタンパク質(HTTタンパク質)である。HTTタンパク質は変異体であってよい。一部の実施形態では、HTTタンパク質は脳、例えば、大脳基底核に見出される。
一部の実施形態では、身体部分又は身体領域は、頭部、脊髄、肢、胸部及び/又は腹部から選択される。一部の実施形態では、身体部分又は身体領域は、脳である。一部の実施形態では、HTTタンパク質は、大脳基底核に見出される。一部の実施形態では、凝集を生じやすいタンパク質、例えば、HTTタンパク質は、個体の脳、肝臓、心臓、及び/又は筋肉に存在する。一部の実施形態では、画像を生成することは、ポジトロン断層法(PET)イメージング、同時コンピューター断層撮影法イメージングとのPET(PET/CT)、同時磁気共鳴イメージングとのPET(PET/MRI)、単一光子放射断層撮影(SPECT)イメージング又はこれらの組合せを含む。一部の実施形態では、凝集を生じやすいタンパク質、例えば、HTTタンパク質は個体の脳の大脳基底核、皮質、海馬、及び/又は脳幹に存在する。一部の実施形態では、凝集を生じやすいタンパク質、例えば、HTTタンパク質は、モノマー、オリゴマー、又は凝集体、又はこれらの組合せとして存在する。
一部の実施形態では、個体は、ハンチントン病を有する又は有することが発見される。
個体において、β-アミロイドタンパク質に関連する病理過程の存在又は非存在を検出する方法であって、有効量の本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤を投与すること;個体の身体部分又は身体領域の画像を生成すること;及び病理過程の存在又は非存在を検出することを含む方法もまた提供される。一部の実施形態では、個体は、アルツハイマー病(AD)を有する又は有することが発見される。
患者において凝集を生じやすいタンパク質のレベルの変化を定量することによって、患者における疾患進行を監視するために、本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤を使用する診断方法もまた提供される。
一部の実施形態では、イメージング剤として機能するために好適なタンパク質凝集体、例えばHTTタンパク質凝集体又はβ-アミロイドタンパク質凝集体の結合速度を有する化合物が提供される。したがって、本明細書に記載されている化合物は、1)そのようなタンパク質凝集体に対する高い親和性;2)隣接構造に対する低い親和性;及び/又は3)そのようなタンパク質凝集体からの低速な解離速度のうちの1つ以上によって特徴づけられ得る。解離速度は、以下の式(式中、A及びBはタンパク質凝集体及びイメージング剤を指し、kassnは結合速度定数である)に定義されるとおり解離速度定数kdissとして表され得る。
d[AB]/dt = kassn[A][B] - kdiss[AB]
一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤の有効量は、約0.1～約20mCiを含む。一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤の有効量は、約0.1、約0.3、約0.5、約0.7、約1、約3、約5、約7、約10、約15、又は約20mCi、又はこれらの間の範囲の値を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤の有効量は、約10mCiを含む。
本明細書に記載されている化合物に組み込むことができる適切な放射性核種として、これらに限定されないが、3H(Tとも書かれる)、11C、18F、35S、123I、125I、75Br、76Br、77Br、82Br、131I、15O、13N、及び211Atが挙げられる。化合物に組み込まれる放射性核種は、特定のイメージング用途に依存する。PETイメージングを含む一部の実施形態では、11C、18F、123I、131I、75Br、76Br又は77Brから選択される放射性核種を組み込む化合物が使用されてよい。特定の用途において、99mTcなどのキレート化放射性核種の組み込みも有用であり得る。一部の実施形態では、18Fのより長い半減期により、より強い信号が発生するのに十分に長い時間にわたってイメージングが実行され得るため、18Fが11Cよりも好ましいことがある。一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤は、ポジトロン放出放射性核種又はガンマ放出放射性核種で標識され得る。ポジトロン放出放射性核種のいくつかの例には、15O、13N、11C、18F、76Br及び124Iが含まれ、それぞれ約2、10、20、110分、16時間及び4.2日の半減期を有する。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤は、11C及び18Fから選択されるポジトロン放出体で標識されてよい。11C導入のための方法は、[11C]ヨードメタン又は[11C]メチルトリフレートによるアルキル化を含むがこれに限定されない。炭素11はおよそ20分間の半減期を有し、よって11Cは一般的に現場のサイクロトロン内で作る必要があり、[11C]二酸化炭素として生成することができる。[11C]二酸化炭素は、直接標識法に適した化学種(一般に[11C]ヨードメタン等)に変換され、放射性医薬品の合成は、適切な放射化学純度及び比放射能が決定された後に、PETイメージング研究において現場で完了し使用される。18Fを導入する典型的な方法として、これらに限定されないが求核的方法及び求電子的方法が挙げられる。求核的方法は、ハロゲン化物、トシレート、又は他の脱離基を、標識されたフッ化セシウム、フッ化カリウム、フッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化テトラメチルアンモニウム、又はフッ化カリウムkryptofix-222で置換することを含む。[18F]同位体を導入するのに適切となり得る求電子剤として、標識された三フッ化ジエチルアミノ硫黄(DAST)、三フッ化ビス(2-メトキシエチル)アミノ硫黄(Deoxofluor)、N-フルオロベンゼンスルホンイミド(NFSI)、N-フルオロピリジニウム塩、1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボレート)(Selectfluor)、N-フルオロピリジニウムトリフレート、フッ化キセノン、2-ピリジンスルホニルフルオリド(PyFluor)、3-ピリジンスルホニルフルオリド、4-ピリジンスルホニルフルオリド、4-クロロ-2-ピリジンスルホニルフルオリド、エテンスルホニルフルオリド、フルオロ-ベンゾヨードキソール、p-フルオロフェニルアミノ硫黄トリフルオリド、p-ニトロフェニルアミノ硫黄トリフルオリド、又はペンタフルオロフェニルアミノ硫黄トリフルオリドが挙げられる。ポジトロンエミッターの導入のための一般的方法は文献(例えば、Millerら、 Angewandte Chemie International Edition, 47巻 (2008年)、8998～9033頁; Jacobson, O.ら、Bioconjugate Chem.、26巻 (2015年)、1～18頁; Deng, X.ら、Angewandte Chemie International Edition、58巻(9号)、(2019年)、2580～2605頁を参照されたい)に記載されている。
フッ素18は、約110分の半減期を有し、したがって[18F]放射性医薬品の合成は、必ずしもサイクロトロンのある場所で行われる必要はなく、PETイメージング研究センターの近位で行われる必要もない。フッ素18はまた、高いポジトロン減衰比(97%)、比較的に短い半減期(109.7分)、及び低いポジトロンエネルギー(0.635MeVまで)を含めて、好ましい核及び物理的特性を示すと考えられる。このポジトロンエネルギーは、PET画像の優れた解像限界を提供し得る、in vivoでの短い拡散範囲(<2.4mm)に対応することができる。
認識されるように、本明細書に記載されている方法の工程は、特定の回数又は特定の順序で実行される必要はない。本発明のさらなる目的、利点及び新規な特徴は、以下に示される実施例の説明の際に当業者にとって明らかになるが、これは例示を意図したものであり、制限を意図したものではない。
適用及び治療方法
本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤は、凝集を生じやすいタンパク質によって少なくとも部分的に媒介される疾患又は状態を治療するのに有用であり得る。一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤は、HTTタンパク質によって少なくとも部分的に媒介される疾患又は状態を治療するのに有用である。一部の実施形態では、凝集を生じやすいタンパク質によって少なくとも部分的に媒介される疾患又は状態の治療は、本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤の投与を含んでもよい。治療は、本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤と、1つ以上の他の活性薬剤及び/又は治療法の同時投与を含んでもよい。したがって、一部の実施形態では、それを必要とする患者において、凝集を生じやすいタンパク質によって少なくとも部分的に媒介される疾患又は状態を治療する又は予防する方法であって、前記患者に、治療有効量の本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤を投与することを含む方法が提供される。
一部の実施形態は、それを必要とする患者において、凝集を生じやすいタンパク質によって少なくとも部分的に媒介される疾患又は状態を治療するための方法であって、患者に、治療有効量の式I'の化合物、又はその同位体富化された類似体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体、若しくは立体異性体の混合物を投与することを含む方法を提供する。
一部の実施形態では、それを必要とする患者において凝集を生じやすいタンパク質によって少なくとも部分的に媒介される疾患又は状態を治療するための方法であって、患者に、治療有効量の式I;
[A1はCであり;
A2はC又はNであり;
A3はCR21、NR3、又はNであり;
A4はCR22、NR3、又はNであり;
A5はCR23、NR3、又はNであり;
-A1-A2-A3-A4-A5-で形成される環Zは、3個までの窒素原子を有する5員のヘテロアリールであり;
R21、R22、及びR23のそれぞれは、独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1～4アルキル、C1～4ハロアルキル、C1～4アルコキシ、C1～4ハロアルコキシ、又はC3～6シクロアルキルであり;
各R3は、独立して、水素、C1～4アルキル、C1～4ハロアルキル、又はC3～6シクロアルキルであり;
A6はCR11又はNであり、A7はCR12又はNであり、A8はCR13又はNであり、A9はCR14又はNであり、A6、A7、A8、及びA9のうちの2つ以下はNであり;
R11、R12、R13、及びR14のそれぞれは、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1～4アルキル、C1～4ハロアルキル、C1～4アルコキシ、又はC1～4ハロアルコキシであり;
X1はC1～6アルキル、C3～10シクロアルキル、C6～10アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、X1は1～4つのR4で場合によって置換されており;
各R4は、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1～4アルキル、C1～4ハロアルキル、C1～4アルコキシ、又はC1～4ハロアルコキシであり;
X2はO、S、又はNR5であり、R5は水素、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、又はC1～6アルコキシであり;
Lは-(C(R6)2)m-であり、ここでmは1、2、3、又は4であり;
各R6は、独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1～4アルキル、C1～4ハロアルキル、C1～4アルコキシ、若しくはC1～4ハロアルコキシであり、又は2つのR6は、任意の介在原子と一緒に連結して、3～6員環を形成し;
L1はC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、若しくはOであり、又はL1は存在せず;
Raは水素、C1～6アルキル、又はC1～6ハロアルキルであり;
L2は、1～4つのR7により場合によって置換されているC1～2アルキレンであり、又はL2は存在せず;
各R7は、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1～4アルキル、C1～4ハロアルキル、C1～4アルコキシ、又はC1～4ハロアルコキシである]
の化合物であって、1つ以上の放射性同位体で場合によって標識された化合物、又はその同位体富化された類似体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体、若しくは立体異性体の混合物を投与することを含む方法が提供される。
一部の実施形態は、それを必要とする患者において、凝集を生じやすいタンパク質によって少なくとも部分的に媒介される疾患又は状態を治療するための方法であって、患者に、治療有効量の表1A又は表1Bから選択される化合物、又はその同位体富化された類似体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体、若しくは立体異性体の混合物を投与することを含む方法を提供する。
例示的疾患及び状態を以下に示す。
ハンチントン病(HD)
ハンチントン病(HD)は、遺伝性の進行性神経変性障害であり、運動、認知及び精神障害、並びに神経変性及び脳萎縮を特徴とする。萎縮は、線条体及び皮質内で始まり、他の皮質下脳領域に拡大する。HDは、伸長したCAG繰り返し配列が、コードされたタンパク質におけるポリグルタミン(polyQ)の長い伸長部(stretch)をもたらす、一群の神経変性疾患に属する。上記の群はまた、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症(DRPLA)、脊髄延髄性筋萎縮症(SBMA)及び脊髄小脳失調症(SCAs)を含む。HDでは、線条体のγ-アミノ酪酸放出有棘投射ニューロン(spiny-projection neurons)の選択的神経変性が観察されたが、多くの他の脳領域におけるニューロン喪失も報告されている。HDの症状は、運動制御の喪失、精神医学的症状、記憶及び/又は認知機能障害を含む。
HDタンパク質ハンチンチン(HTTタンパク質)は、そのアミノ末端に多型グルタミン/プロリン豊富なドメインを含有する348kDaのマルチドメインタンパク質である。HTTタンパク質をコードするIT15遺伝子におけるCAG繰り返しの数は、健康な個体において6から35まで変化し、36回以上の繰り返しがHD対立遺伝子を規定する。CAG伸長の長さは疾患発症年齢と逆相関し、若年発症の症例は伸長の60超の繰り返しによって特徴づけられる。より長いpolyQドメインは、HTTタンパク質におけるコンフォメーション変化を引き起こし、これが、多くの場合に核封入体として現れる細胞内凝集を形成すると考えられている。ただし、凝集体は、核の外部に形成されることもある。HTTタンパク質は、ニューロンの核、細胞体、樹枝状結晶及び神経終末に存在し、ゴルジ体、小胞体及びミトコンドリアを含む多くの細胞器官とも関連している。
HDによって最も影響を受ける脳の部分、したがってHTTタンパク質異常を含む可能性が最も高いと考えられる脳の部分は、大脳基底核と総称される脳の基底部にある一群の神経細胞である。この大脳基底核は、筋肉により推進される身体の運動、又は「運動活動」を組織化する。大脳基底核の主な構成成分は、尾状核及び被殻(線条体として一緒に公知である)及び淡蒼球(外部及び内部領域)である。黒質及び視床下核は、多くの場合、同様に、大脳基底核の一部として含まれる。
大脳基底核は、運動制御を主に担い、加えて、他の役割、例えば運動学習、実行機能及び行動並びに感情を担う一群の皮質下細胞核である。大脳基底核網状組織の破壊は、いくつかの運動障害につながると考えられている。大脳基底核の正常な機能には、任意の所与の時点における運動促進又は抑制の程度を決定するために各核内でのニューロン興奮性の微調整が必要である。これは、線条体の複合組織によって媒介され、中型有棘ニューロンの興奮性は、いくつかのシナプス前及び後機構並びに介在ニューロン活性によって制御され、いくつかの回帰性又は内部大脳基底核回路によって確保される。大脳基底核の運動回路は、線条体及び視床下核という2つの入力点、並びに運動視床を介して皮質に接続する、淡蒼球内節という1つの出力点を有する。
本明細書に記載されている化合物の投与は、本明細書に記載されている疾患又は状態の1種以上の症状において、減少、例えば、少なくとも10%の減少(例えば、少なくとも15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%又は100%)をもたらし得る。疾患又は状態は、神経系以外への一次作用を有する疾患、状態、又は療法に続発する神経系の障害;物理的、機械的若しくは化学的外傷により引き起こされた神経系への損傷;自己免疫性神経変性;感染症に続発する神経変性;及び/又は眼の神経変性であってもよい。神経変性の症状として、例えば、振戦、動作緩慢、運動失調、平衡感覚障害、うつ病、認知機能低下、短期記憶喪失、長期記憶喪失、混乱、性格の変化、言語問題、知覚の喪失、触れられた時の感受性、四肢における無感覚、筋力低下、筋まひ、筋肉の痙攣、筋けいれん、食習慣の著しい変化、過剰な不安又は懸念、不眠症、妄想、幻覚、疲労、背痛、胸痛、消化不良、頭痛、速い心拍数、めまい、かすみ目、視力の影又は欠落領域、変視症、色覚における機能障害、明るい光への曝露後の目視機能回復の低下及び目視による対比感度の喪失が挙げられる。
神経変性疾患は、対象の神経系の機能が損なわれる疾患又は状態である。神経変性疾患の例としては、例えば、アレキサンダー病、アルパース病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、運動失調末梢血管拡張症、バッテン病(シュピールマイアーフォークトシェーグレンバッテン病としても公知)、牛海綿状脳症(BSE)、カナバン病、コケイン症候群、皮質基底核変性症、クロイツフェルトヤコブ病、前頭側頭認知症、ゲルストマンストロイスラーシャインカー症候群、ハンチントン病、HIVに伴う認知症、ケネディ病、クラッベ病、クールー、レビー小体認知症、マシャドジョセフ病(脊髄小脳失調症3型)、多発性硬化症、多系統萎縮症、ナルコレプシー、神経ボレリア症、パーキンソン病、ペリツェウスメルツバッハー病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血に続発する亜急性脊髄連合変性症、統合失調症、脊髄小脳失調症、脊髄性筋萎縮症、スティールリチャードソンオルゼウスキー病、インスリン抵抗性又は脊髄癆が挙げられる。
一部の実施形態では、疾患又は状態は、ハンチントン病(HD)、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、球脊髄性筋萎縮症、脊髄小脳失調症、脊髄及び/又は脳傷害、慢性肺高血圧症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、脳海綿状血管腫、心臓血管疾患、アルツハイマー病(AD)、緑内障、多発性硬化症(MS)、角膜病変、糖尿病、慢性及び/又は神経因性疼痛、脳卒中、虚血、網膜疾患、脊髄性筋萎縮症(SMA)、勃起不全、(非高血圧性)腎症、高血圧性腎症、高血圧(高血圧症)、視神経損傷、肝線維症、狼瘡、移植後の肝不全、脳脊髄炎、てんかん、並びに神経グリア芽細胞腫から選択される。
本明細書に記載されている化合物は、対象に投与された場合、ニューロン変性を阻害し得る。一部の実施形態では、ニューロン変性を阻害することはニューロンにおけるアクソン又はニューロンの変性を阻害することを含んでもよい。全ニューロン又はその一部分、例えば、ニューロン細胞体、アクソン及び樹状突起に関するこのような阻害。これは、例えば、当技術分野で公知の方法による神経系機能の分析により評価することができる。本明細書に記載されている化合物の投与は、1種以上の本明細書に記載されている化合物が投与されていないニューロン集団又は対象において変性するニューロンの数(又はそのニューロン体、アクソン、若しくは樹状突起)と比較して、ニューロン集団又は対象において変性するニューロンの数(又はそのニューロン体、アクソン、若しくは樹状突起)の少なくとも10%の減少(例えば、少なくとも15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、又は100%)をもたらし得る。
ニューロンは、組織及び器官から中枢神経系(求心性神経又は感覚ニューロン)へと情報を伝え、中枢神経系からエフェクター細胞(遠心性神経又は運動ニューロン)へと信号を伝達することができる。他のニューロン、指定された介在ニューロンは、中枢神経系(脳及び脊柱)内のニューロンを接続する。本開示による治療の対象となり得るニューロン型のある特定の具体例としては、小脳顆粒ニューロン、後根神経節ニューロン、PNSニューロン(例えば感覚ニューロン)、及び皮質ニューロンが挙げられる。本開示による治療の対象となり得る細胞型の他の例としては、アストロサイト及びミクログリアが挙げられる。
さらに、本明細書に記載されている化合物は、記憶喪失の予防又は治療に使用することができる。喪失により影響を受け、よって本開示により治療することができる記憶の種類として、エピソード記憶、意味記憶、短期記憶、及び長期記憶が挙げられる。
一部の実施形態では、疾患又は状態は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、プリオン病及び脊髄小脳失調症から選択される神経変性疾患である。一部の実施形態では、神経変性疾患はトリプレットリピート病として分類される。一部の実施形態では、トリプレットリピート病はカテゴリI、カテゴリII、又はカテゴリIIIに属するものとして分類される。
一部の実施形態では、病理過程は、ハンチントン病(HD)、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、球脊髄性筋萎縮症、脊髄小脳失調症、脊髄及び/又は脳傷害、慢性肺高血圧症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、脳海綿状血管腫、心血管疾患、アルツハイマー病(AD)、緑内障、多発性硬化症(MS)、角膜病変、糖尿病、慢性及び/又は神経因性疼痛、脳卒中、虚血、網膜疾患、脊髄性筋萎縮症(SMA)、勃起不全、(非高血圧性)腎症、高血圧性腎症、高血圧(高血圧症)、視神経損傷、肝線維症、狼瘡、移植後の肝不全、脳脊髄炎、てんかん、並びに神経グリア芽細胞腫から選択される疾患又は状態に伴う、又は引き起こされる。一部の実施形態では、病理過程は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、プリオン病及び脊髄小脳失調症から選択される神経変性疾患である。一部の実施形態では、神経変性疾患は、トリプレットリピート病として分類される。一部の実施形態では、トリプレットリピート病は、カテゴリI、カテゴリII、又はカテゴリIIIに属するものとして分類される。
一部の実施形態では、神経変性疾患は、ハンチントン病である。
本明細書に記載されている疾患又は状態の診断、予防、又は治療における使用のための医薬の製造のための本明細書に記載されている化合物の使用もまた提供される。例えば、疾患又は状態はハンチントン病であってよい。
イメージング剤及び医薬組成物
イメージング剤は、一般に、ポジトロン放出放射性核種で標識された本明細書に記載されている化合物を含む。ポジトロン放出放射性核種で標識されたイメージング剤は、放射性核種の短い半減期により、直後(例えば、合成から1時間以内)に静脈内注射を介して一般的に投与される。必要とされるイメージング剤の量は、通常、処方医師により決定される。用量は、これらに限定されないが、化合物の結合速度、使用される放射性核種からの放出量、放射性核種の半減期、画像化すべき身体の部分、身体の領域、及び/又は組織、並びに個体の特徴を含む様々な要因により変動し得る。当業者は、有効量は、一般的に約0.1～約20mCi又は約l～約5mCiの範囲の放出を生じさせるのに十分な標識化合物の量となること理解するであろう。イメージング剤の有効量における標識化合物の量は、約0.1～約500mgであってよい。
一般に、本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤は、任意の好適な経路を介して、それを必要とする患者に投与することができる。投与経路には、例えばドリップパッチによる、例えば皮下、筋肉内、静脈内などの非経口的投与が含まれ得る。さらなる好適な投与経路には、例えば噴霧器若しくは吸入器による、又はインプラントによる、経口、直腸、鼻腔内、局所(口腔内及び舌下を含む)、注入、膣、皮内、腹腔内、頭蓋内、髄腔内及び硬膜外投与又は経口若しくは鼻腔吸入を介した投与が含まれるがこれらに限定されない。
PETイメージングに関して、本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤の個体への投与は、静脈内によるものであってよい。医薬組成物は、滅菌注入可能水性又は油性懸濁液の形態をとっていてもよい。この懸濁液は、本明細書に挙げられた、これらの好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用する公知の技術に従って製剤化されてもよい。無菌の注射可能な製品はまた、非毒性の、非経口的に許容されるビヒクル中の無菌の注射可能な溶液又は懸濁液、例えば1,3-ブタンジオール中の溶液であってもよい。利用されてもよい、許容されるビヒクルの中では、水、リンガー溶液、及び等張性の塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の、不揮発性油が、溶媒又は懸濁性媒質として従来技術で利用されている。この目的では、合成のモノ及びジグリセリドを含む、任意の非刺激性の不揮発性油が利用されてもよい。加えて、オレイン酸等の脂肪酸が、注射可能物の調製において有用でありうる。そのような溶液は、0.01%～10%の等張液、pH5～7で、適当な塩で製剤化されてもよい。
本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤は、滅菌媒質中で非経口投与されてもよい。非経口的投与には、皮下注入、静脈内、筋肉内、髄腔内注入又は点滴技法が含まれる。本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤は、使用されるビヒクル及び濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁又は溶解させてよい。有利には、局部麻酔薬、保存剤及び緩衝剤等のアジュバントが、ビヒクル中に溶解されることができる。非経口投与のための多くの医薬組成物では、担体は、組成物の総計の少なくとも90重量%を占める。一部の実施形態では、非経口投与のための担体は、プロピレングリコール、オレイン酸エチル、ピロリドン、エタノール及びゴマ油から選択される。
