TW202309050A - 用於亨丁頓（ｈｕｎｔｉｎｇｔｉｎ）蛋白造影之氘化化合物及造影劑 - Google Patents

Abstract

本文提供了可用於偵測與蛋白質聚集相關之疾病或病況的某些化合物及造影劑、其組合物及其使用方法。

Description

用於亨丁頓(HUNTINGTIN)蛋白造影之氘化化合物及造影劑

本文提供了可用於偵測、治療或預防與蛋白質聚集相關之疾病或病況之氘化化合物及造影劑、其組合物及其使用方法。

分子造影方法的出現，諸如正子發射斷層掃描(PET)及單光子發射電腦斷層掃描(SPECT)，使得在臨床前及臨床環境中對整個身體的分子及細胞機制能夠進行非侵入性量測成為可能。此類量測具有廣泛的診斷用途，並且其用於評估治療反應及協助藥物開發的用途正在迅速擴大。

用正子發射放射性核素標記的分子探針及相關的PET造影分析正在開發中，以靶向、偵測、可視化及量化與各種疾病相關的各種細胞外及細胞內分子及過程，特別係病理存在於大腦中的神經退化性疾病。一種此類疾病係亨丁頓病(Huntington's disease，HD)。HD係一種遺傳性進行性神經退化性病症，其特徵係運動、認知及精神缺乏，以及神經退化及腦萎縮，開始於紋狀體及皮質，並延伸到其他皮質下腦區。HD係由亨丁頓基因( HTT)的外顯子-1區中擴展之CAG三核苷酸重複序列引起的。由此產生的聚麩醯胺酸域擴展可能會導致突變體亨丁頓(mHTT)蛋白發生錯誤摺疊及構形變化，從而導致蛋白質聚集體的形成。HD在全世界的患病率為每100,000人中5-10例，此使其成為最常見的遺傳性及單基因神經退化性病症。

與其他醫療病況一致，HD的治療理想地在疾病早期徵象之時或之前開始。因此，非常需要疾病發作的早期指標及疾病進展的可靠藥效學生物標誌物。諸如PET之類的造影方法可以提供此類指示。

PET涉及向個體投與正子發射放射性核素示蹤劑，接著偵測身體中的正子發射(湮滅)事件。放射性核素示蹤劑通常由其中結合有一或多種類型的正子發射放射性核素的靶向分子構成。

用於結合在PET示蹤劑的一種有用的放射性核素係氟-18，因為其較長的半衰期(109.8分鐘)、放射性標記試劑的可用性以及氟原子易於安裝。然而，一些氟化物容易在生物系統中受到代謝裂解，導致腦中氟-18的骨積累並干擾周圍組織的PET造影。因此，需要在造影過程中在活體內足夠穩定的結合有氟-18的化合物及造影劑。

本發明係關於用於造影亨丁頓蛋白的化合物。一些實施例提供如本文所描述之化合物，例如式I、式Ia、式Ib、式X或如本文所描述之任何其他式的化合物，其中該化合物視情況用一或多種正子發射同位素標記。本發明揭示，在一些情況下，氟原子，諸如 ¹⁸F可能易受活體內環境及/或代謝裂解的影響。因此，本文所描述之化合物在 ¹⁸F附近結合了穩定官能基，此減少或防止了此類裂解。在具體實施例中，該化合物包括氘化氟烷基或氘化氟烷氧基。

在一些實施例中，提供了一種造影劑，其包含式I、式Ia或式Ib的化合物或其同位素增濃之類似物、醫藥學上可接受之鹽、前驅藥、互變異構物、立體異構物或立體異構物之混合物。在一些實施例中，該化合物含有一或多種選自 ¹¹C、 ¹³N、 ¹⁵O及 ¹⁸F的正子發射同位素。在特定實施例中，正子發射同位素係 ¹⁸F。在一些實施例中，該化合物在使得氟原子在活體內免受環境或代謝裂解的影響的位置包含氘。

亦提供了包含本文所描述之化合物的造影劑，其中該化合物用一或多種正子發射放射性核素標記。在一些實施例中，該化合物含有一或多種選自 ¹¹C、 ¹³N、 ¹⁵O及 ¹⁸F的正子發射放射性核素。此類組合物可用作PET造影中的示蹤劑。

亦提供了一種偵測個體中存在或不存在易於聚集的蛋白質之方法，其包含投與有效量之本文所描述之化合物或包含本文所描述之化合物的造影劑，以及生成該個體之身體部位或身體區域的影像。該方法可以進一步包含偵測此類蛋白質之分佈或量的變化，例如，在個別個體中隨時間的變化。

在一些實施例中，提供了用於偵測個體中存在或不存在易於聚集的蛋白質的化合物或造影劑，其中使用包含向個體投與有效量之本文所描述之化合物或造影劑，以及生成該個體之身體部位或身體區域的影像。

在一些實施例中，提供了如本文所述使用的化合物或造影劑，其中生成該個體之身體部位或身體區域的影像包含偵測影像中存在或不存在易於聚集的蛋白質。在一些實施例中，提供了如本文所述使用的化合物或造影劑，其中易於聚集的蛋白質係亨丁頓蛋白(HTT蛋白)。在一些實施例中，提供了如本文所述使用的化合物或造影劑，其中HTT蛋白存在於基底神經節中。

在一些實施例中，提供了如本文所述使用的化合物或造影劑，其中存在或不存在蛋白質聚集體對應於存在或不存在神經退化性疾病。

在一些實施例中，提供了如本文所述使用的化合物或造影劑，其中神經退化性疾病選自阿滋海默症(Alzheimer's disease)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、亨丁頓病、帕金森病(Parkinson's disease)、普里昂疾病及脊髓小腦共濟失調。在一些實施例中，提供了如本文所述使用的化合物或造影劑，其中神經退化性疾病係亨丁頓病(HD)。

在一些實施例中，提供了如本文所述使用的化合物或造影劑，其中造影劑之有效量包含約0.1至約20 mCi。在一些實施例中，提供了如本文所述使用的化合物或造影劑，其中造影劑之有效量包含約10 mCi。

在一些實施例中，提供了如本文所述使用的化合物或造影劑，其中生成影像包含正子發射斷層掃描(PET)造影、PET與並行電腦斷層掃描造影(PET/CT)、PET與並行磁共振造影(PET/MRI)、單光子發射電腦斷層掃描(SPECT)造影或其組合。在一些實施例中，提供了如本文所述使用的化合物或造影劑，其中生成影像包含PET造影。

在一些實施例中，提供了如本文所述使用的化合物或造影劑，其中HTT蛋白作為寡聚體或聚集體或其組合存在。在一些實施例中，提供了如本文所述使用的化合物或造影劑，其中HTT蛋白係突變體。

在一些實施例中，提供了如本文所述使用的化合物或造影劑，其中身體部位或身體區域係頭部、脊髓、四肢、胸部或腹部。在一些實施例中，提供了如本文所述使用的化合物或造影劑，其中身體部位或身體區域係腦。

相關申請之交叉參考本申請案主張於2021年4月27日申請之美國臨時申請案第63/180,608號之優先權，該申請案出於所有目的以引用的方式併入本文中。

以下描述闡述本發明技術之例示性實施例。然而，應認識到此描述並不意欲限制本發明之範疇，而是替代地經提供作為例示性實施例之描述。

定義如本說明書中所用，以下字語、片語及符號一般意欲具有如下文所闡述之含義，除了使用該等字語、片語及符號之上下文另外指示之情況以外。

本文所描述之化合物係指本文所描述之任何式的化合物或其經同位素標記的類似物、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、前驅藥、立體異構物或立體異構物之混合物，包括式I、Ia、Ib、II、III、IV、V、VI、VII、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII或XIX之彼等，或本文任何地方描述的化合物，包括實例，或表1之化合物或如本文定義的此類化合物的經標記之異構物，或包含此類化合物或經標記之化合物的造影劑或醫藥組合物。

不在兩個字母或符號之間的短劃線(「-」)用於指示取代基與母結構之連接點。舉例而言，-C(O)NH ₂經由碳原子連接至母結構。在化學基團的前面或末端的短劃線係為了方便；化學基團可以用或不用一或多個短劃線來描述，且不會失去其通常的含義。經由結構中的鍵繪製的波浪線表示指定的連接點。除非化學或結構上需要，否則不由化學基團所書寫或提出的次序指示或暗示方向性或立體化學。

前綴「C _u-v」指示隨後的基團具有u至v個碳原子，不包括進一步取代。舉例而言，「C _1-6烷基」指示具有1至6個碳原子之烷基。

本文中對「約」一值或參數之提及包括(且描述)本身係有關彼值或參數之實施例。在某些實施例中，術語「約」包括指示量±10%。在其他實施例中，術語「約」包括指示量±5%。在某些其他實施例中，術語「約」包括指示量±1%。此外，術語「約X」包括對「X」的描述。此外，單數形式「一個(種)」及「該」包括其複數形式，除非上下文另有明確規定。因此，例如，提及「化合物」包括複數種此類化合物，且提及「分析」包括提及熟習此項技術者已知的一或多種分析及其等價物。

「烷基」係指未分支或分支飽和烴鏈。如本文所用，烷基具有1至20個碳原子(亦即C _1-20烷基)、1至12個碳原子(亦即C _1-12烷基)、1至9個碳原子(亦即C _1-9烷基)、1至8個碳原子(亦即C _1-8烷基)、1至6個碳原子(亦即C _1-6烷基)或1至4個碳原子(亦即C _1-4烷基)。烷基之實例包括例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、異丁基、三級丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基及3-甲基戊基。當具有特定碳數的烷基殘基以化學名稱命名或藉由分子式識別時，可以涵蓋具有該碳數的所有位置異構物；因此，例如，「丁基」包括正丁基(亦即-(CH ₂) ₃CH ₃)、二級丁基(亦即-CH(CH ₃)CH ₂CH ₃)、異丁基(亦即-CH ₂CH(CH ₃) ₂)及三級丁基(亦即-C(CH ₃) ₃)；且「丙基」包括正丙基(亦即-(CH ₂) ₂CH ₃)及異丙基(亦即-CH(CH ₃) ₂)。

熟習此項技術者已知之替代性化學名稱可用於代替本文所提供之術語。舉例而言，二價基團，諸如二價「烷基」基團、二價「芳基」基團等，亦可以分別稱為「伸烷基」或「伸芳基」。此外，除非另有明確說明(例如，用短劃線)，其中基團的組合在本文中稱為一個部分，例如芳基烷基或芳烷基，最後提到的基團含有該部分連接至分子之其餘部分的原子。

「烯基」係指含有至少一個碳-碳雙鍵並且具有2至20個碳原子(亦即C _2-20烯基)、2至8個碳原子(亦即C _2-8烯基)、2至6個碳原子(亦即C _2-6烯基)、或2至4個碳原子(亦即C _2-4烯基)的烴基。烯基之實例包括例如乙烯基、丙烯基、丁二烯基(包括1,2-丁二烯基及1,3-丁二烯基)及異戊二烯基。烯基亦包括「氟烯基」，其係指包括經至少一個氟原子取代之碳原子的烯基。「一級氟烯基」係包括經氟原子取代之飽和一級碳原子的氟烯基。

「炔基」係指含有至少一個碳-碳三鍵並具有2至20個碳原子(亦即C _2-20炔基)、2至8個碳原子(亦即C _2-8炔基)、2至6個碳原子(亦即C _2-6炔基)、或2至4個碳原子(亦即C _2-4炔基)的烴基。術語「炔基」亦包括具有三鍵及雙鍵之彼等基團。炔基亦包括「氟炔基」，其係指包括經至少一個氟原子取代之碳原子的炔基。「一級氟炔基」係包括經氟原子取代之飽和一級碳原子的氟炔基。

「烷氧基」係指基團「烷基-O-」。烷氧基之實例包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、三級丁氧基、二級丁氧基、正戊氧基、正己氧基及1,2-二甲基丁氧基。

「烷基胺基」係指基團「烷基-NH-」。烷基胺基之實例包括例如甲胺基、乙胺基、異丙胺基、三級丁胺基及正己胺基。「二烷基胺基」係指基團「(烷基) ₂N-」。二烷基胺基之實例包括例如二甲基胺基、二乙基胺基、(異丙基)(甲基)胺基、(正戊基)(三級丁基)胺基及二正己基胺基。

「烷硫基」係指基團「烷基-S-」。「烷基亞磺醯基」係指基團「烷基-S(O)-」。「烷基磺醯基」係指基團「烷基-S(O) ₂-」。「烷基磺醯基烷基」係指-烷基-S(O) ₂-烷基。

「醯基」係指基團-C(O)R ^y，其中R ^y係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其中之每一者均可以視情況經取代，如本文所定義的。醯基之實例包括例如甲醯基、乙醯基、環己基羰基、環己基甲基-羰基及苯甲醯基。

「醯胺基」係指「C-醯胺基」基團及「N-醯胺基」基團，「C-醯胺基」係指基團-C(O)NR ^yR ^z，「N-醯胺基」係指基團-NR ^yC(O)R ^z，其中R ^y及R ^z獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其中之每一者均可以視情況經取代，如本文所定義的，或者R ^y及R ^z一起形成環烷基或雜環基；其中之每一者均可以視情況經取代，如本文所定義的。

「胺基」係指基團-NR ^yR ^z，其中R ^y及R ^z獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其中之每一者均可以視情況經取代，如本文所定義的。在一些實施例中，「胺基」係指基團NH ₂。

「甲脒基」係指基團-C(=NR ^y)NR ^z ₂，其中R ^y及R ^z獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其中之每一者均可以視情況經取代，如本文所定義的。

「芳基」係指具有單個環(例如單環)或多個環(例如雙環或三環)的芳族碳環基團，包括稠合系統。如本文所用，芳基具有6至20個環碳原子(亦即C _6-20芳基)或6至10個碳環原子(亦即C _6-10芳基)。芳基之實例包括例如苯基、萘基、茀基及蒽基。然而，芳基不以任何方式涵蓋下文所定義之雜芳基或與其重疊。若一或多個芳基與雜芳基稠合，則所得環狀系統為雜芳基。若一或多個芳基與雜環基稠合，則所得環狀系統為雜環基。

「芳基烷基」或「芳烷基」係指基團「芳基-烷基-」。

「胺甲醯基」係指「O-胺甲醯基」基團及「N-胺甲醯基」基團，「O-胺甲醯基」係指基團-O-C(O)NR ^yR ^z，「N-胺甲醯基」係指基團-NR ^yC(O)OR ^z，其中R ^y及R ^z獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其中之每一者均可以視情況經取代，如本文所定義的。

「羧基酯」或「酯」係指-OC(O)R ^x及-C(O)OR ^x，其中R ^x係烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其中之每一者均可以視情況經取代，如本文所定義的。

「環烷基」係指具有單個環或多個環之包括稠合、橋接及螺環系統之飽和或部分不飽和環狀烷基。術語「環烷基」包括環烯基(亦即具有至少一個雙鍵的環狀基團)及具有至少一個sp ³環碳原子(亦即至少一個非芳族環)的碳環稠環系統。如本文所用，環烷基具有3至20個環碳原子(亦即C _3-20環烷基)、3至12個環碳原子(亦即C _3-12環烷基)、3至10個環碳原子(亦即C _3-10環烷基)、3至8個環碳原子(亦即C _3-8環烷基)或3至6個環碳原子(亦即C _3-6環烷基)。單環基團包括例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基、環庚基及環辛基。多環基包括例如雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基、金剛烷基、降𦯉基、降𦯉烯基、十氫萘基、7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚基及其類似基團。此外，術語環烷基意欲涵蓋任何非芳族環系統，其可包括稠合芳基環，不管與分子其餘部分之連接如何。又另外，環烷基亦包括「螺環烷基」，例如螺[2.5]辛基、螺[4.5]癸基或螺[5.5]十一烷基。當母結構中之碳原子上存在兩個取代位置時，作為取代基之環烷基可包括螺環烷基。環烷基可在其與母結構連接之碳原子處經取代。

「環烷氧基」係指基團「-O-環烷基」。

「環烷基烷基」係指基團「環烷基-烷基-」。

「胍基」係指-NR ^yC(=NR ^z)NR ^yR ^z，其中每個R ^y及R ^z獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其中之每一者均可以視情況經取代，如本文所定義的。

「亞胺基」係指基團-C(=NR ^y)R ^z，其中R ^y及R ^z各自獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其中之每一者均可以視情況經取代，如本文所定義的。

「亞胺基」係指基團-C(O)NR ^yC(O)R ^z，其中R ^y及R ^z各自獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其中之每一者均可以視情況經取代，如本文所定義的。

「鹵素」或「鹵基」係指元素週期表第VIIA族的取代基原子，諸如氟、氯、溴或碘。

「鹵烷基」係指如上文所定義之非分支鏈或分支鏈烷基，其中一或多個(例如1至6個或1至3)氫原子直至且包括所有氫原子經鹵素置換。舉例而言，在殘基經超過一個鹵素取代之情況下，其可藉由使用對應於所連接之鹵素部分之數目之前綴來提及。二鹵烷基及三鹵烷基係指經兩個(「二」)或三個(「三」)鹵基取代之烷基，該等鹵基可為(但並非必須為)相同鹵素。全鹵烷基係每個氫取代基經鹵基置換的鹵烷基。鹵烷基之實例包括例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基及其類似基團。鹵烷基亦包括「氟烷基」，其係指經至少一個氟原子取代之烷基。「一級氟烷基」係包括經氟原子取代之一級碳原子的氟烷基。「氘化鹵烷基」係指經至少一個氘原子取代之鹵烷基。

「鹵烷氧基」係指如上文所定義之烷氧基，其中一或多個(例如1至6個或1至3個)氫原子直至且包括所有氫原子經鹵素置換。鹵烷氧基亦包括「氟烷氧基」，其係指經至少一個氟原子取代之烷氧基。「一級氟烷氧基」係包括經氟原子取代之一級碳原子的氟烷氧基。「氘化鹵烷氧基」係指經至少一個氘原子取代之鹵烷氧基。

「羥基烷基」係指如上文所定義之烷基，其中一或多個(例如1至6或1至3個)氫原子經羥基置換。

「雜烷基」係指其中烷基鏈的一或多個碳原子(及任何相關的氫原子)各自獨立地經相同或不同的雜原子基團取代之烷基基團，其限制條件係與分子之其餘部分的連接點係經由碳原子。術語「雜烷基」包括具有碳及雜原子之非分支鏈或分支鏈飽和鏈。舉例而言，1、2或3個碳原子可以獨立地經相同或不同的雜原子基團取代。雜原子基團包括但不限於-NR ^y-、-C(O)NR ^y-、-NR ^yC(O)-、-O-、-S-、-S(O)-及-S(O) ₂-，其中R ^y係氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其中之每一者均可以視情況經取代，如本文所定義的。雜烷基之實例包括例如醚(例如-CH ₂OCH ₃、-CH(CH ₃)OCH ₃、-CH ₂CH ₂OCH ₃、-CH ₂CH ₂OCH ₂CH ₂OCH ₃等)、硫醚(例如-CH ₂SCH ₃、-CH(CH ₃)SCH ₃、-CH ₂CH ₂SCH ₃、-CH ₂CH ₂SCH ₂CH ₂SCH ₃等)、碸(例如-CH ₂S(O) ₂CH ₃、-CH(CH ₃)S(O) ₂CH ₃、-CH ₂CH ₂S(O) ₂CH ₃、-CH ₂CH ₂S(O) ₂CH ₂CH ₂OCH ₃等)及胺基烷基(例如、-CH ₂NR ^yCH ₃、-CH(CH ₃)NR ^yCH ₃、-CH ₂CH ₂NR ^yCH ₃、-CH ₂CH ₂NR ^yCH ₂CH ₂NR ^yCH ₃等，其中R ^y係氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其中之每一者均可以視情況經取代，如本文所定義的)。如本文所用，雜烷基包括1至10個碳原子、1至8個碳原子或1至4個碳原子；及1至3個雜原子、1至2個雜原子或1個雜原子。

「雜芳基」係指具有單個環或多個稠合環之芳族基團，其具有一或多個獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子，且可包含一或多個(例如1至3個) N-氧離子(-O ^-)部分。如本文所用，雜芳基包括1至20個環碳原子(亦即C _1-20雜芳基)、3至12個環碳原子(亦即C _3-12雜芳基)或3至8個碳環原子(亦即C _3-8雜芳基)，以及1至5個環雜原子、1至4個環雜原子、1至3個環雜原子、1至2個環雜原子或1個雜原子，該雜原子獨立地選自氮、氧及硫。在某些情況下，雜芳基包括5-10員環系統、5-7員環系統或5-6員環系統，各自獨立地具有1至4個環雜原子、1至3個環雜原子、1至2個環雜原子，或1個環雜原子，該環雜原子獨立地選自氮、氧及硫。雜芳基之實例包括例如吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并萘并呋喃基、苯并㗁唑基、苯并噻吩基(benzothienyl)(苯并噻吩基(benzothiophenyl))、苯并三唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、㖕啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、異喹啉基、異㗁唑基、㖠啶基、㗁二唑基、㗁唑基、1-氧離子基吡啶基、1-氧離子基嘧啶基、1-氧離子基吡𠯤基、1-氧離子基嗒𠯤基、啡𠯤基、呔𠯤基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基、嗒𠯤基、喹唑啉基、喹㗁啉基、喹啉基、

啶基、異喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基及三𠯤基。稠合雜芳環之實例包括(但不限於)苯并[d]噻唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并[d]咪唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基及咪唑并[1,5-a]吡啶基，其中該雜芳基可經由稠合系統之任一個環結合。具有單個或多個稠合環、含有至少一個環雜原子之任何芳族環系統視為雜芳基，無論與分子之其餘部分(亦即，經由該等稠合環中之任一者)之連接如何。雜芳基不涵蓋如以上所定義之芳基或與其重疊。

「雜芳基烷基」係指基團「雜芳基-烷基-」。

「雜環基」係指飽和或部分不飽和的環狀烷基，具有一或多個獨立地選自氮、氧及硫的環雜原子，其中氮或硫原子視情況經氧化形成N-氧離子、亞磺醯基(-S(O)-)或亞碸(-S(O) ₂-)。術語「雜環基」包括雜環烯基(亦即，具有至少一個雙鍵的雜環基)、橋接雜環基、稠合雜環基、螺雜環基及側氧基雜環基。雜環基可以係單個環或多個環，其中多個環可以係稠合的、橋接的或螺環的。不管列出的取代基如何，除非另有說明，否則雜環基可以包含一或多個(例如，1至3個)側氧基(＝O)或N-氧離子(-O ^-)部分。若化合價允許，雜環基可以經由碳原子或雜原子結合。此外，術語雜環基涵蓋任何環系統，包括非芳族環或含有至少一個雜原子的環系統，該環可以稠合至芳基或雜芳基環，不管與分子其餘部分之連接如何。雜環基可以具有帶電荷的芳族共振結構(例如，吡啶-2(1H)-酮-1-基)。如本文所用，雜環基可以包括3至14個環原子、3至10個環原子、3至6個環原子或5至6個環原子及/或2至12個環碳原子(亦即，C _2-12雜環基)，2至10個環碳原子(亦即C _2-10雜環基)，2至8個環碳原子(亦即C _2-8雜環基)，3至12個環碳原子(亦即C _3-12雜環基)，3至8個環碳原子(亦即C _3-8雜環基)，或3至6個環碳原子(亦即C _3-6雜環基)；具有1至5個環雜原子、1至4個環雜原子、1至3個環雜原子、1至2個環雜原子或1個環雜原子。雜環基之實例包括例如氮雜環丁烷基、氮雜卓基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并[b][1,4]二氧雜環庚烯基、1,4-苯并二㗁烷基、苯并哌喃基、苯并二㗁𠯤基、苯并哌喃酮基、苯并呋喃酮基、二氧戊環基、二氫哌喃基、氫哌喃基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氫異喹啉基、呋喃酮基、咪唑啉基、咪唑啶基、吲哚啉基、吲

基、異吲哚啉基、異噻唑啶基、異㗁唑啶基、𠰌啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-側氧基哌𠯤基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、㗁唑啶基、環氧乙烷基、氧環丁烷基、啡噻𠯤基、啡㗁𠯤基、哌啶基、哌𠯤基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、

