KR20240001208A - 헌팅틴 단백질 영상화를 위한 중수소화 화합물 및 영상화제 - Google Patents

헌팅틴 단백질 영상화를 위한 중수소화 화합물 및 영상화제 Download PDF

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롱빈 리우
셀리아 도밍게즈
조나단 바드
비노드 케타팔
애슐리 자비스
사라 헤이스
존 이. 만게트
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씨에이치디아이 파운데이션, 인코포레이티드
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Abstract

본원에는 단백질 응집과 관련된 질환 또는 병태를 검출하는데 유용한 특정 화합물 및 영상화제, 그것의 조성물, 및 사용 방법이 제공된다.

Description

헌팅틴 단백질 영상화를 위한 중수소화 화합물 및 영상화제
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2021년 4월 27일에 출원된 미국 가출원 제 63/180,608호에 대한 우선권을 주장하며, 이 출원은 모든 목적에 대해 참조로 본원에 포함된다.
기술분야
본원에는 단백질 응집과 관련된 질환 또는 병태를 검출, 치료, 또는 예방하는데 유용한 중수소화(deuterated) 화합물 및 영상화제, 그것의 조성물 및 사용 방법이 제공된다.
분자 영상 접근법, 예컨대 양전자 방출 단층 촬영(PET) 및 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT)의 출현으로 전임상 및 임상 환경에서 전신에 걸쳐 분자 및 세포 메커니즘의 비침습적 측정이 가능해졌다. 그러한 측정은 광범위한 진단적 유용성을 가지고 있으며 치료 반응의 평가 및 약물 개발을 지원하기 위한 사용이 빠르게 확대되고 있다.
양전자 방출 방사성 핵종으로 표지된 분자 프로브 및 관련된 PET 영상 검정은 다양한 질환, 특히 병리기전이 뇌에 존재하는 신경퇴행성 장애와 관련된 다양한 세포외 및 세포내 분자 및 과정을 표적화, 검출, 시각화, 및 정량화하기 위해 개발 중이다.
한 가지 이러한 질환은 헌팅턴병(Huntington's disease, HD)이다. HD는 선조체와 피질에서 시작하여 다른 피질하 뇌 영역으로 확장되는 신경변성 및 뇌 위축뿐만 아니라 운동, 인지, 및 정신 장애를 특징으로 하는 유전성 진행성 신경퇴행성 장애이다. HD는 헌팅틴 유전자(HTT)의 엑손 1 영역의 확장된 CAG 트라이뉴클레오타이드 반복에 의해 유발된다. 결과적으로 생성된 폴리글루타메이트 도메인 확장은 돌연변이 헌팅틴(mHTT) 단백질에 잘못된 접힘 및 형태 변화를 유도하여, 단백질 응집체의 형성으로 이어질 수 있다. HD는 전세계적으로 100,000명당 5-10명의 유병률을 가지며, 이것은 가장 흔한 유전성 및 단일성 신경퇴행성 장애이다.
다른 의학적 병태와 일관되게, HD에 대한 치료는 이상적으로는 질환의 초기 징후시에 또는 전에 시작된다. 그러므로, 질환 개시의 초기 지표 및 질환 진행의 신뢰할 수 있는 약력학적 바이오마커가 매우 바람직하다. PET와 같은 영상화 방법이 이러한 징후를 제공할 수 있다.
PET는 대상체에게 양전자 방출 방사성 핵종 추적자를 투여한 후 체내 양전자 방출(절멸) 현상을 감지하는 과정을 포함한다. 방사성 핵종 추적자는 전형적으로 하나 이상의 유형의 양전자 방출 방사성 핵종이 내부에 통합되어 있는 표적화 분자로 구성된다.
PET 추적자에 포함되기 위한 유용한 방사성 핵종은 불소-18이며, 그것의 긴 반감기(109.8분), 방사성 표지 시약의 이용가능성, 및 불소 원자 설치 용이성 때문이다. 그러나, 일부 플루오르화물은 생물학적 시스템의 대사 분해에 민감하여, 뇌에서 불소-18의 뼈 축적을 초래하고 주변 주직의 PET 영상화를 방해한다. 따라서, 영상화 과정 동안 생체내에서 충분히 안정한 불소-18을 포함하는 화합물 및 영상화제에 대한 필요성이 있다.
본 개시는 헌팅틴 단백질을 영상화하는데 유용한 화합물에 관한 것이다. 일부 구체예는 본원에 기술된 화합물, 예를 들어 본원에 기술된 식 I, 식 Ia, 식 Ib, 식 X, 또는 임의의 다른 식의 화합물을 제공하며, 여기서 화합물은 하나 이상의 양전자 방출 동위원소로 선택적으로 표지된다. 일부 예에서, 본 개시는 18F과 같은 불소 원자가 생체내 환경 및/또는 대사 분해에 민감할 수 있음을 드러낸다. 따라서, 본원에 기술된 화합물은 18F 근처에 안정화 작용기를 포함하며, 이것은 이러한 분해를 저감 또는 방해한다. 특정 구체예에서, 화합물은 중수소화 플루오로알킬 기 또는 중수소화 플루오로알콕시 기를 포함한다.
일부 구체예에서, 식 I, 식 Ia, 또는 식 Ib의 화합물, 또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물을 포함하는 영상화제가 제공된다. 일부 구체예에서, 화합물은 11C, 13N, 15O, 및 18F로부터 선택된 하나 이상의 양전자 방출 동위원소를 함유한다. 특정 구체예에서, 양전자 방출 동위원소는 18F이다. 일부 구체예에서, 화합물은 생체내 환경 또는 대사 분해로부터 불소 원자가 보호되는 위치에 중수소를 포함한다.
또한 본원에 기술된 화합물을 포함하는 영상화제가 제공되며, 화합물은 하나 이상의 양전자 방출 방사성 핵종으로 표지된다. 일부 구체예에서, 화합물은 11C, 13N, 15O, 및 18F로부터 선택된 하나 이상의 양전자 방출 방사성 핵종을 함유한다. 이러한 조성물은 PET 영상화에서 추적자로서 유용하다.
또한 유효량의 본원에 기술된 화합물 또는 본원에 기술된 화합물을 포함하는 영상화제를 투여하는 단계, 및 개체의 신체 일부 또는 신체 영역의 영상을 생성하는 단계를 포함하는, 개체에서 응집하기 쉬운 단백질의 존재 또는 부재를 검출하는 방법이 제공된다. 이 방법은, 예를 들어 시간 경과에 따라 개별 대상체에서 이러한 단백질의 분포 또는 양의 변화를 검출하는 단계를 더 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 개체에서 응집하기 쉬운 단백질의 존재 또는 부재를 검출하는데 사용하기 위한 화합물 또는 영상화제가 제공되며, 사용은 유효량의 본원에 기술된 화합물 또는 영상화제를 투여하는 단계, 및 개체의 신체 일부 또는 신체 영역의 영상을 생성하는 단계를 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 것과 같이 사용하기 위한 화합물 또는 영상화제가 제공되며, 개체의 신체 일부 또는 신체 영역의 영상을 생성하는 단계는 영상에서 응집하기 쉬운 단백질의 존재 또는 부재를 검출하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 것과 같이 사용하기 위한 화합물 또는 영상화제가 제공되며, 응집하기 쉬운 단백질은 헌팅틴 단백질(HTT 단백질)이다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 것과 같이 사용하기 위한 화합물 또는 영상화제가 제공되며, HTT 단백질은 기저핵에서 발견된다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 것과 같이 사용하기 위한 화합물 또는 영상화제가 제공되며, 단백질 응집체의 존재 또는 부재는 신경퇴행성 질환의 존재 또는 부재에 상응한다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 것과 같이 사용하기 위한 화합물 또는 영상화제가 제공되며, 신경퇴행성 질환은 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 헌팅턴병, 파킨슨병(Parkinson's disease), 프리온병(Prion disease), 및 척수소뇌성 운동실조증(spinocerebellar ataxia)으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 것과 같이 사용하기 위한 화합물 또는 영상화제가 제공되며, 신경퇴행성 질환은 헌팅턴병(HD)이다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 것과 같이 사용하기 위한 화합물 또는 영상화제가 제공되며, 유효량의 영상화제는 약 0.1 내지 약 20 mCi를 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 것과 같이 사용하기 위한 화합물 또는 영상화제가 제공되며, 유효량의 영상화제는 약 10 mCi를 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 것과 같이 사용하기 위한 화합물 또는 영상화제가 제공되며, 영상을 생성하는 단계는 양전자 방출 단층 촬영(PET) 영상, 동시 컴퓨터 단층 촬영 영상을 포함한 PET(PET/CT), 동시 자기 공명 영상을 포함한 PET(PET/MRI), 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT) 영상, 또는 이것들의 조합을 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 것과 같이 사용하기 위한 화합물 또는 영상화제가 제공되며, 영상을 생성하는 단계는 PET 영상화를 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 것과 같이 사용하기 위한 화합물 또는 영상화제가 제공되며, HTT 단백질은 올리고머 또는 응집체, 또는 이것들의 조합으로서 존재한다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 것과 같이 사용하기 위한 화합물 또는 영상화제가 제공되며, HTT 단백질은 돌연변이체이다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 것과 같이 사용하기 위한 화합물 또는 영상화제가 제공되며, 신체 일부 또는 신체 영역은 머리, 척수, 사지, 흉부, 또는 복부이다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 것과 같이 사용하기 위한 화합물 또는 영상화제가 제공되며, 신체 일부 또는 신체 영역은 뇌이다.
도 1은 투여 후 화합물 1-1과 화합물 5-1의 불소-18의 뼈 흡수의 비교를 나타낸다.
도 2는 마우스에 투여 후 세 가지 상이한 시간 기간 동안 화합물 1-1 및 화합물 5-1에 대한 PET 영상을 나타낸다.
다음의 설명은 본 기술의 예시적인 구체예를 제시한다. 그러나, 그러한 설명은 본 개시의 범주에 대한 제한으로서 의도되지 않지만 대신 예시적인 구체예의 설명으로서 제공된다는 것이 인지되어야 한다.
정의
본 명세서에서 사용되는 바, 다음의 단어, 구절 및 기호는 일반적으로, 사용되는 맥락이 다른 것을 나타내는 정도를 제외하고, 아래에 제시된 의미를 갖는 것으로 의도된다.
본원에 기술된 화합물은 식 I, Ia, Ib, II, III, IV, V, VI, VII, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, 또는 XIX의 화합물 또는 실시예를 포함하여 본원의 다른 곳에서 기술된 화합물, 또는 표 1의 화합물 또는 본원에서 정의된 그러한 화합물의 표지된 이성질체를 포함한, 본원에 기술된 임의의 식의 화합물, 또는 그것의 동위원소로 표지된 유사체, 제약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 전구약물, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 그러한 화합물 또는 표지된 화합물을 포함하는 영상화제 또는 제약학적 조성물을 지칭한다.
두 문자나 기호 사이에 없는 대시("-")는 치환기에 대한 모 구조에 대한 부착 지점을 나타내기 위해 사용된다. 예를 들어, -C(O)NH2는 탄소 원자를 통해 모 구조에 부착된다. 화학 그룹의 앞 또는 끝에 대시는 편리성의 문제이다; 화학 그룹은 일반적인 의미를 잃지 않으면서 하나 이상의 대시가 있거나 없이 표시될 수 있다. 구조에서 결합을 통해 그려진 물결선은 지정된 부착 지점을 나타낸다. 화학적으로 또는 구조적으로 필요하지 않는 한, 화학 그룹이 기재되거나 명명되는 순서에 의해 방향성 또는 입체화학이 표시되거나 암시되지 않는다.
접두사 "Cu-v"는 다음의 기가 추가 치환을 제외하고 u 내지 v개의 탄소 원자를 가지고 있음을 나타낸다. 예를 들어, "C1-6 알킬"은 알킬 기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지고 있음을 나타낸다.
본원에서 값 또는 매개변수에 대한 "약"의 언급은 그 값 또는 매개변수 자체에 대해 지시되는 구체예를 포함(및 기술)한다. 특정 구체예에서, 용어 "약"에는 표시된 양 ±10%가 포함된다. 다른 구체예에서, 용어 "약"에는 표시된 양 ±5%가 포함된다. 특정한 다른 구체예에서, 용어 "약"에는 표시된 양 ±1%가 포함된다. 또한, 용어 "약 X"에는 "X"의 설명이 포함된다. 또한, 관사("a" 및 "the")로 수식되는 단수 형태에는 맥락이 분명하게 다른 것을 표시하지 않는 한 그것의 복수형이 포함된다. 그러므로, 예컨대, "화합물"에 대한 언급에는 복수의 그러한 화합물이 포함되고 "검정"에 대한 언급에는 하나 이상의 검정 및 기술분야에 숙련된 사람들에게 알려져 있는 등가물이 포함된다.
"알킬"은 미분지형 또는 분지형 포화 탄화수소 사슬을 지칭한다. 본원에서 사용된 바, 알킬은 1 내지 20개의 탄소 원자(즉, C1-20 알킬), 1 내지 12개의 탄소 원자(즉, C1-12 알킬), 1 내지 9개의 탄소 원자(즉, C1-9 알킬), 1 내지 8개의 탄소 원자(즉, C1-8 알킬), 1 내지 6개의 탄소 원자(즉, C1-6 알킬) 또는 1 내지 4개의 탄소 원자(즉, C1-4 알킬)를 가진다. 알킬 기의 예로는, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 아이소-부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실 및 3-메틸펜틸을 들 수 있다. 특정 수의 탄소를 갖는 알킬 잔기가 화학명에 의해 명명되거나 분자식에 의해 식별될 때, 해당하는 수의 탄소를 갖는 모든 위치 이성질체가 포함될 수 있다; 그러므로, 예를 들어, "부틸"에는 n-부틸(즉, -(CH2)3CH3), sec-부틸(즉, -CH(CH3)CH2CH3), 아이소부틸(즉, -CH2CH(CH3)2) 및 tert-부틸(즉, -C(CH3)3)이 포함되고; "프로필"에는 n-프로필(즉, -(CH2)2CH3) 및 아이소프로필(즉, -CH(CH3)2)이 포함된다.
기술분야에 숙련된 사람들에게 알려져 있는 대안적인 화학명이 본원에 제공된 용어 대신 사용될 수 있다. 예를 들어, 이가 "알킬" 기와 같은 이가 기, 이가 "아릴" 기, 등이 또한 각각 "알킬렌" 또는 "아릴렌" 기로서 언급될 수 있다. 또한, 분명하게 다르게(예를 들어, 대시로) 표시되지 않는 한, 기의 조합이 예컨대 아릴알킬 또는 아르알킬과 같이 본원에서 하나의 모이어티로서 언급되는 경우, 마지막으로 언급된 기는 그 모이어티가 분자의 나머지에 부착되는 원자를 함유한다.
"알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 2 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 기(즉, C2-20 알케닐), 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 기(즉, C2-8 알케닐), 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 기(즉, C2-6 알케닐) 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 기(즉, C2-4 알케닐)를 지칭한다. 알케닐 기의 예로는, 예컨대, 에테닐, 프로페닐, 부타다이에닐(1,2-부타다이에닐 및 1,3-부타다이에닐 포함), 및 아이소프레닐을 들 수 있다. 알케닐 기는 또한 "플루오로알케닐"을 포함하며, 이것은 적어도 하나의 불소 원자로 치환된 탄소 원자를 포함하는 알케닐 기를 지칭한다. "일차 플루오로알케닐"은 불소 원자로 치환된 포화된, 일차 탄소 원자를 포함하는 플루오로알케닐이다.
"알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하며 2 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 기(즉, C2-20 알키닐), 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 기(즉, C2-8 알키닐), 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 기(즉, C2-6 알키닐) 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 기(즉, C2-4 알키닐)를 지칭한다. 용어 "알키닐"은 또한 삼중 결합 및 이중 결합을 갖는 기들이 포함된다. 알키닐 기는 또한 "플루오로알키닐"을 포함하며, 이것은 적어도 하나의 불소 원자로 치환된 탄소 원자를 포함하는 알키닐 기를 지칭한다. "일차 플루오로알키닐"은 불소 원자로 치환된 포화된, 일차 탄소 원자를 포함하는 플루오로알키닐이다.
"알콕시"는 기 "알킬-O-"를 지칭한다. 알콕시 기의 예로는, 예컨대, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소-프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시 및 1,2-다이메틸부톡시를 들 수 있다.
"알킬아미노"는 기 "알킬-NH-"를 지칭한다. 알킬아미노 기의 예로는, 예컨대, 메틸아미노, 에틸아미노, 아이소-프로필아미노, tert-부틸아미노, 및 n-헥실아미노를 들 수 있다. "다이알킬아미노"는 기 "(알킬)2N-"을 지칭한다. 다이알킬아미노 기의 예로는, 예컨대, 다이메틸아미노, 다이에틸아미노,(아이소-프로필)(메틸)아미노, (n-펜틸)(tert-부틸)아미노, 및 다이-n-헥실아미노를 들 수 있다.
"알킬티오"는 기 "알킬-S-"를 지칭한다. "알킬설피닐"은 기 "알킬-S(O)-"를 지칭한다. "알킬설포닐"은 기 "알킬-S(O)2-"를 지칭한다. "알킬설포닐알킬"은 -알킬-S(O)2-알킬을 지칭한다.
"아실"은 기 -C(O)Ry를 지칭하며, Ry는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들의 각각은 본원에서 정의된 것과 같이, 선택적으로 치환될 수 있다. 아실의 예로는, 예컨대, 포르밀, 아세틸, 사이클로헥실카보닐, 사이클로헥실메틸-카보닐 및 벤조일을 들 수 있다.
"아미도"는 기 -C(O)NRyRz를 지칭하는 "C-아미도" 기 및 기 -NRyC(O)Rz를 지칭하는 "N-아미도" 기 모두를 지칭하며, Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들의 각각은 본원에서 정의된 것과 같이, 선택적으로 치환될 수 있거나, 또는 Ry 및 Rz는 함께 취해져서 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하며; 이들 각각은 본원에서 정의된 것과 같이, 선택적으로 치환될 수 있다.
"아미노"는 기 -NRyRz를 지칭하며, Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들의 각각은 본원에서 정의된 것과 같이, 선택적으로 치환될 수 있다. 일부 구체예에서, "아미노"는 기 NH2를 지칭한다.
"아미디노"는 기 -C(=NRy)NRz 2를 지칭하며, Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들의 각각은 본원에서 정의된 것과 같이, 선택적으로 치환될 수 있다.
"아릴"은 단일 고리(예컨대, 단환식) 또는 융합된 시스템을 포함한 다수의 고리(예컨대, 이환식 또는 삼환식)를 갖는 방향족 탄소고리형 기를 지칭한다. 본원에서 사용된 바, 아릴은 6 내지 20개의 고리 탄소 원자(즉, C6-20 아릴) 또는 6 내지 10개의 탄소 고리 원자(즉, C6-10 아릴)를 갖는다. 아릴 기의 예로는, 예컨대, 페닐, 나프틸, 플루오레닐 및 안트릴을 들 수 있다. 그러나, 아릴은 어떤 식으로든 아래에서 정의된 헤테로아릴을 포함하지 않거나 그것과 중복되지 않는다. 만약 하나 이상의 아릴 기가 헤테로아릴과 융합된다면, 결과적으로 생성된 고리 시스템은 헤테로아릴이다. 만약 하나 이상의 아릴 기가 헤테로사이클릴과 융합된다면, 결과적으로 생성된 고리 시스템은 헤테로사이클릴이다.
"아릴알킬" 또는 "아르알킬"은 기 "아릴-알킬-"을 지칭한다.
"카바모일"은 기 -O-C(O)NRyRz를 지칭하는 "O-카바모일" 기 및 기 -NRyC(O)ORz를 지칭하는 "N-카바모일" 기 둘 다를 지칭하며, Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들의 각각은 본원에서 정의된 것과 같이, 선택적으로 치환될 수 있다.
"카르복실 에스테르" 또는 "에스테르"는 -OC(O)Rx 및 -C(O)ORx 둘 다를 지칭하며, Rx는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들의 각각은 본원에서 정의된 것과 같이, 선택적으로 치환될 수 있다.
"사이클로알킬"은 융합된, 가교된 및 스피로 고리 시스템을 포함한 단일 고리 또는 다수의 고리를 갖는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 고리형 알킬 기를 지칭한다. 용어 "사이클로알킬"에는 사이클로알케닐 기(즉, 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 고리형 기) 및 적어도 하나의 sp3 고리 탄소 원자(즉, 적어도 하나의 비방향족 고리)를 갖는 탄소고리형 융합 고리 시스템이 포함된다. 본원에서 사용된 바, 사이클로알킬은 3 내지 20개의 고리 탄소 원자(즉, C3-20 사이클로알킬), 3 내지 12개의 고리 탄소 원자(즉, C3-12 사이클로알킬), 3 내지 10개의 고리 탄소 원자(즉, C3-10 사이클로알킬), 3 내지 8개의 고리 탄소 원자(즉, C3-8 사이클로알킬), 또는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자(즉, C3-6 사이클로알킬)를 갖는다. 단환식 기에는, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이 포함된다. 다환식 기에는, 예를 들어, 바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 바이사이클로[2.2.2]옥타닐, 아다만틸, 노르보르닐, 노르보르네닐, 데칼리닐, 7,7-다이메틸-바이사이클로[2.2.1]헵타닐 등이 포함된다. 추가로, 용어 사이클로알킬은 분자의 나머지에 대한 부착과 관계 없이 융합된 아릴 고리를 포함할 수 있는 임의의 비방향족 고리 시스템을 포함하는 것으로 의도된다. 또한 추가로, 사이클로알킬에는 또한 "스피로사이클로알킬", 예를 들어 스피로[2.5]옥타닐, 스피로[4.5]데카닐, 또는 스피로[5.5]운데카닐이 포함된다. 모 구조에서 탄소 원자 상에 치환을 위한 위치가 2개 있을 때, 치환 기로서 사이클로알킬에는 스피로사이클로알킬이 포함될 수 있다. 사이클로알킬은 모 구조에 부착된 탄소 원자에서 치환될 수 있다.
"사이클로알콕시"는 기 "-O-사이클로알킬"을 지칭한다.
"사이클로알킬알킬"은 기 "사이클로알킬-알킬-"을 지칭한다.
"구아니디노"는 -NRyC(=NRz)NRyRz를 지칭하며, 각각의 Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들의 각각은 본원에서 정의된 것과 같이, 선택적으로 치환될 수 있다.
"이미노"는 기 -C(=NRy)Rz를 지칭하며, Ry 및 Rz는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들의 각각은 본원에서 정의된 것과 같이, 선택적으로 치환될 수 있다.
"이미도"는 기 -C(O)NRyC(O)Rz를 지칭하며, Ry 및 Rz는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들의 각각은 본원에서 정의된 것과 같이, 선택적으로 치환될 수 있다.
"할로겐" 또는 "할로"는 주기율표의 VIIA 족의 치환기 원자, 예컨대 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 지칭한다.
"할로알킬"은 위에서 정의된 미분지형 또는 분지형 알킬 기를 지칭하며, 하나 이상(예컨대, 1 내지 6개 또는 1 내지 3개)의 수소 원자가, 최대 및 모든 수소 원자를 포함하여, 할로겐으로 대체된다. 예를 들어, 잔기가 하나 이상의 할로겐으로 치환되는 경우, 부착된 할로겐 모이어티의 수에 상응하는 접두사를 사용함으로써 그것이 지칭될 수 있다. 다이할로알킬 및 트라이할로알킬은 2개("다이") 또는 3개("트라이") 할로 기로 치환된 알킬을 지칭하며, 할로 기는, 반드시는 아니지만, 동일한 할로겐일 수 있다. 퍼할로알킬 기는 모든 수소 치환기가 할로로 대체된 할로알킬 기이다. 할로알킬의 예로는, 예컨대, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 플루오로메틸, 트라이클로로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 1,2-다이플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1,2-다이브로모에틸 등을 들 수 있다. 할로알킬 기는 또한 "플루오로알킬"을 포함하며, 이것은 적어도 하나의 불소 원자로 치환된 알킬 기를 지칭한다. "일차 플루오로알킬"은 불소 원자로 치환된 일차 탄소 원자를 포함하는 플루오로알킬이다. "중수소화 할로알킬"은 적어도 하나의 중수소 원자로 치환된 할로알킬을 지칭한다.
"할로알콕시"는 하나 이상의(예컨대, 1 내지 6개 또는 1 내지 3개의) 수소 원자가, 최대 및 모든 수소 원자를 포함하여, 할로겐으로 대체된, 위에서 정의된 알콕시 기를 지칭한다. 할로알콕시 기는 또한 "플루오로알콕시"를 포함하며, 이것은 적어도 하나의 불소 원자로 치환된 알콕시 기를 지칭한다. "일차 플루오로알콕시"는 불소 원자로 치환된 일차 탄소 원자를 포함하는 플루오로알콕시이다. "중수소화 할로알콕시"는 적어도 하나의 중수소 원자로 치환된 할로알콕시를 지칭한다.
"하이드록시알킬"은 하나 이상의(예컨대, 1 내지 6개 또는 1 내지 3개의) 수소 원자가 하이드록시 기에 의해 대체된, 위에서 정의된 알킬 기를 지칭한다.
"헤테로알킬"은 알킬 사슬의 탄소 원자(및 임의의 회합된 수소 원자)의 하나 이상이 각각 독립적으로 동일한 또는 상이한 헤테로원자 기로 대체된 알킬 기를 지칭하며, 단 분자의 나머지에 대한 부착 지점은 탄소 원자를 통해야 한다. 용어 "헤테로알킬"에는 탄소 및 헤테로원자를 갖는 미분지형 또는 분지형 포화 사슬이 포함된다. 예를 들면, 1, 2 또는 3개의 탄소 원자는 동일한 또는 상이한 헤테로원자 기로 독립적으로 대체될 수 있다. 헤테로원자 기에는, 한정하는 것은 아니지만, -NRy-, -C(O)NRy-, -NRyC(O)-, -O-, -S-, -S(O)-, 및 -S(O)2-가 포함되며, Ry는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들의 각각은 본원에서 정의된 것과 같이, 선택적으로 치환될 수 있다. 헤테로알킬 기의 예로는, 예컨대, 에테르(예컨대, -CH2OCH3, -CH(CH3)OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH2OCH3, 등), 티오에테르(예컨대, -CH2SCH3, -CH(CH3)SCH3, -CH2CH2SCH3, -CH2CH2SCH2CH2SCH3, 등), 설폰(예컨대, -CH2S(O)2CH3, -CH(CH3)S(O)2CH3, -CH2CH2S(O)2CH3, -CH2CH2S(O)2CH2CH2OCH3, 등) 및 아미노알킬(예컨대, -CH2NRyCH3, -CH(CH3)NRyCH3, -CH2CH2NRyCH3, -CH2CH2NRyCH2CH2NRyCH3, 등, 여기서 Ry는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬, 또는 헤테로아릴이며; 이들의 각각은 본원에서 정의된 것과 같이, 선택적으로 치환될 수 있음)을 들 수 있다. 본원에서 사용된 바, 헤테로알킬에는 1 내지 10개의 탄소 원자, 1 내지 8개의 탄소 원자, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자; 및 1 내지 3개의 헤테로원자, 1 내지 2개의 헤테로원자, 또는 1개의 헤테로원자가 포함된다.