医薬組成物、例えば、注射用の医薬組成物は、シクロデキストリンを含むことができる。シクロデキストリンは、例えば、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン又はスルホブチルエーテルシクロデキストリンであってもよい。シクロデキストリンは、例えば、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、又はγ-シクロデキストリンであってもよい。
本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤は、マイクロスフィア、リポソーム、他の微粒子送達系又は血液を含む特定の組織内に配置される徐放製剤を介して投与してもよい。徐放担体の好適な例には、共用商品、例えば座剤又はマイクロカプセルの形態の半透性ポリマーマトリックスが含まれる。上記の技法又はプロトコル及び本発明に従って使用され得る他の技法又はプロトコルの例は、Remington's Pharmaceutical Sciences、18版、Gennaro、A. R.、Lippincott Williams & Wilkins; 20版 (2000年12月15日) ISBN 0-912734-04-3及びPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems、Ansel, N. C. ら、7版、ISBN 0-683305-72-7に見出すことができ、その全内容は参照により本明細書に組み込まれる。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤は、医薬組成物として投与される。したがって、担体、アジュバント及び賦形剤から選択される少なくとも1つの薬学的に許容されるビヒクルと一緒に、本明細書に記載されている少なくとも1つの化合物又はイメージング剤を含む医薬組成物が提供される。本発明の化合物又はイメージング剤は、当業者に知られた技法を使用して、医薬組成物へと製剤化され得る。
薬学的に許容されるビヒクルは、それらを、治療される動物への投与に好適なものとするために、純度が十分に高く、毒性が十分に低いものでなければならない。ビヒクルは、不活性とすることができ、又はそれは医薬上の有益性を有することができる。化合物又はイメージング剤と共に用いられるビヒクルの量は、化合物又はイメージング剤の用量ごとの投与のための材料の実際量を提供するのに十分なものであってよい。
例示できる薬学的に許容される担体又はその成分は、糖、例えばラクトース、グルコース及びスクロース;デンプン、例えばコーンスターチ及びジャガイモデンプン;セルロース及びその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及びメチルセルロース;粉末化トラガント;モルト;ゼラチン;タルク;固体潤滑油、例えばステアリン酸及びステアリン酸マグネシウム;硫酸カルシウム;合成油;植物油、例えばピーナツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブオイル及びトウモロコシ油;ポリオール、例えばプロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール;アルギン酸;リン酸バッファ溶液;乳化剤、例えばTWEEN(登録商標);湿潤剤、例えば硫酸ラウリルナトリウム;着色剤;芳香剤;錠剤化剤;安定剤;抗酸化剤;保存剤;ピロゲンを含まない水;等張性食塩水;並びにリン酸バッファ溶液である。
場合による活性薬剤が、医薬組成物に含まれてもよく、これは、本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤の活性を実質的に妨げない。
有効濃度の本明細書に記載されている少なくとも1つの化合物又はイメージング剤が、好適な薬学的に許容されるビヒクルと混合される。化合物又はイメージング剤が不十分な溶解度を示す場合、化合物を可溶化するための方法が使用されてよい。そのような方法は、当業者に知られており、ジメチルスルホキシド(DMSO)などの共溶媒を使用すること、TWEEN(登録商標)などの界面活性剤を使用すること、又は水性緩衝液、例えば重炭酸ナトリウム中への溶解を含むがこれらに限定されない。
本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤の混合又は添加時に、得られた混合物は、溶液、懸濁液、エマルション等であり得る。得られた混合物の形態は、意図された投与方法及び選択したビヒクル中での化合物又はイメージング剤の溶解度を含む、多くの要素に依存する。イメージング又は治療に十分な有効濃度は、当技術分野において既知の方法により実験的に決定され得る。
医薬組成物は、経口使用、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性の懸濁液、分散可能な粉末又は顆粒、エマルション、硬カプセル若しくは軟カプセル、又はシロップ若しくはエリキシルのために製剤化されてもよい。経口使用が意図された医薬組成物は、医薬組成物の製造のための、当業者に公知の任意の方法に従って調製されてもよく、そのような組成物は、医薬として簡潔であり味のよい製品を提供するために、1種以上の薬剤、例えば甘味剤、芳香剤、着色剤及び保存剤を含有してもよい。一部の実施形態では、経口医薬組成物は、0.1～99%の本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤を含有する。一部の実施形態では、経口医薬組成物は、少なくとも5%(重量%)の化合物又はイメージング剤を含有する。いくつかの実施形態は、25%～50%又は5%～75%の化合物又はイメージング剤を含有する。
経口で投与される医薬組成物としてはまた、液体溶液、エマルション、懸濁液、粉末、顆粒、エリキシル、チンキ、シロップ等も挙げられる。そのような組成物の調製に好適な薬学的に許容される担体は、当技術分野で周知である。経口の医薬組成物は、保存剤、芳香剤、スクロース又はサッカリン等の甘味剤、味覚マスキング剤及び着色剤を含有してもよい。
シロップ、エリキシル、エマルション及び懸濁液のための担体の典型的な成分としては、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液体スクロース、ソルビトール及び水が挙げられる。シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースで製剤化されてもよい。そのような医薬組成物はまた、緩和薬も含有してもよい。
本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤は、水性又は油性の懸濁液、溶液、エマルション、シロップ又はエリキシル等の経口の液体製品中へ組み込まれうる。さらに、本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤を含有する医薬組成物は、使用前に、水又は他の好適なビヒクルとの構成物のための乾燥製品として提示されうる。そのような液体製品は、従来技術の添加剤、例えば懸濁剤(例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース/糖、シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムのゲル及び水素化された食用の脂肪)、乳化剤(例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン又はアカシア)、非水性のビヒクルを含有することができ、これらは、食用油(例えばアーモンド油、分画されたココナツ油、シリルエステル、プロピレングリコール及びエチルアルコール)、並びに保存剤(例えばメチル又はプロピルp-ヒドロキシ安息香酸及びソルビン酸)である。
懸濁液のために、典型的な懸濁剤としては、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、Avicel(登録商標)RC-591、トラガカント及びアルギン酸ナトリウムが挙げられ、典型的な湿潤剤としては、レシチン及びポリソルベート80が挙げられ、且つ典型的な保存剤としては、メチルパラベン及び安息香酸ナトリウムが挙げられる。
水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合体に化合物又はイメージング剤を含有する水性懸濁液が提供される。そのような賦形剤は、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴムであり、分散剤又は湿潤剤は、天然に出現するホスファチド、例えばレシチンであってもよく、又はアルキレンオキシドの、脂肪酸との縮合製品、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、又はエチレンオキシドの、長鎖脂肪族アルコールとの縮合製品、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドの、脂肪酸及びヘキシトール、例えばポリエチレンソルビトール置換体から誘導された部分エステルとの縮合製品、又はエチレンオキシドの、脂肪酸及びヘキシトール無水物、例えばポリエチレンソルビタン置換体から誘導された部分エステルとの縮合製品であってもよい。水性懸濁液はまた、1種以上の保存剤、例えばエチル、又はp-ヒドロキシ安息香酸n-プロピルも含有してもよい。
油性懸濁液は、植物油、例えばピーナッツ油、オリーブ油、ゴマ油又はココヤシ油、又は鉱油、例えば流動パラフィン中に化合物又はイメージング剤を懸濁させることにより製剤化され得る。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールを含有してよい。上に明らかにしたもの等の甘味剤、及び芳香剤が、味の良い経口製品を提供するために加えられてもよい。これらの医薬組成物は、アスコルビン酸等の抗酸化剤を加えることによって保存されてもよい。
医薬組成物は、水中油型エマルションの形態をとっていてもよい。油相は、植物油、例えばオリーブ油若しくはピーナッツ油、若しくは鉱油、例えば流動パラフィン、又はこれらの混合物であってよい。好適な乳化剤は、天然に出現するゴム、例えばアカシアゴム又はトラガカントゴム、天然に出現するホスファチド、例えばダイズ、レシチン、及び脂肪酸及びヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル、無水物、例えばモノオレイン酸ソルビタン、並びに前記部分エステルの、エチレンオキシドとの縮合製品、例えばモノオレイン酸ソルビタンポリエチレンであってもよい。
水の添加による水性懸濁液の調製に好適な分散可能な粉末及び顆粒は、有効成分を、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤、及び1種以上の保存剤との添加混合物において提供する。好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、上に既に挙げたものによって例証される。
錠剤は、不活性希釈剤として、従来技術の薬学的に許容されるアジュバント、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトース及びセルロース;結着剤、例えばデンプン、ゼラチン及びスクロース;崩壊剤、例えばデンプン、アルギン酸及びクロスカーメロース;潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及びタルクを、典型的に含む。滑剤、例えば二酸化ケイ素が、粉末混合物の流れ特性を改善させるために使用されうる。着色剤、例えばFD&C染料が、外見のために添加されうる。甘味剤及び芳香剤、例えばアスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント及び果物の芳香が、咀嚼可能な錠剤のための有用なアジュバントでありうる。カプセル(時間放出性製剤及び徐放性製剤を含む)は、上で開示されている1種以上の固体希釈剤を典型的に含む。担体成分の選択は、味覚、コスト及び貯蔵安定性のような二次的な検討事項によることが多い。
医薬組成物は、化合物又はイメージング剤が、所望の局所適用の付近で、又は所望の作用を延長するため種々の回数で、胃腸管内に放出されるように、従来の方法により、典型的にはpH又は時間依存性コーティングにより、コーティングされてもよい。そのような剤形は、1種以上のフタル酸セルロース酢酸、フタル酸ポリビニル酢酸、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、オイドラギット(登録商標)コーティング、ワックス及びシェラックを典型的に含むがこれらに限定されない。
経口使用のための医薬組成物はまた、硬質ゼラチンカプセルとして提供されてよく、ここで、有効成分は、不活性固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合され、又は軟質ゼラチンカプセルとして提供されてもよく、ここで、有効成分は、水又は油性媒質、例えばピーナッツ油、流動パラフィン若しくはオリーブ油と混合される。
本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤は、薬物の直腸投与のために座剤の形態で投与されてもよい。これらの医薬組成物は、薬物を、常温では固体であるが直腸温では液体である好適な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製されることが可能であり、したがって、直腸中で溶融して薬物を放出することになる。そのような材料としては、カカオバター及びポリエチレングリコールが挙げられる。
本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤は、局部又は局所の適用のために、例えば皮膚、及び眼の中等の粘膜のための局所適用のために、ゲル、クリーム及びローションの形態で、並びに眼への適用のために製剤化されてもよい。局所用の医薬組成物は、例えば溶液、クリーム、軟膏、ゲル、ローション、乳液、クレンザー、モイスチャライザー、スプレー、スキンパッチ等を含む任意の形態にあってもよい。
本明細書に記載されている少なくとも1つの化合物又はその同位体標識された類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物又は本明細書に記載されているイメージング剤を含む局所用の医薬組成物は、当技術分野で周知の種々の担体材料、例えば水、アルコール、アロエベラゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンA及びE油、鉱油、プロピレングリコール、PPG-2プロピオン酸ミリスチル等と混合されうる。
局所用の担体中での使用に好適な他の材料としては、例えば軟化剤、溶媒、湿潤剤、増粘剤及び粉末が挙げられる。単独で、又は1種以上の材料との混合物として使用されうるこれらのタイプの材料のそれぞれの例は、以下の通りである。
代表的な軟化剤としては、ステアリルアルコール、モノリシノール酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、プロパン-1,2-ジオール、ブタン-1,3-ジオール、ミンク油、セチルアルコール、イソステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸、パルミチン酸イソブチル、ステアリン酸イソセチル、オレイルアルコール、ラウリン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、オレイン酸デシル、オクタデカン-2-オール、イソセチルアルコール、パルミチン酸セチル、ジメチルポリシロキサン、セバシン酸ジ-n-ブチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ポリエチレングリコール、トリエチレングリコール、ラノリン、ゴマ油、ココナツ油、ラッカセイ油、ヒマシ油、アセチル化ラノリンアルコール、石油、鉱油、ミリスチン酸ブチル、イソステアリン酸、パルミチン酸、リノール酸イソプロピル、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、オレイン酸デシル及びミリスチン酸ミリスチル;噴霧剤、例えばプロパン、ブタン、イソブタン、ジメチルエーテル、二酸化炭素及び亜酸化窒素;溶媒、例えばエチルアルコール、塩化メチレン、イソプロパノール、ヒマシ油、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン;湿潤剤、例えばグリセリン、ソルビトール、ナトリウム2-ピロリドン-5-カルボキシレート、可溶性コラーゲン、フタル酸ジブチル及びゼラチン;並びに粉末、例えばチョーク、タルク、フラー土、カオリン、デンプン、ゴム、コロイド状の二酸化ケイ素、ポリアクリル酸ナトリウム、テトラアルキルアンモニウムスメクタイト、トリアルキルアリールアンモニウムスメクタイト、化学修飾ケイ酸アルミニウムマグネシウム、有機修飾モンモリロナイトのクレイ、水和されたケイ酸アルミニウム、フュームドシリカ、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びモノステアリン酸エチレングリコールが挙げられる。
本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤はまた、経皮パッチとして経皮投与のために製剤化されてもよい。
本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤はまた、リポソーム送達系において投与されてもよい。リポソームは、小型単層ベシクル、大型単層ベシクル、及び多層ベシクルに分類されうる。リポソームは、種々の両親媒性分子、特にリン脂質から形成されうる。リポソームの構成物としては、コレステロール、ステアリルアミン及び/又はホスファチジルコリンが挙げられる。リポソームは、局所及び種々の組織への注射を含む種々の投与の経路のために好適である。そのため、リポソームの硝子体内(例えば、緑内障の治療において)、腹腔内、静脈内、血管内、関節内及び筋肉内投与が考えられる。
化合物又はイメージング剤の全身系送達を達成するのに有用である他の医薬組成物は、舌下、口腔内及び経鼻投薬形態を含む。そのような医薬組成物は、可溶性フィラー物質、例えばスクロース、ソルビトール及びマンニトール、並びに結着剤、例えばアカシア、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースのうちの1種以上を典型的に含む。上に開示された滑剤、潤滑油、甘味剤、着色剤、抗酸化剤及び芳香剤がまた、含まれてもよい。
吸入のための医薬組成物は、溶液、懸濁液又はエマルションの形態において典型的に提供されることができ、それは、乾燥粉末として又は従来技術の噴霧剤(例えばジクロロジフルオロメタン若しくはトリクロロフルオロメタン)を使用するエアロゾルの形態において投与されうる。
医薬組成物は、活性増強剤を場合によって含んでもよい。活性増強剤は、本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤の治療効果を増強する又はそれに依存しない様々な態様で機能する多種多様な分子から選択され得る。特定の部類の活性増強剤は、皮膚浸透増強剤及び吸収増強剤を含む。
医薬組成物は、本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤の治療効果を増強する様々な態様で機能する多種多様な分子から選択され得る、追加の活性薬剤を含有してもよい。これらの任意の他の活性薬剤は、存在するとき、医薬組成物中に、0.01%～15%の範囲のレベルで典型的に利用される。一部の実施形態では、組成物の0.1重量%～10重量%を占める。他の実施形態では、組成物の0.5重量%～5重量%を占める。
本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤の用量は、治療又は検出される特定の病理過程、個体の生理学、症状の重大度、投与経路、投薬間隔の頻度、利用される特定の化合物、化合物の有効性、中毒学プロファイル、薬動力学プロファイル、及び有毒性副作用の存在、並びにその他の考慮事項を含む種々の要素に依存する。特定の状況下での用量は、施術者によって、上記及び他の要素に基づいて適宜決定される。
本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤は、典型的に、投薬レベルで、医師などの施術者によって決定された態様で投与される。例えば、化合物又はイメージング剤は、一般に0.001～100mg/kg、例えば0.01～100mg/kg、例えば0.1～70mg/kg、例えば0.5～10mg/kgの投薬レベルで、単回又は多回投薬により投与される。用量は、例えば、1日1回又は1日2回によるものであってよい。単位剤形は、一般に0.01～1000mg、例えば0.1～50mgの本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤を含有してよい。静脈内投与については、化合物又はイメージング剤は、例えば、0.001～50mg/kg、例えば0.001～10mg/kg、例えば0.01～1mg/kgの投薬レベルで、単回又は多回投薬により投与されてよい。単位剤形は、例えば、0.1～10mgの化合物又はイメージング剤を含有してよい。
キット及びパッケージング
本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤及び適切なパッケージングを含むキットもまた本明細書で提供される。ある特定の実施形態では、キットはさらに使用のための指示書を含む。一部の実施形態では、キットは本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤並びに本明細書に記載されている疾患又は状態を含む適応症の治療における化合物の使用のためのラベル及び/又は指示書を含む。
本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤を適切な容器に含む製造物品もまた本明細書で提供される。容器はバイアル、瓶、アンプル、予め充填されたシリンジ及び静注用バッグであってもよい。
パッケージングされた医薬組成物もまた提供される。このようなパッケージングされた組成物は、本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤を含む医薬組成物、及び対象(典型的にはヒト患者)を治療するために組成物を使用するための指示書を含む。一部の実施形態では、指示書は、本明細書に記載されている疾患又は状態を検出するために医薬組成物を使用するためのものである。パッケージングされた医薬組成物は、例えば、患者又は保健医療提供者に、又はパッケージングされた医薬組成物の標識として、処方情報を提供することを含み得る。処方情報は、例えば、医薬組成物に関する有効性、用量及び投与、禁忌及び有害反応情報を含み得る。
前述の全記載において、化合物又はイメージング剤は、単独で、混合物として、又は他の活性薬剤と組み合わせて投与され得る。
本明細書に記載されている疾患又は状態の診断、予防、又は治療における使用のための医薬の製造のための、本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤の使用もまた提供される。例えば、疾患又は状態はハンチントン病であってもよい。
本明細書に記載されている疾患又は状態の診断、予防、又は治療における使用のためのイメージング剤の製造のための、本明細書に記載されている化合物の使用もまた提供される。例えば、疾患又は状態はハンチントン病であってもよい。
併用治療
本明細書に記載されている方法は、本明細書に記載されている疾患又は状態を検出、治療又は予防するための方法であって、本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤及び1つ以上の追加の活性薬剤を同時に又は連続的に対象に投与することを含む方法を含む。例えば、疾患又は状態はハンチントン病であってもよい。同時投与を使用する方法において、薬剤は、組み合わされた組成物中に存在し得る又は別々に投与され得る。1つ以上の追加の活性薬剤と組み合わせて使用される場合、本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤は、追加の活性薬剤の投与の前に、それと同時に、又はその後に、投与されてよい。投与は同じ経路でも、異なる経路であってもよい。
本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤及びハンチントン病の治療に使用される1つ以上の追加の活性薬剤、例えば、これらに限定されないがカルバマゼピン、クロナゼパム、ジアゼパム、フルオキセチン、エスシタロプラム、バルプロエート、ラモトリギン、アミトリプチリン、イミプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フルオキセチン、セルトラリン、テトラベナジン、ハロペリドール、クロルプロマジン、チオリダジン、スルピリド、クエチアピン、クロザピン及びリスペリドンを含む医薬組成物もまた提供される。同様に、本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤を含む医薬組成物、及びハンチントン病の治療に使用される1つ以上の追加の活性薬剤、例えば、これらに限定されないがカルバマゼピン、クロナゼパム、ジアゼパム、フルオキセチン、エスシタロプラム、バルプロエート、ラモトリギン、アミトリプチリン、イミプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フルオキセチン、セルトラリン、テトラベナジン、ハロペリドール、クロルプロマジン、チオリダジン、スルピリド、クエチアピン、クロザピン及びリスペリドンを含む別の組成物を含むパッケージングされた医薬組成物もまた提供される。一部の実施形態では、活性薬剤は、カルバマゼピン、クロナゼパム、ジアゼパム、フルオキセチン、エスシタロプラム、バルプロエート、ラモトリギン、アミトリプチリン、イミプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フルオキセチン、セルトラリン、テトラベナジン、ハロペリドール、クロルプロマジン、チオリダジン、スルピリド、クエチアピン、クロザピン又はリスペリドンである。