啶基、噻唑啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、三噻唍基、四氫喹啉基、噻吩基(thiophenyl) (亦即噻吩基(thienyl))、四氫哌喃基、硫代𠰌啉基、硫雜𠰌啉基、1-側氧基-硫代𠰌啉基及1,1-二側氧基-硫代𠰌啉基。術語「雜環基」亦包括「螺雜環基」。螺雜環基環之實例包括例如雙環及三環系統，諸如2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷基及6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚烷基。當母體結構中的碳原子上有兩個取代位置時，作為取代基的雜環基可以包括螺雜環基。橋接雜環基環之實例包括但不限於2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚基。稠合雜環基環之實例包括(但不限於)：1,2,3,4-四氫異喹啉基、4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶基、吲哚啉基及異吲哚啉基，其中該雜環基可經由稠合系統之任一環結合。「側氧基-雜環基」基團係包括至少一個側氧基取代基(例如，1或1至2個側氧基取代基)的雜環基，無論是否允許額外的取代基(亦即，未經取代之側氧基-雜環基包括側氧基而不包括其他取代基)。在一些實施例中，側氧基-雜環基包括環狀醯胺部分。

「雜環基烷基」係指基團「雜環基-烷基-」。

「肟」係指基團-CR ^y(＝NOH)，其中R ^y係氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其中之每一者均可以視情況經取代，如本文所定義的。

「磺醯基」係指基團-S(O) ₂R ^y，其中R ^y係氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其中之每一者均可以視情況經取代，如本文所定義的。磺醯基之實例係甲基磺醯基、乙基磺醯基、苯磺醯基及甲苯磺醯基。

「亞磺醯基」係指基團-S(O)R ^y，其中R ^y係氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其中之每一者均可以視情況經取代，如本文所定義的。亞磺醯基之實例係甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、苯基亞磺醯基及甲苯亞磺醯基。

「亞磺醯胺基」係指基團-SO ₂NR ^yR ^z及-NR ^ySO ₂R ^z，其中R ^y及R ^z各自獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其中之每一者均可以視情況經取代，如本文所定義的。

術語「視情況存在」或「視情況」意謂隨後所描述之事件或情形可發生或可不發生，且該描述包括該事件或情形發生之情況及該事件或情形不發生之情況。另外，術語「視情況經取代」係指未經取代或經取代之基團。

本文使用之術語「經取代」係指其中任何一或多個(例如，1至5或1至3個)氫原子經非氫基團取代之基團，該非氫基團諸如但不限於烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、醯基、醯胺基、胺基、甲脒基、芳基、芳基烷基、疊氮基、胺甲醯基、羧基、羧基酯、氰基、環烷基、環烷基烷基、胍基、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、-NHNH ₂、=NNH ₂、亞胺基(imino)、亞胺基(imido)、羥基、側氧基、肟、硝基、磺醯基、亞磺醯基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、硫氰酸酯、-S(O)OH、-S(O) ₂OH、磺醯胺基、硫醇基、硫酮基、N-氧離子或-Si(R ^y) ₃，其中每個R ^y獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、雜烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基。

在某些實施例中，「經取代」係指其中一或多個(例如，1至5或1至3個)氫原子獨立地經以下取代之基團：氘、鹵基、氰基、羥基、亞胺基、硝基、疊氮基、側氧基、硫酮基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、硫烷基、鹵烷氧基、環烷基、雜環基、N-雜環基、雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-NR ^gR ^h、-NR ^gC(=O)R ^h、-NR ^gC(=O)NR ^gR ^h、-NR ^gC(=O)OR ^h、-NR ^gS(=O) _1-2R ^h、-C(=O)R ^g、-C(=O)OR ^g、-OC(=O)OR ^g、-OC(=O)R ^g、-C(=O)NR ^gR ^h、-OC(=O)NR ^gR ^h、-OR ^g、-SR ^g、-S(=O)R ^g、-S(=O) ₂R ^g、-OS(=O) _1-2R ^g、-S(=O) _1-2OR ^g、-NR ^gS(=O) _1-2NR ^gR ^h、=NSO ₂R ^g、=NOR ^g、-S(=O) _1-2NR ^gR ^h、-SF ₅或-SCF ₃。在某些實施例中，「經取代」亦意謂其中一或多個(例如，1至5或1至3個)氫原子經-C(=O)R ^g、-C(=O)OR ^g、-C(=O)NR ^gR ^h、-CH ₂SO ₂R ^g或-CH ₂SO ₂NR ^gR ^h置換的基團。在上文中，R ^g及R ^h相同或不同並且獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、硫烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、鹵烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及/或雜芳基烷基，或R ^g及R ^h與其所連接的原子一起形成雜環基環，其視情況經側氧基、鹵基或烷基取代，其中烷基視情況經側氧基、鹵基、胺基、羥基或烷氧基取代。

藉由定義具有無限附加的其他取代基的取代基(例如，具有本身被經取代之芳基取代之經取代之烷基的經取代之芳基，該取代之芳基進一步被經取代之雜烷基取代，等)定義的聚合物或類似的不定結構係並非出於上述定義。除非另外指出，否則本文中所描述之化合物中的連續取代之最大數目為三。舉例而言，用兩個其他經取代之芳基連續取代經取代之芳基限於((經取代芳基)取代之芳基)取代之芳基。類似地，上述定義不旨在涵蓋具有化學上不可行或不可分離的取代模式的化合物(例如，經5個氟取代之甲基或具有三個連續氧環原子的雜芳基)。此類不許可的取代模式為熟習此項技術者所熟知。當用於修飾化學基團時，術語「經取代」可描述本文所定義之其他化學基團。

在某些實施例中，如本文中所使用，片語「一或多個」係指一至五個。在某些實施例中，如本文中所使用，片語「一或多個」係指一至三個。

本文中所給出之任何化合物或結構意欲表示該化合物的未標記形式以及「同位素增濃之類似物」。化合物之同位素增濃形式亦可稱為「經標記」。除一或多個原子增濃具有選定原子質量或質量數之原子以外，同位素增濃之類似物具有本文中所描繪之結構。可結合至本文所描述之化合物中的同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯及碘的同位素，諸如分別為 ²H、 ³H、 ¹¹C、 ¹³C、 ¹⁴C、 ¹³N、 ¹⁵N、 ¹⁵O、 ¹⁷O、 ¹⁸O、 ³¹P、 ³²P、 ³⁵S、 ¹⁸F、 ³⁶Cl、 ¹²³I及 ¹²⁵I。通常，同位素增濃之類似物包括任何同位素增濃度高於同位素自然豐度(例如，在地球表面)的化合物。本發明中包括各種經同位素標記的化合物，例如其中結合有諸如 ³H、 ¹⁸F、 ¹¹C及 ¹⁴C的放射性同位素之彼等。用 ¹⁸F、 ³H或 ¹¹C標記的化合物可用於代謝研究、反應動力學研究、偵測或造影技術，諸如正子發射斷層掃描(PET)或單光子發射電腦斷層掃描(SPECT)，包括藥物或受質組織分佈分析或患者的放射治療。

亦提供了本文所描述之化合物的「氘化類似物」，其中一或多個氫經氘置換，諸如碳原子上之氫。此類化合物藉由例如進行諸如本文提供的或此項技術中已知的反應並使用其中一或多個氫原子已經氘原子置換之起始材料或反應物來合成。

本發明之經同位素標記之化合物及其前驅藥通常可藉由進行流程中或下文所描述之實例及製備中所揭示之程序，藉由用可獲得的經同位素標記之試劑取代非同位素標記之試劑來製備。在將化合物描述為氘化類似物的情況下，該化合物可以氘作為取代基描繪。

此類較重同位素的濃度可以由同位素增濃因子來定義。在本發明化合物中，未具體指定為特定同位素之任何原子意欲表示彼原子之任何穩定同位素。除非另外規定，否則當將一個位置明確指定為「H」或「氫」時，該位置應理解為具有氫及其天然豐度中同位素。

在多數情況下，本發明之化合物能夠藉助於胺基及/或羧基或與其類似之基團的存在而形成酸鹽及/或鹼鹽。

亦提供了本文所描述之化合物的同位素增濃之類似物、醫藥學上可接受之鹽、前驅藥、互變異構物、立體異構物及立體異構物之混合物。「醫藥學上可接受」或「生理學上可接受」係指化合物、鹽、組合物、劑型及其他物質適用於製備適用於獸醫學或人類醫藥用途之醫藥組合物。

術語本文所描述之化合物的「醫藥學上可接受之鹽」係指保持給定化合物之生物有效性及特性且不會在生物學上或在其他方面不合需要的鹽。本文所描述之化合物的「醫藥學上可接受之鹽」或「生理學上可接受之鹽」包括例如藉由使具有鹼性官能基之化合物與酸相互作用而獲得的酸加成鹽，及藉由使具有酸性官能基之化合物與鹼相互作用而獲得的鹼加成鹽。若該化合物係以酸加成鹽形式獲得，則可藉由使酸式鹽溶液鹼化來獲得游離鹼。相反，若該化合物為游離鹼(例如胺之游離鹼)，則加成鹽可藉由將游離鹼溶解於適合有機溶劑中並用酸處理該溶液來製造。熟習此項技術者將認識到可用於製備無毒性醫藥學上可接受之加成鹽之各種合成方法。本文所描述之化合物的醫藥學上可接受之酸加成鹽可由無機酸及有機酸製備。合適的無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似酸。適合有機酸包括例如乙酸、丙酸、葡萄糖酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及其類似酸。同樣，醫藥學上可接受之鹼加成鹽可以由無機鹼及有機鹼製備。僅作為實例，衍生自無機鹼之鹽包括鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、鋁鹽、銨鹽、鈣鹽以及鎂鹽。衍生自有機鹼之鹽包括但不限於以下之鹽：一級胺、二級胺及三級胺，諸如烷基胺(亦即，NH ₂(烷基))、二烷基胺(亦即，HN(烷基) ₂)、三烷基胺(亦即，N(烷基) ₃)、經取代烷基胺(亦即，NH ₂(經取代烷基))、二(經取代烷基)胺(亦即，HN(經取代烷基) ₂)、三(經取代烷基)胺(亦即，N(經取代烷基) ₃)、烯基胺(亦即，NH ₂(烯基))、二烯基胺(亦即，HN(烯基) ₂)、三烯基胺(亦即，N(烯基) ₃)、經取代之烯基胺(亦即，NH ₂(經取代之烯基))、二(經取代之烯基)胺(亦即，HN(經取代之烯基) ₂)、三(經取代之烯基)胺(亦即，N(經取代之烯基) ₃)、單環烷基胺、二環烷基胺或三環烷基胺(亦即，NH ₂(環烷基)、HN(環烷基) ₂、N(環烷基) ₃)、單芳基胺、二芳基胺或三芳基胺(亦即，NH ₂(芳基)、HN(芳基) ₂、N(芳基) ₃)、環胺(例如哌啶、哌𠯤、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷)、芳族胺(例如吡啶、喹啉)或混合胺等。僅舉例而言，適合之胺的特定實例包括異丙胺、三甲基胺、二乙基胺、三(異丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲胺基乙醇、哌𠯤、哌啶、𠰌啉、N-乙基哌啶及其類似胺。

本文所描述之一些化合物可呈互變異構物形式存在。舉例而言，在將化合物描繪為包括醯胺之情況下，該化合物可呈亞胺酸互變異構物形式存在，且在將化合物描繪為包括酮之情況下，該化合物亦可呈烯醇互變異構物形式存在。無論顯示何種互變異構物且無論互變異構物之間的平衡性質如何，一般技術者將理解，該等化合物包含兩種互變異構物。因此，例如，含醯胺之化合物應理解為包括其亞胺酸互變異構物，且含亞胺酸之化合物應理解為包括其醯胺互變異構物。

本文所描述之化合物可以包括不對稱中心，且因此可產生鏡像異構物、非鏡像異構物及其他立體異構物形式，其可根據絕對立體化學定義為( R)-或( S)-或用於胺基酸的(D)-或(L)-。本文所描述之化合物意欲包括所有此類可能的異構物，以及其外消旋及光學純形式。光學活性的(+)及(-)、( R)-及( S)-或(D)-及(L)-異構物可以使用對掌性合成組元或對掌性試劑製備，或使用習知技術解析，例如，(對掌性)層析及/或分級結晶。用於製備/分離個別鏡像異構物的習知技術包括由合適的光學純前驅物進行對掌性合成或使用例如對掌性高效液相層析法(HPLC)解析外消旋物(或鹽或衍生物的外消旋物)。當本文所描述之化合物含有雙鍵或其他幾何不對稱中心時，且除非另外說明，否則意欲化合物包括順式-及反式-或E-及Z-幾何異構物。

「立體異構物」係指由相同原子經相同鍵鍵結但具有不同三維結構之一組化合物中的一種。各種立體異構物及其混合物經考慮，包括「鏡像異構物」，鏡像異構物係指不互為可重疊鏡像之立體異構化合物。

「非鏡像異構物」係具有至少兩個不對稱原子且不互為鏡像之一組立體異構物中之一者。

「前驅藥」係在向哺乳動物個體投與此類前驅藥時在活體內釋放根據本文所描述之化合物的推定地活性母體藥物之任何分子。前驅藥可為經修飾的本文所描述之化合物之形式，其修飾方式使得該等修飾可在活體內裂解以釋放母體化合物。前驅藥可藉由修飾本文所描述之化合物中存在之官能基製備，其修飾方式使得該等修飾在常規操作中或在活體內裂解得到母體化合物。前驅藥包括本文所描述之化合物，其中本文所描述之化合物的羥基、胺基、羧基或硫氫基可結合至可活體內裂解從而分別再生游離羥基、胺基或硫氫基的任何基團。前驅藥之實例包括但不限於本文所描述之化合物中的羥基官能基的酯(例如乙酸酯、甲酸酯及苯甲酸酯衍生物)、醯胺、胍、胺基甲酸酯(例如 N,N-二甲基胺基羰基)及其類似物。前驅藥的製備、選擇及使用論述於T. Higuchi及V. Stella, 「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」, A.C.S.研討會系列第14卷；「Design of Prodrugs」, H. Bundgaard編, Elsevier, 1985；及Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B.編 Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987中，該等文獻各自以全文引用的方式併入本文中。

本文中所描述之方法可應用於活體內或離體細胞群體。「活體內」意謂在活的個體內，如在動物或人類內。在此情況下，可在個體中在治療學上使用本文中所描述之方法。「離體」意謂在活的個體外部。離體細胞群體之實例包括活體外細胞培養物及生物樣品，包括自個體獲得之體液或組織樣品。此類樣品可藉由此項技術中所熟知之方法獲得。例示性生物流體樣品包括血液、腦脊髓液、尿液及唾液。在此情形下，本文中所描述之化合物及組合物可用於多種目的，包括治療性及實驗性目的。舉例而言，可離體使用本文所描述之化合物及組合物以確定就既定適應症、細胞類型、個體及其他參數而言本發明化合物之最佳投與時程及/或劑量。自此類用法搜集之資訊可用於實驗性目的或臨床中以設定活體內治療方案。本文中所描述之化合物及組合物可能適合之其他離體用途描述於下文中或將對熟習此項技術者變得顯而易見。所選化合物可進一步經表徵以檢驗在人類或非人類個體中之安全性或耐受劑量。此類特性可使用熟習此項技術者通常已知之方法檢查。

上面列出的術語亦包括活體外及離體方法。

如本文所使用，術語「基團」、「部分」、「自由基」、「取代基」及「片段」同義且意欲指示可例如經由指定連接點或鍵連接至分子其他部分的分子之部分。

術語「活性劑」用於指示在治療、改善或預防疾病或病況方面具有生物活性的化合物。在一些實施例中，「活性劑」係具有醫藥效用之化合物或其經同位素標記之類似物、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、前驅藥、立體異構物或立體異構物之混合物。舉例而言，活性劑可為抗神經退化性治療劑。

術語「有效量」意謂足以在個體或患者體內產生所希望之反應的例如本文所描述之化合物的量。在使用造影劑之情形下，有效量可以係產生具有診斷或治療效用的影像所需的量。術語「治療有效量」意謂當投與人類或非人類患者時有效提供治療益處，諸如改善症狀、減慢疾病進展或預防疾病的量，例如治療有效量可為足以減輕本文所描述之疾病之症狀的量。(治療)有效量可以根據個體、及所治療的疾病或病況、個體的體重及年齡、疾病或病況的嚴重程度以及投與方式而變化，此可以由一般技術者容易地確定。

如本文所用，術語「亨丁頓蛋白」或「HTT蛋白」係指由位於4號染色體短(p)臂16.3位的人類亨丁頓基因(HTT基因)編碼的蛋白。更準確而言，編碼HTT蛋白之IT ₁₅基因位於4號染色體上的鹼基對3,076,407至鹼基對3,245,686。

如本文所用，術語「蛋白質聚集體」係指蛋白質的聚集，其可以係例如包含錯誤摺疊的HTT蛋白質分子(「HTT蛋白質聚集體」)或錯誤摺疊的β-類澱粉蛋白分子(「β-類澱粉蛋白聚集體」)的不溶性纖維類澱粉蛋白。「易於聚集的蛋白質」係能夠形成此類聚集體的蛋白質，呈其野生型或突變形式。

如本文所用，術語「造影劑」係指用一或多種正子發射同位素或放射性核素標記的本文所描述之化合物，或包含經標記之化合物的組合物。正子發射體標記之化合物只需用可偵測同位素增濃至允許用適合特定應用的技術偵測的程度。

如本文所用，術語「PET造影」(可稱為正子發射斷層掃描造影)係指使用經正子發射體標記之化合物來產生人類或動物身體之內部結構的影像。

如本文所用，術語「正子發射放射性核素」或「正子發射同位素」係指表現出稱為β+衰變的特定類型放射性衰變的同位素，其中放射性核素核內的質子轉化為中子，同時釋放一正子及一電子微中子(ν _e)。正子發射同位素之一些實例包括 ¹⁵O、 ¹³N、 ¹¹C、 ¹⁸F、 ⁷⁶Br及 ¹²⁴I。

如本文所用，術語「經標記」係指與一或多種高於天然豐度的正子發射同位素締合的化合物。例如，本文所描述之經標記化合物可含有一或多種正子發射放射性核素，其中分子中的原子(包括指定取代基中之原子)作為正子發射同位素存在。

如本文所用，術語「斷層掃描」係指分段造影的過程。該等影像可以單獨查看，作為一系列二維切片或一起查看，作為電腦生成的三維表示。

在一些實施例中，術語「神經退化性疾病」係指使個體神經系統之功能受損之疾病或病況。神經退化性疾病之實例包括本文所描述之疾病。

「治療(Treatment/treating)」意謂對於患者疾病狀態之任何治療，包括

a)抑制疾病(例如，減少由疾病或病況引起的一或多種症狀，及/或減輕疾病或病況的程度)；

b)減緩或阻止與疾病或病況相關的臨床症狀的發展(例如，穩定疾病或病況，預防或延緩疾病或病況的惡化或進展，及/或預防或延緩疾病或病況的傳播(例如，轉移))；及/或

c)緩解疾病，亦即引起臨床症狀的消退(例如，改善疾病狀態、提供疾病或病況的部分或全部緩解、增強另一種藥物的效果、延緩疾病進展、提高生命品質及/或延長生存期)。

「預防(prevention或preventing)」意謂疾病或病狀之促使該疾病或病狀之臨床症狀不發展的任何治療。在一些實施例中，可將化合物投與有風險(例如攜帶與疾病或病況相關之遺傳或表觀遺傳標誌物，從事與疾病或病況相關之某種活動，或已暴露於與疾病或病況相關之環境條件)或有疾病或病況之家族病史的個體(包括人類)。

「個體」或「患者」係指已經或將成為治療、觀察或實驗對象的動物，諸如哺乳動物。本文所描述之方法可用於人類療法及獸醫學應用。在一些實施例中，個體或患者係哺乳動物。在一些實施例中，個體或患者係人類。

術語「居里(Curie)」(Ci)係放射性的量測單位，並且對於熟習此項技術者具有其慣用意義。

如本文所用，術語「診斷造影」係指使用電磁輻射來產生用於診斷目的之人類或動物身體之內部結構的影像。

術語「經代謝保護之氟原子」意謂含有氟原子的化合物，其具有減少裂解以形成二氟化異構物的相鄰官能基。經代謝保護之氟原子可以包含一或多個與氟原子相鄰(例如，偕位或鄰位)之氘原子。貫穿空間(例如，立體)的阻塞亦經考慮。包含經代謝保護之氟原子的化合物可以包含一級氟烷基或一級氟烷氧基，其包括與一級氟化物相鄰的保護官能基。此類化合物可藉由本文所述及此項技術中已知之方法製備。

應瞭解，出於明晰之目的而在獨立實施例的情形中描述之本文所述之某些特徵亦可以組合形式提供於單一實施例中。相反，為簡潔起見而在單一實施例之情形中描述之本文所述之各種特徵亦可分別或以任何適合之子組合提供。本文中特定地包含與式I、式Ia或式Ib或任何其他式中含有的變數所代表的化學基團有關的實施例的所有組合，就如同個別地且明確地敍述每個組合，達到此類組合會產生穩定的化合物(亦即可以分離、表徵及測試生物活性的化合物)的程度一般。另外，本文中亦特定地包含描述此類變數之實施例中所列化學基團之所有子組合以及本文所描述之用途及醫學適應症的所有子組合，就如同在本文中個別地且明確地敍述化學基團之每一子組合以及用途及醫學適應症之子組合一般。另外，一些實施例包括本文所揭示之一或多種額外藥劑之每一組合，正如同在本文中個別地且明確地敍述每一組合一般。 縮寫及字首語之清單

δ	化學位移
Ac	乙酸酯
approx.	大約
BP	結合潛力
br	寬峰
CMBP	氰甲基三丁基磷烷
d	氘化
d	雙峰
dd	雙重雙峰
DCM	二氯甲烷
DMF	N,N-二甲基甲醯胺
DMSO	二甲亞碸
EDC	1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺
ELS	蒸發光散射
ESI	電噴霧電離
Et	乙基
EtOAc	乙酸乙酯
EtOH	乙醇
FCC	急驟管柱層析
h	小時
HATU	1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽
HOBt	1-羥基苯并三唑
HPLC	高效液相層析
IC 50	半數最大抑制濃度
J	偶合常數
K assn	締合常數
K diss	解離常數
LCMS	液相層析-質譜
m	多重峰
M	莫耳
MBq	百萬貝克勒(Megabecquerel)
Me	甲基
MeCN	乙腈
MeOH	甲醇
MHz	百萬赫
min	分鐘
MPLC	中壓液相層析
MTBE	甲基三級丁基醚
m/z	質荷比
NMR	核磁共振
p	對位
PBS	磷酸鹽緩衝鹽水
PDA	光電二極體陣列
PdCl 2(dppf)	[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)
Ph	苯基
ppm	百萬分率
prep	製備型
q	四重峰
RBA	放射性配位體結合分析
ROI	感興趣區域
rt	室溫
s	單峰
SCX	丙基磺酸(未封端)官能化二氧化矽
t	三重峰
TAC	時間活性曲線
TBAF	氟化四丁基銨
THF	四氫呋喃
TLC	薄層層析
Tr	滯留時間
Tris	參(羥甲基)胺基甲烷
UPLC	超高效液相層析
UV	紫外線
v/v	體積/體積
WT	野生型

化合物本發明係關於可用於造影易於聚集之蛋白質，例如亨丁頓蛋白的化合物。該化合物可以包含經代謝保護之氟原子。

一些實施例提供式Ia化合物：

或其同位素增濃之類似物、醫藥學上可接受之鹽、前驅藥、互變異構物、立體異構物或立體異構物之混合物，其中： R ¹係C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _1-6鹵烷基、氘化C _1-6鹵烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵烷氧基、氘化C _1-6鹵烷氧基、-O-伸烷基-O-SO ₂-R ⁵或-O-氘化伸烷基-O-SO ₂-R ⁵； R ⁵係視情況經烷基取代之芳基； R ²不存在，係C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基、氘化C _1-6鹵烷基、C _1-6鹵烷氧基或氘化C _1-6鹵烷氧基； R ³係鹵基、C _1-6烷基或C _1-6鹵烷基；及 n係0、1或2。