"헤테로아릴"은 단일 고리 또는 다수의 융합된 고리를 갖는 방향족 기를 지칭하며 하나 이상의(예컨대, 1 내지 3개의) N-옥사이드(-O-) 모이어티를 포함할 수 있고, 하나 이상의 고리 헤테로원자는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된다. 본원에서 사용된 바, 헤테로아릴에는 1 내지 20개의 고리 탄소 원자(즉, C1-20 헤테로아릴), 3 내지 12개의 고리 탄소 원자(즉, C3-12 헤테로아릴), 또는 3 내지 8개의 탄소 고리 원자(즉, C3-8 헤테로아릴), 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 고리 헤테로원자, 1 내지 4개의 고리 헤테로원자, 1 내지 3개의 고리 헤테로원자, 1 내지 2개의 고리 헤테로원자, 또는 1개의 고리 헤테로원자가 포함된다. 특정한 경우에, 헤테로아릴에는 각각 독립적으로 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 고리 헤테로원자, 1 내지 3개의 고리 헤테로원자, 1 내지 2개의 고리 헤테로원자, 또는 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-10-원 고리 시스템, 5-7-원 고리 시스템, 또는 5-6-원 고리 시스템이 포함된다. 헤테로아릴 기의 예로는, 예컨대, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조나프토푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티에닐(벤조티오페닐), 벤조트라이아졸릴, 이미다조[1,2-a]피리딜, 카르바졸릴, 시놀리닐, 다이벤조푸라닐, 다이벤조티오페닐, 푸라닐, 아이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 아이소인돌릴, 아이소퀴놀릴, 아이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사다이아졸릴, 옥사졸릴, 1-옥시도피리디닐, 1-옥시도피리미디닐, 1-옥시도피라지닐, 1-옥시도피리다지닐, 페나지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 퀴누클리디닐, 아이소퀴놀리닐, 티아졸릴, 티아다이아졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴 및 트라이아지닐을 들 수 있다. 융합된 헤테로아릴 고리의 예로는, 한정하는 것은 아니지만, 벤조[d]티아졸릴, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 벤조[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤조[d]이미다졸릴, 피라졸로[1,5-a]피리디닐 및 이미다조[1,5-a]피리디닐을 들 수 있고, 헤테로아릴은 융합된 시스템의 어느 한 고리를 통해 결합될 수 있다. 적어도 하나의 고리 헤테로원자를 함유하는 단일 또는 다수의 융합된 고리를 갖는 임의의 방향족 고리 시스템은 분자의 나머지에 대한 부착과 관계 없이(즉, 융합된 고리의 임의의 하나를 통해 부착) 헤테로아릴로 간주된다. 헤테로아릴은 위에서 정의된 아릴을 포함하지 않거나 또는 그것과 중복되지 않는다.
"헤테로아릴알킬"은 기 "헤테로아릴-알킬-"을 지칭한다.
"헤테로사이클릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 고리형 알킬 기를 지칭하며, 여기서 질소 또는 황 원자는 선택적으로 산화되어 N-옥사이드, 설피닐(-S(O)-), 또는 설폭사이드(-S(O)2-)를 형성한다. 용어 "헤테로사이클릴"에는 헤테로사이클로알케닐 기(즉, 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 헤테로사이클릴 기), 가교된 헤테로사이클릴 기, 융합된 헤테로사이클릴 기, 스피로 헤테로사이클릴, 및 옥소-헤테로사이클릴 기가 포함된다. 헤테로사이클릴은 단일 고리 또는 다중 고리일 수 있고 다중 고리는 융합되거나, 가교되거나 또는 스피로일 수 있다. 열거된 치활 기와 관계 없이, 헤테로사이클릴은 달리 명시되지 않는 한 하나 이상의(예컨대, 1 내지 3개의) 옥소(=O) 또는 N-옥사이드(-O-) 모이어티를 포함할 수 있다. 헤테로사이클릴은 원자가가 허용하는 한 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 결합될 수 있다. 추가로, 용어 헤테로사이클릴은 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 비방향족 고리 또는 고리 시스템을 포함한 임의의 고리 시스템을 포함하며, 고리는 분자의 나머지에 대한 부착과 관계 없이 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합될 수 있다. 헤테로사이클릴은 방향족인 대전된 공명 구조를 가질 수 있다(예컨대, 피리딘-2(1H)-온-1-일). 본원에서 사용된 바, 헤테로사이클릴에는 3 내지 14개의 고리 원자, 3 내지 10개의 고리 원자, 3 내지 6개의 고리 원자, 또는 5 내지 6개의 고리 원자, 및/또는 2 내지 12개의 고리 탄소 원자(즉, C2-12 헤테로사이클릴), 2 내지 10개의 고리 탄소 원자(즉, C2-10 헤테로사이클릴), 2 내지 8개의 고리 탄소 원자(즉, C2-8 헤테로사이클릴), 3 내지 12개의 고리 탄소 원자(즉, C3-12 헤테로사이클릴), 3 내지 8개의 고리 탄소 원자(즉, C3-8 헤테로사이클릴), 또는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자(즉, C3-6 헤테로사이클릴)가 포함될 수 있고; 1 내지 5개의 고리 헤테로원자, 1 내지 4개의 고리 헤테로원자, 1 내지 3개의 고리 헤테로원자, 1 내지 2개의 고리 헤테로원자, 또는 1개의 고리 헤테로원자를 가진다. 헤테로사이클릴 기의 예로는, 예컨대, 아제티디닐, 아제피닐, 벤조다이옥솔릴, 벤조[b][1,4]다이옥세피닐, 1,4-벤조다이옥사닐, 벤조피라닐, 벤조다이옥시닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라노닐, 다이옥솔라닐, 다이하이드로피라닐, 하이드로피라닐, 티에닐[1,3]다이티아닐, 데카하이드로아이소퀴놀릴, 푸라노닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 아이소인돌리닐, 아이소티아졸리디닐, 아이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로아이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 옥시라닐, 옥세타닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피라닐, 트라이티아닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 티오페닐(즉, 티에닐), 테트라하이드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐 및 1,1-다이옥소-티오모르폴리닐을 들 수 있다. 용어 "헤테로사이클릴"에는 또한 "스피로-헤테로사이클릴"이 포함된다. 스피로-헤테로사이클릴 고리의 예로는, 예컨대, 이환식 및 삼환식 고리 시스템, 예컨대 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노나닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥타닐 및 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵타닐을 들 수 있다. 모 구조의 탄소 원자 상의 치환에 대해 2개의 위치가 있는 경우, 치환 기로서 헤테로사이클릴에는 스피로-헤테로사이클릴이 포함될 수 있다. 가교된 헤테로사이클릴 고리의 예로는, 한정하는 것은 아니지만, 2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐을 들 수 있다. 융합된 헤테로사이클릴 고리의 예로는, 한정하는 것은 아니지만, 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀리닐, 4,5,6,7-테트라하이드로티에노[2,3-c]피리디닐, 인돌리닐 및 아이소인돌리닐을 들 수 있고, 헤테로사이클릴은 융합된 시스템 중 어느 하나의 고리를 통해 결합될 수 있다. "옥소-헤테로사이클릴" 기는 추가 치환기가 허용되는지의 여부와 관계 없이 적어도 하나의 옥소 치환기(예컨대, 1개, 또는 1 내지 2개의 옥소 치환기)를 포함한 헤테로사이클릴이다(즉, 비치환 옥소-헤테로사이클릴에는 옥소가 포함되며 다른 치환은 포함되지 않는다). 일부 구체예에서, 옥소-헤테로사이클릴에는 고리형 아미드 모이어티가 포함된다.
"헤테로사이클릴알킬"은 기 "헤테로사이클릴-알킬-"을 지칭한다.
"옥심"은 기 -CRy(=NOH)를 지칭하고, Ry는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이며; 이들의 각각은 본원에서 정의된 것과 같이, 선택적으로 치환될 수 있다.
"설포닐"은 기 -S(O)2Ry를 지칭하고, Ry는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이며; 이들의 각각은 본원에서 정의된 것과 같이, 선택적으로 치환될 수 있다. 설포닐의 예는 메틸설포닐, 에틸설포닐, 페닐설포닐 및 톨루엔설포닐이다.
"설피닐"은 기 -S(O)Ry를 지칭하고, Ry는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이며; 이들의 각각은 본원에서 정의된 것과 같이, 선택적으로 치환될 수 있다. 설피닐의 예는 메틸설피닐, 에틸설피닐, 페닐설피닐 및 톨루엔설피닐이다.
"설폰아미도"는 기 -SO2NRyRz 및 -NRySO2Rz를 지칭하고, Ry 및 Rz는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이며; 이들의 각각은 본원에서 정의된 것과 같이, 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "선택적" 또는 "선택적으로"는 후속적으로 기술된 사건 또는 상황이 일어날 수 있거나 일어나지 않을 수 있고 그 기술에 상기 사건 또는 상황이 일어난 경우 및 일어나지 않은 경우가 포함되는 것을 의미한다. 또한, 용어 "선택적으로 치환된"은 치환되지 않거나 치환된 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "치환된"은 임의의 하나 이상의(예컨대, 1 내지 5개 또는 1 내지 3개의) 수소 원자가 한정하는 것은 아니지만 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 아실, 아미도, 아미노, 아미디노, 아릴, 아릴알킬, 아지도, 카바모일, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시아노, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 구아니디노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, -NHNH2, =NNH2, 이미노, 이미도, 하이드록시, 옥소, 옥심, 니트로, 설포닐, 설피닐, 알킬설포닐, 알킬설피닐, 티오시아네이트, -S(O)OH, -S(O)2OH, 설폰아미도, 티올, 티오옥소, N-옥사이드 또는 -Si(Ry)3과 같은 비수소 기로 대체된 기를 지칭하며, 여기서 각각의 Ry는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이다.
특정 구체예에서, "치환된"은 하나 이상의(예컨대, 1 내지 5개 또는 1 내지 3개의) 수소 원자가 중수소, 할로, 시아노, 하이드록실, 이미노, 니트로, 아지도, 옥소, 티오옥소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 티오알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, N-헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -NRgRh, -NRgC(=O)Rh, -NRgC(=O)NRgRh, -NRgC(=O)ORh, -NRgS(=O)1-2Rh, -C(=O)Rg, -C(=O)ORg, -OC(=O)ORg, -OC(=O)Rg, -C(=O)NRgRh, -OC(=O)NRgRh, -ORg, -SRg, -S(=O)Rg, -S(=O)2Rg, -OS(=O)1-2Rg, -S(=O)1-2ORg, -NRgS(=O)1-2NRgRh, =NSO2Rg, =NORg, -S(=O)1-2NRgRh, -SF5, 또는 -SCF3으로 독립적으로 대체된 기를 지칭한다. 특정 구체예에서, "치환된"은 또한 하나 이상의(예컨대, 1 내지 5개 또는 1 내지 3개의) 수소 원자가 -C(=O)Rg, -C(=O)ORg, -C(=O)NRgRh, -CH2SO2Rg, 또는 -CH2SO2NRgRh로 대체된 기를 의미한다. 전술한 설명에서, Rg 및 Rh는 동일하거나 상이하며 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 티오알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로아릴알킬이거나, 또는 Rg 및 Rh 중 2개는 그것들이 부착되는 원자와 함께 옥소, 할로, 또는 알킬로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 고리를 형성하고 여기서 알킬은 옥소, 할로, 아미노, 하이드록실, 또는 알콕시로 선택적으로 치환된다.
무한히 첨부된 추가 치환기를 갖는 치환기를 정의함으로써 도달한 중합체 또는 이와 유사한 무한 구조(예를 들어, 치환된 아릴기로 자체 치환되고, 치환된 헤테로알킬기에 의해 추가로 치환되는 치환된 알킬을 갖는 치환된 아릴, 등)는 위의 정의에서 발생하도록 의도되지 않는다. 달리 명시되지 않는 한, 본원에 기술된 화합물에서 연속 치환의 최대 수는 3이다. 예를 들어, 2개의 다른 치환된 아릴 기로 치환된 아릴 기의 연속 치환은 ((치환된 아릴)치환된 아릴) 치환된 아릴로 제한된다. 유사하게, 위의 정의는 화학적으로 실현 불가능하거나 또는 분리 불가능한 치환 패턴을 갖는 화합물(예컨대, 5개의 불소로 치환된 메틸 또는 3개의 연속적인 산소 고리 원자를 갖는 헤테로아릴 기)을 포함하는 것으로 의도되지 않는다. 그러한 허용되지 않은 치환 패턴은 숙련된 전문가에게 잘 알려져 있다. 화학적 기를 수식하기 위해 사용될 때, 용어 "치환된"은 본원에서 정의된 다른 화학적 기를 기술할 수 있다.
특정 구체예에서, 본원에서 사용된 바, 구절 "하나 이상의"는 1 내지 5를 지칭한다. 특정 구체예에서, 본원에서 사용된 바, 구절 "하나 이상의"는 1 내지 3을 지칭한다.
본원에 제공된 임의의 화합물 또는 구조는 화합물의 미표지 형태뿐만 아니라 "동위원소가 풍부한 유사체"를 나타내는 것으로 의도된다. 화합물의 동위원소가 풍부한 형태는 또한 "표지된"으로 언급될 수 있다. 동위원소가 풍부한 유사체는 본원에 묘사된 구조를 가지며, 단 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량 번호를 갖는 동위원소가 풍부하다. 본원에 기술된 화합물에 통합될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 및 125I를 들 수 있다. 동위원소가 풍부한 유사체에는 자연적으로 존재하는(예컨대, 지구 표면) 동위원소의 양보다 동위원소가 풍부한 화합물이 포함된다. 동위원소가 풍부한 다양한 화합물이 본 개시에 포함되는데, 예를 들어 3H, 18F, 11C, 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 통합되어 있는 것들이다. 18F, 3H, 또는 11C로 표지된 화합물은 대사 연구, 반응 동역학 연구, 검출 또는 영상 기법, 예컨대 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 포함한 양전자 방출 단층 촬영(PET) 또는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT)에 또는 환자의 방사선 치료에 유용할 수 있다.
또한, 하나 이상의 수소가 중수소, 예컨대 탄소 원자 상의 수소로 대체된, 본원에 기술된 화합물의 "중수소화된 유사체"가 제공된다. 그러한 화합물은, 예를 들어 본원에 제공된 것과 같은 또는 기술분야에 알려진 것과 같은 반응을 수행하고 하나 이상의 수소 원자가 중수소 원자로 대체된 출발 물질 또는 반응물을 사용함으로써 합성된다.
본 개시의 동위원소로 표지된 화합물 및 그것의 전구약물은 일반적으로 비동위원소 표지된 시약을 이용가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체함으로써 아래에 기술된 계획 또는 실시예 및 제조에 개시된 과정을 수행함으로써 제조될 수 있다. 화합물이 중수소화된 유사체로서 기술되는 경우, 화합물은 치환기로서 중수소와 함께 그려질 수 있다.
그러한 더 무거운 동위원소의 농도는 동위원소 풍부화 인자에 의해 정의될 수 있다. 본 개시의 화합물에서 특별한 동위원소로서 구체적으로 지정되지 않는 임의의 원자는 그 원자의 임의의 안정적인 동위원소를 나타내는 것을 의미한다.
그러한 무거운 동위원소, 특히 중수소의 농도는 동위원소 농축 인자에 의해 정의될 수 있습니다. 본 개시내용의 화합물에서 특정 동위원소로 구체적으로 지정되지 않은 임의의 원자는 해당 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타내는 것을 의미한다.
많은 경우에, 본 개시의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그것과 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
또한 본원에 기술된 화합물의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 및 입체 이성질체의 혼합물이 제공된다. "제약학적으로 허용 가능한" 또는 "생리적으로 허용 가능한"은 수의학적 또는 인간의 제약학적 용도에 적합한 제약학적 조성물을 제조하는데 유용한 화합물, 염, 조성물, 투여 형태 및 다른 물질을 지칭한다.
본원에 기술된 화합물의 "제약학적으로 허용 가능한 염"이란 용어는 주어진 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고 생물학적으로나 달리 바람직하지 않지 않은 염을 지칭한다. 본원에 기술된 화합물의 "제약학적으로 허용 가능한 염" 또는 "생리적으로 허용 가능한 염"에는, 예를 들어, 염기성 작용기를 가진 화합물을 산과 상호작용시킴으로써 얻어진 산 부가 염, 및 산성 작용기를 가진 화합물을 염기와 상호작용시킴으로써 얻어진 염기 부가 염이 포함된다. 만약 화합물이 산 부가 염으로서 얻어진다면, 유리 염기는 산 염의 용액을 염기화함으로써 얻어질 수 있다. 역으로, 만약 화합물이 유리 염기(예컨대, 아민의)라면, 부가 염은 유리 염기를 적합한 유기 용매에 용해시키고 용액을 산으로 처리함으로써 생성될 수 있다. 기술분야에 숙련된 사람들은 무독성 제약학적으로 허용 가능한 부가 염을 제조하기 위해 사용될 수 있는 다양한 합성 방법론을 인지할 것이다. 본원에 기술된 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 산 부가 염은 무기산 및 유기산으로부터 제조될 수 있다. 적합한 무기산에는, 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등이 포함된다. 적합한 유기산에는, 예컨대, 아세트산, 프로피온산, 글루콘산, 클리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔-설폰산, 살리실산 등이 포함된다. 마찬가지로, 제약학적으로 허용 가능한 염기 부가 염은 무기 염기 및 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유래된 염에는, 단지 예로서, 나트륨, 칼륨, 리튬, 알루미늄, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘 염이 포함된다. 유기 염기로부터 유래된 염에는, 한정하는 것은 아니지만, 일차, 이차 및 삼차 아민, 예컨대 알킬 아민(즉, NH2(알킬)), 다이알킬 아민(즉, HN(알킬)2), 트라이알킬 아민(즉, N(알킬)3), 치환된 알킬 아민(즉, NH2(치환된 알킬)), 다이(치환된 알킬) 아민(즉, HN(치환된 알킬)2), 트라이(치환된 알킬) 아민(즉, N(치환된 알킬)3), 알케닐 아민(즉, NH2(알케닐)), 다이알케닐 아민(즉, HN(알케닐)2), 트라이알케닐 아민(즉, N(알케닐)3), 치환된 알케닐 아민(즉, NH2(치환된 알케닐)), 다이(치환된 알케닐) 아민(즉, HN(치환된 알케닐)2), 트라이(치환된 알케닐) 아민(즉, N(치환된 알케닐)3, 모노-, 다이- 또는 트라이- 사이클로알킬 아민(즉, NH2(사이클로알킬), HN(사이클로알킬)2, N(사이클로알킬)3), 모노-, 다이- 또는 트라이- 아릴아민(즉, NH2(아릴), HN(아릴)2, N(아릴)3), 고리형 아민(예컨대, 피페리딘, 피페라진, 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄), 방향족 아민(예컨대, 피리딘, 퀴놀린), 또는 혼합 아민, 등의 염이 포함된다. 적합한 아민의 구체적인 예로는, 단지 예로서, 아이소프로필아민, 트라이메틸 아민, 다이에틸 아민, 트라이(아이소-프로필) 아민, 트라이(n-프로필) 아민, 에탄올아민, 2-다이메틸아미노에탄올, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, N-에틸피페리딘, 등이 포함된다.
본원에 기술된 일부 화합물은 호변 이성질체로서 존재할 수 있다. 예를 들어, 화합물이 아미드를 포함하는 것으로서 묘사되는 경우에, 화합물은 이미드산 호변 이성질체로서 존재할 수 있고, 화합물이 케톤을 포함하는 것으로서 묘사되는 경우, 화합물은 또한 에놀 호변 이성질체로서 존재할 수 있다. 어떤 호변 이성질체가 도시되는지와 호변 이성질체 사이의 평형의 본질과 관계 없이, 화합물은 기술분야에 통상적인 지식을 가진 사람에게는 두 호변 이성질체를 모두 포함하는 것으로 이해된다. 그러므로, 예를 들어, 아미드 함유 화합물은 그것의 이미드산 호변 이성질체를 포함하는 것으로 이해되고, 이미드산 함유 화합물은 그것의 아미드 호변 이성질체를 포함하는 것으로 이해된다.
본원에 기술된 화합물은 비대칭 중심을 포함할 수 있고 따라서 절대 입체화학의 견지에서 (R)- 또는 (S)-로서, 또는 아미노산의 경우 (D)- 또는 (L)-로서 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 및 다른 입체 이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본원에 기술된 화합물은 모든 그러한 가능한 이성질체뿐만 아니라, 그것의 라세미 혼합물 및 광학적 순수 형태를 포함하는 것을 의미한다. 광학적 활성 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)- 이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나, 또는 종래 기법, 예를 들어, (키랄) 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화를 사용하여 분해될 수 있다. 개별적인 거울상 이성질체의 제조/분리를 위한 종래 기법에는 적합한 광학적 순수 전구체로부터의 키랄 합성 또는, 예를 들어, 키랄 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용한 라세미 혼합물의 분해가 포함된다. 본원에 기술된 화합물이 이중 결합 또는 기하학적 대칭의 다른 중심을 함유하며, 달리 명시되지 않는 한, 화합물에는 시스- 및 트랜스- 또는 E- 및 Z- 기하학적 이성질체가 모두 포함되는 것으로 의도된다.
"입체 이성질체"는 동일한 결합에 의해 결합된 동일한 원자로 구성되지만 상이한 삼차원 구조를 갖는 화합물 세트 중 하나를 지칭한다. 다양한 입체 이성질체 및 그것의 혼합물은 서로의 겹쳐질 수 없는 거울 이미지인 입체 이성질체 화합물로 지칭되는 "거울상 이성질체"를 포함하는 것으로 고려된다.
"부분입체 이성질체"는 서로의 거울 이미지가 아닌 적어도 2개의 비대칭 원자를 가지는 입체 이성질체 세트의 하나이다.
"전구약물"은 그러한 전구약물이 포유류 대상체에게 투여될 때 생체내에서 본원에 기술된 화합물에 따르는 활성으로 추정되는 활성 모 약물을 방출하는 임의의 분자이다. 전구약물은 변형이 생체내에서 절단되어 모 화합물을 방출시키는 방식으로 변형된 본원에 기술된 화합물의 형태일 수 있다. 전구약물은 변형이 일상적인 조작으로 또는 생체내에서 모 화합물로 절단되는 그런 방식으로 본원에 기술된 화합물에 존재하는 작용기를 변형시킴으로써 제조될 수 있다. 전구약물에는 본원에 기술된 화합물의 하이드록시, 아미노, 카르복실, 또는 설프하이드릴 기가 생체내에서 절단되어 각각 유리 하이드록시, 아미노, 또는 설프하이드릴 기를 재생할 수 있는 임의의 기에 결합되는 본원에 기술된 화합물이 포함된다. 전구약물의 예로는, 한정하는 것은 아니지만 본원에 기술된 화합물 등의 하이드록시 작용기의 에스테르(예컨대, 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체), 아미드, 구아니딘, 카바메이트(예컨대, N,N-다이메틸아미노카보닐)를 들 수 있다. 전구약물의 제조, 선택 및 용도는 참고문헌[T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985; 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에서 논의되며, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본원에 기술된 방법은 생체내에서 또는 생체 외에서 세포 집단에 적용될 수 있다. "생체내에서"는 동물 또는 인간 내에서와 같이, 살아있는 개체 내에서를 의미한다. 이런 맥락에서, 본원에 기술된 방법은 개체에서 치료적으로 사용될 수 있다. "생체 외에서"는 살아있는 개체의 외부를 의미한다. 생체외 세포 집단의 예로는 시험관내 세포 배양 및 개체로부터 얻어진 유체 또는 조직 샘플을 포함한 생물학적 샘플을 들 수 있다. 그러한 샘플은 기술분야에 잘 알려져 있는 방법에 의해 얻어질 수 있다. 예시의 생물학적 유체 샘플로는 혈액, 뇌척수액, 소변, 및 타액을 들 수 있다. 이런 맥락으로, 본원에 기술된 화합물 및 조성물은 치료 및 실험 목적을 포함한 다양한 목적에 사용될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기술된 화합물 및 조성물은 주어진 적응증, 세포 유형, 개체, 및 다른 매개변수에 대해 본 개시의 화합물의 투여의 최적 일정 및/또는 투약을 결정하기 위해 생체외에서 사용될 수 있다. 그러한 용도로부터 수집된 정보는 실험 목적으로 또는 생체내 치료를 위한 프로토콜을 설정하기 위해 임상에서 사용될 수 있다. 본원에 기술된 화합물 및 조성물이 적합하게 되는 다른 생체외 용도는 아래에서 기술되거나 기술분야에 숙련된 사람들에게 분명해질 것이다. 선택된 화합물은 인간 또는 비인간 대상체에서 안전성 또는 허용 투여량을 조사하기 위해 추가로 특성화될 수 있다. 그러한 특성은 기술분야에 숙련된 사람들에게 일반적으로 알려져 있는 방법을 사용하여 조사될 수 있다.
위에서 열거된 용어들에는 또한 시험관내 및 생체외 방법이 포함된다.
본원에서 사용된 바 용어 "기", "모이어티", "라디칼", "치환기", 및 "단편"은 동의어이며, 예컨대, 표시된 부착 지점 또는 결합을 통해 분자의 다른 부분에 부착할 수 있는 분자의 부분을 나타내는 것으로 의도된다.
용어 "활성제"는 질환 또는 병태의 치료, 개선, 또는 예방에 생물학적 활성을 가지는 화합물을 나타내기 위해 사용된다. 일부 구체예에서, "활성제"는 제약학적 유용성을 가진 화합물 또는 그것의 동위원소로 표지된 유사체, 제약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 전구약물, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물이다. 예를 들어 활성제는 항-신경퇴행성 치료제일 수 있다.
용어 "유효량"은, 예를 들어, 개체 또는 환자에서 원하는 반응을 불러오기에 충분한 본원에 기술된 화합물의 양을 의미한다. 영상화제의 사용의 맥락에서, 유효량은 진단적 또는 치료적 유용성을 가진 영상을 생성하기 위해 필요한 양일 수 있다. 용어 "치료적 유효량"은 인간 또는 비인간 환자에게 투여될 때, 증상의 개선, 질환 진행의 둔화, 또는 질환의 예방과 같은 치료적 이익을 제공하기에 충분한 양을 의미하며, 예컨대, 치료적 유효량은 본원에 기술된 질환의 증상을 감소시키기에 충분한 양일 수 있다. (치료적) 유효량은 대상체, 및 치료되는 질환 또는 병태, 대상체의 체중 및 연령, 질환 또는 병태의 중증도, 및 투여 방식에 따라 달라질 수 있고, 기술분야에 통상적인 지식을 가진 사람에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
본원에서 사용된 바, 용어 "헌팅틴 단백질" 또는 "HTT 단백질"은 위치 16.3에서 염색체 4의 짧은(p) 팔(arm) 상에 위치한 인간 헌팅틴 유전자(HTT 유전자)에 의해 암호화된 단백질을 지칭한다. 보다 정확하게는, HTT 단백질을 암호화하는 IT15 유전자는 염색체 4 상의 염기쌍 3,076,407에서 염기쌍 3,245,686까지에 위치한다.
본원에서 사용된 바, 용어 "단백질 응집체"는, 예를 들어, 잘못 접혀진 HTT 단백질 분자("HTT 단백질 응집체")를 포함하는 불용성 섬유상 아밀로이드 또는 잘못 접혀진 β-아밀로이드 단백질 분자("β-아밀로이드 응집체")일 수 있는 단백질의 응집체를 지칭한다. "응집되기 쉬운 단백질"은 야생형 형태이거나 돌연변이된 형태로 그러한 응집체를 형성할 수 있는 단백질이다.