アルツハイマー病に関連した記憶及び/又は認知機能障害を含む、アルツハイマー病を治療又は予防するための方法であって、本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤及び1つ以上の追加の薬剤を同時に又は連続的に対象に投与することを含む方法もまた提供される。一部の実施形態では、活性薬剤はReminyl(登録商標)(ガランタミン)、Cognex(登録商標)(タクリン)、Aricept(登録商標)(ドネペジル)、Exelon(登録商標)(リバスチグミン)、Akatinol(登録商標)(メマンチン)、Neotropin(商標)(ソマトロピン)、Eldepryl(登録商標)(セレギリン)、エストロゲン、又はクリオキノールである。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、パーキンソン病を治療するための活性薬剤と共に、例えば、L-ドパ、ドーパミンアゴニスト(例えば、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、カベルゴリン、アポモルフィン、及びリスリド)、ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤(例えば、レボドパ、ベンセラジド、及びカルビドパ)、及び/又はMAO-B阻害剤(例えば、セレギリン及びラサギリン)と共に投与することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、アルツハイマー病を治療するための活性薬剤と共に、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤(例えば、ドネペジル、ガランタミン、及びリバスチグミン)及び/又はNMDA受容体アンタゴニスト(例えば、メマンチン)と共に投与することができる。
化合物の合成
本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤は、本明細書に開示されている方法、及び本明細書の開示及び当技術分野において周知の方法から明らかであるその通例の変法を使用して調製されうる。従来の及び周知の合成方法は、本明細書の教示に加えて使用されうる。本明細書に記載されている典型的化合物の合成は、以下の実施例において記載される通り達成されうる。利用可能な場合、試薬は、市販で、例えばSigma Aldrich又は他の化学物質供給者から購入できる。
本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤は、例えば、以下の一般的な方法及び手順を使用して、容易に入手できる出発物質から調製されうる。典型的又は好ましい工程条件(即ち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力等)が与えられる場合、他に述べられていない限り他の工程条件も使用できることは理解される。最適な反応条件は、具体的な反応物又は使用される溶媒で変化する場合があるが、そのような条件は、通常の最適化手順によって当業者によって決定されうる。
加えて、当業者に明らかである通り従来の保護基が、特定の官能基が望ましくない反応を受けることを防ぐために必要である場合がある。種々の官能基のための好適な保護基並びに特定の官能基を保護する及び脱保護するための好適な条件は、当技術分野において周知である。例えば多数の保護基が、Wuts, P. G. M., Greene, T. W., & Greene, T. W. (2006年), Greene's protective groups in organic synthesis. Hoboken, N.J., Wiley-Interscience及びこれらに引用されている参考文献に記載されている。
さらに、本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤は、1つ以上の不斉(「キラル」)中心を含有し得る。それにより所望により、そのような化合物は、純粋な立体異性体として、即ち個別のエナンチオマー若しくはジアステレオマーとして、又は立体異性体富化混合物として調製又は単離されうる。すべてのそのような立体異性体(及び富化混合物)は、他に示されない限り、本発明の範囲に含まれる。純粋な立体異性体(又は富化混合物)は、例えば、当技術分野において周知の光学的に活性な出発物質又は立体選択的な試薬を使用して調製されうる。代替的に、そのような化合物のラセミ混合物は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、超臨界流体クロマトグラフィー、キラル分割剤等を使用して分離されうる。エナンチオマーとして純粋な又は富化された化合物が所望される場合、キラルクロマトグラフィー及び/又はエナンチオマーとして純粋な若しくは富化された出発物質を、当技術分野で慣例的に使用されているように又は実施例に記載されているように利用することができる。
以下の反応についての出発物質は、一般に公知の化合物である、又は公知の手順若しくはその明らかな変法によって調製されうる。例えば、多くの出発物質が業者、例えば、Sigma Aldrich、Alfa Aesarなどから利用可能である。他は、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis、1～15巻(John Wiley, and Sons、1991年)、 Rodd's Chemistry of Carbon Compounds、1～5巻及び補遺(Elsevier Science Publishers、1989年) organic Reactions、1～40巻(John Wiley, and Sons、1991年)、March's Advanced Organic Chemistry、(John Wiley, and Sons、第5版、2001年)並びにLarock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.、1989年)等の標準的な参考文献に記載されている手順又はその明らかな変法によって調製されうる。
用語「溶媒」、「不活性有機溶媒」及び「不活性溶媒」は、それと併せて記載されている反応の条件下で不活性な溶媒を指す(例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン(「THF」)、ジメチルホルムアミド(「DMF」)、クロロホルム、塩化メチレン(又はジクロロメタン)、ジエチルエーテル、メタノール、ピリジン等が挙げられる)。一般的に、用語不活性は、溶媒に関して本明細書で使用される場合、反応が行われ、たとえそれが炭素-炭素結合を形成する反応であっても、目的の標的化合物を形成しない材料を指す。そうでないと指定されない限り、本開示の反応で使用される溶媒は、不活性有機溶媒であり、反応は不活性ガス、好ましくは窒素又はアルゴン下で実行される。
用語「q.s.」は、述べられた機能を達成するため、例えば、溶液を所望の体積(即ち、100%)にするために十分な量を加えることを意味する。
下記の各スキームにおいて任意の置換基の付加が、そのいずれか又はすべてが従来の技術を使用して単離及び精製されうる多数の異性体の生成物(それだけには限らないが、エナンチオマー又は1個以上のジアステレオマーを含む)の生成をもたらしうることも理解される。
本明細書に記載されている化合物又はイメージング剤への標識の組み込みは、好適な出発物質を、放射性同位体を含む試薬と反応させることによって行われてよい。方法は通常標準的な有機化学反応と同じ原理に従い、本開示に提供されるものを含めて当業者に公知の任意の方法で行うことができる。
スキーム1は、本明細書で提供される化合物(例えば、式I'又は式Iの化合物)の合成に対する例示的な合成経路を提供する。式I'若しくは式I、又は他の式の化合物、或いは本明細書で開示されている化合物は通常、式Va及びVbからコアを最初に調製し、次いで適切な条件(例えば、求核付加、アミド結合形成、又はクロスカップリング)を使用して所望の置換基を結合することにより調製される。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物の合成はスキーム1に従い進行する。
Figure 2023530089000037
 スキーム1では、A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、環Z、及びX2は本明細書で定義された通りである;Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、及びZ51は以下に定義されている通りである。
スキーム1では、化合物Vfは1つ以上のステップにより式I'又は式Iの化合物へと変換される。
化合物Vfは、1つ以上のステップにより化合物Veから合成することができる。化合物Vfにおいて、Z5は-L-L1-L2-X1又は誘導体、例えば、その保護された誘導体若しくは同位体富化された類似体であり、又はZ5はL-N(PG)2、L-NH(PG)、L-NH2若しくはL-C(O)Z6(式中、PGは適切なアミン保護基(例えば、ベンジル、tert-ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニル、又は2つのPGがフタルイミドを形成する)である。)である。例えば、Z5において、X1上のヒドロキシル基は典型的なヒドロキシル保護基(例えば、ベンジル)で保護されていてもよい。化合物Veにおいて、Z51はZ5又はHである。Z5がL-NH2又はL-C(O)Z6である場合、L1-L2-X1はアミド結合形成反応(例えば、カップリング剤、例えば、HATU、CDI、又はT3P、及び塩基例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又はピペリジン、又は当技術分野で公知の他の条件)により付加されてもよい。Z5がL-N(PG)2又はL-NH(PG)の場合、アミン脱保護は標準的条件下で行うことができる。Z51がHである場合、-L-L1-L2-X1は、例えば求核置換反応(例えば、塩基、例えば、K2CO3、NaH又はNaOH、及び適切な求電子剤Z5-Z6(式中、Z6は求電子剤、例えば、ハロゲン化アルキル、例えば、塩化アルキル若しくは臭化アルキル、又は擬ハロゲン化物、例えば、p-トルエンスルホン酸塩であり、又は別の方法としてZ5-Z6は共役付加基質、例えば、α,β不飽和カルボニル、例えば、アルキルプロパ-2-エノエート、例えば、エチルプロパ-2-エノエートを含む)を用いて)により付加されてもよい。Z5-Z6がエステルを含む場合、加水分解は、本明細書に記載されている又は当技術分野で公知の(例えば、水を含む溶媒、例えば、メタノール又はTHF中のLiOH、NaOH、又はKOH)条件下で行うことができる。
化合物Veは、本明細書に記載されている又は当技術分野で公知の1つ以上のステップにより、化合物Vc又は化合物Vdから合成することができる。化合物Vc又は化合物Vdは、必要に応じて、化合物Va及び化合物Vbから合成することができる。
Z3及びZ4はアリール-アリール結合の形成に対して適切な基である。例えば、Z3は、脱離基、例えば、フルオロ又は擬ハロゲン化物、例えば、スルホニル(例えば、メシル)であってよく、合成は、例えば、Z3とZ4との間の求核付加反応又はアリールカップリング反応により進行する。例えば、Z4は水素原子であってよく、求核性芳香族置換は、A21において求核性中心を付加して、適切な脱離基Z3(例えば、フルオリド又はニトロ)を置き換えることにより進行し、この反応条件は、場合により塩基(例えば、NaH又はCs2CO3)の存在下での、適切な不活性溶媒(例えば、極性非プロトン性溶媒、例えば、DMF又はアセトニトリル)及び高温(例えば、50～200℃)を含む。
Z1及びZ2は環式アミドの形成に対して適切な基である。
例えば、Z1はアミン又はアミド(例えば、-C(O)NH(PG)、-C(O)N(PG)2又は-C(O)NH-Z51)を含み得る。このような実施形態では、Z1は窒素含有官能基、例えば、ニトロ、アミン、又は保護されたアミン(ここで保護基は、例えば、ベンジル、カルバメート、例えば、ベンジルtert-ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニル、又はフタルイミドである)を含んでもよく、Z1がニトロである場合、還元を行って、(例えば、in situで)、アミンを形成することができる。Z1がアミンである実施形態では、Z2はカルボニル(例えば、エステルとして、例えば、メチル又はエチルエステル、又はカルボン酸)を含んでもよく、Z1におけるZ2への結合形成は、本明細書に記載されている又は当技術分野で公知のアミド結合形成に対する条件により行うことができる。
別の方法として、Z1は脱離基、例えば、フルオロ又はニトロであってもよく、求核付加反応又はアリールカップリング反応をZ1とZ2の間で行うことができる。よって、Z2が求核性中心を含む場合(例えば、Z2が-C(O)NH(PG)である場合)、Z2は、例えば、Z2のアミド窒素原子において、Z1の求核置換を受けてもよい。
一部の実施形態では、Z1はニトロである。Z1がニトロである場合、Z1は適切な条件下、例えば、亜ジチオン酸ナトリウム、鉄金属及び酸(例えば、酢酸)、又はトリクロロシランを使用して還元されてもよい。一部の実施形態では、Z1におけるニトロ還元及びZ1におけるZ2への結合形成はワンポット反応で行うことができる。別の方法として、Z1がニトロである場合、Z1は求核置換の脱離基として作用することができる。一部の実施形態では、Z1はニトロ基であり、合成は、溶媒中(例えば、エタノール及び水、酢酸、又はDCM)、温度0～150℃)で、還元剤(例えば、亜ジチオン酸ナトリウム、鉄金属、又はトリクロロシラン)を含む還元及び環化条件に化合物Vdを曝露することにより、化合物Vdを介して進行する。
一部の実施形態では、Z1におけるZ2への反応及びZ3におけるZ4への反応は単一ポット内で生じることができ、この場合化合物Vcも化合物Vdも単離する必要はない。
当業者であれば、化合物Va、Vb、Vc、Vd、Ve、又はVfのいずれも、特定の実施形態について業者から入手可能であり得ることを理解するであろう。化合物Va、Vb、Vc、Vd、Ve、又はVfの代替の合成は本明細書に記載されている通り又は当業者に公知の通りであってよい。
以下の実施例は、本発明の具体的な実施形態を実証するために含まれている。続く実施例で開示される技術が、本発明の実施において十分に機能する技術を表し、それにより、その実行のための具体的な様式を構成すると見なされうることは当業者によって理解されるべきである。しかし、本発明に照らして当業者は、多数の変更が開示される具体的な実施形態になされてよく、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく同様の結果をなお得ることを理解するはずである。
1.一般的実験手順
市販の試薬及び溶媒(HPLCグレード)をさらに精製することなく使用した。重水素溶媒中でBruker製DRX 500MHz分光計又はBruker製DPX 250MHz分光計又はBruker製AVANCE 300で又はBruker製AVANCE 500分光計で、1H NMRスペクトルを記録した。化学シフト(δ)は、百万分率で表される。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、実験項で記録された適切な大きさのSNAP又はKPNH予備パックシリカカラム及び溶媒を使用するBiotage Isoleraシステムでの自動化精製を指す。Kieselgel 60 F254 (Merck)プレートにより薄層クロマトグラフィー(TLC)分析を実施し、UV光を使用して可視化した。メタノール中に試料を入れ、メタノール、次いでメタノール中5%アンモニアで溶出するBiotage製Isolute FlashSCX-2を用いて、SCXクロマトグラフィーを実施した。
2.分析方法
酸性相HPLC法
島津製LCMS-2010EVシステムで、Supelco製Ascentis Express逆相カラム(2.7μm、2.1×30mm)を使用して、勾配5～100%B(A=水/0.1%ギ酸、B=アセトニトリル/0.1%ギ酸)、カラム温度40℃にて、1.5分間、次いで、100%B、0.1分間、注入容積3μL、流速=1.0mL/分にて、分析HPLC-MS(METCR1673)を実施した。215nmにて、SPD-M20A光ダイオード配列(PDA)検出器を使用して、UVスペクトルを記録した。LCMS2010EVを使用して、毎秒スキャン2回のサンプリング速度にて、m/z100～1000の範囲にわたり、質量スペクトルを得た。島津製LCMS-Solutions及びPsiPortソフトウェアを使用して、データを統合しレポートを作成した。
別の方法として、島津製LCMS-2010EVシステムで、Kinetix製Core-Shell C18逆相カラム(5μm、2.1×50mm)を使用して、勾配5～100%B(A=水/0.1%ギ酸、B=アセトニトリル/0.1%ギ酸)、カラム温度40℃にて、1.2分間、次いで、100%B、0.1分間、注入容積3μL、流速=1.2mL/分にて、HPLC-MS(METCR1410)を実施した。該方法の他の全ての態様は変更しなかった。
別の方法として、島津製LCMS-2010EVシステムで、Waters製Atlantis dC18逆相カラム(3μm、2.1×100mm)を使用して、勾配5～100%B(A=水/0.1%ギ酸、B=アセトニトリル/0.1%ギ酸)、カラム温度40℃にて、5.0分間、次いで、100%B、0.4分間、注入容積3μL、流速=0.6mL/分にて、分析HPLC-MS(METCR1416)を実施した。215nmにて、SPD-M20A PDA検出器を使用して、UVスペクトルを記録した。LCMS2010EVを使用して、毎秒スキャン2回のサンプリング速度にて、m/z100～1000の範囲にわたり、質量スペクトルを得た。島津製LCMS-Solutions及びPsiPortソフトウェアを使用して、データを統合しレポートを作成した。
別の方法として、Waters製PDA及びELS検出器を備えたWaters製Acquity UPLCシステムで、Phenomenex製Kinetex-XB C-18カラム(1.7μm、2.1mm×100mm)を使用して、勾配5～100%B(A=水/0.1%ギ酸、B=アセトニトリル/0.1%ギ酸)、カラム温度40℃にて、5.3分間、次いで、100%B、0.5分間、流速=0.6mL/分にて、分析HPLC-MS(MET-uHPLC-AB-101)を実施した。215nmにて、Waters製Acquity PDA検出器を使用して、UVスペクトルを記録した。Waters製ZQを使用して、毎秒スキャン2回のサンプリング速度にて、m/z150～850の範囲にわたり、質量スペクトルを得た。OpenLynxソフトウェアを使用して、データを統合しレポートを作成した。
別の方法として、Waters製Acquity SQD(ESI、UP-LCMS)を使用して、(MET-AMRI001)質量スペクトル及びLCMS分析を得た。XBridge C18カラム、3.5μm(4.6×150mm)で、溶媒勾配方法1に従って溶出を行い、HPLC分析を得た。254及び215nmのUVにより検出を行った。
Figure 2023530089000038
別の方法として、Waters製UPLC(商標)BEH(商標)C18カラム(2.1mm×50mm、1.7μm;温度:40℃)を使用して、注入容積1μL、流速0.9mL/分、及び勾配5～100%B(A=水中0.1%ギ酸;B=アセトニトリル中0.1%ギ酸)にて1.1分間、次いで100%Bにて0.25分間、逆相系で、(METCR1704)分析UHPLC-MSを実施した。次いで、第2の勾配100～5%Bを0.05分間適用し、0.1分間保持した。UVスペクトルを215nmにて、スペクトル範囲:200～400nmで記録した。Waters製SQD又はQDA検出器;イオン化モード:エレクトロスプレー正又は負を使用して質量スペクトルを得た。Waters製MassLynx及びOpenLynxソフトウェアを使用して、データを統合しレポートを作成した。
別の方法として、Phenomenex製Kinetex CoreシェルC8カラム(2.1mm×50mm、2.6μm;温度:40℃)を使用して、注入容積3μL、流速0.6mL/分及び勾配5～100%B(A=水中0.1%ギ酸;B=アセトニトリル中0.1%ギ酸)にて、4.4分間、次いで100%Bで1.0分間、逆相で分析(METCR1503)HPLC-MSを実施した。次いで、第2の勾配100～5%Bを0.2分間適用し、0.58分間保持した。UVスペクトルを215nm、スペクトル範囲:210～400nmで記録した。2010EV検出器;イオン化モード:エレクトロスプレー正又は負を使用して、質量スペクトルを得た。Shimadzu LCMS-Solutions及びPsiPortソフトウェアを使用して、データを統合しレポートを作成した。
別の方法として、Waters製UPLC(商標)CORTECS(商標)C8カラム(2.1mm×100mm、1.6μm;温度:40℃)を使用して、注入容積1μL、流速0.6mL/分及び勾配5～100%B(A=水中0.1%ギ酸;B=アセトニトリル中0.1%ギ酸)にて5.3分間、次いで100%Bにて0.5分間、逆相で分析(MET-CR-AB106)UHPLC-MSを実施した。次いで、第2の勾配100～5%Bを0.02分間適用し、1.18分間保持した。レポートを作成した際には、Waters製ACQUITY(商標)ELS検出器を使用して、UVスペクトルを215nm、スペクトル範囲:200～400nmで記録し、ELSデータを収集した。Waters製SQD又はWaters製ACQUITY(商標)QDa;イオン化モード:エレクトロスプレー正又は負を使用して質量スペクトルを得た。Waters製MassLynx及びOpenLynxソフトウェアを使用して、データを統合しレポートを作成した。
別の方法として、Waters製UPLC(商標)CORTECS(商標)C8カラム(2.1mm×50mm、1.6μm;温度:40℃)を使用して、注入容積1μL、流速0.9mL/分及び勾配5～100%B(A=水中0.1%ギ酸;B=アセトニトリル中0.1%ギ酸)にて、1.1分間、次いで100%Bにて0.3分間、逆相で分析(METCR1906)UHPLC-MSを実施した。次いで、第2の勾配100～5%Bを0.02分間適用し、0.28分間保持した。レポートを作成した際には、Waters製ACQUITY(商標)ELS検出器を使用してUVスペクトルを215nm、スペクトル範囲:200～400nmにて記録し、Waters製ELSデータを収集した。Waters製SQD又はWaters製ACQUITY(商標)QDa;イオン化モード:エレクトロスプレー正又は負を使用して、質量スペクトルを得た。Waters製MassLynx及びOpenLynxソフトウェアを使用して、データを統合しレポートを作成した。
塩基性相HPLC法
Hewlett Packard製HPLCシステムで、Phenomenex製Gemini C18逆相カラム(3μm、2.0×50mm)を使用して、カラム温度60℃にて、勾配1～100%B(A=pH10に緩衝化した水中2mM重炭酸アンモニウム、B=アセトニトリル)、1.8分間、次いで、100%B、0.3分間、注入容積3μL、流速=1mL/分にて、分析HPLC-MS(METCR0990)を実施した。215nmにて、Waters製PDA検出器を使用して、UVスペクトルを記録した。Waters製ZQを使用して、毎秒スキャン2回のサンプリング速度にて、m/z150～850の範囲にわたり、質量スペクトルを得た。OpenLynxソフトウェアを使用して、データを統合しレポートを作成した。
Hewlett Packard製HPLCシステムで、Phenomenex製Gemini C18逆相カラム(3μm、2.0×100mm)を使用して、勾配5～100%B(A=pH10に緩衝化した水中2mM重炭酸アンモニウム、B=アセトニトリル)、5.5分間、次いで、100%B、0.4分間、注入容積3μL、流速=0.5mL/分にて、分析HPLC-MS(METCR1600)を実施した。215nmにて、Waters製PDA検出器を使用して、UVスペクトルを記録した。Waters製ZQを使用して、毎秒スキャン2回のサンプリング速度にて、m/z150～850の範囲にわたり、質量スペクトルを得た。OpenLynxソフトウェアを使用して、データを統合しレポートを作成した。
その後、METCR1600法をMETCR1603に置き換え、流速を0.6mL/分に増大させた。他の全てのパラメーターは変更しなかった。
別の方法として、Waters製PDA及びELS検出器を備えたWaters製Acquity UPLCシステムで、Waters製UPLC(登録商標)CSH(商標)カラム(1.7μm、2.1×100mm)を使用して、カラム温度40℃にて、勾配5～100%B(A=pH10に緩衝化した水中2mM重炭酸アンモニウム、B=アセトニトリル)、5.3分間、次いで、100%B、0.5分間、注入容積1μL、流速=0.6mL/分にて、分析HPLC-MS(MET-uHPLC-AB-102)を実施した。215nmにて、Waters製Acquity PDA検出器を使用して、UVスペクトルを記録した。Waters製Quattro Premier XEを使用して、毎秒スキャン2回のサンプリング速度にて、m/z150～850の範囲にわたり、質量スペクトルを得た。OpenLynxソフトウェアを使用して、データを統合しレポートを作成した。
全ての実施例化合物は、特に明示しない限り、>95%のLC純度を示す。
方法1
方法1のスキーム
Figure 2023530089000039
[実施例1-1]
ステップ1:5-{4-[(2R,6R)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]-4-オキソブチル}-7-フルオロ-4H,5H-ピロロ[1,2-a]キノキサリン-4-オン
4-(7-フルオロ-4-オキソ-ピロロ[1,2-a]キノキサリン-5-イル)ブタン酸(50mg、0.17mmol)をDMF(5mL)に溶解した。HATU(100mg、0.26mmol)及びDIPEA(0.1mL、0.52mmol)を加え、続いて(2R,6R)-2,6-ジメチルモルホリン(20μL、0.17mmol)を加えた。反応混合物を室温で5分間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固して、残留物をDCM(5mL)と水(5mL)との間で分配し、DCM(2×3mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。塩基性分取HPLCによるさらなる精製により、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 - 7.99 (m, 2H), 7.76 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.39 - 7.09 (m, 1H), 7.08 - 6.98 (m, 1H), 6.80 - 6.45 (m, 1H), 4.39 - 4.03 (m, 2H), 3.96 - 3.71 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.50 - 2.42 (m, 2H), 1.94 - 1.64 (m, 2H), 1.09 (m, 6.4 Hz, 6H). 19F NMR (235 MHz, DMSO-d6) -115.02. Tr(METCR1603) = 3.85分, (ES+) (M+H)+ 386.3, 100%.