一些實施例提供式Ib化合物：

或其同位素增濃之類似物、醫藥學上可接受之鹽、前驅藥、互變異構物、立體異構物或立體異構物之混合物，其中： R ¹係C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _1-6鹵烷基、氘化C _1-6鹵烷基、C _1-6烷氧基、氘化C _1-6鹵烷氧基、-O-伸烷基-O-SO ₂-R ⁵或-O-氘化伸烷基-O-SO ₂-R ⁵； R ⁵係視情況經烷基取代之芳基； R ²不存在，係C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基、氘化C _1-6鹵烷基、C _1-6鹵烷氧基或氘化C _1-6鹵烷氧基； R ³係鹵基、C _1-6烷基或C _1-6鹵烷基；及 n係0、1或2。

一些實施例提供式I化合物：

或其同位素增濃之類似物、醫藥學上可接受之鹽、前驅藥、互變異構物、立體異構物或立體異構物之混合物，其中： R ¹係C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _1-6鹵烷基、氘化C _1-6鹵烷基、C _1-6烷氧基、氘化C _1-6鹵烷氧基或-O-伸烷基-O-SO ₂-R ⁵； R ⁵係視情況經烷基取代之芳基； R ²不存在，係C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基、氘化C _1-6鹵烷基、C _1-6鹵烷氧基或氘化C _1-6鹵烷氧基； R ³係鹵基、C _1-6烷基或C _1-6鹵烷基；及 n係0、1或2。

在一些實施例中，式I、式Ia或式Ib的化合物係式II化合物：

或其同位素增濃之類似物、醫藥學上可接受之鹽、前驅藥、互變異構物、立體異構物或立體異構物之混合物。

在一些實施例中，式I、式Ia或式Ib的化合物係式III化合物：

或其同位素增濃之類似物、醫藥學上可接受之鹽、前驅藥、互變異構物、立體異構物或立體異構物之混合物。

在一些實施例中，式I、式Ia或式Ib的化合物係式IV化合物：

或其同位素增濃之類似物、醫藥學上可接受之鹽、前驅藥、互變異構物、立體異構物或立體異構物之混合物；其中m係0、1或2，每個R ¹¹及每個R ¹²獨立地選自氫及氘，並且至少一個R ¹¹或R ¹²係氘。

在一些實施例中，式I、式Ia或式Ib的化合物係式V化合物：

或其同位素增濃之類似物、醫藥學上可接受之鹽、前驅藥、互變異構物、立體異構物或立體異構物之混合物；其中m係0、1或2，每個R ¹¹及每個R ¹²獨立地選自氫及氘，並且至少一個R ¹¹或R ¹²係氘。

在一些實施例中，式I、式Ia或式Ib的化合物係式VI化合物：

或其同位素增濃之類似物、醫藥學上可接受之鹽、前驅藥、互變異構物、立體異構物或立體異構物之混合物；其中m係0、1或2，每個R ¹¹及每個R ¹²獨立地選自氫及氘，並且至少一個R ¹¹或R ¹²係氘。

在一些實施例中，式I、式Ia或式Ib的化合物係式VII化合物：

或其同位素增濃之類似物、醫藥學上可接受之鹽、前驅藥、互變異構物、立體異構物或立體異構物之混合物；其中m係0、1或2，每個R ¹¹及每個R ¹²獨立地選自氫及氘，並且至少一個R ¹¹或R ¹²係氘。

在一些實施例中，該化合物包含經代謝保護之氟原子。具有經代謝保護之氟原子的化合物可以包含具有一至四個偕位及/或鄰位氘原子的一級氟。包含經代謝保護之氟原子的化合物可以包含氘化C _1-6鹵烷基或氘化C _1-6鹵烷氧基。經代謝保護之氟原子可以係選自氟烷基、氟烯基及氟炔基之氘化含氟基團。該化合物可以包含具有以下結構的取代基

其中m係0、1或2，每個R ¹¹及每個R ¹²獨立地選自氫、氘及C _1-3烷基，並且至少一個R ¹¹或R ¹²係氘，並且波浪線表示與母體結構之連接點，例如具有本文提供的任何式的結構。在一些實施例中，每個R ¹¹及每個R ¹²係氘。

在一些實施例中，具有經代謝保護之氟的化合物包含具有以下結構的取代基

其中波浪線表示與母體結構之連接點。波浪線處的鍵可以經由連接官能基附加，例如經由氧原子以形成醚。

在一些實施例中，該化合物包含至少一個氟。在一些實施例中，該化合物包含一個氟。在一些實施例中，R ¹包括氟原子。

在一些實施例中，R ¹或R ²之一包含氘化C _1-6鹵烷基、氘化C _1-6鹵烷氧基或部分

，其中m係0、1或2，每個R ¹¹及每個R ¹²獨立地選自氫、氘及C _1-3烷基，並且至少一個R ¹¹或R ¹²係氘，並且其中波浪線表示與母體結構之連接點。

在一些實施例中，R ¹或R ²之一係

，其中m係0、1或2，每個R ¹¹及每個R ¹²獨立地選自氫、氘及C _1-3烷基，並且至少一個R ¹¹或R ¹²係氘。

在一些實施例中，每個R ¹¹及每個R ¹²係氘。

在一些實施例中，R ¹係氘化C _1-6鹵烷基或氘化C _1-6鹵烷氧基。

在一些實施例中，R ¹係氘化C _1-6鹵烷氧基。在一些實施例中，R ¹係C _1-6氟烷氧基。

在一些實施例中，R ¹係-O-CD ₂-CD ₂-F。

在一些實施例中，每個R ¹¹及每個R ¹²獨立地選自鹵基、氫及氘，並且至少一個R ¹¹或R ¹²係氘或鹵基。在一些實施例中，至少一個R ¹¹及至少一個R ¹²係鹵基。在一些實施例中，每個R ¹¹及每個R ¹²係氟。

在一些實施例中，R ²係C _1-6烷基或C _1-6鹵烷氧基。

在一些實施例中，R ²係C _1-6烷基。

在一些實施例中，n係0。

在一些實施例中，R ³係氟。

在一些實施例中，式I、式Ia或式Ib的化合物用一或多種正子發射同位素標記。

在一些實施例中，該化合物含有一或多種選自 ¹¹C、 ¹³N、 ¹⁵O及 ¹⁸F之正子發射同位素。

在一些實施例中，提供了包含式I、式Ia或式Ib的化合物或其同位素增濃之類似物、醫藥學上可接受之鹽、前驅藥、互變異構物、立體異構物或立體異構物之混合物的造影劑。

亦提供了如本文所描述之其他化合物。在一些實施例中，提供了選自表1的化合物，或其經同位素標記之類似物、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、前驅藥、立體異構物或立體異構物之混合物。

在一些實施例中，提供了選自表1中之彼等的化合物或其同位素增濃之類似物、醫藥學上可接受之鹽、前驅藥、互變異構物、立體異構物或立體異構物之混合物，視情況其中該化合物用一或多種正子發射同位素標記。

在一些實施例中，提供了一種醫藥組合物，其包含本文所描述之化合物或其同位素增濃之類似物、醫藥學上可接受之鹽、前驅藥、互變異構物、立體異構物或立體異構物之混合物，以及醫藥學上可接受之賦形劑。

非金屬正子發射同位素可藉由目前先進技術中熟知的反應共價連接至本文所描述之化合物。當正子發射同位素係金屬正子發射體時，應理解，標記可能需要使用螯合劑。此類螯合劑在目前先進技術中係眾所周知的。

在一些實施例中，提供了選自本文提供的實例部分中描述之彼等的化合物。

亦提供一種選自表1之化合物，或其同位素增濃之類似物、醫藥學上可接受之鹽、前驅藥、互變異構物、立體異構物或立體異構物之混合物： 表 1

在一些實施例中，該化合物係式X化合物：

或其同位素增濃之類似物、醫藥學上可接受之鹽、前驅藥、互變異構物、立體異構物或立體異構物之混合物，其中： 環A係9元雙環雜芳基； 環B係6員雜環基、6員側氧基雜環基或6員雜芳基； 環C係6員雜芳基； Z係O、S、NH或N(C _1-3烷基)； L係CH ₂、CH(C _1-3烷基)、C(C _1-3烷基) ₂或C(O)； R ¹係氰基、鹵基、羥基、硝基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、氘化C _1-6鹵烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵烷氧基、氘化C _1-6鹵烷氧基、C _1-6烷硫基、C _3-8環烷基、雜環基、雜芳基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基或-O-伸烷基-O-SO ₂-R ⁵； R ⁵係視情況經烷基取代之芳基； R ²不存在、係氰基、鹵基、羥基、硝基、C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基、氘化C _1-6鹵烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵烷氧基、氘化C _1-6鹵烷氧基、C _1-6烷硫基、C _3-8環烷基、雜環基、雜芳基、胺基、烷基胺基或二烷基胺基； R ³係氰基、鹵基、羥基、硝基、C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基、氘化C _1-6鹵烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵烷氧基、氘化C _1-6鹵烷氧基、C _1-6烷硫基、C _3-8環烷基、雜環基、雜芳基、胺基、烷基胺基或二烷基胺基； R ⁴係氰基、鹵基、羥基、硝基、C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基、氘化C _1-6鹵烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵烷氧基、氘化C _1-6鹵烷氧基、C _1-6烷硫基、C _3-8環烷基、雜環基、雜芳基、胺基、烷基胺基或二烷基胺基； n1係0、1或2；及 n2係0、1或2； 其中R ¹、R ²、R ³或R ⁴中之一者包含氘化C _1-6鹵烷基、氘化C _1-6鹵烷氧基或部分

，其中m係0、1或2，每個R ¹¹及每個R ¹²獨立地選自氫、氘及C _1-3烷基，並且至少一個R ¹¹或R ¹²係氘，並且其中波浪線表示與母體結構之連接點。

在一些實施例中，該化合物係式XI化合物：

或其同位素增濃之類似物、醫藥學上可接受之鹽、前驅藥、互變異構物、立體異構物或立體異構物之混合物，其中： X選自NR ₄、O及S； Y選自CR ₄及N； Z ₁、Z ₂、Z ₃及Z ₄獨立地選自CH及N，其限制條件係Z ₁、Z ₂、Z ₃及Z ₄中之至少兩者係CH； R ₁選自雜芳基、雜環烯基及雜環烷基，其各自視情況經一個或兩個獨立地選自以下的基團取代：氰基、鹵基；視情況經胺基、烷基胺基或二(烷基)胺基取代之低碳烷基；視情況經低碳烷氧基取代之低碳烷氧基、視情況經取代之胺基、鹵烷基、二(烷基)胺基羰基、烷基胺基羰基及胺基羰基，或 R ₁係視情況經一個或兩個獨立地選自以下的基團取代之苯基：氰基、雜芳基、鹵基、苯氧基、苄氧基、雜芳基；視情況經胺基、(烷基)胺基或二(烷基)胺基取代之低碳烷基；低碳烷氧基、視情況經取代之胺基、二(烷基)胺基羰基、烷基胺基羰基及胺基羰基； L ₁係-O-並且L ₂係-(CR ₇R ₈) _m-或-(CR ₇R ₈) _m-O-；或者 L ₁係-NR ₃-並且L ₂係-C(O)-或-(CR ₇R ₈) _m-；或者 L ₁係-NR ₃-並且L ₂係-C(O)(O)(CR ₇R ₈) _m-；或者 L ₁係-NR ₃-並且L ₂係-C(O)(CR ₇R ₈) _m(O)-；或者 L ₁係-NR ₃-並且L ₂係-C(O)(CR ₇R ₈) _m-；或者 L ₁係-NR ₃-並且L ₂係-C(O)CR ₇=CR ₈-；或者 L ₁係-C(O)-並且L ₂係-NR ₃；或者 L ₁係-(CR ₇R ₈) _m-並且L ₂係-NR ₃-、-C(O)-或-O-；或者 L ₁不存在並且L ₂不存在；或者 L ₁與L ₂一起為-CH=CH-、-C≡C-或伸雜環基； L ₃係-CH=CH-，或L ₃不存在； R ₂選自雜環烷基、芳基及雜芳基，其各自視情況經一個或兩個選自以下的基團取代： -OC(O)-R ₆、 -C(O)O-R ₆、 胺基、 鹵基、 鹵烷基、 苯基、 雜芳基、 氰基、 (低碳烷基)硫基、 苯氧基、 苯氧甲基、 雜芳氧基、 經低碳烷基取代之雜芳氧基、 羥基、 低碳烯氧基、 低碳烷氧基、 經低碳烷氧基、胺基、(烷基)胺基、(二烷基)胺基、雜環烷基、雜芳基或鹵基取代之低碳烷氧基、 低碳烷基、及 經胺基、(烷基)胺基、(二烷基)胺基、羥基或低碳烷氧基取代之低碳烷基； R ₃選自氫及低碳烷基； R ₄選自氫、鹵基、氰基及低碳烷基； R ₅選自低碳烷基、低碳烷氧基及鹵基； R ₆係低碳烷基； R ₇選自氫、羥基、三氟甲基及低碳烷基； R ₈選自氫及低碳烷基； n係0或1；及 m係0、1或2； 其中式XI化合物或其醫藥學上可接受之鹽用一或多種正子發射同位素標記； 並且其中該化合物包含經代謝保護之氟原子。

在一些實施例中，該化合物係式XII化合物：

或其同位素增濃之類似物、醫藥學上可接受之鹽、前驅藥、互變異構物、立體異構物或立體異構物之混合物，其中： X選自(CR ₃=CR ₃)、O、NH及S； Y選自CR ₃及N； 其中R ³在每次出現時獨立地選自氫、鹵基、氰基及低碳烷基； Z ₁、Z ₂、Z ₃及Z ₄獨立地選自CH及N，其限制條件係Z ₁、Z ₂、Z ₃及Z ₄中之至少兩者係CH； R ₁選自芳基、雜芳基及雜環烷基，其各自視情況經一個或兩個獨立地選自以下的基團取代：炔基、氰基、視情況經取代之胺基、鹵基及視情況經視情況經取代之胺基取代之低碳烷基； L ₁選自C(O)O、O及NR ₄，或L ₁不存在； R ₄選自氫及低碳烷基； L ₂係(CH ₂) _m，其中m係0、1或2； R ₂選自氫、羥基、低碳烷基、低碳鹵烷基、鹵基及低碳烷氧基， R ₅選自低碳烷基、低碳烷氧基及鹵基；及 n係0或1；或者 R ₂及R ₅與任何中間原子一起形成5員至7員雜環烷基環， 其中式XII化合物或其醫藥學上可接受之鹽用一或多種正子發射同位素標記； 並且其中該化合物包含經代謝保護之氟原子。

在一些實施例中，該化合物係式XIII化合物：

或其同位素增濃之類似物、醫藥學上可接受之鹽、前驅藥、互變異構物、立體異構物或立體異構物之混合物，其中： Z ₁、Z ₂、Z ₃及Z ₄獨立地選自CH及N，其限制條件係Z ₁、Z ₂、Z ₃及Z ₄中之至少兩者係CH； R ₁選自芳基、雜芳基及雜環烯基，其各自視情況經一個或兩個獨立地選自以下的基團取代：炔基、雜芳基、氰基、視情況經取代之胺基、鹵基、低碳烷基及經視情況經取代之胺基取代之低碳烷基； L ₁選自O及NR ₄； R ₄選自氫及低碳烷基； L ₂係(CH ₂) _m，其中m係0、1或2； R ₂選自氫、芳基、經羥基或低碳烷氧基取代之芳基、雜芳基及經羥基或低碳烷氧基取代之雜芳基， R ₅選自低碳烷基、低碳烷氧基、鹵基及側氧基(作為雜環烷基環上的取代基)；且 n係0或1； 其中式XIII化合物或其醫藥學上可接受之鹽用一或多種正子發射同位素標記； 並且其中該化合物包含經代謝保護之氟原子。

在一些實施例中，該化合物係式XIV化合物：

或其同位素增濃之類似物、醫藥學上可接受之鹽、前驅藥、互變異構物、立體異構物或立體異構物之混合物，其中： m係0、1或2； n係1或2； J係C(=O)或-CH ₂-； X係S或N； Y係CH或N； Z係CH或N； W係N或S； R ₁在每次出現時獨立地選自鹵基、低碳烷氧基、羥基、芳基、雜芳基、環烷氧基或低碳烷基，其中低碳烷氧基、環烷氧基、低碳烷基、芳基或雜芳基各自視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下的基團取代：低碳烷氧基、烯基、-NR ₄R ₅、鹵基或視情況經一至三個低碳烷氧基取代之雜芳基； R ₂係氫或低碳烷基；及 R ₃係烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烯基、雜芳基或雜芳烷基，其各自視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下的基團取代：羥基、視情況經低碳烷氧基或鹵基取代之低碳烷氧基、視情況經鹵基取代之低碳烷基、鹵基、雜芳基、-(CH ₂) _tNR ₄R ₅、側氧基、氰基或-C(O)-NR ₄R ₅，或 R ₂及R ₃與其所結合的氮一起形成雜環烷基環，視情況經一個、兩個或三個獨立地選自羥基、低碳烷氧基、低碳烷基、鹵基或-C(O)-NR ₄R ₅的基團取代； t係0、1或2； 每個R ₄獨立地選自氫或低碳烷基； 每個R ₅獨立地選自氫或低碳烷基；或者 R ₄及R ₅與其所結合的氮一起形成雜環烷基環，視情況經一個、兩個或三個獨立地選自羥基、低碳烷氧基、低碳烷基、鹵基或-C(O)-NR ₆R ₇的基團取代； 每個R ₆獨立地選自氫或低碳烷基；及 每個R ₇獨立地選自氫或低碳烷基； 其中式XIV化合物或其醫藥學上可接受之鹽用一或多種正子發射同位素標記； 並且其中該化合物包含經代謝保護之氟原子。

在一些實施例中，該化合物係式XV化合物：

或其同位素增濃之類似物、醫藥學上可接受之鹽、前驅藥、互變異構物、立體異構物或立體異構物之混合物，其中： Z ¹及Z ²各自獨立地係CH，或者Z ¹及Z ²中之一者係N，且另一者係CH； Z ³係N或CH； L ¹係-O-C _1-4伸烷基、-O-C _1-4伸烷基-O-或-N(R ⁴)C(=O)-； X ¹及X ²中之一者係N-L ²-R ²，且另一者係CH ₂； X ³係CH ₂或-O-CH ₂-； L ²係-(CH ₂) _n-、-C(=O)-、-C(=O)NH-、-C(=O)(O)-(CH ₂) _n或-S(=O) ₂； n係0、1或2； R ¹係芳基或雜芳基，其各自視情況經一個或兩個獨立地選自鹵素、鹵烷基、羥基、烷基、烷氧基、鹵烷氧基及-N(R ⁴) ₂取代； R ²係芳基、烷基、雜芳基、雜環烷基或雜環烯基，其各自視情況經一個或兩個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、鹵烷基、羥基、視情況經烯基或烷氧基取代之烷基、視情況經烯基或烷氧基取代之烷氧基、鹵烷氧基、雜芳基及-N(R ⁴) ₂； p係0、1或2； 每個R ³獨立地係C _1-4烷基，或相同碳上的兩個R ³形成側氧基，其中R ³可以取代

的一或多個環碳原子；且 每個R ⁴獨立地為H或C _1-4烷基； 其中式XV化合物或其醫藥學上可接受之鹽用一或多種正子發射同位素標記； 並且其中該化合物包含經代謝保護之氟原子。

在一些實施例中，該化合物係式XVI化合物：

或其同位素增濃之類似物、醫藥學上可接受之鹽、前驅藥、互變異構物、立體異構物或立體異構物之混合物，其中： 該化合物用一或多種正子發射同位素標記； A ¹係C； A ²係C或N； A ³係CR ²¹、NR ³或N； A ⁴係CR ²²、NR ³或N； A ⁵係CR ²³、NR ³或N； 其中由-A ¹-A ²-A ³-A ⁴-A ⁵-形成的環Z係具有最多三個氮原子的5員雜芳基； R ²¹、R ²²及R ²³各自獨立地為氫、鹵基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、C _1-4烷基、C _1-4鹵烷基、C _1-4烷氧基、C _1-4鹵烷氧基或C _3-6環烷基； 每個R ³獨立地為氫、C _1-4烷基、C _1-4鹵烷基或C _3-6環烷基； A ⁶為CR ¹¹或N，A ⁷為CR ¹²或N，A ⁸為CR ¹³或N，且A ⁹為CR ¹⁴或N，其中A ⁶、A ⁷、A ⁸及A ⁹中不超過兩個係N； R ¹¹、R ¹²、R ¹³及R ¹⁴各自為氫、鹵基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、C _1-4烷基、C _1-4鹵烷基、C _1-4烷氧基或C _1-4鹵烷氧基； X ¹為C _1-6烷基、C _3-10環烷基、C _6-10芳基、雜芳基或雜環基，其中X ¹視情況經1至4個R ⁴取代； 每個R ⁴獨立地係鹵基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、C _1-4烷基、C _1-4鹵烷基、C _1-4烷氧基或C _1-4鹵烷氧基； X ²係O、S或NR ⁵；R ⁵係氫、C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基或C _1-6烷氧基； L係-(C(R ⁶) ₂) _m-，其中m係1、2、3或4； 每個R ⁶獨立地係氫、鹵基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、C _1-4烷基、C _1-4鹵烷基、C _1-4烷氧基或C _1-4鹵烷氧基；或兩個R ⁶與任何中間原子一起接合以形成3員至6員環； L ¹係C(O)、C(O)NR ^a、NR ^aC(O)或O，或L ¹不存在； R ^a係氫、C _1-6烷基或C _1-6鹵烷基； L ²係視情況經1至4個R ⁷取代之C _1-2伸烷基，或L ²不存在； 每個R ⁷獨立地係鹵基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、C _1-4烷基、C _1-4鹵烷基、C _1-4烷氧基或C _1-4鹵烷氧基； 並且其中該化合物包含經代謝保護之氟原子。

在一些實施例中，該化合物係式XVII化合物：

或其同位素增濃之類似物、醫藥學上可接受之鹽、前驅藥、互變異構物、立體異構物或立體異構物之混合物，其中： 該化合物用一或多種正子發射同位素標記； R ¹係氫、鹵基、C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵烷氧基或苯基； R ²係氫、鹵基、C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基、C _1-6烷氧基或C _1-6鹵烷氧基； R ³係氫、C _1-6烷基或C _1-6鹵烷基； X ¹為C _6-10芳基或雜芳基，其各自視情況經1至4個R ⁴取代； X ²係雜芳基、雜環基或側氧基雜環基，其各自視情況經1至4個R ⁶取代； 每個R ⁴獨立地為鹵基、氰基、羥基、硝基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、視情況經R ⁵取代之C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基、C _1-6羥基烷基、視情況經R ⁵取代之C _1-6烷氧基、或C _1-6鹵烷氧基； 每個R ⁵獨立地係鹵基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基或C _1-6烷氧基； 每個R ⁶獨立地為鹵基、氰基、羥基、硝基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、視情況經R ⁷取代之C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基、C _1-6羥基烷基、視情況經R ⁷取代之C _1-6烷氧基或C _1-6鹵烷氧基； 每個R ⁷獨立地為鹵基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基或C _1-6烷氧基； L係(C(R ⁸) ₂) _n； n係0、1或2； 每個R ⁸獨立地為氫、鹵基、C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基或C _1-6烷氧基； 或R ³或R ⁸之一與R ⁶以及中間原子一起形成3員至6員飽和或部分不飽和環； 並且其中該化合物包含經代謝保護之氟原子。