본원에서 사용된 바, 용어 "영상화제"는 하나 이상의 양전자 방출 동위원소 또는 방사성 핵종으로 표지된 본원에 기술된 화합물, 또는 표지된 화합물을 포함하는 조성물을 지칭한다. 양전자 방출체 표지된 화합물은 특별한 용도에 적합한 기법으로 검출을 허용하는 정도로 검출 가능한 동위원소로만 풍부해질 필요가 있다.
본원에서 사용된 바, 용어 "PET 영상"(양전자 방출 단층 촬영 영상으로도 언급될 수 있음)은 인간 또는 동물 신체의 내부 구조의 영상을 생성하기 위한 양전자 방출체 표지된 화합물의 사용을 지칭한다.
본원에서 사용된 바, 용어 "양전자 방출 방사성 핵종" 또는 "양전자 방출 동위원소"는 β+ 붕괴로 불리는 특정 유형의 방사성 붕괴를 나타내는 동위원소를 지칭하며, 방사성 핵종 핵 내부의 양성자는 양전자 및 전자 중성미자(νe)를 방출하면서 중성자로 전환된다. 양전자 방출 동위원소의 일부 예로는 15O, 13N, 11C, 18F, 76Br, 및 124I를 들 수 있다.
본원에서 사용된 바, 용어 "표지된"은 자연적인 풍부함보다 더 많이 하나 이상의 양전자 방출 동위원소와 회합된 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 본원에 기술된 표지된 화합물은 하나 이상의 양전자 방출 방사성 핵종을 함유할 수 있고, 분자의 원자(표시된 치환기의 원자를 포함함)는 양전자 방출 동위원소로서 존재한다.
본원에서 사용된 바, 용어 "단층 촬영"은 섹션별로 영상을 촬영하는 과정을 지칭한다. 영상은 개별적으로, 일련의 2차원 슬라이스로서 또는 함께, 컴퓨터가 생성한 3차원 표현으로서 볼 수 있다.
일부 구체예에서, 용어 "신경퇴행성 질환"은 대상체의 신경계의 기능이 손상되는 질환 또는 병태를 지칭한다. 신경퇴행성 질환의 예로는 본원에 기술된 것들을 들 수 있다.
"치료" 또는 "치료하는"은 환자의 질환 상태의 임의의 치료를 의미하며,
a) 질환의 억제(예컨대, 질환 또는 병태로부터 유발된 하나 이상의 증상의 감소, 및/또는 질환 또는 병태의 정도의 감소);
b) 질환 또는 병태와 관련된 임상 증상의 발달의 둔화 또는 정지(예컨대, 질환 또는 병태의 안정화, 질환 또는 병태의 악화 또는 진행의 예방 또는 지연, 및/또는 질환 또는 병태의 확산(예컨대, 전이)의 예방 또는 지연); 및/또는
c) 질환의 완화, 즉, 임상 증상의 퇴행의 유발(예컨대, 질환 상태의 개선, 질환 또는 병태의 부분적인 또는 전체적인 관해의 제공, 또 다른 약물의 효과 강화, 질환 진행의 지연, 삶의 질의 증가 및/또는 생존율 연장)을 포함한다.
"예방" 또는 "예방하는"은 질환 또는 병태의 임상 증상이 발생하지 않는 것을 유발하는 질환 또는 병태의 임의의 치료를 의미한다. 화합물은, 일부 구체예에서, 질환 또는 병태의 위험이 있거나(예컨대, 질환 또는 병태와 관련된 유전적 또는 후생적 마커를 보유하거나, 활동에 참여하였거나, 또는 환경적 상태에 노출되었던 경우) 또는 질환 또는 병태의 가족력이 있는 대상체(인간을 포함함)에게 투여될 수 있다.
"대상체" 또는 "환자"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이었거나 대상이 될 동물, 예컨대 포유류를 지칭한다. 본원에 기술된 방법은 인간 치료법 및 수의학적 적용 모두d에 유용할 수 있다. 일부 구체예에서, 대상체 또는 환자는 포유류이다. 일부 구체예에서 대상체 또는 환자는 인간이다.
용어 "퀴리"(Ci)는 방사능 측정 단위이며 기술분야에 숙련된 사람들에게 관례적인 의미를 갖는다.
본원에서 사용된 바, 용어 "진단용 영상화"는 진단을 목적으로 전자기 방사선을 사용하여 인간 또는 동물 신체의 내부 구조의 영상을 생성하는 것을 지칭한다.
용어 "대사적으로 보호된 불소 원자"는 다이플루오르화 이성질체를 형성할 수 있는 분해를 감소시키는 인접 작용기를 갖는 불소 원자를 함유하는 화합물을 의미한다. 대사적으로 보호된 불소 원자는 불소 원자에 인접한(예를 들어, 제미날 또는 비시날) 하나 이상의 중수소 원자를 포함할 수 있다. 공간을 통한(예를 들어, 입체적)차단이 또한 고려된다. 대사적으로 보호된 불소 원자를 포함하는 화합물은 일차 플루오르화물에 인접한 보호 작용기를 포함하는 일차 플루오로알킬 또는 일차 플루오로알콕시 기를 포함할 수 있다. 이러한 화합물은 본원에 기술되고 기술분야에 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다.
명료함을 위해 별도의 구체예의 맥락으로 기술된 본원에 기술된 특정한 특징들은 또한 단일 구체예로 조합되어 제공될 수 있다. 역으로, 간결함을 위해 단일 구체예의 맥락으로 기술된 본원에 기술된 다양한 특징들은 또한 별도로 또는 임의의 적합한 하위조합으로 제공될 수 있다. 식 I, 식 Ia, 또는 식 Ib, 또는 임의의 다른 식에 함유된 변수들에 의해 표시된 화학적 기에 속하는 구체예의 모든 조합은 마치 각각 및 모든 조합이 그러한 조합이 안정적인 화합물(즉, 분리되고, 특성화되고 생물학적 활성에 대해 테스트될 수 있는 화합물)을 초래하는 정도로, 개별적으로 및 분명하게 인용된 것과 같이 본원에서 구체적으로 포함된다. 더불어, 그러한 변수를 설명하는 구체예에서 열거된 화학적 기의 모든 하위조합, 뿐만 아니라 용도의 모든 하위조합 및 본원에 기술된 의학적 적응증 또한 화학적 기의 각각 및 모든 하위조합 및 용도 및 의학적 적응증의 하위조합이 개별적으로 및 분명하게 본원에서 인용되는 것과 같이 본원에 구체적으로 포함된다. 더불어, 일부 구체예에는 본원에 개시된 하나 이상의 추가 작용제의 모든 조합이 마치 각각 및 모든 조합이 개별적으로 및 분명하게 인용된 것과 같이 포함된다.
약어 및 줄임말 목록
화합물
본 개시는 응집되기 쉬운 단백질, 예를 들어 헌팅틴 단백질을 영상화하는데 유용한 화합물에 관한 것이다. 화합물은 대사적으로 보호된 불소 원자를 포함할 수 있다.
일부 구체예는 식 Ia 의 화합물:
또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물을 제공하며, 식에서:
R1은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C1-6 할로알킬, 중수소화 C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 중수소화 C1-6 할로알콕시, -O-알킬렌-O-SO2-R5, 또는 -O-중수소화 알킬렌-O-SO2-R5이고;
R5는 알킬로 선택적으로 치환된 아릴이고;
R2는 부재하거나, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 중수소화 C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 또는 중수소화 C1-6 할로알콕시이고;
R3은 할로, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이고;
n은 0, 1, 또는 2이다.
일부 구체예는 식 Ib의 화합물:
또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물을 제공하며, 식에서:
R1은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C1-6 할로알킬, 중수소화 C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, 중수소화 C1-6 할로알콕시, -O-알킬렌-O-SO2-R5, 또는 -O-중수소화 알킬렌-O-SO2-R5이고;
R5는 알킬로 선택적으로 치환된 아릴이고;
R2는 부재하거나, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 중수소화 C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 또는 중수소화 C1-6 할로알콕시이고;
R3은 할로, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이고;
n은 0, 1, 또는 2이다.
일부 구체예는 식 I의 화합물:
또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물을 제공하며, 식에서:
R1은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C1-6 할로알킬, 중수소화 C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, 중수소화 C1-6 할로알콕시, 또는 -O-알킬렌-O-SO2-R5이고;
R5는 알킬로 선택적으로 치환된 아릴이고;
R2는 부재하거나, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 중수소화 C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 또는 중수소화 C1-6 할로알콕시이고;
R3은 할로, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이고;
n은 0, 1, 또는 2이다.
일부 구체예에서, 식 I, 식 Ia, 또는 식 Ib의 화합물은 식 II의 화합물:
또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물이다.
일부 구체예에서, 식 I, 식 Ia, 또는 식 Ib의 화합물은 식 III의 화합물:
또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물이다.
일부 구체예에서, 식 I, 식 Ia, 또는 식 Ib의 화합물은 식 IV의 화합물:
또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물이며, 식에서 m은 0, 1, 또는 2이고, 각 R11 및 각 R12는 독립적으로 수소 및 중수소로부터 선택되고, 적어도 하나의 R11 또는 R12는 중수소이다.
일부 구체예에서, 식 I, 식 Ia, 또는 식 Ib의 화합물은 식 V의 화합물:
또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물이며, 식에서 m은 0, 1, 또는 2이고, 각 R11 및 각 R12는 독립적으로 수소 및 중수소로부터 선택되고, 적어도 하나의 R11 또는 R12는 중수소이다.
일부 구체예에서, 식 I, 식 Ia, 또는 식 Ib의 화합물은 식 VI의 화합물:
또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물이며, 식에서 m은 0, 1, 또는 2이고, 각 R11 및 각 R12는 독립적으로 수소 및 중수소로부터 선택되고, 적어도 하나의 R11 또는 R12는 중수소이다.
일부 구체예에서, 식 I, 식 Ia, 또는 식 Ib의 화합물은 식 VII의 화합물:
또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물이며, 식에서 m은 0, 1, 또는 2이고, 각 R11 및 각 R12는 독립적으로 수소 및 중수소로부터 선택되고, 적어도 하나의 R11 또는 R12는 중수소이다.
일부 구체예에서, 화합물은 대사적으로 보호된 불소 원자를 포함한다. 대사적으로 보호된 불소 원자를 갖는 화합물은 1~4개의 제미날 및/또는 비시날 중수소 원자를 갖는 1차 플루오로를 포함할 수 있다. 대사적으로 보호된 불소 원자를 포함하는 화합물은 중수소화 C1-6할로알킬 또는 중수소화 C1-6할로알콕시를 포함할 수 있다. 대사적으로 보호된 불소 원자는 플루오로알킬, 플루오로알케닐, 및 플루오로알키닐 기로부터 선택된 중수소화 불소-함유 기일 수 있다. 화합물은 구조:
를 갖는 치환 기를 포함할 수 있고,
식에서 m은 0, 1, 또는 2이고, 각 R11 및 각 R12는 독립적으로 수소, 중수소, 및 C1-3 알킬로부터 선택되고, 적어도 하나의 R11 또는 R12는 중수소이고, 물결선은 모 구조, 예를 들어 본원에 제공된 임의의 식을 갖는 구조에 대한 부착 지점을 표시한다. 일부 구체예에서, 각 R11 및 각 R12는 중수소이다.
일부 구체예에서, 대사적으로 보호된 불소를 갖는 화합물은 구조:
를 갖는 치환 기를 포함하며, 식에서 물결선은 모 구조에 대한 부착 지점을 표시한다. 물결선에서의 결합은 연결 작용기를 통해서, 예를 들어 에테르를 형성하는 산소 원자를 통해서 부착될 수 있다.
일부 구체예에서, 화합물은 적어도 하나의 플루오로를 포함한다. 일부 구체예에서, 화합물을 1개의 플루오로를 포함한다. 일부 구체예에서, R1은 불소 원자를 포함한다.
일부 구체예에서, R1 또는 R2 중 하나는 중수소화 C1-6 할로알킬, 중수소화 C1-6 할로알콕시, 또는 모이어티 를 포함하며, 식에서 m은 0, 1, 또는 2이고, 각 R11 및 각 R12는 독립적으로 수소, 중수소, 및 C1-3 알킬로부터 선택되고, 적어도 하나의 R11 또는 R12는 중수소이고, 물결선은 모 구조에 대한 부착 지점을 표시한다.
일부 구체예에서, R1 또는 R2 중 하나는 이며, 식에서 m은 0, 1, 또는 2이고, 각 R11 및 각 R12는 독립적으로 수소, 중수소, 및 C1-3 알킬로부터 선택되고, 적어도 하나의 R11 또는 R12는 중수소이다.
일부 구체예에서, 각 R11 및 각 R12는 중수소이다.
일부 구체예에서, R1은 중수소화 C1-6 할로알킬 또는 중수소화 C1-6 할로알콕시이다.
일부 구체예에서, R1은 중수소화 C1-6 할로알콕시이다. 일부 구체예에서, R1은 C1-6 플루오로알콕시이다.
일부 구체예에서, R1은 -O-CD2-CD2-F이다.
일부 구체예에서, 각 R11 및 각 R12는 독립적으로 할로, 수소, 및 중수소로부터 선택되고, 적어도 하나의 R11 또는 R12는 중수소 또는 할로이다. 일부 구체예에서, 적어도 하나의 R11 및 적어도 하나의 R12는 할로이다. 일부 구체예에서, 각 R11 및 각 R12는 플루오로이다.
일부 구체예에서, R2는 C1-6 알킬 또는 C1-6할로알콕시이다.
일부 구체예에서, R2는 C1-6 알킬이다.
일부 구체예에서, n은 0이다.
일부 구체예에서, R3은 플루오로이다.
일부 구체예에서, 식 I, 식 Ia, 또는 식 Ib의 화합물은 하나 이상의 양전자 방출 동위원소로 표지된다.
일부 구체예에서, 화합물은 11C, 13N, 15O, 및 18F로부터 선택된 하나 이상의 양전자 방출 동위원소를 함유한다.
일부 구체예에서, 식 I, 식 Ia, 또는 식 Ib의 화합물, 또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물을 포함하는 영상화제가 제공된다.
또한, 본원에 기술된 추가의 화합물들이 제공된다. 일부 구체예에서, 표 1로부터 선택된 화합물, 또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 전구약물, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물이 제공된다.
일부 구체예에서, 표 1로부터 선택된 화합물, 또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물이 제공되며, 선택적으로 화합물은 하나 이상의 양전자 방출 동위원소로 표지된다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 화합물, 또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물, 및 제약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 제약학적 조성물이 제공된다.
비금속 양전자 방출 동위원소는 현재 기술 상태로부터 잘 알려져 있는 반응에 의해 본원에 기술된 화합물에 공유 연결될 수 있다. 양전자 방출 동위원소가 금속 양전자 방출체일 때, 표지화는 킬레이트화제의 사용을 필요로 할 수 있는 것으로 이해된다. 그러한 킬레이트화제는 현재 기술 상태로부터 잘 알려져 있다.
일부 구체예에서, 본원에 제공된 실시예 단락에서 기술된 것들로부터 선택된 화합물이 제공된다.
또한, 표 1로부터 선택된 화합물, 또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물이 제공된다.
일부 구체예에서, 화합물은 식 X의 화합물:
또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물이며, 식에서:
고리 A는 9-원 이환 헤테로아릴이고;
고리 B는 6-원 헤테로사이클릴, 6-원 옥소-헤테로사이클릴, 또는 6-원 헤테로아릴이고;
고리 C는 6-원 헤테로아릴이고;
Z는 O, S, NH, 또는 N(C1-3 알킬)이고;
L은 CH2, CH(C1-3 알킬), C(C1-3 알킬)2, 또는 C(O)이고;
R1은 시아노, 할로, 하이드록시, 니트로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 중수소화 C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 중수소화 C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬티오, C3-8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 또는 -O-알킬렌-O-SO2-R5이고;
R5는 알킬로 선택적으로 치환된 아릴이고;
R2는 부재하거나, 시아노, 할로, 하이드록시, 니트로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 중수소화 C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 중수소화 C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬티오, C3-8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아미노, 알킬아미노, 또는 다이알킬아미노이고;
R3은 시아노, 할로, 하이드록시, 니트로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 중수소화 C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 중수소화 C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬티오, C3-8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아미노, 알킬아미노, 또는 다이알킬아미노이고;
R4는 시아노, 할로, 하이드록시, 니트로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 중수소화 C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 중수소화 C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬티오, C3-8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아미노, 알킬아미노, 또는 다이알킬아미노이고;
n1은 0, 1, 또는 2이고;
n2는 0, 1, 또는 2이고;
R1, R2, R3, 또는 R4 중 하나는 중수소화 C1-6 할로알킬, 중수소화 C1-6 할로알콕시, 또는 모이어티 를 포함하며, 식에서 m은 0, 1, 또는 2이고, 각 R11 및 각 R12는 독립적으로 수소, 중수소, 및 C1-3 알킬로부터 선택되고, 적어도 하나의 R11 또는 R12는 중수소이고, 물결선은 모 구조에 대한 부착 지점을 표시한다.
일부 구체예에서, 화합물은 식 XI의 화합물:
또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물이며, 식에서:
X는 NR4, O, 및 S로부터 선택되고;
Y는 CR4 및 N로부터 선택되고;
Z1, Z2, Z3, 및 Z4는 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되며, 단 Z1, Z2, Z3, 및 Z4 중 적어도 2개는 CH이고;
R1은 헤테로아릴, 헤테로사이클로알케닐, 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되며, 이들은 각각 시아노, 할로, 아미노, 알킬아미노, 또는 다이(알킬)아미노로 선택적으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시로 선택적으로 치환된 저급 알콕시, 선택적으로 치환된 아미노, 할로알킬, 다이(알킬)아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 및 아미노카보닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되거나, 또는
R1은 시아노, 헤테로아릴, 할로, 페녹시, 벤질옥시, 헤테로아릴, 아미노, (알킬)아미노, 또는 다이(알킬)아미노로 선택적으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 선택적으로 치환된 아미노, 다이(알킬)아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 및 아미노카보닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된 페닐이고;
L1은 -O-이고 L2는 -(CR7R8)m- 또는 -(CR7R8)m-O-이거나; 또는
L1은 -NR3-이고 L2는 -C(O)- 또는 -(CR7R8)m-이거나; 또는
L1은 -NR3-이고 L2는 -C(O)(O)(CR7R8)m-이거나; 또는
L1은 -NR3-이고 L2는 -C(O)(CR7R8)m(O)-이거나; 또는
L1은 -NR3-이고 L2는 -C(O)(CR7R8)m-이거나; 또는
L1은 -NR3-이고 L2는 -C(O)CR7=CR8-이거나; 또는
L1은 -C(O)-이고 L2는 --NR3이거나; 또는
L1은 -(CR7R8)m-이고 L2는 -NR3-, -C(O)-, 또는 -O-이거나; 또는
L1은 부재하고 L2는 부재하거나; 또는
L1은 L2와 함께 -CH=CH-, -C≡C-, 또는 헤테로사이클일렌을 형성하고;
L3은 -CH=CH-이거나, 또는 L3은 부재하고;
R2는 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이들은 각각
-OC(O)-R6,
-C(O)O-R6,
아미노,
할로,
할로알킬,
페닐,
헤테로아릴,
시아노,
(저급 알킬)티오,
페녹시,
페녹시메틸,
헤테로아릴옥시,
저급 알킬로 치환된 헤테로아릴옥시,
하이드록실,
저급 알케닐옥시,
저급 알콕시,
저급 알콕시, 아미노, (알킬)아미노, (다이알킬)아미노, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 또는 할로로 치환된 저급 알콕시,
저급 알킬, 및
아미노, (알킬)아미노, (다이알킬)아미노, 하이드록실 또는 저급 알콕시로 치환된 저급 알킬
로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되고;
R3은 수소 및 저급 알킬로부터 선택되고;
R4는 수소, 할로, 시아노, 및 저급 알킬로부터 선택되고;
R5는 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 할로로부터 선택되고;
R6은 저급 알킬이고;
R7은 수소, 하이드록실, 트라이플루오로메틸, 및 저급 알킬로부터 선택되고;
R8은 수소 및 저급 알킬로부터 선택되고;
n은 0 또는 1이고;
m은 0, 1, 또는 2이고;
식 XI의 화합물, 또는 그것의 제약학적으로 허용 가능한 염은 하나 이상의 양전자 방출 동위원소로 표지되고;
화합물은 대사적으로 보호된 불소 원자를 포함한다.
일부 구체예에서, 화합물은 식 XII의 화합물:
또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물이며, 식에서:
X는 (CR3=CR3), O, NH, 및 S로부터 선택되고;
Y는 CR3 및 N로부터 선택되고;
이때 R3은 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 및 저급 알킬로부터 선택되고;
Z1, Z2, Z3, 및 Z4는 독립적으로 CH 및 N로부터 선택되며, 단 Z1, Z2, Z3, 및 Z4 중 적어도 2개는 CH이고;
R1은 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되며, 이들은 각각 알키닐, 시아노, 선택적으로 치환된 아미노, 할로, 및 선택적으로 치환된 아미노로 선택적으로 치환된 저급 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되고;
L1은 C(O)O, O, 및 NR4로부터 선택되거나, 또는 L1은 부재하고;
R4는 수소 및 저급 알킬로부터 선택되고;
L2는 (CH2)m이며, 식에서 m은 0, 1, 또는 2이고;
R2는 수소, 하이드록실, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 할로, 및 저급 알콕시로부터 선택되고;
R5는 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 할로로부터 선택되고;
n은 0 또는 1이거나; 또는
R2와 R5는 함께 임의의 개재 원자와 함께 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
식 XII의 화합물, 또는 그것의 제약학적으로 허용 가능한 염은 하나 이상의 양전자 방출 동위원소로 표지되고;
화합물은 대사적으로 보호된 불소 원자를 포함한다.
일부 구체예에서, 화합물은 식 XIII의 화합물:
또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물이며, 식에서:
Z1, Z2, Z3, 및 Z4는 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되며, 단 Z1, Z2, Z3, 및 Z4 중 적어도 2개는 CH이고;
R1은 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클로알케닐로부터 선택되며, 이들은 각각 알키닐, 헤테로아릴, 시아노, 선택적으로 치환된 아미노, 할로, 저급 알킬, 및 선택적으로 치환된 아미노로 치환된 저급 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되고;
L1은 O 및 NR4로부터 선택되고;
R4는 수소 및 저급 알킬로부터 선택되고;
L2는 (CH2)m이며, 식에서 m은 0, 1, 또는 2이고;
R2는 수소, 아릴, 하이드록실 또는 저급 알콕시로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 및 하이드록실 또는 저급 알콕시로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R5는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, 및 옥소(헤테로사이클로알킬 고리 상의 치환기로서)로부터 선택되고;
n은 0 또는 1이고;
식 XIII의 화합물, 또는 그것의 제약학적으로 허용 가능한 염은 하나 이상의 양전자 방출 동위원소로 표지되고;
화합물은 대사적으로 보호된 불소 원자를 포함한다.
일부 구체예에서, 화합물은 식 XIV의 화합물:
또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물이며, 식에서:
m은 0, 1, 또는 2이고;
n은 1 또는 2이고;
J는 C(=O) 또는 -CH2-이고;
X는 S 또는 N이고;
Y는 CH 또는 N이고;
Z는 CH 또는 N이고;
W는 N 또는 S이고;
이때 R1은 독립적으로 할로, 저급 알콕시, 하이드록시, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 또는 저급 알킬로부터 선택되며, 저급 알콕시, 사이클로알콕시, 저급 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 각각 저급 알콕시, 알케닐, -NR4R5, 할로, 또는 1 내지 3개의 저급 알콕시로 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
R3은 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬이며, 이들은 각각 하이드록시, 저급 알콕시 또는 할로로 선택적으로 치환된 저급 알콕시, 할로로 선택적으로 치환된 저급 알킬, 할로, 헤테로아릴, -(CH-2)tNR4R5, 옥소, 시아노, 또는 -C(O)-NR4R5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되거나, 또는
R2와 R3은 함께 이들이 결합된 질소와 함께, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬, 할로, 또는 -C(O)-NR4R5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된, 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
t는 0, 1, 또는 2이고;
각 R4는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되고;
각 R5는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되거나; 또는
R4와 R5는 함께 이들이 결합된 질소와 함께, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬, 할로, 또는 -C(O)-NR6R7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된, 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
각 R6은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되고;
각 R7은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되고;
식 XIV의 화합물, 또는 그것의 제약학적으로 허용 가능한 염은 하나 이상의 양전자 방출 동위원소로 표지되고;
화합물은 대사적으로 보호된 불소 원자를 포함한다.
일부 구체예에서, 화합물은 식 XV의 화합물:
또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물이며, 식에서:
Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 CH이거나, 또는 Z1 및 Z2 중 하나는 N이고 나머지 하나는 CH이고;
Z3은 N 또는 CH이고;
L1은 -O-C1-4 알킬렌, -O-C1-4 알킬렌-O-, 또는 -N(R4)C(=O)-이고;
X1 및 X2 중 하나는 N-L2-R2이고 나머지 하나는 CH2이고;
X3은 CH2 또는 -O-CH2-이고;
L2는 -(CH2)n-, -C(=O)-, -C(=O)NH-, -C(=O)(O)-(CH2)n, 또는 -S(=O)2이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R1은 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이들은 각각 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 및 -N(R4)2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R2는 아릴, 알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알케닐이며, 이들은 각각 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 알케닐 또는 알콕시로 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알콕시로 선택적으로 치환된 알콕시, 할로알콕시, 헤테로아릴, 및 -N(R4)2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
p는 0, 1, 또는 2이고;
각 R3은 독립적으로 C1-4 알킬이거나, 또는 동일한 탄소 상의 2개의 R3이 옥소를 형성하며, 이 경우 R3은 의 하나 이상의 고리 탄소 원자를 치환할 수 있고;
각 R4는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고;
식 XV의 화합물, 또는 그것의 제약학적으로 허용 가능한 염은 하나 이상의 양전자 방출 동위원소로 표지되고;
화합물은 대사적으로 보호된 불소 원자를 포함한다.
일부 구체예에서, 화합물은 식 XVI의 화합물:
또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물이며, 여기서:
화합물은 하나 이상의 양전자 방출 동위원소로 표지되고;
A1은 C이고;
A2는 C 또는 N이고;
A3은 CR21, NR3, 또는 N이고;
A4는 CR22, NR3, 또는 N이고;
A5는 CR23, NR3, 또는 N이고;
-A1-A2-A3-A4-A5-에 의해 형성된 고리 Z는 최대 3개의 질소 원자를 갖는 5-원 헤테로아릴이고;
R21, R22, 및 R23은 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 또는 C3-6 사이클로알킬이고;
각 R3은 독립적으로 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 또는 C3-6 사이클로알킬이고;
A6은 CR11 또는 N이고, A7은 CR12 또는 N이고, A8은 CR13 또는 N이고, A9는 CR14 또는 N이며, A6, A7, A8, 및 A9 중 2개 이하는 N이고;
R11, R12, R13, 및 R14는 각각 수소, 할로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, 또는 C1-4 할로알콕시이고;
X1은 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이며, X1은 1 내지 4개의 R4로 선택적으로 치환되고;
각 R4는 독립적으로 할로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4알콕시, 또는 C1-4할로알콕시이고;
X2는 O, S, 또는 NR5이고; R5는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 또는 C1-6 알콕시이고;
L은 -(C(R6)2)m-이며, 식에서 m은 1, 2, 3, 또는 4이고;
각 R6은 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, 또는 C1-4 할로알콕시이거나; 또는 2개의 R6이 임의의 개재 원자와 함께 연결되어 3- 내지 6-원 고리를 형성하고;
L1은 C(O), C(O)NRa, NRaC(O), 또는 O이거나, 또는 L1은 부재하고;
Ra는 수소, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이고;
L2는 1 내지 4개의 R7로 선택적으로 치환된 C1-2 알킬렌이거나, 또는 L2는 부재하고;
각 R7은 독립적으로 할로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, 또는 C1-4 할로알콕시이고;
화합물은 대사적으로 보호된 불소 원자를 포함한다.