以下もこの経路で調製した:
Figure 2023530089000040
Figure 2023530089000041
Figure 2023530089000042
Figure 2023530089000043
Figure 2023530089000044
Figure 2023530089000045
Figure 2023530089000046
Figure 2023530089000047
Figure 2023530089000048
Figure 2023530089000049
Figure 2023530089000050
Figure 2023530089000051
Figure 2023530089000052
Figure 2023530089000053
Figure 2023530089000054
Figure 2023530089000055
Figure 2023530089000056
方法2
方法2のスキーム
Figure 2023530089000057
[実施例2-1]
ステップ1:メチル1-(3-ニトロ-4-ピリジル)ピロール-2-カルボキシレート
NaH(60%、1.24g、31.0mmol)及びメチル1H-ピロール-2-カルボキシレート(3.17g、25.3mmol)をDMF(10mL)に溶解し、4-フルオロ-3-ニトロ-ピリジン(4.00g、28.2mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を水(50mL)により摩砕して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz DMSO-d6) δ 9.34 (s, 1H), 9.02 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.76 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.41 (dd,J = 2.8, 1.7 Hz, 1H), 7.14 (dd,J = 3.9, 1.7 Hz, 1H), 6.48 (dd,J = 3.9, 2.8 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H). Tr(METCR1410) = 1.05分, (ES+) (M+H)+ 247.9, 95%.
ステップ2:2,8,11-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,6]トリデカ-1(9),3,5,10,12-ペンタエン-7-オン
エタノール(30mL)及び水(30mL)を、メチル1-(3-ニトロ-4-ピリジル)ピロール-2-カルボキシレート(700mg、2.83mmol)及び亜ジチオン酸ナトリウム(1.97g、11.3mmol)の混合物に加えた。混合物を75℃で8時間加熱した。さらに亜ジチオン酸ナトリウム(1.97g、11.3mmol)を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。混合物を真空でおよそ30mLに濃縮し、水(10mL)で希釈し、濾過した。固体を真空下で終夜乾燥して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.45 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.35 (d,J = 5.5 Hz, 1H), 8.31 - 8.22 (m, 1H), 8.04 (d,J = 5.5 Hz, 1H), 7.18 - 6.99 (m, 1H), 6.78 (dd,J = 3.8, 2.9 Hz, 1H).
ステップ3:メチル4-(7-オキソ-2,8,11-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,6]トリデカ-1(9),3,5,10,12-ペンタエン-8-イル)ブタノエート
NaH(60%、131mg、3.27mmol)を、無水DMF(5mL)中の2,8,11-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,6]トリデカ-1(9),3,5,10,12-ペンタエン-7-オン(550mg、2.97mmol)の冷たい(0℃)溶液に5分間にわたり少しずつ加えた。反応混合物を0℃で10分間撹拌し、メチル4-ブロモブタノエート(97%、1.11g、5.94mmol)を5分間にわたり滴下添加した。添加完了後、反応混合物を室温に加温させ、7時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、水(50mL)で摩砕した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中10～60%EtOAc)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz DMSO-d6) δ 8.89 (s, 1H), 8.44 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 8.29 (dd,J = 2.9, 1.4 Hz, 1H), 8.11 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 7.14 (dd,J = 3.8, 1.4 Hz, 1H), 6.79 (dd,J = 3.7, 2.9 Hz, 1H), 4.61 - 4.12 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.49 (m, 2H), 1.93 (p,J = 7.2 Hz, 2H). Tr(METCR1410) = 0.80分, (ES+) (M+H)+ 286, 100%.
ステップ4:4-(7-オキソ-2,8,11-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,6]トリデカ-1(9),3,5,10,12-ペンタエン-8-イル)ブタン酸
メチル4-(7-オキソ-2,8,11-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,6]トリデカ-1(9),3,5,10,12-ペンタエン-8-イル)ブタノエート(210mg、0.736mmol)を2M水酸化ナトリウム(3.7mL、7.36mmol)に溶解し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を2M水性HClでpH1に酸性化し、生成した沈殿物を濾過した。メタノール(2mL)により摩砕して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz DMSO-d6) δ 9.06 (s, 1H), 8.67 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 8.53 - 8.00 (m, 2H), 7.26 (dd,J = 3.8, 1.3 Hz, 1H), 6.91 (dd,J = 3.7, 3.1 Hz, 1H), 4.49 - 4.08 (m, 2H), 2.42 (t,J = 7.1 Hz, 2H), 1.88 (p,J = 7.2 Hz, 2H). Tr(METCR1410) = 0.74分, (ES+) (M+H)+ 272, 92%.
ステップ5:4-(7-オキソ-2,8,11-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,6]トリデカ-1(9),3,5,10,12-ペンタエン-8-イル)-N-(p-トリル)ブタンアミド
p-メチルアニリン(1.7mg、0.111mmol)を、HATU(63mg、0.166mmol)、4-(7-オキソ-2,8,11-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,6]トリデカ-1(9),3,5,10,12-ペンタエン-8-イル)ブタン酸(30mg、0.111mmol)及びDIPEA(0.058mL、0.332mmol)のDMF(1mL)中溶液で処理した。反応混合物を室温で1時間静置させた。塩基性分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 2.9, 1.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 (dd, J = 3.8, 1.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.78 (dd, J = 3.7, 2.9 Hz, 1H), 4.80 - 4.10 (m, 2H), 2.46 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.03 - 1.75 (m, 2H). Tr(METCR1603) = 3.59分 m/z (ES+) (M+H)+ 361.2, 100%.
以下もこの経路で調製した:
Figure 2023530089000058
Figure 2023530089000059
方法3
方法3のスキーム
Figure 2023530089000060
[実施例3-1]
ステップ1:メチル1-(4-フルオロ-2-ニトロ-フェニル)ピロール-2-カルボキシレート
メチル1H-ピロール-2-カルボキシレート(5.00g、40.0mmol)及びCs2CO3(14.47g、44.4mmol)を、DMF(10mL)に溶解し、1,4-ジフルオロ-2-ニトロ-ベンゼン(7.06g、44.4mmol)を加えた。反応混合物を60℃に終夜加熱した。Cs2CO3(2.05g、6.29mmol)を加え、反応混合物を60℃に2時間加熱した。反応混合物を濃縮した。残留物を水(100mL)とEtOAc(100mL)との間で分配し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥し(MgSO4)、真空で濃縮した。MeCN(20mL)により摩砕して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (dd, J = 8.3, 2.9 Hz, 1H), 7.86 - 7.60 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 2.7, 1.8 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 3.9, 1.8 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 3.9, 2.7 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H). Tr(METCR1410) = 1.16分, (ES+) (M+H)+ 265.0, 100%.
ステップ2:7-フルオロ-5H-ピロロ[1,2-a]キノキサリン-4-オン
メチル1-(4-フルオロ-2-ニトロ-フェニル)ピロール-2-カルボキシレート(1.00g、3.78mmol)を酢酸(10mL)に溶解してから、鉄(845mg、15.1mmol)を加えた。混合物を100℃に30分間加熱した。混合物を真空で濃縮し、次いで残留物をメタノール(100ml)中で、80℃で30分間撹拌した。高温のメタノールのさらなる部分(100mL)で洗浄しながら、スラリーを、セライトを介して濾過した。合わせた濾液を真空で濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.69 - 10.56 (m, 1H), 8.90 - 7.71 (m, 2H), 7.62 - 6.85 (m, 3H), 6.82 - 6.45 (m, 1H).
ステップ3:3-(7-フルオロ-4-オキソ-ピロロ[1,2-a]キノキサリン-5-イル)プロパン酸
7-フルオロ-5H-ピロロ[1,2-a]キノキサリン-4-オン(700mg、3.46mmol)をTHF(40mL)に懸濁してから、エチルプロパ-2-エノエート(1.8mL、17.3mmol)及び水酸化ナトリウム(692mg、17.3mmol)を加えた。混合物を室温で4日間撹拌した。2N HCl(25ml)をゆっくりと加えて、混合物を酸性化し、次いで濁った白色の混合物をDCM(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。粗材料をメタノール(5mL)により摩砕し、フィルター上で乾燥させて、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.39 (s, 1H), 8.32 - 8.06 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 11.2, 2.5 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 3.8, 1.3 Hz, 1H), 6.82 - 6.60 (m, 1H), 4.57 - 4.29 (m, 2H), 2.74 - 2.54 (m, 2H).
ステップ4:7-フルオロ-5-[3-オキソ-3-(ピペリジン-1-イル)プロピル]-4H,5H-ピロロ[1,2-a]キノキサリン-4-オン
3-(7-フルオロ-4-オキソ-ピロロ[1,2-a]キノキサリン-5-イル)プロパン酸(80mg、0.3mmol)をDMF(2mL)に溶解してから、ピペリジン(89μL、0.9mmol)を加え、次いでHATU(172mg、0.45mmol)を加えた。混合物を室温で15分間撹拌した。反応混合物を塩基性分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.64 (dd, J = 9.0, 5.2 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 2.7, 1.5 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 10.6, 2.6 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 3.9, 1.5 Hz, 1H), 6.95 (ddd, J = 9.0, 7.5, 2.6 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 3.9, 2.8 Hz, 1H), 4.60 - 4.36 (m, 2H), 3.64 - 3.51 (m, 2H), 3.45 - 3.35 (m, 2H), 2.96 - 2.53 (m, 2H), 1.69 - 1.59 (m, 2H), 1.59 - 1.50 (m, 4H). 19F NMR (235 MHz, クロロホルム-d) δ -114.07. Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.97分, (ES+) (M+H)+ 342.3, 99%.
以下もこの経路で調製した:
Figure 2023530089000061
Figure 2023530089000062
Figure 2023530089000063
Figure 2023530089000064
Figure 2023530089000065
Figure 2023530089000066
Figure 2023530089000067
Figure 2023530089000068
Figure 2023530089000069
Figure 2023530089000070
Figure 2023530089000071
Figure 2023530089000072
Figure 2023530089000073
Figure 2023530089000074
Figure 2023530089000075
Figure 2023530089000076
Figure 2023530089000077
Figure 2023530089000078
Figure 2023530089000079
Figure 2023530089000080
Figure 2023530089000081
Figure 2023530089000082
Figure 2023530089000083
Figure 2023530089000084
方法4
方法4のスキーム
Figure 2023530089000085
[実施例4-1]
ステップ1:方法3、ステップ1のように実施した
ステップ2:2,8,13-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,6]トリデカ-1(9),3,5,10,12-ペンタエン-7-オン
メチル1-(3-ニトロ-2-ピリジル)ピロール-2-カルボキシレート(0.50g、2.02mmol)をDCM(10mL)に溶解し、0℃に冷却した。トリクロロシラン(0.71mL、7.08mmol)を加え、続いてDIPEA(1.8mL、10.1mmol)を5分間にわたり滴下添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応物をDCM(40mL)で希釈し、飽和水性NaHCO3(50ml)にゆっくりと加えた[注記:著しい気体の発生が生じ、反応物は非常に泡状になった]。混合物を室温で30分間撹拌し、次いで分離し、DCM(2×25mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、濃縮乾固して、メチル1-(3-アミノ-2-ピリジル)ピロール-2-カルボキシレートを得た。これをさらに精製せずに次で使用した。
メチル1-(3-アミノ-2-ピリジル)ピロール-2-カルボキシレート(439mg、2.02mmol)を酢酸(10mL)に溶解し、100℃に30分間加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、水(2mL)で摩砕して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.42 (s, 1H), 8.27 (dd,J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.18 (dd,J = 2.7, 1.6 Hz, 1H), 7.72 (dd,J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.44 (dd,J = 8.0, 4.7 Hz, 1H), 7.16 (dd,J = 3.8, 1.5 Hz, 1H), 6.86 - 6.65 (m, 1H). Tr(METCR1410) = 0.86分, (ES+) (M+H)+ 186.0, 90%.
ステップ3～5:方法2、ステップ3～5のように実施した
以下もこの経路で調製した:
Figure 2023530089000086
Figure 2023530089000087
Figure 2023530089000088
Figure 2023530089000089
Figure 2023530089000090
方法5
方法5のスキーム
Figure 2023530089000091
[実施例5-1]
ステップ1:方法3、ステップ1のように実施した
ステップ2:4H,5H-ピロロ[1,2-a]キノキサリン-4-オン
鉄粉(4.38g、78.5mmol)をメチル1-(2-ニトロフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(4.83g、19.6mmol)の酢酸(50mL)中溶液に加えた。混合物を100℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却させ、減圧下で濃縮した。1N HCl(250mL)を残留物にゆっくりと加えた。未反応の鉄粉を磁気棒で回収し、混合物を30分間撹拌して、あらゆる未反応の鉄を除去した。固体を濾過によって収集し、十分に水で洗浄し、真空で終夜乾燥させた。粗生成物をメタノール(200mL)中に溶解させ、15分間撹拌し、セライトを介して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.25 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 7.06 - 6.98 (m, 1H), 6.71 - 6.64 (m, 1H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.01分, (ES+) (M+H)+ 185.1, 100%.
ステップ3～5:方法2、ステップ3～5のように実施した
以下もこの経路で調製した:
Figure 2023530089000092
Figure 2023530089000093
Figure 2023530089000094
Figure 2023530089000095
Figure 2023530089000096
Figure 2023530089000097
Figure 2023530089000098
方法6
方法6のスキーム
Figure 2023530089000099
[実施例6-1]
ステップ1:方法2、ステップ1のように実施した
ステップ2:2,8,12-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,6]トリデカ-1(9),3,5,10,12-ペンタエン-7-オン
亜ジチオン酸ナトリウム(10.13g、58.2mmol)を、メチル1-(4-ニトロ-3-ピリジル)ピロール-2-カルボキシレート(4.67g、14.5mmol)のエタノール(60mL)及び水(60mL)中溶液に加え、反応混合物を75℃で8時間撹拌した。有機溶媒を真空で除去し、生成した水溶液を飽和水性NaHCO3でpH8に塩基性化した。溶液をEtOAc(4×30mL)で抽出し、合わせた有機物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.54 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 2.8, 1.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 3.9, 1.4 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H). Tr(METCR1410) = 0.18分, (ES+) (M+H)+ 186.0, 60%.