在一些實施例中，該化合物係式XVIII化合物：

或其同位素增濃之類似物、醫藥學上可接受之鹽、前驅藥、互變異構物、立體異構物或立體異構物之混合物，其中：

係

； R ¹當存在時係氫、C _1-6烷基或C _1-6鹵烷基； R ¹⁰當存在時係氫、C _1-6烷基或C _1-6鹵烷基； 環A係5員至6員雜芳基； X係CR ¹¹或N； R ¹¹係氫、氰基、羥基、鹵基、C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基或C _1-6烷氧基； Y ¹係CR ¹²或N； Y ²係CR ¹³或N； R ¹²及R ¹³各自為氫、羥基、鹵基、C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基或C _1-6烷氧基； R ²係氫、羥基、鹵基、C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基或C _1-6烷氧基； L係視情況經1至6個氟取代之C ₁-C ₃伸烷基； R ³係氫、氟、C _1-6烷基或C _1-6鹵烷基； 每個R ⁴獨立地為氰基、羥基、鹵基、C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基或C _1-6烷氧基； 每個R ⁵獨立地係氰基、羥基、鹵基、C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基或C _1-6烷氧基； R ⁶係氫、氰基、羥基、鹵基、C _1-6烷基、-SO ₂F或L ¹-R ⁷； L ¹係-O-、-SO ₂-或-OSO ₂-； R ⁷係氫、C _1-6烷基或C _1-6鹵烷基，其中R ⁷的C _1-6烷基或C _1-6鹵烷基視情況經-SO ₂-芳基、-OSO ₂-芳基、1至6個氘原子或其組合取代，並且其中-SO ₂-芳基或-OSO ₂-芳基進一步視情況經氰基、羥基、鹵基、C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基或C _1-6烷氧基取代； m係0、1、2或3；且 n係0、1或2； 其中式XVIII化合物或其醫藥學上可接受之鹽用一或多種正子發射同位素標記； 並且其中該化合物包含經代謝保護之氟原子。

在一些實施例中，該化合物係式XVIII化合物：

或其同位素增濃之類似物、醫藥學上可接受之鹽、前驅藥、互變異構物、立體異構物或立體異構物之混合物，其中：

係

； R ¹當存在時係氫、C _1-6烷基或C _1-6鹵烷基； R ¹⁰當存在時係氫、C _1-6烷基或C _1-6鹵烷基； 環A係5員至6員雜芳基； X係CR ¹¹或N； R ¹¹係氫、氰基、羥基、鹵基、C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基或C _1-6烷氧基； Y ¹係CR ¹²或N； Y ²係CR ¹³或N； R ¹²及R ¹³各自為氫、羥基、鹵基、C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基或C _1-6烷氧基； R ²係氫、羥基、鹵基、C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基或C _1-6烷氧基； L係視情況經1至6個氟取代之C ₁-C ₃伸烷基； R ³係氫、氟、C _1-6烷基或C _1-6鹵烷基； 每個R ⁴獨立地為氰基、羥基、鹵基、C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基或C _1-6烷氧基； 每個R ⁵獨立地係氰基、羥基、鹵基、C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基或C _1-6烷氧基； R ⁶係氫、氰基、羥基、鹵基、C _1-6烷基、-SO ₂F或L ¹-R ⁷； L ¹係-O-、-SO ₂-或-OSO ₂-； R ⁷係氫、C _1-6烷基或C _1-6鹵烷基，其中R ⁷的C _1-6烷基或C _1-6鹵烷基視情況經-SO ₂-芳基、-OSO ₂-芳基、1至6個氘原子或其組合取代，並且其中-SO ₂-芳基或-OSO ₂-芳基進一步視情況經氰基、羥基、鹵基、C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基或C _1-6烷氧基取代； m係0、1、2或3；且 n係0、1或2； 並且其中該化合物包含經代謝保護之氟原子。

在一些實施例中，該化合物係式XIX化合物：

或其同位素增濃之類似物、醫藥學上可接受之鹽、前驅藥、互變異構物、立體異構物或立體異構物之混合物，其中： L ₁係-CH=CH-或L ₁不存在； R ₁選自苯基或雜芳基，其各自視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下的基團取代： 氰基、 鹵基、 雜芳基、 低碳烷基、 經一個或兩個獨立地選自經雜芳基取代之低碳烷氧基的取代基取代之低碳烷基、 -C(O)O-低碳烷基、 羥基、 低碳炔氧基、 低碳烷氧基；及 經一個或兩個獨立地選自以下的取代基取代之低碳烷氧基： 鹵基、 雜環烷基、 雜芳基、 經低碳烷氧基取代之雜芳基、 視情況經取代之胺基、 經雜芳基取代之烷基、及 經被低碳烷氧基取代之雜芳基取代之烷基；或者 R ₁係經兩個基團取代之苯基，其與其所結合的碳原子一起形成雜環烯基環，其中該苯基進一步視情況經選自以下的取代基取代： 鹵基、 雜芳基、及 視情況經取代之胺基； L ₂係-N(R ₄)-或L ₂不存在； R ₂選自 氫、 低碳烷基、及 經低碳烷氧基、胺基、(烷基)胺基、(二烷基)胺基或羥基取代之低碳烷基； R ₃在每次出現時獨立地選自 鹵基、 氰基、 低碳烷氧基、 視情況經胺基、(烷基)胺基或二(烷基)胺基取代之低碳烷基，及 視情況經三(烷基)矽烷基取代之乙炔基； R ₄選自氫及低碳烷基；且 m係0、1或2， 其中式XIX化合物或其醫藥學上可接受之鹽用一或多種正子發射同位素標記； 並且其中該化合物包含經代謝保護之氟原子。

診斷方法及用途在一些實施例中，提供了一種偵測個體中存在或不存在易於聚集的蛋白質之方法，其包含向個體投與有效量之本文所描述之化合物或造影劑，以及生成個體之身體部位或身體區域的影像。生成個體之身體部分或身體區域的影像可以包含生成影像以偵測影像中存在或不存在易於聚集的蛋白質。因此，本文揭示之化合物可用於偵測至少部分由易於蛋白質聚集的蛋白質介導之疾病或病況。在一些實施例中，存在或不存在蛋白質聚集體對應於存在或不存在神經退化性疾病。在一些實施例中，神經退化性疾病選自阿滋海默症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、亨丁頓病、帕金森病、普里昂疾病及脊髓小腦共濟失調。

提供了使用正子發射斷層掃描(PET)生成診斷影像及偵測存在或不存在易於聚集之蛋白質之方法。PET造影可以如熟習此項技術者已知般進行，或者如下進行。PET造影可涉及向個體投與正子發射放射性核素示蹤劑，例如本文所描述之化合物或造影劑。接著給予示蹤劑足夠的時間與感興趣之蛋白質締合，此時將個體置於包含閃爍偵測器環的掃描裝置中。發射的正子在個體組織中行進一小段距離(取決於同位素)，直至其與電子相互作用。該相互作用會湮滅電子及正子，產生一對光子。光子由掃描裝置中之閃爍體偵測。不成對到達的光子被忽略。

亦提供了生成診斷影像及偵測存在或不存在易於聚集之蛋白質之方法，包含PET與並行電腦斷層掃描造影(PET/CT)、PET與並行磁共振造影(PET/MRI)或單光子發射電腦斷層掃描(SPECT)造影。一般而言，電腦斷層掃描使用X射線或伽馬射線來偵測大腦的結構，而磁共振造影使用磁場及無線電波。

因此，本文所描述之化合物或造影劑可藉由此項技術中已知之方法(包括本文所描述之彼等)來投與。化合物或造影劑可進入循環並與易於聚集之蛋白質或其聚集體結合。當化合物或造影劑用正子發射同位素標記時，可以偵測發射的粒子。

在一些實施例中，將化合物或造影劑投與個體的血管系統中。化合物或造影劑可以穿過血腦障壁。因此，生成影像可以包含生成個體大腦的至少一部分的影像，例如，化合物已經分佈到的部分。

亦提供了在生物樣品中生成診斷影像及偵測存在或不存在易於聚集之蛋白質之方法，包含使生物樣品與有效量之本文所描述之化合物或造影劑接觸並生成與生物樣品相關的影像。在一些實施例中，接觸及生成可以在活體外進行。在一些實施例中，接觸係在活體內，而生成係在活體外。

亦提供了用於偵測個體中存在或不存在與易於蛋白質聚集之蛋白質(例如亨丁頓蛋白(HTT蛋白))相關的病理過程之方法，包含：投與有效量之本文所描述之化合物或造影劑；生成影像以偵測影像中存在或不存在亨丁頓蛋白(HTT蛋白)；以及偵測存在或不存在病理過程，例如神經退化性疾病。在一些實施例中，HTT蛋白作為單體、寡聚體或聚集體或其組合存在。在一些實施例中，易於聚集的蛋白質係亨丁頓蛋白(HTT蛋白)。HTT蛋白可以係突變體。在一些實施例中，HTT蛋白存在於腦中，例如，在基底神經節中。

在一些實施例中，身體部位或身體區域選自頭部、脊髓、四肢、胸部及/或腹部。在一些實施例中，身體部位或身體區域係大腦。在一些實施例中，HTT蛋白存在於基底神經節中。在一些實施例中，易於聚集之蛋白質，例如HTT蛋白質，存在於個體的腦、肝、心臟及/或肌肉中。在一些實施例中，生成影像包含正子發射斷層掃描(PET)造影、PET與並行電腦斷層掃描造影(PET/CT)、PET與並行磁共振造影(PET/MRI)、單光子發射電腦斷層掃描(SPECT)造影或其組合。在一些實施例中，生成影像包含PET造影。在一些實施例中，易於聚集之蛋白質，例如HTT蛋白質，存在於個體大腦的基底神經節、皮質、海馬及/或腦幹中。在一些實施例中，易於聚集之蛋白質，例如HTT蛋白質，作為單體、寡聚體或聚集體或其組合存在。

在一些實施例中，個體患有或被發現患有亨丁頓病。

亦提供了用於偵測個體中存在或不存在與β-類澱粉蛋白相關的病理過程之方法，包含：投與有效量之本文所描述之化合物或造影劑；生成個體之身體部位或身體區域的影像；以及偵測存在或不存在病理過程。在一些實施例中，個體患有或被發現患有阿滋海默症(AD)。

亦提供了使用本文所描述之化合物或造影劑藉由量化患者中易於聚集之蛋白質的含量變化來監測患者疾病進展的診斷方法。

在一些實施例中，提供了一種化合物，該化合物具有合適的蛋白質聚集體(例如HTT蛋白質聚集體或β-類澱粉蛋白聚集體)結合動力學以起到造影劑的作用。因此，本文所描述之化合物的特徵可以在於以下一或多項：1)對此類蛋白質聚集體的親和力高；2)對附近結構的親和力低；及/或3)與此類蛋白質聚集體解離動力學緩慢。解離動力學可以表示為解離速率常數k _diss，如以下等式所定義(其中A及B係指蛋白質聚集體及造影劑，且k _assn係締合速率常數)： d[AB]/dt = k _assn[A][B] - k _diss[AB]

在一些實施例中，本文所描述之化合物或造影劑的有效量包含約0.1至約20 mCi。在一些實施例中，本文所描述之化合物或造影劑的有效量包含約0.1、約0.3、約0.5、約0.7、約1、約3、約5、約7、約10、約15或約20 mCi，或其之間的值範圍。在一些實施例中，本文所描述之化合物或造影劑的有效量包含約10 mCi。

可結合在本文所描述之化合物中的合適的放射性核素包括但不限於 ³H (亦寫作T)、 ¹¹C、 ¹⁸F、 ³⁵S、 ¹²³I、 ¹²⁵I、 ⁷⁵Br、 ⁷⁶Br、 ⁷⁷Br、 ⁸²Br、 ¹³¹I、 ¹⁵O、 ¹³N及 ²¹¹At。結合在化合物中的放射性核素將取決於具體的造影應用。在包括PET造影的一些實施例中，可以使用結合選自 ¹¹C、 ¹⁸F、 ¹²³I、 ¹³¹I、 ⁷⁵Br、 ⁷⁶Br或 ⁷⁷Br之放射性核素的化合物。在某些應用中，結合螯合放射性核素，諸如 ⁹⁹mTc，亦可能係有用的。在一些實施例中， ¹⁸F可能相較於 ¹¹C係較佳的，因為 ¹⁸F的半衰期更長，造影可以進行足夠長的時間以允許產生更強的信號。在一些實施例中，本文所描述之化合物或造影劑可用正子發射放射性核素或伽馬發射放射性核素標記。正子發射放射性核素之一些實例包括 ¹⁵O、 ¹³N、 ¹¹C、 ¹⁸F、 ⁷⁶Br及 ¹²⁴I，其半衰期分別為約2分鐘、10分鐘、20分鐘、110分鐘、16小時及4.2天。

在一些實施例中，本文所描述之化合物或造影劑可以用選自 ¹¹C及 ¹⁸F的正子發射體進行標記。用於引入 ¹¹C之方法可以包括但不限於用[ ¹¹C]碘甲烷或[ ¹¹C]三氟甲磺酸甲酯進行烷基化。碳-11的半衰期為約20分鐘，因此 ¹¹C通常需要在現場迴旋加速器中生成，並且可能以[ ¹¹C]二氧化碳的形式產生。[ ¹¹C]二氧化碳被轉化為適合放射合成的化學物種(通常係[ ¹¹C]碘甲烷或其類似物)，且完成放射性藥物的合成，且在確定了適當的放射化學純度及具體活性後在PET造影研究中現場使用。引入 ¹⁸F的典型方法包括但不限於親核及親電子方法。親核方法包括用標記的氟化銫、氟化鉀、氟化四丁基銨、氟化四甲基銨或氟化鉀kryptofix-222置換鹵基、甲苯磺酸酯或其他離去基團。可能適用於引入[ ¹⁸F]同位素的親電子試劑包括標記的三氟化二乙基胺基硫(DAST)、三氟化雙(2-甲氧基乙基)胺基硫(Deoxofluor)、N-氟苯磺醯亞胺(NFSI)、N-氟吡啶鎓鹽、1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸鹽) (Selectfluor)、N-氟吡啶鎓三氟甲磺酸鹽、氟化氙、2-吡啶磺醯氟(PyFluor)、3-吡啶磺醯氟、4-吡啶磺醯氟、4-氯-2-吡啶磺醯氟、乙烯磺醯氟、氟苯并碘氧雜環戊烷(fluoro-benziodoxole)、三氟化對氟苯基胺基硫、三氟化對硝基苯基胺基硫或三氟化五氟苯基胺基硫。用於引入正子發射體的一般方法在文獻中有所描述(例如，參見Miller等人, Angewandte Chemie International Edition,47 (2008), 8998-9033；Jacobson, O等人, Bioconjugate Chem., 26 (2015), 1-18；Deng, X等人, Angewandte Chemie International Edition,58(9), (2019), 2580-2605)。

氟-18的半衰期為約110分鐘，因此[ ¹⁸F]放射性藥物的合成不一定必須發生在迴旋加速器的位置，亦不必靠近PET造影研究中心。氟-18亦被認為具備有利的核及物理特性，包括高正子衰變比(97%)、良好的半衰期(109.7分鐘)及低正子能量(高達0.635 MeV)。正子能量可以對應於活體內的短擴散範圍(＜2.4 mm)，此可以提供PET影像的卓越解析度限制。

進行PET造影之方法如本文實例中所述，並且如文獻中所述。研究的實例包括「Carbon 11-labeled Pittsburgh compound B and carbon 11-labeled (R)-PK1 1195 positron emission tomographic imaging in Alzheimer's disease」 Arch. Neurol. 2009; 66(1): 60-67。

如將認識到的，本文描述之方法的步驟不需要執行任何特定次數或以任何特定順序執行。藉由檢查以下提供的實例，本發明之其他目的、優點及新穎特徵對於熟習此項技術者將變得顯而易見，此等實例旨在說明性而非限制性。

適應症及治療方法本文所描述之化合物或造影劑可用於治療至少部分由易於聚集之蛋白質介導之疾病或病況。在一些實施例中，本文所描述之化合物或造影劑可用於治療至少部分由HTT蛋白介導之疾病或病況。

在一些實施例中，對至少部分由易於聚集的蛋白質介導之疾病或病況的治療可以包含投與本文所描述之化合物或造影劑。治療可以包括共同投與本文所描述之化合物或造影劑及一或多種其他活性劑及/或療法。因此，在一些實施例中，提供了一種在有需要之患者中治療或預防至少部分由易於聚集之蛋白質介導之疾病或病況之方法，其包含向患者投與治療有效量之本文所描述之化合物或造影劑。

例示性之疾病及病況如下。

亨丁頓病 (HD)亨丁頓病(HD)係一種遺傳性進行性神經退化性疾病，其特徵係運動、認知及精神缺乏，以及神經退化及腦萎縮。萎縮可開始於紋狀體及皮質且延伸至其他皮質下腦區。HD屬於一類神經退化性疾病，其中擴展之CAG重複序列在編碼之蛋白質中產生較長的聚麩醯胺酸(聚Q)鏈段。該家族亦包括齒狀紅核蒼白球萎縮症(DRPLA)、脊髓延髓肌肉萎縮(SBMA)及脊髓小腦共濟失調(SCA)。在HD中，已觀察到紋狀體中γ-胺基丁酸釋放棘狀突起投射神經元之選擇性神經退化，但亦報導許多其他腦區中之神經元損失。HD之症狀包括運動控制喪失、精神症狀、記憶及/或認知障礙。

HD蛋白亨丁頓蛋白(HTT蛋白)係一種348-kDa多域蛋白，其在其胺基末端含有多態性富含麩醯胺酸/脯胺酸的域。在健康個體中，編碼HTT的IT ₁₅基因中的CAG重複序列數目自6至35不等；36個或更多的重複序列定義HD對偶基因。CAG擴展之長度與疾病發作之年齡呈反相關，其中幼年型發作之病例以超過60個重複序列之擴展為特徵。咸信較長之聚Q域誘導HTT蛋白質之構形變化，使其形成細胞內聚集體，該等聚集體在許多情況下顯現為核內涵體形式。然而，聚集體亦可在核外部形成。HTT蛋白質存在於神經元之細胞核、細胞體、樹突及神經末梢中，且亦與包括高基氏體(Golgi apparatus)、內質網及粒線體在內之多種細胞器相關。

受HD影響最大且因此咸信很可能含有HTT蛋白質異常的腦部分係在統稱為基底神經節之腦基底處的一組神經細胞。基底神經節組織身體的肌肉驅動之動作，或「運動動作」。基底神經節之主要組分係尾狀核及殼核(一起稱為紋狀體)及蒼白球(外部及內部區)。通常亦包括黑質及丘腦下核作為基底神經節之部分。

基底神經節係主要負責運動控制以及其他角色，諸如運動學習、執行功能及行為以及情感的一組皮質下核。咸信破壞基底神經節網路會造成若干運動障礙。基底神經節之正常功能需要精細調諧每個核內之神經元興奮性以確定在任何給定時刻之動作促進或抑制程度。此係由紋狀體之複雜組織介導，在此情況下，中等棘狀神經元之興奮性受若干突觸前及突觸後機制以及中間神經元活性控制，且受若干循環性或內部基底神經節環路保護。基底神經節之運動環路具有兩個輸入點，亦即紋狀體及丘腦下核；以及一個輸出點，亦即蒼白球內部，其經由運動丘腦連結至皮質。

舉例而言，可以藉由包含本文所描述之化合物的蛋白分解靶向嵌合體(PROTAC)或雙功能嵌合體來降解突變體亨丁頓(mHTT)，從而進行治療。靶向mHTT的化合物共軛形成異雙功能組合物可用於此類治療。此類共軛物之實例在國際申請案第WO 2020/176424號中提供，該申請案以全文引用的方式併入本文中。此類共軛物可能具有式 W-L-ULM 其中： W係靶向突變體亨丁頓蛋白(mHTT)的化合物，諸如本文所描述之化合物； L係鍵或視情況經B取代之連接部分； B係穿過血腦障壁及/或增強細胞滲透性的部分；及 ULM係E3泛素連接酶靶向部分； 其中L、B及ULM可以如WO 2020/176424中所述。

在一些實施例中，W係如本文所描述之式X的部分。

在具體實施例中，W係式X的部分：

或其同位素增濃之類似物、醫藥學上可接受之鹽、前驅藥、互變異構物、立體異構物或立體異構物之混合物，其中： 環A係9元雙環雜芳基； 環B係6員雜環基、6員側氧基雜環基或6員雜芳基； 環C係6員雜芳基； Z係O、S、NH或N(C _1-3烷基)； L係CH ₂、CH(C _1-3烷基)、C(C _1-3烷基) ₂或C(O)； R ¹係氰基、鹵基、羥基、硝基、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _1-6鹵烷基、氘化C _1-6鹵烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵烷氧基、氘化C _1-6鹵烷氧基、C _1-6烷硫基、C _3-8環烷基、雜環基、雜芳基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基或-O-伸烷基-O-SO ₂-R ⁵； R ⁵係視情況經烷基取代之芳基； R ²不存在、係氰基、鹵基、羥基、硝基、C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基、氘化C _1-6鹵烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵烷氧基、氘化C _1-6鹵烷氧基、C _1-6烷硫基、C _3-8環烷基、雜環基、雜芳基、胺基、烷基胺基或二烷基胺基； R ³係氰基、鹵基、羥基、硝基、C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基、氘化C _1-6鹵烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵烷氧基、氘化C _1-6鹵烷氧基、C _1-6烷硫基、C _3-8環烷基、雜環基、雜芳基、胺基、烷基胺基或二烷基胺基； R ⁴係氰基、鹵基、羥基、硝基、C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基、氘化C _1-6鹵烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵烷氧基、氘化C _1-6鹵烷氧基、C _1-6烷硫基、C _3-8環烷基、雜環基、雜芳基、胺基、烷基胺基或二烷基胺基； n1係0、1或2；及 n2係0、1或2； 其中R ¹、R ²、R ³或R ⁴中之一者包含可經L或ULM取代之部分； ULM係下式的部分：

， W ^C係CH ₂、CHR ^E、C=O、SO ₂、NH或N-烷基； 每個X ^D獨立地選自O、S及H ₂； Y ^A係CH ₂、-C=CR ^F、NH、N-烷基、N-芳基、N-雜芳基、N-環烷基、N-雜環基、O或S； Z ^A係O、S或H ₂，其限制條件係X ^D及Z ^A均不能係H ₂； G ^A及G ^B各自獨立地選自H、視情況經R ^F取代之烷基、OH、R ^FOCOOR ^E、R ^FOCONR ^ER ^G、視情況經R ^F取代之-CH ₂-雜環基及視情況經R ^F取代之苄基； Q ^A、Q ^B、Q ^C及Q ^D各自獨立地係CR ^F、N或N-氧離子； A係H、烷基、環烷基、Cl或F； R ^E係-CONR ^FR ^G、-OR ^F、-NR ^FR ^G、-SR ^F、-SO ₂R ^F、-SO ₂NR ^FR ^G、-CR ^FR ^G、-CR ^FNR ^FR ^G、芳基、雜芳基、視情況經取代之烷基、環烷基、雜環烷基、-P(O)(OR ^F)(R ^G)、-P(O)R ^FR ^G、-OP(O)(OR ^F)(R ^G)、-OP(O)R ^FR ^G、鹵基、-CF ₃、-CN、-NR ^FSO ₂NR ^FR ^G、-NR ^FCONR ^FR ^G、-CONR ^FCOR ^G、-NR ^FC(=N-CN)NR ^FR ^G、-C(=N-CN)NR ^FR ^G、-NR ^FC(=N-CN)R ^G、-NR ^FC(=C-NO ₂)NR ^FR ^G、-SO ₂NR ^FCOR ^G、-NO ₂、-CO ₂R ^F、-C(C=N-OR ^F)R ^G、-CR ^F=CR ^FR ^G、-CCR ^F、-S(C=O)(C=N-R ^F)R ^G、-SF ₅或-OCF ₃； R ^F及R ^G各自獨立地選自鍵、H、N、N-氧離子、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基或-C(O)R ^H，其中烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基係視情況經取代的； R ^H係氫、烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基；及 Z ^B係官能基或原子，並且視情況其中之一者經修飾以與式X共價接合； 其中W與L-ULM的連接點在式X的任何可取代原子處； 連接部分具有下式： -G ₁-((CH ₂) _a-G ₂) _c-(CH ₂) _b-G ₃- 其中： G ₁、G ₂及G ₃各自獨立地為鍵、-NR ₂₈-、-O-、-S(O) _0-2-、-NR ₂₈C(O)-、-C(O)NR ₂₈-、-NR ₂₈S(O) ₂-、-S(O) ₂NR ₂₈-、-CR ₂₉=N-NR ₂₈-、-NR ₂₈-N=CR ₂₉-、-C(O)-、伸烷基、伸雜烷基、伸烯基、伸雜烯基、伸炔基、伸雜炔基、伸芳基、伸雜芳基、伸環烷基或伸雜環烷基；其中每個伸烷基、伸雜烷基、伸烯基、伸雜烯基、伸炔基、伸雜炔基、伸芳基、伸雜芳基、伸環烷基或伸雜環烷基獨立地視情況經一個至五個獨立地選自側氧基、鹵基、C _1-4烷基、C _1-4烷氧基及C _1-4鹵烷基的取代基取代； 每個R ₂₈獨立地係氫、C _1-4烷基、C _1-4鹵烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基； R ₂₉係C _1-4烷基、C _1-4鹵烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基； a及b各自獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7或8；及 c係介於0-20之間的整數； 並且其中連接部分在可取代原子上視情況經以下取代： (-G ₄-(CH ₂) _d-G ₅-) _e-B G ⁴及G ⁵各自獨立地係鍵、-NR ₂₈-、-O-、-S(O) _0-2-、-NR ₂₈C(O)-、-C(O)NR ₂₈-、-NR ₂₈S(O) ₂-、-S(O) ₂NR ₂₈-、-CR ₂₉=N-NR ₂₈-、-NR ₂₈-N=CR ₂₉-、-C(O)-、伸烷基、伸雜烷基、伸烯基、伸雜烯基、伸炔基、伸雜炔基、伸芳基、伸雜芳基、伸環烷基或伸雜環烷基；其中每個伸烷基、伸雜烷基、伸烯基、伸雜烯基、伸炔基、伸雜炔基、伸芳基、伸雜芳基、伸環烷基或伸雜環烷基獨立地視情況經一個至五個獨立地選自側氧基、鹵基、C _1-4烷基、C _1-4烷氧基及C _1-4鹵烷基的取代基取代； d及e各自獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7或8；且 B係載體肽、膽固醇或與膽固醇共軛(例如，經由如本文所描述之連接部分或共價結合)的載體肽，例如，B可以係Angiopep2、ApoE-I、ApoE-II、ApoB、THR、肽-22、L57、TGN、leptin30、RVG29、與膽固醇共軛的尼帕病毒被膜(env.) HR區、與膽固醇共軛的新城雞瘟病毒或與膽固醇共軛的麻疹病毒肽；B部分的具體實例包括下表中之彼等：