일부 구체예에서, 화합물은 식 XVII의 화합물:
또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물이며, 여기서:
화합물은 하나 이상의 양전자 방출 동위원소로 표지되고;
R1은 수소, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 또는 페닐이고;
R2는 수소, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, 또는 C1-6 할로알콕시이고;
R3은 수소, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이고;
X1은 C6-10 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이들은 각각 1 내지 4개의 R4로 선택적으로 치환되고;
X2는 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 또는 옥소-헤테로사이클릴이며, 이들은 각각 1 내지 4개의 R6으로 선택적으로 치환되고;
각 R4는 독립적으로 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, R5로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, R5로 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 또는 C1-6 할로알콕시이고;
각 R5는 독립적으로 할로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 또는 C1-6알콕시이고;
각 R6은 독립적으로 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, R7로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, R7로 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 또는 C1-6 할로알콕시이고;
각 R7은 독립적으로 할로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 또는 C1-6 알콕시이고;
L은 (C(R8)2)n이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
각 R8은 독립적으로 수소, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 또는 C1-6 알콕시이거나;
또는 R3 또는 R8 중 하나는 개재 원자와 함께 R6을 가진 3- 내지 6-원 포화 또는 부분 불포화 고리를 형성하고;
화합물은 대사적으로 보호된 불소 원자를 포함한다.
일부 구체예에서, 화합물은 식 XVIII의 화합물:
또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물이며, 식에서:
는 또는 이고;
R1은 존재할 때는 수소, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이고;
R10은 존재할 때는 수소, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이고;
고리 A는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
X는 CR11 또는 N이고;
R11은 수소, 시아노, 하이드록시, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 또는 C1-6 알콕시이고;
Y1은 CR12 또는 N이고;
Y2는 CR13 또는 N이고;
R12 및 R13은 각각 수소, 하이드록시, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 또는 C1-6 알콕시이고;
R2는 수소, 하이드록시, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 또는 C1-6 알콕시이고;
L은 1 내지 6개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬렌이고;
R3은 수소, 플루오로, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이고;
각 R4는 독립적으로 시아노, 하이드록시, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 또는 C1-6 알콕시이고;
각 R5는 독립적으로 시아노, 하이드록시, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 또는 C1-6 알콕시이고;
R6은 수소, 시아노, 하이드록시, 할로, C1-6 알킬, -SO2F, 또는 L1-R7이고;
L1은 -O-, -SO2-, 또는 -OSO2-이고;
R7은 수소, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이며, R7 중 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬은 -SO2-아릴, -OSO2-아릴, 1 내지 6개의 중수소 원자, 또는 이들의 조합으로 선택적으로 치환되고, -SO2-아릴 또는 -OSO2-아릴은 시아노, 하이드록시, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 또는 C1-6 알콕시로 더 선택적으로 치환되고;
m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
식 XVIII의 화합물, 또는 그것의 제약학적으로 허용 가능한 염은 하나 이상의 양전자 방출 동위원소로 표지되고;
화합물은 대사적으로 보호된 불소 원자를 포함한다.
일부 구체예에서, 화합물은 식 XVIII의 화합물:
또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물이며, 식에서:
는 또는 이고;
R1은 존재할 때는 수소, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이고;
R10은 존재할 때는 수소, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이고;
고리 A는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
X는 CR11 또는 N이고;
R11은 수소, 시아노, 하이드록시, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 또는 C1-6 알콕시이고;
Y1은 CR12 또는 N이고;
Y2는 CR13 또는 N이고;
R12 및 R13은 각각 수소, 하이드록시, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 또는 C1-6 알콕시이고;
R2는 수소, 하이드록시, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 또는 C1-6 알콕시이고;
L은 1 내지 6개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬렌이고;
R3은 수소, 플루오로, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이고;
각 R4는 독립적으로 시아노, 하이드록시, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 또는 C1-6 알콕시이고;
각 R5는 독립적으로 시아노, 하이드록시, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 또는 C1-6 알콕시이고;
R6은 수소, 시아노, 하이드록시, 할로, C1-6 알킬, -SO2F, 또는 L1-R7이고;
L1은 -O-, -SO2-, 또는 -OSO2-이고;
R7은 수소, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이며, R7 중 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬은 -SO2-아릴, -OSO2-아릴, 1 내지 6개의 중수소 원자, 또는 이들의 조합으로 선택적으로 치환되고, -SO2-아릴 또는 -OSO2-아릴은 시아노, 하이드록시, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 또는 C1-6 알콕시로 더 선택적으로 치환되고;
m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
화합물은 대사적으로 보호된 불소 원자를 포함한다.
일부 구체예에서, 화합물은 식 XIX의 화합물:
또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물이며, 식에서:
L1은 -CH=CH-이거나, 또는 L1은 부재하고;
R1은 페닐 또는 헤테로아릴로부터 선택되며, 이들은 각각
시아노,
할로,
헤테로아릴,
저급 알킬,
헤테로아릴로 치환된 저급 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 저급 알킬,
-C(O)O-저급 알킬,
하이드록실,
저급 알키닐옥시,
저급 알콕시, 및
할로, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 저급 알콕시로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아미노, 헤테로아릴로 치환된 알킬, 및 저급 알콕시로 치환된 헤테로아릴로 치환된 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 저급 알콕시
로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되거나; 또는
R1은 2개의 기가 함께 그들이 결합된 탄소 원자와 함께 헤테로사이클로알케닐 고리를 형성하는 2개의 기로 치환된 페닐이며, 상기 페닐은
할로,
헤테로아릴, 및
선택적으로 치환된 아미노
로부터 선택된 치환기로 더 선택적으로 치환되고;
L2는 -N(R4)-이거나, 또는 L2는 부재하고;
R2는
수소,
저급 알킬, 및
저급 알콕시, 아미노, (알킬)아미노, (다이알킬)아미노, 또는 하이드록시로 치환된 저급 알킬
로부터 선택되고;
이때 R3은 독립적으로
할로,
시아노,
저급 알콕시,
아미노, (알킬)아미노, 또는 다이(알킬)아미노로 선택적으로 치환된 저급 알킬, 및
트라이(알킬)실릴로 선택적으로 치환된 에티닐
로부터 선택되고;
R4는 수소 및 저급 알킬로부터 선택되고;
m은 0, 1, 또는 2이고;
식 XIX의 화합물, 또는 그것의 제약학적으로 허용 가능한 염은 하나 이상의 양전자 방출 동위원소로 표지되고;
화합물은 대사적으로 보호된 불소 원자를 포함한다.
진단 방법 및 용도
일부 구체예에서, 유효량의 본원에 기술된 화합물 또는 영상화제를 개체에게 투여하는 단계, 및 개체의 신체 일부 또는 신체 영역의 영상을 생성하는 단계를 포함하는, 개체에서 응집되기 쉬운 단백질의 존재 또는 부재를 검출하는 방법이 제공된다. 개체의 신체 일부 또는 신체 영역의 영상을 생성하는 단계는 영상에서 응집되기 쉬운 단백질의 존재 또는 부재를 검출하기 위해 영상을 생성하는 것을 포함할 수 있다. 그러므로, 본원에 개시된 화합물은 적어도 부분적으로, 단백질 응집되기 쉬운 단백질에 의해 매개된 질환 또는 병태를 검출하는데 유용하다. 일부 구체예에서, 단백질 응집체의 존재 또는 부재는 신경퇴행성 질환의 존재 또는 부재에 상응한다. 일부 구체예에서, 신경퇴행성 질환은 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅턴병, 파킨슨병, 프리온병, 및 척수소뇌성 운동실조증으로부터 선택된다.
양전자 방출 단층 촬영(PET)을 사용하여 응집되기 쉬운 단백질의 진단 영상을 생성하고, 응집되기 쉬운 단백질의 존재 또는 부재를 검출하는 방법이 제공된다. PET 영상화는 기술분야에 숙련된 사람들에게 알려져 있는 것과 같이, 또는 다음과 같이 수행될 수 있다. PET 영상화는 양전자 방출 방사성 핵종 추적자, 예를 들어, 본원에 기술된 화합물 또는 영상화제는를 개체에에 투여하는 것을 포함할 수 있다. 그런 후 추적자에게 관심의 단백질과 결합하기에 충분한 시간이 제공되며, 그 때에 개체는 신틸레이션 검출기의 고리를 포함하는 스캐닝 장치에 배치된다. 방출된 양전자는 전자와 상호작용할 때까지 짧은(동위원소 의존적) 거리 동안 개체의 조직을 통해 이동한다. 상호작용은 전자 및 양전자 모두를 소멸시켜서 한 쌍의 광자를 생성한다. 광자는 스캐닝 장치에서 신틸레이터에 의해 검출된다. 쌍을 이루지 못한 광자는 무시된다.
또한 동시 컴퓨터 단층 촬영 영상(PET/CT), 동시 자기 공명 영상(PET/MRI), 또는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT) 영상화가 포함된 PET를 포함하는, 응집되기 쉬운 단백질의 진단 영상을 생성하고, 응집되기 쉬운 단백질의 존재 또는 부재를 검출하는 방법이 제공된다. 일반적으로, 컴퓨터 단층 촬영은 뇌의 구조를 검출하기 위해 X선 또는 감마선을 사용하는 한편, 자기 공명 영상화는 자기장 및 전파를 사용한다.
그러므로, 본원에 기술된 화합물 또는 영상화제는 본원에 기술된 것을 포함한 기술분야에 알려져 있는 방법에 의해 투여될 수 있다. 화합물 또는 영상화제는는 순환계로 진입하여 응집되기 쉬운 단백질, 또는 그것의 응집체에 결합될 수 있다. 화합물 또는 영상화제는 양전자 방출 동위원소로 표지될 때, 방출된 입자가 검출될 수 있다.
일부 구체예에서, 화합물 또는 영상화제는 개체의 혈관계로 투여된다. 화합물 또는 영상화제는 혈액 뇌 장벽을 통과할 수 있다. 그러므로, 영상을 생성하는 것은 개체의 뇌의 적어도 일부, 예를 들어, 화합물이 분포된 부분의 영상을 생성하는 것을 포함할 수 있다.
또한 생물학적 샘플을 유효량의 본원에 기술된 화합물 또는 영상화제와 접촉시키는 단계 및 생물학적 샘플과 관련된 영상을 생성하는 단계를 포함하는, 생물학적 샘플에서 응집되기 쉬운 단백질의 진단 영상을 생성하고, 응집되기 쉬운 단백질의 존재 또는 부재를 검출하는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서, 접촉 및 생성 단계는 시험관내에서 수행될 수 있다. 일부 구체예에서 접촉 단계는 생체내에서 수행되고 생성 단계는 시험관내에서 이루어진다.
또한 유효량의 본원에 기술된 화합물 또는 영상화제를 투여하는 단계; 영상에서 헌팅틴 단백질(HTT 단백질)의 존재 또는 부재를 검출하기 위한 영상을 생성하는 단계; 및 병리적 과정, 예컨대, 신경퇴행성 질환의 존재 또는 부재를 검출하는 단계를 포함하는, 개체에서 단백질 응집되기 쉬운 단백질, 예를 들어 헌팅틴 단백질(HTT 단백질)과 관련된 병리적 과정의 존재 또는 부재를 검출하는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서, 응집되기 쉬운 단백질은 헌팅틴 단백질(HTT 단백질)이다. HTT 단백질은 돌연변이체일 수 있다. 일부 구체예에서, HTT 단백질은 뇌, 예를 들어, 기저핵에서 발견된다.
일부 구체예에서, 신체 일부 또는 신체 영역은 머리, 척수, 사지, 흉부, 및/또는 복부로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 신체 일부 또는 신체 영역은 뇌이다. 일부 구체예에서, HTT 단백질은 기저핵에서 발견된다. 일부 구체예에서, 응집되기 쉬운 단백질, 예컨대, HTT 단백질은 개체의 뇌, 간, 심장, 및/또는 근육에 존재한다. 일부 구체예에서, 영상을 생성하는 단계는 양전자 방출 단층 촬영(PET) 영상화, 동시 컴퓨터 단층 촬영 영상을 포함한 PET(PET/CT), 동시 자기 공명 영상을 포함한 PET(PET/MRI), 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT) 영상화, 또는 이것들의 조합을 포함한다. 일부 구체예에서, 영상을 생성하는 단계는 PET 영상화를 포함한다. 일부 구체예에서, 응집되기 쉬운 단백질, 예컨대, HTT 단백질은 개체의 뇌의 기저핵, 피질, 해마, 및/또는 뇌 간질에 존재한다. 일부 구체예에서, 응집되기 쉬운 단백질, 예컨대, HTT 단백질은 단량체, 올리고머, 또는 응집체, 또는 이것들의 조합으로서 존재한다.
일부 구체예에서, 개체는 헌팅턴병을 가지고 있거나, 또는 가진 것으로 발견된다.
또한 유효량의 본원에 기술된 화합물 또는 영상화제를 투여하는 단계; 개체의 신체 일부 또는 신체 영역의 영상을 생성하는 단계; 및 병리적 과정의 존재 또는 부재를 검출하는 단계를 포함하는, 개체에서 β-아밀로이드 단백질과 관련된 병리적 과정의 존재 또는 부재를 검출하는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서, 개체는 알츠하이머병(AD)을 가지고 있거나, 또는 가진 것으로 발견된다.
또한 환자에서 응집되기 쉬운 단백질의 수준의 변화를 정량화함으로써 본원에 기술된 화합물 또는 영상화제를 사용하여 환자의 질환 진행을 모니터링하는 진단 방법이 제공된다.
일부 구체예에서, 영상화제로서 기능하는 적합한 단백질 응집체, 예컨대, HTT 단백질 응집체 또는 β-아밀로이드 단백질 응집체, 결합 동역학을 갖는 화합물이 제공된다. 그러므로, 본원에 기술된 화합물은: 1) 그러한 단백질 응집체에 대한 고친화도; 2) 이웃한 구조에 대한 저친화도; 및/또는 3) 그러한 단백질 응집체로부터의 느린 해리 운동 중 하나 이상을 특징으로 할 수 있다. 해리 동역학은 아래의 식에서 정의된 해리율 상수 kdiss로서 표시될 수 있다(식에서 A 및 B는 단백질 응집체 및 영상화제를 나타내고, kassn은 결합률 상수임):
d[AB]/dt = kassn[A][B] - kdiss[AB]
일부 구체예에서, 본원에 기술된 유효량의 화합물 또는 영상화제는 약 0.1 내지 약 20 mCi를 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 유효량의 화합물 또는 영상화제는 약 0.1, 약 0.3, 약 0.5, 약 0.7, 약 1, 약 3, 약 5, 약 7, 약 10, 약 15, 또는 약 20 mCi, 또는 이들 사이의 값의 범위를 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 유효량의 화합물 또는 영상화제는 약 10 mCi를 포함한다.
본원에 기술된 화합물에 통합될 수 있는 적합한 방사성 핵종에는, 한정하는 것은 아니지만, 3H(또한 T로도 표기됨), 11C, 18F, 35S, 123I, 125I, 75Br, 76Br, 77Br, 82Br, 131I, 15O, 13N, 및 211At가 포함된다. 화합물에 통합되는 방사성 핵종은 특정 영상화 적용에 따라 달라질 것이다. PET 영상화를 포함한 일부 구체예에서, 11C, 18F, 123I, 131I, 75Br, 76Br 또는 77Br로부터 선택된 방사성 핵종을 통합시키는 화합물이 사용될 수 있다. 특정한 적용에서 99mTc와 같은 킬레이트화 방사성 핵종의 통합이 또한 유용할 수 있다. 일부 구체예에서, 18F의 더 긴 반감기로 인해 더 강력한 신호가 발생하는 것을 허용하기에 충분히 긴 시간 동안 영상화가 수행될 수 있기 때문에, 18F가 11C보다 바람직할 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 화합물 또는 영상화제는 방사성 핵종을 방출하는 양전자 또는 방사성 핵종을 방출하는 감마로 표지될 수 있다. 양전자 방출 방사성 핵종의 일부 예로는 15O, 13N, 11C, 18F, 76Br, 및 124I를 들 수 있고, 이들의 반감기는 각각 약 2, 10, 20, 110분, 16시간, 및 4.2일이다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 화합물 또는 영상화제는 11C 및 18F로부터 선택된 양전자 방출체로 표지될 수 있다. 11C의 도입 방법에는, 한정하는 것은 아니지만, [11C]요오도메탄 또는 [11C]메틸 트라이플레이트로의 알킬화가 포함된다. 탄소-11은 대략 20분의 반감기를 가지며, 따라서 11C는 일반적으로 현장 사이클로트론에서 생성될 필요가 있고, [11C]이산화탄소로서 생성될 수 있다. [11C]이산화탄소는 방사성 합성에 적절한 화학적 종으로 전환되고(일반적으로 [11C]요오도메탄 등), 방사성 약제의 합성이 완료되고 적절한 방사성 화학적 순도 및 특정 활성이 결정된 후에 PET 영상화 연구에서 현장에서 사용된다. 18F를 도입시키는 전형적인 방법에는 한정하는 것은 아니지만 친핵성 및 친전자성 방법이 포함된다. 친핵성 방법에는 할로겐화물, 토실레이트, 또는 다른 이탈기의 표지된 플루오르화 세슘, 플루오르화 칼륨, 플루오르화 테트라부틸암모늄, 플루오르화 테트라메틸암모늄, 또는 플루오르화 칼륨 크립토픽스-222로의 대체가 포함된다. [18F] 동위원소를 도입시키기에 적합할 수 있는 친전자성 시약에는 표지된 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드(DAST), 비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼 트라이플루오라이드(Deoxofluor), N-플루오로벤젠설폰이미드(NFSI), N-플루오로피리디늄 염, 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-다이아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)(Selectfluor), N-플루오로피리디늄 트라이플레이트, 제논 플루오라이드, 2-피리딘설포닐 플루오라이드(PyFluor), 3-피리딘설포닐 플루오라이드, 4-피리딘설포닐 플루오라이드, 4-클로로-2-피리딘설포닐 플루오라이드, 에텐설포닐 플루오라이드, 플루오로-벤즈요오독솔, p-플루오로페닐아미노설퍼 트라이플루오라이드, p-니트로페닐아미노설퍼 트라이플루오라이드, 또는 펜타플루오로페닐아미노설퍼 트라이플루오라이드가 포함된다. 양전자 방출체의 도입을 위한 일반적인 방법은 문헌에 기술되어 있다(예컨대, Miller et al., Angewandte Chemie International Edition, 47 (2008), 8998-9033; Jacobson, O. et al., Bioconjugate Chem., 26 (2015), 1-18; Deng, X. et al., Angewandte Chemie International Edition, 58(9),(2019), 2580-2605 참고).
불소-18은 대략 110분의 반감기를 가지며, 따라서 [18F] 방사성 약제의 합성은 반드시 사이클로트론 자리에서 또는 PET 영상화 연구 센터 근처에서 일어날 필요는 없다. 불소-18은 또한 높은 양전자 붕괴 비율(97%), 유리한 반감기(109.7분), 및 낮은 양전자 에너지(최대 0.635 MeV)를 포함한 유리한 핵 및 물리적 특성을 나타내는 것으로 여겨진다. 양전자 에너지는 PET 영상의 우월한 해상도 한계를 제공할 수 있는 생체내 짧은 확산 범위(<2.4 mm)에 상응할 수 있다.
PET 영상화를 수행하는 방법은 본원의 실시예에 기술된 대로, 그리고 문헌에서 발견되는 바에 따른다. 연구의 예로는 "Carbon 11-labeled Pittsburgh compound B and carbon 11-labeled (R)-PK1 1195 positron emission tomographic imaging in Alzheimer's disease" Arch. Neurol. 2009; 66(1): 60-67을 포함한다.
인지되는 바와 같이, 본원에 기술된 방법의 단계들은 임의의 특정 횟수로 또는 임의의 특정 순서로 수행될 필요가 없다. 개시의 추가 목적, 장점 및 신규한 특징은 예시하기 위해 의도되며 제한하는 것이 아닌 아래에 제공되는 실시예를 조사할 때 기술분야에 숙련된 사람들에게 분명해질 것이다.
적응증 및 치료 방법
본원에 기술된 화합물 또는 영상화제는, 적어도 부분적으로, 응집되기 쉬운 단백질에 의해 매개된 질환 또는 병태를 치료하기에 유용할 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 화합물 또는 영상화제는, 적어도 부분적으로, HTT 단백질에 의해 매개된 질환 또는 병태를 치료하기에 유용하다. 일부 구체예에서, 적어도 부분적으로, 응집되기 쉬운 단백질에 의해 매개된 질환 또는 병태의 치료는 본원에 기술된 화합물 또는 영상화제의 투여를 포함할 수 있다. 치료는 본원에 기술된 화합물 또는 영상화제 및 하나 이상의 다른 활성제 및/또는 치료법의 공동 투여를 포함할 수 있다. 그러므로, 일부 구체예에서, 치료적 유효량의 본원에 기술된 화합물 또는 영상화제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 필요로 하는 환자에서 적어도 부분적으로, 응집되기 쉬운 단백질에 의해 매개된 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.
예시의 질환 및 병태는 다음과 같다.
헌팅턴병(HD)
헌팅턴병(HD)은 신경변성 및 뇌 위축뿐만 아니라 운동, 인지, 및 정신 장애를 특징으로 하는 유전성 진행성 신경퇴행성 장애이다. 위축은 선조체 및 피질에서 시작되어 다른 피질하 뇌 영역으로 확장될 수 있다. HD는 확장된 CAG 반복 트랙이 암호화된 단백질에서 폴리글루타민(폴리Q)의 긴 구간을 초래하는 신경퇴행성 질환 계열에 속한다. 이 계열에는 또 치상핵적핵담창구시상하핵 위축증(dentatorubral-pallidoluysian atrophy, DRPLA), 구척수마비근위축증(spinal and bulbar muscular atrophy, SBMA) 및 척수소뇌성 운동실조증(SCA)이 포함된다. HD에서, 선조체의 γ-아미노부티르산 방출 가시돌기 뉴런의 선택적 변성이 관찰되었지만, 많은 다른 뇌 영역에서의 뉴런 손실이 또한 보고되었다. HD의 증상에는 운동 제어의 상실, 정신과적 증상, 기억 및/또는 인지 손상이 포함된다.
HD 단백질 헌팅틴(HTT 단백질)은 아미노 말단에 다형성 글루타민/프롤린 풍부 도메인을 함유한 348 kDa 다중 도메인 단백질이다. HTT를 암호화하는 IT15 유전자에서 CAG 반복의 수는 건강한 개인에서 6 내지 35로 다양하다; 36 이상의 반복이 HD 대립유전자를 정의한다. CAG 확장의 길이는 질환 개시 연령과 반비례 관계가 있으며, 청소년 발병의 경우는 60회 이상의 반복의 확장을 특징으로 한다. 더 긴 폴리Q 도메인은 HTT 단백질의 입체구조 변화를 유도하여, 많은 경우, 핵 내포물로서 나타나는 세포내 응집체를 형성하는 것을 유발하는 것으로 여겨진다. 그러나, 응집체는 또한 핵 외부에서도 형성될 수 있다. HTT 단백질은 핵, 세포체, 뉴런의 수상돌기 및 신경 말단에 존재하며, 또한 골지체, 소포제 및 미토콘드리아를 포함한 여러 소기관과 연관되어 있다.
HD에 의해 가장 영향을 받으며, 그로써 HTT 단백질 비정상을 함유할 가능성이 가장 많은 것으로 여겨지는 뇌 부분은 집합적으로 기저핵으로서 알려져 있는 뇌 기저부에서의 신경 세포 그룹이다. 기저핵은 신체의 근육 유래 움직임, 또는 "운동 움직임"을 조직한다. 기저핵의 주요 구성요소는 미상핵(caudate) 및 조가비핵(putamen)(함께 선조체로서 알려짐) 및 담창구(globus pallidus)(외부 및 내부 영역)이다. 흑색질(substantia nigra)과 시상하핵(subthalamic nucleus)도 종종 기저핵의 일부로서 포함된다.
기저핵은 주로 운동 제어뿐만 아니라 운동 학습, 집행 기능 및 행동, 및 감정과 같은 다른 역할을 담당하는 피질하 핵 그룹이다. 기저핵 네트워크의 파괴는 여러 운동 장애에 기여하는 것으로 여겨진다. 기저핵의 정상적인 기능은 임의의 주어진 순간의 운동 촉진 또는 억제 정도를 결정하기 위해 각 핵 내의 신경 흥분성을 미세 조정하는 것을 필요로 한다. 이것은 선조체의 복잡한 조직에 의해 매개되는데, 중간 가시 뉴런의 흥분성은 여러 시냅스 전 및 시냅스 후 메커니즘뿐만 아니라 개재 뉴런 활동에 의해 제어되고, 여러 재발성 또는 내부 기저핵 회로에 의해 보호된다. 기저핵의 운동 회로는 2개의 진입 지점, 선조체 및 시상하 핵과, 운동 시상을 통해 피질에 연결되는 출력 지점인 내부 담창구를 가지고 있다.
예를 들어, 치료는 본원에 기술된 화합물을 포함하는 단백질분해 표적화 키메라(PROTAC) 또는 이중기능성 키메라에 의한 돌연변이 헌팅턴(mHTT)의 변성에 의해 진행될 수 있다. 이종이중기능성 조성물을 형성하기 위한 mHTT를 표적화하는 화합물의 콘쥬게이션이 이러한 치료에 유용하다. 이러한 콘쥬게이트의 예들은 그 전체가 참조로 본원에 포함되는 국제출원 No. WO 2020/176424에 제공된다. 이러한 콘쥬게이트는 식
W-L-ULM
을 가질 수 있고, 식에서
W는 돌연변이 헌팅턴 단백질(mHTT)을 표적화하는 화합물, 예컨대 본원에 기술된 화합물이고;
L은 B로 선택적으로 치환된 결합 또는 연결 모이어티이고;
B는 혈액 뇌 장벽을 가로지르는 및/또는 세포 투과성을 증진시키는 모이어티이고;
ULM은 E3 유비퀴틴 리가제 표적화 모이어티이고;
L, B, 및 ULM은 WO 2020/176424에 기술된 바에 따를 수 있다.
일부 구체예에서, W는 본원에 기술된 식 X의 모이어티이다.