ステップ3～5:方法2、ステップ3～5のように実施した
以下もこの経路で調製した:
Figure 2023530089000100
Figure 2023530089000101
方法7
方法7のスキーム
Figure 2023530089000102
[実施例7-1]
ステップ1:1-クロロ-7-フルオロ-5H-ピロロ[1,2-a]キノキサリン-4-オン
7-フルオロ-5H-ピロロ[1,2-a]キノキサリン-4-オン(500mg、2.47mmol)をTHF(50mL)に懸濁し、1-クロロピロリジン-2,5-ジオン(330mg、2.47mmol)を加えた。反応混合物を60℃に終夜加熱した。混合物を濃縮乾固し、水とDCMとの間で分配した。有機層を濃縮し、DMSO(50mL)からの再結晶化により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.52 (s, 1H), 8.77 (dd,J = 9.2, 5.1 Hz, 1H), 7.34 - 6.94 (m, 3H), 6.76 (d,J = 4.2 Hz, 1H). Tr(METCR1410) = 1.08分, (ES+) (M+H)+ 236.9, 89%.
ステップ2～3:方法3、ステップ3～4のように実施した
以下もこの経路で調製した:
Figure 2023530089000103
方法8
方法8のスキーム
Figure 2023530089000104
[実施例8-1]
ステップ1:N-(2,5-ジフルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド
2,5-ジフルオロアニリン(864mg、6.69mmol)、1H-ピラゾール-5-カルボン酸(500mg、4.46mmol)及びEDC塩酸塩(1710mg、8.92mmol)をピリジン(40mL)に懸濁し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を、濾紙を介して濾過し、濾液を水で希釈し、DCM(3×)で抽出し、乾燥(MgSO4)し、濃縮乾固した。生成物を40℃で真空乾固して、表題化合物を得た。さらなる精製なしにこれを使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.54 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.37 (ddd, J = 10.3, 9.2, 5.1 Hz, 1H), 7.05 (ddd, J = 12.1, 8.3, 3.4 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H).
ステップ2:7-フルオロ-4H,5H-ピラゾロ[1,5-a]キノキサリン-4-オン
N-(2,5-ジフルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(294mg、1.32mmol)を無水DMF(8.82mL)に溶解し、水素化ナトリウム(60%、63mg、2.63mmol)を加えた。反応物を150℃に48時間加熱した。水素化ナトリウム(1当量)のさらなる部分を加え、加熱をさらに24時間、150℃で継続した。反応物を塩化アンモニウム溶液に注ぎ入れ、生成した沈殿物を濾過で単離し、水で洗浄し、真空乾固して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 10.41 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 9.0, 5.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.16 - 7.06 (m, 2H).
ステップ3:3-{7-フルオロ-4-オキソ-4H,5H-ピラゾロ[1,5-a]キノキサリン-5-イル}プロパン酸
7-フルオロ-4H,5H-ピラゾロ[1,5-a]キノキサリン-4-オン(126mg、0.620mmol)を封管内のTHF(6mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(149mg、3.72mmol)を加え、続いてエチルプロパ-2-エノエート(0.33mL、3.10mmol)を加えた。混合物を60℃で72時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、水(50mL)に懸濁し、6M HClを使用して、pHをpH1に調整した。水性をEtOAc(3×)へと抽出し、乾燥し(MgSO4)、濃縮して所望の生成物を得た。さらなる精製なしに生成物を使用した。Tr(METCR1410) = 0.97分, m/z (ES+) (M+H)+ 275.8, 50%.
ステップ4:3-{7-フルオロ-4-オキソ-4H,5H-ピラゾロ[1,5-a]キノキサリン-5-イル}-N-(5-メトキシピリジン-2-イル)プロパンアミド
3-(7-フルオロ-4-オキソ-ピラゾロ[1,5-a]キノキサリン-5-イル)プロパン酸(100mg、0.182mmol)をDMF(1.5mL)に溶解し、次いで5-メトキシピリジン-2-アミン(34mg、0.272mmol)、HATU(104mg、0.272mmol)及びDIPEA(0.10mL、0.545mmol)を加え、反応物を室温で7時間撹拌した。反応混合物を塩基性分取HPLCにて精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 9.0, 5.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.04 - 7.98 (m, 2H), 7.73 (dd, J = 11.2, 2.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 7.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.58 - 4.52 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.79 (t, J = 7.3 Hz, 2H).19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) -113.24. Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.67分 m/z (ES+) (M+H)+ 382.2, 97%.
以下もこの経路で調製した:
Figure 2023530089000105
Figure 2023530089000106
Figure 2023530089000107
Figure 2023530089000108
方法9
方法9のスキーム
Figure 2023530089000109
[実施例9-1]
ステップ1:(E)-3-(ジメチルアミノ)-1-(4-フルオロ-2-ニトロ-フェニル)プロパ-2-エン-1-オン
1-(4-フルオロ-2-ニトロ-フェニル)エタノン(300mg、1.64mmol)を、封管内で1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチル-メタンアミン(2.2mL、16.4mmol)に溶解し、反応混合物を90℃に3時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.78 - 7.18 (m, 3H), 5.38 (s, 1H), 3.11 (d,J = 11.8 Hz, 3H), 2.88 (s, 3H). Tr(METCR1410) = 0.91分, m/z (ES+) (M+H)+ 238.9, 92%.
ステップ2:5-(4-フルオロ-2-ニトロ-フェニル)-1-メチル-ピラゾール
窒素雰囲気下、メチルヒドラジン(0.19mL、3.58mmol)を、圧力管内で(E)-3-(ジメチルアミノ)-1-(4-フルオロ-2-ニトロ-フェニル)プロパ-2-エン-1-オン(310mg、1.30mmol)の酢酸(3.1mL)中溶液に加えた。混合物を室温で4時間撹拌した。反応液体を水/酢酸エチルの混合物に注ぎ入れた。水層を分離し、次いで有機層を水及びブラインで洗浄し、次いで乾燥した(MgSO4)。溶媒を減圧下で蒸発させ、次いで残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、n-ヘキサン/酢酸エチル)にて精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (dd,J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.81 - 7.64 (m, 2H), 7.49 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 6.30 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H). Tr(METCR1410) = 0.73分, m/z (ES+) (M+H)+ 222.1, 95%及び3-(4-フルオロ-2-ニトロ-フェニル)-1-メチル-ピラゾール 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (dd,J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.83 (dd,J = 8.7, 5.6 Hz, 1H), 7.78 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.60 (td,J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 6.51 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H). Tr(METCR1410) = 0.77分, m/z (ES+) (M+H)+ 222.1, 100%.
ステップ3:5-フルオロ-2-(2-メチルピラゾール-3-イル)アニリン
5-(4-フルオロ-2-ニトロ-フェニル)-1-メチル-ピラゾール(160mg、0.723mmol)を酢酸(3.9mL)に溶解してから、鉄(162mg、2.89mmol)を加えた。混合物を封管内で60℃に5時間加熱した。粗生成物混合物を真空で濃縮し、次いでこの残留物を、1M Na2CO3(100ml)及びEtOAc(100ml)の混合物中で1時間撹拌した。次いでグラスファイバー濾紙を介してこの混合物を濾過した。濾液を分離し、水層をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥し(MgSO4)、濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.01 (dd,J = 8.4, 6.8 Hz, 1H), 6.55 (dd,J = 11.7, 2.6 Hz, 1H), 6.41 (td,J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.25 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.63 (s, 3H). Tr(METCR1410) = 0.68分, m/z (ES+) (M+H)+ 192.1, 94%.
ステップ4:7-フルオロ-1-メチル-5H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン
CDI(153mg、0.941mmol)を、5-フルオロ-2-(2-メチルピラゾール-3-イル)アニリン(90mg、0.471mmol)のNMP(2mL)中溶液に加えた。混合物をマイクロ波照射下、150℃で30分間撹拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機物を乾燥し(MgSO4)、濃縮して、表題化合物を得た。Tr(METCR1410) = 0.88分, m/z (ES+) (M+H)+ 218.0, 96%.
ステップ5～6:方法3、ステップ3～4のように実施した
この経路で以下を調製した:
Figure 2023530089000110
Figure 2023530089000111
Figure 2023530089000112
Figure 2023530089000113
Figure 2023530089000114
Figure 2023530089000115
Figure 2023530089000116
Figure 2023530089000117
Figure 2023530089000118
Figure 2023530089000119
Figure 2023530089000120
Figure 2023530089000121
方法10
方法10のスキーム
Figure 2023530089000122
[実施例10-1]
ステップ1:N-(5-ベンジルオキシ-2-ピリジル)-3-(7-フルオロ-4-オキソ-ピロロ[1,2-a]キノキサリン-5-イル)プロパンアミド
3-(7-フルオロ-4-オキソ-ピロロ[1,2-a]キノキサリン-5-イル)プロパン酸(方法3に従い調製、100mg、0.365mmol)をDMF(3mL)に溶解してから、5-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-アミン(110mg、0.547mmol)、HATU(208mg、0.547mmol)及びDIPEA(0.19mL、1.09mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水の中に注ぎ入れ、EtOAc(3×)で抽出し、乾燥し(MgSO4)、濃縮乾固した。残留物をDCM/MeOHで摩砕して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (s, 1H), 8.21 - 8.19 (m, 1H), 8.18 - 8.15 (m, 1H), 8.07 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 11.3, 2.6 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 9.1, 3.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 3.9, 1.4 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.52 - 4.42 (m, 2H), 2.75 (t, J = 7.4 Hz, 2H). Tr(METCR1410) = 1.19分 m/z (ES+) (M+H)+ 457.1, 95%.
ステップ2:3-{7-フルオロ-4-オキソ-4H,5H-ピロロ[1,2-a]キノキサリン-5-イル}-N-(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)プロパンアミド
N-[5-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-イル]-3-{7-フルオロ-4-オキソ-4H,5H-ピロロ[1,2-a]キノキサリン-5-イル}プロパンアミド(90mg、0.197mmol)をメタノール(5mL)及びTHF(5mL)に溶解し、不活性雰囲気下に置いた。Pd/C(10%、10mg、0.197mmol)を加え、反応物を水素雰囲気下に置き、室温で3時間撹拌した。反応混合物を、セライトを介して濾過し、MeOHで洗浄し、濾液を濃縮乾固して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (s, 1H), 9.63 (br. s, 1H), 8.22 - 8.13 (m, 2H), 7.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 11.3, 2.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 3.9, 1.4 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.54 - 4.36 (m, 2H), 2.82 - 2.64 (m, 2H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.16分 m/z (ES+) (M+H)+ 367.2, 100%.
方法11
方法11のスキーム
Figure 2023530089000123
[実施例11-1]
ステップ1:3-[(5-メトキシ-2-ピリジル)オキシ]プロパン-1-オール
水素化ナトリウム(60%、0.17g、4.33mmol)及びプロパン-1,3-ジオール(269mg、3.54mmol)をDMF(5mL)に溶解し、2-フルオロ-5-メトキシピリジン(0.50g、3.93mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をDCM(10mL)と水(10mL)との間で分配し、DCM(2×5mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc-ヘプタン混合物)によるさらなる精製によって、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (d,J = 3.1 Hz, 1H), 7.37 (dd,J = 8.9, 3.1 Hz, 1H), 6.74 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 4.50 (t,J = 5.1 Hz, 1H), 4.23 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.53 (q,J = 6.2 Hz, 2H), 2.00 - 1.51 (m, 2H). Tr(METCR1410) = 0.78分, (ES)+ [M+H]+ = 184.1, 99%.
ステップ2:2-(3-クロロプロポキシ)-5-メトキシ-ピリジン
3-[(5-メトキシ-2-ピリジル)オキシ]プロパン-1-オール(100mg、0.546mmol)をDCM(5mL)に溶解し、塩化チオニル(0.080mL、1.09mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して、表題化合物を得た。Tr(METCR1410) = 1.10分, (ES)+ [M+H]+ = 202.1/204.1, 100%.
ステップ3:7-フルオロ-5-{3-[(5-メトキシピリジン-2-イル)オキシ]プロピル}-4H,5H-ピロロ[1,2-a]キノキサリン-4-オン
7-フルオロ-5H-ピロロ[1,2-a]キノキサリン-4-オン(50mg、0.248mmol)、K2CO3(137mg、0.992mmol)及びヨウ化カリウム(165mg、0.992mmol)をDMF(5mL)に溶解し、2-(3-クロロプロポキシ)-5-メトキシ-ピリジン(100mg、0.496mmol)を加えた。反応混合物を室温で17時間撹拌した。反応混合物を60℃で4時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、水(5mL)で摩砕した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc-ヘプタン混合物)によるさらなる精製によって、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 - 8.05 (m, 2H), 7.45 - 7.32 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 9.8, 3.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 3.9, 1.4 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.12 - 3.84 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.13 - 1.89 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -115.09. Tr(METCR1603) = 3.53分 m/z (ES+) (M+H)+ 368.1, 97%.
方法12
方法12のスキーム
Figure 2023530089000124
[実施例12-1]
ステップ1:5-(2-アジドエチル)-7-フルオロ-ピロロ[1,2-a]キノキサリン-4-オン
7-フルオロ-5H-ピロロ[1,2-a]キノキサリン-4-オン(300mg、1.48mmol)を、室温で撹拌した水素化ナトリウム(60%、59mg、1.48mmol)のDMF(3.5mL)中懸濁液に加えた。30分後、2-アジドエチル4-メチルベンゼンスルホネート(358mg、1.48mmol)のDMF(0.5mL)中溶液を滴下添加した。反応物を窒素下で、80℃で24時間撹拌した。この後、さらなる2-アジドエチル4-メチルベンゼンスルホネート(120mg、0.48mmol)を加え、反応物を80℃でもう24時間撹拌した。反応物を水で希釈し、30分間摩砕した。固体を濾過し、乾燥し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0～50%EtOAc)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.67 (dd, J = 9.0, 5.2 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 2.8, 1.5 Hz, 1H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 10.5, 2.6 Hz, 1H), 6.98 (ddd, J = 9.0, 7.5, 2.6 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 3.9, 2.8 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 6.4 Hz, 2H). Tr(METCR0990) = 1.56分, (ES+) [M+H]+ 272.1, 100%.
ステップ2:N-[2-(7-フルオロ-4-オキソ-ピロロ[1,2-a]キノキサリン-5-イル)エチル]-4-メチル-ベンズアミド
トリフェニルホスフィン(235mg、0.896mmol)を、5-(2-アジドエチル)-7-フルオロ-ピロロ[1,2-a]キノキサリン-4-オン(81mg、0.299mmol)のTHF(2mL)及び水(0.2mL)中溶液に加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を蒸発乾固し、次いで、ピリジン(2mL)に溶解した。4-メチルベンゾイルクロリド(51mg、0.328mmol)及びDMAP(7.3mg、0.0597mmol)を加え、混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応物を濃縮乾固し、分取HPLC(MeCN-水、0.1%ギ酸)にて精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 2.8, 1.5 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 9.1, 5.5 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 11.4, 2.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 3.9, 1.5 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 3.9, 2.8 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.54 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -115.19. Tr(MET-uPLC-AB-101) = 3.17分, (ES+) [M+H]+ 364.2, 100%.
以下もこの経路で調製した:
Figure 2023530089000125
方法13
方法13のスキーム
Figure 2023530089000126
[実施例13-1]
ステップ1:2-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)エタノール
1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(500mg、3.68mmol)、K2CO3(508mg、3.68mmol)及び2-ブロモエタノール(460mg、3.68mmol)をアセトニトリル(50mL)に溶解し、60℃に4時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、DCM(25mL)と水(25mL)との間で分配した。有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.94 - 3.79 (m, 2H), 3.75 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.41 - 2.31 (m, 2H), 2.29 (s, 3H)
ステップ2:2-(2-クロロエチル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン
2-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)エタノール(50mg、0.282mmol)をDCM(5mL)に溶解し、塩化チオニル(0.041mL、0.564mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。塩化チオニル(0.041mL、0.564mmol)のさらなる部分を加え、反応混合物を室温でもう3時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固して、表題化合物を得た。生成物をさらに精製せずに次に使用した。
ステップ3:7-フルオロ-5-[2-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)エチル]-4H,5H-ピロロ[1,2-a]キノキサリン-4-オン
7-フルオロ-5H-ピロロ[1,2-a]キノキサリン-4-オン(100mg、0.495mmol)、K2CO3(273mg、1.98mmol)及びヨウ化カリウム(328mg、1.98mmol)をDMF(5mL)に溶解し、2-(2-クロロエチル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン(194mg、0.989mmol)を加えた。反応混合物を60℃で4時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、水(5mL)で摩砕した。塩基性分取HPLCによるさらなる精製によって、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 - 8.08 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 11.3, 2.6 Hz, 1H), 7.32 - 6.92 (m, 6H), 6.68 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.92 - 2.63 (m, 6H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -115.14. Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.78分 m/z (ES+) (M+H)+ 362.2, 100%.
以下もこの経路で調製した:
Figure 2023530089000127
方法14
方法14のスキーム
Figure 2023530089000128
[実施例14-1]
ステップ1:tert-ブチルN-[2-(1H-ピロール-2-カルボニルアミノ)エチル]カルバメート
1H-ピロール-2-カルボン酸(1.00g、9.00mmol)をDMF(25mL)に溶解し、窒素でパージし、室温で撹拌した。DIPEA(1.6mL、9.00mmol)及びHATU(5.13g、13.5mmol)を反応混合物に加え、10分間撹拌した。次いで、tert-ブチルN-(2-アミノエチル)カルバメート(2.94g、18.0mmol)を反応混合物に加え、1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を水に懸濁し、DCM(3×25mL)で洗浄した。水性を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc-ヘプタン混合物)で精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.42 (s, 1H), 7.99 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.03 - 6.53 (m, 3H), 6.07 (dt, J = 3.5, 2.4 Hz, 1H), 3.23 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.06 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H). Tr(METCR1410) = 0.93分, (ES)+ [M+H]+ = 275.9, 100%.
ステップ2:tert-ブチルN-[2-(4-オキソピロロ[1,2-a]キノキサリン-5-イル)エチル]カルバメート
Cs2CO3(1.49g、4.56mmol)及び1-フルオロ-2-ニトロ-ベンゼン(225mg、1.56mmol)をアセトニトリル(5mL)に溶解し、tert-ブチルN-[2-(1H-ピロール-2-カルボニルアミノ)エチル]カルバメート(330mg、1.30mmol)を加えた。反応混合物を60℃に終夜加熱した。反応混合物を濃縮した。残留物を水(5mL)とEtOAc(5mL)との間で分割し、EtOAc(2×5mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥し(MgSO4)、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc-ヘプタン混合物)で精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.33 - 7.13 (m, 1H), 7.11 - 6.82 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.24 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.33 (s, 9H). Tr(METCR1410) = 1.10分, (ES)+ [M+Na]+ = 350.0, 91%.
ステップ3:5-(2-アミノエチル)ピロロ[1,2-a]キノキサリン-4-オン塩酸塩
tert-ブチルN-[2-(4-オキソピロロ[1,2-a]キノキサリン-5-イル)エチル]カルバメート(100mg、0.305mmol)をジオキサン(10mL)中4M HClに溶解し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を濾過して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (dd, J = 2.8, 1.5 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 3H), 7.79 - 7.57 (m, 1H), 7.42 (td, J = 8.4, 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.18 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 3.9, 1.5 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.11 (q, J = 6.1 Hz, 2H). Tr(METCR1410) = 0.93分, (ES)+ [M+H]+ = 275.9, 100%.
ステップ4:5-メトキシ-N-(2-{4-オキソ-4H,5H-ピロロ[1,2-a]キノキサリン-5-イル}エチル)ピリジン-2-カルボキサミド
5-メトキシピリジン-2-カルボン酸(0.023mL、0.0948mmol)をDMF(1mL)に溶解し、HATU(54mg、0.142mmol)及びDIPEA(0.050mL、0.284mmol)を加え、続いて5-(2-アミノエチル)ピロロ[1,2-a]キノキサリン-4-オン塩酸塩(25mg、0.095mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。塩基性分取HPLCによる精製によって、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.23 - 8.17 (m, 1H), 8.12 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 1H), 7.32 - 7.15 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 3.8, 1.3 Hz, 1H), 6.84 - 6.49 (m, 1H), 4.38 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.70 - 3.47 (m, 2H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.79分 m/z (ES+) (M+H)+ 363.2, 100%.