肽	肽序列	SEQ ID NO.
Angiopep2	TFFYGGSRGKRNNFKTEEY	1
ApoE-I	TEELRVRLASHLRKLRKRLLRDA	2
ApoE-II	Ac-(LRKLRKRLL)2-CONH2	3
ApoB	SVIDALQYKLEGTTRLTRKRGLKLATALSLSNKFVEGS	4
THR	THRPPMWSPVWP-NH2及逆-倒位	5
Peptide-22	Ac-CMPRLRGC (環)	6
L57	TWPKHFDKHTFYSILKLGKH	7
TGN	TGNYKALHPHNG	8
Leptin30	YQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVL	9
RVG29	YTIWMPENPRPGTPCDIFTNSRGKRASNG-COOH	10
尼帕病毒被膜HR區+膽固醇	Ac-VALDPIDISIVLNKIKSDLEESKEWIRRSNKILDSI-PEG4-膽固醇	11
與膽固醇共軛的新城雞瘟病毒肽	Ac-VNKKIEEIDKKIEELNKKLEELEKKLEEVNKK-Peg4-膽固醇	12
麻疹病毒肽及膽固醇	Ac-PPISLERLDVGTNLGNAIAKLEDAKELLESSDQILR-PEG4-膽固醇	13

在一些實施例中，W係式I、式Ia或式Ib的部分，其中R ¹、R ²或R ³中之一者包含可經L或ULM取代之基團。

本文所描述之化合物的投與可導致本文所描述之疾病或病況的一或多種症狀的減少，例如，至少10%減少(例如，至少15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或100%)。該疾病或病況可以係繼發於在神經系統之外具有主要作用之疾病、病況或療法的神經系統病症；由物理、機械或化學創傷引起的神經系統損傷；自體免疫性神經退化；繼發於感染的神經退化；及/或眼神經退化。神經退化之症狀包括例如震顫、動作緩慢、共濟失調、平衡喪失、抑鬱、認知功能降低、短期記憶喪失、長期記憶喪失、意識錯亂、人格改變、語言障礙、感官知覺喪失、對觸碰敏感、肢體麻木、肌肉無力、肌肉麻痹、肌肉抽筋、肌肉痙攣、飲食習慣顯著改變、過度恐懼或憂慮、失眠、妄想、幻覺、疲勞、背痛、胸痛、消化問題、頭痛、心率較快、眩暈、視覺模糊、視覺區陰影或缺失、視物變形症、色覺障礙、在暴露於亮光後視覺功能恢復減少及視覺對比敏感性喪失。

神經退化性疾病係使個體神經系統之功能受損之疾病或病況。神經退化性疾病之實例包括例如亞歷山大氏病(Alexander's disease)、阿爾帕氏病(Alper's disease)、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、肌肉萎縮性側索硬化、共濟失調毛細管擴張、巴氏病(Batten disease)(亦稱為斯-沃-休-貝四氏病(Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten disease))、牛海綿狀腦病(BSE)、卡納萬氏病(Canavan disease)、科凱恩氏症候群(Cockayne syndrome)、皮質基底核退化症、克-雅二氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、額顳葉型癡呆、格斯特曼-史特勞斯勒-申克氏症候群(Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome)、亨丁頓舞蹈症、HIV相關癡呆、肯尼迪氏病(Kennedy's disease)、克拉伯氏病(Krabbe's disease)、庫魯氏病(kuru)、路易體性癡呆、馬查多-約瑟夫二氏病(Machado-Joseph disease)(第3型脊髓小腦性共濟失調)、多發性硬化、多系統萎縮、發作性睡病、神經螺旋體病、帕金森氏病(Parkinson's disease)、佩-梅二氏病(Pelizaeus-Merzbacher Disease)、皮克氏病(Pick's disease)、原發性側向硬化、普里昂疾病、雷夫蘇姆氏病(Refsum's disease)、山多夫氏病(Sandhoff disease)、希爾德氏病(Schilder's disease)、惡性貧血繼發性脊髓亞急性聯合變性、精神分裂症、脊髓小腦性共濟失調、脊髓性肌肉萎縮症、斯-理-奧三氏病(Steele-Richardson-Olszewski disease)、胰島素抵抗或脊髓癆(Tabes dorsalis)。

在一些實施例中，疾病或病況選自亨丁頓病(HD)、齒狀紅核蒼白球萎縮症、脊髓延髓肌肉萎縮、脊髓小腦共濟失調、脊髓及/或腦損傷、慢性肺動脈高壓、帕金森病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、腦海綿狀血管畸形、心血管疾病、阿滋海默症(AD)、青光眼、多發性硬化症(MS)、角膜病變、糖尿病、慢性及/或神經性病變疼痛、中風、局部缺血、視網膜病變、脊髓性肌肉萎縮症(SMA)、勃起功能障礙、腎病(非高血壓)、高血壓腎病、高血壓(hypertension)(高血壓(high blood pressure))、視神經病變、肝纖維化、狼瘡、移植後肝功能衰竭、腦脊髓炎、癲癇及神經膠質母細胞瘤。

本文所描述之化合物當投與個體時，可抑制神經元退化。在一些實施例中，抑制神經元退化可以包括抑制神經元中的軸突或神經元退化。此類抑制針對完整神經元或其部分，諸如神經元細胞體、軸突及樹突。此可例如藉由根據此項技術中已知之方法分析神經功能進行評估。與未投與本文所描述之一或多種化合物的神經元群體或個體中退化的神經元(或其神經元體、軸突或樹突)的數目相比，投與本文所描述之化合物可導致神經元群體或個體中退化的神經元(或其神經元體、軸突或樹突)的數目減少至少10% (例如，至少15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%)。

神經元可將資訊自組織及器官傳送入中樞神經系統(傳入神經元或感覺神經元)中且將信號自中樞神經系統傳輸至效應細胞(傳出神經元或運動神經元)。其他神經元，特指中間神經元，其連接中樞神經系統(大腦及脊柱)內之神經元。可以根據本發明進行治療的神經元類型的某些具體實例包括小腦顆粒神經元、背根神經節神經元、PNS神經元(例如感覺神經元)及皮質神經元。可根據本發明治療的細胞類型之其他實例包括星形細胞及小神經膠質細胞。

另外，本文所描述之化合物可用於預防或治療記憶喪失。可受喪失影響且因此根據本發明治療的記憶類型包括情景記憶、語義記憶、短期記憶及長期記憶。

在一些實施例中，該疾病或病況係選自以下之神經退化性疾病：阿滋海默症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、亨丁頓病、帕金森病、普里昂疾病及脊髓小腦共濟失調。在一些實施例中，神經退化性疾病被歸類為三核苷酸重複序列病症。在一些實施例中，該三核苷酸重複序列病症係歸類為屬於第I類、第II類或第III類。

在一些實施例中，病理過程與選自以下的疾病或病況相關或由該疾病或病況引起：亨丁頓病(HD)、齒狀紅核蒼白球萎縮症、脊髓延髓肌肉萎縮、脊髓小腦共濟失調、脊髓及/或腦損傷、慢性肺動脈高壓、帕金森病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、腦海綿狀血管畸形、心血管疾病、阿滋海默症(AD)、青光眼、多發性硬化症(MS)、角膜病變、糖尿病、慢性及/或神經性病變疼痛、中風、局部缺血、視網膜病變、脊髓性肌肉萎縮症(SMA)、勃起功能障礙、腎病(非高血壓)、高血壓腎病、高血壓(hypertension)(高血壓(high blood pressure))、視神經病變、肝纖維化、狼瘡、移植後肝功能衰竭、腦脊髓炎、癲癇及神經膠質母細胞瘤。在一些實施例中，病理過程係選自以下之神經退化性疾病：阿滋海默症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、亨丁頓病、帕金森病、普里昂疾病及脊髓小腦共濟失調。在一些實施例中，神經退化性疾病被歸類為三核苷酸重複序列病症。在一些實施例中，該三核苷酸重複序列病症係歸類為屬於第I類、第II類或第III類。

在一些實施例中，神經退化性疾病係亨丁頓病。

亦提供本文所描述之化合物的用途，其係用於製造供診斷、預防或治療本文所描述之疾病或病況用之藥劑。舉例而言，該疾病或病況可為亨丁頓病。

造影劑及醫藥組合物造影劑通常包含本文所描述之用正子發射放射性核素標記的化合物。由於放射性核素的半衰期短，用正子發射放射性核素標記的造影劑通常在不久後(例如，合成後一小時內)經由靜脈內注射投與。所需造影劑之量通常由開處方的醫師確定。劑量可以根據各種因素而變化，包括但不限於化合物的締合動力學、所用放射性核素的發射量、放射性核素的半衰期、待造影的身體部位、身體區域及/或組織，以及個體的特徵。一般技術者將理解，有效量通常係足以產生約0.1至約20 mCi或約1至約5 mCi範圍內的發射的經標記化合物的量。有效量之造影劑中經標記化合物的質量可為約0.1至約500 mg。

通常，本文所描述之化合物或造影劑可以經由任何合適的途徑投與有需要之患者。投與途徑可以包括例如非經腸投與，包括皮下、肌內、靜脈內，例如藉由滴注貼劑。其他合適的投與途徑包括但不限於經口、經直腸、經鼻、局部(包括經頰及舌下)、輸注、陰道、皮內、腹膜內、顱內、鞘內及硬膜外投與或經由經口或經鼻吸入投與，例如藉由噴霧器或吸入器，或藉由植入物。

關於PET造影，向個體投與本文所描述之化合物或造影劑可以係靜脈內的。醫藥組合物可呈無菌可注射水性或油性懸浮液形式。此懸浮液可根據已知技術使用上文已提及之彼等適合分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之媒劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如於1,3-丁二醇中之溶液。可以使用的可接受的媒劑係水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液。另外，無菌不揮發性油習知用作溶劑或懸浮介質。為此目的，可以使用任何溫和的不揮發性油，包括合成的甘油單酯或甘油二酯。另外，脂肪酸，諸如油酸，亦可用於製備可注射劑。此類溶液可用適當的鹽調配成0.01%-10%等張溶液，pH 5-7。

本文所描述之化合物或造影劑可以在無菌介質中非經腸投與。非經腸投與包括皮下注射、靜脈內、肌肉內、鞘內注射或輸注技術。根據所使用的媒劑及濃度，本文所描述之化合物或造影劑可以懸浮或溶解在媒劑中。有利的是，可將諸如局部麻醉劑、防腐劑及緩衝劑之佐劑溶解於媒劑中。在許多用於非經腸投與的醫藥組合物中，載劑占組合物總重量的至少90%。在一些實施例中，用於非經腸投與的載劑係選自丙二醇、油酸乙酯、吡咯啶酮、乙醇及芝麻油。

舉例而言，供注射之醫藥組合物可包含環糊精。環糊精可為例如羥丙基環糊精或磺基丁醚環糊精。環糊精可為例如α-環糊精、β-環糊精或γ-環糊精。

本文所描述之化合物或造影劑亦可以藉由微球、脂質體、其他微粒遞送系統或置於某些組織(包括血液)中的持續釋放調配物來投與。持續釋放載劑之適合實例包括呈共用製品形式之半滲透性聚合物基質，例如栓劑或微膠囊。上述技術及方案之實例以及可以根據本發明使用的其他技術及方案可以見於Remington's Pharmaceutical Sciences, 第18版, Gennaro, A. R., Lippincott Williams & Wilkins; 第20版 (2000年12月15日) ISBN 0-912734-04-3及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems; Ansel, N. C.等人. 第7版 ISBN 0-683305-72-7，該等文獻之全部揭示內容以引用的方式併入本文中。

在一些實施例中，本文所描述之化合物或造影劑作為醫藥組合物投與。因此，提供了醫藥組合物，其包含至少一種本文所描述之化合物或造影劑，以及至少一種選自載劑、佐劑及賦形劑的醫藥學上可接受之媒劑。可以使用熟習此項技術者已知的技術將本發明的化合物或造影劑調配成醫藥組合物。

醫藥學上可接受之媒劑必須具有足夠高的純度及足夠低的毒性，以使其適合投與待治療的動物。媒劑可以係惰性的，或者其可以具有醫藥益處。與化合物或造影劑結合使用的媒劑的量可能足以為每劑化合物或造影劑的投與提供實際量的材料。

例示性的醫藥學上可接受之載劑或其組分係糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及甲基纖維素；粉狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；固體潤滑劑，諸如硬脂酸及硬脂酸鎂；硫酸鈣；合成油；植物油，諸如花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油及玉米油；多元醇，諸如丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇；海藻酸；磷酸鹽緩衝溶液；乳化劑，諸如TWEEN®；潤濕劑，諸如十二烷基硫酸鈉；著色劑；調味劑；壓錠劑；穩定劑；抗氧化劑；防腐劑；無熱原水；等張鹽水；及磷酸鹽緩衝溶液。

醫藥組合物中可以包括視情況選用之活性劑，其基本上不干擾本文所描述之化合物或造影劑的活性。

將本文所描述之至少一種化合物或造影劑的有效濃度與合適的醫藥學上可接受之媒劑混合。在化合物或造影劑的溶解度不足的情況下，可以使用溶解化合物之方法。此類方法係熟習此項技術者已知的，並且包括但不限於使用共溶劑，諸如二甲亞碸(DMSO)；使用界面活性劑，諸如TWEEN®；或溶解在水性緩衝液，例如碳酸氫鈉中。

在混合或添加本文所描述之化合物或造影劑時，所得混合物可以係溶液、懸浮液、乳液或其類似物。所得混合物的形式取決於許多因素，包括預期的投與方式及化合物或造影劑在所選媒劑中之溶解度。足以造影或治療的有效濃度可以根據此項技術中已知之方法憑經驗確定。

醫藥組合物可以調配用於口服，例如錠劑、糖衣錠、口含錠、水性或油性懸浮液、可分散的粉末或顆粒、乳液、硬膠囊或軟膠囊、或糖漿或酏劑。旨在用於口服的醫藥組合物可以根據此項技術中已知的用於製造醫藥組合物的任何方法製備，並且此類組合物可以含有一或多種試劑，諸如甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑，以便提供醫藥學上精製及可口的製劑。在一些實施例中，經口醫藥組合物含有0.1至99%的本文所描述之化合物或造影劑。在一些實施例中，經口醫藥組合物含有至少5% (重量%)的化合物或造影劑。一些實施例含有25%至50%或5%至75%的化合物或造影劑。

經口投與的醫藥組合物亦包括液體溶液、乳液、懸浮液、散劑、顆粒劑、酏劑、酊劑、糖漿劑及其類似物。適用於製備此類組合物的醫藥學上可接受之載劑係此項技術中眾所周知的。經口醫藥組合物可以含有防腐劑、調味劑、甜味劑，諸如蔗糖或糖精、掩味劑及著色劑。

用於糖漿、酏劑、乳液及懸浮液之載劑之典型組分包括乙醇、丙三醇、丙二醇、聚乙二醇、液體蔗糖、山梨糖醇及水。糖漿及酏劑可用例如丙三醇、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖之甜味劑來調配。此類醫藥組合物亦可以含有緩和劑。

例如，本文所描述之化合物或造影劑可結合至經口液體製劑，諸如水性或油性懸浮液、溶液、乳液、糖漿或酏劑。此外，含有本文所描述之化合物或造影劑的醫藥組合物可以作為乾燥產品提供，用於在使用前用水或其他合適的媒劑構成。此類液體製劑可含有習知添加劑，諸如懸浮劑(例如山梨糖醇糖漿、甲基纖維素、葡萄糖/糖、糖漿、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠及氫化可食用油脂)；乳化劑(例如卵磷脂、脫水山梨糖醇單油酸酯或阿拉伯膠)；無水媒劑，其可包括可食用油(例如杏仁油、分餾椰子油、矽烷基酯、丙二醇及乙醇)；及防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯及山梨酸)。

對於懸浮液，典型的懸浮劑包括甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、Avicel® RC-591、黃蓍膠及海藻酸鈉；典型的潤濕劑包括卵磷脂及聚山梨醇酯80；且典型的防腐劑包括對羥基苯甲酸甲酯及苯甲酸鈉。

提供了含有化合物或造影劑與賦形劑混合的水性懸浮液，該賦形劑適用於製造水性懸浮液。此類賦形劑係懸浮劑，諸如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯膠；分散劑或潤濕劑；可以係天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或環氧烷與脂肪酸的縮合產物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或環氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產物，例如十七烷乙烯氧基鯨蠟醇，或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇(諸如聚氧乙烯山梨糖醇替代物)的偏酯的縮合產物，或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇酐(例如聚乙烯山梨醇酐替代物)的偏酯的縮合產物。水性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯。

可以藉由將化合物或造影劑懸浮在植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(諸如液體石蠟)中來調配油性懸浮液。油性懸浮液可以含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可添加甜味劑(如上述彼等)及調味劑以提供可口的經口製劑。此等醫藥組合物可以藉由添加抗氧化劑(諸如抗壞血酸)來保存。

醫藥組合物亦可以呈水包油乳液的形式。油相可以係植物油(例如橄欖油或花生油)或礦物油(例如液體石蠟)或此等之混合物。合適的乳化劑可以係天然存在的樹膠，例如阿拉伯膠或黃蓍膠，天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂，以及衍生自脂肪酸及己糖醇的酯或偏酯，酐，例如山梨醇酐單油酸酯，及該等偏酯與環氧乙烷的縮合產物，例如聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯。

適用於藉由添加水製備水性懸浮液的可分散的粉末及顆粒提供與分散劑或潤濕劑、懸浮劑及一或多種防腐劑混合的活性成分。合適的分散劑或潤濕劑及懸浮劑由上面已經提到之彼等例示。

錠劑通常包含作為惰性稀釋劑的習知醫藥學上可接受之佐劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、甘露糖醇、乳糖及纖維素；黏合劑，諸如澱粉、明膠及蔗糖；崩解劑，諸如澱粉、海藻酸及交聯羧甲基纖維素；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸及滑石。助流劑，諸如二氧化矽可用於改善粉末混合物的流動特徵。針對外觀可以添加著色劑，諸如FD&C染料。甜味劑及調味劑，諸如阿斯巴甜(aspartame)、糖精、薄荷醇、薄荷及水果調味劑，可以係咀嚼錠的有用佐劑。膠囊(包括時間釋放及持續釋放調配物)通常包含一或多種以上揭示的固體稀釋劑。載劑組分的選擇通常取決於口味、成本及貨架穩定性的次要考慮因素。

醫藥組合物亦可以利用習知方法進行包衣，通常使用pH或時間依賴性包衣，以使化合物或造影劑在所需的局部應用附近或在不同時間釋放至胃腸道中以延長所需的作用。此類劑型通常包括但不限於酞酸乙酸纖維素、酞酸乙酸聚乙烯、酞酸羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、Eudragit®包衣、蠟及蟲膠中之一或多種。

用於口服的醫藥組合物亦可以以硬明膠膠囊形式提供，其中活性成分與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合，或以軟明膠膠囊形式提供，其中活性成分與水或油介質(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。

本文所描述之化合物或造影劑亦可以栓劑的形式投與，用於藥物的經直腸投與。此等醫藥組合物可以藉由將藥物與合適的無刺激性賦形劑混合來製備，該賦形劑在常溫下為固體但在直腸溫度下為液體，因此將在直腸中熔化以釋放藥物。此類材料包括可可脂及聚乙二醇。

本文所描述之化合物或造影劑可調配用於局部(local/topical)施加，諸如用於皮膚及黏膜的局部施加，諸如在眼中，呈凝膠、乳膏及洗劑的形式，以及用於施加至眼睛。局部醫藥組合物可以呈任何形式，包括例如溶液、乳膏、軟膏、凝膠、洗劑、乳劑、清潔劑、保濕劑、噴霧劑、皮膚貼劑及其類似形式。

本文所描述之包含至少一種化合物或其經同位素標記的類似物、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、前驅藥、立體異構物或立體異構物之混合物的局部醫藥組合物可以與此項技術中熟知的多種載劑材料混合，諸如水、醇、蘆薈凝膠、尿囊素、甘油、維生素A及E油、礦物油、丙二醇、PPG-2丙酸肉豆蔻酯及其類似物。

適用於局部載劑的其他材料包括例如潤膚劑、溶劑、保濕劑、增稠劑及粉末。可以單獨使用或作為一或多種材料之混合物使用的此等類型材料中之每一種的實例如下。

代表性的潤膚劑包括硬脂醇、單蓖麻油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、丙烷-1,2-二醇、丁烷-1,3-二醇、貂油、鯨蠟醇、異硬脂酸異丙酯、硬脂酸、棕櫚酸異丁酯、硬脂酸異鯨蠟酯、油醇、月桂酸異丙酯、月桂酸己酯、油酸癸酯、十八烷-2-醇、異鯨蠟醇、棕櫚酸十六酯、二甲基聚矽氧烷、癸二酸二正丁酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸異丙酯、硬脂酸丁酯、聚乙二醇、三乙二醇、羊毛脂、芝麻油、椰子油、花生油、蓖麻油、乙醯化羊毛脂醇、石油、礦物油、肉豆蔻酸丁酯、異硬脂酸、棕櫚酸、亞麻油酸異丙酯、乳酸月桂酯、乳酸肉豆蔻酯、油酸癸酯、及肉豆蔻酸肉豆蔻酯；推進劑，諸如丙烷、丁烷、異丁烷、二甲醚、二氧化碳及一氧化二氮；溶劑，諸如乙醇、二氯甲烷、異丙醇、蓖麻油、乙二醇單乙醚、二乙二醇單丁醚、二乙二醇單乙醚、二甲亞碸、二甲基甲醯胺、四氫呋喃；保濕劑，諸如甘油、山梨糖醇、2-吡咯啶酮-5-甲酸鈉、可溶性膠原蛋白、鄰苯二甲酸二丁酯及明膠；及粉末，諸如白堊、滑石、漂白土、高嶺土、澱粉、樹膠、膠態二氧化矽、聚丙烯酸鈉、四烷基銨膨潤石、三烷基芳基銨膨潤石、化學改質的矽酸鋁鎂、有機改質的蒙脫石黏土、水合矽酸鋁，煙霧狀二氧化矽、羧基乙烯基聚合物、羧甲基纖維素鈉及乙二醇單硬脂酸酯。