특정 구체예에서, W는 식 X의 모이어티:
또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물이며, 식에서:
고리 A는 9-원 이환 헤테로아릴이고;
고리 B는 6-원 헤테로사이클릴, 6-원 옥소-헤테로사이클릴, 또는 6-원 헤테로아릴이고;
고리 C는 6-원 헤테로아릴이고;
Z는 O, S, NH, 또는 N(C1-3 알킬)이고;
L은 CH2, CH(C1-3 알킬), C(C1-3 알킬)2, 또는 C(O)이고;
R1은 시아노, 할로, 하이드록시, 니트로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 중수소화 C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 중수소화 C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬티오, C3-8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 또는 -O-알킬렌-O-SO2-R5이고;
R5는 알킬로 선택적으로 치환된 아릴이고;
R2는 부재하거나, 시아노, 할로, 하이드록시, 니트로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 중수소화 C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 중수소화 C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬티오, C3-8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아미노, 알킬아미노, 또는 다이알킬아미노이고;
R3은 시아노, 할로, 하이드록시, 니트로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 중수소화 C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 중수소화 C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬티오, C3-8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아미노, 알킬아미노, 또는 다이알킬아미노이고;
R4는 시아노, 할로, 하이드록시, 니트로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 중수소화 C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 중수소화 C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬티오, C3-8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아미노, 알킬아미노, 또는 다이알킬아미노이고;
n1은 0, 1, 또는 2이고;
n2는 0, 1, 또는 2이고;
R1, R2, R3, 또는 R4 중 하나는 L 또는 ULM에 의해 치환 가능한 모이어티를 포함하고;
ULM은 식:
의 모이어티이며;
WC는 CH2, CHRE, C=O, SO2, NH, 또는 N-알킬이고;
각 XD는 독립적으로 O, S, 및 H2로부터 선택되고;
YA는 CH2, -C=CRF, NH, N-알킬, N-아릴, N-헤테로아릴, N-사이클로알킬, N-헤테로사이클릴, O, 또는 S이고;
ZA는 O, S, 또는 H2이며, 단 XD와 ZA가 둘 다 H2일 수는 없고;
GA 및 GB는 각각 독립적으로 H, RF로 선택적으로 치환된 알킬, OH, RFOCOORE, RFOCONRERG, RF로 선택적으로 치환된 -CH2-헤테로사이클릴, 및 RF로 선택적으로 치환된 벤질로부터 선택되고;
QA , QB , QC, 및 QD는 각각 독립적으로 CRF, N, 또는 N-옥사이드이고;
A는 H, 알킬, 사이클로알킬, Cl, 또는 F이고;
RE는 -CONRFRG, -ORF, -NRFRG, -SRF, -SO2RF, -SO2NRFRG, -CRFRG, -CRFNRFRG, 아릴, 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, -P(O)(ORF)(RG), -P(O)RFRG, -OP(O)(ORF)(RG), -OP(O)RFRG, 할로, -CF3, -CN, -NRFSO2NRFRG, -NRFCONRFRG, -CONRFCORG, -NRFC(=N-CN)NRFRG, -C(=N-CN)NRFRG, -NRFC(=N-CN)RG, -NRFC(=C-NO2)NRFRG, -SO2NRFCORG, -NO2, -CO2RF, -C(C=N-ORF)RG, -CRF=CRFRG, -CCRF, -S(C=O)(C=N-RF)RG, -SF5, 또는 -OCF3;이고;
RF 및 RG는 각각 독립적으로 결합, H, N, N-옥사이드, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 또는 -C(O)RH로부터 선택되며, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴은 선택적으로 치환되고;
RH는 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고;
ZB는 작용기 또는 원자이며, 선택적으로 이들 중 하나는 식 X에 공유 연결되도록 변형되고;
L-ULM에 대한 W의 부착 지점은 식 X의 임의의 치환 가능한 원자에 있고;
연결 모이어티는 식:
-G1-((CH2)a-G2)c-(CH2)b-G3-
를 가지며, 식에서:
G1, G2, 및 G3은 각각 독립적으로 결합, -NR-28-, -O-, -S(O)0-2-, -NR28C(O)-, -C(O)NR-28-, -NR-28S(O)2-, -S(O)2NR-28-, -CR-29=N-NR-28-, -NR-28-N=CR29-, -C(O)-, 알킬렌, 헤테로알킬렌, 알케닐렌, 헤테로알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알키닐렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 사이클로알킬렌, 또는 헤테로사이클로알킬렌이고; 각 알킬렌, 헤테로알킬렌, 알케닐렌, 헤테로알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알키닐렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 사이클로알킬렌, 또는 헤테로사이클로알킬렌은 옥소, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고;
각 R-28은 독립적으로 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴이고;
R29는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴이고;
a 및 b는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이고;
c는 0-20 사이의 정수이고;
연결 모이어티는 치환 가능한 원자 상에서,
(-G4-(CH2)d-G5-)e-B
로 선택적으로 치환되며;
G4 및 G5는 각각 독립적으로 결합, -NR-28-, -O-, -S(O)0-2-, -NR28C(O)-, -C(O)NR-28-, -NR-28S(O)2-, -S(O)2NR-28-, -CR-29=N-NR-28-, -NR-28-N=CR29-, -C(O)-, 알킬렌, 헤테로알킬렌, 알케닐렌, 헤테로알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알키닐렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 사이클로알킬렌, 또는 헤테로사이클로알킬렌이고; 각 알킬렌, 헤테로알킬렌, 알케닐렌, 헤테로알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알키닐렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 사이클로알킬렌, 또는 헤테로사이클로알킬렌은 옥소, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고;
d 및 e는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이고;
B는 캐리어 펩타이드, 콜레스테롤, 또는 콜레스테롤에 콘쥬게이트된 캐리어 펩타이드(예를 들어, 본원에 기술된 연결 모이어티를 통해서 또는 공유 결합된)이며, 예를 들어 B는 Angiopep2, ApoE-I, ApoE-II, ApoB, THR, Peptide-22, L57, TGN, leptin30, RVG29, 콜레스테롤에 콘쥬게이트된 니파 바이러스 엔벨롭(env.) HR 영역, 콜레스테롤에 콘쥬게이트된 뉴캐슬병 바이러스, 또는 콜레스테롤에 콘쥬게이트된 홍역 바이러스 펩타이드일 수 있다; B 모이어티의 구체적인 예들은 하기 표에 기재된 것들을 포함한다:
일부 구체예에서, W는 식 I, 식 Ia, 또는 식 Ib의 모이어티이며, 여기서 R1, R2, 또는 R3 중 하나는 L 또는 ULM에 의해 치환 가능한 기를 포함한다.
본원에 기술된 화합물의 투여는 본원에 기술된 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상에서 감소, 예를 들어, 적어도 10% 감소(예컨대, 적어도 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 100%)를 초래할 수 있다. 질환 또는 병태는 신경계의 외부에서 일차 효과를 영향을 미치는 질환, 병태, 또는 치료법에 부차적인 신경계의 장애; 물리적, 기계적 또는 화학적 외상에 의해 유발된 신경계 손상; 자가면역 신경 변성; 감염에 부차적인 신경변성; 및/또는 안구 신경변성일 수 있다. 신경 변성의 증상에는, 예컨대, 떨림, 움직임 둔화, 운동실조, 균형 상실, 우울증, 인지 기능 저하, 단기 기억 상실, 장기 기억 상실, 혼란, 성격 변화, 언어 장애, 감각 지각 상실, 촉각에 대한 민감성, 사지의 무감각, 근육 약화, 근육 마비, 근육 경련, 근육 경축, 식습관의 심각한 변화, 과도한 두려움 또는 걱정, 불면증, 망상, 환각, 피로, 허리 통증, 흉통, 소화 장애, 두통, 빠른 심박수, 현기증, 시야 흐림, 그림자 또는 시야 상실, 변성시, 색각 장애, 밝은 빛에 노출된 후 시각 기능 회복 감소, 및 시각 대비 감도 상실이 포함된다.
신경퇴행성 질환은 대상체의 신경계 기능이 손상되는 질환 또는 병태이다. 신경퇴행성 질환의 예로는, 예컨대, 알렉산더병(Alexander's disease), 알퍼병(Alper's disease), 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 운동실조증 모세혈관확장증(Ataxia telangiectasia), 바텐병(Batten disease)(슈필마이어-포그트-쇼그렌-바텐병(Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten disease)으로도 알려져 있음), 소 해면상 뇌병증(BSE), 카나반병(Canavan disease), 코케인 증후군, 피질 기저핵 변성(Corticobasal degeneration), 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease), 전두측두엽 치매(frontotemporal dementia), 게르스트만-슈트로이슬러-샤인커병(Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome), 헌팅턴병, HIV 관련 치매, 케네디병(Kennedy's disease), 크라베병(Krabbe's disease), 쿠루병(kuru), 루이 소체 치매(Lewy body dementia), 마카도-조셉병(Machado-Joseph disease)(척수소뇌실조증 3형), 다발성 경화증(Multiple sclerosis), 다계통 위축증(Multiple System Atrophy), 기면증(Narcolepsy), 신경 보렐리아증(Neuroborreliosis), 파킨슨병, 펠리제우스-메르츠바하병(Pelizaeus-Merzbacher Disease), 픽병(Pick's disease), 원발성 측삭 경화증(Primary lateral sclerosis), 프리온병, 레프섬병(Refsum's disease), 샌드호프병(Sandhoff disease), 쉴더병(Schilder's disease), 악성빈혈에 따른 척수의 아급성 복합변성, 조현병(Schizophrenia), 척수소뇌성 운동실조증, 척수성 근위축증(Spinal muscular atrophy), 스틸-리차드슨-올셰프스키병(Steele-Richardson-올szewski disease), 인슐린 저항성 또는 척수 매독(Tabes dorsalis)을 들 수 있다.
일부 구체예에서, 질환 또는 병태는 헌팅턴병(HD), 치상핵적핵담창구시상하핵 위축증, 구척수마비 근위축증, 척수소뇌성 운동실조증, 척수 및/또는 뇌 손상, 만성 폐 고혈압(chronic pulmonary hypertension), 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 대뇌 해면 기형(cerebral cavernous malformation), 심혈관 질환, 알츠하이머병(AD), 녹내장(glaucoma), 다발성 경화증(MS), 각막 병변(corneal lesions), 당뇨병(diabetes), 만성 및/또는 신경병증 통증, 뇌졸중(stroke), 허혈(ischemia), 망막병증(retinopathy), 척수성 근위축증(SMA), 발기 부전(erectile dysfunction), 신장병증(nephropathy)(비고혈압성), 고혈압성 신장병증, 고혈압(높은 혈액 압력), 시신경 병변(optic nerve lesion), 간 섬유증(hepatic fibrosis), 루푸스(lupus), 이식 후 간 부전, 뇌척수염(encephalomyelitis), 뇌전증(epilepsy), 및 교모세포종(glioblastoma)으로부터 선택된다.
본원에 기술된 화합물은, 대상체에게 투여될 때, 뉴런 변성을 억제할 수 있다. 일부 구체예에서, 뉴런 변성을 억제하는 것에는 뉴럼의 축삭돌기 또는 뉴런 변성을 억제하는 것이 포함될 수 있다. 그러한 억제는 전체 뉴런 또는 그것의 일부, 예컨대 뉴런 세포체, 축삭돌기 및 수상돌기와 관련된다. 이것은, 예를 들어, 기술분야에 알려져 있는 방법에 따라 신경학적 기능의 분석에 의해 평가될 수 있다. 본원에 기술된 화합물의 투여는 하나 이상의 본원에 기술된 화합물이 투여되지 않은 뉴런 집단 또는 대상체에서 변성하는 뉴런(또는 그것의 뉴런체, 축삭돌기, 또는 수상돌기)의 수와 비교하여 뉴런 집단 또는 대상체에서 변성하는 뉴런(또는 그것의 뉴런체, 축삭돌기, 또는 수상돌기)의 수에서 적어도 10% 감소(예컨대, 적어도 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100%) 감소를 초래할 수 있다.
뉴런은 조직 및 기관으로부터 중추신경계로 정보를 전달하고(구심성 또는 감각 뉴런) 중추신경계로부터 이펙터 세포로 신호를 전달한다(원심성 또는 운동 뉴런). 중간뉴런으로 지정된 다른 뉴런은 중추신경계(뇌 및 척주) 내의 뉴런들을 연결시킨다. 개시에 따른 치료를 적용받을 수 있는 뉴런 유형의 특정한 구체적인 예로는 소뇌 과립 뉴런, 등근 신경절 뉴런, PNS 뉴런(예컨대 감각 뉴런) 및 피질 뉴런을 들 수 있다. 개시에 따른 치료를 적용받을 수 있는 세포 유형의 다른 예로는 성상세포 및 미세아교세포를 들 수 있다.
추가로, 본원에 기술된 화합물은 기억 상실의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다. 상실에 의해 영향을 받을 수 있고, 그로써 개시에 따라 치료될 수 있는 기억의 유형에는 일화성 기억, 의미 기억, 단기 기억, 및 장기 기억이 포함된다.
일부 구체예에서, 질환 또는 병태는 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅턴병, 파킨슨병, 프리온병, 및 척수소뇌성 운동실조증으로부터 선택된 신경퇴행성 질환이다. 일부 구체예에서, 신경퇴행성 질환은 트라이뉴클레오타이드 반복 장애로서 분류된다. 일부 구체예에서, 트라이뉴클레오타이드 반복 장애는 카테고리 I, 카테고리 II, 또는 카테고리 III에 속하는 것으로서 분류된다.
일부 구체예에서, 병리학적 과정은 헌팅턴병(HD), 치상핵적핵담창구시상하핵 위축증, 구척수마비 근위축증, 척수소뇌성 운동실조증, 척수 및/또는 뇌 손상, 만성 폐 고혈압, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 대뇌 해면 기형, 심혈관 질환, 알츠하이머병(AD), 녹내장, 다발성 경화증(MS), 각막 병변, 당뇨병, 만성 및/또는 신경병증 통증, 뇌졸중, 허혈, 망막병증, 척수성 근위축증(SMA), 발기 부전, 신장병증(비고혈압성), 고혈압성 신장병증, 고혈압(높은 혈액 압력), 시신경 병변, 간 섬유증, 루푸스, 이식 후 간 부전, 뇌척수염, 뇌전증, 및 교모세포종으로부터 선택된 질환 또는 병태와 관련이 있거나, 그것에 의해 유발된다. 일부 구체예에서, 병리학적 과정은 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅턴병, 파킨슨병, 프리온병, 및 척수소뇌성 운동실조증으로부터 선택된 신경퇴행성 질환이다. 일부 구체예에서, 신경퇴행성 질환은 트라이뉴클레오타이드 반복 장애로서 분류된다. 일부 구체예에서, 트라이뉴클레오타이드 반복 장애는 카테고리 I, 카테고리 II, 또는 카테고리 III에 속하는 것으로서 분류된다.
일부 구체예에서, 신경퇴행성 질환은 헌팅턴병이다.
또한 본원에 기술된 질환 또는 병태의 진단, 예방, 또는 치료에 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 본원에 기술된 화합물의 용도가 제공된다. 예를 들어, 질환 또는 병태는 헌팅턴병일 수 있다.
영상화제 및 제약학적 조성물
영상화제는 일반적으로 양전자 방출 방사성 핵종으로 표지된 본원에 기술된 화합물을 포함할 것이다. 양전자 방출 방사성 핵종으로 표지된 영상화제는 일반적으로 방사성 핵종의 짧은 반감기로 인해 직후에(예를 들어, 합성 후 1시간 이내에) 정맥내 주사를 통해 투여된다. 필요한 영상화제의 양은 정상적으로 처방하는 의사에 의해 결정될 것이다. 용량은 한정하는 것은 아니지만 화합물의 결합 동역학, 사용된 방사성 핵종으로부터의 방출량, 방사성 핵종의 반감기, 영상화될 신체 부분, 신체 영역, 및/또는 조직, 및 개체의 특성을 포함한 다양한 요인에 따라 달라질 수 있다. 기술분야에 통상적인 지식을 가진 사람들은 유효량이 일반적으로 약 0.1 내지 약 20 mCi, 또는 약 l 내지 약 5 mCi 범위의 방출을 유발하기에 충분한 표지된 화합물의 양일 것으로 인지할 것이다. 유효량의 영상화제 중의 표지된 화합물의 질량은 약 0.1 내지 약 500 mg일 수 있다.
일반적으로, 본원에 기술된 화합물 또는 영상화제는 필요로 하는 환자에게 임의의 적합한 경로를 통해 투여될 수 있다. 투여 경로에는, 예를 들어 점적 패치에 의한, 예를 들어, 피하, 근육내, 정맥내를 포함한 비경구 투여가 포함될 수 있다. 추가의 적합한 투여 경로에는, 한정하는 것은 아니지만, 경구, 직장, 비강, 국소적(협측 및 혀밑 포함), 주입, 질, 피내, 복강내, 두개내, 경막내 및 경막외 투여 또는, 예를 들어 네뷸라이저 또는 흡입기에 의한 구강 또는 비강 흡입을 통한 투여, 또는 이식에 의한 투여가 포함된다.
PET 영상화와 관련하여, 본원에 기술된 화합물 또는 영상화제의 개체에 대한 투여는 정맥내 투여일 수 있다. 제약학적 조성물은 멸균 주사 가능한 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이런 현탁액은 기술분야에 알려져 있는 것에 따라 위에서 언급된 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 제제화될 수 있다. 멸균 주사 가능한 조제물은 또한 무독성 비경구적으로 허용 가능한 비히클 중으 L멸균 주사 가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄다이올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 비히클 중에는 물, 링거액, 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 더불어, 용매 또는 현탁 매질로서 멸균된, 고정 오일이 관례적으로 사용된다. 이 목적에 대해 합성 모노- 또는 다이글리세라이드를 포함한 임의의 단조로운 고정 오일이 사용될 수 있다. 더불어, 올레산과 같은 지방산이 주사 가능한 조제물 제조에 유용할 수 있다. 그러한 용액은 적절한 염으로, 0.01% 내지 10% 등장성 용액, pH 5-7로서 제제화될 수 있다.
본원에 기술된 화합물 또는 영상화제는 멸균된 매질로 비경구적으로 투여될 수 있다. 비경구 투여에는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 척수강내 주사 또는 주입 기법이 포함된다. 본원에 기술된 화합물 또는 영상화제는, 비히클 및 사용된 농도에 따라, 비히클에 현탁되거나 용해될 수 있다. 유리하게, 국소 마취제, 보존제 및 완충제와 같은 보조제가 비히클에 용해될 수 있다. 비경구 투여를 위한 많은 제약학적 조성물에서 담체는 총 조성물의 적어도 90 중량%를 포함한다. 일부 구체예에서, 비경구 투여를 위한 담체는 프로필렌 글리콜, 에틸 올레에이트, 피롤리돈, 에탄올, 및 참기름으로부터 선택된다.
주사용 제약학적 조성물은, 예를 들어, 사이클로덱스트린을 포함할 수 있다. 사이클로덱스트린은, 예를 들어, 하이드록시프로필 사이클로덱스트린 또는 설포부틸에테르 사이클로덱스트린일 수 있다. 사이클로덱스트린은, 예를 들어, α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, 또는 γ-사이클로덱스트린일 수 있다.
본원에 기술된 화합물 또는 영상화제는 또한 마이크로스피어, 리포솜, 다른 미세입자 전달 시스템 또는 혈액을 포함하여 특정 조직에 배치된 지속성 방출 제제를 통해 투여될 수 있다. 지속성 방출 담체의 적합한 예로는 공유 물품, 예컨대, 좌약 또는 미세캡슐 형태의 반투과성 중합체 매트릭스를 들 수 있다. 위에서 언급된 기법 및 프로토콜 및 발명에 따라 사용될 수 있는 다른 기법 및 프로토콜의 예는 참고문헌[Rmington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, Gennaro, A. R., Lippincott Williams & Wilkins; 20th edition(Dec. 15, 2000) ISBN 0-912734-04-3 and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems; Ansel, N. C. et al. 7th Edition ISBN 0-683305-72-7]에서 찾아볼 수 있고, 이 문헌의 전체 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 화합물 또는 영상화제는 제약학적 조성물로서 투여된다. 따라서, 본원에 기술된 적어도 하나의 화합물 또는 영상화제를, 담체, 보조제, 및 부형제로부터 선택된 적어도 하나의 제약학적으로 허용 가능한 비히클과 함께 포함하는 제약학적 조성물이 제공된다. 본 개시의 화합물 또는 영상화제는 기술분야에 숙련된 사람들에게 알려져 있는 기법을 사용하여 제약학적 조성물로 제제화될 수 있다.
제약학적으로 허용 가능한 비히클은 치료되는 동물에게 투여하기에 적합하게 되기 위해 충분히 고순도 및 충분히 저독성의 것이어야 한다. 비히클은 비활성일 수 있거나 또는 제약학적 이점을 가질 수 있다. 화합물 또는 영상화제와 함께 사용된 비히클의 양은 화합물 또는 영상화제의 용량당 투여를 위한 물질의 실제 양을 제공하기에 충분할 수 있다.
예시의 제약학적으로 허용 가능한 담체 또는 그것의 구성요소는 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 그것의 유도체, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 및 메틸 셀룰로스; 분말 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 탈크; 고체 윤활제, 예컨대 스테아르산 및 스테아르산 마그네슘; 황산 칼슘; 합성 오일; 식물성 오일, 예컨대 땅콩 기름, 면실유, 참기름, 올리브유, 및 옥수수유; 프로필렌 글리콜, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; 알긴산; 인산염 완충 용액; 유화제, 예컨대 TWEEN®; 습윤제, 예컨대 라우릴 황산 나트륨; 착색제; 향미제; 정제화제; 안정화제; 항산화제; 보존제; 발열원이 없는 물; 등장성 식염수; 및 인산염 완충 용액이다.
선택적인 활성제가 제약학적 조성물에 포함될 수 있으며, 그것은 실질적으로 본원에 기술된 화합물 또는 영상화제의 활성을 간섭하지 않는다.
본원에 기술된 유효 농도의 적어도 하나의 화합물 또는 영상화제는 적합한 제약학적으로 허용 가능한 비히클과 혼합된다. 화합물 또는 영상화제가 불충분한 용해도를 나타내는 경우에, 화합물을 용해시키는 방법이 사용될 수 있다. 그러한 방법은 기술분야에 숙련된 사람들에게 알려져 있고, 한정하는 것은 아니지만, 공용매, 예컨대 다이메틸설폭사이드(DMSO) 사용, 계면활성제, 예컨대 TWEEN® 사용, 또는 수성 완충액, 예를 들어, 중탄산 나트륨에 용해시키는 것을 포함한다.
본원에 기술된 화합물 또는 영상화제의 혼합 또는 첨가시, 결과적으로 생성된 혼합물은 용액, 현탁액, 에멀션 등일 수 있다. 결과적으로 생성된 혼합물의 형태는 의도된 투여 방식 및 선택된 비히클 중에 화합물 또는 영상화제의 용해도를 포함하는 다양한 요인에 따라 달라진다. 영상화 또는 치료에 충분한 유효 농도는 기술분야에 알려져 있는 방법에 따라 실험적으로 결정될 수 있다.
제약학적 조성물은 경구 용도로, 예컨대 예를 들어, 정제, 트로키정, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀션, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭서로 제제화될 수 있다. 경구 용도로 의도된 제약학적 조성물은 제약학적 조성물의 제조에 대해 기술분야에 알려져 있는 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고 그러한 조성물은 제약학적으로 우아하고 맛이 좋은 조제물을 제공하기 위하여 하나 이상의 작용제, 예컨대 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제를 함유할 수 있다. 일부 구체예에서, 경구 제약학적 조성물은 0.1 내지 99%의 본원에 기술된 화합물 또는 영상화제를 함유한다. 일부 구체예에서, 경구 제약학적 조성물은 적어도 5%(중량%)의 화합물 또는 영상화제를 함유한다. 일부 구체예는 25% 내지 50% 또는 5% 내지 75%의 화합물 또는 영상화제를 함유한다.
경구 투여되는 제약학적 조성물에는 또한 액체 용액, 에멀션, 현탁액, 분말, 과립, 엘릭서, 팅크제, 시럽, 등이 포함된다. 그러한 조성물의 제조에 적합한 제약학적으로 허용 가능한 담체는 기술분야에 잘 알려져 있다. 경구 제약학적 조성물은 보존제, 향미제, 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린, 맛 차폐제, 및 착색제를 함유할 수 있다.
시럽, 엘릭서, 에멀션 및 현탁액을 위한 담체의 전형적 구송요소에는 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 수크로스, 소르비톨 및 물이 포함된다. 시럽 및 엘릭서는 감미제, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스와 함께 제제화될 수 있다. 그러한 제약학적 조성물은 또한 완화제를 함유할 수 있다.
본원에 기술된 화합물 또는 영상화제는 예를 들어 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀션, 시럽, 또는 엘릭서와 같은 경구 액체 조제물로 혼입될 수 있다. 나아가, 본원에 기술된 화합물 또는 영상화제를 함유한 제약학적 조성물은 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클로 재구성하기 위한 건조 제품으로서 제공될 수 있다. 그러한 액체 조제물은 종래 첨가제, 예컨대 현탁제(예컨대, 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로스, 글루코스/당, 시럽, 젤라틴, 하이드록시에틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 알루미늄 스테아레이트 젤, 및 수소 첨가 식용 지방), 유화제(예컨대, 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트, 또는 아카시아), 식용 오일(예컨대, 아몬드유, 분획화된 코코넛 오일, 실릴 에스테르, 프로필렌 글리콜 및 에틸 알코올)을 포함할 수 있는 비수성 비히클, 및 보존제(예컨대, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 및 소르브산)를 함유할 수 있다.
현탁액의 경우, 전형적인 현탁제에는 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, Avicel® RC-591, 트라가칸트 및 알긴산 나트륨이 포함되고; 전형적인 습윤제에는 레시틴 및 폴리소르베이트 80이 포함되며; 전형적인 보존제에는 메틸 파라벤 및 벤조산 나트륨이 포함된다.
수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합되어 있는 화합물 또는 영상화제를 함유한 수성 현탁액이 제공된다. 그러한 부형제는 현탁제, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드로프로필메틸셀룰로스, 알긴산 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검; 분산제 또는 습윤제이고; 자연적으로 발생하는 포스파타이드, 예를 들어, 레시틴, 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 긴 사슬 지방족 알코올과의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 폴리옥시에틸렌 소르비톨 대체물과 같은 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르와의 축합 생성물, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르와의 축합 생성물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 대체물일 수 있다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예를 들어 에틸, 또는 n- 프로필 p-하이드록시벤조에이트를 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 화합물 또는 영상화제를 식물성 오일, 예를 들어 땅콩 오일, 올리브유, 참기름 또는 코코넛 오일에, 또는 액체 파라핀과 같은 미네랄 오일에 현탁시킴으로써 제제화될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 위에서 제시된 것과 같은 감미제, 및 향미제가 첨가되어 맛좋은 경구용 조제물을 제공할 수 있다. 이들 제약학적 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
제약학적 조성물은 또한 수중유 에멀션의 형태일 수 있다. 유성 상은 식물성 오일, 예를 들어 올리브유 또는 땅콩 오일, 또는 미네랄 오일, 예를 들어 액체 파라핀 또는 이것들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 자연적으로 발생하는 검, 예를 들어 아카시아 검 또는 트라가칸트 검, 자연적으로 발생하는 포스파타이드, 예를 들어 대두, 레시틴, 및 에스테르 또는 지방산 및 헥시톨, 무수물로부터 유래된 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드와의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다.
물의 첨가에 의해 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말 및 과립은 분산 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제는 위에서 이미 언급된 것들로 예시된다.
정제는 전형적으로 비활성 희석제로서 종래의 제약학적으로 허용 가능한 보조제, 예컨대 탄산 칼슘, 탄산 나트륨, 만니톨, 락토스 및 셀룰로스; 전분, 젤라틴 및 수크로스와 같은 결합제; 전분, 알긴산 및 크로스카르멜로스와 같은 붕해제; 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 및 탈크와 같은 윤활제를 포함한다.
이산화 규소와 같은 유동화제가 분말 혼합물의 유동 특성을 개선하기 위해 사용될 수 있다. 착색제, 예컨대 FD&C 염료가 외관을 위해 첨가될 수 있다. 감미제 및 향미제, 예컨대 아스파탐, 사카린, 멘톨, 페퍼민트, 및 과일 향미가 씹을 수 있는 정제용 유용한 보조제일 수 있다. 캡슐(시간 방출 및 지속성 방출 제제 포함)은 전형적으로 하나 이상의 위에서 개시된 고체 희석제를 포함한다. 담체 구성요소의 선택은 종종 맛, 비용, 및 저장 안정성과 같은 이차 고려사항에 따라 달라진다.