以下もこの経路で調製した:
Figure 2023530089000129
方法15
方法15のスキーム
Figure 2023530089000130
[実施例15-1]
ステップ1:2-[2-(7-フルオロ-4-オキソ-ピロロ[1,2-a]キノキサリン-5-イル)エチル]イソインドリン-1,3-ジオン
7-フルオロ-5H-ピロロ[1,2-a]キノキサリン-4-オン(500mg、2.47mmol)をDMF(25mL)に懸濁した。K2CO3(410mg、2.97mmol)及びヨウ化カリウム(493mg、2.97mmol)を加え、続いて2-(2-クロロエチル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(622mg、2.97mmol)を加えた。反応混合物を60℃に終夜加熱し、次いで80℃に2日間加熱した。反応混合物を濃縮乾固した。残留物を水(25mL)とDCM(25mL)との間で分配し、DCM(2×10mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc-ヘプタン混合物)による精製によって、表題化合物を得た。Tr(METCR1410) = 1.18分, m/z (ES+) (M+H)+ 376.0, 25%.
ステップ2:5-(2-アミノエチル)-7-フルオロ-ピロロ[1,2-a]キノキサリン-4-オン
2-[2-(7-フルオロ-4-オキソ-ピロロ[1,2-a]キノキサリン-5-イル)エチル]イソインドリン-1,3-ジオン(510mg、0.340mmol)を、乾燥EtOH(1.4167mL)に溶解した。ヒドラジン水和物(0.039mL、0.679mmol)を加え、溶液を50℃で30分間加熱した。混合物を濃縮HCl(2mL)でクエンチし、10分間撹拌した。白色の固体を濾別し、EtOH(2×10mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留する水溶液を2M NaOHによりpH>7に調整した。EtOAc(2×30mL)で抽出した後、合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。Tr(METCR1410) = 0.78分, m/z (ES+) (M+H)+ 246.0, 43%.
ステップ3:方法14、ステップ4のように実施した
この経路で以下を調製した:
Figure 2023530089000131
方法16
方法16のスキーム
Figure 2023530089000132
[実施例16-1]
ステップ1:5-(1,3-ジオキソラン-2-イルメチル)-7-フルオロ-1-メチル-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン
7-フルオロ-1-メチル-5H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン(方法9に従い調製、500mg、2.30mmol)及びK2CO3(445mg、3.22mmol)をDMF(50mL)に溶解し、2-(ブロモメチル)-1,3-ジオキソラン(436mg、2.53mmol)を加えた。反応混合物を60℃に24時間加熱した。K2CO3(445mg、3.22mmol)及び2-(ブロモメチル)-1,3-ジオキソラン(436mg、2.53mmol)を加え、反応混合物を60℃にさらに3日間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、DCM(50mL)と水(50mL)との間で分配した。有機相を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc-ヘプタン混合物)によるさらなる精製によって、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (dd, J = 9.0, 6.3 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 12.4, 2.4 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 5.13 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.05 - 3.90 (m, 2H), 3.86 - 3.76 (m, 2H). Tr(METCR1410) = 1.01分, m/z (ES+) (M+H)+ 304.0, 100%.
ステップ2:2-(7-フルオロ-1-メチル-4-オキソ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-5-イル)アセトアルデヒド
5-(1,3-ジオキソラン-2-イルメチル)-7-フルオロ-1-メチル-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン(140mg、0.462mmol)をTHF(4mL)に溶解し、2M塩化水素(2.3mL、4.62mmol)を加えた。混合物を60℃に終夜加熱した。溶媒を真空で除去し、残留物をDCMと水との間で分配した。有機相を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.72 (s, 1H), 8.35 (dd, J = 9.0, 6.2 Hz, 1H), 8.16 - 8.08 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 12.1, 2.4 Hz, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.38 (s, 3H).
ステップ3:5-[2-(ベンジルアミノ)エチル]-7-フルオロ-1-メチル-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン
2-(7-フルオロ-1-メチル-4-オキソ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-5-イル)アセトアルデヒド(120mg、0.463mmol)及び1-フェニルメタンアミン(55mg、0.509mmol)のDCM(4mL)中溶液を酢酸(0.11mL)で処理し、1時間撹拌してから、STAB(157mg、0.741mmol)を少しずつ加え、さらに4時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をDCMと水との間で分配した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空で濃縮した。SCXカートリッジによるさらなる精製によって、表題化合物を得た。Tr(METCR1410) = 0.89分, m/z (ES+) (M+H)+ 351.4, 93%.
ステップ4:5-(2-アミノエチル)-7-フルオロ-1-メチル-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン
5-[2-(ベンジルアミノ)エチル]-7-フルオロ-1-メチル-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン(90mg、0.257mmol)をエタノール(9mL)に溶解し、パラジウム担持炭素(10%、27mg、0.0257mmol)を加えた。混合物をH2気体下、室温で4時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して、表題化合物を得た。Tr(METCR1410) = 0.71分, m/z (ES+) (M+H)+ 260.8, 93%.
ステップ5:方法14、ステップ4のように実施した
この経路で以下を調製した:
Figure 2023530089000133
方法17
方法17のスキーム
Figure 2023530089000134
[実施例17-1]
ステップ1～2:方法14、ステップ1～2のように実施した
ステップ3～4:方法2、ステップ4～5のように実施した
この方法で以下を調製した:
(1SR,2SR)-N-(5-メトキシピリジン-2-イル)-2-{4-オキソ-4H,5H-ピロロ[1,2-a]キノキサリン-5-イル}シクロブタン-1-カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 2.8, 1.5 Hz, 1H), 8.12 - 8.03 (m, 2H), 7.98 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.31 (m, 2H), 7.32 - 7.18 (m, 1H), 7.02 (dd, J = 3.8, 1.5 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 5.50 - 5.08 (m, 1H), 4.81 - 4.31 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.82 - 2.68 (m, 1H), 2.43 - 2.27 (m, 1H), 2.30 - 2.08 (m, 1H), 2.02 - 1.82 (m, 1H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.02分 m/z (ES+) (M+H)+ 389.2, 100%.
方法18
方法18のスキーム
Figure 2023530089000135
[実施例18-1]
ステップ1:tert-ブチル-[3-(6-メトキシ-3-ピリジル)プロポキシ]-ジメチル-シラン
1,2-ジメトキシエタン-ジブロモニッケル(1:1)(40mg、0.13mmol)、4,4'-ジメトキシ-2,2'-ビピリジン(28mg、0.13mmol)及びヨウ化ナトリウム(155mg、1.03mmol)のDMA(5mL)中混合物を超音波処理下で5分間、N2で脱気した。溶液を、RVCカソード及び亜鉛アノードを備えた10mL Electrasynバイアルに移した。5-ブロモ-2-メトキシピリジン(240mg、1.28mmol)を加え、続いて3-ブロモプロポキシ-tert-ブチル-ジメチル-シラン(438mg、1.66mmol)を加えた。10mAの定電流を溶液に20時間通した。反応物をEtOAc(40mL)で希釈し、水(50mL)で洗浄した。水層をEtOAc(2×40mL)でさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカ上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0～20%EtOAc)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.60 - 3.48 (m, 2H), 2.60 - 2.49 (m, 2H), 1.81 - 1.63 (m, 2H), 0.85 (s, 9H), -0.01 (s, 6H). Tr(METCR1410) = 1.55分, (ES+) [M+H]+ 282, 92%.
ステップ2:3-(6-メトキシ-3-ピリジル)プロパン-1-オール
ジオキサン(0.77mL、3.06mmol)中4M塩化水素をtert-ブチル-[3-(6-メトキシ-3-ピリジル)プロポキシ]-ジメチル-シラン(224mg、0.56mmol)のTHF(5mL)中溶液に加え、室温で撹拌した。反応物を飽和水性NaHCO3で希釈し、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中10～100%EtOAc)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.99 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.68 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.70 - 2.57 (m, 2H), 1.96 - 1.73 (m, 2H), 1.35 (s, 1H). Tr(METCR1410) = 0.67分, (ES+) [M+H]+ 168, 100%.
ステップ3:5-(3-クロロプロピル)-2-メトキシ-ピリジン
塩化チオニル(68μL、0.957mmol)を、0℃に冷却した3-(6-メトキシ-3-ピリジル)プロパン-1-オール(20mg、0.120mmol)のDCM(1mL)中溶液に加えた。混合物を6時間にわたり室温に加温させた。反応混合物を濃縮して、表題化合物を得た。これを、次のステップでさらなる精製なしに使用した。Tr(METCR1410) = 1.11分, (ES+) [M+H]+ 186, 100%.
ステップ4:7-フルオロ-5-[3-(6-メトキシ-3-ピリジル)プロピル]ピロロ[1,2-a]キノキサリン-4-オン
7-フルオロ-5H-ピロロ[1,2-a]キノキサリン-4-オン(12mg、0.059mmol)、K2CO3(33mg、0.237mmol)及びヨウ化カリウム(39mg、0.237mmol)をDMF(1mL)に溶解し、5-(3-クロロプロピル)-2-メトキシ-ピリジン(22mg、0.119mmol)を加えた。反応混合物を60℃で終夜撹拌した。反応物をDCMと水との間で分配し、Telos相分離器を介して抽出した。水層を2回より多く抽出し、合わせた有機層を濃縮した。粗生成物を酸性分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 - 8.10 (m, 2H), 8.02 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 11.2, 2.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.10 (m, 1H), 7.03 (dd, J = 3.9, 1.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 3.8, 2.8 Hz, 1H), 4.26 - 4.14 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.66 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.89 (p, J = 7.7 Hz, 2H). 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ -104.51 - -121.69 (m). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.24分 m/z (ES+) (M+H)+ 352.1, 100%.
方法19
方法19のスキーム
Figure 2023530089000136
[実施例19-1及び実施例19-2]
ステップ1～5:方法9、ステップ2～6のように実施した
ステップ6:N-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-(7-フルオロ-4-オキソ-1H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-5-イル)プロパンアミド
ギ酸アンモニウム(89mg、1.44mmol)及びパラジウム(II)水酸化物(20%、26mg、0.0374mmol)を3-(1-ベンジル-7-フルオロ-4-オキソ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-5-イル)-N-(2,4-ジフルオロフェニル)プロパンアミド(137mg、0.288mmol)のギ酸(10mL)中溶液に加えた。反応物を封管内で、60℃で2時間撹拌した。反応物を室温に冷却させ、MeOH(130mL)で希釈し、セライトを介して濾過し、真空で濃縮した。残留物を最低容積のMeOHで摩砕して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 14.15 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.87 - 8.03 (m, 2H), 7.79 (m, 1H), 7.69 - 7.46 (m, 1H), 7.38 - 7.12 (m, 2H), 7.06 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 7.3 Hz, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -108.47 (s), -114.82 (d, J = 5.0 Hz), -119.55 (d, J = 5.1 Hz). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.59分, m/z (ES+) (M+H)+ 387.1, 99%.
ステップ7:N-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-(7-フルオロ-2-メチル-4-オキソ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-5-イル)プロパンアミド
ヨードメタン(2.4μL、0.039mmol)の無水DMSO(0.5mL)中溶液をN-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-(7-フルオロ-4-オキソ-1H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-5-イル)プロパンアミド(5.0mg、0.013mmol)及びCs2CO3(6.3mg、0.020mmol)の無水DMSO(0.5mL)中撹拌混合物に加えた。反応物を室温で1.5時間撹拌した。反応物を濃縮し、酸性分取HPLCにより精製して、位置異性体の表題化合物のそれぞれを得た。実施例19-2:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.91 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 8.6, 6.6 Hz, 1H), 7.79 (td, J = 9.0, 6.3 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 12.3, 2.2 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J = 11.6, 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.16 (td, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.11 - 6.97 (m, 1H), 4.52 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H), 2.76 (s, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -110.01 (s), -114.84 (d, J = 5.0 Hz), -119.49 (d, J = 5.1 Hz). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.85分, m/z (ES+) (M+H)+ 401.2, 100%.
実施例9～18に対する特性評価データは以前に提供されている。
以下もこの経路で調製した:
Figure 2023530089000137
方法20
方法20のスキーム
Figure 2023530089000138
[実施例20-1]
ステップ1:ベンジル2,3,3-トリジュウテリオプロパ-2-エノエート
K2CO3(999mg、7.23mmol)をアクリル酸-d4(500mg、6.57mmol)のDMF(5mL)中溶液に加えた。DMF(1mL)中臭化ベンジル(0.78mL、6.57mmol)を室温で滴下添加した。反応物を室温で6時間撹拌した。反応物をEtOAc(10mL)で希釈し、水(3×2mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 - 7.30 (m, 5H), 5.19 (s, 2H). Tr(METCR1704) = 0.87分, m/z (ES)+ 質量イオンは観察されず, 95%.
ステップ2:2,3,3-トリジュウテリオ-3-(7-フルオロ-1-メチル-4-オキソ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-5-イル)プロパン酸
7-フルオロ-1-メチル-5H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン(100mg、0.460mmol)、2M水酸化ナトリウム(0.23mL、0.460mmol)、ベンジル2,3,3-トリジュウテリオプロパ-2-エノエート(114mg、0.691mmol)、テトラブチルアンモニウムブロミド(74mg、0.230mmol)及びTHF(5mL)を圧力管内で合わせ、50℃で1時間撹拌した。反応混合物を水(3mL)で希釈し、EtOAc(10mL)で抽出した。有機画分を真空で濃縮した。K2CO3(64mg、0.460mmol)、THF(2mL)及びメタノール(2mL)を残留物に加えた。反応物を室温で0.5時間撹拌し、真空で濃縮した。2M HClを使用して、残留物をpH3に酸性化し、生成した沈殿物を収集し、真空濾過で乾燥して、表題化合物を得た。濾液をクロロホルム:IPA(3:1、3×5mL)で抽出した。分離体カートリッジを使用して、合わせた有機物を乾燥し、元の沈殿物と共に真空で濃縮して、表題化合物を得た。Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.00分, m/z (ES+)(M+H)+ 293.1, 17%.
ステップ3:(N-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-{7-フルオロ-1-メチル-4-オキソ-1H,4H,5H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-5-イル}(2,3,3-2H3)プロパンアミド
2,3,3-トリジュウテリオ-3-(7-フルオロ-1-メチル-4-オキソ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-5-イル)プロパン酸(17%、140mg、0.07mmol)、2,4-ジフルオロアニリン(10mg、0.08mmol)及びEDC.HCl(21mg、0.11mmol)のピリジン(3mL)中溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分を真空で濃縮し、残留物をエタノールでの摩砕によりさらに精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.86 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 9.0, 6.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.86 - 7.76 (m, 1H), 7.65 (dd, J = 12.2, 2.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.23 (m, 2H), 7.11 - 7.02 (m, 1H), 4.36 (s, 3H), 2.73 (s, 1H). 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ -108.57 - -108.87 (m), -114.85 (ddd, J = 14.3, 8.6, 6.0 Hz), -119.60 (td, J = 9.8, 5.5 Hz). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.82分, m/z (ES+)(M+H)+ 404.2, 87%.
方法21
方法21のスキーム
Figure 2023530089000139
[実施例21-1]
ステップ1:4,5-ジフルオロ-2-(2-メチルピラゾール-3-イル)アニリン
別個の反応チューブ内の2×250mg反応として反応を行った。反応を並行して及び同一条件で以下の通り行った。反応が完了したら、これらを合わせ、一緒に精製した。2-ブロモ-4,5-ジフルオロ-アニリン(0.30mL、2.40mmol)を1,4-ジオキサン(22.838mL)及び水(2.2838mL)に溶解し、1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(750mg、3.61mmol)を加えた。混合物を5分間脱気してから、Pd(PPh3)4(278mg、0.240mmol)を加えた。反応物を封管内、85℃で18時間加熱した。混合物を室温に冷却させ、次いでシリカ上で、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 11.3, 9.1 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 13.2, 7.5 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.63 (s, 3H). Tr(METCR1410) = 0.72分, m/z (ES)+ [M+H]+ = 210.1, 87%.
ステップ2:方法9、ステップ4のように実施した
ステップ3:3-(7,8-ジフルオロ-1-メチル-4-オキソ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-5-イル)プロパン酸
7,8-ジフルオロ-1-メチル-5H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン(276mg、1.17mmol)、テトラブチルアンモニウムブロミド(189mg、0.59mmol)、アクリル酸エチル(0.25mL、2.35mmol)及びK2CO3(162mg、1.17mmol)をTHF(2mL)中で合わせ、反応物を80℃に4時間加熱した。反応物を室温に冷却させ、さらにTHF(2mL)を加え、続いて2MNaOH(0.59mL、1.17mmol)を加えた。反応物を激しく室温で18時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、2M HClを使用して水相を酸性化した。生成した沈殿物を濾過して、表題化合物を生成した。Tr(METCR1410) = 0.62分, m/z (ES)+ [M+H]+ = 308.1, 68%.
ステップ4:(3-{7,8-ジフルオロ-1-メチル-4-オキソ-1H,4H,5H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-5-イル}-N-(2,4-ジフルオロフェニル)プロパンアミド
3-(7,8-ジフルオロ-1-メチル-4-オキソ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-5-イル)プロパン酸(357mg、1.16mmol)、2,4-ジフルオロアニリン(0.12mL、1.16mmol)及びDIPEA(0.61mL、3.49mmol)をDMF(17.62mL)中で合わせ、T3P(EtOAc中50%)(0.85mL、1.74mmol)を加えた。反応物を室温で18時間撹拌した。さらに2,4-ジフルオロアニリン(0.12mL、1.16mmol)、DIPEA(0.61mL、3.49mmol)及び3-(7,8-ジフルオロ-1-メチル-4-オキソ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-5-イル)プロパン酸(357mg、1.16mmol)を加え、反応混合物を室温でもう3時間撹拌した。水を加え、固体を沈殿させ、これを濾過した。沈殿物を水、EtOAc、及びEtOHで洗浄した。塩基性分取HPLCによる精製によって、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 11.4, 8.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 13.6, 7.2 Hz, 1H), 7.80 (td, J = 9.0, 6.3 Hz, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 1H), 4.57 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.37 (s, 3H), 2.76 (t, J = 7.4 Hz, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -112.17 - -116.63 (m), -117.81 - -121.79 (m), -133.63 (ddd, J = 22.5, 13.6, 8.6 Hz), -144.95 (ddd, J = 24.1, 11.3, 7.2 Hz). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.95分, m/z (ES+)(M+H)+ 419.2, 98%.
以下もこの経路で調製した:
Figure 2023530089000140
方法22
方法22のスキーム
Figure 2023530089000141
[実施例22-1]
ステップ1:N-(2,4-ジフルオロフェニル)プロパ-2-エナミド
K2CO3(4.28mg、31.0mmol)を、2,4-ジフルオロアニリン(1g、7.75mmol)のアセトン(30mL)中溶液にN2下、室温で加えた。塩化アクリロイル(1.9mL、23.2mmol)を5分間にわたり滴下添加した。懸濁液を室温で終夜撹拌し、濾過し、濃縮して、固体を得た。固体をヘプタンで摩砕し、真空で乾燥して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H), 7.97 - 7.88 (m, 1H), 7.33 (ddd, J = 11.6, 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 1H), 6.57 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 17.0, 1.9 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.2, 1.9 Hz, 1H). Tr(METCR1704) = 0.63分, m/z (ES)+ [M+H]+ = 184.0, 99%.
ステップ2:方法21、ステップ1のように実施した
ステップ3:方法9、ステップ4のように実施した
ステップ4:N-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-{7-フルオロ-3-メチル-4-オキソ-3H,4H,5H-ピロロ[2,3-c]キノリン-5-イル}プロパンアミド
7-フルオロ-3-メチル-5H-ピロロ[2,3-c]キノリン-4-オン(50mg、0.231mmol)、K2CO3(45mg、0.324mmol)、及びN-(2,4-ジフルオロフェニル)プロパ-2-エナミド(0.10mL、0.463mmol)を、圧力管内でDMF(1mL)中で合わせ、反応物を80℃に3時間加熱した。室温に冷却後、DMSO(1.5mL)を加え、混合物を高pH分取HPLCにより精製した。生成した残留物をメタノール(3mL)に懸濁し、加熱し、溶解がほとんど完了するまで超音波処理し、次いで4℃に1.5時間冷却し、濾過した。収集した固体をオーブン内で乾燥させて、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.86 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 8.7, 6.5 Hz, 1H), 7.81 (ddd, J = 9.0, 6.3 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 12.3, 2.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J = 11.7, 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.13 (ddd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 6.84 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.63 - 4.45 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 2.82 - 2.71 (m, 2H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -113.55, -114.84, -119.54. Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.46分, m/z (ES+)(M+H)+ 400, 100%.