本文所描述之化合物或造影劑亦可調配成透皮貼劑用於透皮投與。

本文所描述之化合物或造影劑亦可以在脂質體遞送系統中投與。脂質體可分為小單層囊泡、大單層囊泡及多層囊泡。脂質體可以由多種兩親分子，特別係磷脂形成。脂質體的成分可以包括膽固醇、硬脂胺及/或磷脂醯膽鹼。脂質體適用於各種投藥途徑，包括局部及注射至各種組織中。因此，考慮了脂質體的玻璃體內(例如，在青光眼的治療中)、腹膜內、靜脈內、血管內、關節內及肌肉內投與。

用於實現化合物或造影劑的全身遞送的其他醫藥組合物包括舌下、經頰及經鼻劑型。此類醫藥組合物通常包含一或多種可溶性填充物質，諸如蔗糖、山梨糖醇及甘露糖醇，以及黏合劑，諸如阿拉伯膠、微晶纖維素、羧甲基纖維素及羥丙基甲基纖維素。亦可包括上文所揭示的助流劑、潤滑劑、甜味劑、著色劑、抗氧化劑以及調味劑。

用於吸入的醫藥組合物通常可以溶液、懸浮液或乳液的形式提供，其可以作為乾粉或使用習知推進劑(例如二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷)的氣霧劑形式投與。

醫藥組合物亦可視情況包含活性增強劑。活性增強劑可以選自多種分子，該等分子以不同的方式發揮作用以增強或獨立於本文所描述之化合物或造影劑的治療效果。特定類別的活性增強劑包括皮膚滲透增強劑及吸收增強劑。

醫藥組合物亦可以含有可選自多種分子的額外活性劑，其可以以不同方式發揮作用以增強本文所描述之化合物或造影劑的治療效果。此等視情況選用之其他活性劑(當存在時)通常以0.01%至15%的水準用於醫藥組合物中。一些實施例占組合物的0.1重量%至10重量%。其他實施例占組合物的0.5重量%至5重量%。

本文所描述之化合物或造影劑的劑量取決於多種因素，包括待治療或偵測的特定病理過程、個體的生理機能、症狀的嚴重程度、投藥途徑、劑量間隔的頻率、所用的特定化合物、化合物的功效、毒理學特徵、藥物動力學特徵以及任何有害副作用的存在，以及其他考慮因素。在給定的一組情況下的劑量通常將由行醫者根據上述及其他因素逐病例確定。

本文所描述之化合物或造影劑通常以行醫者，諸如醫師確定的劑量濃度及方式投與。舉例而言，化合物或造影劑可以單劑量或多劑量投與，劑量濃度通常為0.001-100 mg/kg，例如0.01-100 mg/kg，諸如0.1-70 mg/kg，例如，0.5-10 mg/kg。舉例而言，劑量可以係一天一次或一天兩次投與。單位劑型通常可以含有0.01-1000 mg本文所描述之化合物或造影劑，例如0.1-50 mg。對於靜脈內投與，化合物或造影劑可以單劑量或多劑量投與，劑量濃度為例如0.001-50 mg/kg，諸如0.001-10 mg/kg，例如0.01-1 mg/kg。單位劑型可以含有例如0.1-10 mg的化合物或造影劑。

套組及包裝本文亦提供套組，其包括本文所描述之化合物及適合包裝。在某些實施例中，套組進一步包括使用說明書。在一些實施例中，套組包括本文所描述之化合物或造影劑及標籤及/或使用該等化合物治療包括本文所描述之疾病或病況在內的適應症的說明書。

本文亦提供了在合適的容器中包括本文所描述之化合物或造影劑的製品。容器可以係小瓶、罐、安瓿、預裝注射器及靜脈內注射袋。

亦提供了包裝的醫藥組合物。此類包裝的組合物包括包含本文所描述之化合物或造影劑的醫藥組合物，以及使用該組合物治療個體(通常係人類患者)的說明書。在一些實施例中，說明書用於使用醫藥組合物偵測本文所描述之疾病或病況。包裝的醫藥組合物可以包括處方資訊；例如，給患者或健康照護提供者，或作為包裝醫藥組合物中的標籤。處方資訊可以包括例如與醫藥組合物有關的功效、劑量及投與、禁忌症及不良反應資訊。

在所有上述中，化合物或造影劑可以單獨、作為混合物或與其他活性劑組合投與。

亦提供了本文所描述之化合物或造影劑在製造供診斷、預防或治療本文所描述之疾病或病況用之藥物中的用途。舉例而言，疾病或病況可能係亨丁頓病。

亦提供了本文所描述之化合物在製造供診斷、預防或治療本文所描述之疾病或病況用之造影劑中的用途。舉例而言，疾病或病況可能係亨丁頓病。

組合療法本文所描述之方法包括用於偵測、治療或預防本文所描述之疾病或病況之方法，包含同時或依次向個體投與本文所描述之化合物或造影劑及一或多種另外的活性劑。舉例而言，該疾病或病況可以係亨丁頓病。在使用同時投與之方法中，該等藥劑可存在於組合組合物中或可分開投與。當與一或多種另外的活性劑或多種活性劑組合使用時，本文所描述之化合物或造影劑可在另外的活性劑或多種活性劑的投與之前、同時或之後投與。投與可以藉由相同的途徑或藉由不同的途徑。

亦提供了一種醫藥組合物，其包含本文所描述之化合物或造影劑及一或多種用於治療亨丁頓病的其他活性劑，諸如但不限於卡馬西平(carbamazepine)、氯硝西泮(clonazepam)、地西泮(diazepam)、氟西汀(fluoxetine)、艾司西酞普蘭(escitalopram)、丙戊酸鹽(valproate)、拉莫三嗪(lamotrigine)、阿米替林(amitriptyline)、丙咪嗪(imipramine)、地昔帕明(desipramine)、去甲替林(nortriptyline)、帕羅西汀(paroxetine)、氟西汀(fluoxetine)、舍曲林(sertraline)、丁苯那嗪(tetrabenazine)、氟哌啶醇(haloperidol)、氯丙嗪(chlorpromazine)、硫利達嗪(thioridazine)、舒必利(sulpiride)、喹硫平(quetiapine)、氯氮平(clozapine)或利培酮(risperidone)。類似地，亦提供了一種包裝的醫藥組合物，該醫藥組合物含有的醫藥組合物包含本文所描述之化合物或造影劑，以及另一種組合物，該另一種組合物包含一或多種用於治療亨丁頓病的其他活性劑，例如但不限於卡馬西平、氯硝西泮、地西泮、氟西汀、艾司西酞普蘭、丙戊酸鹽、拉莫三嗪、阿米替林、丙咪嗪、地昔帕明、去甲替林、帕羅西汀、氟西汀、舍曲林、丁苯那嗪、氟哌啶醇、氯丙嗪、硫利達嗪、舒必利、喹硫平、氯氮平或利培酮。在一些實施例中，活性劑係卡馬西平、氯硝西泮、地西泮、氟西汀、艾司西酞普蘭、丙戊酸鹽、拉莫三嗪、阿米替林、丙咪嗪、地昔帕明、去甲替林、帕羅西汀、氟西汀、舍曲林、丁苯那嗪、氟哌啶醇、氯丙嗪、硫利達嗪、舒必利、喹硫平、氯氮平或利培酮。

亦提供了用於治療或預防阿滋海默症之方法，包括治療與阿滋海默症相關的記憶及/或認知障礙，包含同時或依次向個體投與本文所描述之化合物或造影劑及一或多種另外的試劑。在一些實施例中，活性劑係Reminyl®、Cognex®、Aricept®、Exelon®、Akatinol®、Neotropin™、Eldepryl®、雌激素或氯碘羥喹啉(Clioquinol)。

在一些實施例中，在一些實施例中，本文所描述之化合物可與用於治療帕金森病之活性劑，例如與左旋多巴(L-dopa)、多巴胺促效劑(例如溴麥角環肽(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、普拉克索(pramipexole)、羅匹尼洛(ropinirole)、卡麥角林(cabergoline)、阿樸嗎啡(apomorphine)及麥角乙脲(lisuride))、多巴脫羧酶抑制劑(例如左旋多巴、苄絲肼(benserazide)及卡比多巴(carbidopa))及/或MAO-B抑制劑(例如司來吉蘭(selegiline)及雷沙吉蘭(rasagiline))一起投與。在一些實施例中，本文所描述之化合物可與用於治療阿滋海默症之活性劑，例如與乙醯膽鹼酯酶抑制劑(例如多奈哌齊(donepezil)、加蘭他敏(galantamine)及雷斯替明(rivastigmine))及/或NMDA受體拮抗劑(例如美金剛(memantine))一起投與。

化合物的合成本文所描述之化合物可使用本文所揭示之方法及其根據本文中之揭示內容顯而易見之常規修改，以及此項技術中熟知之方法製備。除本文中之教示之外，亦可使用習知且熟知之合成方法。本文所描述之典型化合物的合成可如以下實例中所描述來實現。若可用，試劑可以商業上購買，例如自Sigma Aldrich或其他化學品供應商處購買。

可以使用例如以下一般方法及程序自容易獲得的起始材料製備本文所描述之化合物。應當理解，在給出典型或較佳的方法條件(亦即，反應溫度、時間、反應物的莫耳比、溶劑、壓力等)的情況下，除非另有說明，否則亦可以使用其他方法條件。最佳反應條件可隨所用特定反應物或溶劑而變，但此類條件可由熟習此項技術者藉由常規最佳化程序來確定。

此外，如對熟習此項技術者顯而易見的，習知保護基團可能係必要的以防止某些官能基發生不希望的反應。用於各種官能基的合適保護基團以及用於保護及去保護特定官能基的合適條件係此項技術中熟知的。舉例而言，Wuts, P. G. M., Greene, T. W., & Greene, T. W. (2006), Greene's protective groups in organic synthesis. Hoboken, N.J., Wiley-Interscience及其中引用的參考文獻中描述了許多保護基。

此外，本文所描述之化合物可以含有一或多個不對稱(「對掌性」)中心。因此，若需要，可以將此類化合物製備或分離為純立體異構物，亦即作為單獨的鏡像異構物或非鏡像異構物或作為富含立體異構物之混合物。除非另外指示，否則所有該等立體異構體(及增濃混合物)均包括於本發明之範疇內。可以使用例如此項技術中熟知的光學活性起始材料或立體選擇性試劑來製備純立體異構物(或增濃之混合物)。替代地，此類化合物之外消旋混合物可使用例如對掌性管柱層析、超臨界流體層析、對掌性解析劑及其類似方法來分離。當需要鏡像異構純或增濃化合物時，對掌性層析及/或鏡像異構純或增濃起始材料可如習知地用於此項技術或如實例中所描述地使用。

以下反應的起始材料通常係已知的化合物，或者可以藉由已知之程序或其明顯的修改來製備。舉例而言，許多起始材料可得自商業供應商，諸如Sigma Aldrich、Alfa Aesar及其類似供應商。其他起始材料可以藉由標準參考文本中所描述之程序或其明顯的修改來製備，該等文本諸如Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, 第1-15卷 (John Wiley, and Sons, 1991)、Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, 第1-5卷及增刊 (Elsevier Science Publishers, 1989)、organic Reactions, 第1-40卷(John Wiley, and Sons, 1991)、March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley, and Sons, 第5版, 2001)及Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)。

術語「溶劑」、「惰性有機溶劑」及「惰性溶劑」係指在與其結合描述的反應條件下呈惰性的溶劑(包括例如苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃(「THF」)、二甲基甲醯胺(「DMF」)、氯仿、氯化甲烷(或二氯甲烷)、乙醚、甲醇、吡啶及其類似溶劑)。通常，如本文所用的關於溶劑的術語惰性係指不經歷經由碳-碳鍵形成反應形成感興趣的目標化合物的反應的材料。除非另有說明，否則本發明反應所用溶劑均為惰性有機溶劑，且反應在惰性氣體下進行，較佳氮氣或氬氣。

術語「q.s.」係指添加足以實現規定功能的量，例如使溶液達到所需體積(亦即100%)。

亦應瞭解，在以下流程中之每一個中，添加任何取代基均可產生多種異構產物(包括但不限於鏡像異構物或一或多種非鏡像異構物)，其中任一種或全部可使用習知技術分離及純化。

可藉由使適當的起始材料與包括正子發射同位素的試劑反應來將標記結合至本文所描述之化合物或造影劑中。方法通常遵循與標準有機化學反應相同之原理，且可藉由熟習此項技術者已知之任何方法，包括本發明中所提供之方法進行。

流程1及2提供用於合成本文中所提供之化合物(例如式I化合物)之例示性合成途徑。式I的化合物或本文揭示的其他式或化合物通常由例如化合物1及化合物6並藉由使用合適的條件(例如親核加成或交叉偶聯)連接所需的取代基來製備。

在一些實施例中，本文所描述之化合物的合成根據流程1開始。

流程 1

在流程1中，R ²如本文所定義，並且X係鹵素，諸如溴、氯或碘。在流程1中，嘧啶-4-羧酸 1在肽偶聯試劑(諸如EDC.HCl、HOBt、HATU及其類似試劑)及合適的鹼(諸如吡啶及其類似鹼)的存在下與吡啶胺化合物 2進行醯胺鍵形成，得到式 3的化合物。或者，嘧啶-4-羧酸 1可以藉由使 1與鹵化試劑(包括但不限於氧氯化磷(V)、草醯氯及其類似試劑)接觸而轉化為相應的嘧啶醯鹵，接著直接與吡啶胺化合物 2反應，得到式 3化合物。化合物 3接著藉由在微波照射下用鹼(諸如碳酸鈉及其類似鹼)處理進行環化，得到㗁唑并吡啶化合物 4。㗁唑并吡啶化合物 4上的剩餘鹵基可經由宮浦(Miyaura)硼基化(例如，在鈀類試劑(諸如PdCl ₂(dppf))或任何其他合適的試劑雙(頻哪醇基)二硼及合適的鹼(諸如乙酸鉀及其類似鹼)存在下)而轉化為羥基，接著用四水合過硼酸鈉或任何其他合適的試劑氧化中間體

酸酯，得到式 5的化合物。

在一些實施例中，本文所描述之化合物的合成可以根據流程2進行。

流程 2

在流程2中，R ¹、R ²、R ³及n如本文所定義，並且X係鹵素，諸如溴、氯或碘。在流程2中，式 6的吡啶化合物的一級醇藉由用亞硫醯氯及其類似物處理轉化為鹵化物，得到式 7化合物。式I、Ia或Ib的化合物可以在適當的鹼(諸如碳酸鉀及其類似鹼)存在下經由㗁唑并吡啶化合物 5與吡啶化合物 7之間的S _N2反應獲得。或者，吡啶化合物 6可以在合適的光延(Mitsunobu)反應條件下(例如，在氰基甲基三丁基磷烷、三苯基膦及偶氮二羧酸鹽或任何其他合適試劑的存在下)直接與㗁唑并吡啶化合物 5反應，得到式I、Ia或Ib的化合物。

本文所描述之化合物的合成亦可以藉由本文所描述之方法或利用此項技術中已知之方法進行，例如國際公開案第WO2016/033445號中描述之彼等。

可根據流程3製備本文所描述之攜帶 ¹⁸F-放射性核素的式I、Ia或Ib的化合物的合成，包括但不限於化合物 9。

流程 3

在流程3中，R ²、R ³及n如本文所定義；R ^L係經一個離去基團(諸如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)取代之C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基或氘化C _1-6鹵烷基；且化合物 9的R ^1a為C _1-6鹵烷基或氘化C _1-6鹵烷基，其中R ^1a的至少一個鹵基為 ¹⁸F。在流程3中，由迴旋加速器產生的 ¹⁸F陰離子與化合物 8在鹼(諸如碳酸鉀、2-(三級丁基)-1,1,3,3-四甲基胍及其類似鹼)的存在下在相轉移條件(例如K2,2,2及其類似條件)下反應，從而在標準條件下得到化合物 9。

熟習此項技術者將理解本文所描述之任何化合物均可以由自商業供應商獲得的起始材料製備。或者，本文所描述之化合物的合成可以如本文所述或熟習此項技術者已知的。

實例包括以下實例以展現本發明之特定實施例。熟習此項技術者應瞭解，以下實例中所揭示之技術表示在實踐本發明中良好運作之技術，且因此可視為構成本發明實踐之特定模式。然而，熟習此項技術者應瞭解，根據本發明內容，在不脫離本發明內容的精神及範疇的情況下，可以對所揭示的具體實施例進行許多改變並且仍然獲得相似或類似的結果。

1. 一般實驗程序使用市售的試劑及溶劑(HPLC級)，無需進一步純化。 ¹H NMR光譜在氘化溶劑中在Bruker DRX 500MHz光譜儀或Bruker DPX 250MHz光譜儀或Bruker AVANCE 300上或在Bruker AVANCE 500光譜儀上記錄。化學位移(δ)以百萬分率為單位。急驟管柱層析係指在Biotage Isolera系統上使用適當尺寸的SNAP或KPNH預裝二氧化矽管柱及實驗部分中記錄的溶劑進行自動純化；或在Isco Combiflash Rf系統上使用適當尺寸的預裝二氧化矽管柱及實驗部分中記錄的溶劑進行自動純化。反相MPLC層析在Isco Combiflash Rf系統上使用適當尺寸的預裝C18管柱及實驗部分中記錄的溶劑進行。薄層層析(TLC)分析使用Kieselgel 60 F254 (Merck)板進行，且使用UV光可視化。SCX層析使用Biotage Isolute Flash SCX-2進行，將樣品加載至甲醇中，並用甲醇溶離，接著用5%氨/甲醇溶離。

2. 分析方法 酸性相 HPLC 方法或者，HPLC-MS (METCR1410)在Shimadzu LCMS-2010EV系統上使用以下進行：反相Kinetix Core-Shell C18管柱(5 µm，2.1×50 mm)，在40℃的管柱溫度下，梯度5-100% B(A=水/0.1%甲酸，B=乙腈/0.1%甲酸)經1.2分鐘，接著100% B持續0.1分鐘，注入體積3 µL，流速=1.2 mL/min。該方法的所有其他態樣均沒有改變。

或者，(MET-uHPLC-AB-101)分析型HPLC-MS在具有Waters PDA及ELS偵測器的Waters Acquity UPLC系統上使用以下進行：Phenomenex Kinetex-XB C-18管柱(1.7 µm，2.1 mm×100 mm)，在40℃的管柱溫度下，梯度5-100% B(A=水/0.1%甲酸；B=乙腈/0.1%甲酸)經5.3分鐘，接著100% B持續0.5分鐘，流速=0.6 mL/min。UV光譜使用Waters Acquity PDA偵測器在215 nm處記錄。使用Waters ZQ以每秒2次掃描的採樣率在m/z 150至850範圍內獲得質譜。使用OpenLynx軟體整合及報導數據。

或者，UHPLC (METAMRI001)在Waters Acquity H-Class系統上使用以下進行：Acquity UPLC BEH C18管柱(1.7 µm，2.1×75 mm)，梯度5-100% B (A=水/0.1%三氟乙酸，B=乙腈/0.1%三氟乙酸)在環境管柱溫度(約22℃)下經6.0分鐘，接著100% B持續2.0分鐘，流速=0.5 mL/min。在254及215 nm處記錄UV光譜。

或者，UHPLC (METAMRI002)在Waters Acquity H-Class系統上使用以下進行：Acquity UPLC BEH C18管柱(1.7 µm，2.1×75 mm)，梯度5-100% B (A=水/0.1%三氟乙酸，B=乙腈/0.1%三氟乙酸)在環境管柱溫度(約22℃)下經6.0分鐘，接著100% B持續2.0分鐘，流速=0.4 mL/min。在254及215 nm處記錄UV光譜。

或者，使用Waters Acquity SQD (ESI，UP-LCMS)系統或Agilent G6100A SQ LCMS系統獲得質譜及LCMS分析。除非另有說明，否則所有示例化合物的LC純度均＞95%。

鹼性相 HPLC 方法分析型HPLC-MS (METCR1600)在Hewlett Packard HPLC系統上使用以下進行：反相Phenomenex Gemini C18管柱(3 µm，2.0×100 mm)，梯度5-100% B(A=2 mM碳酸氫銨水溶液，緩衝至pH 10，B=乙腈)經5.5分鐘，接著100% B持續0.4分鐘，注入體積3 µL，流速=0.5 mL/min。使用Waters PDA偵測器在215 nm處記錄UV光譜。使用Waters ZQ以每秒2次掃描的採樣率在m/z 150至850範圍內獲得質譜。使用OpenLynx軟體整合及報導數據。

除非另有說明，否則所有示例化合物的LC純度均＞95%。

製備型 HPLC 方法使用Varian SD-1製備型LC泵及ProStar 325 UV/Vis偵測器在Varian製備型HPLC系統上進行製備型HPLC分離。使用XBridge Prep C18 OBD管柱(5 µm，19×250 mm)，根據溶劑梯度方法2溶離。 方法 2

時間 ( 分鐘 )	流量 ( 毫升 / 分鐘 )	A%	B%
0.0	5	95	5
0.5	5	95	5
1.0	20	95	5
4.0	20	95	5
44.0	20	0	100

A=含有v/v 0.1%甲酸之水 B=乙腈

中間體 中間體 1 ： (5-( 烯丙氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲醇

步驟 1 ： (5-( 烯丙氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲醇6-(羥甲基)吡啶-3-醇(100 mg，0.799 mmol)及烯丙基溴(0.080 mL，0.92 mmol)於丙酮(3.0 mL)中之溶液用碳酸鉀(166 mg，1.19 mmol)於水(3.0 mL)中之溶液逐滴處理，接著將溶液在60℃下加熱2小時。此後，將溶液冷卻至室溫並用MTBE (3×40 mL)萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，且濾液真空濃縮，得到標題化合物。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl ₃) 8.27 (d, J =2.4 Hz, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 2H), 6.11 - 5.98 (m, 1H), 5.47 - 5.45 (m, 1H), 5.41 - 5.30 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.61 - 4.58 (m, 2H), 3.39 (br s, 1H)。

中間體 2 ： (5-( 氟甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲醇

步驟 1 ：雙 (4- 甲基苯磺酸 ) 亞甲酯對甲苯磺酸銀(11.5 g，41.1 mmol)及MeCN (43.4 mL)之混合物用二碘甲烷(5.00 g，18.7 mmol)處理，並將混合物回流攪拌16小時。此後，將混合物冷卻至室溫，過濾，且濾餅用MeCN (3×20 mL)洗滌。濾液真空濃縮。將DCM (40 mL)添加至殘餘物中，過濾懸浮液，並用DCM (3×20 mL)洗滌濾餅。真空濃縮濾液，且所得殘餘物自EtOH (30 mL)重結晶。將分離的產物真空乾燥，得到標題化合物。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl ₃) 7.59 (d, J =8.4 Hz, 4H), 7.25 (d, J =8.7 Hz, 4H), 5.81 (s, 2H), 2.45 (s, 6H)。

步驟 2 ： 4- 甲基苯磺酸氟甲酯將雙(4-甲基苯磺酸)亞甲酯(4.09 g，11.5 mmol)及MeCN (26.7 mL)之混合物用含1 M TBAF之THF (12.6 mL，12.6 mmol)處理，並將混合物回流攪拌2小時。此後，真空除去溶劑，且將得到的殘餘物溶解在EtOAc (40 mL)中。溶液用鹽水(40 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且真空濃縮。獲得的殘餘物藉由FCC (二氧化矽，0-50% EtOAc/庚烷)純化，得到標題化合物。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl ₃) 7.84 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J =8.1 Hz, 2H), 5.74 (d, J =51.0 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H)。

步驟 3 ： (5-( 氟甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲醇6-(羥甲基)吡啶-3-醇(300 mg，2.40 mmol)、4-甲基苯磺酸氟甲酯(588 mg，2.88 mmol)及丙酮(9.0 mL)之混合物用碳酸鉀(994 mg，7.19 mmol)處理，並將混合物在70℃下加熱16小時。此後，將混合物冷卻至室溫並用DCM (3×40 mL)萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，且濾液真空濃縮。獲得的殘餘物藉由FCC (二氧化矽，0-5% MeOH/DCM)純化，得到標題化合物。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) 8.32 (d, J =3.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J =8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J =8.7 Hz, 1H), 5.90 (d, J =54.0 Hz, 2H), 5.41 (t, J =5.7 Hz, 1H), 4.52 (d, J =5.7 Hz, 2H)。