제약학적 조성물은 또한 종래 방법에 의해, 전형적으로 pH 또는 시간 의존성 코팅으로 코팅되어서, 화합물 또는 영상화제가 원하는 국소 적용 근처의 위장관에서, 또는 원하는 작용을 연장시키기 위해 다양한 시간에 방출될 수 있다. 그러한 투여 형태에는 전형적으로, 한정하는 것은 아니지만, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 에틸 셀룰로스, Eudragit® 코팅, 왁스 및 쉘락 중 하나 이상이 포함될 수 있다.
경구 사용을 위한 제약학적 조성물은 또한 활성 성분이 비활성 고체 희석제, 예를 들어, 탄산 칼슘, 인산 칼슘 또는 카올린과 혼합되는 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합되는 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
본원에 기술된 화합물 또는 영상화제는 또한 약물의 직장 투여를 위한 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 이들 제약학적 조성물은 일상적인 온도에서는 고체이지만 직장 온도에서 액체이고 따라서 직장에서 용융되어 약물을 방출하게 될 적합한 비자극 부형제와 약물을 혼합함으로써 제조될 수 있다. 그러한 물질에는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
본원에 기술된 화합물 또는 영상화제는 국지적 또는 국소 적용을 위해, 예컨대 피부 및 점막에, 예컨대 눈에, 젤, 크림 및 로션의 형태로 눈에 적용하기 위해 제제화될 수 있다. 국소용 제약학적 조성물은 예를 들어, 용액, 크림, 연고, 젤, 로션, 밀크, 클렌저, 보습제, 스프레이, 피부 패치, 등을 포함한 임의의 형태일 수 있다.
본원에 기술된 적어도 하나의 화합물, 또는 그것의 동위원소로 표지된 유사체, 제약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 전구약물, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물을 포함하는 국소용 제약학적 조성물은 기술분야에 잘 알려져 있는 다양한 담체 물질, 예컨대, 예를 들어, 물, 알코올, 알로에 베라 젤, 알란토인, 글리세린, 비타민 A 및 E 오일, 미네랄 오일, 프로필렌 글리콜, PPG-2 미리스틸 프로피오네이트, 등과 혼합될 수 있다.
국소용 담체에 사용하기에 적합한 다른 물질에는, 예를 들어, 완화제, 용매, 보습제, 증점제 및 분말이 포함될 수 있다. 단독으로 또는 하나 이상의 물질의 혼합물로서 사용될 수 있는 이들 유형의 물질의 각각의 예는 다음과 같다.
대표적인 완화제에는 스테아릴 알코올, 글리세릴 모노리시놀레에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 프로판-1,2-다이올, 부탄-1,3-다이올, 밍크 오일, 세틸 알코올, 아이소-프로필 아이소스테아레이트, 스테아르산, 아이소-부틸 팔미테이트, 아이소세틸 스테아레이트, 올레일 알코올, 아이소프로필 라우레이트, 헥실 라우레이트, 데실 올레에이트, 옥타데칸-2-올, 아이소세틸 알코올, 세틸 팔미테이트, 다이메틸폴리실록산, 다이-n-부틸 세바세이트, 아이소-프로필 미리스테이트, 아이소-프로필 팔미테이트, 아이소-프로필 스테아레이트, 부틸 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 트라이에틸렌 글리콜, 라놀린, 참기름, 코코넛 오일, 아라키스 오일, 캐스터유, 아세틸화된 라놀린 알코올, 석유, 미네랄 오일, 부틸 미리스테이트, 아이소스테아르산, 팔미트산, 아이소프로필 리놀레에이트, 라우릴 락테이트, 미리스틸 락테이트, 데실 올레에이트, 및 미리스틸 미리스테이트; 추진제, 예컨대 프로판, 부탄, 아이소-부탄, 다이메틸 에테르, 이산화탄소, 및 산화 질소; 용매, 예컨대 에틸 알코올, 염화 메틸렌, 아이소-프로판올, 캐스터유, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 다이에틸렌 글리콜 모노부틸 에테르, 다이에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 다이메틸 설폭사이드, 다이메틸 포름아미드, 테트라하이드로퓨란; 보습제, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 나트륨 2-피롤리돈-5-카르복실레이트, 가용성 콜라겐, 다이부틸 프탈레이트, 및 젤라틴; 및 분말, 예컨대 쵸크, 탈크, 백토, 카올린, 전분, 검, 콜로이드 이산화 규소, 폴리아크릴산 나트륨, 테트라 알킬 암모늄 스멕타이트, 트라이알킬 아릴 암모늄 스멕타이트, 화학적으로 변형된 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 유기적으로 변형된 몬모릴로나이트 점토, 수소 첨가된 알루미늄 실리케이트, 흄드 실리카, 카르복시비닐 중합체, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 및 에틸렌 글리콜 모노스테아레이트가 포함된다.
본원에 기술된 화합물 또는 영상화제는 또한 경피 패치로서 경피 투여용으로 제제화될 수 있다.
본원에 기술된 화합물 또는 영상화제는 또한 리포솜 전달 시스템으로 투여될 수 있다. 리포솜은 작은 단층 소포, 큰 단층 소포, 및 다층 소포로 분류될 수 있다. 리포솜은 다양한 양친매성 분자, 특히 인지질로부터 형성될 수 있다. 리포솜의 구성성분에는 콜레스테롤, 스테아릴아민 및/또는 포스파티딜콜린이 포함될 수 있다. 리포솜은 국소용 및 다양한 조직으로의 주사를 포함하는 다양한 경로의 투여에 적합하다. 그러므로, 리포솜의 유리체내(예컨대, 녹내장 치료시), 복강내, 정맥내, 혈관내, 관절내, 및 근육내 투여가 고려된다.
화합물 또는 영상화제의 전신적 전달을 얻기 위해 유용한 다른 제약학적 조성물에는 혀밑, 협측 및 비강 투여 형태가 포함된다. 그러한 제약학적 조성물은 전형적으로 수크로스, 소르비톨 및 만니톨과 같은 하나 이상의 가용성 충전제 물질, 및 아카시아, 미정질 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스와 같은 결합제를 포함한다. 위에서 개시된 유동화제, 윤활제, 감미제, 착색제, 항산화제 및 향미제가 또한 포함될 수 있다.
흡입용 제약학적 조성물은 전형적으로 건조 분말로서 투여될 수 있는 용액, 현탁액 또는 에멀션의 형태로 또는 종래의 추진제(예컨대, 다이클로로다이플루오로메탄 또는 트라이클로로플루오로메탄)를 사용하는 에어로졸 형태로 제공될 수 있다.
제약학적 조성물은 또한 선택적으로 활성 강화제를 포함할 수 있다. 활성 강화제는 본원에 기술된 화합물 또는 영상화제의 치료 효과를 향상시키기 위해 상이한 방법으로 기능하거나 치료 효과와 독립적일 수 있는 광범위한 분자로부터 선택될 수 있다. 특정 부류의 활성 강화제에는 피부 침투 강화제 및 흡수 강화제가 포함된다.
제약학적 조성물은 또한 본원에 기술된 화합물 또는 영상화제의 치료 효과를 향상시키기 위해 상이한 방법으로 기능할 수 있는, 광범위한 분자로부터 선택될 수 있는 추가 활성제를 함유할 수 있다. 이들 선택적인 다른 활성제는, 존재할 때, 제약학적 조성물에 전형적으로 0.01% 내지 15%의 범위의 수준으로 사용된다. 일부 구체예는 조성물의 중량 기준으로 0.1% 내지 10%를 함유한다. 다른 구체예는 조성물의 중량 기준으로 0.5% 내지 5%를 함유한다.
본원에 기술된 화합물 또는 영상화제의 용량은 다른 고려사항 중에서도 치료되거나 검출될 특정 병리학적 과정, 개체의 생리학, 증상의 중증도, 투여 경로, 투여 간격의 빈도, 활용된 특정 화합물, 화합물의 효능, 독물학 프로파일, 약동학 프로파일, 및 임의의 해로운 부작용의 존재를 포함한 다양한 요인에 따라 달라진다. 주어진 세트의 환경 하에서 용량은 일반적으로 위의 및 다른 요인을 토대로 실무자에 의해 사례별로 결정될 것이다.
본원에 기술된 화합물 또는 영상화제는 전형적으로 의사와 같은 실무자에 의해 결정된 투여량 수준에서 결정된 방식으로 투여된다. 예를 들어, 화합물 또는 영상화제는 단일 또는 다중 용량으로, 일반적으로 0.001-100 mg/kg, 예를 들어, 0.01-100 mg/kg, 예컨대 0.1-70 mg/kg, 예를 들어, 0.5-10 mg/kg의 투여량 수준으로 투여될 수 있다. 용량은, 예를 들어, 1일에 1회 또는 1일에 2회 투여를 위한 것일 수 있다. 단위 투여 형태는 일반적으로 0.01-1000 mg, 예를 들어, 0.1-50 mg의 본원에 기술된 화합물 또는 영상화제를 함유할 수 있다. 정맥내 투여의 경우, 화합물 또는 영상화제는 단일 또는 다중 투여량으로, 예를 들어, 0.001-50 mg/kg, 예컨대 0.001-10 mg/kg, 예를 들어, 0.01-1 mg/kg의 투여량 수준으로 투여될 수 있다. 단위 투여 형태는 예를 들어, 0.1-10 mg의 화합물 또는 영상화제를 함유할 수 있다.
키트 및 포장
또한 본원에는 본원에 기술된 화합물을 포함하는 키트 및 적합한 포장이 제공된다. 특정 구체예에서, 키트에는 사용을 위한 설명서가 추가로 포함된다. 일부 구체예에서, 키트에는 본원에 기술된 화합물 또는 영상화제 및 본원에 기술된 질환 또는 병태를 포함한 적응증의 치료에 화합물을 사용하기 위한 라벨 및/또는 설명서가 포함된다.
또한 본원에는 적합한 용기에 본원에 기술된 화합물 또는 영상화제가 포함된 제조 물품이 제공된다. 용기는 바이알, 단지, 앰풀, 사전 로딩된 주사기 및 정맥내 주머니일 수 있다.
또한 포장된 제약학적 조성물이 제공된다. 그러한 포장된 조성물에는 본원에 기술된 화합물 또는 영상화제를 포함하는 제약학적 조성물, 및 대상체(전형적으로 인간 환자)를 치료하기 위해 조성물을 사용하는 설명서가 포함된다. 일부 구체예에서, 설명서는 본원에 기술된 질환 또는 병태를 검출하기 위하여 제약학적 조성물을 사용하기 위한 것이다. 포장된 제약학적 조성물에는; 예를 들어, 환자 또는 의료 서비스 제공자에게, 또는 포장된 제약학적 조성물에 라벨로서 처방 정보가 포함될 수 있다. 처방 정보에는 예를 들어 제약학적 조성물에 속한 효능, 투여량 및 투여, 금기사항 및 이상 반응 정보가 포함될 수 있다.
전술한 모든 설명에서 화합물 또는 영상화제는 단독으로, 혼합물로서, 또는 다른 활성제와 조합되어 투여될 수 있다.
또한 본원에 기술된 질환 또는 병태의 진단, 예방, 또는 치료에 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 본원에 기술된 화합물 또는 영상화제의 용도가 제공된다. 예를 들어, 질환 또는 병태는 헌팅턴병일 수 있다.
또한 본원에 기술된 질환 또는 병태의 진단, 예방, 또는 치료에 사용하기 위한 영상화제의 제조를 위한 본원에 기술된 화합물의 용도가 제공된다. 예를 들어, 질환 또는 병태는 헌팅턴병일 수 있다.
병용 요법
본원에 기술된 방법에는 대상체에게 본원에 기술된 화합물 또는 영상화제 및 하나 이상의 추가 활성제를 동시에 또는 순차적으로 투여하는 단계를 포함하는, 본원에 기술된 질환 또는 병태를 검출, 치료 또는 예방하는 방법이 포함된다. 예를 들어, 질환 또는 병태는 헌팅턴병일 수 있다. 동시 투여를 사용하는 방법에서, 작용제들은 조합된 조성물에 존재하거나 별도로 투여될 수 있다. 하나 이상의 추가 활성제 또는 작용제와 함께 사용될 때, 본원에 기술된 화합물 또는 영상화제는 추가 활성제 또는 작용제의 투여 전에, 투여와 동시에, 또는 투여 후에 투여될 수 있다. 투여는 동일한 경로에 의해 또는 상이한 경로에 의해 투여될 수 있다.
또한 본원에 기술된 화합물 또는 영상화제 및, 한정하는 것은 아니지만, 카라바마제핀, 클로나제팜, 디아제팜, 플루옥세틴, 에스시탈로프람, 발프로에이트, 라모트리진, 아미트립틸린, 이미프라민, 데시프라민, 노르트립틸린, 파록세틴, 플루옥세틴, 세르트랄린, 테트라베나진, 할로페리돌, 클로르프로마진, 티오리다진, 설피리드, 쿠에티아핀, 클로자핀, 및 리스페리돈과 같은 헌팅턴병의 치료에 사용된 하나 이상의 추가 활성제를 포함하는 제약학적 조성물이 제공된다. 유사하게, 또한 본원에 기술된 화합물 또는 영상화제를 포함하는 제약학적 조성물, 및 한정하는 것은 아니지만, 카라바마제핀, 클로나제팜, 디아제팜, 플루옥세틴, 에스시탈로프람, 발프로에이트, 라모트리진, 아미트립틸린, 이미프라민, 데시프라민, 노르트립틸린, 파록세틴, 플루옥세틴, 세르트랄린, 테트라베나진, 할로페리돌, 클로르프로마진, 티오리다진, 설피리드, 쿠에티아핀, 클로자핀, 및 리스페리돈과 같은 헌팅턴병의 치료에 사용된 하나 이상의 추가 활성제를 포함하는 또 다른 조성물을 함유하는 포장된 제약학적 조성물이 제공된다. 일부 구체예에서, 활성제는 카라바마제핀, 클로나제팜, 디아제팜, 플루옥세틴, 에스시탈로프람, 발프로에이트, 라모트리진, 아미트립틸린, 이미프라민, 데시프라민, 노르트립틸린, 파록세틴, 플루옥세틴, 세르트랄린, 테트라베나진, 할로페리돌, 클로르프로마진, 티오리다진, 설피리드, 쿠에티아핀, 클로자핀, 또는 리스페리돈이다.
또한 대상체에게 본원에 기술된 화합물 또는 영상화제 및 하나 이상의 추가 작용제를 동시에 또는 순차적으로 투여하는 단계를 포함하는, 알츠하이머병과 관련된 기억 및/또는 인지 장애를 치료하는 것을 포함한, 알츠하이머병을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서, 활성제는 Reminyl®, Cognex®, Aricept®, Exelon®, Akatinol®, NeotropinTM, Eldepryl®, 에스트로겐 또는 클리오퀴놀이다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 화합물은 파킨슨병을 치료하기 위한 활성제와 함께, 예를 들어, L-도파, 도파민 작용물질(예컨대, 브로모크립틴, 퍼골라이드, 프라미펙솔, 로피니롤, 카베르골린, 아포모르핀, 및 리슈라이드), 도파 데카르복실라제 억제제(예컨대, 레보도파, 벤세라지드, 및 카르비도파), 및/또는 MAO-B 억제제(예컨대, 셀레길린 및 라사길린)와 함께 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 화합물은 알츠하이머병을 치료하기 위한 활성제와 함께, 예를 들어, 세틸콜린에스테라제 억제제(예컨대, 도네페질, 갈란타민, 및 리바스티그민) 및/또는 NMDA 수용체 길항물질(예컨대, 메만틴)과 함께 투여될 수 있다.
화합물의 합성
본원에 기술된 화합물은 본원에 개시된 방법 및 본원의 개시를 고려하면 분명해질 그것의 일상적인 변형 및 기술분야에 잘 알려져 있는 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 종래 방법 및 잘 알려져 있는 합성 방법이 본원의 교시 외에 사용될 수 있다. 본원에 기술된 전형적인 화합물의 합성은 다음 실시예에서 기술된 것과 같이 달성될 수 있다. 이용 가능하다면, 시약은 상업적으로, 예컨대, Sigma Aldrich 또는 다른 화학제품 공급처로부터 구입할 수 있다.
본원에 기술된 화합물은 쉽게 이용 가능한 출발 물질로부터, 예를 들어, 다음의 일반적인 방법 및 과정을 사용하여 제조될 수 있다. 전형적인 또는 바람직한 공정 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력, 등)이 주어지면, 다른 공정 조건이 또한 달리 명시되지 않는 한 사용될 수 있는 것이 인정될 것이다. 최적 반응 조건은 사용된 특정 반응물 또는 시약과 관련하여 달라질 수 있지만, 그러한 조건은 기술분야에 숙련된 사람에 의해 일상적인 최적화 과정에 의해 결정될 수 있다.
추가적으로, 기술분야에 숙련된 사람들에게 분명하게 되는 것과 같이, 특정 작용기가 원치 않는 반응을 겪게 되는 것을 방지하기 위하여 종래의 보호기가 필요할 수 있다. 다양한 작용기에 대한 적합한 보호기뿐만 아니라 특정 작용기를 보호하고 탈보호하기에 적합한 조건은 기술분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 수많은 보호기가 참고문헌[Wuts, P. G. M., Greene, T. W., & Greene, T. W. (2006), Greene's protective groups in organic synthesis. Hoboken, N.J., Wiley-Interscience], 및 그 안에서 인용된 참고문헌에 기술되어 있다.
나아가, 본원에 기술된 화합물은 하나 이상의 비대칭("키랄") 중심을 함유할 수 있다. 따라서, 필요하다면, 그러한 화합물은 순수한 입체 이성질체로서, 즉, 개별적인 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체로서 또는 입체 이성질체가 풍부한 혼합물로서 제조되거나 분리될 수 있다. 모든 그러한 입체 이성질체(및 풍부한 혼합물)는 달리 표시되지 않는 한 본 개시의 범주 내에 포함된다. 순수한 입체 이성질체(또는 풍부한 혼합물)는, 예를 들어, 기술분야에 잘 알려져 있는 광확 활성 출발 물질 또는 입체선택적 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 대안적으로, 그러한 화합물의 라세미 혼합물은, 예를 들어, 키랄 칼럼 크로마토그래피, 초임계 유체 크로마토그래피, 키랄 분해제, 등을 사용하여 분리될 수 있다. 거울상 이성질체적으로 순수한 또는 풍부화된 화합물이 바람직할 때, 키랄 크로마토그래피 및/또는 거울상 이성질체적으로 순수한 또는 풍부화된 출발 물질이 기술분야에서 종래에 사용되는 것과 같이 또는 실시예에서 기술되는 것과 같이 사용될 수 있다.
다음의 반응을 위한 출발 물질은 일반적으로 알려져 있는 화합물이거나 공지된 과정 또는 그것의 명백한 변형에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 많은 출발 물질이 Sigma Aldrich, Alfa Aesar, 등과 같은 상업적 공급처로부터 이용 기능하다. 다른 것들은 표준 참고문헌 교재[Fieser and Fieser's Reagents for organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley, and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989) organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley, and Sons, 1991), March's Advanced organic Chemistry, (John Wiley, and Sons, 5th Edition, 2001), 및 Larock's Comprehensive organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)]에서 기술된 과정 또는 그것의 명백한 변형에 의해 제조될 수 있다.
용어 "용매", "비활성 유기 용매", 및 "비활성 용매"는 그것과 관련하에 기술되는 반응 조건 하에서 비활성인 용매(예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란("THF"), 다이메틸포름아미드("DMF"), 클로로포름, 염화 메틸렌(또는 다이클로로메탄), 다이에틸 에테르, 메탄올, 피리딘, 등 포함)를 지칭한다.　일반적으로, 용어 비활성은, 용매와 관련하여 본원에서 사용된 바, 탄소-탄소 결합 형성 반응을 통해 관심의 표적 화합물을 형성하는 반응이 수행되지 않는 물질을 지칭한다. 반대로 명시되지 않는 한, 본 개시의 반응에서 사용된 용매는 비활성 유기 용매이며, 반응은 비활성 기체, 바람직하게는 질소 또는 아르곤 하에서 수행된다.
용어 "q.s"는 명시된 기능을 달성하기 위하여, 예컨대 용액을 원하는 부피(즉, 100%)로 가져오기에 충분한 양을 첨가하는 것을 의미한다.
또한 아래의 각각의 계획에서, 임의의 치환기의 첨가는 많은 이성질체 생성물(한정하는 것은 아니지만, 거울상 이성질체 또는 하나 이상의 부분입체 이성질체 포함)의 생산을 초래할 수 있고, 그것들 중 임의의 것 또는 전부는 종래 기법을 사용하여 분리되고 정제될 수 있다.
본원에 기술된 화합물 또는 영상화제에 표지를 포함시키는 것은 적절한 출발 물질(들)을 양전자 방출 동위원소를 포함하는 시약과 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 방법은 전형적으로 표준 유기 화학 반응과 동일한 원리를 따르며, 본 개시에 제공된 것을 포함하여 기술분야에 통상적인 지식을 가진 사람들에게 알려져 있는 임의의 방법에 의해 수행될 수 있다.
계획 1 및 2는 본원에 제공된 화합물(예컨대, 식 I의 화합물)의 합성을 위한 예시적인 합성 경로를 제공한다. 식 I의 화합물, 또는 본원에 개시된 다른 식 또는 화합물은 전형적으로 예를 들어 화합물 1 및 화합물 6으로부터, 적합한 조건(예컨대, 친핵 첨가 또는 교차 커플링)을 사용하여 원하는 치환기를 부착함으로써 제조된다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 화합물의 합성은 계획 1을 따라 시작된다.
계획 1
계획 1에서, R2는 본원에 정의된 바와 같고, X는 할로겐, 예컨대 브로모, 클로로 또는 요오드이다. 계획 1에서, 피리미딘-4-카복실산(1)은 펩타이드 커플링 시약, 예컨대 EDC.HCl, HOBt, HATU 등과 적합한 염기, 예컨대 피리딘 등의 존재하에 피리딘 아민 화합물(2)과 아미드 결합을 형성함으로서 식 3의 화합물을 제공한다. 대안적으로, 피리미딘-4-카복실산(1)은, 제한은 아니지만 인(V) 옥시클로라이드, 옥살릴 클로라이드 등을 포함하는 할로겐화제와 1을 접촉시킴으로써 상응하는 피리미딘 아실 할로겐화물로 전환될 수 있고, 이후 피리딘 아민 화합물(2)과 직접 반응하여 식 3의 화합물을 제공할 수 있다. 다음에, 화합물 3은 마이크로파 조사하에 염기, 예컨대 탄산나트륨 등으로 처리됨으로써 고리화되며, 이로써 옥사졸로피리딘 화합물(4)을 제공한다. 옥사졸로피리딘 화합물(4) 상의 잔류 할로겐화물은 미야우리 보릴화(예를 들어, 팔라듐-기반 시약, 예컨대 PdCl2(dppf) 또는 임의의 다른 적합한 시약, 비스(피나콜라토)다이보란, 및 적합한 염기, 예컨대 칼륨 아세테이트 등의 존재하에)를 통해서 하이드록실 기로 전환될 수 있고, 이어서 과붕산나트륨 4수화물 또는 임의의 다른 적합한 시약으로 중간체 보론산 에스테르가 산화되고, 이로써 식 5의 화합물이 제공된다. 일부 구체예에서, 본원에 설명된 화합물의 합성은 계획 2에 따라서 수행될 수 있다.
계획 2
식 I, Ia, 또는 Ib
계획 2에서, R1, R2, R3, 및 n은 본원에 정의된 바와 같고, X는 할로겐, 예콘대 브로모, 클로로, 또는 요오드이다. 계획 2에서, 식 6의 피리딘 화합물의 1차 알콜이 염화티오닐 등으로 처리됨으로써 할로겐화물로 전환되고, 이로써 식 7의 화합물을 제공한다. 식 I, Ia, 또는 Ib의 화합물은 적합한 염기, 예컨대 탄산칼륨 등의 존재하에 옥사졸로피리딘 화합물(5)과 피리딘 화합물(7) 사이의 SN2 반응을 통해서 획득될 수 있다. 대안적으로, 피리딘 화합물(6)은 적합한 미츠노부 반응 조건(예를 들어, 시아노메틸트라이부틸포스포란, 트라이페닐포스핀 및 아조다이카복실레이트, 또는 임의의 다른 적합한 시약의 존재하에)하에 옥사졸로피리딘 화합물(5)과 직접 반응됨으로써 식 I, Ia, 또는 Ib의 화합물을 제공할 수 있다.
본원에 설명된 화합물의 합성은 또한 본원에 설명된 방법에 의해 또는 기술분야에 알려진 방법에 의해, 예를 들어 국제공개 No. WO 2016/033445에 기술된 것들에 따라서 수행될 수 있다.
제한은 아니지만 화합물 9를 포함하는 18F-방사성 핵종을 지닌 본원에 기술된 식 I, Ia, 또는 Ib의 화합물의 합성은 계획 3에 따라서 준비될 수 있다.
계획 3
계획 3에서, R2, R3, 및 n은 본원에 정의된 바와 같고, RL은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 또는 1개의 이탈기(예컨대 메실레이트, 토실레이트, 또는 트라이플레이트)로 치환된 중수소화 C1-6 할로알킬이고, 화합물 9의 R1a는 C1-6 할로알킬 또는 중수소화 C1-6 할로알킬이며, R1a 중 적어도 하나의 할로는 18F이다. 계획 3에서, 사이클로트론으로부터 생성된 18F 음이온은 상 전이 조건(예를 들어, K2,2,2 등)하에 염기(예컨대 탄산칼륨, 2-(tert-부틸)-1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 등)의 존재하에 화합물 8과 반응됨으로써 표준 조건 하에서 화합물 9를 제공한다.
기술분야에 숙련된 사람은 본원에 기술된 화합물 중 어느 것이라도 상업적 공급처로부터 얻어진 출발 물질로부터 제조될 수 있음을 인지할 것이다. 대안적으로, 본원에 기술된 화합물의 합성은 본원에 기술된 대로 또는 기술분야에 숙련된 사람들에게 알려진 바에 따를 수 있다.
실시예
다음의 실시예는 개시의 특정 구체예를 입증하기 위해 포함된다. 기술분야에 숙련된 사람들은 다음의 실시예에서 개시된 기법이 개시의 실시에서 잘 기능하는 기법을 나타내며, 따라서 그것의 실시를 위한 특정 방식을 구성하는 것으로 간주될 수 있음을 인지하여야 한다. 그러나, 기술분야에 숙련된 사람들은, 본 개시에 비추어, 개시된 특정 구체예에서 많은 변경이 이루어질 수 있고 본 개시의 사상 및 범위를 벗어나지 않으면서 여전히 유사하거나 유사한 결과를 얻을 수 있음을 인식해야 한다.