方法23
方法23のスキーム
Figure 2023530089000142
[実施例23-1]
ステップ1:2,4-ジフルオロ-1,3-ジヨード-5-ニトロ-ベンゼン
過ヨウ素酸(312mg、1.37mmol)を濃硫酸(10mL、1.37mmol)に加え、混合物を0℃に冷却してから、ヨウ化カリウム(681mg、4.10mmol)をゆっくりと加えた。15分間撹拌後、2,4-ジフルオロ-1-ニトロベンゼン(0.15mL、1.37mmol)を滴下添加した、溶液を0℃で30分間撹拌した。反応物を50℃に温め、2時間撹拌した。反応物を冷却させ、次いで氷(50mL)に注入し、TBMEで抽出した。合わせた有機物をチオ硫酸ナトリウム溶液(10%)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (dd, J = 8.3, 6.4 Hz, 1H). 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ -62.38 (dd, J = 10.1, 6.0 Hz), -94.13 (d, J = 1.8 Hz).
ステップ2:2,4-ジフルオロ-3,5-ジヨード-アニリン
2,4-ジフルオロ-1,3-ジヨード-5-ニトロ-ベンゼン(200mg、0.487mmol)を鉄(109mg、1.95mmol)の酢酸(5mL)中溶液に加え、反応混合物を80℃で1時間撹拌した。粗生成物混合物を室温に冷却し、濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を真空で濃縮し、残留物をDCMと1M 水性Na2CO3との間で分配した。有機相を乾燥し(疎水性フリット)、濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.19 (dd, J = 9.5, 6.5 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H). Tr(METCR1410) = 1.25分, m/z (ES+) (M+H)+ 381.7, 95%.
ステップ3:7-フルオロ-8-ヨード-1-メチル-5H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン
7-フルオロ-1-メチル-5H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン(250mg、1.15mmol)、N-ヨードスクシンイミド(388mg、1.73mmol)、及び水素テトラフルオロボレート(水中)(50%、0.72mL、5.76mmol)を圧力管内、アセトニトリル中(20mL)で合わせ、60℃で2時間撹拌した。冷却した反応混合物をNaHCO3飽和溶液(20mL)に注ぎ入れた。生成した沈殿物を濾過し、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液(10mL)及び水(10mL)で洗浄し、真空下、40℃で終夜乾燥し、表題化合物を生成した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.58 (s, 1H), 8.47 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.27 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.35 (s, 3H). Tr(METCR1410) = 1.07分, m/z (ES+) (M+H)+ 343.9, 94%.
ステップ4～5:方法21、ステップ3～4のように実施した
この経路で以下を調製した:
Figure 2023530089000143
方法24
方法24のスキーム
Figure 2023530089000144
[実施例24-1]
ステップ1:方法9、ステップ6のように実施した
ステップ2:3-{7-フルオロ-1-メチル-4-オキソ-1H,4H,5H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-5-イル}-N-[2-フルオロ-4-(トリブチルスタンニル)フェニル]プロパンアミド
ヘキサブチルジスタンナン(0.60mL、1.18mmol)及びN-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-3-(7-フルオロ-1-メチル-4-オキソ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-5-イル)プロパンアミド(300mg、0.590mmol)の無水トルエン(30mL)中懸濁液を圧力管内、N2で5分間脱気した。Pd(PPh3)4(136mg、0.118mmol)を加え、バイアルを密閉し、反応物を90℃で6時間撹拌した。冷却した反応混合物を、セライトを介して濾過し(トルエンで溶出)。濾液をブラインで分割し、有機画分をトルエンで抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 9.0, 6.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.87 - 7.79 (m, 1H), 7.65 (dd, J = 12.3, 2.5 Hz, 1H), 7.31 - 7.11 (m, 3H), 4.57 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.36 (s, 3H), 2.78 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.62 - 1.38 (m, 6H), 1.33 - 1.24 (m, 6H), 1.16 - 0.95 (m, 6H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 9H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -108.66, -125.74. Tr(METCR1503) = 4.67分, m/z (ES+) (M+H)+ 671.2, 673.2, 96%.
ステップ3:N-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-(7-フルオロ-1-メチル-4-オキソ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-5-イル)プロパンアミド
DMA(3mL)を、3-(7-フルオロ-1-メチル-4-オキソ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-5-イル)-N-(2-フルオロ-4-トリブチルスタンニル-フェニル)プロパンアミド(10mg、0.015mmol)、ピリジン(0.018mL、0.223mmol)、銅(II)トリフル酸塩(11mg、0.030mmol)、18-クラウン-6(2.0mg、7.45μmol)、及びフッ化カリウム(3.5mg、0.060mmol)を含有するバイアルに窒素下で加えた。反応混合物を100℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、DCMと水との間で分配した。有機相を抽出し、乾燥させ(相分離器カートリッジ)、真空で濃縮した。生成した残留物を、酸性相分取HPLCによる精製のためにアセトニトリル及びメタノールに溶解して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.88 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 9.0, 6.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.80 (td, J = 9.0, 6.3 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 12.3, 2.3 Hz, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 2H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 4.57 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.36 (s, 3H), 2.76 (t, J = 7.4 Hz, 2H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.81分, m/z (ES+)(M+H)+ 401.2, 98%.
方法25
方法25のスキーム
Figure 2023530089000145
[実施例25-1]
ステップ1:2-フルオロ-4-トリメチルスタンニル-アニリン
ヘキサメチルジスタンナン(8.29g、25.3mmol)及び2-フルオロ-4-ヨードアニリン(3.00g、12.7mmol)の無水1,4-ジオキサン(75mL)中懸濁液をN2で5分間脱気した。Pd(PPh3)4(731mg、0.63mmol)を窒素下で加えた。次いで、反応物を80℃で20時間撹拌した。冷却した反応混合物を濾過し、DCM(25mL)を濾液に加え、次いでこれを真空でシリカ上に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製及び窒素流の下での画分の濃縮により、表題化合物を生成した。Tr(METCR1906) = 0.92分, m/z (ES)+ [M+H]+ = 274.0, 275.9, 463.0, 89%.
ステップ2:3-(7-フルオロ-1-メチル-4-オキソ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-5-イル)-N-(2-フルオロ-4-トリメチルスタンニル-フェニル)プロパンアミド
3-(7-フルオロ-1-メチル-4-オキソ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-5-イル)プロパン酸(300mg、1.04mmol)、2-フルオロ-4-トリメチルスタンニル-アニリン(341mg、1.24mmol)、及びEDC.HCl(298mg、1.56mmol)のピリジン(9mL)中溶液を室温で3時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、DCM及び水を加えた。有機相を分離し、乾燥し(疎水性フリット)、真空で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 9.0, 6.3 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.88 - 7.79 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 12.2, 2.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.15 (m, 3H), 4.57 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.36 (s, 3H), 2.78 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 0.27 (s, 9H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -108.67, -125.92. Tr(MET-CR-AB106) = 3.68分, m/z (ES)+ [M+H]+ = 545.0, 546.9, 97%.
ステップ3:N-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-(7-フルオロ-1-メチル-4-オキソ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-5-イル)プロパンアミド
DMA(5mL)を、3-(7-フルオロ-1-メチル-4-オキソ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-5-イル)-N-(2-フルオロ-4-トリメチルスタンニル-フェニル)プロパンアミド(20mg、0.032mmol)、ピリジン(0.039mL、0.484mmol)、銅(II)トリフル酸塩(23mg、0.065mmol)、18-クラウン-6(4.3mg、0.016mmol)、及びフッ化カリウム(7.5mg、0.129mmol)を含有するバイアルに窒素下で加え、容器を100℃で3時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、DCMと水との間で分配した。有機相を抽出し、水(×3)で洗浄し、乾燥し(相分離器カートリッジ)、真空で濃縮した。反応を60mgスケールで繰り返し、粗残留物を合わせ、酸性分取HPLCによる精製のためアセトニトリル及びメタノールに溶解して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.86 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 8.9, 6.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.89 - 7.76 (m, 1H), 7.65 (dd, J = 12.2, 2.3 Hz, 1H), 7.37 - 7.22 (m, 2H), 7.11 - 7.02 (m, 1H), 4.65 - 4.52 (m, 2H), 4.36 (s, 3H), 2.82 - 2.70 (m, 2H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.84分, m/z (ES)+ [M+H]+ = 401.1, 95%.
方法26
方法26のスキーム
Figure 2023530089000146
[実施例26-1]
ステップ1:5-ブロモ-2-(2-メチルピラゾール-3-イル)アニリン
8個の圧力バイアルに分割した:5-ブロモ-2-ヨード-アニリン(5.00g、16.8mmol)を1,4-ジオキサン(160mL)に溶解した。水(16mL)、1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール(5.24g、25.2mmol)、及びK2CO3(6.96g、50.3mmol)を加えた。バイアルをN2で5分間脱気してから、Pd(PPh3)4(1.94g、1.68mmol)を加え、次いでさらに5分間脱気した。反応混合物を85℃で18時間撹拌した。冷却した合わせた反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を生成した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.64 (s, 3H). Tr(METCR1704) = 0.79分, m/z (ES+) [M+H]+ = 252.1, 254.1, 99%.
ステップ2:7-ブロモ-1-メチル-5H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン
CDI(4.01g、24.8mmol)を5-ブロモ-2-(2-メチルピラゾール-3-イル)アニリン(3.12g、12.4mmol)の無水NMP(40mL)中溶液に加え、反応混合物をマイクロ波照射下、150℃で30分間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、次いで、0℃で2時間撹拌した。生成した沈殿物を真空下で濾過し、水で洗浄して、表題化合物を生成した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.50 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 4.35 (s, 3H). Tr(METCR1704) = 0.64分, m/z (ES+) [M+H]+ = 278.0, 280.0, 100%.
ステップ3:3-(7-ブロモ-1-メチル-4-オキソ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-5-イル)プロパン酸
7-ブロモ-1-メチル-5H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン(2.35g、8.45mmol)、K2CO3(1.17g、8.45mmol)、テトラブチルアンモニウムブロミド(1.36g、4.23mmol)、及びアクリル酸エチル(1.8mL、16.9mmol)の懸濁液を溶媒なしで、80℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却させて、真空で濃縮した。残留物をTHF(25mL)に溶解し、次いで2M NaOH(13mL、25.4mmol)を加え、反応物を室温で45分間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して、THFを除去し、6M水性HClを使用してpH2～3に酸性化し、生成した水溶液をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。EtOAcを使用した摩砕による精製によって、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.42 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.93 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 4.57 - 4.45 (m, 2H), 4.36 (s, 3H), 2.64 - 2.54 (m, 2H). Tr(METCR1704) = 0.65分, m/z (ES+) [M+H]+ = 350.1, 352.1, 99%.
ステップ4:3-(7-ブロモ-1-メチル-4-オキソ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-5-イル)-N-(2,4-ジフルオロフェニル)プロパンアミド
HATU(1.50g、3.94mmol)、3-(7-ブロモ-1-メチル-4-オキソ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-5-イル)プロパン酸(920mg、2.63mmol)、2,4-ジフルオロアニリン(356mg、2.76mmol)、及びDIPEA(1.4mL、7.88mmol)をDMF(25mL)中で合わせ、反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、水とDCMとの間で分配した。有機画分を分離し、水相をさらなるDCMで再抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥し(疎水性フリット)、真空で濃縮した。粗残留物をでEtOH摩砕して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.86 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.95 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.80 (ddd, J = 9.1, 6.4 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J = 11.7, 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 1H), 4.59 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.36 (s, 3H), 2.76 (t, J = 7.2 Hz, 2H). Tr(METCR1704) = 0.82分, m/z (ES)+ [M+H]+ = 461.0, 463.0, 92%.
ステップ5:N-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[1-メチル-4-オキソ-7-(トリメチルスタンニル)-1H,4H,5H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-5-イル]プロパンアミド
ヘキサメチルジスタンナン(355mg、1.08mmol)及び3-(7-ブロモ-1-メチル-4-オキソ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-5-イル)-N-(2,4-ジフルオロフェニル)プロパンアミド(250mg、0.54mmol)の無水トルエン(25mL)中懸濁液を超音波処理し、圧力管内、N2で5分間脱気してから、Pd(PPh3)4(125mg、0.108mmol)を窒素下で加えた。反応容器を密閉し、90℃で2.5時間撹拌した。冷却した反応混合物を、セライトを介して濾過し、さらなるトルエンで洗浄した。濾液をブラインで分配し、有機画分を分離した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.85 (s, 1H), 8.30 - 8.19 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.84 - 7.67 (m, 2H), 7.49 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.28 (ddd, J = 11.1, 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.06 - 7.02 (m, 1H), 4.63 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.37 (s, 3H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 0.32 (s, 9H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -114.80 (d, J = 5.3 Hz), -119.42 (d, J = 5.3 Hz). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.88分, m/z (ES+)(M+H)+ 545.0, 546.9, 100%.
ステップ6:N-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-(7-フルオロ-1-メチル-4-オキソ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-5-イル)プロパンアミド
DMA(4mL)を、N-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-(1-メチル-4-オキソ-7-トリメチルスタンニル-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-5-イル)プロパンアミド(20mg、0.037mmol)、ピリジン(0.044mL、0.550mmol)、銅(II)トリフル酸塩(27mg、0.074mmol)、18-クラウン-6(4.8mg、0.018mmol)、及びフッ化カリウム(8.5mg、0.147mmol)を含有するバイアルに窒素下で加えた。反応混合物を100℃で1.5時間撹拌した。参考試料との保持時間の比較により、生成物をLCMSトレースにおいて観察した。Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.82分, m/z (ES+)(M+Na)+ 423.1, 10%.
方法27
方法27のスキーム
Figure 2023530089000147
[実施例27-1]
ステップ1:[3-フルオロ-4-[3-(7-フルオロ-1-メチル-4-オキソ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-5-イル)プロパノイルアミノ]フェニル]ボロン酸
DIPEA(1.0mL、5.70mmol)をT3P(EtOAc中50%、1.4mL、2.85mmol)、3-(7-フルオロ-1-メチル-4-オキソ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-5-イル)プロパン酸(550mg、1.90mmol)、及び2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(451mg、1.90mmol)のDMF(25mL)中溶液に加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、水で摩砕した。アセトニトリル(4mL)から、摩砕によりさらに精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.88 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 9.0, 6.3 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 12.2, 2.2 Hz, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 2H), 7.27 (td, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.65 - 4.53 (m, 2H), 4.36 (s, 3H), 2.80 (t, J = 7.3 Hz, 2H). Tr(METCR1410) = 1.00分, (ES)+ [M+H]+ = 427.0, 77%.
ステップ2:[3-フルオロ-4-[3-(7-フルオロ-1-メチル-4-オキソ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-5-イル)プロパノイルアミノ]フェニル]-(2,4,6-トリメチルフェニル)ヨードニウムテトラフルオロボレート
細かく粉砕した[3-フルオロ-4-[3-(7-フルオロ-1-メチル-4-オキソ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-5-イル)プロパノイルアミノ]フェニル]ボロン酸(77%、154mg、0.361mmol)の無水DCM(100mL)中溶液を、微細な懸濁液が達成されるまで窒素下で超音波処理した。懸濁液を0℃に冷却し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル(0.13mL、1.08mmol)を加えた。反応混合物を10分間撹拌した。ヨードメシチレンジアセテート(145mg、0.397mmol)のDCM(3mL)中溶液を0℃で加えた。反応物を室温に加温させ、1.5時間撹拌した。反応混合物をヨードメシチレンジアセテート(145mg、0.397mmol)のDCM(3mL)中溶液で、0℃で再処理し、室温で一晩撹拌した。22時間後、反応混合物をヨードメシチレンジアセテート(145mg、0.397mmol)のDCM(3mL)中溶液で、0℃で再処理し、超音波処理の後、さらに24時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル(0.13mL、1.08mmol)で処理し、10分間撹拌してから、DCM(3mL)中のヨードメシチレンジアセテート(145mg、0.397mmol)を加えた。反応物を室温に加温させ、終夜撹拌した。NaBF4(50mL)の飽和溶液を反応混合物に加えた。混合物を10分間撹拌し、次いで濾過した。沈殿物を廃棄した(出発物質及び生成物の混合物)。濾液に対する層を分離し、水層をDCM(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物をDCM(2×3mL)中で摩砕して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 9.0, 6.3 Hz, 1H), 8.17 - 8.09 (m, 2H), 8.04 (dd, J = 9.8, 2.0 Hz, 1H), 7.85 - 7.75 (m, 1H), 7.63 (dd, J = 12.2, 2.4 Hz, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 3H), 4.57 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.36 (s, 3H), 2.82 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.62 (s, 6H), 2.31 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -108.71, -119.89, -148.25, -148.31. Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.00分, m/z (ES+) (M+H)+ 627.2, 97%.
ステップ3:N-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-(7-フルオロ-1-メチル-4-オキソ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-5-イル)プロパンアミド
銅(II)トリフル酸塩(2.5mg、7.00μmol)、18-クラウン-6(3.7mg、0.014mmol)、[3-フルオロ-4-[3-(7-フルオロ-1-メチル-4-オキソ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-5-イル)プロパノイルアミノ]フェニル]-(2,4,6-トリメチルフェニル)ヨードニウム;テトラフルオロボレート(5.0mg、7.00μmol)、及びフッ化カリウム(0.61mg、0.0105mmol)の無水DMF(1mL、反応前にN2で5分間脱気した)中混合物を、N2下で、圧力バイアル内で、85℃で30分間撹拌した。反応を水(1mL)でクエンチし、真空で濃縮した。残留物を酸性分取HPLCで精製して、表題化合物を得た。Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.81分, m/z (ES+) (M+H)+ 401.1, 93%.
方法28
方法28のスキーム
Figure 2023530089000148
[実施例28-1]
ステップ1:1,2-ジベンジルオキシ-4-ブロモ-5-ニトロ-ベンゼン
1,2-ジベンジルオキシ-4-ブロモ-ベンゼン(1.00g、2.71mmol)を酢酸(15mL)に懸濁し、混合物が溶液になるまで、混合物を50℃に温めた。次いで、溶液を室温に冷却させ、硝酸(70%、0.78mL、12.2mmol)をゆっくりと滴下添加した。反応物を室温で20時間撹拌し、この時までに固体が沈殿していた。混合物を慎重に氷上に注入し、次いで沈殿物を濾過した。固体をDCMに溶解し、水相が塩基性のままになるまで、NaHCO3飽和水溶液で洗浄した。有機物を乾燥し(疎水性フリット)、真空で濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.63 (s, 1H), 7.45 - 7.31 (m, 10H), 7.19 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.18 (s, 2H). Tr(METCR1704) = 1.13分, m/z (ES)+ [M+H]+ = 質量イオンは観察されず, 96%.
ステップ2:方法21、ステップ1のように実施した
ステップ3:4,5-ジベンジルオキシ-2-(2-メチルピラゾール-3-イル)アニリン
塩化アンモニウム(722mg、13.5mmol)を、水(4mL)とエタノール(6mL)の混合物中の5-(4,5-ジベンジルオキシ-2-ニトロ-フェニル)-1-メチル-ピラゾール(676mg、1.63mmol)の懸濁液に加え、続いて鉄粉(454mg、8.14mmol)を少しずつ加えた。反応物を次いで70℃で75分間撹拌し、冷却させ、セライトを介して濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液をブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.51 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 2H), 7.42 - 7.36 (m, 4H), 7.36 - 7.27 (m, 4H), 6.65 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.24 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.59 (s, 3H). Tr(METCR1704) = 0.94分, m/z (ES)+ [M+H]+ = 386.2, 94%.
ステップ4:7,8-ジベンジルオキシ-1-メチル-5H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4-オン
4,5-ジベンジルオキシ-2-(2-メチルピラゾール-3-イル)アニリン(0.30mL、1.64mmol)を無水DMF(10mL)に溶解し、CDI(796mg、4.91mmol)を加えた。混合物をマイクロ波照射下、120℃に20分間加熱した。反応混合物を水上に慎重に注入した。沈殿物を濾過によって収集し、さらなる水で洗浄して、表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.49 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.46 - 7.27 (m, 8H), 7.16 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.26 (s, 3H). Tr(METCR1704) = 0.88分, m/z (ES)+ [M+H]+ = 412.3, 74%.