中間體 3 ： 4- 甲基苯磺酸 2-((6-( 氯甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙酯

步驟 1 ： 4- 甲基苯磺酸 2-((6-( 羥甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙酯將二(對甲苯磺酸)伸乙酯(3.55 g，9.59 mmol)添加至6-(羥甲基)吡啶-3-醇(400 mg，3.20 mmol)及碳酸銫(3.12 g，9.59 mmol)於MeCN (40 mL)中之混合物中，且將混合物在80℃下攪拌2.5小時。此後，將反應混合物冷卻，經由矽藻土過濾，且濾餅用EtOAc (2×50 mL)洗滌。濾液真空濃縮，且得到的殘餘物藉由FCC (二氧化矽，0-10% MeOH/DCM)純化，得到標題化合物。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl ₃) 8.13 - 8.12 (m, 1H), 7.82 (d, J =8.1 Hz, 2H), 7.35 (d, J =7.8 Hz, 2H), 7.16 - 7.14 (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.41 - 4.38 (m, 2H), 4.22 - 4.19 (m, 2H), 3.33 (br s, 1H), 2.46 (s, 3H)。

步驟 2 ： 4- 甲基苯磺酸 2-((6-( 氯甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙酯在0℃下將亞硫醯氯(0.208 mL，2.85 mmol)添加至4-甲基苯磺酸2-((6-(羥甲基)吡啶-3-基)氧基)乙酯(460 mg，1.42 mmol)於DCM (9.9 mL)中之溶液中，且溶液在0℃下攪拌1小時。此後，將反應混合物倒入水(25 mL)中並用DCM (2×25 mL)萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮，得到標題化合物。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl ₃) 8.13 (d, J =3.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.37 - 7.34 (m, 3H), 7.12 (dd, J =8.7, 3.0 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.41 - 4.38 (m, 2H), 4.22 - 4.19 (m, 2H), 2.46 (s, 3H)。

中間體 4 ： 2-( 氯甲基 )-3- 氟 -5- 甲氧基吡啶

步驟 1 ： 2-( 氯甲基 )-3- 氟 -5- 甲氧基吡啶將亞硫醯氯(0.065 mL，0.89 mmol)添加至(3-氟-5-甲氧基-吡啶-2-基)甲醇(70 mg，0.45 mmol)於DCM (3.1 mL)中之混合物中，並在室溫下攪拌混合物20分鐘。此後，將混合物倒入水(25 mL)中並用DCM (2×25 mL)萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮，得到標題化合物，該標題化合物不經純化即使用。

方法 1 方法 1 之流程

步驟 1 ：雙 (4- 甲基苯磺酸 ) 乙烷 -1,2- 二基 - d ₄ 酯將對甲苯磺醯氯(5.77 g，30.3 mmol)添加至乙二醇- d ₄ (0.673 mL，12.1 mmol)及三乙胺(8.41 mL，60.5 mmol)於DCM (80 mL)中之混合物中，並將混合物在室溫下攪拌16小時。此後，添加DCM (40 mL)，且混合物用水(100 mL)洗滌。水層用DCM (100 mL)萃取，且合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，且真空濃縮。獲得的殘餘物藉由FCC (二氧化矽，0-5% EtOAc/DCM)純化，得到標題化合物。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl ₃) 7.74 (d, J =8.4 Hz, 4H), 7.34 (d, J =7.8 Hz, 4H), 2.46 (s, 6H). MS (ES ⁺) (M+H) ⁺375。

步驟 2 ： 4- 甲基苯磺酸 2- 氟乙基 -1,1,2,2- d ₄ 酯將含1.0 M TBAF之THF (8.97 mL，8.97 mmol)添加至含雙(4-甲基苯磺酸)乙烷-1,2-二基- d ₄ 酯(2.80 g，7.48 mmol)之MeCN (17.4 mL)中，且將混合物在回流下攪拌2小時。此後，將混合物冷卻，用DCM (100 mL)稀釋，並用水(40 mL)洗滌。水層用DCM (100 mL)萃取，且合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，且濾液真空濃縮。獲得的殘餘物藉由FCC (二氧化矽，0-100% DCM/庚烷)純化，得到標題化合物。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl ₃) 7.36 (d, J =8.1 Hz, 2H), 7.82 (d, J =8.4 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H)。

步驟 3 ： (5-(2- 氟乙氧基 -1,1,2,2- d ₄ ) 吡啶 -2- 基 ) 甲醇將4-甲基苯磺酸2-氟乙基-1,1,2,2- d ₄ 酯(363 mg，1.60 mmol)、6-(羥甲基)吡啶-3-醇(200 mg，1.60 mmol)及碳酸銫(1.56 g，4.80 mmol)於MeCN (20.0 mL)中之混合物在80℃下攪拌2.5小時。此後，將反應混合物冷卻並經由矽藻土過濾。濾餅用EtOAc (2×50 mL)沖洗，且濾液真空濃縮。獲得的殘餘物藉由FCC (二氧化矽，0-5% MeOH/DCM)純化，得到標題化合物。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl ₃) 8.29 (d, J =2.7 Hz, 1H), 7.29 - 7.19 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.39 (br s, 1H)。

步驟 4 ： 2-( 氯甲基 )-5-(2- 氟乙氧基 -1,1,2,2- d ₄ ) 吡啶將亞硫醯氯(0.139 mL，1.91 mmol)添加至(5-(2-氟乙氧基-1,1,2,2- d ₄ )吡啶-2-基)甲醇(167 mg，0.953 mmol)於DCM (6.7 mL)中之混合物中，且混合物在0℃下攪拌1小時。此後，將混合物倒入水(25 mL)中，分離各層，且水層用DCM (2×25 mL)萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮，得到標題化合物。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl ₃) 8.30 (d, J =2.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J =8.7 Hz, 1H), 7.36 (dd, J =8.7, 3.0 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H)。

步驟 5 ： 6-((5-(2- 氟乙氧基 -1,1,2,2- d ₄ ) 吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-2-(6- 甲基 - 嘧啶 -4- 基 ) 㗁唑并 [5,4- b] 吡啶將碳酸鉀(391 mg，2.83 mmol)添加至2-(6-甲基嘧啶-4-基)㗁唑并[5,4-b]吡啶-6-醇(215 mg，0.942 mmol)及2-(氯甲基)-5-(2-氟乙氧基-1,1,2,2- d ₄ )吡啶(182 mg，0.942 mmol)於DMF (5.5 mL)中之混合物中，且將混合物在室溫下攪拌16小時及在40℃下攪拌5小時。此後，將混合物冷卻，與水(40 mL)混合，並用EtOAc (3×20 mL)及DCM (20 mL)萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，且濾液真空濃縮。獲得的殘餘物藉由FCC (二氧化矽，0-5% MeOH/DCM)純化，得到標題化合物。

實例 1-1 ： 6-((5-(2- 氟乙氧基 -1,1,2,2- d ₄ ) 吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-2-(6- 甲基 - 嘧啶 -4- 基 ) 㗁唑并 [5,4- b] 吡啶 ¹H NMR (300 MHz, CDCl ₃) 9.32 (d, J =1.2 Hz, 1H), 8.36 (d, J =2.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J =2.7 Hz, 1H), 8.10 (d, J =0.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J =3.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J =8.7 Hz, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 2.70 (s, 3H)。 ¹⁹F NMR (282 MHz, CDCl ₃) -225.80。Tr(METAMRI001) = 3.38 min, (ES ⁺) (M+H) ⁺386.2, 99%。

利用方法1製備以下額外化合物：

實例 1-2 ： 4- 甲基苯磺酸 2-((6-(((2-(6- 甲基嘧啶 -4- 基 ) 㗁唑并 [5,4- b] 吡啶 -6- 基 ) 氧基 )- 甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙酯

¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) 9.31 (d, J =1.2 Hz, 1H), 8.29 (d, J =2.7 Hz, 1H), 8.20 (d, J =3.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.82 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.75 (d, J =2.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J =8.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J =8.1 Hz, 2H), 7.17 (dd, J =8.7, 3.0 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.42 - 4.39 (m, 2H), 4.24 - 4.21 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.46 (s, 3H)。Tr(METAMRI001) = 4.05 min, (ES ⁺) (M+H) ⁺534.3, 99%。

實例 1-3 ： 6-((3- 氟 -5- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-2-(6- 甲基嘧啶 -4- 基 ) 㗁唑并 [5,4-b] 吡啶

¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) 9.31 (d, J =1.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J =3.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J =2.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.88 (d, J =2.5 Hz, 1H), 7.01 (dd, J =11.0, 2.5 Hz, 1H), 5.31 (d, J =2.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.70 (s, 3H)。 ¹⁹F NMR (282 MHz, CDCl ₃) -122.91。Tr(METAMRI001) = 3.72 min, (ES ⁺) (M+H) ⁺368.1, 99%。

實例 1-4 ： 4- 甲基苯磺酸 2-((6-(((2-(6- 甲基嘧啶 -4- 基 ) 㗁唑并 [5,4-b] 吡啶 -6- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧基 )- 乙基 -1,1,2,2- d ₄ 酯

¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) 9.31 (d, J =1.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J =3.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J =3.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J =0.5 Hz, 1H), 7.82 (dd, J =8.5, 2.0 Hz, 2H), 7.75 (d, J =2.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J =8.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.17 (dd, J =8.5, 3.0 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.45 (s, 3H)。Tr(METAMRI001) = 4.37 min, (ES ⁺) (M+H) ⁺538.3, 99%。

方法 2 方法 2 之流程

步驟 1 ： 2- 甲基嘧啶 -4- 碳醯氯向2-甲基嘧啶-4-甲酸(5.0 g，36.2 mmol)於無水二氯甲烷(100 mL)中之溶液中添加 N,N-二甲基甲醯胺(0.2 mL)，並將反應物冷卻至0℃。逐滴添加草醯氯(5.7 mL，66.2 mmol)，且使反應物在氮氣氛圍中經2小時升溫至室溫。將反應混合物真空濃縮並與二氯甲烷(3×30 mL)共蒸餾，得到標題化合物。Tr(METCR1410) (MeOH) = 0.64 min, (ES ⁺) (M+H) ⁺158, 85%，作為甲酯。

步驟 2 ： N -(5- 溴 -2- 氯吡啶 -3- 基 )-2- 甲基嘧啶 -4- 甲醯胺在0℃向經攪拌之2-甲基嘧啶-4-碳醯氯(5.7 g，36.2 mmol)於吡啶(40 mL)中之溶液中添加5-溴-2-氯吡啶-3-胺(7.9 g，38.0 mmol)。混合物在室溫下攪拌隔夜。向混合物中添加水。過濾沈澱並用水洗滌，得到標題化合物。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆ ) 10.64 (s, 1H), 9.09 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H)。Tr(METCR1410) = 1.23 min, (ES ⁺) (M+H) ⁺327, 329, 96%。

步驟 3 ： 4-{6- 溴 -[1,3] 㗁唑并 [5,4-b] 吡啶 -2- 基 }-2- 甲基嘧啶一式兩份：向微波容器中之 N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-2-甲基嘧啶-4-甲醯胺(400 mg，1.22 mmol)於無水N,N-二甲基甲醯胺(12 mL)中之溶液中添加碳酸鈉(129 mg，1.22 mmol)。將反應容器密封並在160℃下照射2小時。將合併的冷卻反應混合物真空濃縮並將殘餘物用水濕磨。粗殘餘物藉由管柱層析法(0-100%乙酸乙酯/庚烷，隨後0-25%甲醇/二氯甲烷)純化，得到標題化合物。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.04 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.79 (s, 3H)。Tr(METCR1410) = 1.01 min, (ES ⁺) (M+H) ⁺291, 293, 82%。

將回收的起始材料分開(200 mg及330 mg)並在更大的稀釋度下重複反應(分別在10 mL及15 mL N,N-二甲基甲醯胺中)。將反應物分別加熱7小時及2小時，並如上純化，得到標題化合物。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆ ) 9.13 - 8.95 (m, 1H), 8.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.78 (s, 3H)。Tr(METCR1410) = 1.01 min, (ES ⁺) (M+H) ⁺291, 293, 63%。

步驟 4 ： 2-(2- 甲基嘧啶 -4- 基 )-[1,3] 㗁唑并 [5,4-b] 吡啶 -6- 醇將4-{6-溴-[1,3]㗁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}-2-甲基嘧啶(170 mg，0.58 mmol)溶解在二㗁烷(10 mL)中，並用N ₂流脫氣10分鐘。添加乙酸鉀(143 mg，1.46 mmol)、雙(頻哪醇基)二硼(163 mg，0.64 mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷的錯合物(PdCl ₂(dppf).DCM) (43 mg，0.06 mmol)，並將反應物在氮氣下在100℃下加熱2.5小時。在完全轉化為

酸酯/

酸後，將反應混合物冷卻至室溫。添加水(3 mL)，接著添加四水合過硼酸鈉(108 mg，0.7 mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物用水(5 mL)稀釋，且過濾所得沈澱並乾燥，得到標題化合物。Tr(METCR1410) = 0.77 min, (ES ⁺) (M+H) ⁺229, 59%。

步驟 5 ： {4-{6-[(5- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-[1,3] 㗁唑并 [5,4-b] 吡啶 -2- 基 }-2- 甲基嘧啶向壓力管中添加含2-(2-甲基嘧啶-4-基)-[1,3]㗁唑并[5,4-b]吡啶-6-醇(59%，74 mg，0.19 mmol)、(5-甲氧基吡啶-2-基)甲醇(26.62 mg，0.19 mmol)及CMBP (0.06 mL，0.21 mmol)之甲苯。將容器密封並在100℃下加熱2小時。添加額外的(氰基亞甲基)三丁基磷烷(CMBP) (0.10 mL，0.38 mmol)，並將反應混合物在110℃下攪拌7小時。將冷卻的反應混合物真空濃縮並用1:1乙酸乙酯:庚烷、3:1乙酸乙酯:庚烷及最後100%乙醇濕磨，得到標題化合物。

實例 2-1 ： {4-{6-[(5- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-[1,3] 㗁唑并 [5,4-b] 吡啶 -2- 基 }-2- 甲基嘧啶 . ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆ ) 9.01 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.33 (t, J = 3.2 Hz, 2H), 8.20 - 8.10 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.78 (s, 3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.28 min, (ES ⁺) (M+H) ⁺350.2, 96%

方法 3 方法 3 之流程

步驟 1 ： 6-(2- 氟乙氧基 ) 嘧啶 -4- 甲酸在0℃下向經攪拌之2-氟乙醇(0.62 mL，10.7 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%，428 mg，10.7 mmol)。將反應物攪拌5分鐘並在0℃下添加6-氯嘧啶-4-甲酸乙酯(1.0 g，5.4 mmol)。將反應混合物升溫至室溫並攪拌4小時。將反應混合物用水(15 mL)淬滅並用乙酸乙酯(15 mL)稀釋。分離有機層並用鹽水(10 mL)洗滌。水相使用2 M HCl酸化並用氯仿:異丙醇(3:1，5×10 mL)萃取。將合併的有機物乾燥(Na ₂SO ₄)，過濾並真空濃縮，得到標題化合物。 ¹H NMR (250 MHz, DMSO- d ₆ ) 8.91 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.93 - 4.71 (m, 2H), 4.70 - 4.55 (m, 2H)。Tr(METCR1410) = 0.37 min, (ES ⁺) (M+H) ⁺187, 100%。

步驟 2 ： N -(5- 溴 -2- 羥基吡啶 -3- 基 )-6-(2- 氟乙氧基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺將EDC.HCl (745 mg，3.9 mmol)添加至3-胺基-5-溴吡啶-2-醇(490 mg，2.6 mmol)及6-(2-氟乙氧基)嘧啶-4-甲酸(482 mg，2.6 mmol)於吡啶(20 mL)中之溶液中，並將所得混合物在室溫下攪拌15小時。接著將反應混合物用水(10 mL)稀釋，且收集所得沈澱，用水及庚烷洗滌，且真空乾燥，得到標題化合物。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆ ) 12.52 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 9.01 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 2H), 4.87 - 4.74 (m, 2H), 4.74 - 4.65 (m, 2H)。Tr(METCR1410) = 1.05 min, (ES ⁺) (M+H) ⁺357, 359, 76%。

步驟 3 ： 4-{6- 溴 -[1,3] 㗁唑并 [5,4-b] 吡啶 -2- 基 }-6-(2- 氟乙氧基 ) 嘧啶將三苯基膦(725 mg，2.76 mmol)、六氯乙烷(818 mg，3.45 mmol)及三乙胺(0.77 mL，5.53 mmol)於DCM (25 mL)中之混合物攪拌5分鐘，隨後添加 N-(5-溴-2-羥基吡啶-3-基)-6-(2-氟乙氧基)嘧啶-4-甲醯胺(94%，525 mg，1.38 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌20小時。靜置隔夜後，觀察到沈澱。收集沈澱並真空乾燥，得到標題化合物。Tr(METCR1600) = 1.05 min, (ES ⁺) (M+H) ⁺339, 341, 88%。

步驟 4 ： 2-[6-(2- 氟乙氧基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-[1,3] 㗁唑并 [5,4-b] 吡啶 -6- 醇一式兩份：將4-{6-溴-[1,3]㗁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}-6-(2-氟乙氧基)嘧啶(195 mg，0.58 mmol)溶解在壓力管中之THF (10 mL)中，並用N ₂流脫氣10分鐘。添加乙酸鉀(141 mg，1.44 mmol)、雙(頻哪醇基)二硼(161 mg，0.63 mmol)及PdCl ₂(dppf) (42 mg，0.06 mmol)，且將反應容器密封並在氮氣下在80℃下加熱16小時。合併反應混合物並冷卻至室溫。添加水(5 mL)，且藉由過濾除去所得沈澱。向濾液中添加四水合過硼酸鈉(212 mg，1.38 mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌4.5小時。將反應混合物真空濃縮並添加水(10 mL)。藉由真空過濾收集沈澱，並在40℃下在真空下進一步乾燥2小時，得到標題化合物。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆ ) 10.29 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.69 (s, 2H), 4.86 (s, 1H), 4.75 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 4.68 (s, 1H)。Tr(METCR1410) = 0.89 min, (ES ⁺) (M+H) ⁺277, 74%。

步驟 5 ： 4-(2- 氟乙氧基 )-6-{6-[(5- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-[1,3] 㗁唑并 [5,4-b] 吡啶 -2- 基 } 嘧啶向壓力管中添加含2-[6-(2-氟乙氧基)嘧啶-4-基]-[1,3]㗁唑并[5,4-b]吡啶-6-醇(74%，223 mg，0.6 mmol)、(5-甲氧基吡啶-2-基)甲醇(91 mg，0.66 mmol)及CMBP(0.19 mL，0.72 mmol)之甲苯(5 mL)。將容器密封並在100℃下加熱5小時。將反應混合物用(5-甲氧基吡啶-2-基)甲醇(91 mg，0.66 mmol)及CMBP(0.19 mL，0.72 mmol)再處理並在100℃下再攪拌15小時。將冷卻的反應混合物真空濃縮並依序藉由管柱層析法(0-20%甲醇/DCM)及製備型HPLC純化，得到標題化合物。

實例 3-1 ： 4-(2- 氟乙氧基 )-6-{6-[(5- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-[1,3] 㗁唑并 [5,4-b] 吡啶 -2- 基 } 嘧啶 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆ ) 9.04 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.33 - 8.31 (m, 2H), 8.16 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.89 - 4.66 (m, 2H), 4.78 - 4.74 (m, 2H), 3.84 (s, 3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.67 min, (ES ⁺) (M+H) ⁺398, 99%。

方法 4 方法 4 之流程

步驟 1 及 2 ： N -(5- 溴 -2- 氯吡啶 -3- 基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 甲醯胺在室溫下向5-溴-2-氯吡啶-3-胺(1.61 g，7.8 mmol)於吡啶(25 mL)中之溶液中添加6-甲基嘧啶-4-甲酸(1.07 g，7.8 mmol)。接著將反應混合物冷卻至0℃，並經10分鐘逐滴添加氧氯化磷(V) (1.44ml，15.5 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌1小時，接著在0℃下用水(10 mL)淬滅，接著真空濃縮。殘餘物用水濕磨，得到標題化合物。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.64 (s, 1H), 9.31 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 2.65 (s, 3H)。Tr(METCR1410) = 1.24 min, (ES ⁺) (M+H) ⁺327, 329, 100%。

步驟 3 ： 4-{6- 溴 -[1,3] 㗁唑并 [5,4-b] 吡啶 -2- 基 }-6- 甲基嘧啶一式四份：向微波容器中之 N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-6-甲基嘧啶-4-甲醯胺(400 mg，1.22 mmol)於無水 N,N-二甲基甲醯胺(15 mL)中之溶液中添加碳酸鈉(129 mg，1.22 mmol)。將容器密封並在160℃下照射4小時。將冷卻的反應混合物真空濃縮，且殘餘物用水濕磨。粗殘餘物藉由管柱層析法(0-100% EtOAc/庚烷，接著0-20%甲醇/DCM)純化，得到標題化合物。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.32 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.32 - 8.26 (m, 1H), 2.65 (s, 3H). Tr(METCR1410) = 1.01 min, (ES ⁺) (M+H) ⁺291, 293, 66%。

步驟 4 ： 2-(6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-[1,3] 㗁唑并 [5,4-b] 吡啶 -6- 醇將4-{6-溴-[1,3]㗁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}-6-甲基嘧啶(66%，163 mg，0.37 mmol)溶解在壓力管中之二㗁烷(10 mL)中，並用N ₂流脫氣10分鐘。添加乙酸鉀(91 mg，0.92 mmol)、雙(頻哪醇基)二硼(103 mg，0.41 mmol)及PdCl ₂(dppf) (27 mg，0.04 mmol)，且將反應容器密封並在氮氣下在100℃下加熱4小時。完全轉化為

酸酯/

酸後，將反應混合物冷卻至室溫，添加水(3 mL)，且收集所得沈澱並除去。向濾液中添加四水合過硼酸鈉(78 mg，0.50 mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌17小時。將反應混合物用水(5 mL)淬滅並真空濃縮。殘餘物用水(3 mL)稀釋，且收集所得物，且真空過濾乾燥，得到標題化合物。Tr(METCR1410) = 0.81 min, (ES ⁺) (M+H) ⁺229, 43%。

步驟 5 ： 4-{6-[(5- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-[1,3] 㗁唑并 [5,4-b] 吡啶 -2- 基 }-6- 甲基嘧啶向壓力管中添加含2-(6-甲基嘧啶-4-基)-[1,3]㗁唑并[5,4-b]吡啶-6-醇(47%，70 mg，0.14 mmol)、(5-甲氧基吡啶-2-基)甲醇(40 mg，0.29 mmol)及CMBP (0.08 mL，0.29 mmol)之甲苯(5 mL)。將容器密封並在75℃下加熱8小時。將反應混合物用(5-甲氧基吡啶-2-基)甲醇(40 mg，0.29 mmol)及CMBP(0.08 mL，0.29 mmol)再處理，並在75℃下加熱10小時。將反應混合物再次用(5-甲氧基吡啶-2-基)甲醇(40 mg，0.29 mmol)及CMBP (0.08 mL，0.29 mmol)再處理，並在75℃下加熱3小時。將冷卻的反應混合物真空濃縮，並用3:1 EtOAc:庚烷濕磨，接著用3:1乙醇:水濕磨。將該物質藉由管柱層析法(0-10%甲醇/DCM，接著分別依序用0-10% EtOAc/庚烷及0-10%甲醇/DCM)純化兩次。用乙醇濕磨，且用製備型HPLC (高pH)得到標題化合物。

實例 4-1 ： 4-{6-[(5- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-[1,3] 㗁唑并 [5,4-b] 吡啶 -2- 基 }-6- 甲基嘧啶 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆ ) 9.29 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.35 - 8.30 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.64 (s, 3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.31 min, (ES ⁺) (M+H) ⁺350, 100%。