1. 일반적인 실험 과정
상업적으로 이용 가능한 시약 및 용매(HPLC 등급)를 추가 정제 없이 사용했다. 1H NMR 스펙트럼을 중수소화된 용매 중에서 Bruker DRX 500MHz 분광계 또는 Bruker DPX 250MHz 분광계 또는 Bruker AVANCE 300 상에서 또는 Bruker AVANCE 500 분광계 상에서 기록했다. 화학적 이동(δ)은 백만분의 일 단위이다. 플래시 칼럼 크로마토그래피는 적절한 크기의 SNAP 또는 KPNH 사전 충전된 실리카 칼럼 및 실험 단원에서 기록된 용매를 사용하는 Biotage Isolera 시스템 상에서; 또는 적절한 크기의 사전 충전된 실리카 칼럼 및 실험 단원에서 기록된 용매를 사용하는 Isco Combiflash Rf 시스템 상에서의 자동화된 정제를 지칭한다. 역상 MPLC 크로마토그래피를 적절한 크기의 사전 충전된 C18 칼럼 및 실험 단원에서 기록된 용매를 사용하여 Isco Combiflash Rf 시스템 상에서 수행했다. 박층 크로마토그래피(TLC) 분석을 Kieselgel 60 F254(Merck) 플레이트로 수행하고 UV 광을 사용하여 시각화했다. SCX 크로마토그래피를 Biotage Isolute 플래시 SCX-2로 수행하였고, 샘플을 메탄올에 로딩하고 메탄올과 나중에는 메탄올 중의 5% 암모니아로 용출했다.
2. 분석 방법
산성 상 HPLC 방법
대안적으로, HPLC-MS(METCR1410)를 40℃의 칼럼 온도, 1.2분 동안 구배 5-100% B(A = 물/0.1% 포름산, B = 아세토니트릴/0.1% 포름산) 후 0.1분 동안 100% B, 주입 부피 3 μL, 유량 = 1.2 mL/분에서 역상 Kinetix Core-Shell C18 칼럼(5 μm, 2.1 X 50 mm)을 사용하여 Shimadzu LCMS-2010EV 시스템 상에서 수행했다. 방법의 모든 다른 측면은 변경하지 않았다.
대안적으로, (MET-uHPLC-AB-101) 분석 HPLC-MS를 40℃의 칼럼 온도, 5.3분 동안 구배 5-100% B(A = 물/0.1% 포름산; B = 아세토니트릴/0.1% 포름산) 후 0.5분 동안 100% B, 유량 = 0.6 mL/분에서 Phenomenex Kinetex-XB C-18 칼럼(1.7 μm, 2.1 mm X 100 mm)을 사용하여 Waters PDA 및 ELS 검출기가 포함된 Waters Acquity UPLC 시스템 상에서 수행했다. UV 스펙트럼을 215 nm에서 Waters Acquity PDA 검출기를 사용하여 기록했다. 질량 스펙트럼을 Waters ZQ를 사용하여 초당 2회 스캔의 샘플링 속도로 m/z 150 내지 850 범위에 걸쳐 얻었다. 데이터를 OpenLynx 소프트웨어를 사용하여 통합하고 기록했다.
대안적으로, UHPLC(METAMRI001)를 주변 칼럼 온도(대략 22℃)에서 6.0분 동안 구배 5-100% B(A = 물/0.1% 트라이플루오로아세트산, B = 아세토니트릴/0.1% 트라이플루오로아세트산) 후 2.0분 동안 100% B, 유량 = 0.5 mL/분으로 Acquity UPLC BEH C18 칼럼(1.7 μm, 2.1 x 75 mm)을 사용하여 Waters Acquity H-Class 시스템 상에서 수행했다. UV 스펙트럼을 254 및 215 nm에서 기록했다.
대안적으로, UHPLC(METAMRI002)를 주변 칼럼 온도(대략 22℃)에서 6.0분 동안 구배 5-100% B(A = 물/0.1% 트라이플루오로아세트산, B = 아세토니트릴/0.1% 트라이플루오로아세트산) 후 2.0분 동안 100% B, 유량 = 0.4 mL/분에서 Acquity UPLC BEH C18 칼럼(1.7 μm, 2.1 x 75 mm)을 사용하여 Waters Acquity H-Class 시스템 상에서 수행했다. UV 스펙트럼을 254 및 215 nm에서 기록했다.
대안적으로, 질량 스펙트럼 및 LCMS 분석을 Waters Acquity SQD(ESI, UP-LCMS) 시스템 또는 Agilent G6100A SQ LCMS 시스템을 사용하여 얻었다. 모든 실시예 화합물은 달리 언급되지 않는다면 >95%의 LC 순도를 나타낸다.
염기성 상 HPLC 방법
분석 HPLC-MS(METCR1600)를 5.5분 동안 구배 5-100% B(A = pH 10으로 완충된 물 중의 2 mM 중탄산 암모늄, B = 아세토니트릴) 후 0.4분 동안 100% B, 주입 부피 3 μL, 유량 = 0.5 mL/분에서 역상 Phenomenex Ge분i C18 칼럼(3 μm, 2.0 x 100 mm)을 사용하여 Hewlett Packard HPLC 시스템 상에서 수행했다. UV 스펙트럼을 Waters PDA 검출기를 사용하여 215 nm에서 기록했다. 질량 스펙트럼을 Waters ZQ를 사용하여 초당 2회 스캔의 샘플링 속도로 m/z 150 내지 850 범위에 걸쳐 얻었다. 데이터를 OpenLynx 소프트웨어를 사용하여 통합하고 기록했다.
모든 실시예 화합물은 달리 언급되지 않는다면 >95%의 LC 순도를 나타낸다.
분취용 HPLC 방법
분취용 HPLC 분리를 Varian SD-1 분취용 LC 펌프 및 ProStar 325 UV/Vis 검출기를 사용하여 Varian Prep HPLC 시스템 상에서 수행했다. XBridge Prep C18 OBD 칼럼(5 mm, 19 x 250 mm)을 사용하였고, 용매 구배 방법 2를 따라 용출했다.
방법 2
A = v/v 0.1% 포름산을 함유한 물
B = 아세토니트릴
중간체
중간체 1: (5-(알릴옥시)피리딘-2-일)메탄올
단계 1: (5-(알릴옥시)피리딘-2-일)메탄올
아세톤(3.0 mL) 중의 6-(하이드록시메틸)피리딘-3-올(100 mg, 0.799 mmol)과 알릴 브로마이드(0.080 mL, 0.92 mmol)의 용액을 물(3.0 mL) 중의 탄산칼륨(166 mg, 1.19 mmol)의 용액으로 적하 처리한 다음, 용액을 2h 동안 60℃에서 가열했다. 이후, 용액을 실온으로 냉각하고 MTBE(3 x 40 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 2H), 6.11 - 5.98 (m, 1H), 5.47 - 5.45 (m, 1H), 5.41 - 5.30 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.61 - 4.58 (m, 2H), 3.39 (br s, 1H).
중간체 2: (5-(플루오로메톡시)피리딘-2-일)메탄올
단계 1: 메틸렌 비스(4-메틸벤젠설포네이트)
은 p-톨루엔설포네이트(11.5 g, 41.1 mmol) 및 MeCN(43.4 mL)의 혼합물을 다이요오도메탄(5.00 g, 18.7 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 환류에서 16h 동안 교반했다. 이후, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하고, 필터 케이크를 MeCN으로 세척했다(3 x 20 mL). 여과물을 진공에서 농축했다. 잔류물에 DCM(40 mL)을 첨가하고, 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 DCM으로 세척했다(3 x 20 mL). 여과물을 진공에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 EtOH(30 mL)로부터 재결정했다. 분리된 생성물을 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.25 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 5.81 (s, 2H), 2.45 (s, 6H).
단계 2: 플루오로메틸 4-메틸벤젠설포네이트
메틸렌 비스(4-메틸벤젠설포네이트)(4.09 g, 11.5 mmol) 및 MeCN(26.7 mL)의 혼합물을 THF 중의 1 M TBAF(12.6 mL, 12.6 mmol)로 처리하고, 혼합물을 환류에서 2h 동안 교반했다. 이후, 용매를 진공에서 건조시키고, 얻어진 잔류물을 EtOAc(40 mL)에 용해시켰다. 용액을 염수(40 mL)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 얻어진 잔류물을 FCC(실리카, 헵탄 중 0-50% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) 7.84(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36(d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.74(d, J = 51.0 Hz, 2H), 2.64(s, 3H).
단계 3: (5-(플루오로메톡시)피리딘-2-일)메탄올
6-(하이드록시메틸)피리딘-3-올(300 mg, 2.40 mmol), 플루오로메틸 4-메틸벤젠설포네이트(588 mg, 2.88 mmol), 및 아세톤(9.0 mL)의 혼합물을 탄산 칼륨(994 mg, 7.19 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 70℃에서 16h 동안 가열했다. 이후, 혼합물을 실온으로 냉각하고 DCM으로 추출했다(3 x 40 mL). 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공에서 농축했다. 얻어진 잔류물을 FCC(실리카, DCM 중 0-5% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) 8.32(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.58(dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.46(d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.90(d, J = 54.0 Hz, 2H), 5.41(t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.52(d, J = 5.7 Hz, 2H).
중간체 3: 2-((6-(클로로메틸)피리딘-3-일)옥시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트
단계 1: 2-((6-(하이드록시메틸)피리딘-3-일)옥시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트
에틸렌 다이(p-톨루엔설포네이트)(3.55 g, 9.59 mmol)를 MeCN(40 mL) 중의 6-(하이드록시)피리딘-3-올(400 mg, 3.20 mmol)과 탄산세슘(3.12 g, 9.59 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 2.5h 동안 80℃에서 교반했다. 이후, 반응 혼합물을 냉각하고, 규조토를 통해 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc(2 x 50 mL)로 세척했다. 여과물을 진공에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 FCC(실리카, DCM 중 0-10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.13 - 8.12 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.16 - 7.14 (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.41 - 4.38 (m, 2H), 4.22 - 4.19 (m, 2H), 3.33 (br s, 1H), 2.46 (s, 3H).
단계 2: 2-((6-(클로로메틸)피리딘-3-일)옥시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트
염화티오닐(0.208 mL, 2.85 mmol)을 0℃에서 DCM(9.9 mL) 중의 2-((6-(하이드록시메틸)피리딘-3-일)옥시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트(460 mg, 1.42 mmol)의 용액에 첨가하고, 용액을 1h 동안 0℃에서 교반했다. 이후, 반응 혼합물을 물(25 mL)에 붓고 DCM(2 x 25 mL)으로 추출했다. 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.13 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 - 7.34 (m, 3H), 7.12 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.41 - 4.38 (m, 2H), 4.22 - 4.19 (m, 2H), 2.46 (s, 3H).
중간체 4: 2-(클로로메틸)-3-플루오로-5-메톡시피리딘
단계 1: 2-(클로로메틸)-3-플루오로-5-메톡시피리딘
염화티오닐(0.065 mL, 0.89 mmol)을 DCM(3.1 mL) 중의 (3-플루오로-5-메톡시-피리딘-2-일)메탄올(70 mg, 0.45 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 실온에서 교반했다. 이후, 혼합물을 물(25 mL)에 붓고 DCM(2 x 25 mL)으로 추출했다. 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 얻었고, 이것을 정제 없이 사용했다.
방법 1
방법 1을 위한 계획
단계 1: 에탄-1,2-다이일- d 4 비스(4-메틸벤젠설포네이트)
p-톨루엔설포닐 클로라이드(5.77 g, 30.3 mmol)를 DCM(80 mL) 중의 에틸렌 글리콜-d 4(0.673 mL, 12.1 mmol)과 트라이에틸아민(8.41 mL, 60.5 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16h 동안 교반했다. 이후, DCM(40 mL)을 첨가하고, 혼합물을 물(100 mL)로 세척했다. 수성층을 DCM(100 mL)으로 추출하고, 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 얻어진 잔류물을 FCC(실리카, DCM 중 0-5% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) 7.74(d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.34(d, J = 7.8 Hz, 4H), 2.46(s, 6H). MS(ES+)(M+H)+ 375.
단계 2: 2-플루오로에틸-1,1,2,2- d 4 4-메틸벤젠설포네이트
THF(8.97 mL, 8.97 mmol) 중의 TBAF, 1.0 M을 MeCN(17.4 mL) 중의 에탄-1,2-다이일-d 4 비스(4-메틸-벤젠설포네이트)(2.80 g, 7.48 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 환류에서 2h 동안 교반했다. 이후, 혼합물을 냉각하고, DCM(100 mL)으로 희석하고, 물(40 mL)로 세척했다. 수성층을 DCM(100 mL)으로 추출하고, 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공에서 농축했다. 얻어진 잔류물을 FCC(실리카, 헵탄 중 0-100% DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) 7.36(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.82(d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.46(s, 3H).
단계 3: (5-(2-플루오로에톡시-1,1,2,2- d 4 )피리딘-2-일)메탄올
MeCN(20.0 mL) 중의 2-플루오로에틸-1,1,2,2-d 4 4-메틸벤젠설포네이트(363 mg, 1.60 mmol), 6-(하이드록시메틸)피리딘-3-올(200 mg, 1.60 mmol) 및 탄산세슘(1.56 g, 4.80 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2.5h 동안 교반했다. 이후, 반응 혼합물을 냉각하고 규조토를 통해 여과했다. 필터 케이크를 EtOAc(2 x 50 mL)로 세정하고, 여과물을 진공에서 농축했다. 얻어진 잔류물을 FCC(실리카, DCM 중 0-5% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) 8.29(d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.29 - 7.19(m, 2H), 4.72(s, 2H), 3.39(br s, 1H).
단계 4: 2-(클로로메틸)-5-(2-플루오로에톡시-1,1,2,2- d 4 )피리딘
염화티오닐(0.139 mL, 1.91 mmol)을 DCM(6.7 mL) 중의 (5-(2-플루오로에톡시-1,1,2,2-d 4)피리딘-2-일)메탄올(167 mg, 0.953 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1h 동안 교반했다. 이후, 혼합물을 물(25 mL)에 붓고, 층을 분리하고, 수성층을 DCM(2 x 25 mL)으로 추출했다. 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) 8.30(d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.48(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.36(dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 4.72(s, 2H).
단계 5: 6-((5-(2-플루오로에톡시-1,1,2,2- d 4 )피리딘-2-일)메톡시)-2-(6-메틸-피리미딘-4-일)옥사졸로[5,4- b ]피리딘
탄산칼륨(391 mg, 2.83 mmol)을 DMF(5.5 mL) 중의 2-(6-메틸피리미딘-4-일)옥사졸로[5,4-b]피리딘-6-올(215 mg, 0.942 mmol)과 2-(클로로메틸)-5-(2-플루오로에톡시-1,1,2,2-d 4)피리딘(182 mg, 0.942 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 16h 동안 실온에서, 5h 동안 40℃에서 교반했다. 이후, 혼합물을 냉각하고, 물(40 mL)과 혼합하고, EtOAc(3 x 20 mL) 및 DCM(20 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공에서 농축했다. 얻어진 잔류물을 FCC(실리카, DCM 중 0-5% MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 1-1: 6-((5-(2-플루오로에톡시-1,1,2,2- d 4 )피리딘-2-일)메톡시)-2-(6-메틸-피리미딘-4-일)옥사졸로[5,4- b ]피리딘
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 9.32 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 2.70 (s, 3H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3) -225.80. Tr(METAMRI001) = 3.38 min, (ES+) (M+H)+ 386.2, 99%.
이후의 추가 화합물은 방법 1에 의해 제조되었다:
실시예 1-2: 2-((6-(((2-(6-메틸피리미딘-4-일)옥사졸로[5,4-b]피리딘-6-일)옥시)-메틸)피리딘-3-일)옥시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) 9.31 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.17 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.42 - 4.39 (m, 2H), 4.24 - 4.21 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.46 (s, 3H). Tr(METAMRI001) = 4.05 min, (ES+) (M+H)+ 534.3, 99%.
실시예 1-3: 6-((3-플루오로-5-메톡시피리딘-2-일)메톡시)-2-(6-메틸피리미딘-4-일)옥사졸로[5,4-b]피리딘
1H NMR (500 MHz, CDCl3) 9.31 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 11.0, 2.5 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.70 (s, 3H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3) -122.91. Tr(METAMRI001) = 3.72 min, (ES+) (M+H)+ 368.1, 99%.
실시예 1-4: 2-((6-(((2-(6-메틸피리미딘-4-일)옥사졸로[5,4-b]피리딘-6-일)옥시)메틸)피리딘-3-일)옥시)-에틸-1,1,2,2- d 4 4-메틸벤젠설포네이트
1H NMR (500 MHz, CDCl3) 9.31 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.17 (dd, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.45 (s, 3H). Tr(METAMRI001) = 4.37 min, (ES+) (M+H)+ 538.3, 99%.
방법 2
방법 2를 위한 계획
단계 1: 2-메틸피리미딘-4-카보닐 클로라이드
무수 다이클로로메탄(100 mL) 중의 2-메틸피리미딘-4-카복실산(5.0 g, 36.2 mmol)의 용액에 N,N-다이메틸포름아미드(0.2 mL)를 첨가하고, 반응물을 0℃로 냉각했다. 옥살릴 클로라이드(5.7 mL, 66.2 mmol)를 적가하고, 반응물을 질소 분위기에서 2시간에 걸쳐서 실온으로 가온했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 다이클로로메탄으로 동시 증류하여 표제 화합물을 얻었다. Tr(METCR1410) (MeOH) = 0.64 min, (ES+) (M+H)+ 158, 85%, 메틸 에스테르로서.
단계 2: N -(5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복사미드
0℃에서 피리딘(40 mL) 중의 2-메틸피리미딘-4-카보닐 클로라이드(5.7 g, 36.2 mmol)의 교반 용액에 5-브로모-2-클로로피리딘-3-아민(7.9 g, 38.0 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 물을 혼합물에 첨가했다. 침전물을 여과하고 물로 세척하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) 10.64 (s, 1H), 9.09 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H). Tr(METCR1410) = 1.23 min, (ES+) (M+H)+ 327, 329, 96%.
단계 3: 4-{6-브로모-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-2-메틸피리미딘
2번 반복: 마이크로파 용기에서 무수 N,N-다이메틸포름아미드(12 mL) 중의 N-(5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)-2-메틸피리미딘-4-카복사미드(400 mg, 1.22 mmol)의 용액에 탄산나트륨(129 mg, 1.22 mmol)을 첨가했다. 반응 용기를 밀봉하고 2h 동안 160℃에서 조사했다. 조합된 냉각된 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 물로 분쇄했다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(헵탄 중 0-100% 에틸 아세테이트, 이어서 다이클로로메탄 중 0-25% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.04 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.79 (s, 3H). Tr(METCR1410) = 1.01 min, (ES+) (M+H)+ 291, 293, 82%.
회수된 출발 물질을 분할하고(200 mg 및 330 mg), 더 희석하여 반응을 반복했다(각각 10 mL 및 15 mL N,N-다이메틸포름아미드 중에). 반응물을 각각 7h 및 2h 동안 가열하고, 상기와 같이 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) 9.13 - 8.95 (m, 1H), 8.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.78 (s, 3H). Tr(METCR1410) = 1.01 min, (ES+) (M+H)+ 291, 293, 63%.
단계 4: 2-(2-메틸피리미딘-4-일)-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-6-올
4-{6-브로모-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-2-메틸피리미딘(170 mg, 0.58 mmol)을 다이옥산(10 mL)에 용해하고, 10분 동안 N2 스트림으로 탈기했다. 칼륨 아세테이트(143 mg, 1.46 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(163 mg, 0.64 mmol), 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II), 다이클로로메탄과의 복합물(PdCl2(dppf).DCM)(43 mg, 0.06 mmol)을 첨가하고, 반응물을 2.5h 동안 질소하에 100℃에서 가열했다. 보론산 에스테르/보론산으로의 완전한 전환 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각했다. 물(3 mL)과 과붕산나트륨 4수화물(108 mg, 0.7 mmol)을 차례로 첨가하고, 반응 혼합물을 3h 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 물(5 mL)로 희석하고, 결과의 침전물을 여과하고 건조시켜 표제 화합물을 얻었다. Tr(METCR1410) = 0.77 min, (ES+) (M+H)+ 229, 59%.
단계 5: {4-{6-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-2-메틸피리미딘
톨루엔 중의 2-(2-메틸피리미딘-4-일)-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-6-올(59%, 74 mg, 0.19 mmol), (5-메톡시피리딘-2-일)메탄올(26.62 mg, 0.19 mmol), 및 CMBP(0.06 mL, 0.21 mmol)를 압력관에 넣었다. 용기를 밀봉하고 2h 동안 100℃로 가열했다. (시아노메틸렌)트라이부틸포스포란(CMBP)(0.10 mL, 0.38 mmol)을 더 첨가하고, 반응 혼합물을 7h 동안 110℃에서 교반했다. 냉각된 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 1:1 에틸 아세테이트:헵탄, 3:1 에틸 아세테이트:헵탄, 마지막으로 100% 에탄올로 분쇄하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 2-1: {4-{6-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-2-메틸피리미딘.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) 9.01 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.33 (t, J = 3.2 Hz, 2H), 8.20 - 8.10 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.78 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.28 min, (ES+) (M+H)+ 350.2, 96%
방법 3
방법 3을 위한 계획
단계 1: 6-(2-플루오로에톡시)피리미딘-4-카복실산
0℃에서 DMF(20 mL) 중의 2-플루오로에탄올(0.62 mL, 10.7 mmol)의 교반 용액에 수소화나트륨(60%, 428 mg, 10.7 mmol)을 첨가했다. 반응물을 5분 동안 교반하고, 에틸 6-클로로피리미딘-4-카복실레이트(1.0 g, 5.4 mmol)를 0℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 4h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물(15 mL)로 퀀칭하고 에틸 아세테이트(15 mL)로 희석했다. 유기층을 분리하고 염수(10 mL)로 세척했다. 수성상을 2 M HCl을 사용하여 산성으로 만들고, 클로로포름:이소프로판올(3:1, 5 x 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (250 MHz, DMSO-d 6 ) 8.91 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.93 - 4.71 (m, 2H), 4.70 - 4.55 (m, 2H). Tr(METCR1410) = 0.37 min, (ES+) (M+H)+ 187, 100%.
　단계 2: N -(5-브로모-2-하이드록시피리딘-3-일)-6-(2-플루오로에톡시)피리미딘-4-카복사미드
EDC.HCl(745 mg, 3.9 mmol)을 피리딘(20 mL) 중의 3-아미노-5-브로모피리딘-2-올(490 mg, 2.6 mmol)과 6-(2-플루오로에톡시)피리미딘-4-카복실산(482 mg, 2.6 mmol)의 용액에 첨가하고, 결과의 혼합물을 15h 동안 실온에서 교반했다. 다음에, 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, 결과의 침전물을 수집하고, 물과 헵탄으로 세척하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) 12.52 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 9.01 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 2H), 4.87 - 4.74 (m, 2H), 4.74 - 4.65 (m, 2H). Tr(METCR1410) = 1.05 min, (ES+) (M+H)+ 357, 359, 76%.
단계 3: 4-{6-브로모-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-6-(2-플루오로에톡시)피리미딘
DCM(25 mL) 중의 트라이페닐포스핀(725 mg, 2.76 mmol), 헥사클로로에탄(818 mg, 3.45 mmol), 및 트라이에틸아민(0.77 mL, 5.53 mmol)의 혼합물을 5분 동안 교반한 후, N-(5-브로모-2-하이드록시피리딘-3-일)-6-(2-플루오로에톡시)피리미딘-4-카복사미드(94%, 525 mg, 1.38 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 20h 동안 실온에서 교반했다. 하룻밤 정치 후 침전물이 관찰되었다. 침전물을 수집하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 얻었다. Tr(METCR1600) = 1.05 min, (ES+) (M+H)+ 339, 341, 88%.
단계 4: 2-[6-(2-플루오로에톡시)피리미딘-4-일]-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-6-올
2번 반복: 4-{6-브로모-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-6-(2-플루오로에톡시)피리미딘(195 mg, 0.58 mmol)을 압력관에서 THF(10 mL)에 용해하고, 10분 동안 N2 스트림으로 탈기했다. 칼륨 아세테이트(141 mg, 1.44 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(161 mg, 0.63 mmol), 및 PdCl2(dppf)(42 mg, 0.06 mmol)를 첨가하고, 반응 용기를 밀봉하고 16h 동안 질소하에 80℃에서 가열했다. 반응 혼합물을 조합하고 실온으로 냉각했다. 물(5 mL)을 첨가하고, 결과의 침전물을 여과하여 제거했다. 과붕산나트륨 4수화물(212 mg, 1.38 mmol)을 여과물에 첨가하고, 반응 혼합물을 4.5h 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 물(10 mL)을 첨가했다. 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고, 2h 동안 40℃에서 진공하에 더 건조시켜 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) 10.29 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.69 (s, 2H), 4.86 (s, 1H), 4.75 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 4.68 (s, 1H). Tr(METCR1410) = 0.89 min, (ES+) (M+H)+ 277, 74%.
단계 5: 4-(2-플루오로에톡시)-6-{6-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일}피리미딘
톨루엔(5 mL) 중의 2-[6-(2-플루오로에톡시)피리미딘-4-일]-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-6-올(74%, 223 mg, 0.6 mmol),　(5-메톡시피리딘-2-일)메탄올(91 mg, 0.66 mmol), 및 CMBP(0.19 mL, 0.72 mmol)를 압력관에 넣었다. 용기를 밀봉하고 5h 동안 100℃에서 가열했다. 반응 혼합물을 (5-메톡시피리딘-2-일)메탄올(91 mg, 0.66 mmol)과 CMBP(0.19 mL, 0.72 mmol)로 재처리하고, 100℃에서 15h 동안 더 가열했다. 냉각된 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 칼럼 크로마토그래피(DCM 중 0-20% 메탄올)와 분취용 HPLC로 차례로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 3-1: 4-(2-플루오로에톡시)-6-{6-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일}피리미딘
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) 9.04 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.33 - 8.31 (m, 2H), 8.16 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.89 - 4.66 (m, 2H), 4.78 - 4.74 (m, 2H), 3.84 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.67 min, (ES+) (M+H)+ 398, 99%.
방법 4
방법 4를 위한 계획
단계 1 및 2: N -(5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드
실온에서 피리딘(25 mL) 중의 5-브로모-2-클로로피리딘-3-아민(1.61 g, 7.8 mmol)의 용액에 6-메틸피리미딘-4-카복실산(1.07 g, 7.8 mmol)을 첨가했다. 다음에, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 인(V) 옥시클로라이드(1.44 ml, 15.5 mmol)를 10분에 걸쳐서 적가했다. 반응 혼합물을 1h 동안 0℃에서 교반한 다음, 0℃에서 물(10 mL)로 퀀칭한 후 진공에서 농축했다. 잔류물을 물로 분쇄하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.64 (s, 1H), 9.31 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 2.65 (s, 3H). Tr(METCR1410) = 1.24 min, (ES+) (M+H)+ 327, 329, 100%.
단계 3: 4-{6-브로모-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-6-메틸피리미딘
4번 반복: 마이크로파 용기에서 무수 N,N-다이메틸포름아미드(15 mL) 중의 N-(5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드(400 mg, 1.22 mmol)의 용액에 탄산나트륨(129 mg, 1.22 mmol)을 첨가했다. 용기를 밀봉하고 4h 동안 160℃에서 조사했다. 냉각된 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 물로 분쇄했다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(헵탄 중 0-100% EtOAc, 이어서 DCM 중 0-20% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.32 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.32 - 8.26 (m, 1H), 2.65 (s, 3H). Tr(METCR1410) = 1.01 min, (ES+) (M+H)+ 291, 293, 66%.