ステップ5:方法21、ステップ3のように実施した
ステップ6:3-(7,8-ジベンジルオキシ-1-メチル-4-オキソ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-5-イル)-N-(2,4-ジフルオロフェニル)プロパンアミド
3-(7,8-ジベンジルオキシ-1-メチル-4-オキソ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-5-イル)プロパン酸(84mg、0.17mmol)をピリジン(6.3mL)に溶解し、2,4-ジフルオロアニリン(0.02mL、0.21mmol)を加え、続いてEDC.HCl(50mg、0.26mmol)を加えた。混合物を室温で18時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。水、並びに少量のEtOAcを加え、生成した沈殿物を濾過した。固体をさらなるEtOAcで洗浄し、濾液からの有機相を水相から分離し、乾燥し(疎水性フリット)、真空で濃縮して、表題化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.86 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.85 - 7.75 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.49 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 7.44 - 7.36 (m, 4H), 7.36 - 7.25 (m, 4H), 7.06 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.32 (s, 4H), 4.55 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.27 (s, 3H), 2.71 - 2.66 (m, 2H). Tr(METCR1704) = 1.02分, m/z (ES)+ [M+H]+ = 595.1, 92%.
ステップ7:2,4-ジフルオロフェニル)-3-{7,8-ジヒドロキシ-1-メチル-4-オキソ-1H,4H,5H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-5-イル}プロパンアミド
3-(7,8-ジベンジルオキシ-1-メチル-4-オキソ-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-5-イル)-N-(2,4-ジフルオロフェニル)プロパンアミド(52mg、0.0875mmol)をエタノール(6mL)及びEtOAc(6mL)にN2雰囲気下で溶解し、Pd(OH)2(5.0%、37mg、0.01mmol)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下(バルーン)、室温で18時間撹拌した。反応混合物を、セライトを介して濾過し、EtOAc、エタノール、及びDCMで洗浄した。濾液を真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.88 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.89 - 7.78 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.31 (ddd, J = 11.7, 9.1, 2.9 Hz, 1H), 7.16 - 7.02 (m, 2H), 4.51 - 4.40 (m, 2H), 4.27 (s, 3H), 2.79 - 2.69 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -114.77 (d, J = 5.1 Hz), -119.34 (d, J = 5.1 Hz). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.08分, m/z (ES+)(M+H) + 415.2, 100%.
生物学的アッセイ
Exon1-Q46放射性リガンド結合アッセイ
放射性リガンド結合アッセイ(RBA)に関して、MBP-HTT(1-89)Q46-His(6×)(“Exon1-Q46")タンパク質を以前の出版物(Scherzingerら、Cell、90巻、549～558頁、1997年8月8日)に基づいて生成した。実験に関しては、30μMのMBP-Exon1-Q46を、アッセイ用緩衝液(150mM NaCl、50mM Tris、pH8.0)中の150μg/mLトロンビン及び2mM CaCl2と共に、37℃で16時間インキュベートした。卓上遠心分離器中13,000rmpで5分間、凝集したExon1-Q46を遠心分離することによってペレット化し、同体積のアッセイ用緩衝液中に再溶解した。試験化合物は、DMSO中で滴定することにより63μMから2nMまでの11種の濃度で調製した。RBAに関しては、Q46タンパク質凝集体及び試験化合物を、96-ウェルプレート中100μL/ウェル(pp、丸底)で、アッセイ用緩衝液中、室温で20分間、予備インキュベートした。次いで、リガンドを50μL/ウェルで加え、37℃で60分間インキュベートした。最終アッセイ濃度は、1μMから30pMの試験化合物、1μMのExon1-Q46タンパク質(当量モノマー濃度)及び0.3nMのリガンド[3H3-メチル] -5-((5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ)-2-(ピラジン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾールであった。試料をGF/Bフィルタープレート上に移し、フィルターメイトハーベスターを使用しPBS(200μL)で2回洗浄した。フィルタープレートを55℃で1時間乾燥した後、このプレートの裏側を箔で密封し、30μL/ウェルのシンチレーション用流体(Packard MicroScint 40)を加え、暗室中で15分間インキュベートし、MicroBetaリーダーで計数した。分析に関しては、独立したアッセイプレートからの複製データを、ビヒクルの対照ウェル(0%阻害)及び1μMの非標識化[3H3-メチル]-5-((5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ)-2-(ピラジン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール(100%阻害)を使用して0%阻害及び100%阻害に正規化した。IC50値は、正規化した複製データを使用し、全体的適合において4つの変数(上部、下部、傾き、IC50)を用いるS次阻害モデルで決定した。
様々な実施例化合物に対する結果は以下の表に提供されている通りであった(+++<100nM;++100～500;+500～10000;ND:未確定):
Figure 2023530089000149
Figure 2023530089000150
Figure 2023530089000151
PETイメージング例
以下の実施例は、臨床環境において個体に対するPETイメージング研究を実施する場合に利用され得る例示的で非制限的な手順を示す。個体は、非標識化合物を投薬されていない又は前もって投薬されている。個体は、PETイメージングの前に絶食してよく、自由に水を摂取することが許されている。イメージング剤の投与のために、20Gの2インチ静脈内カテーテルが対側尺骨静脈に挿入される。
ヒト対象をPETカメラ内に配置し、静脈内カテーテルを介してイメージング剤のトレーサー用量を投与する。血漿中の未代謝化合物の画分を分析し定量するために、PETスキャン中に適切な時間間隔で動脈又は静脈血試料を取得する。最大120分間にわたり画像が得られる。放射性トレーサーの注入から10分以内に、及びイメージングセッションの終わりに、PETトレーサーの前に投与されていた場合がある任意の未標識イメージング剤(又はその他の介入の化合物)の血漿濃度を決定するために、1mlの血液試料を得る。
画像再構成により断層撮影画像を得る。例えば、イメージング剤の分布を決定するために、再構成画像上に関心領域(ROI)を設定する。脳画像における関心領域は、例えば、線条体、小脳又は大脳基底核を含んでもよい。これらの領域における時間経過に伴うイメージング剤吸収量は、時間放射能曲線(TAC)を生成するために使用されてよい。データは、放射能毎単位時間毎単位容積(例えば、μCi/cc/mCi注入用量)又は放射能毎単位容積として表すことができる。TACデータは、定量的パラメーター、例えば結合能(BP)を得るために、当分野で知られている種々の方法により処理することができる。イメージング手順のさらなる記載については、例えば、Waxman A.D.ら、Society of Nuclear Medicine Procedure Guideline for FDG PET Brain Imaging、ver.1.0、(2009年2月8日)を参照されたい。
他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術的及び科学的用語は、本開示が属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
本明細書に例示的に記載された開示は、本明細書に具体的に開示されていない、何らかの1つ又は複数の要素、1つ又は複数の制限なしに、適切に実施することができる。したがって、例えば、「含む(comprising)」、「含む(including)」、「含有する(containing)」などの用語は、開放的に、非限定的に解釈するべきである。さらに、本明細書で使用される用語及び表現は、限定ではなく説明の用語として使用されており、そのような用語及び表現の使用において、図示及び説明される特徴又はその一部の同等物を排除する意図はないが、本開示の範囲内で種々の変更が可能であると認識される。
本明細書において述べられているすべての刊行物、特許出願、特許及び他の参考文献は、それぞれが個々に参照により組み込まれる場合と同様に、その全体が明確に参照により組み込まれる。矛盾する場合は、定義を含む本明細書が優先される。

Claims (59)

  1. 式I:
    Figure 2023530089000152
     [A1はCであり;
    A2はC又はNであり;
    A3はCR21、NR3、又はNであり;
    A4はCR22、NR3、又はNであり;
    A5はCR23、NR3、又はNであり;
    -A1-A2-A3-A4-A5-で形成される環Zは、3個までの窒素原子を有する5員のヘテロアリールであり;
    R21、R22、及びR23のそれぞれは、独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1～4アルキル、C1～4ハロアルキル、C1～4アルコキシ、C1～4ハロアルコキシ、又はC3～6シクロアルキルであり;
    各R3は、独立して、水素、C1～4アルキル、C1～4ハロアルキル、又はC3～6シクロアルキルであり;
    A6はCR11又はNであり、A7はCR12又はNであり、A8はCR13又はNであり、A9はCR14又はNであり、A6、A7、A8、及びA9のうちの2つ以下はNであり;
    R11、R12、R13、及びR14のそれぞれは、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1～4アルキル、C1～4ハロアルキル、C1～4アルコキシ、又はC1～4ハロアルコキシであり;
    X1はC1～6アルキル、C3～10シクロアルキル、C6～10アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、X1は1～4つのR4で場合によって置換されており;
    各R4は、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1～4アルキル、C1～4ハロアルキル、C1～4アルコキシ、又はC1～4ハロアルコキシであり;
    X2はO、S、又はNR5であり、R5は水素、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、又はC1～6アルコキシであり;
    Lは-(C(R6)2)m-であり、ここでmは1、2、3、又は4であり;
    各R6は、独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1～4アルキル、C1～4ハロアルキル、C1～4アルコキシ、若しくはC1～4ハロアルコキシであり、又は2つのR6は、任意の介在原子と一緒に連結して、3～6員環を形成し;
    L1はC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、若しくはOであり、又はL1は存在せず;
    Raは水素、C1～6アルキル、又はC1～6ハロアルキルであり;
    L2は、1～4つのR7により場合によって置換されているC1～2アルキレンであり、又はL2は存在せず;
    各R7は、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1～4アルキル、C1～4ハロアルキル、C1～4アルコキシ、又はC1～4ハロアルコキシである]
    の化合物であって、1つ以上の放射性同位体で標識された化合物、又はその同位体富化された類似体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体、若しくは立体異性体の混合物。
  2. 式I:
    Figure 2023530089000153
     [式中、
    A1はCであり;
    A2はC又はNであり;
    A3はCR21、NR3、又はNであり;
    A4はCR22、NR3、又はNであり;
    A5はCR23であり;
    -A1-A2-A3-A4-A5-で形成される環Zは、3個までの窒素原子を有する5員のヘテロアリールであり;
    R21、R22、及びR23のそれぞれは、独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1～4アルキル、C1～4ハロアルキル、C1～4アルコキシ、C1～4ハロアルコキシ、又はC3～6シクロアルキルであり;
    各R3は、独立して、水素、C1～4アルキル、C1～4ハロアルキル、又はC3～6シクロアルキルであり;
    A6はCR11又はNであり、A7はCR12又はNであり、A8はCR13又はNであり、A9はCR14又はNであり、A6、A7、A8、及びA9のうちの1つ以下はNであり;
    R11、R12、R13、及びR14のそれぞれは、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1～4アルキル、C1～4ハロアルキル、C1～4アルコキシ、又はC1～4ハロアルコキシであり;
    X1はC3～10シクロアルキル、C6～10アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、X1は1～4つのR4で場合によって置換されており;
    各R4は、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1～4アルキル、C1～4ハロアルキル、C1～4アルコキシ、又はC1～4ハロアルコキシであり;
    X2はO、S、又はNR5であり、R5は水素、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、又はC1～6アルコキシであり;
    Lは-(C(R6)2)m-であり、ここでmは2、3、又は4であり;
    各R6は、独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1～4アルキル、C1～4ハロアルキル、C1～4アルコキシ、又はC1～4ハロアルコキシであり;
    L1はC(O)、C(O)NRa又はNRaC(O)であり;
    Raは水素、C1～6アルキル、又はC1～6ハロアルキルであり;
    L2は、1～4つのR7により場合によって置換されているC1～2アルキレンであり、又はL2は存在せず;
    各R7は、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1～4アルキル、C1～4ハロアルキル、C1～4アルコキシ、又はC1～4ハロアルコキシである]
    の化合物であって、
    ただし、7-ブロモ-5-(4-オキソ-4-(ピロリジン-1-イル)ブチル)ピロロ[1,2-a]キノキサリン-4(5H)-オン又はN-(2,4-ジメトキシフェニル)-3-(4-オキソピロロ[1,2-a]キノキサリン-5(4H)-イル)プロパンアミドではなく;
    7-フルオロ-5-[4-(モルホリン-4-イル)-4-オキソブチル]-4H,5H-ピロロ[1,2-a]キノキサリン-4-オン、5-[4-(3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)-4-オキソブチル]-4H,5H-ピロロ[1,2-a]キノキサリン-4-オン、N-(4-メチルフェニル)-3-{4-オキソ-4H,5H-ピロロ[1,2-a]キノキサリン-5-イル}プロパンアミド、又は7-ブロモ-5-[4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブチル]-4H,5H-ピロロ[1,2-a]キノキサリン-4-オンではない化合物、又はその同位体富化された類似体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体、若しくは立体異性体の混合物。
  3. 式Ia:
    Figure 2023530089000154
     の化合物、又はその同位体富化された類似体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体、若しくは立体異性体の混合物である、請求項1又は2に記載の化合物。
  4. 式IIa:
    Figure 2023530089000155
     [Rbは-L2-X1であり、Raは請求項1若しくは2で定義された通りであり;
    又はRa及びRbは、任意の介在原子と共に、1～4つのR4により場合によって置換されている3～10員のヘテロシクリル環を形成する]
    の化合物、又はその同位体富化された類似体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体、若しくは立体異性体の混合物である、請求項1又は2に記載の化合物。
  5. 式IIb:
    Figure 2023530089000156
     [Rbは-L2-X1であり、Raは請求項1若しくは2で定義された通りであり;
    又はRa及びRbは、任意の介在原子と共に、1～4つのR4により場合によって置換されている3～10員のヘテロシクリル環を形成する]
    の化合物、又はその同位体富化された類似体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体、若しくは立体異性体の混合物である、請求項1又は2に記載の化合物。
  6. 式IIc:
    Figure 2023530089000157
     [Rbは-L2-X1であり、Raは請求項1若しくは2で定義された通りであり;
    又はRa及びRbは、任意の介在原子と共に、1～4つのR4により場合によって置換されている3～10員のヘテロシクリル環を形成する]
    の化合物、又はその同位体富化された類似体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体、若しくは立体異性体の混合物である、請求項1又は2に記載の化合物。
  7. 式IId:
    Figure 2023530089000158
     [Rbは-L2-X1であり、Raは請求項1若しくは2で定義された通りであり;
    又はRa及びRbは、任意の介在原子と共に、1～4つのR4により場合によって置換されている3～10員のヘテロシクリル環を形成する]
    の化合物、又はその同位体富化された類似体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体、若しくは立体異性体の混合物である、請求項1又は2に記載の化合物。
  8. R11、R12、R13、又はR14のうちの1つがハロである、請求項1～7のいずれか一項に記載の化合物。
  9. R11、R12、R13、又はR14のうちの1つがフルオロである、請求項1～8のいずれか一項に記載の化合物。
  10. R13がハロである、請求項1～8のいずれか一項に記載の化合物。
  11. R13がフルオロである、請求項1～10のいずれか一項に記載の化合物。
  12. R11、R12、R13、又はR14のうちの1つがC1～4アルコキシである、請求項1～7のいずれか一項に記載の化合物。
  13. R11、R12、R13、又はR14のうちの1つがメトキシである、請求項1～8のいずれか一項に記載の化合物。
  14. R13がメトキシである、請求項1～7、12、又は13のいずれか一項に記載の化合物。
  15. R21、R22、及びR23のうちの1つがメチルである、請求項1～14のいずれか一項に記載の化合物。
  16. R21、R22、及びR23のうちの1つがハロである、請求項1～14のいずれか一項に記載の化合物。
  17. R3がメチルである、請求項1～16のいずれか一項に記載の化合物。
  18. X1がC6～10アリールである、請求項1～17のいずれか一項に記載の化合物。
  19. X1がフェニルである、請求項1～18のいずれか一項に記載の化合物。
  20. X1がヘテロアリールである、請求項1～17のいずれか一項に記載の化合物。
  21. X1がピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、又はピリジン-4-イルである、請求項20に記載の化合物。
  22. X1がヘテロシクリルである、請求項1～17のいずれか一項に記載の化合物。
  23. X1が1-ピペリジニル、4-モルホリニル、ピペラジン-1-イル、ピペラジン-3-オン-1-イル、ピロリジン-1-イル、又はピリダジン-3(2H)-オン-6-イルである、請求項22に記載の化合物。
  24. R4がハロ、ヒドロキシ、C1～4アルキル、C1～4ハロアルキル、又はC1～4アルコキシである、請求項1～23のいずれか一項に記載の化合物。
  25. R4がハロである、請求項1～24のいずれか一項に記載の化合物。
  26. R4がフルオロである、請求項25に記載の化合物。
  27. X1がフェニルであり、R4がフルオロである、請求項26に記載の化合物。
  28. X1がフェニルであり、R4がハロ、ヒドロキシ、C1～4アルキル、C1～4ハロアルキル、又はC1～4アルコキシである、請求項1～19のいずれか一項に記載の化合物。
  29. X1が2-フルオロフェニルである、請求項28に記載の化合物。
  30. X1が2,4-ジフルオロフェニルである、請求項28に記載の化合物。
  31. X1が2,5-ジフルオロフェニルである、請求項28に記載の化合物。
  32. Ra及びRbが、任意の介在原子と共に、1～4つのR4により場合によって置換されている3～10員のヘテロシクリル環を形成する、請求項3～17のいずれか一項に記載の化合物。
  33. mが2である、請求項1～32のいずれか一項に記載の化合物。
  34. mが3である、請求項1～32のいずれか一項に記載の化合物。
  35. L2が存在しない、請求項1～34のいずれか一項に記載の化合物。
  36. 各R6が水素である、請求項1～35のいずれか一項に記載の化合物。
  37. A6がCR11であり、A7がCR12であり、A8がCR13であり、A9がCR14である、請求項1～36のいずれか一項に記載の化合物。
  38. A6、A7、A8、及びA9のうちの1つがNであり、残りが、適用可能な場合、CR11、CR12、CR13、又はCR14である、請求項1～36のいずれか一項に記載の化合物。
  39. R11、R12、R13、及びR14のそれぞれが水素である、請求項1～38のいずれか一項に記載の化合物。
  40. 表1Aの化合物から選択される化合物であって、場合により1つ以上の放射性同位体で標識された化合物、又はその同位体富化された類似体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体、若しくは立体異性体の混合物。
  41. 1つ以上の放射性同位体で標識されている、請求項2～40のいずれか一項に記載の化合物。
  42. 表1Bの化合物から選択される化合物であって、1つ以上の放射性同位体で標識された化合物、又はその同位体富化された類似体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体、若しくは立体異性体の混合物。
  43. 11C、13N、15O、及び18Fから選択される1つ以上のポジトロン放出放射性同位体を含有する、請求項1、41、又は42に記載の化合物。
  44. 請求項41～43のいずれか一項に記載の化合物、又はその同位体富化された類似体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体、若しくは立体異性体の混合物を含むイメージング剤。
  45. 有効量の請求項1又は41～43に記載の化合物又は請求項44に記載のイメージング剤を個体に投与すること、及び個体の身体部分又は身体領域の画像を生成することを含む、個体における診断画像を生成する方法。
  46. 個体の身体部分又は身体領域の画像を生成することが、画像を生成して画像中で凝集を生じやすいタンパク質の存在又は非存在を検出することを含む、請求項45に記載の方法。
  47. 凝集を生じやすいタンパク質がハンチンチンタンパク質(HTTタンパク質)である、請求項46に記載の方法。
  48. HTTタンパク質が大脳基底核に見出される、請求項47に記載の方法。
  49. タンパク質凝集体の存在又は非存在が神経変性疾患の存在又は非存在に対応する、請求項46又は47に記載の方法。
  50. 神経変性疾患が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、プリオン病及び脊髄小脳失調症から選択される、請求項49に記載の方法。
  51. 神経変性疾患が、ハンチントン病(HD)である、請求項50に記載の方法。
  52. イメージング剤の有効量が、約0.1～約20mCiを含む、請求項45～51のいずれか一項に記載の方法。
  53. イメージング剤の有効量が、約10mCiを含む、請求項52に記載の方法。
  54. 画像を生成することが、ポジトロン断層法(PET)イメージング、同時コンピューター断層撮影法イメージングとのPET(PET/CT)、同時磁気共鳴イメージングとのPET(PET/MRI)、単一光子放射断層撮影(SPECT)イメージング又はこれらの組合せを含む、請求項45から53のいずれか一項に記載の方法。
  55. 画像を生成することが、PETイメージングを含む、請求項54に記載の方法。
  56. HTTタンパク質が、オリゴマー若しくは凝集体又はこれらの組合せとして存在する、請求項47又は48に記載の方法。
  57. HTTタンパク質が変異体である、請求項47又は48に記載の方法。
  58. 身体部分又は身体領域が、頭部、脊髄、肢、胸部又は腹部である、請求項45から57のいずれか一項に記載の方法。
  59. 身体部分又は身体領域が脳である、請求項45から57のいずれか一項に記載の方法。
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