方法 5 方法 5 之流程

步驟 1 ： N-(5- 溴 -2- 羥基吡啶 -3- 基 )-6- 甲基嘧啶 -4- 甲醯胺將3-胺基-5-溴吡啶-2-醇(1.37 g，7.25 mmol)於DCM (109 mL)中之混合物用6-甲基嘧啶-4-甲酸(1.00 g，7.25 mmol)處理，且將混合物冷卻至0℃並用吡啶(2.92 mL，36.2 mmol)及EDC (2.08 g，10.9 mmol)處理。將混合物在0℃下攪拌10分鐘並在室溫下攪拌16小時。此後，在真空中濃縮混合物。所得殘餘物用DCM (10 mL)濕磨，且藉由過濾收集所得物並真空乾燥，得到標題化合物。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) 12.56 (br s, 1H), 10.63 (s, 1H), 9.27 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H)。

步驟 2 ： 6- 溴 -2-(6- 甲基嘧啶 -4- 基 ) 㗁唑并 [5,4-b] 吡啶三苯基膦(3.56 g，13.6 mmol)及六氯乙烷(2.01 g，8.49 mmol)於DCM (79 mL)中之混合物經15分鐘用三乙胺(3.78 mL，27.2 mmol)逐滴處理。在室溫下攪拌混合物10分鐘。接著添加N-(5-溴-2-羥基吡啶-3-基)-6-甲基嘧啶-4-甲醯胺(1.05 g，3.40 mmol)，並將混合物在室溫下攪拌16小時。此後，混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(100 mL)及水(100 mL)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，且濾液真空濃縮。獲得的殘餘物藉由FCC (二氧化矽，0-5% MeOH/DCM)純化，得到標題化合物。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) 9.34 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H)。

步驟 3 ： 2-(6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 㗁唑并 [5,4-b] 吡啶將6-溴-2-(6-甲基嘧啶-4-基)㗁唑并[5,4- b]吡啶(350 mg，1.20 mmol)、雙(頻哪醇基)二硼(458 mg，1.80 mmol)、乙酸鉀(295 mg，3.01 mmol)、PdCl ₂(dppf) (88 mg，0.12 mmol)及THF (8.8 mL)之混合物在90℃下加熱7小時。此後，將混合物冷卻並用水(5 mL)處理。藉由過濾收集所得物，用水(3 mL)洗滌，且真空乾燥，得到標題化合物。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) 9.32 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.36 (s, 12H)。

步驟 4 ： 2-(6- 甲基嘧啶 -4- 基 ) 㗁唑并 [5,4-b] 吡啶 -6- 醇2-(6-甲基嘧啶-4-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-㗁唑并[5,4-b]吡啶(435 mg，1.29 mmol)於THF (22.0 mL)中之混合物用四水合過硼酸鈉(237 mg，1.54 mmol)於水(22.0 mL)中之混合物處理，並將混合物在室溫下攪拌1小時。此後，混合物用飽和氯化銨水溶液(10 mL)處理。真空除去揮發物，且過濾所得水性懸浮液。將收集的物質用水(15 mL)洗滌，真空乾燥，並藉由FCC (二氧化矽，0-5% MeOH/DCM)純化，得到標題化合物。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) 10.29 (s, 1H), 9.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H)。

步驟 5 ： (5-(2- 氟乙氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲醇6-(羥甲基)吡啶-3-醇(270 mg，2.16 mmol)及碳酸鉀(447 mg，3.23 mmol)於無水MeCN (6 mL)中之混合物用1-溴-2-氟乙烷(0.32 mL，4.3 mmol)處理，並將所得反應混合物在密封管中在70℃下加熱24小時。此後，將反應混合物冷卻至室溫，用水(50 mL)稀釋，並用EtOAc (3×50 mL)萃取。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) 8.22 (dd, J =2.7, 0.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 2H), 5.32 (t, J =5.7 Hz, 1H), 4.85 - 4.82 (m, 1H), 4.69 - 4.66 (m, 1H), 4.49 (d, J =5.7 Hz, 2H), 4.37 - 4.34 (m, 1H), 4.27 - 4.24 (m, 1H)。MS (ES ⁺) (M+H) ⁺172。

步驟 6 ： 6-((5-(2- 氟乙氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-2-(6- 甲基嘧啶 -4- 基 ) 㗁唑并 [5,4-b] 吡啶將CMBP (0.23 mL，0.88 mmol)添加至2-(6-甲基嘧啶-4-基)㗁唑并[5,4-b]吡啶-6-醇(100 mg，0.438 mmol)及(5-(2-氟乙氧基)吡啶-2-基)甲醇(113 mg，0.657 mmol)於無水甲苯(5 mL)中之混合物中，且混合物在100℃下加熱2小時。此後，將混合物冷卻至室溫，用1:1 MeOH/DCM (100 mL)吸附至矽膠上，並藉由FCC (二氧化矽，0-10% MeOH/DCM)純化。產物用乙腈濕磨，得到標題化合物。

實例 5-1 ： 6-((5-(2- 氟乙氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-2-(6- 甲基嘧啶 -4- 基 ) 㗁唑并 [5,4-b] 吡啶 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) 9.29 (d, J =1.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J =3.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J =2.5 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.15 (d, J =2.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J =8.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J =8.5, 3.0 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.82 - 4.81 (m, 1H), 4.73 - 4.71 (m, 1H), 4.39 - 4.37 (m, 1H), 4.33 - 4.31 (m, 1H), 2.64 (s, 3H)。 ¹⁹F NMR (282 MHz, DMSO- d ₆) -222.33。Tr(METAMRI002) = 3.00 min, (ES ⁺) (M+H) ⁺382.2, 98%。

利用方法1製備以下額外化合物：

實例 5-2 ： 6-((5-( 烯丙氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-2-(6- 甲基嘧啶 -4- 基 ) 㗁唑并 [5,4-b] 吡啶

¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) 9.29 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.33 - 8.32 (m, 2H), 8.25 (d, J = 0.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 5.4, 1.8 Hz, 1H), 6.09 - 6.01 (m, 1H), 5.44 - 5.40 (m, 1H), 5.31 - 5.28 (m, 3H), 4.68 - 4.67 (m, 2H), 2.64 (s, 3H)。Tr(METAMRI002) = 13.03 min, (ES ⁺) (M+H) ⁺376.1, 99%。

實例 5-3 ： 6-((5-( 氟甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-2-(6- 甲基嘧啶 -4- 基 ) 㗁唑并 [5,4-b] 吡啶

¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) 9.29 (d, J =1.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J =1.5 Hz, 1H), 8.34 (d, J =2.5 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.16 (d, J =3.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J =1.5 Hz, 2H), 5.94 (d, J =54.0 Hz, 2H), 5.34 (s, 2H), 2.64 (s, 3H)。 ¹⁹F NMR (282 MHz, DMSO- d ₆) -151.59。Tr(METAMRI002) = 12.49 min, (ES ⁺) (M+H) ⁺368.1, 98%。

方法 6 方法 6 之流程

6-((5-(2- 氟乙氧基 -1,1,2,2- d ₄ ) 吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-2-(6- 甲基嘧啶 -4- 基 ) 㗁唑并 [5,4- b] 吡啶 ( 實例 1-1)向攪拌中之氟化鉀(0.00011 g，0.0019 mmol)、4,7,13,16,21,24-六氧雜-1,10-二氮雜雙環[8.8.8]二十六烷(K222，0.00418 g，0.011 mmol)及2-(三級丁基)-1,1,3,3-四甲基胍(BTMG，0.0019 g，0.011 mmol)於二甲亞碸(0.35 mL)中之混合物中添加4-甲基苯磺酸2-((6-(((2-(6-甲基嘧啶-4-基)㗁唑并[5,4- b]吡啶-6-基)氧基)甲基)吡啶-3-基)氧基)乙基-1,1,2,2- d ₄ 酯(實例1-4) (0.00199 g，0.00370 mmol)，且將混合物在100℃下攪拌30分鐘。此後，將反應混合物冷卻至室溫，與甲酸(0.1 mL)混合，並經由注射器過濾器(0.2 µm)注入XBridge C18管柱(5 µm ODB，19×250 mm)，用22% CAN/水(0.1%甲酸v/v)溶離30分鐘(20 mL/min)。將在19.87與21.32分鐘之間收集的溶離份濃縮，得到6-((5-(2-氟乙氧基-1,1,2,2- d ₄ )吡啶-2-基)甲氧基)-2-(6-甲基嘧啶-4-基)㗁唑并[5,4- b]吡啶： ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.29 (s, 1H), 8.35 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 8.32 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.15 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.50 (dd, J= 8.6, 2.9 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 2.63 (s, 3H)；MS (ESI) m/z386 [M + H] ⁺；HPLC (Phenomenex Luna C18(2), 5 µm, 4.6 x 150 mm), 5-90% ACN/水(0.1% TFA v/v)，經20 min (1.15 mL/min), t _R= 8.28 min, 在254及215 nm下＞99% (AUC)。

生物學分析 Exon1-Q46 放射性配位體結合分析對於放射性配位體結合分析(RBA)，MBP-HTT(1-89)Q46-His(6x) (「Exon1-Q46」)蛋白根據先前的出版物(Scherzinger等人. Cell, 第90卷, 549-558, 1997年8月8日)生成。在實驗中，將30 µM MBP-Exon1-Q46與150 µg/mL凝血酶在分析緩衝液(150 mM NaCl，50 mM Tris pH 8.0)及2 mM CaCl ₂中在37℃下培育16小時。藉由在台式離心機中以13,000 rpm離心5分鐘使聚集的Exon1-Q46沈澱，並重新溶解在相同體積的分析緩衝液中。藉由在DMSO中以63 µM至2 nM的11種濃度滴定來製備測試化合物。對於RBA，將Exon1-Q46蛋白聚集體及測試化合物在室溫下以100 µL/孔在96孔盤(pp，圓底)中在分析緩衝液中預培育20分鐘。接著以50 µL/孔添加配位體，且在37℃下培育60分鐘。最終分析濃度為1 µM至30 pM測試化合物、1 µM Exon1-Q46蛋白(等效單體濃度)及0.3 nM配位體[ ³H ₃-甲基]-5-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-2-(吡𠯤-2-基)苯并[d]㗁唑。將樣品轉移至GF/B過濾盤上，並使用Filtermate收集器用200 µL PBS洗滌2次。過濾盤在55℃下乾燥1小時後，將盤背面用箔密封，且添加30 µL/孔閃爍液(Packard MicroScint 40)，避光培育15分鐘，且在MicroBeta讀取器中計數。為了分析，使用載劑對照孔(0%抑制)及1 μM未標記之[ ³H ₃-甲基]-5-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-2-(吡𠯤-2-基)苯并[d]㗁唑(100%抑制)，將來自獨立分析盤的重複數據相對於0%及100%抑制標準化。IC ₅₀值藉由使用標準化重複數據在全局擬合中用具有四個變數(頂部、底部、斜率、IC ₅₀)的S型抑制模型確定。

下表提供了各種示例化合物的結果(+++＜100 nM；++100-500 nM；+＞500 nM；ND：未確定)：

化合物編號	效力範圍
1-1	+++
1-2	+++
1-3	+++
2-1	+++
3-1	+++
4-1	+++
5-1	+++
5-2	+++
5-3	+++

小鼠模型中之造影及氘對骨吸收的影響 共有61隻野生型(WT)及68隻雜合型(HET) Q175DN小鼠在3和9月齡時被納入研究。在HET Q175DN小鼠及WT同窩小鼠中進行動態μPET/CT造影( ¹⁸F標記的化合物1-1為90分鐘)。

動態 PET 掃描 MicroPET/CT造影在兩台Siemens Inveon PET-CT掃描儀(Siemens Preclinical Solution, USA)上進行。動物(野生型(WT)及攜帶擴展的人類HTT外顯子-1基因的一份複本的HET Q175DN小鼠)並排放置在掃描儀床上，動物的心臟在掃描儀的視野中。藉由吸入補充氧氣的異氟烷(5%用於誘導，而1.5-2%用於準備及掃描期間的維持)誘導麻醉。誘導後，將所有小鼠在尾靜脈中插入導管以靜脈內(i.v.)彈丸注射示蹤劑並放置在掃描儀床上。在整個掃描期間，使用監測採集模組(Minerve, France)持續監測呼吸。使用暖空氣流維持動物的核心體溫。

在120分鐘(用於概念驗證)或90分鐘(用於橫截面研究)動態microPET掃描開始時，使用自動泵(Pump 11 Elite, Harvard Apparatus, USA)經12秒間隔以放射性示蹤劑彈丸注射小鼠(1 mL/min)。示蹤劑以儘可能高的活性注射以獲得良好的影像品質，同時保持儘可能低的冷劑量。總體而言，HET Q175DN動物以6.8±2.9 MBq的彈丸注射，而WT同窩小鼠以7.0±1.9 MBq的彈丸注射。PET數據以清單模式獲取。在microPET掃描之後，進行10分鐘80 kV/500 μA CT掃描以進行衰減及散射校正。

PET 影像處理 使用列表模態迭代重建，用專有空間變異解析度建模，用3D有序子集期望最大化(OSEM 3D)演算法的8次迭代及16個子集，將獲得的PET數據重建為45或39幀(取決於掃描持續時間)，長度不斷增加(12×10s、3×20s、3×30s、3×60s、3×150s及21或15×300s)。應用了歸一化、空檔時間、隨機、衰減及基於CT之衰減校正。PET影像幀在128×128×159網格上重建，立體像素為0.776×0.776×0.796 mm ³。使用PMOD 3.6軟體(Pmod Technologies, Zurich, Switzerland)對任何基於區域的分析進行影像分析。PET/CT影像的空間歸一化係經由CT及PET造影與Waxholm模板的CT影像的嚴格匹配來完成的。自影像中提取不同區域(紋狀體、運動皮層、小腦、丘腦及海馬)的時間活動曲線(SUV TAC)。研究了不同模型(1TCM、2TCM、3TCM及Logan線性模型)的動力學數據，接著藉由二組織隔室模型(2TCM)進行最終擬合，以使用影像推導的輸入函數(IDIF)基於90分鐘的數據計算總分佈容積(V _T)。輸入函數係藉由在左心室腔中放置感興趣體積(基於最大值的50%的臨限值)由源自PET影像的全血活動中獲得的。

分析 進行藥物動力學建模以進行區域量化。使用 ¹⁸F標記的化合物1-1作為示蹤劑，對各種動力學模型進行平行評估以確定最適合PET造影之方法。 ¹⁸F標記的化合物1-1的部分吸收(Ki (IDIF)) (3sTCM)使用影像衍生輸入函數(IDIF)計算(未圖示)。

在注射後5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、60分鐘及90分鐘，在9個月大的Q175DN小鼠(每個基因型及時間點n=3-6)的血漿及腦中測定活體內放射性代謝物譜。沒有觀察到腦穿透性放射性代謝物物種。在3個月大時使用比較化合物進行了一項比較研究(每個基因型n=18-20)(未圖示)。

測定了HET及WT小鼠在60-90分鐘時的平均 ¹⁸F標記的化合物1-1 SUV影像。正如預測般，與WT相比，注射後60-90分鐘的SUV影像顯示HET值升高。

放射性代謝物分析揭露有利的血漿分佈，沒有明顯的腦滲透物種。可以在所有相關區域量測9個月大的基因型之間的顯著差異。發現低於0.8 μg/kg的注射質量劑量係可行的。重測變異性適中，並注意到動物內變異性。

與比較化合物相比，在3個月大的小鼠中， ¹⁸F標記的化合物1-1顯示出較高的辨識能力。

使用類似的方法，在小鼠中投與後，量測化合物 ¹⁸F標記之化合物1-1及化合物5-1的氟18骨吸收的SUV。骨吸收SUV結果的圖在圖1中描繪，而圖2中提供了40-60分鐘、60-90分鐘及90-120分鐘的PET影像。影像疊加在MRI小鼠大腦模板上進行解剖定位。基於該結果，可以看出， ¹⁸F-標記的化合物1-1由於在個體動物活體內減少了末端氟化物的裂解而提供了優異的PET造影解析度。

PET 造影實例下面的實例提供說明性的、非限制性的程序，當在臨床環境中對個體進行PET造影研究時可以使用該程序。個體未用藥，或用未標記的化合物預先用藥。在PET造影之前，個體可以進行禁食，允許隨意飲水。將一根20 G的二吋靜脈導管插入對側尺靜脈，用於投與造影劑。

人類個體位於PET相機中，並經由靜脈內導管投與示蹤劑劑量的造影劑。在整個PET掃描中以適當的時間間隔採集動脈或靜脈血液樣品，以分析及定量血漿中未代謝化合物的分率。採集影像長達120分鐘。在放射性示蹤劑注射後十分鐘內及造影結束時，獲取1 mL血液樣品，用於確定可能在PET示蹤劑之前投與的任何未標記造影劑化合物(或其他干預化合物)的血漿濃度。

經由影像重建獲得斷層掃描影像。舉例而言，為了確定造影劑的分佈，在重建影像上繪製感興趣區域(ROI)。大腦影像中的感興趣區域可以包括例如紋狀體、小腦或基底神經節。此等區域中隨時間推移的造影劑吸收可用於生成時間活動曲線(TAC)。數據可以表示為每單位時間每單位體積的放射性(例如，μCi/cc/mCi注射劑量)，或每單位體積的放射性。TAC數據可以用該領域中已知的各種方法處理以得到定量參數，其中一實例係結合潛力(BP)。為了進一步描述造影程序，參見例如Waxman A.D.等人, Society of Nuclear Medicine Procedure Guideline for FDG PET Brain Imaging, 1.0版, (2009年2月8日)。

除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語均具有與一般熟習本發明所屬領域者通常所理解相同的含義。

本文中經說明性描述之揭示內容可在無本文中未特定揭示之任何一或多個要素、一或多個限制的情況下予以適當實踐。因此，例如，術語「包含」、「包括」、「含有」等應被廣泛地理解而不受限制。另外，本文中採用之術語及表述已用作描述而非限制之術語，且在使用此類術語及表述時不意圖排除所展示及所描述之特徵或其部分之任何等效物，但應認識到，各種修改在本發明之範疇內係可能的。

本文中提及的所有公開案、專利申請案、專利及其他參考文獻皆以全文引用之方式明確併入，其程度如同各文獻以引用之方式個別地併入一般。在有矛盾的情況下，將以本發明(包括定義)為凖。

圖1描述化合物1-1及化合物5-1在投與後的氟18的骨吸收的比較。 圖2描繪化合物1-1及化合物5-1在小鼠中投與後三個不同時間段的PET影像。

Claims (34)

1. 一種化合物，其具有式I：

   

   或其同位素增濃之類似物、醫藥學上可接受之鹽、前驅藥、互變異構物、立體異構物或立體異構物之混合物，其中： R ¹係C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _1-6鹵烷基、氘化C _1-6鹵烷基、C _1-6烷氧基、氘化C _1-6鹵烷氧基或-O-伸烷基-O-SO ₂-R ⁵； R ⁵係視情況經烷基取代之芳基； R ²不存在，係C _1-6烷基、C _1-6鹵烷基、氘化C _1-6鹵烷基、C _1-6鹵烷氧基或氘化C _1-6鹵烷氧基； R ³係鹵基、C _1-6烷基或C _1-6鹵烷基；及 n係0、1或2。
2. 如請求項1之化合物，其具有式II：

   

   或其同位素增濃之類似物、醫藥學上可接受之鹽、前驅藥、互變異構物、立體異構物或立體異構物之混合物。
3. 如請求項1之化合物，其具有式III：

   

   或其同位素增濃之類似物、醫藥學上可接受之鹽、前驅藥、互變異構物、立體異構物或立體異構物之混合物。
4. 如請求項1之化合物，其具有式IV：

   

   或其同位素增濃之類似物、醫藥學上可接受之鹽、前驅藥、互變異構物、立體異構物或立體異構物之混合物， 其中m係0、1或2，每個R ¹¹及每個R ¹²獨立地選自氫及氘，並且至少一個R ¹¹或R ¹²係氘。
5. 如請求項1之化合物，其具有式V：

   

   或其同位素增濃之類似物、醫藥學上可接受之鹽、前驅藥、互變異構物、立體異構物或立體異構物之混合物， 其中m係0、1或2，每個R ¹¹及每個R ¹²獨立地選自氫及氘，並且至少一個R ¹¹或R ¹²係氘。
6. 如請求項1之化合物，其具有式VI：

   

   或其同位素增濃之類似物、醫藥學上可接受之鹽、前驅藥、互變異構物、立體異構物或立體異構物之混合物， 其中m係0、1或2，每個R ¹¹及每個R ¹²獨立地選自氫及氘，並且至少一個R ¹¹或R ¹²係氘。
7. 如請求項1之化合物，其具有式VII：

   

   或其同位素增濃之類似物、醫藥學上可接受之鹽、前驅藥、互變異構物、立體異構物或立體異構物之混合物， 其中m係0、1或2，每個R ¹¹及每個R ¹²獨立地選自氫及氘，並且至少一個R ¹¹或R ¹²係氘。
8. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R ¹係氘化C _1-6鹵烷基或氘化C _1-6鹵烷氧基。
9. 如請求項1至3及8中任一項之化合物，其中R ¹係氘化C _1-6鹵烷氧基。
10. 如請求項1至3及8至9中任一項之化合物，其中R ¹係-O-CD ₂-CD ₂-F。
11. 如請求項4至7中任一項之化合物，其中每個R ¹¹及每個R ¹²係氘。
12. 如請求項1至3及5中任一項之化合物，其中R ²係C _1-6烷基或C _1-6鹵烷氧基。
13. 如請求項1至3、5及12中任一項之化合物，其中R ²係C _1-6烷基。
14. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中n係0。
15. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R ³係氟。
16. 一種選自表1中之化合物的化合物，或其同位素增濃之類似物、醫藥學上可接受之鹽、前驅藥、互變異構物、立體異構物或立體異構物之混合物，視情況其中該化合物用正子發射同位素標記。
17. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該化合物用正子發射同位素標記。
18. 如請求項17之化合物，其中該化合物含有選自 ¹¹C、 ¹³N、 ¹⁵O及 ¹⁸F的正子發射同位素。
19. 一種造影劑，其包含如請求項17或18之化合物，或其同位素增濃之類似物、醫藥學上可接受之鹽、前驅藥、互變異構物、立體異構物或立體異構物之混合物。
20. 一種偵測個體中存在或不存在易於聚集的蛋白質之方法，其包含向個體投與有效量之如請求項17或18之化合物，或如請求項19之造影劑，以及生成該個體之身體部位或身體區域的影像。
21. 如請求項20之方法，其中生成該個體之身體部分或身體區域的影像包含生成影像以偵測該影像中存在或不存在該易於聚集的蛋白質。
22. 如請求項21之方法，其中該易於聚集的蛋白質係亨丁頓蛋白(huntingtin protein，HTT蛋白)。
23. 如請求項22之方法，其中該HTT蛋白存在於基底神經節中。
24. 如請求項20或21之方法，其中存在或不存在蛋白質聚集體對應於存在或不存在神經退化性疾病。
25. 如請求項24之方法，其中該神經退化性疾病選自阿滋海默症(Alzheimer's disease)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、亨丁頓病(Huntington's disease)、帕金森病(Parkinson's disease)、普里昂疾病及脊髓小腦共濟失調。
26. 如請求項25之方法，其中該神經退化性疾病係亨丁頓病(Huntington's disease，HD)。
27. 如請求項20至26中任一項之方法，其中該化合物或該造影劑之有效量包含約0.1至約20 mCi。
28. 如請求項27之方法，其中該化合物或該造影劑之有效量包含約10 mCi。
29. 如請求項20至28中任一項之方法，其中生成影像包含正子發射斷層掃描(PET)造影、PET與並行電腦斷層掃描造影(PET/CT)、PET與並行磁共振造影(PET/MRI)、單光子發射電腦斷層掃描(SPECT)造影或其組合。
30. 如請求項29之方法，其中生成影像包含PET造影。
31. 如請求項22或23之方法，其中該HTT蛋白作為寡聚體或聚集體或其組合存在。
32. 如請求項22或23之方法，其中該HTT蛋白係突變體。
33. 如請求項20至28中任一項之方法，其中該身體部位或身體區域係頭部、脊髓、四肢、胸部或腹部。
34. 如請求項20至28中任一項之方法，其中該身體部位或身體區域係腦。

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