단계 4: 2-(6-메틸피리미딘-4-일)-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-6-올
4-{6-브로모-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-6-메틸피리미딘(66%, 163 mg, 0.37 mmol)을 압력관에서 다이옥산(10 mL)에 용해하고, 10분 동안 N2 스트림으로 탈기했다. 칼륨 아세테이트(91 mg, 0.92 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(103 mg, 0.41 mmol), 및 PdCl2(dppf)(27 mg, 0.04 mmol)를 첨가하고, 반응 용기를 밀봉하고 4h 동안 질소하에 100℃에서 가열했다. 보론산 에스테르/보론산으로의 완전한 전환 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(3 mL)을 첨가하고, 결과의 침전물을 수집하여 제거했다. 과붕산나트륨 4수화물(78 mg, 0.50 mmol)을 여과물에 첨가하고, 반응 혼합물을 17h 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 물(5 mL)로 퀀칭하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 물(3 mL)로 희석하고, 진공 여과에 의해 결과물을 수집하고 건조시켜 표제 화합물을 얻었다. Tr(METCR1410) = 0.81 min, (ES+) (M+H)+ 229, 43%.
단계 5: 4-{6-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-6-메틸피리미딘
톨루엔(5 mL) 중의 2-(6-메틸피리미딘-4-일)-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-6-올(47%, 70 mg, 0.14 mmol),　(5-메톡시피리딘-2-일)메탄올(40 mg, 0.29 mmol), 및 CMBP(0.08 mL, 0.29 mmol)를 압력관에 넣었다. 용기를 밀봉하고 8h 동안 75℃에서 가열했다. 반응 혼합물을 (5-메톡시피리딘-2-일)메탄올(40 mg, 0.29 mmol)과 CMBP (0.08 mL, 0.29 mmol)로 재처리하고, 10h 동안 75℃에서 가열했다. 반응 혼합물을 다시 (5-메톡시피리딘-2-일)메탄올(40 mg, 0.29 mmol)과 CMBP(0.08 mL, 0.29 mmol)로 재처리하고, 3h 동안 75℃에서 가열했다. 냉각된 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 3:1 EtOAc:헵탄과 3:1 에탄올:물로 차례로 분쇄했다. 이 물질을 칼럼 크로마토그래피(DCM 중 0-10% 메탄올, 이후 따로 헵탄 중 0-10% EtOAc 이어서 DCM 중 0-10% 메탄올)로 2번 정제했다. 에탄올 분쇄 및 분취용 HPLC(고 pH)에 의해 표제 화합물을 얻었다.
실시예 4-1: 4-{6-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-6-메틸피리미딘
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) 9.29 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.35 - 8.30 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.64 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.31 min, (ES+) (M+H)+ 350, 100%.
방법 5
방법 5를 위한 계획
단계 1: N-(5-브로모-2-하이드록시피리딘-3-일)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드
DCM(109 mL) 중의 3-아미노-5-브로모피리딘-2-올(1.37 g, 7.25 mmol)의 혼합물을 6-메틸피리미딘-4-카복실산(1.00 g, 7.25 mmol)로 처리하고, 혼합물을 0℃로 냉각하고, 피리딘(2.92 mL, 36.2 mmol) 및 EDC(2.08 g, 10.9 mmol)로 처리했다. 혼합물을 10분 동안 0℃에서 16h 동안 실온에서 교반했다. 이후, 혼합물을 진공에서 농축했다. 얻어진 잔류물을 DCM(10 mL)로 분쇄하고, 여과하여 결과물을 수집하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) 12.56 (br s, 1H), 10.63 (s, 1H), 9.27 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H).
단계 2: 6-브로모-2-(6-메틸피리미딘-4-일)옥사졸로[5,4-b]피리딘
DCM(79 mL) 중의 트리페닐포스핀(3.56 g, 13.6 mmol)과 헥사클로로에탄(2.01 g, 8.49 mmol)의 혼합물을 15분에 걸쳐서 트리에틸아민(3.78 mL, 27.2 mmol)으로 적하 처리했다. 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반했다. 다음에, N-(5-브로모-2-하이드록시피리딘-3-일)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드(1.05 g, 3.40 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 16h 동안 실온에서 교반했다. 이후, 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨(100 mL)과 물(100 mL)로 세척했다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공에서 농축했다. 얻어진 잔류물을 FCC(실리카, DCM 중 0-5% MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) 9.34 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H).
단계 3: 2-(6-메틸피리미딘-4-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)옥사졸로[5,4-b]피리딘
6-브로모-2-(6-메틸피리미딘-4-일)옥사졸로[5,4-b]피리딘(350 mg, 1.20 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(458 mg, 1.80 mmol), 칼륨 아세테이트(295 mg, 3.01 mmol), PdCl2(dppf)(88 mg, 0.12 mmol), 및 THF(8.8 mL)의 혼합물을 7h 동안 90℃에서 가열했다. 이후, 혼합물을 냉각하고 물(5 mL)로 처리했다. 여과하여 결과물을 수집하고, 물(3 mL)로 세척하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) 9.32 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.36 (s, 12H).
단계 4: 2-(6-메틸피리미딘-4-일)옥사졸로[5,4-b]피리딘-6-올
THF(22.0 mL) 중의 2-(6-메틸피리미딘-4-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-옥사졸로[5,4-b]피리딘(435 mg, 1.29 mmol)의 혼합물을 물(22.0 mL) 중의 과붕산나트륨 4수화물(237 mg, 1.54 mmol)의 혼합물로 처리하고, 혼합물을 1h 동안 실온에서 교반했다. 이후, 혼합물을 포화 수성 염화암모늄(10 mL)으로 처리했다. 휘발물을 진공에서 제거하고, 결과의 수성 현탁액을 여과했다. 수집된 물질을 물(15 mL)로 세척하고, 진공에서 건조시키고, FCC(실리카, DCM 중 0-5% MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) 10.29 (s, 1H), 9.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H).
단계 5: (5-(2-플루오로에톡시)피리딘-2-일)메탄올
무수 MeCN(6 mL) 중의 6-(하이드록시메틸)피리딘-3-올(270 mg, 2.16 mmol)과 탄산칼륨(447 mg, 3.23 mmol)의 혼합물을 1-브로모-2-플루오로에탄(0.32 mL, 4.3 mmol)으로 처리하고, 결과의 반응 혼합물을 밀봉된 관에서 24h 동안 70℃에서 가열했다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(50 mL)로 희석하고, EtOAc(3 x 50 mL)로 추출했다. 유기층을 조합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압하에 농축하여 표제 화합물을 얻었고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용했다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) 8.22 (dd, J = 2.7, 0.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 2H), 5.32 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.85 - 4.82 (m, 1H), 4.69 - 4.66 (m, 1H), 4.49 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.37 - 4.34 (m, 1H), 4.27 - 4.24 (m, 1H). MS (ES+) (M+H)+ 172.
단계 6: 6-((5-(2-플루오로에톡시)피리딘-2-일)메톡시)-2-(6-메틸피리미딘-4-일)옥사졸로[5,4-b]피리딘
CMBP(0.23 mL, 0.88 mmol)를 무수 톨루엔(5 mL) 중의 2-(6-메틸피리미딘-4-일)옥사졸로[5,4-b]피리딘-6-올(100 mg, 0.438 mmol)과 (5-(2-플루오로에톡시)피리딘-2-일)메탄올(113 mg, 0.657 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 2h 동안 100℃에서 가열했다. 이후, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 1:1 MeOH/DCM(100 mL)을 사용하여 실리카겔 위에 흡착시키고, FCC(실리카, DCM 중 0-10% MeOH)로 정제했다. 생성물을 아세토니트릴로 분쇄하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 5-1: 6-((5-(2-플루오로에톡시)피리딘-2-일)메톡시)-2-(6-메틸피리미딘-4-일)옥사졸로[5,4-b]피리딘
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) 9.29 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.82 - 4.81 (m, 1H), 4.73 - 4.71 (m, 1H), 4.39 - 4.37 (m, 1H), 4.33 - 4.31 (m, 1H), 2.64 (s, 3H). 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) -222.33. Tr(METAMRI002) = 3.00 min, (ES+) (M+H)+ 382.2, 98%.
이후의 추가 화합물은 방법 1에 의해 제조되었다:
실시예 5-2: 6-((5-(알릴옥시)피리딘-2-일)메톡시)-2-(6-메틸피리미딘-4-일)옥사졸로[5,4-b]피리딘
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) 9.29 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.33 - 8.32 (m, 2H), 8.25 (d, J = 0.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 5.4, 1.8 Hz, 1H), 6.09 - 6.01 (m, 1H), 5.44 - 5.40 (m, 1H), 5.31 - 5.28 (m, 3H), 4.68 - 4.67 (m, 2H), 2.64 (s, 3H). Tr(METAMRI002) = 13.03 min, (ES+) (M+H)+ 376.1, 99%.
실시예 5-3: 6-((5-(플루오로메톡시)피리딘-2-일)메톡시)-2-(6-메틸피리미딘-4-일)옥사졸로[5,4-b]피리딘
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) 9.29 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.16 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 5.94 (d, J = 54.0 Hz, 2H), 5.34 (s, 2H), 2.64 (s, 3H). 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) -151.59. Tr(METAMRI002) = 12.49 min, (ES+) (M+H)+ 368.1, 98%.
방법 6
방법 6을 위한 계획
6-((5-(2-플루오로에톡시-1,1,2,2- d 4 )피리딘-2-일)메톡시)-2-(6-메틸피리미딘-4-일)옥사졸로[5,4- b ]피리딘 (실시예 1-1)
디메틸 설폭사이드(0.35 mL) 중의 불화칼륨(0.00011 g, 0.0019 mmol), 4,7,13,16,21,24-헥사옥사-1,10-다이아자바이사이클로[8.8.8]헥사코산(K222, 0.00418 g, 0.011 mmol) 및 2-(tert-부틸)-1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(BTMG, 0.0019 g, 0.011 mmol)의 교반 혼합물에 2-((6-(((2-(6-메틸피리미딘-4-일)옥사졸로[5,4-b]피리딘-6-일)옥시)메틸)피리딘-3-일)옥시)에틸-1,1,2,2-d 4 4-메틸벤젠설포네이트(실시예 1-4)(0.00199 g, 0.00370 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 100℃에서 교반했다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 포름산(0.1 mL)과 혼합하고, 주사기 필터를 통해 XBridge C18 칼럼(5 μm ODB, 19 x 250 mm) 위에 주사하고, 30분 동안 22% CAN 수용액(0.1% 포름산 v/v)으로 용출했다(20 mL/min). 19.87분에서 21.32분 사이에 수집된 분획을 농축하여 6-((5-(2-플루오로에톡시-1,1,2,2-d 4)피리딘-2-일)메톡시)-2-(6-메틸피리미딘-4-일)옥사졸로[5,4-b]피리딘을 얻었다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.29 (s, 1H), 8.35 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 2.63 (s, 3H); MS (ESI) m/z 386 [M + H]+; HPLC (Phenomenex Luna C18(2), 5 μm, 4.6 x 150 mm), 5-90% ACN 수용액(0.1% TFA v/v), 20 min (1.15 mL/min), t R = 8.28 min, 254 및 215 nm에서 >99% (AUC).
생물학적 검정
엑손1-Q46 방사성 리간드 결합 검정
방사성 리간드 결합 검정(RBA)을 수행하기 위해 MBP-HTT(1-89)Q46-His(6x)("엑손1-Q46") 단백질을 이전의 출판물(Scherzinger et al. Cell, Vol. 90, 549-558, August 8, 1997)을 기반으로 생성했다. 실험을 위해 30 μM의 MBP-엑손1-Q46를 검정 완충액(150 mM NaCl, 50 mM 트라이s pH 8.0) 중의 150 μg/mL 트롬빈 및 2 mM CaCl2와 함께 16시간 동안 37℃에서 인큐베이션했다. 응집된 엑손1-Q46을 벤치탑 원심분리기에서 5분 동안 13,000 rpm에서 원심분리에 의해 펠릿화하고 동일 부피의 검정 완충액에 재용해시켰다. 테스트 화합물을 63 μM 내지 2 nM의 11개 농도에서 DMSO에서의 적정에 의해 제조했다. RBA를 위해, 엑손1-Q46 단백질 응집체 및 테스트 화합물을 96 웰 플레이트(pp, 둥근 바닥)에서 100 μL/웰로 검정 완충액에서 20분 동안 실온에서 사전 인큐베이션했다. 그런 후, 리간드를 50 μL/웰로 첨가하고 60분 동안 37℃에서 인큐베이션했다. 최종 검정 농도는 1 μM 내지 30 pM 테스트 화합물, 1 μM 엑손1-Q46 단백질(등가 단량체 농도) 및 0.3 nM 리간드 [3H3-메틸]-5-((5-메톡시피리딘-2-일)메톡시)-2-(피라진-2-일)벤조[d]옥사졸이었다.
샘플을 GF/B 필터 플레이트에 옮기고 Filtermate 수득기를 사용하여 200 μL PBS로 2회 세척했다. 필터 플레이트를 1시간 동안 55℃에서 건조시킨 후, 플레이트의 뒷면을 호일로 밀봉하고 30 μL/웰의 신틸레이션액(Packard MicroScint 40)을 첨가하고, 15분 동안 암실에서 인큐베이션하고 MicroBeta 판독기에서 카운팅했다. 분석을 위해, 독립적인 검정 플레이트로부터의 복제 데이터를 비히클(0% 억제) 및 1 μM 미표지 [3H3-메틸]-5-((5-메톡시피리딘-2-일)메톡시)-2-(피라진-2-일)벤조[d]옥사졸(100% 억제)의 대조군 웰을 사용하여 0% 및 100% 억제에 대해 표준화했다. IC50 값을 표준화된 복제 데이터를 사용하여 전체 적합에서 4개의 변수(상단, 하단, 기울기, IC50)가 있는 S자형 억제 모델로 결정했다.
다양한 실시예 화합물에 대한 결과는 아래의 표에 제공한 것과 같았다(+++ <100 nM; ++ 100 - 500 nM; + >500 nM; ND: 결정되지 않음):
마우스 모델의 영상화 및 뼈 흡수에 대한 중수소 효과
3개월령 및 9개월령의 총 61마리의 야생형(WT) 마우스와 68마리의 이형접합성(HET) Q175DN 마우스가 연구에 포함되었다. 동적 μPET/CT 영상화(18F-표지된 화합물 1-1에 대해 90분)를 HET Q175DN 마우스와 야생형 동배새끼들에서 수행했다.
동적 PET 스캔
2대의 Siemens Inveon PET-CT 스캐너(Siemens Preclinical Solution, USA)에서 microPET/CT 영상화를 수행했다. 동물(야생형(WT)과 확장된 인간 HTT 엑손-1 유전자의 1개 카피를 지닌 HET Q175DN 마우스 모두)을 동물의 심장이 스캐너의 뷰필드를 향하도록 스캐너 배드에 나란히 위치시켰다. 산소 보충된 이소플루란(유도용 5% 및 준비 및 스캐닝 중 유지용 1.5-2%)을 흡입시켜 마취를 유도했다. 유도 후, 모든 마우스의 꼬리 정맥에 카테터를 삽입하여 추적자를 정맥내(i.v.) 볼루스 주입하고 스캐너 베드에 위치시켰다. Monitoring Acquisition Module(Minerve, France)을 사용하여 전체 스캐닝 기간 동안 호흡을 지속적으로 모니터링했다. 동물의 심부 체온은 따뜻한 공기 흐름을 사용하여 유지되었다.
120분(개념 증명의 경우) 또는 90분(단면 연구의 경우) 동적 microPET 스캔을 시작할 때 자동 펌프(Pump 11 Elite, Harvard Apparatus, USA)를 사용하여 12초 간격으로 방사성 추적자 볼루스(1 mL/min)를 마우스에 주사했다. 추적자는 가능한 낮은 저온 용량을 유지하면서 양호한 영상 품질을 얻기 위해 가능한 높은 활성으로 주사되었다. 종합하면, HET Q175DN 동물에는 6.8±2.9 MBq의 볼루스가 주사되었고, 야생형 동배새끼에는 7.0±1.9 MBq의 볼루스가 주사되었다. PET 데이터는 리스트 모드에서 획득했다. microPET 스캔 후 감쇠 및 스캐터 보정을 위해 10분 80 kV/500 μA CT 스캔을 수행했다.
PET 영상 처리
획득한 PET 데이터는 리스트 모드 반복 재구성을 사용하여 증가하는 길이(12 x 10s, 3 x 20s, 3 x 30s, 3 x 60s, 3 x 150s, 및 21 또는 15 x 300s)의 45 또는 39 프레임(스캔 기간에 따라서)으로 재구성되었고, 이때 8회 반복 전유 공간 변이 해상도 모델링과 16 서브셋의 3D 정렬 서브셋 예상 최대화(OSEM 3D) 알고리즘이 사용된다. 정규화, 데드타임, 랜덤, 붕괴 및 CT-기반 감쇠 보정이 적용되었다. PET 이미지 프레임은 0.776 x 0.776 x 0.796 mm3 복셀의 128 x 128 x 159 그리드 상에 재구성되었다. 영상 분석은 임의 영역 기반 분석을 위한 PMOD 3.6 소프트웨어(Pmod Technologies, Zurich, Switzerland)를 사용하여 수행했다. PET/CT 영상의 공간 정규화는 CT 및 PET 영상을 Waxholm 템플릿의 CT 영상과 엄격하게 일치시킴으로써 행해졌다. 영상으로부터 다양한 영역(선조체, 운동 피질, 소뇌, 시상 및 해마)의 시간 활동 곡선(SUV TAC)을 추출했다. 다양한 모델(1TCM, 2TCM, 3TCM 및 Logan 선형 모델)에 대해 역학적 데이터를 조사한 후, 최종적으로 두 조직 구획 모델(2TCM)을 적용하고, 90분 데이터에 기초한 영상 파생 입력 함수(IDIF)를 사용하여 총 분포 부피(VT)를 계산했다. 입력 함수는 좌심실 루멘에 관심 부피(역치 기준 최대 50%)을 입력하여 PET 영상에서 파생된 전혈 활동으로부터 얻어졌다.
분석
영역별 정량화를 위해 약동학적 모델링을 수행했다. 추적자로서 18F-표지된 화합물 1-1을 사용하여 PET 영상화에 가장 적합한 방법을 결정하기 위해 다양한 역학적 모델의 병행 평가를 수행했다. 영상 파생 입력 함수(IDIF)를 사용하여 18F-표지된 화합물 1-1에 대한 부분 흡수(Ki(IDIF))(3sTCM)가 계산되었다(사진에 없음).
생체내 방사성 대사 프로파일을 주사 후 5-, 15-, 30-, 45-, 60-, 및 90-분에 9개월령 Q175DN 마우스(유전자형 및 시점 당 n = 3-6)의 혈장 및 뇌에서 결정했다. 뇌 침투성 방사성 대사물질 종은 관찰되지 않았다. 비교 화합물을 사용하여 3개월령의 비교 연구가 실시되었다(유전자형 당 n = 18-20)(사진에 없음).
HET 및 WT 마우스에 대해 60-90분에서 18F-표지된 화합물 1-1의 평균 SUV 영상을 결정했다. 예상된 대로, 주사 후 60-90분에서 SUV 이미지는 WT에 비해 HET에서 상승된 값을 나타냈다.
방사성 대사물질 분석은 유리한 혈상 프로파일을 드러냈으며, 뇌 침투성 종은 보이지 않았다. 9개월령에서는 모든 관련 영역에서 유전자형 간 현저한 차이가 측정될 수 있었다. 0.8 μg/kg 이하의 주사된 질량 용량이 작동 가능한 것으로 밝혀졌다. 테스트-리테스트 변동성은 중간 정도였고, 동물 내 변동성이 나타났다.
비교 화합물과 비교하여, 3개월령 마우스에서 18F-표지된 화합물 1-1은 더 높은 식별력을 나타냈다.
유사한 방법을 사용하여, 마우스에 투여 후, 18F-표지된 화합물 1-1 및 화합물 5-1의 SUV에서 불소-18의 뼈 흡수를 측정했다.
뼈 흡수 SUV 결과의 그래프는 도 1에 나타내고, 40-60분, 60-90분, 및 90-120분 동안의 PET 영상은 도 2에 제공된다.
해부학적 로컬리제이션을 위해 영상은 MRI 마우스 뇌 템플릿 위에 오버레이된다.
이들 결과에 기초하여, 18F-표지된 화합물 1-1이 대상체 동물에서 말단 불소의 감소된 생체내 절단으로 인해 보다 뛰어난 PET 영상화 해상도를 제공했음을 알 수 있다.
PET 영상화 실시예
다음의 실시예는 임상 환경에서 개인에 대한 PET 영상 연구를 수행할 때 활용될 수 있는 예시적이고 비제한적인 절차를 제공한다. 개인은 약물치료를 받지 않았거나 미표지 화합물로 사전 약물치료를 받았다. 개인은 PET 영상화 전에 물 섭취를 임의로 할 수 있는 금식을 진행할 수 있다. 영상화제의 투여를 위해 20 G 2인치 정맥 카테터가 반대쪽 척골 정맥에 삽입된다.
인간 대상체를 PET 카메라에 배치하고 추적 용량의 영상화제를 정맥내 카테터를 통해 투여한다. 혈장 중의 대사되지 않은 화합물의 분획을 분석하고 정량화하기 위하여 PET 스캔 전체에 걸쳐 동맥 또는 정맥혈 샘플을 적절한 시간 간격으로 채취한다. 영상을 최대 120분 동안 획득한다. 방사성 추적자를 주사하고 10분 이내 및 영상화 세션이 끝났을 때에, PET 추적자 전에 투여되었을 수 있는 임의의 미표지 영상화제 화합물(또는 다른 개입 화합물)의 혈장 농도를 결정하기 위해 1 mL의 혈액 샘플을 채취한다.
단층촬영 영상을 영상 재구성을 통해 얻는다. 예를 들어, 영상화제의 분포를 결정하기 위하여, 관심 영역(ROI)을 재구성된 영상 위에 그린다. 뇌 영상에서 관심 영역에는, 예를 들어, 선조체, 소뇌, 또는 기저핵이 포함된다. 이들 영역에서 시간 경과에 따른 영상화제 흡수는 시간 활동 곡선(TAC)을 생성하기 위해 사용될 수 있다. 데이터는 단위 부피당 단위 시간당 방사능(예컨대, μCi/cc/mCi 주입 선량)으로서, 또는 단위 부피당 방사능으로서 표시될 수 있다. TAC 데이터는 정량적 매개변수를 산출하기 위해 해당 분야에 알려진 다양한 방법으로 처리될 수 있으며, 그 예로 결합 잠재력(BP)이 있다. 영상화 과정의 추가 설명에 대해서는, 예를 들어, 참고문헌[Waxman A.D., et al., Society of Nuclear Medicine Procedure Guideline for FDG PET Brain Imaging, ver. 1.0, (February 8, 2009)]을 참고한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술적이고 과학적인 용어는 본 개시가 속하는 기술분야에 통상적인 지식을 가진 사람에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다.
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본원에서 언급된 모든 출판물, 특허 출원, 특허, 및 기타 참고문헌은 각각이 개별적으로 참조로 포함된 것과 같은 정도로 분명하게 그 전문이 참조로 포함된다. 충돌이 있는 경우, 정의를 포함한 본 명세서가 우선할 것이다.

Claims (34)

  1. 식 I의 화합물:

    또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물로서, 식에서
    R1은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C1-6 할로알킬, 중수소화 C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, 중수소화 C1-6 할로알콕시, 또는 -O-알킬렌-O-SO2-R5이고;
    R5는 알킬로 선택적으로 치환된 아릴이고;
    R2는 부재하거나, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 중수소화 C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 또는 중수소화 C1-6 할로알콕시이고;
    R3은 할로, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이고;
    n은 0, 1, 또는 2인, 화합물.
  2. 제1항에 있어서, 식 II를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:

    또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 식 III을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:

    또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 식 IV를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:

    또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물로서, 식에서 m은 0, 1, 또는 2이고, 각 R11 및 각 R12는 독립적으로 수소 및 중수소로부터 선택되고, 적어도 하나의 R11 또는 R12는 중수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 식 V를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:

    또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물로서, 식에서 m은 0, 1, 또는 2이고, 각 R11 및 각 R12는 독립적으로 수소 및 중수소로부터 선택되고, 적어도 하나의 R11 또는 R12는 중수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 식 VI을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:

    또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물로서, 식에서 m은 0, 1, 또는 2이고, 각 R11 및 각 R12는 독립적으로 수소 및 중수소로부터 선택되고, 적어도 하나의 R11 또는 R12는 중수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 식 VII을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:

    또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물로서, 식에서 m은 0, 1, 또는 2이고, 각 R11 및 각 R12는 독립적으로 수소 및 중수소로부터 선택되고, 적어도 하나의 R11 또는 R12는 중수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 중수소화 C1-6 할로알킬 또는 중수소화 C1-6 할로알콕시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제1항 내지 제3항 및 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 중수소화 C1-6 할로알콕시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제1항 내지 제3항 및 제8항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 -CD2-CD2-F인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 각 R11 및 각 R12는 중수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제1항 내지 제3항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알콕시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제1항 내지 제3항, 제5항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 C1-6 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, n은 0인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 플루오로인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 표 1의 화합물로부터 선택된 화합물, 또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물로서, 선택적으로 화합물은 양전자 방출 동위원소로 표지되는, 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 양전자 방출 동위원소로 표지되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제17항에 있어서, 화합물은 11C, 13N, 15O, 및 18F로부터 선택된 양전자 방출 동위원소를 함유하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제17항 또는 제18항의 화합물, 또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물을 포함하는 영상화제.
  20. 개체에서 응집되기 쉬운 단백질의 존재 또는 부재를 검출하는 방법으로서, 제17항 또는 제18항의 화합물, 또는 제19항의 영상화제의 유효량을 개체에게 투여하는 단계, 및 개체의 신체 일부 또는 신체 영역의 영상을 생성하는 단계를 포함하는, 방법.
  21. 제20항에 있어서, 개체의 신체 일부 또는 신체 영역의 영상을 생성하는 단계는 영상에서 응집되기 쉬운 단백질의 존재 또는 부재를 검출하기 위하여 영상을 생성하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 응집되기 쉬운 단백질은 헌팅틴 단백질(HTT 단백질)인 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, HTT 단백질은 기저핵에서 발견되는 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제20항 또는 제21항에 있어서, 단백질 응집체의 존재 또는 부재는 신경퇴행성 질환의 존재 또는 부재에 상응하는 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 신경퇴행성 질환은 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅턴병, 파킨슨병, 프리온병, 및 척수소뇌성 운동실조증으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 제25항에 있어서, 신경퇴행성 질환은 헌팅턴병(HD)인 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 제20항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량의 화합물 또는 영상화제는 약 0.1 내지 약 20 mCi를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 제27항에 있어서, 유효량의 화합물 또는 영상화제는 약 10 mCi를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  29. 제20항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 영상을 생성하는 것은 양전자 방출 단층 촬영(PET) 영상화, 동시 컴퓨터 단층 촬영 영상을 포함한 PET(PET/CT), 동시 자기 공명 영상을 포함한 PET(PET/MRI), 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT) 영상화, 또는 이들의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  30. 제29항에 있어서, 영상을 생성하는 것은 PET 영상화를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  31. 제22항 또는 제23항에 있어서, HTT 단백질은 올리고머 또는 응집체, 또는 이들의 조합으로서 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  32. 제22항 또는 제23항에 있어서, HTT 단백질은 돌연변이체인 것을 특징으로 하는 방법.
  33. 제20항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 신체 일부 또는 신체 영역은 머리, 척수, 사지, 흉부, 또는 복부인 것을 특징으로 하는 방법.
  34. 제20항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 신체 일부 또는 신체 영역은 뇌인 것을 특징으로 하는 방법.
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